[go: up one dir, main page]

RS20060051A - Derivati nikotinamida korisni kao inhibitori pde4 - Google Patents

Derivati nikotinamida korisni kao inhibitori pde4

Info

Publication number
RS20060051A
RS20060051A YUP-2006/0051A YUP20060051A RS20060051A RS 20060051 A RS20060051 A RS 20060051A YU P20060051 A YUP20060051 A YU P20060051A RS 20060051 A RS20060051 A RS 20060051A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
asthma
preparation
formula
Prior art date
Application number
YUP-2006/0051A
Other languages
English (en)
Inventor
John Paul Mathias
Christopher Gordon Barber
Mark Edward Bunnage
John Wilson Harvey
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of RS20060051A publication Critical patent/RS20060051A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nikotinamidne derivate opšte formule (I) u kojima R1, Z i R2 imaju značenje koje je ovde definisano i na postupak pripremanja intermedijera koji se koriste u dobijanju, kompozicije koje ih sadrže i upotreba takvih derivata.

Description

DERIVATI NIKOTINAMIDA KORISNI KAO INHIBITORI PDE4
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate nikotinamida korisne kao PDE4 inhibitori i na postupke za pripremanje, intermedijere koji su korišćeni u pripremanju, kompozicije koje sadrže i koriste ove derivate.
3'5'-Ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDEs) čine veliku klasu enzima koja je podeljena u bar jedanest različitih familija koje su strukturno, biohemijski i farmakološki različite jedna od drugih. Enzimi u okviru svake familije se obično pozivaju na izoenzime ili izozime. Ukupno više od petnaest genskih proizvoda je uključeno u okviru ove klase i dalja raznovrsnost je rezultat različitog spajanja i post-transalcione obrade ovih genskih proizvoda. Prikazani pronalazak se primarno tiče četiri genska proizvoda četiti familije PDEs, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C i PDE4D. Ovi enzimi se kolektivno pozivaju na izooblike ili pod tipove familije PDE4 izozima.
PDE4s su karakterisani selektivno, hidrolitičkom degradacijom visokog afiniteta drugog mesindžera cikličnog nukleotida, adenozin 3',5'-cikličnog monofosfata (cAMP) i prema osetljivosti inhibicije roliprama. Poslednjih godina otkriveni su brojni selektivni inhibitori PDE4s i korisni farmakološki efekti od inhibicije su pokazani na različitim modelima bolesti (videti npr. Torphyet al. Environ. Health Perspect.,1994, 102 Suppl. 10, p-79-84; Dulplantieret al, J Med. Chem.,1996, 39, p. 120-125; Schneider et al.,Pharmacol. Biochem. Behav.,1995, 50, p. 211-217; Banner and Page,Br. J. PharmacoL,1995, 114, p. 93-98; Barnette et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1995, 273, p.674-679; Wright et al.Can. J. Physiol. Pharamcol,1997, 75, p. 1001-1008; Manabe et al.,Eur, J. PharmacoL,1997, 332, p. 97-107 and Ukita et al.J. Med. Chem.,1999, 42, p. 1088-1099.). Prema tome, otkriće daljih selektivnih inhibitora PDE4s je od daljeg značajnog interesa u ovoj oblasti tehnike.
U oblasti tehnike već su dobijeni uspešni rezultati otkrićem i razvojem selektivnih PDE4 inhibitra. In vivo, PDE4 inhibitori smanjuju priliv eozinofila u pluća životinja izazvanih alergenom, a takođe smanjuju bronhokonstrikciju i ublažavaju bronhijalni odgovor koji se javlja posle izivanja alergenom. PDE4 inhibitori takođe vrše supresiju aktivnosti imunih ćelija (uključujući CD4<+>T-limfocite, monocite, mast ćelije i bazofile), smanjuju plućni edem, inhibiraju eksitacinu neadrenergičnu neholinergičnu neurotransmisiju (eNANC), jaku inhibitornu neadrenergičnu neholinergičnu neurotrasmisiju (iNANC), smanjuje vazdušnu mitogenezu u glatkim mišićima i izaziva bronhodilataciju. PDE4 inhibitori takođi vrše supresiju aktivnosti brojnih inflamatornih ćelija u vezi sa patofiziologijom COPD, uključujući monocite/makrofage, CD4<+>T-limfocite, eozinofile i neutrofile. PDE4 inhibitori takođe snižavaju vaskularau mitogenezu u glatkim mišićima i potecijalno utiču na sposobnost vazdušnih epitelijalnih ćelija da stvaraju pro-inflamatorne medijatore. Kroz oslobađanje neutralnih proteaza i kiselih hidrolaza iz njihovih granula i stvaranja reaktivnih oksidacionoh vrsta, neutorfili doprinose destrukciji tkiva u vezi sa hroničnim zapaljenjima i dalje utiču na patologiju stanja kao što je emfizem. Prema tome, PDE4 inhibitori su naročito korisni za lečenje velikog broja inflamatornih, respiratornih i alergijskih bolesti ili stanja i za rane i neki od njih se uglavnom klinički razvijaju za lečenje astme, COPD, bronhitisa i emfizema.
Efekti PDE4 inhibitora na različite odgovore inflamatornih ćelija mogu biti korišćeni kao osnova za profilisanje i selekciju inhibitora za dalje ispitivanje. Ovi efekti uključuju podizanje cAMP i inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulaciju, hemotaksiju i oslobađanje alfa faktora nekroze tumora (THFa) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Već su napravljeni neki nikotinamidni derivati koji imaju PDE4 inhibitornu aktivnost. Na primer, patentna prijava WO 98/45268 opisuje nikotinamidne derivate koji imaju aktivnost kao slektivni inhibitori PDE4D izozima.
Patentne prijave WO 01/57036 i WO 03/068235 takođe opisuju nikotinamidne derivate koji su PDE4 inhibitori korisni u lečenju različitih inflamatornih alergijskih i respiratornih bolesti i stanja.
Međutim, i dalje postoji velika potreba PDE4 inhibitora koji su dobri kandidati za lek. Naročito, poželjna jedinjenja mogu se potencijalno vezati za PDE4 enzime dok pokazuju malo afiniteta za druge receptore i enzime. Takođe treba da poseduju pogodne farmakokinetičke i metaboličke aktivnosti, da su netoksični i pokazuju nekoliko sporednih efekata. Pored toga, takođe je pogodan idealni kandidat za lek će postojati u fizičkom obliku koji je stabilan i lako gaje formulisati.
Prema tome prikