[go: up one dir, main page]

RS57036B1 - Urea derivati ili njihove farmakološki prihvatljive soli korisni kao agonisti formil peptidnom receptoru-sličnom 1 (fprl-1) - Google Patents

Urea derivati ili njihove farmakološki prihvatljive soli korisni kao agonisti formil peptidnom receptoru-sličnom 1 (fprl-1)

Info

Publication number
RS57036B1
RS57036B1 RS20180121A RSP20180121A RS57036B1 RS 57036 B1 RS57036 B1 RS 57036B1 RS 20180121 A RS20180121 A RS 20180121A RS P20180121 A RSP20180121 A RS P20180121A RS 57036 B1 RS57036 B1 RS 57036B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
urea
oxopyrrolidin
compound
Prior art date
Application number
RS20180121A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyasu Takahashi
Yoshifumi Saito
Kosuke Tsuda
Mitsuhito Shibasaki
Kohei Ohata
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS57036B1 publication Critical patent/RS57036B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Opis pronalaska
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na urea derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji je koristan kao lek i ima formil peptidnom receptoru sličan 1 (u daljem tekstu predstavljeno skraćenicom FPRL1) agonistički efekat, na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži urea derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i na farmaceutsku kompoziciju za primenu u prevenciji ili lečenju određenih bolesti.
Stanje tehnike
[0002] FPRL1 (formil peptidnom receptoru sličan 1, takođe poznat kao Lipoksin A4 Receptor, ALXR, i FPR2) je G protein-vezani receptor kloniran kao podtip N-formil peptid receptora (FPRs) po Murphy-ju i ostalima (Nepatentna literatura 1). FPRL1 je otkriven kao receptor koji posreduje u kalcijum mobilizaciji u odgovoru na visoku koncentraciju fMLF-a (formil metionin leucil fenilalanin peptida).
[0003] Ekspresija FPRL1-a je pronađena u neutrofilima, monocitima, T-limfocitima, dendritskim ćelijama, itd. (Nepatentna literatura 2), ali uloga FPRL1-a u živom organizmu je komplikovana i stoga nije dovoljno razjašnjena (Nepatentna literatura 3). Ipak, u modelu edema šape i artritis modelu korišćenjem FPRL1 deficijentnih miševa, prepoznato je da reakcije postaju gore (Nepatentna literatura 4). Stoga, smatra se da FPRL1 doprinosi rešavanju inflamacije.
[0004] Endogeni lipidni medijatori kao što su Lipoksin A4 (LXA4) i Rezolvin D1 (RvD1) i peptidi kao što je WKYMVm su prijavljeni kao agonisti koji se vezuju za FPRL1 (Nepatentna literatura 5 i 6).
[0005] Takvi FPRL1 agonisti mogu da redukuju hemotaksu neutrofila in vitro (Nepatentna literatura 7 i 8). Iako neutrofili čine odbranu domaćina, oni izazivaju vaskularno oštećenje, rezultuju povećanjem vaskularne propustljivosti i edemom, nakon čega dolazi do oslobađanja hemotaktičkih faktora, i time doprinose zapaljenju (Ne-patentna literatura 9). Stoga, smatra se da FPRL1 agonisti ispoljavaju anti-inflamatorni efekat.
[0006] Na primer, potvrđeno je da peptidni agonisti ispoljavaju inhibitorni efekat na crevnu inflamaciju (Nepatentna literatura 10), inhibitorni efekat na inflamaciju disajnih puteva (Nepatentna literatura 11), inhibitorni efekat na septikemiju (Nepatentna literatura 12), i inhibitorni efekat na model kancera (Nepatentna literatura 13).Takođe je prepoznato da QuinC1, nepeptidno jedinjenje niske-molekulske mase, inhibira bleomicin-indukovanu inflamaciju pluća (Ne-patentna literatura 14).
[0007] Stoga, FPRL1 se može smatrati za cilj raznih bolesti kao što su zapaljenske bolesti, hronične bolesti disajnih puteva, kanceri, septikemija, alergijski simptomi, HIV retrovirus infekcije, poremećaji cirkulacije, neuroinflamacija, nervni poremećaji, bolovi, prionske bolesti, amiloidoza, i imuni poremećaji. Stoga, FPRL1 agonisti mogu biti obećavajući terapijski agensi za ove bolesti.
[0008] Poznati primeri ne-peptidnog jedinjenja niske-molekulske mase koje ispoljava FPRL1 agonističku aktivnost uključuju kvinazolinone (Nepatentna literatura 15), pirazolone (Nepatentna literatura 16), benzimidazole (Nepatentna literatura 17), aminoazole (Patentna literatura 1, 2, 3, 4, i 5), spiro[2,4]heptane (Patentna literatura 6), piridazinone (Nepatentna literatura 18), cikloalkil i cikloalkenil-1,2-dikarboksilne kiseline (Patentna literatura 7), dihidronaftalene (Patentna literatura 8), pirolidin-2,5-dione (Patentna literatura 9), fenil urea derivate (Patentna literatura 10, 11, 12, i 13) (Nepatentna literatura 19 i 20) i 2,5-dioksoimidazolidine (Patentna literatura 14).
[0009] Ipak, osnovne hemijske strukture ovih jedinjenja su različite od onih u jedinjenjima predmetnog pronalaska. Treba shvatiti da gore pomenuta jedinjenja nisu uključena u patentne zahteve predmetnog zahteva.
Lista referenci
Ne-patentna literatura
[0010]
Nepatentna literatura 1: Murphy P. M., et al., "The Journal of Biological Chemistry," 1992, tom 267, str.7637-7643
Nepatentna literatura 2: Gavins F. N. E, et al., "Trends in Pharmacological Sciences," 2010, tom 31, str.266-276
Nepatentna literatura 3: Cattaneo F., et al., "International Journal of Molecular Sciences," 2013, tom 14, Br.4, str.7193-7230
Nepatentna literatura 4: Dufton N, et al., "The Journal of Immunology," 2010, tom 184, str.2611-2619
Nepatentna literatura 4 : Le Y, et al., "Trends in immunology, " 2002, tom 23, Br.11, str. 541-548
Nepatentna literatura 5: Krishnamoorthy S, "Proceedings of the National Academy of Sciences,"2010, tom 107, Br.4, str.1660-1665
Nepatentna literatura 7: Li B. Q, et al., "Blood," 2001, tom 97, str.2941-2947
Nepatentna literatura 6: Sogawa Y, et al. , "Immunology, " 2011, 1416974161282, str.
441-450
Nepatentna literatura 7: Summers C, et al., "Trends in Immunology," 2010, tom 31, str. 318-324
Nepatentna literatura 8: Kim S. D, et al., "Experimental & Molecular Medicine," 2013, tom 13, Br.45: e40.
Nepatentna literatura 9: Tae Y. M, et al., "The Journal of Immunology," 2012, tom 188, str.1799-808
Nepatentna literatura 10: Kim S. D, et al., "The Journal of Immunology," 2010, tom 185, str.4302-4310
Nepatentna literatura 13: Kim S. D, et al., "PLoS ONE," tom 7, Br.1: e30522.
Nepatentna literatura 11: Min H. E, et al., "Acta Pharmacologica Sinica" 2011, tom 32, str.601-610
Nepatentna literatura 12: Nanamori M, et al., "Molecular Pharmacology," 2004, tom 66, str.1213-1222
Nepatentna literatura 13: Burli R. W, et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters," 2006, tom 16, str.3713-3718
Nepatentna literatura 14: Frohn M, et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters," 2007, tom 17, str.6633-6637
Nepatentna literatura 15: Cilibrizzi A, et al., "Journal of Medicinal Chemistry," 2009, tom 52, str.5044-5057
Nepatentna literatura 16: Kirpotina L. N, et al., "Molecular Pharmacology," 2010, tom 77, str.159-170
Nepatentna literatura 17: Schepetkin I. A, et al., "Molecular Pharmacology," 2011, tom 79, str.77-90
[Patentna literatura]
Patentna literatura 1: WO2009/077990
Patentna literatura 2: WO2009/077954
Patentna literatura 3: WO2010/143158
Patentna literatura 4: WO2012/077049
Patentna literatura 5: WO2012/077051
Patentna literatura 6: WO2012/066488
Patentna literatura 7: WO2011/163502
Patentna literatura 8: WO2012/125305
Patentna literatura 9: US130018067
Patentna literatura 10: WO2005/047899
Patentna literatura 11: WO2012/074785
Patentna literatura 12: WO2012/109544
Patentna literatura 13: WO2013/062947
Patentna literatura 14: WO2013/071203
Rezime predmetnog pronalaska
Tehnički problem
[0012] Do sada, nije pronađeno jedinjenje koje ima superiorni FPRL1 agonistički efekat kao profilaktički ili terapijski agens za razna stanja bolesti iznad opisana i koje može biti primenjivano kao dovoljno zadovoljavajući lek.
[0013] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje ima FPRL1 agonistički efekat.
Rešenje tehiničkog problema
[0014] Pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli opsežne studije i našli da jedinjenje uree predstavljeno opštom formulom (I) ispod (ovo jedinjenje može biti naznačeno kao jedinjenje (I)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju superiorni FPRL1 agonistički efekat i kao lek dovoljno ispunjavaju zahteve, i tako je predmetni pronalazak završen.
[0015] U sladu sa tim, predmetni pronalazak je kao što sledi.
[1] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde, u formuli (I), Ar<1>je fenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), 5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), 6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i po izboru ima supstituent(e); Ar<2>je fenil grupa koja po izboru ima supstituent (e) (izuzev za fenil grupu supstituisanu samo sa holegenim atomom(ima)), 5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), 6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i po izboru ima supstituent(e);
X je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih a), b), i c),
a) kiseonikov atom ili atom sumpora,
b) NR<4>, i
c) NOR<4>, gde,
kad je X b) ili c), R<4>je atom vodonika, fenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e);
R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e);
R<2>i R<3>su svaki nezavisan vodonikov atom ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent (e) ili zajedno formiraju C2do C6alkilen grupu; i
svaki atom ugljenika označen zvezdicom je asimetrični atom ugljenika; gde izraz " koji po izboru ima supstituent (e) " ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1.
[2] Jedinjenje u skladu sa [1] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde izraz "koji po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1; i gde
u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), i A10):
gde, kada Ar<2>je A2), W<1>je atom azota ili CH po izboru supstituisan sa atomom vodonika, sa atomom halogena, ili sa C1do C6alkil grupom koja po izboru ima supstituent(e);
kada Ar<2>je A2), W<2>je CH ili atom azota;
kada Ar<2>je A3), A4), A5), ili A6), W<3>je atom kiseonika, atom sumpora, ili NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom;
kada Ar<2>je A3), A4), ili A6), W<4>je CH ili atoma azota;
kada Ar<2>je A7), W<5>je CH2, atom kiseonika, ili atom sumpora;
kada Ar<2>je A7), W<6>je C=O, CH2, CF2, CHOH, NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom, SO, SO2, atomom kiseonika, ili atomom sumpora;
kada Ar<2>je A8), W<7>je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom ili C=O; kada Ar<2>je A8), W<8>je C=O sa W<7>koji je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom i W<8>je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom sa W<7>koji je C=O;
kada Ar<2>je A10), W<9>je atom azota ili N=O;
kada Ar<2>je A1), A2), A3), A4), ili A5), R<6>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>, gde, kada je R<6>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu;
kada je Ar<2>A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), ili A10), R<7>je atom vodonika, halogen atom, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e);
kada Ar<2>je A1), A7), A8), ili A10), R<8>je atom vodonika, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e);
kada Ar<2>je A9), R<9>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa;
kada Ar<2>je A7), m je 0 ili 1; i
kada Ar<2>je A8), n je 0 ili 1;
obezbeđeno da, kada je Ar<2>A1), kombinacija supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuje kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma.
[3] Jedinjenje u skladu sa [2] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde izraz "koji po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1; i gde
u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11), i B12):
gde, kada Ar<1>je B2), B3), B7), B8), B10), B11), ili B12), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent (e), C3do C6cikloalkil grupa koja po izboru ima supstituent (e), C3do C6cikloalkoksi grupa koja po izboru ima supstituent (e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupu, ili heterocikličnu grupu koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada je R<12>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R10 i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu;
kada je Ar<1>B1), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupu, ili heterocikličnu grupu koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada je R<12>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu, i R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa, ili R<12>i R<13>mogu zajedno formirati C3do C5alkilen grupu ili C1do C2alkilendioksi grupu;
kada Ar<1>je B6), R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa;
kada Ar<1>je B9), R<14>i R<15>su svaki nezavisno atom vodonika, halogen atom, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa;
kada Ar<1>je B2), jedan od W<10>i W<11>je atom azota, i drugi od njih je CH ili atom azota;
kada Ar<1>je B6), B7), B8), B9), B10), B11), ili B12), W<12>je atom kiseonika, atom sumpora, ili N-R<16>, gde,
kada W<12>je N-R<16>, R<16>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa; i
kada Ar<1>je B6), B7), B8), ili B9), W<13>je CH ili atom azota.
[4] Jedinjenje u skladu sa [3] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde izraz "koja po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1; i gde
kada Ar<2>je A1), A2), A3), A4), ili A5), R<6>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>, gde, kada je R<6>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, C1do C6acil grupa, ili C1do C6alkilsulfonil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu;
kada Ar<2>je A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), ili A10), R<7>je atom vodonika, halogen atom, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa;
kada Ar<2>je A1), A7), A8), ili A10), R<8>je atom vodonika, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa; i
kada Ar<2>je A9), R<9>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa;
obezbeđeno da, kada Ar<2>je A1), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma.
[5] Jedinjenje u skladu sa [4] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde izraz "koja po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1; i gde
R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, karboksi C1do C6alkil grupa, karbamoil C1do C6alkil grupa, mono C1do C6alkilkarbamoil C1do C6alkil grupa, di-C1do C6alkilkarbamoil C1do C6alkil grupa, aminosulfonil C1do C6alkil grupa, aromatična heterociklična C1do C3alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili fenil C1do C3alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e);
R<2>i R<3>su svaki nezavisno atom vodonika ili C1do C3alkil grupa ili zajedno formiraju C2do C6alkilen grupu;
1
kada Ar<1>je B2), B3), B7), B8), B10), B11), ili B12), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C2do C6alkinil grupa, C1do C6alkoksikarbonil
grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada je R<12>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, C1do C6acil grupa, ili C1do C6alkilsulfonil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu;
kada Ar<1>je B1), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C2do C6alkinil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada je R<12>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, C1do C6acil grupa, ili C1do C6alkilsulfonil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu, i R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa, ili R<12>i R<13>mogu da zajedno formiraju C3do C5alkilen grupu ili C1do C2alkilendioksi grupu; i
X je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih a), b), i c),
a) atom kiseonika,
b) NR<4>, i
c) NOR<4>, gde,
kada X je b) ili c), R<4>je atom vodonika, hidroksi C1do C6alkil grupa, fenil grupa, heterociklična grupa, ili C1do C6alkil grupa.
[6] Jedinjenje u skladu sa [5] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1), A2a), A3), i A7a):
gde, kada Ar<2>je A2a), W<2>je isto kao što je definisano u [2] kada Ar<2>je A2); kada Ar<2>je A3), W<4>je isto kao što je definisano u [2] kada Ar<2>je A3);
kada Ar<2>je A7a), W<6>je isto kao što je definisano u [2] kada Ar<2>je A7);
kada Ar<2>je A1), A2a), A3), ili A7a), R<7>je isto kao što je definisano u [4] kada Ar<2>je A1), A2), A3), ili A7);
kada Ar<2>je A1) ili A7a), R<8>je isto kao što je definisano u [4] kada Ar<2>je A1) ili A7); kada Ar<2>je A7a), m je isto kao što je definisano u [2] kada Ar<2>je A7);
kada Ar<2>je A1), A2a), ili A3), R<6>je atom vodonika, halogen atom, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>, gde, kada je R<6>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu da zajedno formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu; i
kada Ar<2>je A3), W<3>je atom kiseonika ili atom sumpora;
obezbeđeno da, kada Ar<2>je A1), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma.
[7] Jedinjenje u skladu sa [6] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde izraz "koja po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1; i gde
u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od B1), B2), B6a), B9a), i B9b):
gde, kada Ar<1>je B6a), R<13>je isto kao što je definisano u [3] kada Ar<1>je B6); kada Ar<1>je B9a) ili B9b), R<14>i R<15>su isti kao oni definisani u [3] kada Ar<1>je B9) ; kada Ar<1>je B2), W<10>i W<11>su isti kao oni definisani u [3] kada Ar<1>je B2);
kada Ar<1>je B2), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada je R<12>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu;
kada Ar<1>je B1), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada je R<12>-CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu, i R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa, ili R<12>i R<13>mogu zajedno da formiraju C3do C5alkilen grupu ili C1do C2alkilendioksi grupu; i
kada Ar<1>je B6a), B9a), ili B9b), W<12>je atom kiseonika ili atom sumpora.
[8] Jedinjenje u skladu sa [7] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1a), A2b), A3a), i A7b):
gde, kada Ar<2>je A1a), R<6>je isto kao što je definisano u [6] kada Ar<2>je A1);
1
kada Ar<2>je A1a) ili A7b), R<8>je isto kao što je definisano u [4] kada Ar<2>je A1) ili A7);
kada Ar<2>je A7b), m je isto kao što je definisano u [2] kada Ar<2>je A7);
R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C3alkil grupa, C1do C3alkoksi grupa, hidroksi C1do C4alkil grupa, karboksi C1do C3alkil grupa, karbamoil C1do C3alkil grupa, a mono-C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupa, ili di-C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupa;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno atom vodonika ili C1do C3alkil grupa;
kada X je b) ili c), R<4>je atom vodonika, hidroksi C1do C4alkil grupa, ili C1do C3alkil grupa;
kada Ar<2>je A2b) ili A3a), R<6a>je C1do C3alkoksi grupa;
kada Ar<2>je A1a), A2b), A3a), ili A7b), R<7>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, ili C1do C3alkil grupa; i kada Ar<2>je A7b), W<6>je C=O, CH2, CF2, CHOH, ili atom kiseonika;
obezbeđeno da, kada Ar<1>je A1a), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma.
[9] Jedinjenje u skladu sa [8] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1a), A2b), i A7c):
gde, kada Ar<2>je A2b), R<6a>je isto kao što je definisano u [8] kada Ar<2>je A2b); kada Ar<2>je A1a) ili A7c), R<8>je isto kao što je definisano u [4] kada Ar<2>je A1) ili A7);
kada Ar<2>je A7c), m je isto kao što je definisano u [8] kada Ar<2>je A7b);
kada Ar<2>je A1a), R<6>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, ili -CONR<10>R<11>, gde, kada R<6>je -CONR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R11 je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu; i
kada Ar<2>je A1a), A2b), ili A7c), R<7>je atom vodonika, atom fluora, ili atom hlora; obezbeđeno da, kada Ar<2>je A1a), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atom vodonika i halogenog atoma.
[10] Jedinjenje u skladu sa [9] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od B1), B2), B6b), B9c), i B9d):
gde R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C3alkil grupa, C1do C3alkoksi grupa, ili hidroksi C1do C4alkil grupa;
kada Ar<1>je B1) ili B2), R<12>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, cijano grupa, C1do C3alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa;
kada Ar<1>je B1) ili B6b), R<13>je atom vodonika, hidroksi grupa, atom fluora, ili atom hlora;
kada Ar<1>je B9c) ili B9d), R<14>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, C1do C3alkil grupa, metoksi grupa, ili etoksi grupa;
kada Ar<1>je B9c) ili B9d), R<15>je atom vodonika, atom fluora, ili atom hlora; i kada Ar<1>je B2), jedan od W<10>i W<11>je N, i drugi od njih je CH.
[11] Jedinjenje u skladu sa [10] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od B1), B6b), i B9c1):
gde kada Ar<1>je B1), R<12>je isto kao što je definisano u [10] kada Ar<1>je B1); kada Ar<1>je B1) ili B6b), R<13>je isto kao što je definisano u [10] kada Ar<1>je B1) ili B6b); i
kada Ar<1>je B9c1), R<14>je isto kao što je definisano u [10] kada Ar<1>je B9c).
[12] Jedinjenje u skladu sa [11] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
1
u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1b), A2b), i A7c):
gde, kada Ar<2>je A2b), R<6a>je isto kao što je definisano u [8] kada Ar<2>je A2b); kada Ar<2>je A7c), m je isto kao što je definisano u [8] kada Ar<2>je A7b);
kada Ar<2>je A1b), R<6>je cijano grupa, etil grupa, ili C1do C3alkoksi grupa;
R<7>je atom fluora ili atom hlora; i
kada Ar<2>je A1b) ili A7c), R<8>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, ili C1do C3alkil grupa.
[13] Jedinjenje u skladu sa [1] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
jedinjenje predstavljeno formulom (1) je
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifeni l)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1 -metil-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin -3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksi-2-metilfenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
1
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(5-metoksitiofen-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metiltiofenil )-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2, 6-difluoro-4-met oksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-met oksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-metoksifenil)urea,
(-)-1-(5-hlorotiazol-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-(5-hloropiridin-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,5S<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,5R<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(+)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-2-okso-4-fenilpiroli din-3-il]urea,
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-met il-2-oksopirolidin-3-il]urea, (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso pirolidin-3-il]urea,
1
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-met il-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-fenilurea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fenoksifenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea,
(-)-1-(5-hlorotiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-etil-4-(4-metoksifenil)-2-oksopiroli din-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-1-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(+)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilacetamid,
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer A),
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer A),
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer B),
1
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer B),
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamid,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-meti1-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oksopirolidin-3-il}benzamid,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-(metoksiimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(metoksiimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(3S<*>,4R<*>,Z)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il}urea,
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2 -hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(me tilimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(2-hidroksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(3-hidroksi-4-metilfenil)urea,
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroksifenil)urea,
1
(-)-1-(4-hloro-3-hidroksifenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea,
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea, ili
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-fenilurea.
[14] Lek sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [13] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[15] FPRL1 agonist sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [13] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[16] Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1]-[13] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u metodi lečenja ili prevencije zapaljenskih bolesti, hroničnih bolesti disajnih puteva, kancera, septikemije, alergijskih simptoma, HIVretrovirusinfekcije, poremećaja cirkulacije, neuroinflamacije, nervnih poremećaja, bolova, prionskih bolesti, amiloidoza, i imunih poremećaja, metoda koja obuhvata administriranje jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [1] do [13] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[17] Primena jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [1] do [13] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje i prevenciju zapaljenskih bolesti, hroničnih bolesti disajnih puteva, kancera, septikemije, alergijskih simptoma, HIV retrovirus infekcije, poremećaja cirkulacije, neuroinflamacije, nervnih poremećaja, bolova, prionskih bolesti, amiloidoza, i imunih poremećaja.
[18] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [13] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, za primenu u prevenciji ili lečenju zapaljenskih bolesti, hroničnih bolesti disajnih puteva, kancera, septikemije, alergijskih simptoma, HIV retrovirus infekcije, poremećaja cirkulacije, neuroinflamacije, nervnih poremećaja, bolova, prionskih bolesti, amiloidoze, i imunih poremećaja.
Povoljni efekti predmetnog pronalaska
[0016] Jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ispoljili su superiornu agonističku aktivnost u, na primer, testu kalcijum influksa u ćelijama sa prekomernom ekspresijom FPRL1. Jedinjenje (I) i njegove soli snažno suzbijaju lipopolisaharidno-
2
indukovanu neutrofilnu infiltraciju unutar pluća miševa. Dodatno, jedinjenje (I) i njegove soli imaju nisku toksičnost i stoga su bezbedni. Stoga, jedinjenje (I) u skladu sa predmetnim pronalaskom ili njegova farmakološki prihvatljiva so su korisni kao terapijski ili profilaktički agens za zapaljenske bolesti, hronične bolesti disajnih puteva, kancere, septikemiju, alergijske simptome, HIV retrovirus infekciju, poremećaje cirkulacije, neuroinflamaciju, nervne poremećaje, bolove, prionske bolesti, amiloidozu, imune poremećaje i slično.
[0017] Dodatno, jedinjenje (I) u skladu sa predmetnim pronalaskom ili njegova farmakološki prihvatljiva so je veoma korisno za lečenje, prevenciju, ili suzbijanje raznih stanja bolesti koja su u vezi sa FPRL1 receptorom (kao što su Behčetova bolest, “Sweet” bolest, sistemski eritemski lupus (SLE), Wegenerova granulomatoza, virusna infekcija, dijabetes, amputacije, kanceri, bakterijska infekcija, fizičke spoljne povrede, fizički poremećaji uključujući izlaganje zračenju, vazokonstrikcija, anafilaktičke reakcije, alergijske reakcije, rinitis, šokovi (endotoksični, hemoragijski, traumatski, gatrointestinalna ishemija, i cirkulatorni šokovi), reumatoidni artritis, giht, psorijaza, benigna hiperplazija prostate, ishemija miokarda, infarkt miokarda, povrede mozga, plućne bolesti, HOBP – hronična opstruktivna bolest pluća (Chronic obstructive pulmonary disease – COPD), hronična opstruktivna bolest disajnih puteva (Chronic obstructive airways disease – COAD), HOPB – hronična opstruktivna plućna bolest (Chronic obstructive lung disease – COLD), akutna povreda pluća, akutni respiratorni distres sindrom, hronični bronhitis, plućni emfizem, astma (alergijska astma i nealergijska astma), cistična plućna fibroza, nefropatija, bolesti bubrežnih glomerula, ulcerozni kolitis, upalna bolest creva (Inflammatory bowel disease – IBD), Kronova bolest, periodontitis, bolovi, Alchajmerova bolest, AIDS, glaukom kao posledica uveitisa (uveitic glaucoma), konjuktivitis, Sjogrenov sindrom, i rinitis).
Opis tehničkih rešenja
[0018] Termini u predmetnom opisu će biti opisani.
[0019] Izraz "halogen atom" kao što je ovde upotrebljeno znači atom fluora, atom hlora, atom broma, ili atom joda. Poželjnije, halogen atom je atom fluora ili atom hlora.
[0020] 5-očlana aromatična heterociklična grupa u izrazu "5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e)" kao što je ovde upotrebljeno znači 5-očlana aromatična heterociklična grupa koja sadrži, u svom prstenu, 1 do 4 atoma odabrana od atoma sumpora, kiseonika, i azota. Primeri 5-očlane aromatične heterociklične grupe mogu uključiti furil grupu, tienil grupu, pirolil grupu, azepinil grupu, pirazolil grupu, imidazolil grupu, oksazolil grupu, izoksazolil grupu, tiazolil grupu, anizotiazolil grupu, 1,2,3-oksadiazolil grupu, triazolil grupu tetrazolil grupu, tiadiazolil grupu i slično.
[0021] 6-očlana aromatična heterociklična grupa u izrazu "6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e)" kao što je ovde upotrebljeno znači 6-očlana aromatična heterociklična grupa koja sadrži, u svom prstenu, 1 do 4 atoma azota. Primeri 6-očlane aromatične heterociklične grupe mogu uključiti piridil grupu, piridazinil grupu, pirimidinil grupu, apirazinil grupu i slično.
[0022] Biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma u izrazu "biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i koja po izboru ima supstituent (e) " kao što je ovde upotrebljeno znači biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma koja sadrži 1 do 4 atoma odabrana od atoma sumpora, kiseonika i azota. Primeri biciklične aromatične heterociklične grupe koja ima 8 ili 9 atoma može uključiti benzofuranil grupu, izobenzofuranil grupu, abenzoksazolil grupu, benzizoksazolil grupu, benzotiazolil grupu, benzizotiazolil grupu, benzimidazolil grupu, benzotiofenil grupu, indolil grupu, izoindolil grupu, indazolil grupu, tiazolopiridil grupu, oksazolopirazinil grupu i slično.
[0023] C1do C6alkoksi grupa u terminima "C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e)" i "C1do C6alkoksi grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkoksi grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1do C6alkoksi grupe mogu uključiti metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu, izobutoksi grupu, butoksi grupu, sek-butoksi grupu, tert-butoksi grupu, pentiloksi grupu, heksiloksi grupu i slično. Poželjni primeri mogu uključiti metoksi grupu i etoksi grupu.
[0024] C1do C6alkil grupa u terminima "C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent (e) " i "C1do C6alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i po izboru ima supstituent (e). Primeri C1do C6alkil grupe mogu uključiti metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, izobutil grupu, sek-butil grupu, tert-butil grupu, pentil grupu, izopentil grupu, neopentil grupu, 1-metilbutil grupu, 2-metilbutil grupu, 1, 2-dimetilpropil grupu, heksil grupu, izoheksil grupu i slično.
[0025] C1do C6acil grupa u terminima "C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent (e) " i "C1do C6acil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači acil grupa izvedena iz linearne ili razgranate alifatične karboksilne kiseline koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1do C6acil grupe mogu uključiti formil grupu, acetil grupu, propanoil grupu, butanoil grupu, pentanoil grupu, heksanoil grupu i slično.
[0026] C1do C6alkilsulfanil grupa u terminima "C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e)" i "C1do C6alkilsulfanil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkilsulfanil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklična alkilsulfanil grupa koja ima 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1do C6alkilsulfanil grupe mogu uključiti metilsulfanil grupu, etilsulfanil grupu, propilsulfanil grupu, izopropilsulfanil grupu, butilsulfanil grupu, izobutilsulfanil grupu, sek-butilsulfanil grupu, tert-butilsulfanil grupu, ciklopropilsulfanil grupu, ciklobutilsulfanil grupu, ciklopentilsulfanil grupu i slično.
[0027] C1do C6alkilsulfinil grupa u terminima "C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e)" i "C1do C6alkilsulfinil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkilsulfinil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklična alkilsulfinil grupa koja ima 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1do C6alkilsulfinil grupe mogu uključiti metilsulfinil grupu, etilsulfinil grupu, propilsulfinil grupu, izopropilsulfinil grupu, butilsulfinil grupu, izobutilsulfinil grupu, sek-butilsulfinil grupu, tert-butilsulfinil grupu, ciklopropilsulfinil grupu, ciklobutilsulfinil grupu, ciklopentilsulfinil grupu i slično.
[0028] C1do C6alkilsulfonil grupa u terminima "C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e)" i "C1do C6alkilsulfonil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkilsulfonil grupa koja ima 1 to 6 atoma ugljenika ili ciklična alkilsulfonil grupa koja ima 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1do C6alkilsulfonil grupe mogu uključiti metilsulfonil grupu, etilsulfonil grupu, propilsulfonil grupu, izopropilsulfonil grupu, butilsulfonil grupu, izobutilsulfonil grupu, sek-butilsulfonil grupu, tert-butilsulfonil grupu, ciklopropilsulfonil grupu, ciklobutilsulfonil grupu, ciklopentilsulfonil grupu i slično.
[0029] Heterociklična grupa u izrazu "heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e)" kao što je ovde upotrebljeno znači 5- do 7-očlana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 atoma odabrana od atoma sumpora, kiseonika i azota. Primeri heterociklične grupe mogu uključiti: aromatične heterociklične grupe kao što su furil grupa, tienil grupa, pirolil grupa, azepinil grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, oksazolil grupa, izoksazolil grupa, tiazolil grupa, izotiazolil grupa, 1,2,3-oksadiazolil grupa, triazolil grupa, tetrazolil grupa, tiadiazolil grupa, piranil grupa, piridil grupa, piridazinil grupa, pirimidinil grupa, i pirazinil grupa; nezasićene heterociklične grupe kao što su pirolinil grupa, imidazolinil grupa, pirazolinil grupa, dihidropiranil grupa, dihidrotiopiranil grupa, i dihidropiridil grupa; i zasićene heterociklične grupe kao što su morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, pirolidinil grupa, imidazolidinil grupa, imidazolinil grupa, pirazolidinil grupa, pirazolinil grupa, piperidinil grupa, piperazinil grupa, tetrahidrofuranil grupa i slično.
2
[0030] Gore pomenuta "heterociklična grupa" može biti anelirana sa drugom cikličnom grupom. Primeri heterociklične grupe anelirane sa drugom cikličnom grupom mogu uključiti izobenzofuranil grupu, benzoksazolil grupu, benzizoksazolil grupu, benzotiazolil grupu, benzizotiazolil grupu, hromenil grupu, hromanonil grupu, ksantenil grupu, fenoksatiinil grupu, indolizinil grupu, izoindolizinil grupu, indolil grupu, indazolil grupu, purinil grupu, kvinolizinil grupu, izokvinolil grupu, kvinolil grupu, ftalazinil grupu, naftiridinil grupu, kvinoksalinil grupu, kvinazolinil grupu, karbazolil grupu, karbolinil grupu, akridinil grupu, izoindolinil grupu i slično.
[0031] Izraz "C3do C10heterocikloalkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači monociklična, biciklična, ili triciklična ne-aromatična heterocikloalkil grupa koja ima prstenastu strukturu koja sadrži najmanje jedan atom azota i po izboru sadrži atom kiseonika ili atom sumpora i u kojoj broj atoma ugljenika koji formiraju prsten (ove) ciklične grupe je 4 do 10. Primeri C3do C10heterocikloalkil grupe mogu uključiti azetidinil grupu, pirolidinil grupu, piperidil grupu, piperazil grupu, morfolil grupu i slično.
[0032] C3do C6cikloalkil grupa u terminima "C3do C6cikloalkil grupa koja po izboru ima supstituent(e)" i "C3do C6cikloalkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači monociklična zasićena aliciklična ugljovodonična grupa koja ima 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C3do C6cikloalkil grupe mogu uključiti ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa i slično.
[0033] C3do C6cikloalkoksi grupa u terminima "C3do C6cikloalkoksi grupa po izboru ima supstituent(e)" i "C3do C6cikloalkoksi grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači ciklična alkoksi grupa koja ima 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C3do C6cikloalkoksi grupe mogu uključiti ciklopropiloksi grupu, ciklobutiloksi grupu, ciklopentiloksi grupu, i cikloheksiloksi grupu.
[0034] C2do C6alkenil grupa u terminima "C2do C6alkenil grupa koja po izboru ima supstituent(e)" i "C2do C6alkenil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata nezasićena ugljovodonična grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i koja ima najmanje jednu dvostruku vezu. Primeri C2do C6alkenil grupa mogu uključiti vinil grupu, 2-propenil grupu, 1-propenil grupu, 3-propenil grupu, 1-buten-1-il grupu, 1-buten-2-il grupu, 1-buten-3-il grupu, 1-buten-4-il grupu, 2-buten-1-il grupu, 2-buten-2-il grupu, 1-penten-1-il grupu, 1-penten-2-il grupu, 1-penten-3-il grupu, 2-penten-1-il grupu, 2-penten-2-il grupu, 2-penten-3-il grupu, 1-heksen-1-il grupu, 1-heksen-2-il grupu, 1-heksen-3-il grupu, 2-metil-1-propen-1-il grupu i slično.
[0035] "C2do C6alkinil grupa" u izrazu "C2do C6alkinil grupa koja po izboru ima supstituent(e)" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata nezasićena ugljovodonična grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i koja ima najmanje jednu trostruku vezu. Primeri C2do C6alkinil grupe mogu uključiti etinil grupu, 1-propinil grupu, 2-propinil grupu, 1-butinil grupu, 2-butinil grupu, 3-butinil grupu, 3-metil-1-propinil grupu, 1-etinil-2-propinil grupu, 2-metil-3-propinil grupu, 1-pentinil grupu, 1-heksinil grupu, 1,3-heksandiinil grupu, 1,5-heksandiinil grupu i slično.
[0036] C1do C6alkoksikarbonil grupa u terminima "C1do C6alkoksikarbonil grupa koja po izboru ima supstituent (e) " i "C1do C6alkoksikarbonil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkoksikarbonil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1do C6alkoksikarbonil grupe mogu uključiti metoksikarbonil grupu, etoksikarbonil grupu, propoksikarbonil grupu, izopropoksikarbonil grupu, izobutoksikarbonil grupu, butoksikarbonil grupu, sek-butoksikarbonil grupu, tert-butoksikarbonil grupu, pentilokikarbonil grupu, heksiloksikarbonil grupu i slično. Poželjni njihovi primeri mogu uključiti metoksikarbonil grupu i tert-butoksikarbonil grupu.
[0037] Izraz "halo-C1do C6alkoksi grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C6alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 halogenih atoma iste ili različitih vrsta. Primeri halo-C1do C6alkoksi grupe mogu uključiti fluorometoksi grupu, difluorometoksi grupu, trifluorometoksi grupu, 2-fluoroetoksi grupu, 2-hloroetoksi grupu, 2,2-difluoroetoksi grupu, 1,1-difluoroetoksi grupu, 1,2-difluoroetoksi grupu, 2,2, 2-trifluoroetoksi grupu, 1,1,2,2, 2-pentafluoroetoksi grupu, 2,2,2-trihloroetoksi grupu, 3-fluoropropoksi grupu, 2-fluoropropoksi grupu, 1-fluoropropoksi grupu, 3,3-difluoropropoksi grupu, 2,2-difluoropropoksi grupu, 1,1-difluoropropoksi grupu, 4-fluorobutoksi grupu, 5-fluoropentoksi grupu, 6-fluoroheksiloksi grupu i slično.
[0038] Izraz "hidroksi C1do C6alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C6alkil grupa supstituisana sa hidroksi grupom. Primeri hidroksi C1do C6alkil grupe mogu uključiti 2-hidroksietil grupu, 1-hidroksietil grupu, 3-hidroksipropil grupu, 2-hidroksipropil grupu, 1-hidroksipropil grupu, 4-hidroksibutil grupu, 3-hidroksibutil grupu, 2-hidroksibutil grupu, 1-hidroksibutil grupu, 5-hidroksipentil grupu, 6-hidroksiheksil grupu i slično.
[0039] Primeri "C1do C2alkilendioksi grupe" kao što je ovde upotrebljeno mogu uključiti metilenedioksi grupu (-O-CH2-O-) i etilenedioksi grupu (-O-CH2CH2-O-).
[0040] Izraz "C2do C6alkilen grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači dvovalentni linearan ili razgranat zasićen ugljovodonični lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika. Primeri C2do C6
2
alkilen grupe mogu uključiti- (CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, -C(CH3)2CH2CH2-, -(CH2)6-, -C(CH3)2-(CH2)3- i slično. Poželjni njihovi primeri mogu uključiti-(CH2)2- i -(CH2)3-.
[0041] Izraz "C3do C5alkilen grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači dvovalentni linearan ili razgranat zasićen ugljovodonični lanac koji ima 3 do 5 atoma ugljenika. Primeri C3do C5alkilen grupe mogu uključiti-(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, -C(CH3)2CH2CH2- i slično.
[0042] Izraz "ariloksi grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači aromatična ugljovodonična alkoksi grupa koja ima 6 do 14 atoma ugljenika. Primeri ariloksi grupe mogu uključiti feniloksi grupu, indeniloksi grupu, naftiloksi grupu, fenantreniloksi grupu, antraceniloksi grupu i slično.
[0043] Izraz "karboksi C1do C6alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C6alkil grupa supstituisana sa karboksilnom kiselinom. Primeri karboksi C1do C6alkil grupe mogu uključiti karboksimetil grupu, 2-karboksietil grupu, 2-karboksipropil grupu, 3-karboksipropil grupu, 4-karboksibutil grupu, 5-karboksipentil grupu, 6-karboksiheksil grupu i slično.
[0044] Izraz "karbamoil C1do C6alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C6alkil grupa supstituisana sa karbamoil grupom. Primeri karbamoil C1do C6alkil grupe mogu uključiti karbamoilmetil grupu, 2-karbamoiletil grupu, 2-karbamoilpropil grupu, 3-karbamoilpropil grupu, 4-karbamoilbutil grupu, 5-karbamoilpentil grupu, 6-karbamoilheksil grupu i slično.
[0045] Izraz "mono C1do C6alkilkarbamoil C1do C6alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C6alkil grupa supstituisana sa karbamoil grupom u kojoj je jedan atom vodonika u amino grupi supstituisan sa C1do C6alkil grupom. Primeri mono C1do C6alkilkarbamoil C1do C6alkil grupe mogu uključiti N-metilkarbamoilmetil grupu, N-etilkarbamoilmetil grupu, 2-(N-metilkarbamoil)etil grupu, 2-(N-etilkarbamoil)etil grupu, 2-(N-propilkarbamoil)etil grupu, 3-(N-metilkarbamoil)propil grupu, 4-(N-etilkarbamoil)butil grupu, 5-(N-etilkarbamoil)pentil grupu, 6-(N-propilkarbamoil)heksil grupu i slično.
[0046] Izraz "di-C1do C6alkilkarbamoil C1do C6alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C6alkil grupa supstituisana sa karbamoil grupom u kojoj su dva atoma vodonika u amino grupi supstituisana sa C1do C6alkil grupama. Primeri di-C1do C6alkilkarbamoil C1
2
do C6alkil grupe mogu uključiti N, N-dimetilkarbamoilmetil grupu, N-etil-N-metilkarbamoilmetil grupu, 2-(N,N-dimetilkarbamoil)etil grupu, 2-(N-etil-N-metilkarbamoil)etil grupu, 2-(N-metil-N-propilkarbamoil)etil grupu, 3-(N,N-dimetilkarbamoil)propil grupu, 4-(N,N-dietilkarbamoil)butil grupu, 5-(N-etil-N-propilkarbamoil)pentil grupu, 6-(N,N-dipropilkarbamoil)heksil grupu i slično.
[0047] Izraz "C1do C6alkilamino grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači amino grupa u kojoj su jedan ili dva atoma vodonika u amino grupi supstituisana sa linearnim ili razgranatim alkil grupama koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1do C6alkilamino grupe mogu uključiti metilamino grupu, etilamino grupu, propilamino grupu, izopropilamino grupu, butilamino grupu, izobutilamino grupu, sek-butilamino grupu, tert-butilamino grupu, pentilamino grupu, izopentilamino grupu, neopentilamino grupu, 1-metilbutilamino grupu, 2-metilbutilamino grupu, 1,2-dimetilpropilamino grupu, heksilamino grupu, izoheksilamino grupu, dimetilamino grupu, dietilamino grupu, N-etil-N-metilamino grupu, N-etil-N-propilamino grupu i slično.
[0048] Izraz "C1do C6acilamino grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači amino grupa supstituisana sa C1do C6acilom. Primeri C1do C6acilamino grupe mogu uključiti formilamino grupu, acetilamino grupu, propanoilamino grupu, butanoilamino grupu, pentanoilamino grupu, heksanoilamino grupu i slično.
[0049] Izraz "C1do C3alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkil grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1do C3alkil grupe mogu uključiti metil grupu, etil grupu, propil grupu, i izopropil grupu.
[0050] Izraz "C1do C3alkoksi grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkoksi grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1do C3alkoksi grupe mogu uključiti metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, i izopropoksi grupu.
[0051] Izraz "hidroksi C1do C4alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači linearna ili razgranata alkil grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i supstituisana sa hidroksi grupom. Primeri hidroksi C1do C4alkil grupe mogu uključiti 2-hidroksietil grupu, 1-hidroksietil grupu, 3-hidroksipropil grupu, 2-hidroksipropil grupu, 1-hidroksipropil grupu, 4-hidroksibutil grupu, a 3-hidroksibutil grupu i slično.
[0052] Izraz "karboksi C1do C3alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C3alkil grupa supstituisana sa karboksilnom kiselinom. Primeri karboksi C1do C3alkil grupe mogu
2
uključiti karboksimetil grupu, 2-karboksietil grupu, 2-karboksipropil grupu, 3-karboksipropil grupu i slično.
[0053] Izraz "karbamoil C1do C3alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C3alkil grupa supstituisana sa karbamoil grupom. Primeri karbamoil C1do C3alkil grupe mogu uključiti karbamoilmetil grupu, 2-karbamoiletil grupu, 2-karbamoilpropil grupu, 3-karbamoilpropil grupu i slično.
[0054] Izraz "mono C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C3alkil grupa supstituisana sa karbamoil grupom u kojoj je jedan atom vodonika u amino grupi supstituisan sa C1do C2alkil grupom. Primeri mono C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupe mogu uključiti N-metilkarbamoilmetil grupu, N-etilkarbamoilmetil grupu, 2-(N-metilkarbamoil)etil grupu, 2-(N-etilkarbamoil)etil grupu, 3-(N-metilkarbamoil)propil grupu i slično.
[0055] Izraz "di-C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C3alkil grupa supstituisana sa karbamoil grupom u kojoj su dva atoma vodonika u amino grupi supstituisana sa C1do C2alkil grupama. Primeri di-C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupe mogu uključiti N, N-dimetilkarbamoilmetil grupu, N-etil-N-metilkarbamoilmetil grupu, 2-(N,N-dimetilkarbamoil)etil grupu, 2-(N-etil-N-metilkarbamoil)etil grupu, 3-(N,N-dimetilkarbamoil)propil grupu, 3-(N,N-dietilkarbamoil)propil grupu i slično.
[0056] Primeri "aromatične ugljovodonične ciklične grupe" kao što je ovde upotrebljeno mogu uključiti fenil grupu, indenil grupu, 1-naftil grupu, 2-naftil grupu, azulenil grupu, heptalenil grupu, bifenil grupu, indacenil grupu, acenaftil grupu, fluorenil grupua fenalenil grupu, fenantrenil grupu, antracenil grupu, benzociklooktenil grupu i slično.
[0057] Izraz "aromatična heterociklična grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači aromatična ciklična struktura koja sadrži atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora. Primeri aromatične heterociklične grupe mogu uključiti furil grupu, tienil grupu, pirrolil grupu, azepinil grupu, pirazolil grupu, imidazolil grupu, oksazolil grupu, izoksazolil grupu, tiazolil grupu, izotiazolil grupu, 1,2,3-oksadiazolil grupu, triazolil grupu, tetrazolil grupu, tiadiazolil grupu, piranil grupu, piridil grupu, piridazinil grupu, pirimidinil grupu, pirazinil grupu i slično. Iznad pomenuta "heterociklična grupa" može biti anelirana sa drugom cikličnom grupom. Primeri ovakve heterociklične grupe mogu uključiti izobenzofuranil grupu, benzoksazolil grupu, benzizoksazolil grupu, benzotiazolil grupu, benzizotiazolil grupu, Hromenil grupu, Hromanonil grupu, ksantenil grupu, fenoksatiinil grupu, indolizinil grupu,
2
izoindolizinil grupu, indolil grupu, indazolil grupu, purinil grupu, kvinolizinil grupu, izokvinolil grupu, kvinolil grupu, ftalazinil grupu, naftiridinil grupu, kvinoksalinil grupu, kvinazolinil grupu, karbazolil grupu, karbolinil grupu, akridinil grupu, izoindolinil grupu i slično.
[0058] Izraz "halo-C1do C6alkil grupa" kao što je ovde upotrebljeno znači C1do C6alkil grupa supstituisana sa 1 do 5 halogenih atoma iste ili različitih vrsta. Primeri halo-C1do C6alkil grupe mogu uključiti fluorometil grupu, difluorometil grupu, trifluorometil grupu, 2-fluoroetil grupu, 2-hloroetil grupu, 2,2-difluoroetil grupu, 1,1-difluoroetil grupu, 1,2-difluoroetil grupu, 2,2,2-trifluoroetil grupu, 1,1,2,2,2-pentafluoroetil grupu, 2,2,2-trihloroetil grupu, 3-fluoropropil grupu, 2-fluoropropil grupu, 1-fluoropropil grupu, 3,3-difluoropropil grupu, 2,2-difluoropropil grupu, 1,1-difluoropropil grupu, 4-fluorobutil grupu, 5-fluoropentil grupu, 6-fluoroheksil grupu i slično.
[0059] Nikakvo posebno ograničenje nije uvedeno za grupe prihvatljive kao "supstituent(i)" u "fenil grupa koja po izboru ima supstituent(e)," "5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e)," "6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent (e)" "biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i koja po izboru ima supstituent(e)," i "heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e)," sve dok je supstituent (i) opšte poznati supstituent(i). Primeri ovih supstituentata mogu uključiti halogene atome, amino grupu, hidroksi grupu, cijano grupu, nitro grupu, karboksi grupu, C1do C6alkoksikarbonil grupe, formil grupu, C1do C6acil grupe, C1do C6alkil grupe, C1do C6alkilamino grupe, C1do C6alkoksi grupe, C1do C6alkiltio grupe, C3do C6cikloalkil grupe, 4- do 10-očlane heterocikloalkil grupe, aromatične hidrokarbon ciklične grupe koje po izboru imaju halogen atom, aromatične heterociklične grupe, C1do C6alkilkarbonilamino grupe, C3do C6cikloalkilkarbonilamino grupe, 4- do 10-očlane heterocikloalkilkarbonilamino grupe, aromatične hidrokarbon ciklične karbonilamino grupe, aromatične heterociklične karbonilamino grupe i slično.
[0060] Nikakvo posebno ograničenje nije uvedeno za grupe prihvatljive kao "supstituent(i)" u "C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent (e)" "C1do C6alkil grupa po izboru ima supstituent(e)," "C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent (e)" "C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent (e)," "C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent (e)," "C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e)," "C3do C6cikloalkil grupa koja po izboru ima supstituent(e)," "C3do C6cikloalkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e)," "C2do C6alkenil grupa koja po izboru ima supstituent
2
(e)" "C1do C6alkoksikarbonil grupa koja po izboru ima supstituent(e)," "aromatična heterociklična C1do C3alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e)," i "fenil C1do C3alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e)," sve dok je supstituent(i) opšte poznat supstituent(i). Primeri ovakvih supstituenata mogu uključiti halogene atome, amino grupu, hidroksi grupu, cijano grupu, a nitro grupu, karboksigrupu, C1do C6alkoksikarbonil grupus, a formil grupu, C1do C6acil grupe, C1do C6alkil grupe, C1do C6alkilamino grupe, di-C1do C6alkilamino grupe, C1do C6alkoksi grupe, C1do C6alkiltio grupe, C3do C6cikloalkil grupe, 4- do 10-očlane heterocikloalkil grupe, aromatične hidrokarbon ciklične grupe koje po izboru imaju halogen atom, aromatične heterociklične grupe, C1do C6alkilkarbonilamino grupe, C3do C6cikloalkilkarbonilamino grupe, 4- do 10-očlani heterocikloalkilkarbonilamino grupe, aromatične hidrokarbon ciklične karbonilamino grupe, aromatične heterociklične karbonilamino grupe i slično.
[0061] Napred, će predmetno tehničko rešenje biti opisano u više detalja.
[0062] U sledećem tekstu, opisi definicija funkcionalnih grupa uključenih u opšte formule mogu biti izostavljeni, i definicije koje su već opisane mogu biti navedene umesto njih. Navedene definicije odgovaraju definicijama u opisu sledećeg tehničkog rešenja.
[0063] Što se tiče definicija funkcionalnih grupa uključenih u opšte formule, definicija simbola je zajednička za opšte formule koje sadrže ovaj simbol, sem ukoliko nije drugačije pomenuto.
[0064] Predmetno tehničko rešenje se odnosi na urea jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom (I) ili na njegovu farmakološki prihvatljivu so.
[0065] Kao što je ovde upotrebljeno, izraz "po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1. U formuli (I), Ar<1>je fenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), 5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), 6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i po izboru ima supstituent(e); Ar<2>je fenil grupa koja po izboru ima supstituent (e) (izuzev za fenil grupu koja je supstituisana samo sa halogenim atomom(atomima)), 5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), 6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i po izboru ima supstituent(e);
X je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih a), b), i c),
a) atom kiseonika ili atom sumpora,
b) NR<4>, i
c) NOR<4>, gde,
kada X je b) ili c), R<4>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e);
R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent (e) ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e);
R<2>i R<3>su svaki nezavisno atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent (e) ili R<2>i R<3>zajedno formiraju C2do C6alkilen grupu; i
Svaki atom ugljenika označen sa zvezdicom je asimetričan atom ugljenika.
[0066] Izraz "nezavisno" znači da najmanje dva prisutna supstituenta mogu biti ista ili različita.
[0067] U jedinjenju (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli, poželjni supstituenti su kao što sledi.
[0068] Poželjno, Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11), i B12).
1
[0069] Poželjnije, Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih B1), B2), B6a), B9a), i B9b).
[0070] R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent (e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkoksi grupa koja po izboru ima supstituent (e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkenil grupa koja po izboru ima supstituent (e), C2do C6alkinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja pšo izboru ima supstituent (e). Kada R<12>je -CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent (e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu.
[0071] R<13>može biti atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa.
[0072] Kada Ar<1>je B1), svaki od R<12>i R<13>je bilo koja od gore opisanim funkcionalnih grupa, ili R<12>i R<13>mogu zajedno da formiraju C3do C5alkilen grupu ili C1do C2alkilendioksi grupu.
[0073] R<14>i R<15>su svaki zasebno atom vodonika, halogen atom, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa.
[0074] Jedan od W<10>i W<11>je atom azota, i drugi od njih je CH ili atom azota.
[0075] W<12>je atom kiseonika, atom sumpora, ili N-R<16>. Kada W<12>je N-R<16>, R<16>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa.
[0076] W<13>je CH ili atom azota.
[0077] Poželjno, jedan od W<10>i W<11>je N, i drugi od njih je CH.
2
[0078] W<12>je poželjno atom kiseonika ili atom sumpora. W<12>je poželjnije atom sumpora.
[0079] W<13>je poželjno CH.
[0080] Poželjno, R<12>je atom vodonika, halogen atom, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e). R12 je poželjnije atom vodonika, atom fluora, atom hlora, cijano grupa, C1do C3alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa i naročito poželjnije je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, cijano grupa, ili C1do C3alkil grupa.
[0081] Poželjno, R<13>je atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa. R<13>je poželjnije atom vodonika, atom fluora, ili atom hlora.
[0082] Poželjno, R<14>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, C1do C3alkil grupa, metoksigrupa, ili etoksi grupa.
[0083] R<15>is poželjno atom vodonika, atom fluora, ili atom hlora i naročito poželjno atom vodonika.
[0084] Poželjno, Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), i A10).
[0085] Ar<2>je poželjnije grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih A1), A2a), A3), i A7a).
[0086] W<1>je atom azota ili CH po izboru supstituisan sa atomom vodonika, sa halogen atomom, ili sa C1do C6alkil grupom koja po izboru ima supstituent(e). W<2>je CH ili atom azota.
[0087] W<3>je atom kiseonika, atom sumpora, ili NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom.
[0088] W<4>je CH ili atom azota.
[0089] W<5>je CH2, atom kiseonika, ili atom sumpora.
[0090] W<6>je C=O, CH2, CF2, CHOH, NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom, SO, SO2, atomom kiseonika, ili atomom sumpora.
[0091] W<7>je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom ili C=O.
[0092] W<8>je C=O kada W<7>je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom i je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom kada W<7>je C=O.
[0093] W<9>je atom azota ili N=O.
[0094] R<6>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent (e), C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>. Kada R<6>je -CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu.
[0095] R<7>je atom vodonika, halogen atom, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e).
[0096] R<8>je atom vodonika, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e).
[0097] R<9>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa.
[0098] m je 0 ili 1.
[0099] n je 0 ili 1.
[0100] Kada Ar<2>je A1), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogen atoma.
[0101] Poželjno, W<1>je CH ili N. W<1>je poželjnije N.
[0102] Poželjno, W<2>je CH ili N. W<2>je poželjnije CH.
[0103] Poželjno, W<3>je atom kiseonika ili atom sumpora. W<3>je poželjnije atom sumpora.
[0104] Poželjno, W<5>je CH2ili O.
4
[0105] Poželjno, W<6>je C=O, CH2, CF2, CHOH, ili atom kiseonika. W<6>je poželjnije C=O, CH2, CHOH, ili atom kiseonika i posebno poželjno atom kiseonika.
[0106] Poželjno, W<9>je atom azota.
[0107] Poželjno, m je 0.
[0108] Poželjno, R<6>je atom vodonika, halogen atom, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>.
[0109] Poželjno, kada R<6>je -CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu.
[0110] R<6>je poželjnije atom vodonika, atom fluora, atom hlora, cijano grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, ili C1do C6alkilsulfinil grupa i posebno je poželjno cijano grupa, etilgrupa, ili C1do C3alkoksi grupa.
[0111] Poželjno, R<7>je atom vodonika, halogen atom, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e). R<7>je poželjnije atom vodonika, halogen atom, ili C1do C3alkil grupa i posebno je poželjno atom vodonika, atom fluora, ili atom hlora.
[0112] Poželjno, R<8>je atom vodonika, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e). R<8>je poželjnije atom vodonika, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa i posebno je poželjno atom vodonika, atom fluora, atom hlora, ili C1do C3alkil grupa.
[0113] Poželjno, R<9>je atom vodonika, metil grupa, ili etil grupa.
[0114] Poželjno, X je atom kiseonika, NOH, N- (C1do C3alkil grupa), N-O-(C1do C3alkil grupa), ili N-O-(hidroksi C1do C4alkil grupa). X je poželjnije atom kiseonika, NMe, NOMe, NOH, ili NOCH2CH2OH i posebno je poželjno atom kiseonika.
[0115] Poželjno, R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, karboksi C1do C6alkil grupa, karbamoil C1do C6alkil grupa, monoalkilkarbamoil C1do C6alkil grupa, ili dialkilkarbamoil C1do C6alkil grupa. R<1>je poželjnije atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C3alkil grupa, C1do C3alkoksi grupa, ili hidroksi C1do C4alkil grupa i posebno je poželjno atom vodonika, metil grupa, etil grupa, ili hidroksietil grupa.
[0116] Poželjno, R<2>je atom vodonika ili C1do C3alkil grupa. R<2>je poželjnije atom vodonika ili metil grupa i posebno je poželjno atom vodonika.
[0117] Poželjno, R<3>je atom vodonika ili C1do C3alkil grupa. R<3>je poželjnije atom vodonika ili metil grupa i posebno je poželjno atom vodonika.
[0118] Poželjni primeri jedinjenja predmetnog tehničkog rešenja mogu uključiti sledeća jedinjenja:
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-hlorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifeni l)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-(2,4-difluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifeni l)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-(4-cijanofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-hlorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1 -metil-2-oksopirolidin-3-il]urea; 1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1-met il-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin -3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; (-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksi-2-metil fenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(7-fluorochroman-6-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)ur ea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(5-metoksitiofen-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metiltiofenil )-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-metilsulfonilfenil)urea;
(-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-metoksifenil)urea;
(-)-1-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)-3-[(3R*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(5-hlorotiazol-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(pirimidin-4-il)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(piridin-2-il)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(piridin-3-il)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)urea;
(-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(5-hloropiridin-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(pirazin-2-il)urea;
(-)-1-(benzo[d]tiazol-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[d]oksazol-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(2-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,5S<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,5R<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-etil-2,6-difluorofenil)-2-oksopirolid in-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; (+)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-2-okso-4-fenilpiroli din-3-il]urea;
(+)-1-(4-hlorofenil)-3-(3R<*>,4S<*>)-4-(4-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-hlorofenil)-3-[3R<*>,4S<*>)-4-(3-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-hlorofenil)-3-(3R<*>,4S<*>)-4-(2-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-1-[(3R<*>,4S<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-hlorofenil)-3-(3R<*>,4S<*>)-4-(4-metoksifenil)-1 -metil-2-oksopirolidin-3-il]urea; (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>,5S<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>,5R<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-4-(5-metoksitiofen-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (+)-1-{(3R<*>,4S<*>)-4-[4-(difluorometoksi)fenil]-2-oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea; (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso pirolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea; (+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-5,5-dimetil-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-5,5-d imetil-2-oksopirolidin-3-il]urea; (+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-azaspiro[4.4]nonan-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso -1-azaspiro[4.4]nonan-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso -1-azaspiro[4.5]dekan-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso -1-azaspiro[4.5]dekan-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metilsulfinilf enil)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metilsulfonilf enil)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-fenilurea; (-)-1-[4-(tert-butil)fenil]-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro -4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
etil estar (-)-4-{3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oks opirolidin-3-il]ureido}benzoeve kiseline;
(-)-1-[(1,1'-bifenil)-4-il]-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro -4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-acetilfenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-met oksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fenoksifenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea;
(-)-1-(5-hlorotiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluor o-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea;
(-)-4-{3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oks opirolidin-3-il]ureido}-N-metilbenzamid;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-etil-4-(4-metoksifenil)-2-oksopiroli din-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; etil estar 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksife nil)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline;
etil estar 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksife nil)-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropionske kiseline;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-1-(1-hidroksi-2-metil propan-2-il)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
etil estar (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline (izomer A) ;
etil estar (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline (izomer B) ;
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-m etoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-m etoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-m etoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetna kiselina;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilacetamid;
4
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer A);
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer A);
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer B);
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer B);
2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksife nil)-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropionska kiselina;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamid;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-meti 1-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroks ietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hi droksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido ]-5-oksopirolidin-3-il}-N,N-dimetilbenzamid;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido ]-5-oksopirolidin-3-il}-N-metilbenzamid;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-cijano-2,6-difluorofenil)-2-oksopir olidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido ]-5-oksopirolidin-3-il}benzamid;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-(metoks iimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(me toksiimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-{(3S<*>,4R<*>,Z)-2-[(2-hidroksietoksi )imino]-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il}urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2 -hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(me tilimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-(3R<*>,4S<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(2-hidroksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea;
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]-3-(3-hidroksifenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(3-metilizotiazol-5-il)urea;
(-)-1-(4-ciklopropilfenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(3-hidroksi-4-metilfenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroksifenil)urea;
(-)-1-(4-hloro-3-hidroksifenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difl uoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
1-(4-cijano-3-hidroksifenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
1-{(3S<*>,4R<*>)-4-[4-(difluorometoksi)-2,6-difluorofenil]-2 -oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluorobenzofuran-5-il)-2-oksopiroli din-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4,6-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidr obenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofene-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2 ,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-etilfenil)urea;
(-)-1-(3-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-met oksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(5-hlorotiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]urea;
(+)-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi fenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-3-[3-(4 -fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}sirćetna kiselina;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}sirćetna kiselina;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-3-[3-(4 -fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilacetamid;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}acetamid;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpro pionska kiselina;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-met oksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
4
(-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro -4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluo ro-4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hi droksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-fenilurea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hi droksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-met oksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro -4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]urea ;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluo ro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]ur ea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-okso-1 -propilpirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-benzil-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil )-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-okso-1 -(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-[(met ilsulfonil)metil]-2-oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)ur ea;
(-)-{(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-3-[3-(4-f luorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}metansulfonamid;
etil estar (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-3-[3-(4 -fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-[(5-m etiloksazol-2-il)metil]-2-oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofen il)urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-[(5-m etil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-2-oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)ure a;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline etil ester;
etil estar (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpro pionske kiseline;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-(ciklopropilmetil)-4-(6-fluoro-2,3-di hidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil) urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-(cijanometil)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrob enzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-2-oksopirolidin-3-il }-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-meto ksi-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(me toksiimino)pirolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-me toksifenil)-2-(metoksiimino)pirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluo ro-4-metoksifenil)-2-(metoksiimino)pirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-diflu oro-4-metoksifenil)-2-(metoksiimino)pirolidin-3-il]urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2 -hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-me toksifenil)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}urea;
(-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluo ro-4-metoksifenil)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il} urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-diflu oro-4-metoksifenil)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il }urea;
(-)-1-{(3R<*>,4S<*>)-3-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-5-[(1-m etil-1H-pirazol-3-il)amino]-3,4-dihidro-2H-pirol-4-il}-3-(4 -fluorofenil)urea;
4
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(mo rfolinoimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3R<*>,4S<*>)-3-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-5-(fenilam ino)-3,4-dihidro-2H-pirol-4-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-((3S<*>,4R<*>,Z)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il )-2-[(2-hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil )urea;
etil estar 3-((2)-{(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]pirolidin-2-iliden}amino)propionske kiseline;
(-)-1-((3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(hi droksiimino)pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-etinilfenil)urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>)-4-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]-2 -oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea; i
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea.
[0119] Poželjniji primeri jedinjenja predmetnog tehničkog rešenja mogu uključiti sledeća jedinjenja:
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2 -oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifeni 1)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-(4-cijanofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-hlorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1 -metil-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1 -metil-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin -3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; (-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksi-2-metil fenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
4
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)-2-okso pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(5-metoksitiofen-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metiltiofenil )-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-met oksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-met oksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-metoksifenil)urea;
(-)-1-(5-hlorotiazol-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro -4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro -4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(5-hloropiridin-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro -4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluor o-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,5S<*>)-4-(4-metoksifenil )-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
4
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,5R<*>)-4-(4-metoksifenil )-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-2-okso-4-fenilpiroli din-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-met il-2-oksopirolidin-3-il]urea; (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso pirolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-met il-2-oksopirolidin-3-il]urea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-fenilurea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fenoksifenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea;
(-)-1-(5-hlorotiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluor o-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea; (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-etil-4-(4-metoksifenil)-2-oksopiroli din-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-1-(1-hidroksi-2-metil propan-2-il)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-m etoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-m etoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-m etoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilacetamid;
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer A);
4
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer A);
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer B);
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer B);
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamid;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-meti 1-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroks ietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hi droksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoks ifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido ]-5-oksopirolidin-3-il}benzamid;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-(metoks iimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,2)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(me toksiimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,2)-2-[(2-hidroksietoksi )imino]-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il}urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2 -hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(me tilimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(2-hidroksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea;
4
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(3-hidroksi-4-metilfenil)urea;
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroksifenil)urea;
(-)-1-(4-hloro-3-hidroksifenil)-3-(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difl uoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidr obenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea;
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2 -hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea; i
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hi droksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-fenilurea.
[0120] Ukoliko je neophodno, jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja može biti konvertovano u farmakološki prihvatljivu so u skladu sa uobičajenom metodom. Farmakološki prihvatljiva so znači so sa farmakološki prihvatljivom netoksičnom bazom ili kiselinom (na primer, neorganska ili organska baza ili neorganska ili organska kiselina).
[0121] Primeri soli izvedene iz farmakološki prihvatljive netoksične baze mogu uključiti: soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum soli, kalijum soli, kalcijum soli, magnezijum soli i slično; i soli sa organskim bazama kao što su piperidin, morfolin, pirolidin, arginin, lisin i slično.
[0122] Primeri soli izvedene iz farmakološki prihvatljive netoksične kiseline mogu uključiti: kisele adicione soli sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i slično; i kisele adicione soli sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, palmitinska kiselina i slično.
[0123] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu biti prisutni kao hidrat ili solvat. Bilo koji hidrat i solvat formiran iz derivata uree predstavljen opštom formulom (I) iznad, uključujući bilo koje od poželjnih jedinjenja iznad opisanim, ili njihova so su uključeni u obim predmetnog pronalaska. Primeri rastvarača koji može formirati solvat mogu uključiti metanol, etanol, 2-propanol, aceton, etil acetat, dihlorometan, diizopropil etar i slično.
[0124] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so može biti racemat i takođe uključuje njihove optički aktivne supstance, stereoizomere, i rotacione izomere.
[0125] Kada je jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja jedan od njegovih optičkih izomera koji ima jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma, konfiguracija svakog asimetričnog ugljenikovog atoma u jedinjenju (I) predmetnog tehničkog rešenja je bilo koja od R konfiguracije i S konfiguracije. Bilo koji od optičkih izomera je uključen u predmetni pronalazak, i smeša ovih optičkih izomera je takođe uključena u predmetni pronalazak. Smeša optički aktivnih supstanci može biti racemat formiran od jednakih količina optičkih izomera, i ovaj racemat je takođe uključen u obim predmetnog pronalaska. Kada je jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja čvrst ili kristalni racemat, racemat, racemska smeša, čvrst racemski rastvor su uključeni u obim predmetnog pronalaska.
[0126] Kada jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja uključuje geometrijske izomere, svi geometrijski izomeri su uključeni u predmetni pronalazak.
[0127] Kada jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja uključuje tautomere, svi tautomeri su uključeni u predmetni pronalazak.
[0128] Farmakološki prihvatljive soli jedinjenja (I) uključuju proton tautomere.
[0129] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu biti jedinjenje obeleženo kao izotop (na primer,<3>H,<14>C,<35>S i slično). Ovakvo jedinjenje je takođe uključeno u predmetni pronalazak.
[0130] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu biti deuterijum-supstituisano jedinjenje u kome<1>H je supstituisana sa<2>H(D).
[0131] Izraz "FPRL1 agonistički efekat" u predmetnom tehničkom rešenju znači agonistička aktivnost dobijena dejstvom na formil peptidnom receptoru sličan 1 (FPRL1). Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so ispoljavaju superiornu agonističku aktivnost u, na primer, testu influksa kalcijuma unutar ćelija sa prekomernim ispoljavanjem FPRL1. Stoga, može se shvatiti da su jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so korisni kao terapijski ili profilaktički agens za zapaljenske bolesti, hronične bolesti disajnih puteva, kancere, septikemiju, alergijske
1
simptome, HIV retrovirus infekciju, poremećaje cirkulacije, neuroinflamaciju, nervne poremećaje, bolove, prionske bolesti, amiloidozu, imune poremećaje i slično.
Metoda proizvodnje jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja
[0132] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu biti proizvedeni, na primer, u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u sledećim shemama 1 do 17, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (Ia)
[0133] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja kada X je O (ovo jedinjenje je u daljem tekstu naznačeno kao jedinjenje (Ia)) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0134] U gore prikazanim formulama, Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<2>, i R<3>su kao što je gore opisano, i svaki atom ugljenika označen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 1-1
[0135] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (1) sa jedinjenjem (2) čime se proizvodi jedinjenje (Ia). Jedinjenje (Ia) može biti proizvedeno, na primer, dozvoljavanjem difenilfosforil azidu (DSTRA) i slično da reaguje na jedinjenje (1) u rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze i potom reagovanjem jedinjenja (2) sa dobijenim proizvodom.
[0136] Gore pomenuta reakcija se obično izvodi u rastvaraču koji štetno ne utiče na reakciju, i primeri primenjenog rastvarača mogu uključiti benzen, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril, dioksan, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti trimetilamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično. Količina upotrebljene baze je obično oko 0.5 do oko 100 molarnih ekvivalenata u odnosu na 1 mol jedinjenja i poželjno je oko 1 do oko 5 molarnih ekvivalenata. Reakcija se izvodi na temperaturi -10°C do refluks temperature
2
rastvarača i poželjno se izvodi na 20°C do 120°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 10 minuta do 3 dana.
[0137] Jedinjenje (1) upotrebljeno u ovom koraku može biti prozvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda niže detaljno opisanom, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0138] Dalje, jedinjenje (2) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 1-2
[0139] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (3) sa jedinjenjem (4) čime se proizvodi jedinjenje (Ia). Jedinjenje (Ia) može biti proizvedeno, na primer, reakcijom jedinjenja (3) sa jedinjenjem (4) u rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze. Količina upotrebljenog jedinjenja (4) je oko 0.5 do oko 10 molarnih ekvivalenata u odnosu na 1 mol jedinjenja (3) i poželjno je oko 1 do oko 2 molarna ekvivalenta.
[0140] Gore navedena reakcija se obično izvodi u rastvaraču koji ne utiče štetno na reakciju, i primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, 1,2-dihloroetan, benzen, toluen, tetrahidrofuran, etil acetat, metanol, vodu, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti hidride alkalnih metala kao što su litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i slično, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i slično, hidrogen karbonate kao što su natrijum hidrogen karbonat, kalijum hidrogen karbonat i slično, karbonate kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat i slično, soli organskih kiselina kao što su natrijum acetat i slično, tercijerne amine kao što su trimetilamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično, i aromatične amine kao što su piridin, pikolin, N,N-dimetil anilin i slično. Količina upotrebljene baze je obično oko 1 do oko 100 molarnih ekvivalenata u odnosu na 1 mol jedinjenja i poželjno je oko 1 do oko 5 molarnih ekvivalenata. Reakcija se izvodi obično na temperaturi -20°C do refluks temperature rastvarača i izvodi se poželjno na 0°C do 50°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 10 minuta do 48 sati.
[0141] Jedinjenje (3) upotrebljeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda niže detaljno opisanom, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0142] Dalje, jedinjenje (4) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (Ib)
[0143] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja kada X je O i R<1>je H (ovo jedinjenje u daljem tekstu može biti naznačeno kao jedinjenje (Ib)) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0144] U gore pomenutim formulama, Ar<1>, Ar<2>, R<2>, i R<3>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 2-1
[0145] Ovaj korak je korak proizvodnje jedinjenja (Ib) iz jedinjenja (1a). Korakom 2-1 jedinjenje (Ib) može biti proizvedeno u skladu sa milo kojom od metoda opisanim u koraku 1-1 sheme 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 2-2
[0146] Ovaj korak je korak konvertovanja karboksi grupe u jedinjenju (1a) u primarni amin čime se proizvodi jedinjenje (3a). Jedinjenje (3a) može biti proizvedeno, na primer, dozvoljavanjem difenilfosforil azidu (DSTRA) i slično da reaguje na jedinjenje (1a) u rastvaraču A u prisustvu ili odsustvu baze i potom reagovanjem dobijenog proizvoda sa
4
kiselinom u rastvaraču B. Primeri rastvarača A mogu uključiti benzen, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril, dioksan, njihove smeše i slično. Primeri rastvarača B mogu uključiti dioksan, vodu i slično. Primeri upotrebljne baze mogu uključiti trimetilamin, trietilamin,
[0147] N-metilmorfolin i slično. Primeri upotrebljene kiseline mogu uključiti konc. hlorovodoničnu kiselinu, konc. sumpornu kiselinu i slično. Reakcija se izvodi obično na temperaturi -10°C do refluks temperature rastvarača i izvodi se poželjno na 0°C do 100°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 2-3
[0148] Ovaj korak je korak proizvodnje jedinjenja (5) iz jedinjenja (1a). Jedinjenje (5) može biti proizvedeno, na primer, dozvoljavanjem difenilfosforil azidu (DSTRA) i slično da reaguje na jedinjenje (1a) u rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze i potom reagovanjem dobijenog proizvoda sa benzil alkoholom u rastvaraču ili bez ikakvog rastvarača. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti benzen, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril, dioksan, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti trimetilamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično. Reakcija se izvodi obično na temperaturi 0°C do refluks temperature rastvarača i izvodi se poželjno na 10°C do 120°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 2-4
[0149] Ovaj korak je korak deprotekcije Cbz (benziloksikarbonil) grupe u jedinjenju (5) čime se poizvodi jedinjenje (3a). Jedinjenje (3a) može biti proizvedeno, na primer, hidrogenacijom jedinjenja (5) u rastvaraču u prisustvu katalizatora kao što je 10% paladijum na ugljeniku (10% Pd-C). Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, dihlorometan, tetrahidrofuran, etil acetat, njihove smeše i slično. Reakcija se izvodi obično na temperaturi 0°C do refluks temperature rastvarača i izvodi se poželjno na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 2-5
[0150] Ovaj korak je korak proizvodnje jedinjenja (Ib) iz jedinjenja (3a). Korakom 2-5 jedinjenje (Ib) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 12 sheme 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (1b)
[0151] Jedinjenje (1b) pored jedinjenja (1) kada R<3>je H može biti proizvedeno iz jedinjenja (6) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0152] U gore navedenim formulama, Ar<2>i R<2>su kao što je gore opisano; Q<1>je C1-6alkil grupa i slično, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika. Korak 3-1
[0153] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (6) sa jedinjenjem (7) čime se proizvodi jedinjenje (8). Jedinjenje (8) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (6) sa jedinjenjem (7) u sirćetnoj kiselini u prisustvu amonijum acetata. Reakcija se izvodi obično na temperaturi 20°C do refluks temperature rastvarača i izvodi se poželjno na 80°C do 110°C. Alternativno, jedinjenje (8) može biti proizvedeno reakcijom jedinjenja (6) sa jedinjenjem (7) u 2-hidroksietilamonijum formatu (2-HEAF). Reakcija se izvodi obično na temperaturi 0°C do 80°C i izvodi se poželjno na 10°C do 50°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0154] Jedinjenje (6) i jedinjenje (7) upotrebljena u ovom koraku mogu biti komercijalno dostupna, ili mogu takođe biti proizvedena u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 3-2
[0155] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (8) sa estrom malonske kiseline (9) čime se proizvodi jedinjenje (10). Jedinjenje (10) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (8) sa jedinjenjem (9) u rastvaraču u prisustvu katalizatora. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti benzen, toluen, tetrahidrofuran, metil t-butil etar, acetonitril, metanol, etanol, etil acetat i slično. Primeri upotrebljenog katalizatora mogu uključiti nikal(II) bis[(S,S)-N,N'-dibenzilcikloheksan-1,2-diamin]bromid, nikal(II) bis[(R,R)-N,N'-dibenzilcikloheksan-1,2-diamin]bromid, 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((1S,2S)-2-(dimetilamino )cikloheksil)tiourea, i 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((1R,2R)-2-(dimetilamino )cikloheksil)tiourea koji se mogu dobiti u skladu sa metodama opisanim u nepatentnoj literaturi. Količina upotrebljenog katalizatora je obično 0.001 do 0.2 mola u poređenju sa 1 molom jedinjenja (8). Reakcija se izvodi obično na temperaturi -0°C do refluks temperature rastvarača i izvodi se poželjno na 10°C do 50°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 7 dana.
[0156] Dalje, jedinjenje (9) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može takođe biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama. Takođe, jedinjenje (8) može biti komercijalno dostupno dodatno onom dobijenom u koraku 3-1, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 3-3
[0157] Ovaj korak je korak proizvodnje jedinjenja (11) iz jedinjenja (10). Jedinjenje (11) može biti proizvedeno, na primer, dozvoljavanjem natrijum borohidridu (NaBH4) da reaguje na jedinjenje (10) u rastvaraču u prisustvu nikal(II) hlorid heksahidrata (NiCl2·6H2O). Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, tetrahidrofuran, metil t-butil etar i slično. Reakcija se obično izvodi na -30°C do refluks temperature rastvarača i i poželjno se izvodi na 0°C do 80°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 3-4
[0158] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (11) čime se proizvodi jedinjenje (1b). Jedinjenje (1b) može biti proizvedeno, na primer, tretiranjem jedinjenja (11) sa bazom u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti vodu, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 70°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Sinteza jedinjenja (1c)
[0159] Jedinjenje (1) kada R<2>i R<3>nisu H (ovo jedinjenje u daljem tekstu može biti naznačeno kao jedinjenje (1c)) može biti proizvedeno iz jedinjenja (6) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 4, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama
[0160] U gore navedenim formulama, Ar<2>i Q<1>su kao što je iznad opisano, R<2'>i R<3'>su svaki zasebno C1-6alkil grupa koja po izboru ima supstituent (e) ili zajedno formiraju C2do C6alkilen grupu, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika. Korak 4-1
[0161] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (6) sa jedinjenjem (9) čime se proizvodi jedinjenje (12). Jedinjenje (12) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (6) sa jedinjenjem (9) u rastvaraču u prisustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti benzen, toluen, dimetil sulfoksid, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti alifatične amine kao što su piperidin, pirolidin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično, aromatične amine kao što su piridin, pikolin, N,N-dimetil anilin i slično, i soli organske kiseline kao što su piperidinijum acetat, amonijum acetat i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 70°C do 110°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0162] Dalje, jedinjenje (6) i jedinjenje (9) upotrebljeni u ovom koraku mogu biti komercijalno dostupni, ili mogu biti proizvedeni u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 4-2
[0163] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (12) sa jedinjenjem (13) čime se proizvodi jedinjenje (14). Jedinjenje (14) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (12) sa jedinjenjem (13) u rastvaraču u prisustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti toluen, benzen, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil sulfoksid, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti kalijum fluorid tretiran aluminijumom (KF-Al2O3) i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 4-3
[0164] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (15) iz jedinjenja (14). Jedinjenje (15) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-3 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 4-4
[0165] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (15) čime se proizvodi jedinjenje (1c). Jedinjenje (1c) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (3b)
[0166] Jedinjenje (3) kada R<3>je H (ovo jedinjenje u daljem tekstu može biti označeno kao jedinjenje (3b)) može biti proizvedeno iz jedinjenja (8) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 5, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0167] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>i Q<1>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 5-1
[0168] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (8) sa jedinjenjem (16) čime se proizvodi jedinjenje (17). Jedinjenje (17) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (16) sa jedinjenjem (8) u rastvaraču u prisustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran, heksan, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti organolitijume kao što su litijum diizopropil amid (LDA) litijum heksametil disilazid (LHMDS) i slično. Reakcija se obično izvodi na -78°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na -78°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0169] Dalje, jedinjenje (8) i jedinjenje (16) upotrebljeni u ovom koraku mogu biti komercijalno dostupni, ili mogu biti proizvedeni u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 5-2
[0170] Ovaj korak je korak konvertovanja imin grupe jedinjenja (17) čime se proizvodi jedinjenje (18). Jedinjenje (18) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (17) sa vodom u sirćetnoj kiselini i potom reagovanjem dobijenog proizvoda sa di-terc-butil dikarbonatom ((Boc)2O) u rastvaraču u prisustvua baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti vodu, metanol, etanol, tetrahidrofuran, etil acetat, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, acetonitril, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti trietilamin, natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 70°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 5-3
[0171] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (19) iz jedinjenja (18). Jedinjenje (19) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-3 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanimu drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 5-4
[0172] Ovaj korak je korak deprotekcije tert-butoksikarbonil (Boc) grupe u jedinjenju (19) čime se dobija jedinjenje (3b). Jedinjenje (3b) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (19) sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) ili hlorovodonik u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, dioksan, etil acetat, metanol, vodu, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 60°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Sinteza jedinjenja (1d)
[0173] Jedinjenje (1) kada R<1>je C1do C6alkil grupa (ovo jedinjenje u daljem tekstu može biti naznačeno kao jedinjenje (1d)) može biti proizvedeno iz jedinjenja (20) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 6, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, i Q<1>su kao što je iznad opisano, R<a>je C1-6alkil grupa, W je odlazeća grupa kao što je atom hlora, atom broma, atom joda, metan sulfoniloksi grupa, trifluorometan sulfoniloksi grupa i slično, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 6-1
1
[0174] Ovaj korak je korak hlorovanja jedinjenja (20) čime se dobija jedinjenje (21). Jedinjenje (21) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (20) sa sulfuril hloridom (SO2Cl2) u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 20°C do 70°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0175] Jedinjenje (20) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 3 ili 4, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 6-2
[0176] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (21) sa jedinjenjem (22) čime se dobija jedinjenje (23). Jedinjenje (23) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (21) sa jedinjenjem (22) u rastvaraču u prisustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti hidride alkalnih metala kao što su litijumhidrid, natrijumhidrid i slično, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i slično, i karbonate kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat i slično. Reakcija se obično izvodi na -10°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 60°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0177] Jedinjenje (22) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti takođe proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 6-3
[0178] Ovaj korak je korak dehlorovanja jedinjenja (23) čime se dobija jedinjenje (24). Jedinjenje (24) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (23) sa cink prahom (Zn prah) u rastvaraču u prisustvu sirćetne kiseline. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, vodu, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
2
Korak 6-4
[0179] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (24) čime se dobija jedinjenje (1d). Jedinjenje (1d) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (1e)
[0180] Jedinjenje (1) kada R<1>je -O-C1do C6alkil grupa (ovo jedinjenje u daljem tekstu može biti naznačeno kao jedinjenje (1e)) može biti proizvedeno iz jedinjenja (14) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 7, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0181] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, R<a>, Q<1>, i W su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 7-1
[0182] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (25) iz jedinjenja (14). Jedinjenje (25) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (14) sa cink prahom u rastvaraču u prisustvu amonijum hlorida. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, vodu, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 10 minuta do 3 dana.
Korak 7-2
[0183] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (25) sa jedinjenjem (22) čime se dobija jedinjenje (26). Jedinjenje (26) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 6-2 sheme 6, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 7-3
[0184] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (26) čime se dobija jedinjenje (1e). Jedinjenje (1e) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (1f)
[0185] Jedinjenje (1) kada je R<1>atom vodonika i Ar<2>je grupa predstavljena pomoću A7) (ovo jedinjenje u daljem tekstu može biti naznačeno kao jedinjenje (1f)) može biti proizvedeno iz jedinjenja (27) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 8, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0186] U gore navedenim formulama, R<2>, R<3>, R<7>, R<8>, Q<1>, i m su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 8-1
[0187] Ovaj korak je korak deprotekcije terc-butildimetilsilil (TBS) grupe u jedinjenju (27) čime se dobija jedinjenje (28). Jedinjenje (28) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (27) sa vodenim rastvorom hlorovodonika u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran, vodu, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 20°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0188] Jedinjenje (27) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 3 ili 4, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 8-2
[0189] Ovaj korak je korak redukcije hidroksi grupe u jedinjenju (28) čime se dobija jedinjenje (29). Jedinjenje (29) može biti proizvedeno, na primer, hidrogenacijom jedinjenja (28) u rastvaraču u prisustvu katalizatora kao što je 10% paladijum na ugljeniku (10% Pd-C). Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, dihlorometan,
4
tetrahidrofuran, etil acetat, sirćetnu kiselinu, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 20°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 8-3
[0190] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (29) čime se dobija jedinjenje (1f). Jedinjenje (1f) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (3c) do (3e)
[0191] Jedinjenje (3) kada R<1>je C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e) (ova jedinjenja mogu u daljem tekstu biti označena kao jedinjenje (3c), jedinjenje (3d), i jedinjenje (3e)) može biti proizvedeno iz jedinjenja (3a) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 9, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0192] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, R<a>, Q<1>, i W su kao što je iznad opisano, R<b>i R<c>su svaki zasebno atom vodonika ili C1-6alkil grupa, Y<1>je C1-3alkilen, Y<2>je jednostruko vezana ili C1-3alkilen grupa, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 9-1
[0193] Ovaj korak je korak protekcije amino grupe u jedinjenju (3a) sa terc-butoksikarbonil (Boc) grupom čime se dobija jedinjenje (30). Jedinjenje (30) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (3a) sa di-terc-butil dikarbonatom ((Boc)2O) u rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti vodu, metanol, etanol, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, acetonitril, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti trimetilamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 60°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana. Korak 9-2
[0194] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (30) sa jedinjenjem (22) čime se dobija jedinjenje (31). Jedinjenje (31) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (30) sa jedinjenjem (22) u rastvaraču u prisustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid i slično. Reakcija se obično izvodi na -10°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 60°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0195] Dalje, jedinjenje (22) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama
Korak 9-3
[0196] Ovaj korak je korak deprotekcije terc-butoksikarbonil (Boc) grupe u jedinjenju (31) čime se dobija jedinjenje (3c). Jedinjenje (3c) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 5-4 sheme 5, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 9-4
[0197] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (30) sa jedinjenjem (32) čime se dobija jedinjenje (33). Jedinjenje (33) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 9-2 sheme 9, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0198] Dalje, jedinjenje (32) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 9-5
[0199] Ovaj korak je korak deprotekcije TBS i Boc grupa u jedinjenju (33) čime se dobija jedinjenje (3d). Jedinjenje (3d) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (33) sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) ili hlorovodonika u rastvaraču koji sadrži vodu. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti smeše vode sa metanolom, etanolom, dioksanom, i tako dalje. Reakcija se obično izvodi na -10°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 60°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 9-6
[0200] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (30) sa jedinjenjem (34) čime se dobija jedinjenje (35). Jedinjenje (35) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 9-2 sheme 9, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0201] Dalje, jedinjenje (34) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 9-7
[0202] Ovaj korak je korak deprotekcije Boc grupe u jedinjenju (35) čime se dobija jedinjenje (3e). Jedinjenje (3e) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 5-4 sheme 5, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Alternativna sinteza jedinjenja (3c) i (3d)
[0203] Jedinjenja (3c) i (3d) mogu biti proizvedena iz jedinjenja (5) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 10, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0204] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, R<a>, W, i Y<1>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 10-1
[0205] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (5) sa jedinjenjem (22) čime se dobija jedinjenje (36). Jedinjenje (36) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 9-2 sheme 9, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0206] Jedinjenje (22) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti takođe proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 10-2
[0207] Ovaj korak je korak deprotekcije benziloksikarbonil (Cbz) grupe u jedinjenju (36) čime se dobija jedinjenje (3c). Jedinjenje (3c) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 2-4 sheme 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 10-3
[0208] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (5) sa jedinjenjem (32) čime se dobija jedinjenje (37). Jedinjenje (37) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 9-2 sheme 9, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0209] Jedinjenje (32) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti takođe proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 10-4
[0210] Ovaj korak je korak deprotekcije TBS grupe u jedinjenju (37) čime se dobija jedinjenje (38). Jedinjenje (38) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (37) sa tetrabutilamonijum fluoridom (TBAF) u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 10-5
[0211] Ovaj korak je korak deprotekcije Cbz grupe u jedinjenju (38) čime se dobija jedinjenje (3d). Jedinjenje (3d) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 2-4 sheme 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (3f) do (3g)
[0212] Jedinjenja predstavljena sledećom formulom (3f) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (3f)) i predstavljena sledećom formulom (3g) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (3g)) među jedinjenjima sa formulom (3) može biti dobijeno iz jedinjenja (39) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 11, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Shema 11
[0213] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, R<a>, Q<1>, i W su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 11-1
[0214] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (39) sa jedinjenjem (22) čime se dobija jedinjenje (40). Jedinjenje (40) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (39) sa jedinjenjem (22) u rastvaraču u prisustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti organolitijume kao što su litijum diizopropilamid (LDA), litijum heksametil disilazid (LHMDS) i slično. Reakcija se obično izvodi na -78°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na -78°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0215] Jedinjenje (39) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 9-2 sheme 9, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0216] Dalje, jedinjenje (22) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 11-2
[0217] Ovaj korak je korak redukcije estarske grupe jedinjenja (40) čime se dobija jedinjenje (41). Jedinjenje (41) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (40) sa redukujućim agensom kao što je litijum borohidrid (LiBH4), litijum aluminijum hidrid (LiAlH4), diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL) i slično u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran i slično. Reakcija se obično izvodi na -20°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 11-3
[0218] Ovaj korak je korak deprotekcije Boc grupe u jedinjenju (41) čime se dobija jedinjenje (3f). Jedinjenje (3f) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 5-4 sheme 5, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 11-4
[0219] Ovaj korak je korak deprotekcije Boc grupe u jedinjenju (40) čime se dobija jedinjenje (3g). Jedinjenje (3g) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 5-4 sheme 5, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0220] Jedinjenje (3g) može biti dobijeno iz jedinjenja (42) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 12, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0221] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, R<a>, i Q<1>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 12-1
[0222] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (22) sa jedinjenjem (42) čime se dobija jedinjenje (43). Jedinjenje (43) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 11-1 sheme 11, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0223] Jedinjenje (42) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 10-1 sheme 10, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 12-2
[0224] Ovaj korak je korak deprotekcije Cbz grupe u jedinjenju (43) čime se dobija jedinjenje (3g). Jedinjenje (3g) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 2-4 sheme 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (3h) i (3i)
[0225] Jedinjenja predstavljena sledećom formulom (3h) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (3h)) i predstavljena sledećom formulom (3i) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (3i)) među jedinjenjima sa formulom (3) može biti proizvedeno iz jedinjenja (5) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 13, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
1
[0226] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, Q<1>, W, i Y<2>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 13-1
[0227] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (5) sa jedinjenjem (34) čime se dobija jedinjenje (44). Jedinjenje (44) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 9-2 sheme 9, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0228] Jedinjenje (34) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti takođe proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 13-2
[0229] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (44) čime se dobija jedinjenje (45). Jedinjenje (45) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 13-3
[0230] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (45) sa jedinjenjem (46) čime se dobija jedinjenje (47). Jedinjenje (47) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (45) sa jedinjenjem (46) u rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu
2
kondenzujućeg agensa. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti N,N-dimetilformamid, dihlorometan, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljenog kondenzujućeg agensa mogu uključiti 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI), dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat metanaminijum (HATU) i slično. Ukoliko je potrebno, N,N-dimetilamino piridin, piridin, 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) i slično mogu biti primenjeni kao reakcioni promotor. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Primeri primenljive baze mogu uključiti kalijum karbonat, natrijum karbonat, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0231] Jedinjenje (46) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti takođe proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 13-4
[0232] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (48) iz jedinjenja (47). Jedinjenje (48) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (47) sa trifenilfosfinom, trietilaminom, i 1,1,1,2,2,2-heksahloroetanom u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan i slično. Reakcija se obično izvodi na -78°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 13-5
[0233] Ovaj korak je korak deprotekcije Cbz grupe u jedinjenju (48) čime se dobija jedinjenje (3h). Jedinjenje (3h) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 2-4 sheme 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 13-6
[0234] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (45) sa jedinjenjem (49) čime se dobija jedinjenje (50). Jedinjenje (50) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 13-3 sheme 13, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0235] Jedinjenje (49) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti takođe proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 13-7
[0236] Ovaj korak je korak oksidacije alkoholne grupe jedinjenja (50) u keton čime se dobija jedinjenje (51). Jedinjenje (51) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (50) sa sredstvom za oksidaciju kao što je 2-jodoksibenzoeva kiselina u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dimetil sulfoksid i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 13-8
[0237] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (52) iz jedinjenja (51). Jedinjenje (52) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (51) sa trifenilfosfinom i trietilaminom u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti ugljenik tetrahlorid i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 50°C do 90°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana. Korak 13-9
[0238] Ovaj korak je korak deprotekcije Cbz grupe u jedinjenju (52) čime se dobija jedinjenje (3i). Jedinjenje (3i) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 2-4 sheme 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (3j)
[0239] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (3j) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (3j)) među jedinjenjima sa formulom (3) može biti dobijeno iz jedinjenja (53) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 14, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
4
[0240] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, i R<a>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 14-1
[0241] Ovaj korak je korak konvertovanja sulfanil grupe u jedinjenju (53) u sulfonil grupu čime se dobija jedinjenje (54). Jedinjenje (54) može biti proizvedeno, na primer, tretiranjem jedinjenja (53) sa sredstvom za oksidaciju kao što je meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (m-CPBA) u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, acetonitril, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Količina upotrebljenog oksidujućeg sredstva je obično oko 2 do 5 molarnih ekvivalenata u odnosu na 1 mol jedinjenja (53). Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0242] Jedinjenje (53) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 10-1 sheme 10, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 14-2
[0243] Ovaj korak je korak deprotekcije Cbz grupe u jedinjenju (54) čime se dobija jedinjenje (3j). Jedinjenje (3j) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 2-4 sheme 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (Ic), (Id), i (Ie)
[0244] Jedinjenja predstavljena sa sledećim formulama (Ic), (Id), i (Ie) (jedinjenja mogu u sledećem tekstu biti naznačena kao jedinjenja (Ic), (Id), i (Ie)) među jedinjenjima sa formulom (I) mogu biti dobijena iz jedinjenja (3e) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 15, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0245] U gore navedenim formulama, Ar<1>, Ar<2>, R<2>, R<3>, R<b>, R<c>, Y<2>, i Q<1>su kao što je iznad opisano, Q<2>i Q<3>su svaki zasebno atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja po izboru ima supstituent (e) ili Q<2>i Q<3>zajedno formiraju alkilen grupu, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 15-1
[0246] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (3e) sa jedinjenjem (4) čime se dobija jedinjenje (Ic). Jedinjenje (Ic) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 1-2 sheme 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 15-2
[0247] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (Ic) čime se dobija jedinjenje (Id). Jedinjenje (Id) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 15-3
[0248] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (Id) sa jedinjenjem (55) čime se dobija jedinjenje (Ie). Jedinjenje (Ie) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 13-3 sheme 13, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0249] Dalje, jedinjenje (55) upotrebljeno u ovom koraku može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (If), (Ig), (Ih), i (Ii)
[0250] Jedinjenja predstavljena sa sledećim formulama (If), (Ig), (Ih), i (Ii) (jedinjenja mogu biti u daljem tekstu naznačena kao jedinjenja (If), (Ig), (Ih), i (Ii)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja mogu biti dobijena iz jedinjenja (56) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 16, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0251] U gore navedenim formulama, Ar<1>, R<2>, R<3>, R<7>, R<8>, Q<1>, Q<2>, i Q<3>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 16-1
[0252] Ovaj korak je korak protekcije fenol hidroksi grupe u jedinjenju (56) sa benzil (Bn) grupom čime se dobija jedinjenje (57). Jedinjenje (57) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (56) sa benzil bromidom u rastvaraču u prisustvua baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0253] Jedinjenje (56) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 3 ili 4, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 16-2
[0254] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (57) čime se dobija jedinjenje (58). Jedinjenje (58) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 16-3
[0255] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (59) iz jedinjenja (58). Jedinjenje (59) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 1-1 sheme 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 16-4
[0256] Ovaj korak je korak deprotekcije Bn grupe u jedinjenju (59) čime se dobija jedinjenje (If). Jedinjenje (If) može biti proizvedeno, na primer, hidrogenacijom jedinjenja (59) u rastvaraču u prisustvu katalizatora kao što je 10% paladijum na ugljeniku (10% Pd-C) i slično. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, dihlorometan, tetrahidrofuran, etil acetat, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 16-5
[0257] Ovaj korak je korak trifluorometan-sulfonilovanja hidroksi grupe u jedinjenju (If) čime se dobija jedinjenje (60). Jedinjenje (60) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (If) sa a trifluorometan-sulfonilujućim agensom u rastvaraču u prisustvu baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, 1,2-dihloroetan, piridin, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, acetonitril, dietil etar, njihove smeše i slično. Primeri trifluorometan-sulfonilujućeg agensa mogu uključiti N-fenil bis(trifluorometansulfonimid), trifluorometansulfonski anhidrid i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum hidrid, kalijum fosfat, N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, 2,6-lutidin i slično. Reakcija se obično izvodi na -78°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na -20°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 16-6
[0258] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (Ig) iz jedinjenja (60). Jedinjenje (Ig) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (60) sa jedinjenjem (55) u rastvaraču u prisustvu acetonitrila, cezijum karbonata, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), paladijum acetatea(II), i molibden heksakarbonila (Mo(CO)6). Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti toluen i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluksne temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 50°C do 80°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 16-7
[0259] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (Ih) iz jedinjenja (60). Jedinjenje (Ih) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (60) sa cink cijanidom (Zn(CN)2) u rastvaraču upotrebom paladijum reagensa kao katalizatora. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti 1,4-dioksan, toluen, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Primeri primenjenog paladijum reagensa mogu uključiti tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (Pd(STRh3)4) i slično. Reakcija se obično izvodi na 20°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 60°C do 100°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 16-8
[0260] Ovaj korak je korak hidrolize cijano grupe u jedinjenju (Ih) u amido grupu čime se dobija jedinjenje (Ii). Jedinjenje (Ii) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (Ih) u rastvaraču u prisustvua baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti vodu, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 60°C do 100°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Sinteza jedinjenja (Ij), (Ik), i jedinjenja (Il)
[0261] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Ij) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Ij)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0262] Osim toga, jedinjenja predstavljena sledećim formulama (Ik) i (Il) (jedinjenja mogu biti u narednom tekstu naznačena kao jedinjenja (Ik) i (Il)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja mogu biti dobijena iz jedinjenja (Ij) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 17, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Shema 17
[0263] U gore navedenim formulama, Ar<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, i R<8>su kao što je iznad opisano, R<e>je C1-6alkil grupa, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 17-1
[0264] Ovaj korak je korak konvertovanja sulfanil grupe u jedinjenju (Ij) u sulfinil grupu čime se dobija jedinjenje (Ik). Jedinjenje (Ik) može biti proizvedeno, na primer, tretiranjem jedinjenja (Ij) sa sredstvom za oksidaciju kao što je meta-hloroperoksibenzoeva kiseina (m-CPBA) u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, acetonitril, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Količina upotrebljenog oksidujućeg sredstva je obično oko 1 do 2 molarna ekvivalenta u odnosu na 1 mol jedinjenja (Ij). Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana. Korak 17-2
[0265] Ovaj korak je korak konvertovanja sulfanil grupe u jedinjenju (Ij) u sulfonil grupu čime se dobija jedinjenje (Il). Jedinjenje (Il) može biti proizvedeno, na primer, tretiranjem jedinjenja (Ij) sa sredstvom za oksidaciju kao što je meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (mCPBA) u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, acetonitril, tetrahidrofuran, njihove smeše i slično. Količina upotrebljenog oksidujućeg sredstva je obično oko 2 do 5 molarnih ekvivalenata u odnosu na 1 mol jedinjenja (Ij). Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana. Sinteza jedinjenja (Im), (In), jedinjenja (Io), i jedinjenja (Ip)
[0266] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Im) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Im)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0267] Osim toga, jedinjenja predstavljena sledećim formulama (In), (Io) i (Ip) (jedinjenja mogu biti u sledećem tekstu naznačena kao jedinjenja (In), (Io) i (Ip)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja mogu biti dobijena iz jedinjenja (Im) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 18, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0268] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<13>, Q<1>, Q<2>, i Q<3>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 18-1
[0269] Ovaj korak je korak redukcije estarske grupe jedinjenja (Im) čime se dobija jedinjenje (In). Jedinjenje (In) može biti proizvedeno, na primer, tretiranjem jedinjenja (Im) sa redukujućim agensom kao što je diizobutilaluminijum hidrid u rastvaraču. Primeri
1
upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, tetrahidrofuran, toluen, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 18-2
[0270] Ovaj korak je korak hidrolize estarske grupe jedinjenja (Im) čime se dobija jedinjenje (Io). Jedinjenje (Io) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 3-4 sheme 3, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 18-3
[0271] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (Io) sa jedinjenjem (55) čime se dobija jedinjenje (Ip). Jedinjenje (Ip) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 13-3 sheme 13, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (Iq)
[0272] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Iq) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Iq)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti dobijeno iz jedinjenja (61) u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u shemi 19, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0273] U gore navedenim formulama, Ar<1>, Ar<2>, R<2>, i R<3>su kao što je iznad opisano, R<f>je C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa, ili TBSO grupa, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 19-1
2
[0274] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (Iq) iz jedinjenja (61). Jedinjenje (Iq) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 1-2 sheme 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0275] Jedinjenje (61) može biti dobijeno iz jedinjenja (5) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 20, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0276] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<2>, R<3>, i R<f>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 20-1
[0277] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (62) iz jedinjenja (5). Jedinjenje (62) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (5) sa trietiloksonijum heksafluorofosfatom (Et3OPF6) u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 10°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 20-2
[0278] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (62) sa jedinjenjem (63) čime se dobija jedinjenje (64). Jedinjenje (64) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (62) sa jedinjenjem (63) u rastvaraču u prisustvu ili odsustvu kiseline ili baze. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril, dioksan, njihove smeše i slično. Primeri kiseline koja može biti upotrebljena mogu uključiti hlorovodonik, amonijum hlorid i slično. Primeri baze koja može biti upotrebljena mogu uključiti trimetilamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 50°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 10 minuta do 3 dana.
[0279] Dalje, jedinjenje (63) može biti komercijalno dostupno, ili može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojim metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Korak 20-3
[0280] Ovaj korak je korak deprotekcije Cbz grupe u jedinjenju (64) čime se dobija jedinjenje (61). Jedinjenje (61) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 2-4 sheme 2, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (Ir)
[0281] Jedinjenje (Ir) može biti dobijeno iz jedinjenja (65) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 21, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0282] U gore navedenim formulama, Ar<1>, Ar<2>, R<2>, i R<3>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 21-1
[0283] Ovaj korak je korak deprotekcije TBS grupe u jedinjenju (65) čime se dobija jedinjenje (Ir). Jedinjenje (Ir) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (65) sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) ili hlorovodonik u voda-dioksan smeši rastvarača.
Reakcija se obično izvodi na -20°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 0°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0284] Jedinjenje (65) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 19, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
4
Korak 22
Sinteza jedinjenja (Is) i (It)
[0285] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Is) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Is)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0286] Osim toga, jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (It) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (It)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno, na primer, iz jedinjenja (Is) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 22, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0287] U gore navedenim formulama, Ar<2>, R<1>, R<2>, R<3>, i R<13>su kao što je iznad opisano, X je halogen atom, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika. Korak 22-1
[0288] Ovaj korak je korak reagovanja jedinjenja (Is) sa trimetilsililacetilenom (66) čime se dobija jedinjenje (67). Jedinjenje (67) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (Is) sa trimetilsililacetilenom (66) u rastvaraču u prisustvu dihlorobis (trifenilfosfin) paladijum (II), bakar (I) jodida, i trietilamina. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti N,N-dimetilformamid i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 40°C do 60°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 22-2
[0289] Ovaj korak je korak deprotekcije TMS grupe u jedinjenju (67) čime se dobija jedinjenje (It). Jedinjenje (It) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (67) sa kalijum karbonatom u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 20°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Sinteza jedinjenja (Iu)
[0290] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Iu) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Iu)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno, na primer, iz jedinjenja (68) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 23, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Shema 23
[0291] U gore navedenim formulama, Ar<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, R<8>, i R<a>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 23-1
[0292] Ovaj korak je korak deprotekcije Boc grupe u jedinjenju (68) čime se dobija jedinjenje (Iu). Jedinjenje (Iu) može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u koraku 5-4 sheme 5, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0293] Jedinjenje (68) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (Iv) i (Iw)
[0294] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Iv) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Iv)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0295] Osim toga, jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Iw) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Iw)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno, na primer, iz jedinjenja (Iv) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 24, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0296] U gore navedenim formulama, Ar<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, R<8>, i m su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 24-1
[0297] Ovaj korak je korak konvertovanja hidroksi grupe u jedinjenju (Iv) u keton čime se dobija jedinjenje (Iw). Jedinjenje (Iw) može biti proizvedeno, na primer, tretiranjem jedinjenja (Iv) sa sredstvom za oksidaciju kao što je Des-Martinov perjodinan u rastvaraču. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti dihlorometan, acetonitril, njihove smeše i slično. Količina upotrebljenog oksidujućeg sredstva je obično oko 1 do 2 molarna ekvivalenta u odnosu na 1 mol jedinjenja. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 20°C do 30°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
Korak 25
Sinteza jedinjenja (Ix)
[0298] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Ix) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Ix)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenje može biti proizvedeno, na primer, iz jedinjenja (69) u skladu sa bilo kojom metodom opisanom u shemi 25, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0299] U gore navedenim formulama, Ar<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, R<8>, i m su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 25-1
[0300] Ovaj korak je korak deprotekcije Bn grupe u jedinjenju (69) čime se dobija jedinjenje (Ix). Jedinjenje (Ix) može biti proizvedeno, na primer, hidrogenacijom jedinjenja (69) u rastvaraču u prisustvu katalizatora kao što je 10% paladijum na ugljeniku (10% Pd-C). Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti metanol, etanol, dihlorometan, tetrahidrofuran, etil acetat, N,N-dimetilformamid, njihove smeše i slično. Primeri upotrebljene baze mogu uključiti trietilamin acetat i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 20°C do 40°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0301] Jedinjenje (69) primenjeno u ovom koraku može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
Sinteza jedinjenja (Iz)
[0302] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Iy) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Iy)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenja može biti proizvedeno u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 1, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0303] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Iz) (jedinjenje može u narednom tekstu biti naznačeno kao jedinjenje (Iz)) među jedinjenjima sa formulom (I) tehničkog rešenje može biti proizvedeno, na primer, iz jedinjenja (Iy) u skladu sa bilo kojom od metoda opisanim u shemi 26, njima sličnim metodama, metodama opisanim u drugoj literaturi, i njima sličnim metodama.
[0304] U gore navedenim formulama, Ar<1>, Ar<2>, R<2>, R<3>, i Y<1>su kao što je iznad opisano, i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika.
Korak 26-1
[0305] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (Iz) iz jedinjenja (Iy). Jedinjenje (Iz) može biti proizvedeno, na primer, reagovanjem jedinjenja (Iy) sa natrijum azidom u rastvaraču u prisustvu trietilamina i sirćetne kiseline. Primeri upotrebljenog rastvarača mogu uključiti toluen, N,N-dimetilformamid, izopropanol, vodu, njihove smeše i slično. Reakcija se obično izvodi na 0°C do refluks temperature rastvarača i poželjno se izvodi na 100°C do 130°C. Vreme trajanja reakcije varira zavisno od primenjenih polaznih materijala, primenjenog rastvarača, reakcione temperature, ili slično, ali obično je 30 minuta do 3 dana.
[0306] Farmakološki prihvatljiva so jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja može biti proizvedena primenom jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja u skladu sa uobičajenom metodom.
[0307] Iznad opisane sheme su primeri metode dobijanja jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja ili dobijanja njegovog intermedijera. Ove sheme mogu biti modifikovane u razne sheme koje mogu odmah razumeti prosečni poznavaoci oblasti.
[0308] Takođe, u slučaju da postoji potreba za zaštitnom grupom u skladu sa vrstom funkcionalne grupe, odgovarajuća kombinacija procedura uvođenja i uklanjanja može biti sprovedena u skladu sa uobičajenom metodom. Za vrste zaštitnih grupa i uvođenje i uklanjanje zaštitnih grupa, videti, na primer, metode opisane u "Greene's Protective Groups in Organic Syntesis," Teodra W. Green & Peter G. M. Wuts, ed., četvrto izdanje, Wiley-Interscience, 2006.
[0309] Intermedijeri upotrebljeni za pripremanje jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegove farmakološki prihvatljive soli mogu biti izolovani/prečišćeni, po potrebi, ekstrakcijom rastvaračem, kristalizacijom, rekristalizacijom, hromatografijom, ili preparativnom tečnom hromatografijom visokih performansi ili slično, što je izolacija/prečišćavanje dobro poznato poznavaocu oblasti.
[0310] Izraz "FPRL1 agonistički efekat" upotrebljen u predmetnom tehničkom rešenju znači da se agonistička aktivnost ispoljava kroz delovanje na formil peptidnom receptoru sličan 1 (FPRL1).
[0311] Kao što je iznad opisano, poznato je da LXA4 i peptidi naznačeni kao endogeni agonisti FPRL1-a doprinose rešavanju zapaljenja.
[0312] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so ispoljavaju superiornu agonističku aktivnost u, na primer, testu influksa kalcijuma unutar ćelija sa prekomernim ispoljavanjem FPRL1-a. Stoga, jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so su korisni kao terapijski ili profilaktički agens za zapaljenske bolesti, hronične bolesti disajnih puteva, kancere, septikemiju, alergijske simptome, HIV retrovirus infekciju, poremećaje cirkulacije, neuroinflamaciju, nervne poremećaje, bolove, prionske bolesti, amiloidozu, imune poremećaje i slično.
[0313] Jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu takođe biti upotrebljeni za proizvodnju lekova za lečenje ili prevenciju zapaljenskih bolesti, hroničnih bolesti disajnih puteva, kancera, septikemije, alergijskih simptoma, HIV retrovirus infekcije, poremećaja cirkulacije, neuroinflamacije, nervnih poremećaja, bolova, prionskih bolesti, amiloidoze, imunih poremećaja i slično.
[0314] Dodatno, lekovi koji sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegovu farmakološki prihvatljivu so mogu biti upotrebljeni kao, na primer, profilaktički ili terapijski agens za razna stanja bolesti koja su u vezi sa FPRL1 receptorom (kao što su Behčetova bolest, “Sweet” bolest, sistemski eritemski lupus (SLE), Wegenerova granulomatoza, virusna infekcija, dijabetes, amputacije, kanceri, bakterijska infekcija, fizičke spoljne povrede, fizički poremećaji uključujući izlaganje zračenju, vazokonstrikcija, anafilaktičke reakcije, alergijske reakcije, rinitis, šokovi (endotoksični, hemoragijski, traumatski, gatrointestinalna ishemija, i cirkulatorni šokovi), reumatoidni artritis, giht, psorijaza, benigna hiperplazija prostate, ishemija miokarda, infarkt miokarda, povrede mozga, plućne bolesti, HOBP – hronična opstruktivna bolest pluća (Chronic obstructive pulmonary disease – COPD), hronična opstruktivna bolest disajnih puteva (Chronic obstructive airways disease – COAD), HOPB – hronična opstruktivna plućna bolest (Chronic obstructive lung disease – COLD), akutna povreda pluća, akutni respiratorni distres sindrom, hronični bronhitis, plućni emfizem, astma (alergijska astma i ne-alergijska astma), cistična plućna fibroza, nefropatija, bolesti bubrežnih glomerula, ulcerozni kolitis, upalna bolest creva (Inflammatory bowel disease – IBD), Kronova bolest, periodontitis, bolovi, Alchajmerova bolest, AIDS, glaukom kao posledica uveitisa (uveitic glaucoma), konjuktivitis, Sjogrenov sindrom, rinitis i slično).
Lek koji sadrži jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegovu farmakološki prihvatljivu so
[0315] Lek koji sadrži, kao aktivan sastojak, jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegovu farmakološki prihvatljivu so može imati razne forme u skladu sa upotrebama. Primeri formi mogu uključiti prah, granule, fine granule, suve sirupe, tablete, kapsule, injekcije, tečnosti, masti, supozitorije, flastere, sublingvalne tablete i slično, koji se administriraju oralno ili parenteralno.
[0316] Takav lek može biti formiran kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegovu farmakološki prihvatljivu so i farmakološki prihvatljiv dodanak korišćenjem dobro poznate metode u skladu sa formom leka. Primeri dodatka sadržanog u farmaceutskoj kompoziciji mogu uključiti ekscipijens, agens za raspadanje, vezujući agens, lubrikant, razblaživač, pufer, agens za izotonizaciju, antiseptik, humektant, emulgator, agens za disperziju, stabilizator, agens za rastvaranje i slično. Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena odgovarajućim mešanjem jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegove farmakološki prihvatljive soli sa dodatkom ili razblaživanjem jedinjenja (I) ili njegove farmakološki prihvatljive soli sa dodatkom i njegovim rastvaranjem u dodanku. Kada se jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegova farmakološki prihvatljiva so koriste u kombinaciji sa agensima drugačijim od agonista FPRL1 receptora, farmaceutska kompozicija može biti proizvedena formiranjem aktivnih sastojaka ovih komponenti u formulaciju istovremeno ili odvojeno na način koji je gore opisan.
[0317] Lek u skladu sa predmetnim tehničkim rešenjem može biti sistemski ili lokalno administriran oralno ili parenteralno (transnazalno, plućno, intravenski, intrarektalno, hipodermalno, intramuskularno, perkutano i slično).
[0318] Kada se farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegovu farmakološki prihvatljivu so koristi za praktično lečenje, doza jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegove farmakološki prihvatljive soli upotrebljenih kao aktivni sastojak je određena na odgovarajući način u skladu sa starošću, polom, i telesnom masom pacijenta, bolešću pacijenta, stepenom lečenja i
1
slično. Na primer, u slučaju oralne administracije, ono može biti odgovarajuće administrirano odrasloj osobi (pretpostavlja se da je telesna masa 60 kg) u dnevnoj dozi u opsegu od oko 0.03 do oko 1,000 mg/telo u jednoj porciji ili nekoliko podeljenih porcija. Dnevna doza kao oralna administracija je poželjno 0.06 do 540 mg/telo i poželjnije 0.18 do 180 mg/telo. U slučaju parenteralne administracije, ono može biti odgovarajuće administrirano odrasloj osobi u dnevnoj dozi u opsegu od oko 0.01 do oko 300 mg/telo u jednoj porciji ili nekoliko podeljenih porcija. Dnevna doza kao parenteralna administracija je poželjno 0.01 do 100 mg/telo i poželjnije 0.06 do 60 mg/telo. Doza jedinjenja (I) predmetnog tehničkog rešenja ili njegove farmakološki prihvatljive soli može biti redukovana u skladu sa dozom agensa različitim od agonista FPRL1 receptora. Primeri
[0319] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti opisan u više detalja na bazi Test primera, Primera, i Referentnih primera. Početni materijali koji se koriste u proizvodnji jedinjenja (I) uključuju novo jedinjenje, i stoga Primeri proizvodnje za startne materijale će biti takođe opisani kao Referentni primeri. Predmetni pronalazak nije ograničen na jedinjenja opisana u sledećim Primerima.
[0320] Među simbolima koji se koriste u svakom Referentnom primeru, svakom Primeru, i svakoj Tabeli, Ref.Br. predstavlja Broj Referentnog Primera, Pr.Br. predstavlja Broj Primera, F.P. predstavlja fizičko hemijske podatke, Str. predstavlja strukturnu formulu, i<1>H-NMR predstavlja protonski nuklearno magnetni rezonantni spektar. CDCl3predstavlja hloroform-d, i DMSO-d6predstavlja dimetil sulfoksid-d6. MS (ESI<+>) predstavlja podatke masenog spektra izmerene pomoću elektron-sprej jonizacije. Optička rotacija predstavlja specifičnu optičku rotaciju, koja se meri u opisanom rastvaraču pri opisanoj koncentraciji i temperaturi primenom D-linije natrijuma kao izvora svetlosti.
[0321] Klinasta puna linija i isprekidana linija u strukturnoj formuli predstavljaju relativnu konfiguraciju u optički aktivnoj supstanci, ali ne predstavlja apsolutnu konfiguraciju. Debela puna linija i isprekidana linija predstavljaju relativnu konfiguraciju u racematu i optički aktivnoj supstanci dobijenoj rastvaranjem racemata. Ugljenikov atom obeležen sa "*" predstavlja asimetričan ugljenik. Talasasta linija veze ugljenikovog atoma obeleženog sa "*" predstavlja prisustvo racemata.
[0322] I R* i S* u imenu jedinjenja predstavljaju relativnu prostornu konfiguraciju oko asimetričnog ugljenikovog atoma.
2
[0323] Kada su oba i supstituent i atom vodonika vezani za svaku od dve pozicije prstena pirolidina u strukturnoj formuli, relativna konfiguracija supstituenata se izražava kao cis ili trans, i cis ili trans je nekada praćeno sa crticom i imenom jedinjenja.
[0324] Kada se pirolidin prsten posmatra u ravni, cis znači da su dva susedna supstituenta na istoj strani, i trans znači da su dva susedna supstituenta na odgovarajućim suprotnim stranama.
[0325] Da bi predstavili izomere oko dvostruke veze i dvostruku vezu imina u imenu jedinjenja, Cis-izomer se izražava kao "Z," i trans-izomer se izražava kao "E." <Referentni primer 1-1>
[0326]
(E)-2-Fluoro-1-metoksi-4-(2-nitrovinil)benzen
[0327] 3-Fluoro-4-metoksibenzaldehid (500 mg) je rastvoren u 2-hidroksietilamonijum formatu (1.7 g) u atmosferi argona, i nitrometan (175 µL) je dodat čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 9 sati. Voda je dodata reakcionom rastvoru, i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, i isprana sa vodom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje (607 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 7.01 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 13.3 Hz).
[0328] Sledeći Referentni primeri 1-2 do 1-27 su dobijeni korišćenjem svakog odgovarajućeg aromatičnog aldehida u istoj metodi kao u Referentnom primeru 1-1.
[0329] Strukture i njihovi spektralni podaci su prikazani u Tabelama 1 do 5.
[Tabela 1]
4
[Tabela 3]
[Tabela 4]
[Tabela 5]
<Referentni primer 2-1>
[0330]
Dimetil estar (-)-(R<*>)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline
[0331] Dimetil estar malonske kiseline (0.36 mL) i nikal(II) bis[(S,S)-N,N'-dibenzilcikloheksan-1,2-diamin]bromid (68 mg) su dodati u rastvor (E)-1-metoksi-4-(2-nitrovinil)benzena (500 mg) u toluenu (2.8 mL) u atmosferi argona, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1), da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna tečnost (865 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 12.7, 9. 1Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12. 7, 5.1Hz), 6.
84 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz) .
[α]D<25>= -20 (c 0.26, EtOH)
[0332] Sledeći Referentni primeri 2-2 do 2-28 su dobijeni primenom odgovarajućeg nitrostirena po istoj metodi kao u Referentnom primeru 2-1.
[0333] Strukture i njihovi spektralni podaci su prikazani u Tabelama 6 do 12.
[Tabela 6]
[Tabela 8]
1
[Tabela 9]
11 [Tabela 10]
[Tabela 11]
12
[Tabela 12]
1
<Referentni primer 3-1>
[0334]
[Hemijska formula 44]
Dimetil estar (+)-(S<*>)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline [0335] Nikal(II)
1 4 bis[(R,R)-N,N'-dibenzilcikloheksan -1,2-diamin]bromid je primenjen kao katalizator umesto nikal(II)
bis[(S,S)-N,N'-dibenzilCikloheksan -1,2-diamin]bromida, i ista metoda kao u Referentnom primeru 2-1 je izvedena da se dobije jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, d, J=9.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 12.7, 9. 1Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12. 7, 5.1Hz), 6.
84 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz) .
[α]D<25>= 14 (c 0.26, EtOH)
[0336] Ista metoda kao u Referentnom primeru 3-1 je izvedena primenom odgovarajućeg nitrostirena da se dobiju sledeći Referentni primeri 3-2 do 3-8.
[0337] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 13 do 14.
[Tabela 13]
1
[Tabela 14]
<Referentni primer 4-1>
[0338]
1 Dimetil estar (±)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline
[0339] Ista metoda kao u Referentnom primeru 2-1 je izvedena primenom (±) -Nikal (II) bis[N,N'-dibenzilcikloheksan -1,2-diamin]bromida kao katalizatora umesto nikal(II) bis[(S,S)-N,N'-dibenzilcikloheksan -1,2-diamin]bromida da se dobije jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 12.7, 9. 1Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12. 7, 5.1Hz), 6.
84 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz) .
<Referentni primer 5-1>
[0340]
Dimetil estar 2-(4-metoksibenzilidene)malonske kiseline
[0341] Piperidin (0.4 mL) i sirćetna kiselina (0.47 mL) su dodati u rastvor p-anizaldehida (5.0 mL) i dimetil estra malonske kiseline (4.7 mL) u benzenu (0.9 mL) u atmosferi argona, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je zagrevan do refluksa Dean-Stark-ovom aparaturom tokom 3 sata. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, i smeša je isprana sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i slanim rastvorom redom, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (9.5 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (s, 1H).
<Referentni primer 6-1>
[0342]
1
Dimetil estar (±)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-metil-2-nitropropil]malonske kiseline
[0343] 2-Nitropropan (0.14 mL) i kalijum fluorid na podlozi od alumina (KF/Al2O3) (400 mg) su dodani u rastvor dimetil estra 2-(4-metoksibenziliden) malonske kiseline (250 mg) u dimetil sulfoksidu (0.8 mL) u atmosferi argona, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 i po sata. Dietil etar je dodan u reakcioni rastvor, nerastvoren deo je uklonjen filtracijom, i rastvor je opran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (298 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, s), 1.64 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz).
<Referentni primer 6-2>
[0344]
Dimetil estar (±)-2-[(4-metoksifenil)-(1-nitrociklopentil)metil]malonske kiseline
[0345] Ista metoda kao u Referentnom primeru 6-1 je izvedena primenom nitrociklopentana umesto 2-nitropropana čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.86 (6H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.1 Hz).
<Referentni primer 6-3>
[0346]
Dimetil estar (±)-2-[(4-metoksifenil)-(1-nitrocikloheksil)metil]malonske kiseline
[0347] Ista metoda kao u Referentnom primeru 6-1 je izvedena primenom nitrocikloheksana umesto 2-nitropropana čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.17 (2H, m), 1.22-1.68 (6H, m), 2.35-2.44 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.32 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, brd, J = 7.9 Hz).
<Referentni primer 7-1>
[0348]
Metil estar (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0349] Nikal(II) hlorid heksahidrat (1.3 g) je dodat u rastvor dimetil estra (R<*>)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline (1.7 g) u metanolu (110 mL) u atmosferi argona, čime se dobija reakcioni rastvor. U reakcioni rastvor, dodavan je natrijum borohidrid (1.03 g) u nekoliko doza hlađenih pod ledom, i reakcioni rastvor je zagrevan do sobne temperature, i mešan tokom 2 sata. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, i ekstrakt je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirov proizvod je ispran sa etanol-diizopropil etrom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (840 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.08 (1H, q, J = 8.9 Hz), 5.85 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[α]D<25>= -96 (c 0.19, EtOH)
[0350] Ista metoda kao u Referentnom primeru 7-1 je izvedena primenom odgovarajuće nitro supstance čime se dobijaju sledeći Referentni primeri 7-2 do 7-42. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 15 do 25.
[Tabela 15]
1
[Tabela 16]
11
[Tabela 18]
[Tabela 19]
[Tabela 20]
11
[Tabela 21]
11
[Tabela 23]
11
[Tabela 24]
11
11 <Referentni primer 7-43>
[0351]
[Hemijska formula 51]
Metil estar (3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0352] 1 mol/L hlorovodonične kiseline (15 mL) je dodato u rastvor
metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-{1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-6-fluoro-2,3-di hidro-1H-inden-5-il}-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (2.0 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, i ekstrakt je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega 1 : 4), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno amorfno (1.37 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (1H, dd, J= 7.3. 4.3 Hz), 1.92-2.01 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 9.5, 2.1 Hz), 3.78-3.83 (4H, m), 4.27 (1H, q, J = 8.8 Hz), 5.21 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.87 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.13 (1H, s).
<Referentni primer 7-44>
[0353]
Metil estar (3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0354] 10% Paladijum na ugljeniku (100 mg) je dodat u rastvor
11
metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (200 mg) u metanolu (5 mL) u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 4 sata. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a i ispran sa etil acetatom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno amorfno (170 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.13 (2H, m), 2.83-2.89 (4H, m), 3.44 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.76-3.81 (4H, m), 4.25 (1H, q, J = 8.8 Hz), 5.67 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<Referentni primer 8-1>
[0355]
(-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-Metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksil na kiselina
[0356] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.52 mL) je dodato u rastvor metil estra (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (130 mg) u metanolu (2.6 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 60°C tokom 1 sata. 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodano u reakcioni rastvor da se napravi reakcioni rastvor kiselim (f: 1), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirov proizvod je ispran sa etil acetat -diizopropil etrom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (112 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.79 (1H, q, J = 9.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, s), 12.54 (1H, brs).
[α]D<27>= -68 (c 0.15, EtOH)
[0357] Ista metoda kao u Referentnom primeru 8-1 je izvedena primenom odgovarajuće estarske supstance čime se dobijaju sledeći Referentni primeri 8-2 do 8-41. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 26 do 35.
12
[Tabela 26]
[Tabela 27]
[Tabela 28]
[Tabela 29]
12
[Tabela 30]
12
[Tabela 32]
12
12
[Tabela 34]
12
[Tabela 35]
<Referentni primer 8-42>
[0358]
(3S<*>,4R<*>)-4-(6-Fluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
12
[0359] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.44 mL) je dodato u rastvor metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-{1-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (180 mg) u metanolu (0.88mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 60°C tokom 2 sata.1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato u reakcioni rastvor da se reakcioni rastvor učini kiselim (pH:1), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen, i sirov proizvod je ispran sa pomešanim rastvorom etil acetata i metanola u odnosu od 6 : 1, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (110 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.81 (1H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 3.19 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.49 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.56 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.04 (1H, q, J = 9.2 Hz), 4.99 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, s), 12.69 (1H, brs).
<Referentni primer 9-1>
[0360]
Metil estar (4R<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0361] Sumpor hlorid (200 µL) je dodat u rastvor metil estra (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (250 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodan u reakcioni rastvor hlađen pod ledom, i reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 9 : 1 nakon čega etil acetat), da se dobije metil estar (4R<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)2-oksopirolidin-3-karboksine kiseline kao intermedijerno jedinjenje.
1
[0362] U rastvor dobijenog metil estra (4R<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (222 mg) u N,N-dimetilformamidu (3.4 mL), natrijum hidrid (56 mg, 60% u ulju) je dodat uz hlađenje ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan tokom 5 minuta, potom je dodat jodometan (97 µL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 9 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (184 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3. 07 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8. 5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
<Referentni primer 9-2>
[0363]
Metil estar (4S<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidine-3-karboksilne kiseline [0364] Ista metoda kao u Referentnom primeru 9-1 je izvedena primenom
metil estra (+)-(3R<*>,4S<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto metil estra (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3. 07 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
<Referentni primer 9-3>
[0365]
[Hemijska formula 57]
1 1
Metil estar (±)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0366] Ista metoda kao u Referentnom primeru 9-1 je izvedena primenom
metil estra (±)-trans-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto metil estra (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3. 07 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
<Referentni primer 10-1>
[0367]
(3S<*>,4R<*>)-4-(4-Metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0368] Metal cink (595 mg) i sirćetna kiselina (0.3 mL) su dodati u rastvor metil estra (4R<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (184 mg) u metanolu (11 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a da se ukloni nerastvorni deo, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u ostatak, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan nakon čega etil acetat : heksan = 1 : 1), čime se dobija metil estar (3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-kar boksilne kiseline kao intermedijerno jedinjenje.
[0369] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.57 mL) je dodato u rastvor dobijenog metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (130 mg) u metanolu (2.8 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 70°C tokom 1 sata. 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodano u reakcioni rastvor da se reakcioni rastvor učini kiselim (pH: 1), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirov proizvod je ispran sa
1 2
etil acetat-diizopropil etrom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (133 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
<Referentni primer 10-2>
[0370]
(3R<*>,4S<*>)-4-(4-Metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0371] Ista metoda kao u Referentnom primeru 10-1 je izvedena primenom metil estra (4S<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-l-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto metil estra (4R<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.89(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
<Referentni primer 10-3>
[0372]
(±)-trans-4-(4-Metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0373] Ista metoda kao u Referentnom primeru 10-1 je izvedena primenom metil estra (±)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto metil estra (4R<*>)-3-hloro-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, δ 2.78 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
<Referentni primer 11-1>
1
Benzil estar (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline [0375] Trietilamin (3.95 mL) i difenilfosforil azid (6.2 mL) su dodati u rastvor (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (6.04 g) u toluenu (128 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sati. Reakciona temperatura reakcionog rastvora je povećavana do 80°C, i reakcioni rastvor je potom mešan tokom 30 minuta. U reakcioni rastvor, dodan je benzil alkohol (13.3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 120°C tokom 5 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat nakon čega etil acetat : metanol = 10 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (6.3 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.49-3.70 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 5. 07 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 5. 98 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
[α]D<27>= -79 (c 0.17, EtOH)
<Referentni primer 11-2>
[0376]
Benzil estar (+)-[(3R<*>,4S<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karba minska kiselina [0377] Ista metoda kao u Referentnom primeru 11-1 je izvedena primenom (+)-(3R<*>,4S<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
1 4
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.49-3.70 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 5.07 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
[α]D<27>= 81 (c 0.16, EtOH)
<Referentni primer 12-1>
[0378]
[Hemijska formula 63]
Benzil estar (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0379] Trietilamin (1.0 mL) i difenilfosforil azid (1.5 mL) su dodati u rastvor
(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (1.6g) u smešu toluena (63 mL) i acetonitrila (10 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona temperatura reakcionog rastvora je povećana do 80°C, i reakcioni rastvor je potom mešan tokom 30 minuta. U reakcioni rastvor, je dodan benzil alkohol (3.3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 110°C tokom 3.5 sata. Etil acetat je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je isprana sa hlorovodoničnom kiselinom 1 mol/L, vodom, i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat: metanol =10 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (767 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.63-3.82 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 5.07 (2H, brs), 5.16 (1H, brs), 6.01 (1H, brs), 6.58-6.73 (2H, m), 7.25-7.33 (6H, m).
[α]D<24>= -134 (c 0.16, EtOH)
[0380] Ista metoda kao u Referentnom primeru 12-1 je izvedena primenom odgovarajuće karboksilne kiseline kao supstance da se dobiju sledeći Referentni primeri 12-2 do 12-4. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabeli 36.
[Tabela 36]
1
<Referentni primer 13-1>
[0381]
(-)-(3S<*>,4R<*>)-3-Amino-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on
1
[0382] 10% Paladijum na ugljeniku (81 mg) je dodat u rastvor benzil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (811 mg) u etanolu (30 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika tokom 2 sata. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 1 : 1 nakon čega etil acetat: metanol = 9 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (520 mg) .
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.34-3.43 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.76 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.88 (1H, s).
[α]D<24>= -90 (c 0.11, EtOH)
<Referentni primer 13-2>
[0383]
(3S<*>,4R<*>)-3-Amino-4-(3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)pirolidin-2-on
[0384] Ista metoda kao u Referentnom primeru 13-1 je izvedena primenom benzil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline umesto benzil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, δ 1.84 (2H, s), 3.22 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.51-3.58 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.83 (3H, s), 7.41 (1H, dd, J = 11.9, 1.4 Hz), 7.77 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 1.4 Hz).
<Referentni primer 14-1>
[0385]
terc-Butil estar (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
1
[0386] Trietilamin (2.64 mL) i difenilfosforil azid (4.07 mL) su dodati u rastvor (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (4.05 g) u toluenu (80 mL) čime se dobija prvi reakcioni rastvor. Prvi reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona temperatura prvog reakcionog rastvora je povećana do 80°C, i prvi reakcioni rastvor je potom mešan tokom 20 minuta. Nakon toga, prvi reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku, dodani su dioksan (50 mL) i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (50 mL) čime se dobija drugi reakcioni rastvor. Drugi reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Drugi reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodata je voda (40 mL), i smeša je isprana sa dietil etrom. Vodeni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i metanol (77 mL), trietilamin (10 mL), i di-terc-butil dikarbonat (4.28 g) su dodati ostatku čime se dobija treći reakcioni rastvor. Treći reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Treći reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodana je voda u ostatak, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirov proizvod je ispran sa hloroformom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (2.97 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (9H, s), 3.10-3.17 (1H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.12 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, brs).
[α]D<27>= -64 (c 0.14, EtOH)
<Referentni primer 14-2>
[0387]
terc-Butil estar (±)-trans-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminska kiselina [0388] Ista metoda kao u Referentnom primeru 14-1 je izvedena primenom (±)-trans-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (9H, s), 3.10-3.17 (1H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.12 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, brs).
<Referentni primer 15-1>
[0389]
terc-Butil estar [(3S<*>,4R<*>)-1-etil-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline [0390] Rastvor terc-butil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (181 mg) u N,N-dimetilformamidu (0.9 mL) i rastvor etil jodida (50 µL) u tetrahidrofuranu (1.2 mL) su dodani u rastvor natrijum hidrida (42 mg, 60% u ulju) u tetrahidrofuranu (2.3 mL) pod hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Voda je dodana u reakcionu smešu, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (65 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (9H, s), 3.31-3.60 (5H, m), 3.80 (3H, s), 4.30 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.84 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
<Referentni primer 15-2>
[0391]
Etil estar 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(4-metoksifeni 1)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline
1
[0392] Ista metoda kao u Referentnom primeru 15-1 je izvedena primenom etil estra bromosirćetne kiseline umesto etil jodida kao alkilirajućeg agensa čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 3.50-3.65 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.34 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.87 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
<Referentni primer 15-3>
[0393]
Etil estar 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(4-metoksifeni 1)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline
[0394] Ista metoda kao u Referentnom primeru 15-1 je izvedena primenom etil estra 2-bromopropionske kiseline umesto etil jodida kao alkilirajućeg agensa čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.48 (15H, m), 3.29-3.80 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.15-4.31 (3H, m), 4.57 (0.5H, brs), 4.80 (0.5H, brs), 4.88-4.99 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.2 Hz).
<Referentni primer 16-1>
[0395]
terc-Butil estar (±)-trans-({1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il)karbaminske kiseline
[0396] U rastvor terc-butil estra (±)-trans-(4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il)karbaminske kiseline (1.03 g) i (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilana (1.44 mL) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), dodavan je natrijum hidrid (141 mg, 60% u ulju) u nekoliko
14
delova pod hlađenjem čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 3 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (1.1 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.37 (9H, s), 3.30-3.47 (2H, m), 3.52 (1H, t, J = 9.7 Hz), 3.57-3.64 (1H, m), 3.71 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.76-3.80 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.33 (1H, t, J = 9.4 Hz), 4.81 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz).
<Referentni primer 17-1>
[0397]
[Hemijska formula 72]
Etil estar 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(4-metoksifeni 1)-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropionske kiseline
[0398] Litijum heksametildisilazid (3.8 mL, 1.3 mol/L rastvor tetrahidrofurana) je dodat u rastvor etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(4-metoksifenil) -2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline (384 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) na -78°C, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta. Metil jodid (0.31 mL) je dodan u reakcioni rastvor, temperatura je povećana do sobne temperature, i reakcioni rastvor je mešan tokom 24 sata. 10% vodeni rastvor limunske kiseline je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (222 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H, s), 3.34-3.42 (2H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.36 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.83 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
<Referentni primer 17-2>
[0399]
Etil estar 2-((3S<*>,4R<*>)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-1-il)-2-metilpropionske kiseline
[0400] Ista metoda kao u Referentnom primeru 17-1 je izvedena primenom etil estra 2-((3S<*>,4R<*>)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2 oksopirolidin-1-il)sirćetne kiseline umesto terc-butil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.10-3.22 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.52-3.66 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57-4.65 (1H, m), 4.60 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.00-5.13 (3H, m), 6.51 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.17-7.23 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m).
<Referentni primer 18-1>
[0401]
terc-Butil estar [(3S<*>,4R<*>)-1-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoksifen il)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0402] Litijum borohidrid (1.5 mL, 3 mol/L rastvor tetrahidrofurana) je dodan u rastvor etilestra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(4-metoksifeni 1)-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropionske kiseline (421 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) hlađeno pod ledom, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
10% vodeni rastvor limunske kiseline je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (88 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.40 (9H, s), 3.28-3.39 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.92 (1H, brs), 4.32 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.57 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 6, 89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.66 Hz).
<Referentni primer 19-1>
[0403]
Benzil estar [(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0404] Kalijum terc-butoksid (60 mg) i jodometan (33 µL) su dodani u rastvor benzil estra (-)-[3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (200 mg) u N,N-dimetilformamidu (5.3 mL) hlađenim pod ledom, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan tokom 2 sata. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (100 mg) .<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2. 95 (3H, s), 3.40-3.62 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.80-3.84 (1H, m), 4.57-4.67 (1H, m), 5.04 (2H s), 5.20 (1H, brs), 6.40-6.51 (2H, m), 7.26-7.33 (5H, m).
[0405] Ista metoda kao u Referentnom primeru 19-1 je izvedena primenom odgovarajućeg alkilirajućeg agensa da se dobiju sledeći Referentni primeri 19-2 do 19-9. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 37 do 39.
[Tabela 37]
14
14
<Referentni primer 19-10>
[0406]
Benzil estar {(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-[(metiltio)metil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminske kiseline
[0407] Hlorometil metil sulfid (73 µL), tetrabutilamonijum jodid (12 mg), i kalijum tercbutoksid (86 mg) su dodati u rastvor benzil estra [(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (120 mg) u N,N-dimetilformamidu (3.2 mL) hlađenim pod ledom, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 9 : 1 nakon čega 1 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu (56 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, brs), 3.60-3.69 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.58-4.66 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.20 (1H, brs), 6.48 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.34 (5H, m).
<Referentni primer 19-11>
14
[Hemijska formula 77]
Benzil estar [(3S<*>, 4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-okso-1-(sulfamoilmetil)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0409] Ista metoda kao u Referentnom primeru 19-10 je izvedena primenom 1-hlorometansulfonamida umesto hlorometil metisulfida čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.21-4.24 (4H, m), 5.05 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.11-5.17 (2H, m), 5.29 (2H, brs), 5.63 (1H, brs), 6.48 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.29-7.38 (5H, m).
<Referentni primer 19-12>
[0410]
Benzil estar {(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-[(metilsulfoni1)metil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminske kiseline
[0411] Meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (79 mg) je dodana u rastvor benzil estra {(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-[(metiltio)metil]-2-oksopirolidin-3
il}karbaminske kiseline (56 mg) u dihlorometanu (2.2 mL) ohlađen pod ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Zasićen vodeni rastvor natrijum sulfita je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom
14
hromatografijom (heksan : etil acetat = 9 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu (57 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (3H, brs), 3.75-3.81 (4H, m), 4.06-4.22 (2H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.48 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.28-7.37 (5H, m).
<Referentni primer 20-1>
[0412]
Benzil estar ((3S<*>,4R<*>)-1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il)karbaminske kiseline
[0413] U rastvor benzil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3 -il)karbaminske kiseline (346 mg) i (2-bromoetoksi) (terc-butil)dimetilsilana (2.0 mL) u N,N-dimetilformamidu (9.7 mL), dodavan je kalijum terc-butoksid (216 mg) u nekoliko delova čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 9 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (204 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 3.32-3.41 (1H, m), 3.48-3.63 (3H, m), 3.75- 3.81 (6H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.0, 8.0 Hz), 5.00-5.15 (3H, m), 6.58-6.73 (2H, m), 7.24-7.32 (6H, m).
[0414] Ista metoda kao u Referentnom primeru 20-1 je izvedena primenom odgovarajuće 2-oksopirolidin supstance da se dobiju sledeći Referentni primeri 20-2 do 20-4.
[0415] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabeli 40.
[Tabela 40]
14
<Referentni primer 21-1>
[0416]
14 Benzil estar [(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0417] U rastvor benzil estra ((3S<*>,4R<*>)-1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il)karbaminske kiseline (219 mg) u tetrahidrofuranu (4.2 mL), je dodat tetrabutilamonijum fluorid (465µL, 1.0 M rastvor tetrahidrofurana) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda je dodana u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1, etil acetat , i etil acetat : metanol = 10 : 1 u krug), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (150 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (1H, brs), 3.40-3.64 (3H, m), 3.65-3.89 (7H, m), 4.53 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.00-5.12 (2H, brs), 5.25 (1H, brs), 6.57-6.73 (2H, m), 7.23-7.35 (6H, m).
[0418] Ista metoda kao u Referentnom primeru 21-1 je izvedena primenom odgovarajuće [(terc-butildimetilsilil)oksi]etil supstance da se dobiju sledeći Referentni primeri 21-2 do 21-4. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabeli 41.
[Tabela 41]
1
<Referentni primer 22-1>
[0419]
Metil estar (3R<*>,4S<*>)-1-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline [0420] Cink u prahu (2.0 g) i vodeni rastvor (5 mL) amonijum hlorida (0.9 g) su dodati u rastvor dimetil estra (+)-(S<*>)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline (1.04 g) u metanolu (30 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan tokom 1 sata. Etil acetat je dodan u reakcioni rastvor, i reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a. Filtrat je ispran sa hlorovodoničnom kiselinom 1 mol/L, vodom, i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat ), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (760 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 (1H, q, J = 8.1 Hz), 4.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz).
<Referentni primer 22-2>
[0421]
1 1
Metil estar (3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-1-hidroksi-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0422] Ista metoda kao u Referentnom primeru 22-1 je izvedena primenom dimetil estra (-)-(R)-2-[1-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline umesto dimetil estra (+)-(S<*>)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.82 (8H, m), 3.93 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.33 (1H, q, J = 8.8 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.66 Hz).
<Referentni primer 23-1>
[0423]
Metil estar (3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kieline [0424] Kalijum karbonat (276 mg) i jodometan (0.12 mL) su dodati u rastvor metil estra (3R<*>,4S<*>)-1-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (265 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Etil acetat je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je isprana sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 1 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (220 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.51 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 8.5, 8.2 Hz), 3.98 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.1 Hz).
<Referentni primer 23-2>
1 2
Metil estar (3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metoksi-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0426] Ista metoda kao u Referentnom primeru 23-1 je izvedena primenom metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-hidroksi-2-oksopi rolidin-3-karboksilne kiseline umesto metil estra (3R<*>,4S<*>)-1-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (3H, s), 3.62-3.91 (10H, m), 6.43-6.50 (2H, m).
<Referentni primer 24-1>
[0427]
(3R<*>,4S<*>)-1-Metoksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0428] Ista metoda kao u Referentnom primeru 8-1 je izvedena primenom metil estra (3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto metil estra (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksil ne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.60 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 3.99 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz).
<Referentni primer 24-2>
[0429]
1
(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-1-metoksi-2-oksopi rolidin-3-karboksilna kiselina [0430] Ista metoda kao u Referentnom primeru 8-1 je izvedena primenom metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metoksi-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto metil estra (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.91 (9H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 6.46-6.52 (2H, m). <Referentni primer 25-1>
[0431]
[Hemijska formula 87]
Metil estar (3S<*>,4R<*>)-4-[4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil]-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
[0432] Kalijum karbonat (268 mg) i benzil bromid (0.23 mL) su dodati u rastvor metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-2-oksopirolidin-3 -karboksilne kiseline (500 mg) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 25 sati. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (643 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.50 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.66 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.76-3.80 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 9.5 Hz), 5.02 (2H, s), 5.89 (1H, brs), 6.54 (2H, d, J = 10.3Hz), 7.36-7.40 (5H, m).
1 4
<Referentni primer 26-1>
[0433]
(3S<*>,4R<*>)-4-[4-(Benziloksi)-2,6-difluorofenil]-2-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina [0434] Ista metoda kao u Referentnom primeru 8-1 je izvedena primenom metil estra (3S<*>,4R<*>)-4-[4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil]-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, δ 3.25 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.43 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.15 (1H, q, J = 9.4 Hz), 5.11 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 10.9 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 8.18 (1H, s), 12.76 (1H, brs).
<Referentni primer 27-1>
[0435]
[Hemijska formula 89]
1-{(3S<*>,4R<*>)-4-[4-(Benziloksi)-2,6-difluorofenil]-2-oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea [0436] Ista metoda kao u Primeru 1-1 je izvedena primenom (3S<*>,4R<*>)-4-[4-(benziloksi)-2,6-difluorofenil]-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, δ 3.27-3.32 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.79 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 5.10 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 10.4Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.30-7.44 (7H, m), 8.05 (1H, s), 8.66 (1H, s).
[0437] Ista metoda kao u Referentnom primeru 27-1 je izvedena primenom karboksilne kiseline kao odgovarajuće supstance da se dobiju sledeći Referentni primeri 27-2 do 27-4. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabeli 42.
[Tabela 42]
1
<Referentni primer 28-1>
[0438]
1
Trifluorometansulfonska kiselina 3,5-d i fenil estar fluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oksopirolidin-3-il}
[0439] U rastvor 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)uree (365 mg) u dihlorometanu (5 mL), piridin (0.4 mL) i trifluorometansulfonski anhidrid (0.25 mL) su dodati u atmosferi argona uz hlađenje ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda je dodata u reakcioni rastvor, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, i ekstrakt je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao ulje braon boje (388 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.93 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 6.51 (1H, d, J =7.9 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 498 (MH<+>).
<Referentni primer 29-1>
[0440]
Benzil estar [(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3 -il]karbaminske kiseline
[0441] Trietiloksonijum heksafluoro fosfat (446 mg) je dodat u suspenziju benzil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (500 mg) u dihlorometanu (3.7 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Nakon toga, je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum
1
hidrogen karbonata, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije benzil estar [(3R<*>,4S<*>)-5-etoksi-3-(4-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-pirol -4-il]karbaminske kiseline koji je intermedijer kao ulje žute boje.
[0442] O-metilhidroksilamin hidrohlorid (91 mg) je dodat u rastvor benzil estra [(3R<*>,4S<*>)-5-etoksi-3-(4-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-pirolo-4-il]karbaminske kiseline (325 mg) u metanolu (2 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sata. Nakon toga, je dodan zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata u reakcioni rastvor hlađen pod ledom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 2 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (228 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.60 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.96 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.34 (7H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz).
[0443] Ista metoda kao u Referentnom primeru 29-1 je izvedena primenom odgovarajuće Cbz supstance i amina da se dobiju sledeći Referentni primeri 29-2 do 29-7.
[0444] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 43 do 44.
[Tabela 43]
1
[Tabela 44]
1
[0445] Ista metoda kao u Referentnom primeru 29-1 je izvedena primenom odgovarajuće Cbz supstance i amina da se dobiju sledeći Referentni primeri 29-8 do 29-13.
[0446] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 45 do 46.
[0447] 1
[Tabela 45]
1
11
<Referentni primer 30-1>
[0448]
Benzil estar [(3R<*>,4S<*>,2)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0449] Ista metoda kao u Referentnom primeru 29-1 je izvedena primenom benzil estra (+)-[(3R<*>,4S<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline umesto benzil estra (-)-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.60 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.96 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.34 (7H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz).
<Referentni primer 31-1>
[0450]
1 2
1-(3S<*>,4R<*>,Z)-2-{[(terc-Butildimetilsilil)oksi]imino}-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
[0451] Ista metoda kao u Primeru 32-1 je praćena primenom benzil estra ((3S<*>,4R<*>,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]imino}-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il)karbaminske kiseline umesto benzil estra [(3S<*>,4R<*>,2)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il)karbaminske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H, s), 3.17 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.71 (3H, s), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.56 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 8.45 (1H, s). MS (FD<+>) m/z: 472 (M<+>).
<Referentni primer 31-2>
[0452]
1-((3S<*>,4R<*>,2)-2-{[(terc-Butildimetilsilil)oksi]imino}-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil) urea
[0453] Ista metoda kao u Primeru 32-1 je praćena primenom benzil estra ((3S<*>,4R<*>,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]imino}-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)pirolidin-3-il)karbaminske kiseline umesto benzil estra [(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.57-3.64 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 3.76 (3H, s), 5.12-5.21 (1H, m), 5.38 (1H, brs), 5.47 (1H, s), 6.46 (2H, d, J = 10.8 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, brs).
<Referentni primer 32-1>
1
Etil estar 3-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(difenilmetilen)amino]-4-nitrobutanske kiseline [0455] Litijum diizopropilamid (1.1 mL, 1.05 M u tetrahidrofuranu/heksanu) je dodat u rastvor etil estra 2-[(difenilmetilen)amino]sirćetne kiseline (300 mg) u tetrahidrofuranu (2.3 mL) na -78°C čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan tokom 1 sat, dodat je rastvor (E)-1,3-difluoro-5-metoksi-2-(2-nitrovinil)benzena (241 mg) u tetrahidrofuranu, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Te temperatura reakcionog rastvora je postepeno povećavana do sobne temperature, i reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta. Voda je dodana u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 2 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao ulje žute boje (543 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.73-4.95 (3H, m), 6.36 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.31-7.38 (6H, m), 7.81-7.85 (2H, m).
<Referentni primer 32-2>
[0456]
Etil estar 2-[(difenilmetilen)amino]-3-(4-metoksifenil)-4-nitrobutanske kiseline
[0457] Ista metoda kao u Referentnom primeru 32-1 je izvedena primenom (E)-1-metoksi-4-(2-nitrovinil)benzena umesto (E)-1,3-difluoro-5-metoksi-2-(2-nitrovinil)benzena čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
1 4
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.76 (3H, s), 3.90-4.36 (6H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.47 (10H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz).
<Referentni primer 33-1>
[0458]
Etil estar 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-4-nitrobutanske kiseline
[0459] Sirćetna kiselina (4.2 mL) i voda (0.8 mL) su dodati u etil estar 3-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(difenilmetilene)amino]-4-nitrobutirne kiseline (530 mg) na sobnoj temperaturi čime se dobija prvi reakcioni rastvor. Prvi reakcioni rastvor je mešan na 60°C tokom 7 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodavan je zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata u ostatak dok pH ne bude 8, čime se dobija drugi reakcioni rastvor. Nakon toga, tetrahidrofuran (5.0 mL) je dodan u drugi reakcioni rastvor, potom je dodan di-terc-butil dikarbonat (290 mg), i smeša je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Drugi reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (toluen : etil acetat = 2 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (315 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, brt), 1.46 (9H, s), 3.78 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 4.71 (1H, brt), 4.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.22 (1H, brd), 6.45 (2H, d, J = 10.4 Hz).
<Referentni primer 33-2>
[0460]
Etil estar 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(4-metoksifenil)-4-nitrobutanske kiseline
1
[0461] Ista metoda kao u Referentnom primeru 33-1 je izvedena primenom etil estra 2-[(difenilmetilen)amino]-3-(4-metoksifenil)-4-nitrobutanske kiseline umesto etil estra 3-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(difenilmetilen)amino]-4-nitrobutanske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, brt), 1.46 (9H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (1H, q, J = 8.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.55 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 13.4, 9.2 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 13.4, 5.5 Hz), 5.12 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz).
<Referentni primer 34-1>
[0462]
terc-Butil estar (-)-[4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline terc-Butil estar (+)-[4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0463] Etil estar 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-4-nitrobutanske kiseline je primenjen umesto dimetil estra (R<*>)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline, i terc-butil estar (±)-[4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline je dobijen u istoj metodi kao u Referentnom primeru 7-1. Dobijeno jedinjenje je izloženo optičkoj rezoluciji pomoću tečne hromatografije visokih performansi (heksan : metil terc-butil etar : etanol = 45 : 25 : 30, protok: 15.0 mL) primenom kolone za razdvajanje enantiomera (CHIRALPAK ID). Izomer A(-) sa retencionim vremenom od 13.4 minuta i izomer B (+) sa retencionim vremenom od 22.5 minuta koji su jedinjenja navedena u naslovu su dobijeni svaki kao čvrsta supstanca bele boje pomoću optičke rezolucije.
Izomer A(-):
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (9H, s), 3.40 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 10.4, 8.6 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.8, 6.1 Hz), 4. 94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.75 (1H, s) 6.44 (2H, d, J = 10.0 Hz).
[α]D<25>= -131 (c 0.10, EtOH)
1
Izomer B(+):
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (9H, s), 3.40 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 10.4, 8.6 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.8, 6.1 Hz), 4.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.90 (1H, s) 6.44 (2H, d, J = 10.0 Hz).
[α]D<25>= 144 (c 0.10, EtOH)
<Referentni primer 34-2>
[0464]
terc-Butil estar (-)-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
terc-Butil estar (+)-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline
[0465] Etil estar 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(4-metoksifenil)-4-nitrobutanske kiseline je primenjen umesto dimetil estra (R<*>)-2-[1-(4-metoksifenil)-2-nitroetil]malonske kiseline, i terc-butil estar (±)-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline je dobijen u istoj metodi kao u Referentnom primeru 7-1. Dobijeno jedinjenje je izloženo optičkoj rezoluciji pomoću tečne hromatografije visokih performansi (heksan : metil terc-butil etar : etanol = 45 : 25 : 30, protok: 15.0 mL) primenom kolone za razdvajanje enantiomera (CHIRALPAK ID). Izomer A(-) sa retencionim vremenom od 7.5 minuta i izomer B(+) sa retencionim vremenom od 10.2 minuta koji su jedinjenja iz naslova su dobijeni svaki kao čvrsta supstanca bele boje pomoću optičke rezolucije.
Izomer A(-):
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.
84 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.92 (1H, brs), 4.56 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[α]D<22>=-88 (c 0.10, EtOH)
Izomer B(+):
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.
84 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.92 (1H, brs), 4.56 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[α]D<22>= 98 (c 0.10, EtOH)
<Referentni primer 35-1>
[0466]
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-{4 [(trimetilsilil)etinil]fenil}urea
[0467] Trimetilsililacetilen (115 µL) i trietilamin (115 µL) su dodani u rastvor 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin -3-il]-3-(4-jodofenil)uree (80 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (11.5 mg), i bakar(I) jodida (15.6 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom 9 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 1 : 1, etil acetat , i etil acetat : metanol = 4 : 1 u krug), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (67 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.22 (9H, s), 3.52-3.63 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.09 (1H, q, J = 9.2 Hz), 4. 65 (1H, dd, J = 10.4, 7.4 Hz), 6.08 (1H, brs), 6.36-6.45 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, brs).
<Referentni primer 36-1>
[0468]
1
2-((3S<*>,4R<*>)-3-{[(Benziloksi)karbonil]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2 oksopirolidin-1-il)sirćetna kiselina
[0469] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (1.26 mL) je dodato u rastvor etil estra 2-((3S<*>,4R<*>)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2 oksopirolidin-1-il)sirćetne kiseline (521 mg) u metanolu (25 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodan u reakcioni rastvor da napravi reakcioni rastvor kiselim (pH: 1), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (465 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.50-3.58 (2H, m), 3.72-3.79 (4H, m), 3.87 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.11 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.48 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.9 (1H, s).
<Referentni primer 37-1>
[0470]
Benzil estar ((3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-{2-[(2-hidroksip ropil)amino]-2-oksoetil}-2-oksopirolidin-3-il)karbaminske kiseline
[0471] 1-Hidroksibenzotriazol (35mg), 1-amino-2-propanol (20 µL), i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (57 mg) su dodati u rastvor 2-((3S<*>,4R<*>)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il)sirćetne kiseline (100 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Voda je dodana u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i
1
ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat nakon čega etil acetat : metanol = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu (96 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.98-3.05 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.60-3.66 (1H, m), 3.77-3.81 (4H, m), 4.04 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.47 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.68 (1H, q, J = 2.0 Hz), 4.97 (2H, dd, J = 17.4, 12.5 Hz), 6.76 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.26-7.33 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (1H, t, J = 5. 5 Hz).
<Referentni primer 37-2>
[0472]
Benzil estar ((3S<*>,4R<*>)-1- [2-(2-[(Acetil hidrazinil)-2-oksoetil]-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il)karbaminske kiseline
[0473] Ista metoda kao u Referentnom primeru 37-1 je izvedena primenom acetilhidrazina umesto 1-amino-2-propanola kao amina čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (3H, s), 3.55 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.76 (4H, s), 3.85 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.50 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.97 (2H, dd, J = 16.5, 12.2 Hz), 6.75 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.25-7.33 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (2H, s).
<Referentni primer 38-1>
[0474]
Benzil estar ((3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-okso-1-{2-okso-2-[(2-oksopropil)amino]etil}pirolidin-3-il)karbaminske kiseline
1
[0475] 2-Jodoksibenzoeva kiselina (131 mg) je dodana u rastvor benzil estra ((3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-{2-[(2-hidroksipropil)amino]-2-oksoetil}-2-oksopirolidin-3 il)karbaminske kiseline (96 mg) u dimetil sulfoksidu (2.0 mL), čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu (84 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (3H, s), 3.46-3.54 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.45 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.92 (2H, dd, J = 16.5, 12.2 Hz), 6.72 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.22-7.31 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23 (1H, t, J = 5.5 Hz).
<Referentni primer 39-1>
[0476]
Benzil estar {(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-1-(5-metiloksazo1-2-il)metil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminske kiseline
[0477] Trifenilfosfin (325 mg) i trietilamin (860 µL) su dodati u rastvor benzil estra ((3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-okso-1-{2-okso-2-[(2-oksopropil)amino]etil}pirolidin-3-il)karbaminske kiseline (76 mg) u ugljenik tetrahloridu (7.
8 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 80°C tokom 30 minuta, dihlorometan (2 mL) je dodan, i reakcioni rastvor je mešan na 80°C tokom 4 sata. Zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (hloroform : metanol = 9 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu (15 mg).
1 1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 3.58 (2H, brs), 3.77 (4H, s), 4.64 (2H, s), 4.75 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 5.02 (2H, d, J = 12.2 Hz), 5.22 (1H, brs), 6.45 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.67 (1H, s), 7.27-7.35 (5H, m).
<Referentni primer 39-2>
[0478]
[Hemijska formula 107]
Benzil estar {(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-1-[(5-metil-1,3, 4-oksadiazol-2-il)metil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminske kiseline
[0479] Trifenilfosfin (151 mg), trietilamin (160 µL), i 1,1,1,2,2,2-heksahloroetan (136 mg) su dodati u rastvor benzil estra {(3S<*>,4R<*>)-1-[2-(2-acetil hidrazinil)-2-oksoetil]-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il}karbaminske kiseline (113 mg) u dihlorometanu (11.5 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu (69 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 3.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 4.70 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.76 (2H, s), 5.01-5.10 (2H, m), 5.29 (1H, brs), 6.45 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.26-7.35 (5H, m).
<Referentni primer 40-1>
[0480]
1 2
4-(Difluorometoksi)-2,6-difluorobenzaldehid
[0481] Rastvor (reakcioni rastvor) 2,6-difluoro-4-hidroksibenzaldehida (1.41 g), kalijum karbonata (1.48 g), i natrijum hlorodifluoroacetata (2.73 g) u smeši N,N-dimetilformamida (15.8 mL) i vode (1.84 mL) je mešan na 100°C tokom 1 i po sata.
Reakcioni rastvor je ohlađen pod ledom, dodati su voda (4.1 mL) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (2.8 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida je dodano u reakcioni rastvor ohlađen pod ledom da bi se podesio pH na 10, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 95 : 5 nakon čega 3 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao ulje svetlo braon boje (1.61 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (1H, t, J = 71.5 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.26 (1H, s).
<Referentni primer 41-1>
[0482]
3,5-Difluoro-4-formilfenil trifluorometansulfonat
[0483] Piridin (0.8 mL) i trifluorometanesulfonski anhidrid (1.18 mL) su dodati u rastvor 2,6-difluoro-4-hidroksibenzaldehida (1.03 g) u dihlorometanu (30 mL) u atmosferi argona ohlađen pod ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda je dodana u reakcioni rastvor, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (1.5 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-7.04 (2H, m), 10.32 (1H, s).
<Referentni primer 42-1>
[0484]
1
N-(3,5-Difluoro-4-formilfenil)acetamid
[0485] Acetamid (225 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (116mg), ksantfos (145 mg), i cezijum karbonat (1.24 g) su dodati u rastvor 3,5-difluoro-4-formilfenil trifluorometansulfonata (737 mg) u toluenu (15 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 100°C u atmosferi argona tokom 5 sati. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a i ispran sa etil acetatom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca svetlo žute boje (255 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 7.24 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.44 (1H, brs), 10.23 (1H, s).
<Referentni primer 42-2>
[0486]
terc-Butil estar (3,5-difluoro-4-formilfenil)karbaminske kiseline
[0487] Ista metoda kao u Referentnom primeru 42-1 je izvedena primenom terc-butil karbamata umesto acetamida kao reagensa čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 6.77 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 11.0 Hz), 10.20 (1H, s).
<Referentni primer 43-1>
[0488]
1 4
terc-Butil estar (3,5-difluoro-4-formilfenil)(metil)karbaminske kiseline
[0489] Jodometan (110 µL) i natrijum hidrid (51 mg, 60% u ulju) su dodati u rastvor tercbutil estra (3,5-difluoro-4-formilfenil)karbaminske kiseline (220 mg) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) pod hlađenjem čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (150 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.32 (3H, s), 7.05 (2H, d, J = 11.0 Hz), 10.25 (1H, s).
<Referentni primer 44-1>
[0490]
5-Bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
[0491] Natrijum borohidrid (56 mg) je dodan u rastvor 5-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (310mg) u smešu tetrahidrofurana (7 mL) i etanola (7 mL) u atmosferi argona hlađeno pod ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Voda je dodana u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (290 mg).
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 1.92-2.01 (1H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 5.19 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<Referentni primer 45-1>
[0492]
[(5-Bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi](terc-butil) dimetilsilan
[0493] Trietilamin (0.34mL), N,N-dimetil-4-aminopiridin (7.4 mg), i terc-butil dimetil hlorosilan (274 mg) su dodani u rastvor 5-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola(280mg) u N,N-dimetilformamidu (2.4 mL) u atmosferi argona, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda je dodana u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 9 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (410 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.89-1.98 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 5.16 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.1 Hz).
<Referentni primer 46-1>
[0494]
1-[(terc-Butildimetilsilil)oksi]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inde n-5-karbaldehid
[0495] n-Butillitijum (4.15mL, 2.65mol/Lheksan solution) je polako dodavan u rastvor [(5-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi](terc-butil)d imetil silana (3.45 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) na -78°C u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor.
1
Reakcioni rastvor je mešan tokom 40 minuta. Nakon toga, N,N-dimetilformamid (1.26 mL) je dodat u reakcioni rastvor, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sat i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao ulje žute boje (2.63 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.91-2.01 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 14.7, 7.9 Hz), 5.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.7 Hz), 10.32 (1H, s).
<Referentni primer 47-1>
[0496]
2-(2-Bromo-3,5-difluorofenoksi)etanol
[0497] Etilen glikol (2. 65 mL) i N-metil-2-pirolidon (2 mL) su dodani u 2-bromo-1, 3, 5-trifluorobenzen (2.0 g) u atmosferi argona, i kalijum terc-butoksid (1.28 g) je dodat ohlađen pod ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan i zagrevan na 90°C tokom 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodana, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 9:1 a zatim 1 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojno ulje (1.43 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.00-4.04 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 6.55-6.61 (1H, m).
<Referentni primer 48-1>
[0498]
1
2-Bromo-1-(2-bromoetoksi)-3,5-difluorobenzen
[0499] Ugljenik tetrabromid (606 mg) i trifenil fosfin (575 mg) su dodati u rastvor 2-(2-bromo-3,5-difluorofenoksi)etanola (370 mg) u dihlorometanu (3.7 mL) u atmosferi argona ohlađen pod ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodan je etil acetat, i istaložena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan a potom heksan : etil acetat = 9 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (453 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.47 (1H, dt, J = 10.0, 2.3 Hz), 6.59 (1H, td, J = 8.4, 2.3 Hz).
<Referentni primer 49-1>
[0500]
4,6-Difluoro-2,3-dihidrobenzofuran
[0501] n-Butillitijum (0.55 mL, 2.65 mol/L rastvor heksana) je dodat u rastvor 2-bromo-1-(2-bromoetoksi)-3,5-difluorobenzena (440 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -78°C u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan tokom 2 sata, i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu (205 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.20 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.28-6.34 (2H, m).
1
<Referentni primer 50-1>
[0502]
4,6-Difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-karbaldehid
[0503] Fosfor oksihlorid (778 µL) je dodat u rastvor 4,6-difluoro-2,3-dihidrobenzofurana (650 mg) u N,N-dimetilformamidu (710 µL) u atmosferi argona, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 100°C tokom 20 sati. Reakcionom rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature, i dodan je u ledenu vodu, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao ulje blago žute boje (121 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.77 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 11.0 Hz), 10.16 (1H, s).
<Referentni primer 51-1>
[0504]
1-Benzil-6-fluoroindolin
[0505] Kalijum karbonat (4.45 g) i benzil bromid (3.83 mL) su dodati u rastvor 6-fluoroindolina (4.2 g) u metanolu (38 mL), čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je zagrevan do refluksa tokom 3 sata. Reakcionom rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature, i nerastvoren deo je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom
1
(heksan : etil acetat = 1 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao ulje blage braon boje (6.14 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.38 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, s), 6.18 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz), 6.27-6.32 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.25-7.34 (5H, m). <Referentni primer 52-1>
[0506]
1-Benzil-6-fluoroindolin-5-karbaldehid
[0507] Fosfor oksihlorid (518 µL) je dodat u rastvor 1-benzil-6-fluoroindolina (1.0 g) u N,N-dimetilformamidu (4.9 mL) uz hlađenje ledom, čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 100°C tokom 2 sata. Reakcionom rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature, i dodan u ledenu vodu. 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida je dodano u pH na 10, i smeša je ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 8 : 1 followed bi 2 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao ulje blago žute boje (1.07 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.02 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.39 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.48-7.49 (1H, m), 10.02 (1H, s).
<Primer 1-1>
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea
1
[0508] Trietilamin (131 µL) i difenilfosforil azid (171 µL) su dodati u rastvor (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (170 mg) u toluenu (3.6 mL) u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Temperatura je povećana do 90°C i reakcioni rastvor je mešan tokom 1 sata. Nakon toga, 4-fluoroanilin (140 µL) je dodat u reakcioni rastvor, i reakcioni rastvor je mešan na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, dodata je hlorovodonična kiselina 1 mol/L, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1, etil acetat , i etil acetat : metanol =10 : 1 u krug), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (44 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11-3.17 (1H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.45 (1H, dd, J = 10.9, 9.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.53 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 344 (MH<+>).
[α]D<28>= -156 (c 0.10, EtOH)
[0510] Ista metoda kao u Primeru 1-1 je izvedena primenom odgovarajuće karboksilne kiseline i aromatičnog amina da se dobiju sledeći Primeri 1-2 do 1-87.
[0511] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 47 do 75.
[Tabela 47]
1 1
12
[Tabela 49]
1
[Tabela 50]
14
1
[Tabela 52]
1
[Tabela 53]
1
[Tabela 54]
1
1 [Tabela 55]
[Tabela 56]
1
[Tabela 57]
11
12 [Tabela 58]
1 [Tabela 59]
14 [Tabela 60]
1 [Tabela 61]
1 [Tabela 62]
1 [Tabela 63]
1
[Tabela 64]
1
2
[Tabela 66]
21
22
2 [Tabela 68]
24
[Tabela 69]
2
2
2 [Tabela 71]
2 [Tabela 72]
2 [Tabela 73]
21
[Tabela 75]
<Primer 2-1>
[0512]
[Hemijska formula 123]
(+)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-5,5-dimetil-2-oksopirolidin-3-il]urea (-)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-5,5-dimetil-2-oksopirolidin-3-il]urea [0513] Ista metoda kao u Primeru 1-1 je izvedena primenom (±)-trans-4-(4-metoksifenil)-5,5-dimetil-2-oksopirolidin-3 -karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-5,5-dimetil-2-oksopirolidin-3-il]urea.
[0514] Dobijena (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-5,5-dimetil-2-oksopirolidin-3-il]urea je izložena optičkoj rezoluciji pomoću tečne hromatografije visokih performansi (metil terc-butil etar: etanol = 4 : 1, protok: 15.0 mL) primenom kolone za razdvajanje enantiomera (Daicel Corporation, CHIRALPAK ID). Izomer A(+) sa retencionim vremenom od 6.94 minuta i Izomer B(-) sa retencionim vremenom od 16.14 minuta što su jedinjenja navedena u naslovu su dobijeni svaki kao čvrsta supstanca bele boje.
Izomer A(+):
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, s), 1.22 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.72 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.89 (2H,
21
d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 372 (MH<+>).
[α]D<25>= 133 (c 0.21, CHCl3)
Izomer B(-):
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, s), 1.22 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.72 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 372 (MH<+>).
[α]D<25>= -147 (c 0.21, CHCl3)
<Primer 3-1>
[0515]
(+)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-azaspiro[4.4]nonan-3-il]urea (-)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-azaspiro[4.4]nonan-3-il]urea [0516] Ista metoda kao u Primeru 1-1 je izvedena primenom (±)-trans-4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-azaspiro[4.4]nonan-3-karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-a zaspiro[4.4]nonan-3-il]urea. Dobijena (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-azaspiro[4.4]nonan-3-il]urea je izložena optičkoj rezoluciji pomoću tečne hromatografije visokih performansi (metil terc-butil etar : etanol = 4 : 1, protok: 20.0 mL) primenom kolone za razdvajanje enantiomera (CHIRALPAK ID). Izomer A(+) sa retencionim vremenom od 9.02 minuta i Izomer B (-) sa retencionim vremenom od 14.27 minuta koji su jedinjenja navedena u naslovu su dobijeni svaki kao čvrsta supstanca bele boje.
Izomer A(+):
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.81 (8H, m), 3.45 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.82 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 398 (MH<+>).
HRMS (ESI<+>) za C22H25FN3O3(MH<+>) : izračunato, 398.18799; nađeno, 398.18738.
[α]D<24>= 124 (c 0.31, CHCl3).
Izomer B(-):
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.81 (8H, m), 3.45 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.82 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 398 (MH<+>).
HRMS (ESI<+>) za C22H25FN3O3(MH<+>) : izračunato, 398.18799; nađeno, 398.18880.
[α]D<24>= -125 (c 0.31, CHCl3).
<Primer 4-1>
[0517]
(+)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-a zaspiro[4.5]dekan-3-il]urea (-)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-a zaspiro[4.5]dekan-3-il]urea [0518] Ista metoda kao u Primeru 1-1 je izvedena primenom (±)-trans-4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-a zaspiro[4.5]dekan-3-il]urea. Dobijena (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-a zaspiro[4.5]dekan-3-il]urea je izložena optičkoj rezoluciji pomoću tečne hromatografije visokih performansi (metil terc-butil etar : etanol = 85 : 15, protok: 15.0 mL) primenom kolone za razdvajanje enantiomera (CHIRALPAK ID). Izomer A(+) sa retencionim vremenom od 12.16 minuta i Izomer B (-) sa retencionim vremenom od
21
17.07 minuta koji su jedinjenja navedena u naslovu su dobijeni svaki kao čvrsta supstanca bele boje.
Izomer A(+):
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.67 (1H, m), 0.76-0.92 (1H, m), 1.29-1.71 (8H,m), 3.14 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.89 (1H, dd, J = 12.2, 8.6 HzH), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 412 (MH<+>).
HRMS (ESI<+>) za C23H27FN3O3(MH<+>) : izračunato, 412.20364; nađeno, 412.20364.
[α]D<25>= 133 (c 0.32, CHCl3).
Izomer B(-):
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.67 (1H, m), 0.76-0.92 (1H, m), 1.29-1.71 (8H, m), 3.14 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.89 (1H, dd, J = 12.2, 8.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 412 (MH<+>).
HRMS (ESI<+>) za C23H27FN3O3(MH<+>) : izračunato, 412.20364; nađeno, 412.20416.
[α]D<25>= -137 (c 0.31, CHCl3).
<Primer 5-1>
[0519]
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metilsulfinilfenil )-2-oksopirolidin-3-il]urea [0520] Meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (mCPBA) (70 mg) je dodana u rastvor 1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metiltiofenil)-2-oksopirolidin-3-il]uree (100 mg) u dihlorometanu (5 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićen rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometan-metanol pomešanim rastvorom. Ekstrakt je
21
ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : metanol = 5 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (85 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 3.23 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.50-3.68 (2H, m), 4.55 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.58-7.64 (4H, m), 7.97 (1H, s), 8.59 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 376 (MH<+>).
[α]D<26>= -168 (c 0.14, EtOH).
<Primer 6-1>
[0521]
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metilsulfonilfenil )-2-oksopirolidin-3-il]urea [0522] Meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (mCPBA) (140 mg) je dodana u rastvor 1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metiltiofenil)-2-oksopirolidin-3-il]uree (84 mg) u dihlorometanu (5 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićen rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometan-metanol pomešanim rastvorom. Ekstrakt je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : metanol = 5 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (67 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 3.19 (3H, s), 3.25 (1H, t, J = 9.7 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.64-3.72 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.9, 8.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s), 8.61 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 392 (MH<+>).
[α]D<26>= -189 (c 0.14, EtOH).
21
<Primer 7-1>
[0523]
[Hemijska formula 128]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-[4 (trifluorometoksi)fenil]urea
[0524] 4-(Trifluorometoksi)fenil izocijanat (36 µL) je dodan u rastvor (-)-(3S<*>,4R<*>)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-ona (58 mg) u tetrahidrofuranu (2.4 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 9 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (94 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.76-3.84 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 446 (MH<+>).
[α]D<27>= -150 (c 0.10, EtOH).
[0525] Ista metoda kao u Primeru 7-1 je izvedena primenom odgovarajućeg izocijanata da se dobiju sledeći Primeri 7-2 do 7-14.
[0526] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 76 do 80.
[Tabela 76]
21
21 [Tabela 77]
22 [Tabela 78]
[Tabela 79]
[Tabela 80]
<Primer 8-1>
[0527]
[Hemijska formula 129]
(-)-1-(5-Hlorotiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea
22
[0528] Trietilamin (51 µL) i difenilfosforil azid (83 µL) su dodani u rastvor 5-hlorotiofen-2-karboksilne kiseline (60 mg) u toluenu (3.7 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona temperatura je povećavana do 100°C, i reakcioni rastvor je potom mešan tokom 1 sata. (-)-(3S<*>,4R<*>)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)pirolidi n-2-on (71 mg) je dodan i reakcioni rastvor je mešan na 100°C tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je potom prečišćen silikagel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (45 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.80-3.88 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 11.0, 9.2 Hz), 6.20 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.71-6.81 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.94 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 402 (MH<+>).
[α]D<27>= -135 (c 0.11, EtOH)
[0529] Ista metoda kao u Primeru 8-1 je izvedena primenom karboksilne kiseline kao odgovarajuće supstance i amina da se dobiju sledeći Primeri 8-2 do 8-3. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabeli 81.
[Tabela 81]
<Primer 9-1>
[0530]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea [0531] Ista metoda kao u Primeru 8-1 je izvedena primenom 4-metil benzoeve kiseline umesto 5-hlorotiofen-2-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 3.29-3.49 (2H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.56 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.41 (1H, brd, J = 8.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.51 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 376 (MH<+>).
[α]D<27>= -144 (c 0.10, EtOH)
<Primer 10-1>
[0532]
[Hemijska formula 131]
22
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea
[0533] Diizobutilaluminijum hidrid (1.0 mL, 1.04 mol/L rastvora heksana) je dodan u rastvor etil estra (-)-4-{3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirrolidin-3-il]ureido}benzoeve kiseline (87 mg) u dihlorometanu (2.5 mL) ohlađen pod ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata.
10% vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata i etil acetat su dodani u reakcioni rastvor, i smeša je mešana tokom 30 minuta i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : metanol = 50 : 1 nakon čega etil acetat : metanol = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (66 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (1H, dd, J = 9.8, 9.2 Hz), 3.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.58 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 392 (MH<+>).
[α]D<27>= -159 (c 0.10, EtOH)
<Primer 11-1>
[0534]
(-)-4-{3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopir olidin-3-il]ureido}-N-metilbenzamid
[0535] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.28 mL) je dodano u rastvor etil estra (-)-4-{3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopi rolidin-3-il]ureido}benzoeve kiseline (100 mg) u metanolu (2.4 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 60°C tokom 9 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodana je hlorovodonična kiselina 1 mol/L u ostatak ohlađen pod ledom da se smeša učini kiselom (pH: 1), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim
22
rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije 4-{3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopiroli din-3-il]ureidolbenzoeva kiselina kao intermedijerno jedinjenje.
[0536] 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat metanaminijum (HATU) (92 mg) je dodan u rastvor dobijenih 4-{3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]ureido}benzoeve kiseline (45 mg), metilamina (45 µL, 12 M/L vodeni rastvor), i diizopropiletil amina (DIEA) (40 µL) u N,N-dimetilformamidu (1.1 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda je dodana u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (17 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.55-3.25 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.61 (1H, brs), 6.70-6.79 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.16-8.23 (1H, brs), 8.93 (1H, brs).
MS (ESI-) m/z: 417 (M-H)-.
[α]D<28>= -159 (c 0.10, DMSO)
<Primer 12-1>
[0537]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-Etil-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea [0538] Trifluorosirćetna kiselina (0.4 mL) je dodata u rastvor terc-butil estra [3S<*>,4R<*>)-1-etil-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (63 mg) u dihlorometanu (2 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodani su etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata u ostatak da se podesi pH vodenog sloja na 9. 4-Fluorofenil izocijanat (20 µL) je dodan u rastvor od dva sloja, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran
22
sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (48 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.31-3.45 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 6.13 (1H, brs), 6.76 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, brs). MS (ESI<+>) m/z: 372 (MH<+>).
[α]D<24>= -135 (c 0.30, EtOH).
[0539] Ista metoda kao u Primeru 12-1 je izvedena primenom odgovarajuće Boc supstance da bi se dobili sledeći Primeri 12-2 do 12-15.
[0540] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 82 do 87.
[Tabela 82]
[Tabela 83]
22
[Tabela 84]
22
2 [Tabela 85]
[Tabela 86]
21
[Tabela 87]
22
<Primer 13-1>
[0541]
2
Etil estar 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline
[0542] Trifluorosirćetna kiselina (3 mL) je dodana u rastvor etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il]propionske kiseline (651 mg) u dihlorometanu (12 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dodani su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata u ostatak da se podesi pH vodenog sloja na 9. 4-Fluorofenil izocijanat (180 µL) je dodat u rastvor od dva sloja, i smeša je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : heksan = 1 : 1 nakon čega 1 : 3), čime se dobija Izomer A (298 mg) kao nisko polarna frakcija i Izomer B (276 mg) kao visoko polarna frakcija koji su jedinjenja navedena u naslovu kao čvrste supstance bele boje.
Izomer A:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.35 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.56-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.13-4.21 (2H, m), 4.84 (1H, q, J = 7.4 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 11.6, 9.2 Hz), 5.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 4 .9, 9.2Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, brs). MS (ESI<+>) m/z: 444 (MH<+>).
[α]D<25>= -102 (c 0.21, EtOH) .
Izomer B:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.9 Hz), 3.52 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 4.16-4.22 (3H, m), 4.90 (1H, q, J = 7.9 Hz), 6.13 (1H, brd, J = 6.7 Hz), 6.72-6.77 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, brs).
2 4
MS (ESI<+>) m/z: 444 (MH<+>).
[α]D<25>= -94 (c 0.21, EtOH) .
<Primer 14-1>
[0543]
(±)-trans-1-(4-Hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea [0544] Trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL) i voda (0.5 mL) su dodani u rastvor terc-butil estra (±)-trans-1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3 il]karbaminske kiseline (1.2 g) u dihlorometanu (2 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodan je zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata u ostatak da se podesi pH vodenog sloja na 9, i etilacetat -metanol (5 : 1) pomešana tečnost (10 mL) je dodan. 4-Hlorofenil izocijanat (396 mg) je dodat u rastvor od dva sloja, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat nakon čega etil acetat : metanol = 4 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (500 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.52 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.61 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.71 (1H, s). MS (ESI<+>) m/z: 404 (MH<+>).
<Primer 15-1>
[0545]
2
(+)-trans-1-(4-Hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-meto ksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea (-)-trans-1-(4-Hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-meto ksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea [0546] (±)-trans-1-(4-Hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea je izložena optičkoj rezoluciji pomoću tečne hromatografije visokih performansi (heksan : etanol = 1 : 1, protok: 15.0 mL) primenom kolone za razdvajanje enantiomera (CHIRALPAK ID). Izomer A(-) sa retencionim vremenom od 7. 91 minuta i Izomer B (+) sa retencionim vremenom od 17.78 minuta koji su jedinjenja navedena u naslovu su dobijeni svaki kao čvrsta supstanca bele boje.
Izomer A(-):
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.52 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.61 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.71 (1H, s). MS (ESI<+>) m/z: 404 (MH<+>).
[α]D<25>= -140 (c 0.1, EtOH)
Izomer B(+) :
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.52 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.61 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.71 (1H, s). MS (ESI<+>) m/z: 404 (MH<+>).
[α]D<26>= 140 (c 0.1, EtOH)
<Primer 16-1>
[0547]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetna kiselina
2
[0548] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.6 mL) je dodato u rastvor etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline (258 mg) u metanolu (3.0 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta.1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodano u reakcioni rastvor da se reakcioni rastvor učini kiselim (pH: 1), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirov proizvod je ispransa diizopropil etrom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (228 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.44-3.51 (1H, m), 3.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.05 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.51-4.56 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 8.58 (1H, s), 12.9 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 402 (MH<+>).
[α]D<24>= -90 (c 0.31, EtOH) .
[0549] Ista metoda kao u Primeru 16-1 je izvedena primenom odgovarajuće estarske supstance da se dobiju sledeći Primeri 16-2 do 16-3. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabeli 88.
[Tabela 88]
2
<Primer 17-1>
[0550]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilacetamid
[0551] 1-Hidroksibenzotriazol (46 mg), metilamin (0.5 mL, 2 mol/L, rastvor tetrahidrofurana), i
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (53mg) su dodati u rastvor(-)-2-{(3S<*>, 4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksife nil)-2-oksopirolidin-1-il)sirćetne kiseline (103mg) u tetrahidrofuranu (1.3mL) pod hlađenjem čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda je dodana u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (hloroform : metanol = 9 : 1), i sirov proizvod je ispran sa
2
diizopropil etrom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (81 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 3.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.00 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.67 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz).
MS (ESI<+>) m/z: 415 (MH<+>).
[a]D<25>= -152 (c 0.31, EtOH) .
[0552] Ista metoda kao u Primeru 17-1 je izvedena primenom odgovarajuće karboksilne kiseline kao supstance i amina da se dobiju sledeći Primeri 17-2 do 17-3. Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabeli 89.
[Tabela 89]
2
<Primer 18-1>
[0553]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer A)
[0554] Ista metoda kao u Primeru 16-1 je izvedena primenom etil estra (-)-2-{(3S<*>, 4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline (izomer A) umesto etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil) -2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.27-3.41 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.58 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 11.6, 9.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31-7.36 (4H, m), 8.46 (1H, s), 12.8 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 416 (MH<+>).
24
[α]D<25>= -103 (c 0.33, EtOH) .
<Primer 19-1>
[0555]
[Hemijska formula 140]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer A)
[0556] Ista metoda kao u Primeru 17-1 je izvedena primenom (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksife nil)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline (izomer A) umesto (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.28 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.43-3.51 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.48-4.55 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.04 (2H, t, J=8.6Hz), 7.31-7.38 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.67 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 429 (MH<+>).
[α]D<25>= -199 (c 0.34, EtOH) .
<Primer 20-1>
[0557]
[Hemijska formula 141]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer B)
[0558] Ista metoda kao u Primeru 16-1 je izvedena primenom etil estra (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksife nil)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline (izomer B) umesto etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil) -2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.20 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.49 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 4.62 (1H, q, J = 7.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 8.61 (1H, s), 12.9 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 416 (MH<+>).
[α]D<25>=-111 (c 0.32, EtOH) .
<Primer 21-1>
[0559]
[Hemijska formula 142]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer B)
[0560] Ista metoda kao u Primeru 17-1 je izvedena primenom (-)-2-{(3S<*>, 4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksife nil)-2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline (izomer B) umesto (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.24 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 3.66 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.56 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.6, 9.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9.2Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.60 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 429 (MH<+>).
[α]D<25>= -94 (c 0.30, EtOH) .
<Primer 22-1>
[Hemijska formula 143]
2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropionska kiselina
[0562] Ista metoda kao u Primeru 16-1 je izvedena primenom etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropionske kiseline umesto etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil) -2-oksopirolidin-1-il}propionske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.36 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.60-3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.78-3.86 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 6.06 (1H, brs), 6.72-6.78 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs). MS (ESI<+>) m/z: 430 (MH<+>).
Primer 22-2
[0563]
[Hemijska formula 144]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropanska kiselina
[0564] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.2 mL) je dodato u rastvor etil estra 2-{(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2 oksopirolidin-1-il}-2-metilpropanske kiseline (18 mg) u metanolu (0.2 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodano u reakcioni rastvor da se podesi pH reakcionog rastvora na 1, i reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Voda je dodana u dobijeni ostatak, i talog je prikupljen filtracijom i prečišćen preparativnom TLC (hloroform : metanol
24
= 10 : 1) čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (4.4 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.70 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.53-4.62 (3H, m), 6.64 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.70 (1H, brs), 7.02 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 8.73 (1H, brs), 12.47 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 460 (MH<+>).
[α]D<27>= -163 (c 0.09, DMSO)
<Primer 23-1>
[0565]
(-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamid
[0566] Ista metoda kao u Primeru 17-1 je izvedena primenom 2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-2-metilpropionske kiseline umesto (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}sirćetne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.69 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.45-3.49 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (2H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 3.93-3.98 (1H, m), 6.73 (1H, brs), 6.78 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.88 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 443 (MH<+>).
[α]D<29>=-109 (c 0.31, EtOH) .
<Primer 24-1>
[0567]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
[0568] 10% Paladijum na ugljeniku (10 mg) je dodan u rastvor benzil estra [(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (100 mg) u etanolu (5 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika tokom 1 sat. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom čime se dobija
(3S<*>,4R<*>)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metilpirolidin-2-on kao bezbojno uljano intermedijerno jedinjenje. 4-Fluorofenil izocijanat (28 µL) je dodan u rastvor dobijenog (3S<*>,4R<*>)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metilpirolidin-2-ona (66 mg) u tetrahidrofuranu (2.6 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (91 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 9.8, 9.2 Hz), 3.53 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.57 (1H, dd, J = 9.8, 8.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 8.72 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 394 (MH<+>).
[α]D<27>=-143 (c 0.10, EtOH)
[0569] Ista metoda kao u Primeru 24-1 je izvedena primenom odgovarajuće Cbz supstance i izocijanata čime se dobijaju sledeći Primeri 24-2 do 24-24.
[0570] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 90 do 100.
[Tabela 90]
24
24 [Tabela 91]
24 [Tabela 92]
[Tabela 93]
24
[Tabela 94]
24
2 [Tabela 95]
[Tabela 96]
21
[Tabela 97]
22
2 [Tabela 98]
[Tabela 99]
24
[Tabela 100]
2
<Primer 25-1>
[0571]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-Fluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
[0572] Ista metoda kao u Primeru 24-1 je izvedena primenom benzil estra [(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline umesto benzil estra [(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirrolidin-3-il]karbaminske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14-3.20 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.66 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75-6.80 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 8.60 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 406 (MH<+>).
[α]D<27>=-118 (c 0.10, EtOH)
<Primer 26-1>
2
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
[0574] Ista metoda kao u Primeru 24-1 je izvedena primenom benzil estra [(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil )-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline umesto benzil estra [(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21-3.30 (1H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.48-3.62 (4H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.66 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 8.68 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 424 (MH<+>).
[α]D<27>=-139 (c 0.11, EtOH)
<Primer 27-1>
[0575]
(+)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea [0576] Ista metoda kao u Primeru 1-1 je izvedena primenom (3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.01 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 8.5, 8.2 Hz), 6.08 (1H, brs), 6.79 (2H, t, J =
2
8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (2H, q, J = 4.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 374 (MH<+>).
[α]D<27>= 144(c 0.12, EtOH)
<Primer 27-2>
[0577]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-1-metoksi-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
[0578] Ista metoda kao u Primeru 1-1 je izvedena primenom (3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metoksi-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline umesto (-)-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.54-3.61 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80-3.89 (2H, m), 4.46 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.6Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 8.83 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 410 (MH<+>).
[α]D<25>= -208 (c 0.20, EtOH)
<Primer 28-1>
[0579]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-hidroksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
2
[0580] 10% Paladijum na ugljeniku (49 mg) je dodat u rastvor 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-[4-(benziloksi-2,6-difluorofenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)uree (490mg) u etanolu (10mL) u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 4 sata. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (383 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.28 (1H, m), 3.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.74 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz), 6.41 (2H, d, J = 10.4 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.66 (1H, s). MS (ESI<+>) m/z: 366 (MH<+>).
[α]D<28>= -151(c 0.1, EtOH)
<Primer 28-2>
[0581]
1-(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-hidroksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-fenilurea
[0582] Ista metoda kao u Primeru 28-1 je izvedena primenom 1-(3S<*>,4R<*>)-4-(4-(benziloksi-2,6-difluorofenil)-2-oksopiroli din-3-il]-3-feniluree umesto 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-benziloksi-2,6-difluorofenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)uree čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.30 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.74 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.41-6.47 (3H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.35 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 348 (MH<+>).
<Primer 28-3>
[0583]
2
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-Fluoroindolin-5-il)-2-oksopirolidin-3-i 1]-3-(4-fluorofenil) urea [0584] Ista metoda kao u Primeru 28-1 je izvedena primenom 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(1-benzil-6-fluoroindolin-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)uree umesto 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-benziloksi-2,6-difluorofenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)uree čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.11 (1H, t, J = 9.7 Hz), 3.35-3.44 (3H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 11.5, 9.1 Hz), 5.68 (1H, br), 6.20 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.55 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 373 (MH<+>).
[α]D<27>= -202 (c 0.12, EtOH)
<Primer 28-4>
[0585]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-etinilfenil)urea [0586] Kalijum karbonat (1 mg) je dodat u rastvor 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}uree (66 mg) u metanolu (1.4mL) hlađeno pod ledom čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 1 : 1, etil acetat , i etil acetat : metanol = 4 : 1 u krug), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (44 mg).
2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.32 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.80 (1H, ddd, J = 11.0, 9.2, 9.2 Hz), 3.98 (1H, s), 4.56 (1H, dd, J= 11.0, 8.6 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70-6.77 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 386 (MH<+>).
[α]D<28>= -147 (c 0.11, EtOH)
<Primer 28-5>
[0587]
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>)-4-[2,6-Difluoro-4-(metilamino)fenil]-2-oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea
[0588] Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodana u terc-butil estar (3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-okso pirolidin-3-il}fenil)(metil)karbaminske kiseline (80 mg) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 60°C tokom 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonataje dodan u ostatak, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (30 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.25 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.37 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.67 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.16 (2H, d, J = 12.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.61 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 379 (MH<+>).
[α]D<24>= -54 (c 0.14, EtOH)
<Primer 28-6>
2 1
1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-Fluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
[0590] Des-Martinov reagens (14 mg) je dodan u rastvor 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) -2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)uree (13 mg) u smeši dihlorometana (0.66 mL) i acetonitrila (0.66 mL) u atmosferi argona pod hlađenjem čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonataje dodan u reakcioni rastvor, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 1 : 1, etil acetat , i etil acetat : metanol = 9 : 1 u krug), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao bezbojna čvrsta supstanca (11 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.64-2.67 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.27 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.89 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4. 65 (1H, dd, J = 11.6, 8.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.69 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 386 (MH<+>).
<Primer 29-1>
[0591]
2 2
(-)-3,5-Difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oksopirolidin-3-il}-N,N-dimetilbenzamid
[0592] Acetonitril (3 mL), paladijum(II) acetat (14 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (rac-BINAP) (38 mg), heksakarbonil molibden (Mo(CO)6) (240 mg), cezijum karbonat (236 mg), i dimetilamin (3 mL, 2.0 M rastvor tetrahidrofrana) su dodati u rastvor 3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oksopirolidin-3-il}fenil trifluorometansulfonata (300 mg) u toluenu (6 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 70°C u atmosferi argona tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a i ispran sa etil acetatom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1, etil acetat , i etil acetat : metanol = 9 : 1 u krug), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (192 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.35-3.39 (1H, m), 3.51 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.94 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.71 (1H, s). MS (ESI<+>) m/z: 421 (MH<+>).
[α]D<28>= -111(c 0.1, EtOH)
<Primer 29-2>
[0593]
(-)-3,5-Difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oksopirolidin-3-il}-N-metilbenzamid
[0594] Ista metoda kao u Primeru 29-1 je izvedena primenom metil amina umesto dimetil amina čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.34-3.40 (1H, m), 3.51 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.93 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 9.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.56-8.60 (1H, m), 8.74 (1H, s).
2
MS (ESI<+>) m/z: 407 (MH<+>).
[α]D<28>= -167(c 0.1, EtOH)
<Primer 30-1>
[0595]
(-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-Cijano-2,6-difluorofenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea [0596] Cink cijanid (53 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (18 mg) su dodati u rastvor 3,5-difluoro-4-[(3R<*>,4S<*>)-4-(3-(4-fluorofenil)ureido)-5-oksopirolidin-3-il]fenil trifluorometansulfonata (150 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 80°C tokom 5 sati. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1 nakon čega etil acetat), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (100 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.38 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.95 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.81 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.75 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 375 (MH<+>).
[α]D<28>= -145 (c 0.1, EtOH)
<Primer 31-1>
[0597]
[Hemijska formula 160]
2 4
(-)-3, 5-Difluoro-4-{(3R<*>,4S<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oksopirolidin-3-il}benzamid [0598] 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.21 mL) je dodano u rastvor (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-cijano-2,6-difluorofenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil) uree (160 mg) u metanolu (4 mL) u atmosferi argona čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan under heating na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. 1 mol/L hlorovodonične kiseline (1 mL) je dodano u reakcioni rastvor da se reakcioni rastvor učini kiselim (pH: 1), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heksan : etil acetat = 4 : 1, etil acetat , i etil acetat : metanol = 95 : 5 u krug), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (37 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.41 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.94 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.74 (1H, s). MS (ESI-) m/z: 391 (M-H)-.
HRESIMS (-) : 391.10226 (računato kao C18H14F3N4O3: 391.10180).
[α]D<28>= -130 (c 0.1, EtOH)
<Primer 32-1>
[0599]
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-m etoksifenil)pirolidin-3-il]urea [0600] 10% Paladijum na ugljeniku (22 mg) je dodan u rastvor benzil estra [(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (223 mg) u etanolu (12mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je filtriran preko Celite-a, i filtrat je uklonjen pod sniženim pritiskom čime se dobija
2
(3S<*>,4R<*>,Z)-3-amino-4-(4-metoksifenil)pirolidin-2-on O-metiloksim kao čvrsta supstanca bele boje. 4-Fluorofenil izocijanat (68.3 µL) je dodan u rastvor dobijenog (3S<*>,4R<*>,Z)-3-amino-4-(4-metoksifenil)pirolidin-2-on O-metiloksima (140 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je potom prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : metanol = 10 : 1), čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (156 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (1H, t, J=9.1 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.48 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 9.4 Hz), 6.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.69 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 8.45 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 373 (MH<+>).
[α]D<28>= -72 (c 0.31, DMSO)
[0601] Ista metoda kao u Primeru 32-1 je izvedena primenom odgovarajuće imino supstance i izocijanata da se dobiju sledeći Primeri 32-2 do 32-20.
[0602] Njihove strukture i spektralni podaci su prikazani u Tabelama 101 do 107.
[Tabela 101]
2
[Tabela 102]
2
2
2
[Tabela 104]
2
21
[Tabela 105]
22
[Tabela 106]
2
24
<Primer 33-1>
[0603]
2
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(2-hidroksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea [0604] Voda (1.35 mL) i trifluorosirćetna kiselina (135 µL) su dodati u rastvor 1-((3S<*>,4R<*>,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]imino}-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)uree (290 mg) u 1,4-dioksanu (1.5 mL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon toga, zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonataje dodan u reakcioni rastvor hlađeno pod ledom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je ispran sa diizopropil etrom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca bele boje (212 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.30 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.80 (1H, t, J = 9.4 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.43 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS (ESI<+>) m/z: 359 (MH<+>).
[α]D<29>= -95 (c 0.30, EtOH)
<Primer 33-2>
[0605]
(-)-1-((3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-Difluoro-4-metoksifenil)-2-(hidroksiimino)pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
2
[0606] Ista metoda kao u Primeru 33-1 je izvedena primenom 1-((3S<*>,4R<*>,Z)-2-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]imino}-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil) uree umesto 1-((3S<*>,4R<*>,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]imino}-4-(4-m etoksifenil)pirolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)uree čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26-3.33 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.49-3.57 (1H, m), 3.75 (3H, s), 5.02 (1H, t, J = 9.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 10.4 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 8.52 (1H, s), 8.90 (1H, s). MS (ESI<+>) m/z: 395 (MH<+>).
[α]D<26>= -21 (c 0.10, EtOH)
< Primer 34-1>
[0607]
(-)-1-{(3S<*>,4R<*>)-1-[(2H-Tetrazol-5-il)metil]-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea
[0608] Natrijum azid (22 mg), trietilamin (47 µL), i sirćetna kiselina (19 µL) su dodati u rastvor
1-[(3S<*>,4R<*>)-1-(cijanometil)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)uree (35 mg) u smeši toluena (850 µL) i N,N-dimetilformamida (500 µL) čime se dobija reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na 125°C tokom 2 sata. Reakcionom rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature, 10% vodeni rastvor limunske kiseline je dodan, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom redom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i dobijen sirovi proizvod je ispran sa dietil etrom, čime se dobija jedinjenje navedeno u naslovu kao čvrsta supstanca svetlo braon boje (24 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.31-3.35 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.71-3.78 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.70-4.76 (2H, m), 4.85-4.89 (1H, m),
2
6.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 8.67 (1H, s), 16.47 (1H, brs).
MS (ESI<+>) m/z: 456 (MH<+>).
[α]D<26>= -120 (c 0.09, EtOH)
[0609] Dalje, rezultati koji podržavaju dostupnost jedinjenja predmetnog pronalaska će biti prikazani pozivajući se na Test Primere.
<Test Primer 1>
Test merenja agonističke aktivnosti na humani FPRL1 (1-1) Konstrukcija humanog FPRL1 ekspresionog vektora
[0610] Humani FPRL (SEK ID BR: 3) je umnožen u PLR - polimeraznoj lančanoj reakciji (PCR - Polymerase chain reaction) iz komplementarne DNK (cDNA) dobijene iz ćelijske linije monocitne leukemije TP-1 (TIB-202, ATCC) koristeći kao šablon prednji prajmer prikazan u SEK ID BR: 1, obrnuti prajmera prikazan u SEK ID BR: 2, i KOD-plus- ver. 2 (KOD-211, TOYOBO CO., LTD.). Umnožen PCR proizvod i pCMV-script vector (212220, STRATAGENE) su razloženi sa Hind-om III (1060A, Takara Bio Inc.) i XhoI-om (1094A, Takara Bio Inc.), i dobijeni proizvod razlaganja je vezan sa Ligation high ver. 2 (LGK-201, TOYOBO CO., LTD.). Proizvod vezivanja je transformisan u DH5α (DNA-901, TOYOBO CO., LTD.), kultivisan na LB medijumu koji sadrži kanamicin 100 µg/mL, i prečišćen sa HiSpeed Plasmid Maksi Kit-om (12662, QIAGEN).
(1-2) Konstrukcija humanog Gα15 ekspresionog vektora
[0611] Humani Gα15 (SEK ID BR: 6) je umnožen u PCR reakciji iz cDNA dobijene iz ćelijske linije mijeloidne leukemije HL-60 (CCL-240, ATCC) koristeći kao šablon prednji prajmer prikazan u SEK ID BR: 4, obrnuti prajmer prikazan u SEK ID BR: 5, i KOD-plusver. 2. Umnožen PCR proizvod i pCMV-script vector su razloženi sa Hind-om III i XhoI-om, i dobijeni proizvod razlaganja je vezan sa Ligation high ver. 2. Proizvod vezivanja je transformisan u DH5α, kultivisan na LB medijumu koji sadrži klindamicin 100 µg/mL, i prečišćen sa HiSpeed Plasmid Maksi Kit-om.
(2-1) Metoda za kultivisanje i subkultivisanje HEK293
[0612] HEK293 (JCRB9068, NIBIO) je kultivisan u inkubatoru pri 5% CO2i 37°C primenom DMEM (11885-092, GIBCO) koji sadrži 10% FBS i 1×Penicilin-Streptomicin (15140-122, GIBCO). Subkultivacija je izvedena kao što sledi: Ćelije koje su postigle 80 do 90% konfluentnosti su isprane sa PBS(-)om, razdvojene primenom 0.25% Tripsin-EDTA
2
(25200-072, GIBCO), centrifugirane, re-suspendovane u svež medijum, i potom zasejane u posudi sa kolagenom tipa 1 (4020-010, IWAKI) u odnosu 1 : 8 (kultivisane tokom 3 dana). (2-2) Uvođenje humanih FPRL1 i Gα15 vektora ispoljavanja
[0613] HEK293 koji je postigao 80 do 90% zajedničkog toka je ispran sa PBS(-), razdvojen primenom 0.25% Tripsin-EDTA, centrifugiran, i resuspendovan u svež medijum bez 1×Penicilin-Streptomicina. Ćelije su inokulisane na ploču sa 6 bunarčića koji su obloženi kolagenom tipa 1 (4810-010, IWAKI) i to 5 × 10<5>ćelija/2.5 mL/bunarčić i kultivisane tokom noći. Sledećeg dana, humani FPRL1 i Gα15 vektori ispoljavanja su uvedeni primenom Lipofektamin 2000 transfekcionog reagensa (11668-019, Life technologies). Prvo, humani FPRL1 i Gα15 vektori ispoljavanja su razblaženi sa Opti-MEM I Reduced Serum Medium (31985-070, GIBCO) do 2 µg/250 µL/bunarčić i Lipofektamin 2000 transfekcioni reagens je razblažen sa Opti-MEM I Reduced Serum Medium da bude 4 µL/250 µL/bunarčić. Vektori i reagens su polagano raspoređeni, i inkubirani na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Rastvor vektora je pomešan sa Lipofektamin 2000 transfekcionim reagensom u jednakim količinama. Da bi se formirala mešavina vektora i Lipofektamin 2000 transfekcionog reagensa, smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, i dodana u 500 µL/bunarčić u medijum od inokuliranih ćelija. Tretitane ćelije su kultivisane tokom 24 sata, inokulirane u posudu sa 96-bunarčića obloženih sa Poli-D-Lizinom (356640, BD Biosciences) pri gustini ćelija od 7 × 10<4>ćelija/100 µL/bunarčić, i kultivisane tokom dodatnih 24 sata. Dobijene ćelije su primenjene u testu merenja mobilizacije kalcijuma u ćelije.
(3) Procena agonističke aktivnosti na humani FPRL1 (Test mobilizacije kalcijuma u ćeliju)
[0614] Pogodna količina svakog test jedinjenja je prvo odmerena, i rastvorene na 10<-2>M dodavanjem dimetil sulfoksida (DMSO). Za računanje EC50vrednosti za agonističku aktivnost, svaki rastvor jedinjenja je serijski razblažen sa DMSO 10-ostrukim povećanjem da bi se napravilo osam rastvora koji imaju koncentraciju od 10<-2>M do 10<-9>M. Formirani rastvor jedinjenja sa svakom koncentracijom je razblažen 100 puta sa test puferom koji je sadržan u Fluo-4 NW Kalcijum Test Kitu (F36206, Life technologies), i raspodeljen u količini od 100 µL u posudu sa 96-bunarčića sa dnom u obliku slova V. Posuda sa raspodeljenim rastvorima jedinjenja je postavljen u Flexstation (Molecular Devices, LLC.) do merenja.
[0615] Nakon toga, 10 mL test pufera i 100 µL rastvora probenecida (rastvoren dodatkom 1 mL test pufera u 250 mM koncentrovanog rastvora) promešani u dovoljnoj meri i rastvoreni u Fluo-4 NW mešavinu boja. Medijum inokulisanih ćelija prethodnog dana je uklonjen,
2
rastvorena Fluo-4 NW mešavina bolja je dodana u količini od 90 µL/bunarčić, i reakcija je trajala u mraku pri 37°C tokom 45 minuta. Ćelije nakon reakcije i čipovi za dodavanja jedinjenja su postavljeni u Flexstation, i varijacija u intenzitetu fluorescencije tokom vremena nakon dodatka jedinjenja je merena [količina dodatog jedinjenja = 10 µL (konačna koncentracija : 10<-5>M do 10<-12>M), ekscitacija talasne dužine: 485 nm, izmerena talasna dužina: 525 nm, 1.5 sek × 54 očitavanje]. Vrednost je računata oduzimanjem osnovne vrednosti tokom dodavanja DMSO od maksimalne vrednosti relativne jedinice fluorescencije, i analizirana. Svi podaci merenja su analizirani pomoću Prism 4 što je bio alat za analizu podataka. Molarna koncentracija koja rezultira sa 50% maksimalne aktivacije je računata kao EC50vrednost. EC50vrednosti dobijenih test jedinjenja su prikazani u Tabelama I do V.
[Tabela I]
2
21
22
2
24
[0616] Kao što se vidi iz Tabela I do V, jedinjenja (I) predmetnog pronalaska ili njihove farmakološki prihvatljive soli pokazuju superiorni FPRL1 agonistički efekat.
<Test Primer 2>
Efekat lipopolisaharidne indukcije na infiltraciju neutrofila u plućima miša
[0617] Jedinjenje za testiranje je oralno administrirano mišu (BALB/c, mužjak), i nakon 30 minuta, miš je smešten u plastičnu posudu. Lipopolisaharid (0.3 mg/mL) rastvoren u fiziološkom slanom rastvoru je aerosolizovan pomoću ultrazvučnog talasnog inhalatora (NE-U17, OMRON Corporation), i njemu je miš bio izložen tokom 10 minuta. Nakon 5 sati, anasteziran miš je žrtvovan ispuštanjem krvi. Kanila je uvedena u respiratorni trakt i izvedena je bronhoalveolarna lavaža (BAL) sa 1 mL 0.85% NaCl tečnosti koja sedrži 0.4% natrijum citrata. Ova operacija je ponovljena 3 puta, da se dobije BAL tečnost. BAL tečnost je centrifugirana na 4°C i ×200 g tokom 5 minuta, i pelete su suspendovane u fiziološkom rastvoru koji sadrži 0.1% BSA. Broj belih krvnih zrnaca je brojan primenom Turk-ovog rastvora pomoću mikroskopa, i ukupan broj belih krvnih zrnaca je računat. Bela krvna zrnca su fiksirana na staklenoj pločici primenom Citospin 3 (Thermo BioAnalysis Japan K. K.). Ćelije su obojene sa Diff-Quik-om (SYSMEX INTERNATIONAL REAGENTS CO., LTD.),
2
i njihov broj je određen pomoću mikroskopa, i računat je odnos nautrofila. Odnos neutrofila je pomnožen sa ukupnim brojem belih krvnih zrnaca da bi se izračunao ukupan broj neutrofila. Efekt jedinjenja koje treba testirati predstavlja procenat (%) odnosa supresije u odnosu na broj neutrofila u kontroli. Odnosi supresije dobijenih test jedinjenja su prikazani u Tabelama VI do VIII.
[Tabela VI]
2
[0618] Kao što se vidi iz Tabela VI do VIII, jedinjenja (I) predmetnog pronalaska ili njihove farmakološki prihvatljive soli imaju superiornu aktivnost supresije infiltracije neutrofila. Industrijska primenljivost
[0619] Jedinjenje predmetnog pronalaska ima superiornu aktivnost supresije infiltracije neutrofila usled superiornog FPRL1 agonističkog efekta, i stoga je efikasno kao terapijski ili profilaktički agens za inflamatornu bolest, hronične bolesti disajnih puteva, kancere, septikemiju, alergijske simptome, HIV retrovirus infekciju, poremećaje cirkulacije, neuroinflamaciju, nervne poremećaje, bolove, prionske bolesti, amiloidozu, imune poremećaje i slično.
Slobodan tekst liste sekvenci
[0619]
<Lista sekvenci 1>
SEK ID BR: 1 je sekvenca prednjeg prajmera primenjenog tokom umnožavanja DNA humanog FPRL1 (SEK ID BR: 3), i dopunjena je sa Hind III mestom prepoznavanja. <Lista sekvenci 2>
SEK ID BR: 2 je sekvenca obrnutog prajmera primenjenog tokom umnožavanja DNA humanog FPRL1 (SEK ID BR: 3), i dopunjena je sa KShoI mestom prepoznavanja. <Lista sekvenci 3>
2
SEK ID BR: 3 je otvoreni okvir čitanja (open reading frame - ORF) humanog FPRL1, i to je DNA sekvenca mesta koja se prevodi u amino kiselinu.
<Lista sekvenci 4>
SEK ID BR: 4 je sekvenca prednjeg prajmera primenjenog tokom umnožavanja DNA humanog Gα15 (SEK ID BR: 6), i dopunjena je sa Hind III mestom prepoznavanja.
<Lista sekvenci 5>
SEK ID BR: 5 je sekvenca obrnutog prajmera primenjenog tokom umnožavanja DNA humanog Gα15 (SEQ IDNO: 6), i dopunjena je sa KShoI mestom prepoznavanja.
<Lista sekvenci 6>
SEK ID BR: 6 je otvoreni okvir čitanja (open reading frame - ORF) humanog Gα15, i i to je DNA sekvenca mesta koja se prevodi u amino kiselinu.
2

Claims (27)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat:
    gde, u formuli(I), Ar<1>je fenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), 5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), 6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i po izboru ima supstituent(e); Ar<2>je fenil grupa koja po izboru ima supstituent(e) (izuzev za fenil grupu supstituisanu samo sa halogenim atomom (atomima)), 5-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), 6-očlana aromatična heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili biciklična aromatična heterociklična grupa koja ima 8 ili 9 atoma i po izboru ima supstituent(e); X je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih a), b), i c), a) atom kiseonika ili atom sumpora, b) NR<4>, i c) NOR<4>, gde, kada X je b) ili c), R<4>je atom vodonika, fenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e); R<1>je atom vodonika, hidroksigrupa, C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e); R<2>i R<3>su svaki zasebno atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e) ili zajedno formiraju C2do C6alkilen grupu; i svaki atom ugljenika obeležen sa zvezdicom je asimetrični atom ugljenika; 2 gde izraz "po izboru ima supstituent(e)" znači po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen atoma, amino grupe, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, karboksi grupe, C1do C6alkoksikarbonil grupa, formil grupe, C1do C6acil grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkilamino grupa, di-C1do C6alkilamino grupa, C1do C6alkoksi grupa, C1do C6alkiltio grupa, C3do C6cikloalkil grupa, 4- do 10-očlanih heterocikloalkil grupa, aromatičnih hidrokarbon cikličnih grupa koje po izboru imaju halogen atom, aromatičnih heterocikličnih grupa, C1do C6alkilkarbonilamino grupa, C3do C6cikloalkilkarbonilamino grupa, 4- do 10-očlanih heterocikloalkilkarbonilamino grupa, aromatičnih hidrokarbon cikličnih karbonilamino grupa, i aromatičnih heterocikličnih karbonilamino grupa, sa uslovom da kada grupa po izboru ima supstituent(e) je odabrana iz grupe koja se sastoji od fenil, 5-očlane aromatične heterociklične grupe, 6-očlane aromatične heterociklične grupe, biciklične aromatične heterociklične grupe koja ima 8 ili 9 atoma i heterociklične grupe, izborni supstituent nije di-C1do C6alkilamino grupa.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde izraz "po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1, i gde u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), i A10): [Hemijska formula 2]
    gde, kada Ar<2>je A2), W<1>je atom azota ili CH po izboru supstituisan sa atomom vodonika, sa halogenim atomom, ili sa C1do C6alkil grupom koja po izboru ima supstituent(e); kada Ar<2>je A2), W<2>je CH ili atom azota; kada Ar<2>je A3), A4), A5), ili A6), W<3>je atom kiseonika, atom sumpora, ili NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom; kada Ar<2>je A3), A4), ili A6), W<4>je CH ili atom azota; kada Ar<2>je A7), W<5>je CH2, atom kiseonika, ili atom sumpora; kada Ar<2>je A7), W<6>je C=O, CH2, CF2, CHOH, NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom, SO, SO2, atomom kiseonika, ili atomom sumpora; kada Ar<2>je A8), W<7>je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom ili C=O; kada Ar<2>je A8), W<8>je C=O sa W<7>koji je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom i W<8>je NH po izboru supstituisan sa C1do C6alkil grupom sa W<7>koji je C=O; kada Ar<2>je A10), W<9>je atom azota ili N=O; kada Ar<2>je A1), A2), A3), A4), ili A5), R<6>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>, gde, kada R<6>je - CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu; kada Ar<2>je A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), ili A10), R<7>je atom vodonika, halogen atom, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e); kada Ar<2>je A1), A7), A8), ili A10), R<8>je atom vodonika, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e); kada Ar<2>je A9), R<9>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa; kada Ar<2>je A7), m je 0 ili 1; i kada Ar<2>je A8), n je 0 ili 1; 2 1 tako da, kada Ar<2>je A1), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogen atom.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde izraz "po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1, i gde u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11), i B12): [Hemijska formula 3]
    gde, kada Ar<1>je B2), B3), B7), B8), B10), B11), ili B12), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkinil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), - CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada R<12>je -CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu; 2 2 kada Ar<1>je B1), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C3do C6cikloalkoksi grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkenil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C2do C6alkinil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfinil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada R<12>je - CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), C1do C6acil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili C1do C6alkilsulfonil grupa koja po izboru ima supstituent(e) i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu, i R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa, ili R<12>i R<13>mogu zajedno da formiraju C3do C5alkilen grupu ili C1do C2alkilendioksi grupu; kada Ar<1>je B6), R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa; kada Ar<1>je B9), R<14>i R<15>su svaki zasebno atom vodonika, halogen atom, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa; kada Ar<1>je B2), jedan od W<10>i W<11>je atom azota, i drugi od njih je CH ili atom azota; kada Ar<1>je B6), B7), B8), B9), B10), B11), ili B12), W<12>je atom kiseonika, atom sumpora, ili N-R<16>, gde, kada W<12>je N-R<16>, R<16>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa; i kada Ar<1>je B6), B7), B8), ili B9), W<13>je CH ili atom azota.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde izraz "po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1, i gde 2 kada Ar<2>je A1), A2), A3), A4), ili A5), R<6>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>, gde, kada R<6>je -CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, C1do C6acil grupa, ili C1do C6alkilsulfonil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu; kada Ar<2>je A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), ili A10), R<7>je atom vodonika, halogen atom, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa; kada Ar<2>je A1), A7), A8), ili A10), R<8>je atom vodonika, halogen atom, ili C1do C6alkil grupa; i kada Ar<2>je A9), R<9>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa; tako da, kada Ar<2>je A1), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde izraz "po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1, i gde R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, karboksi C1do C6alkil grupa, karbamoil C1do C6alkil grupa, mono C1do C6alkilkarbamoil C1do C6alkil grupa, di-C1do C6alkilkarbamoil C1do C6alkil grupa, aminosulfonil C1do C6alkil grupa, aromatična heterociklična C1do C3alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e), ili fenil C1do C3alkil grupa koja po izboru ima supstituent(e); R<2>i R<3>su svaki zasebno atom vodonika ili C1do C3alkil grupa ili zajedno formiraju C2do C6alkilen grupu; kada Ar<1>je B2), B3), B7), B8), B10), B11), ili B12), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C2do C6alkinil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, - CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po 2 4 izboru ima supstituent(e), gde, kada R<12>je -CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, C1do C6acil grupa, ili C1do C6alkilsulfonil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu; kada Ar<1>je B1), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C2do C6alkinil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada R<12>je - CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, C1do C6acil grupa, ili C1do C6alkilsulfonil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C3do C10heterocikloalkil grupu, i R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, ili C1do C6alkil grupa, ili R<12>i R<13>mogu zajedno da formiraju C3do C5alkilen grupu ili C1do C2alkilendioksi grupu; i X je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih a), b), i c), a) atom kiseonika, b) NR<4>, i c) NOR<4>, gde, kada X je b) ili c), R<4>je atom vodonika, hidroksi C1do C6alkil grupa, fenil grupa, heterociklična grupa, ili C1do C6alkil grupa.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1), A2a), A3), i A7a): [Hemijska formula 4]
    2 gde, kada Ar<2>je A2a), W<2>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 kada Ar<2>je A2); kada Ar<2>je A3), W<4>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 kada Ar<2>je A3); kada Ar<2>je A7a), W<6>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 kada Ar<2>je A7); kada Ar<2>je A1), A2a), A3), ili A7a), R<7>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 4 kada Ar<2>je A1), A2), A3), ili A7); kada Ar<2>je A1) ili A7a), R<8>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 4 kada Ar<2>je A1) ili A7); kada Ar<2>je A7a), m je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 kada Ar<2>je A7); kada Ar<2>je A1), A2a), ili A3), R<6>je atom vodonika, halogen atom, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, -CONR<10>R<11>, ili -NR<10>R<11>, gde, kada R<6>je -CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu; i kada Ar<2>je A3), W<3>je atom kiseonika ili atom sumpora; obezbeđuju da, kada Ar<2>je A1), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde izraz "po izboru ima supstituent(e)" ima značenje definisano u patentnom zahtevu 1, i gde u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od B1), B2), B6a), B9a), i B9b): 2
    gde, kada Ar<1>je B6a), R<13>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 3 kada Ar<1>je B6); kada Ar<1>je B9a) ili B9b), R<14>i R<15>su isti kao oni definisani u patentnom zahtevu 3 kada Ar<1>je B9); kada Ar<1>je B2), W<10>i W<11>su isti kao oni definisani u patentnom zahtevu 3 kada Ar<1>je B2); kada Ar<1>je B2), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada R<12>je - CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu; kada Ar<1>je B1), R<12>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, halo-C1do C6alkil grupa, hidroksi C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, C3do C6cikloalkil grupa, C3do C6cikloalkoksi grupa, C1do C6acil grupa, C2do C6alkenil grupa, C1do C6alkoksikarbonil grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, C1do C6alkilsulfonil grupa, -CONR<10>R<11>, -NR<10>R<11>, ariloksi grupa, ili heterociklična grupa koja po izboru ima supstituent(e), gde, kada R<12>je - CONR<10>R<11>ili -NR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R<11>je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu, i R<13>je atom vodonika, halogen atom, hidroksi grupa, cijano 2 grupa, ili C1do C6alkil grupa, ili R<12>i R<13>mogu zajedno da formiraju C3do C5alkilen grupu ili C1do C2alkilendioksi grupu; i kada Ar<1>je B6a), B9a), ili B9b), W<12>je atom kiseonika ili atom sumpora.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1a), A2b), A3a), i A7b):
    gde, kada Ar<2>je A1a), R<6>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 6 kada Ar<2>je A1); kada Ar<2>je A1a) ili A7b), R<8>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 4 kada Ar<2>je A1) ili A7); kada Ar<2>je A7b), m je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 kada Ar<2>je A7); R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C3alkil grupa, C1do C3alkoksi grupa, hidroksi C1do C4alkil grupa, karboksi C1do C3alkil grupa, karbamoil C1do C3alkil grupa, mono-C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupa, ili di-C1do C2alkilkarbamoil C1do C3alkil grupa; R<2>i R<3>su svaki zasebno atom vodonika ili C1do C3alkil grupa; kada X je b) ili c), R<4>je atom vodonika, hidroksi C1do C4alkil grupa, ili C1do C3alkil grupa; kada Ar<2>je A2b) ili A3a), R<6a>je C1do C3alkoksi grupa; kada Ar<2>je A1a), A2b), A3a), ili A7b), R<7>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, ili C1do C3alkil grupa; i kada Ar<2>je A7b), W<6>je C=O, CH2, CF2, CHOH, ili atom kiseonika; tako da, kada Ar<1>je A1a), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma. 2
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 8 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1a), A2b), i A7c):
    gde, kada Ar<2>je A2b), R<6a>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 kada Ar<2>je A2b); kada Ar<2>je A1a) ili A7c), R<8>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 4 kada Ar<2>je A1) ili A7); kada Ar<2>je A7c), m je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 kada Ar<2>je A7b); kada Ar<2>je A1a), R<6>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, cijano grupa, C1do C6alkil grupa, C1do C6alkoksi grupa, halo-C1do C6alkoksi grupa, C1do C6alkilsulfanil grupa, C1do C6alkilsulfinil grupa, ili -CONR<10>R<11>, gde, kada R<6>je -CONR<10>R<11>, R<10>je atom vodonika, C1do C6alkil grupa, ili C1do C6acil grupa i R11 je atom vodonika ili C1do C6alkil grupa, ili R<10>i R<11>mogu zajedno da formiraju pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu; i kada Ar<2>je A1a), A2b), ili A7c), R<7>je atom vodonika, atom fluora, ili atom hlora; tako da, kada Ar<2>je A1a), kombinacije supstituenata R<6>, R<7>i R<8>isključuju kombinaciju atoma vodonika i halogenog atoma.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od B1), B2), B6b), B9c), i B9d): 2
    gde R<1>je atom vodonika, hidroksi grupa, C1do C3alkil grupa, C1do C3alkoksi grupa, ili hidroksi C1do C4alkil grupa; kada Ar<1>je B1) ili B2), R<12>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, cijano grupa, C1do C3alkil grupa, ili C1do C6alkoksi grupa; kada Ar<1>je B1) ili B6b), R<13>je atom vodonika, hidroksi grupa, atom fluora, ili atom hlora; kada Ar<1>je B9c) ili B9d), R<14>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, C1do C3alkil grupa, metoksi grupa, ili etoksi grupa; kada Ar<1>je B9c) ili B9d), R<15>je atom vodonika, atom fluora, ili atom hlora; i kada Ar<1>je B2), jedan od W<10>i W<11>je N, i drugi od njih je CH.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde u formuli (I), Ar<1>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od B1), B6b), i B9c1):
    gde kada Ar<1>je B1), R<12>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 10 kada Ar<1>je B1); kada Ar<1>je B1) ili B6b), R<13>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 10 kada Ar<1>je B1) ili B6b); i kada Ar<1>je B9c1), R<14>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 10 kada Ar<1>je B9c).
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde u formuli (I), Ar<2>je grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od A1b), A2b), i A7c):
    gde, kada Ar<2>je A2b), R<6a>je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 kada Ar<2>je A2b); kada Ar<2>je A7c), m je isto kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 kada Ar<2>je A7b); kada Ar<2>je A1b), R<6>je cijano grupa, etil grupa, ili C1do C3alkoksi grupa; R<7>je atom fluora ili atom hlora; i kada Ar<2>je A1 b) ili A7c), R<8>je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, ili C1do C3alkil grupa.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde jedinjenje predstavljeno formulom (1) je (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, 1 1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksi-2-metilfenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(5-metoksitiofen-2-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metiltiofenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-metoksifenil)urea, (-)-1-(5-hlorotiazol-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(6-hloropiridin-3-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(5-hloropiridin-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea, 2 (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,5R<*>)-4-(4-metoksifenil)-5-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea, (+)-1-(4-hlorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-2-okso-4-fenilpirolidin-3-il]urea, (±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea, (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-fenilurea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fenoksifenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea, (-)-1-(5-hlorotiofen-2-il)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-1-etil-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-1-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (±)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (+)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirol idin-3-il]urea, (-)-trans-1-(4-hlorofenil)-3-[1-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilacetamid, (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer A), (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer A), (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}propionska kiselina (izomer B), (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N-metilpropionamid (izomer B), (-)-2-{(3S<*>,4R<*>)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamid, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-metil-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R<*>,4S<*>)-1-metoksi-4-(4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-3,5-difluoro-4-{(3R<*>,4R<*>)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oksopirolidin-3-ilbenzamid, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-2-(metoksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-(metoksiimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(metoksiimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-(4-fluorofenil)-3-{(3S<*>,4R<*>,Z)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il}urea, (-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-(metilimino)pirolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea, 4 (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>,Z)-2-(2-hidroksiimino)-4-(4-metoksifenil)pirolidin-3-il]urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(3-hidroksi-4-metilfenil)urea, (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroksifenil)urea, (-)-1-(4-hloro-3-hidroksifenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-(4-cijanofenil)-3-[(3S<*>,4R<*>)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oksopirolidin-3-il]urea, (-)-1-{(3S<*>,4R<*>,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-2-[(2-hidroksietoksi)imino]pirolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea, ili (-)-1-[(3S<*>,4R<*>)-4-(2,6-difluoro-4-metoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksopirolidin-3-il]-3-fenilurea.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  17. 17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  18. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  19. 19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  21. 21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  22. 22. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  23. 23. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  24. 24. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  25. 25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, gde je jedinjenje:
  26. 26. Farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 25 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 25 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov solvat ili hidrat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za primenu u prevenciji ili lečenju zapaljenskih bolesti, hroničnih bolesti disajnih puteva, kancera, septikemije, alergijskih simptoma, HIV retrovirus infekcije, poremećaja cirkulacije, neuroinflamacije, nervnih poremećaja, bolova, prionskih bolesti, amiloidoze, i imunih poremećaja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180121A 2013-11-28 2014-11-27 Urea derivati ili njihove farmakološki prihvatljive soli korisni kao agonisti formil peptidnom receptoru-sličnom 1 (fprl-1) RS57036B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013245502 2013-11-28
EP14865553.3A EP3075726B1 (en) 2013-11-28 2014-11-27 Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof useful as formyl peptide receptor like 1 (fprl-1) agonists
PCT/JP2014/005933 WO2015079692A1 (ja) 2013-11-28 2014-11-27 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57036B1 true RS57036B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=53198654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180121A RS57036B1 (sr) 2013-11-28 2014-11-27 Urea derivati ili njihove farmakološki prihvatljive soli korisni kao agonisti formil peptidnom receptoru-sličnom 1 (fprl-1)

Country Status (35)

Country Link
US (6) US9822069B2 (sr)
EP (2) EP3305763B1 (sr)
JP (3) JP6453231B2 (sr)
KR (1) KR102252270B1 (sr)
CN (1) CN105814019B (sr)
AU (2) AU2014355887B2 (sr)
BR (1) BR112016011755B1 (sr)
CA (1) CA2932010C (sr)
CL (1) CL2016001283A1 (sr)
CY (1) CY1120089T1 (sr)
DK (1) DK3075726T3 (sr)
EA (1) EA030474B1 (sr)
ES (2) ES2752733T3 (sr)
HR (1) HRP20180199T1 (sr)
HU (1) HUE036497T2 (sr)
IL (1) IL245823B (sr)
LT (1) LT3075726T (sr)
MA (1) MA39069B1 (sr)
MX (1) MX367193B (sr)
MY (1) MY179516A (sr)
NO (1) NO3075726T3 (sr)
NZ (2) NZ752095A (sr)
PE (1) PE20161206A1 (sr)
PH (1) PH12016500806B1 (sr)
PL (1) PL3075726T3 (sr)
PT (1) PT3075726T (sr)
RS (1) RS57036B1 (sr)
SA (1) SA516371205B1 (sr)
SG (1) SG11201604296QA (sr)
SI (1) SI3075726T1 (sr)
SM (1) SMT201800061T1 (sr)
TN (1) TN2016000210A1 (sr)
TW (1) TWI649305B (sr)
WO (1) WO2015079692A1 (sr)
ZA (1) ZA201603624B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ752095A (en) * 2013-11-28 2022-07-01 Kyorin Seiyaku Kk Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
MX2017015040A (es) * 2015-05-27 2018-08-14 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de urea o sal farmacologicamente aceptable del mismo.
KR102772801B1 (ko) 2015-12-10 2025-02-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
TW201815762A (zh) * 2016-09-21 2018-05-01 德商歌林達有限公司 經尿素及苯基取代之６員環狀胺或內醯胺
JP2020015664A (ja) * 2016-11-21 2020-01-30 宇部興産株式会社 含窒素多環式ヘテロ環誘導体
US20210128699A1 (en) * 2017-01-13 2021-05-06 Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. Neutrophil activation regulator
CA3064291A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel use of a formyl peptide receptor 2/ lipoxin a4 receptor (fpr2/alx) agonist for treatment of heart failure
CN110997661B (zh) * 2017-06-09 2023-03-31 百时美施贵宝公司 环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
KR102615095B1 (ko) * 2017-06-09 2023-12-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 효능제
KR102615099B1 (ko) 2017-06-09 2023-12-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 헤테로시클릭 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
US11186544B2 (en) * 2017-06-09 2021-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
MY204384A (en) 2018-03-05 2024-08-27 Bristol Myers Squibb Co Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
AR114383A1 (es) * 2018-03-09 2020-08-26 Gruenenthal Gmbh Piperidinas o piperidonas sustituidas con urea y fenilo
KR20210092768A (ko) * 2018-11-16 2021-07-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 1-((3s,4r)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조를 위한 합성 방법
US12281108B2 (en) * 2018-11-26 2025-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinone derivatives as formyl peptide 2 receptor agonists
EP3789378A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-10 Grünenthal GmbH Piperidines or piperidones substituted with urea and heteroaryl
KR20230038515A (ko) * 2020-07-09 2023-03-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 옥소피롤리딘 fpr2 효능제
JP2023537410A (ja) * 2020-08-12 2023-08-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー オキソピロリジン尿素ｆｐｒ２アゴニスト
US12479854B2 (en) 2021-07-29 2025-11-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spiropyrrolidine derived antiviral agents
EP4447681A2 (en) 2021-12-15 2024-10-23 Adama Agan Ltd. Compounds useful for the preparation of various agrochemicals and markers thereof
WO2025217248A1 (en) * 2024-04-11 2025-10-16 Corteva Agriscience Llc Formulations containing substituted 5-membered ring pesticides and methods of use

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US13001A (en) 1855-06-05 Method of composing- music
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
CA2544983A1 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, fprl1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
CN1894580A (zh) * 2003-11-07 2007-01-10 阿卡蒂亚药品公司 脂氧素受体fprl1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具
CN100506802C (zh) * 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
US20070123508A1 (en) 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
EP2225231B1 (en) 2007-12-18 2011-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Aminotriazole derivatives as alx agonists
USRE48334E1 (en) 2008-09-19 2020-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
US7881231B2 (en) 2009-02-13 2011-02-01 Microsoft Corporation Detection of home network configuration problems
BRPI1007995A2 (pt) 2009-02-23 2019-09-24 Hoffmann La Roche orto-aminoamidas para o tratamento de cãncer.
WO2010143158A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazole and thiazole derivatives as alx receptor agonists
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
WO2012066488A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
EP2646030A1 (en) 2010-12-03 2013-10-09 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4- dihydroisoquinolin-2(1 h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
AU2011340103A1 (en) 2010-12-07 2013-07-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Hydroxylated aminotriazole derivatives as ALX receptor agonists
TWI523853B (zh) 2010-12-07 2016-03-01 艾克泰聯製藥有限公司 作為ａｌｘ受體促效劑之唑基－甲醚衍生物
EP2673263A1 (en) * 2011-02-11 2013-12-18 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
SG10201913053QA (en) 2011-05-13 2020-03-30 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
CA2841983A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
AU2012329098B2 (en) * 2011-10-26 2017-08-03 Allergan, Inc. Amide derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8492556B2 (en) 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CN104302630A (zh) 2012-04-16 2015-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体2调节剂的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
SMT201800169T1 (it) 2012-11-13 2018-05-02 Array Biopharma Inc Composti di n-pirrolidinile, n'-pirazolile-urea, tiourea, guanidina e cianoguanidina come inibitore di chinasi trka
EP3022174B1 (en) 2013-07-16 2018-09-05 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
NZ752095A (en) * 2013-11-28 2022-07-01 Kyorin Seiyaku Kk Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
BR112016012584B1 (pt) 2013-12-03 2020-10-20 Fmc Corporation composto, composições herbicidas, misturas herbicidas e método para o controle do crescimento da vegetação indesejada
EP3154959B1 (en) 2014-05-15 2019-07-10 Array Biopharma, Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
BR112017015760A2 (pt) 2015-01-23 2018-03-27 Gvk Biosciences Private Limited inibidores de quinase trka

Also Published As

Publication number Publication date
TN2016000210A1 (en) 2017-10-06
MY179516A (en) 2020-11-09
US9822069B2 (en) 2017-11-21
CA2932010A1 (en) 2015-06-04
SMT201800061T1 (it) 2018-05-02
JP2021001181A (ja) 2021-01-07
JP2019059772A (ja) 2019-04-18
CA2932010C (en) 2020-07-07
BR112016011755A2 (pt) 2017-09-26
DK3075726T3 (en) 2018-02-12
WO2015079692A1 (ja) 2015-06-04
US11261155B2 (en) 2022-03-01
EP3075726B1 (en) 2017-11-08
EA030474B1 (ru) 2018-08-31
AU2014355887B2 (en) 2019-02-07
US10464891B2 (en) 2019-11-05
IL245823B (en) 2019-09-26
NZ720508A (en) 2019-03-29
US10696630B2 (en) 2020-06-30
MA39069B1 (fr) 2018-11-30
US10252992B2 (en) 2019-04-09
KR20160090304A (ko) 2016-07-29
HRP20180199T1 (hr) 2018-05-04
US20180290974A1 (en) 2018-10-11
IL245823A0 (en) 2016-08-02
JP6453231B2 (ja) 2019-01-16
PL3075726T3 (pl) 2018-05-30
ZA201603624B (en) 2019-04-24
NO3075726T3 (sr) 2018-04-07
PT3075726T (pt) 2018-02-16
CN105814019B (zh) 2019-12-06
AU2019203119B2 (en) 2020-11-12
MX367193B (es) 2019-08-08
MA39069A1 (fr) 2018-07-31
ES2659156T3 (es) 2018-03-14
US20200010415A1 (en) 2020-01-09
PE20161206A1 (es) 2016-11-05
US10029983B2 (en) 2018-07-24
AU2019203119A1 (en) 2019-05-30
ES2752733T3 (es) 2020-04-06
SG11201604296QA (en) 2016-07-28
EP3305763B1 (en) 2019-07-24
TWI649305B (zh) 2019-02-01
CY1120089T1 (el) 2018-12-12
US20170066718A1 (en) 2017-03-09
NZ752095A (en) 2022-07-01
JPWO2015079692A1 (ja) 2017-03-16
SA516371205B1 (ar) 2018-03-26
EA201691119A1 (ru) 2016-11-30
CN105814019A (zh) 2016-07-27
PH12016500806A1 (en) 2016-06-13
EP3075726A1 (en) 2016-10-05
MX2016006500A (es) 2016-12-02
EP3075726A4 (en) 2017-05-31
KR102252270B1 (ko) 2021-05-13
PH12016500806B1 (en) 2019-11-29
US20210107869A1 (en) 2021-04-15
US20190161445A1 (en) 2019-05-30
TW201609636A (zh) 2016-03-16
AU2014355887A1 (en) 2016-06-16
SI3075726T1 (en) 2018-05-31
BR112016011755B1 (pt) 2023-05-02
LT3075726T (lt) 2018-03-26
EP3305763A1 (en) 2018-04-11
CL2016001283A1 (es) 2017-01-27
HUE036497T2 (hu) 2018-07-30
US20180044290A1 (en) 2018-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11261155B2 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
EP3331884B1 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
HK1229324B (en) Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof useful as formyl peptide receptor like 1 (fprl-1) agonists
HK1229324A1 (en) Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof useful as formyl peptide receptor like 1 (fprl-1) agonists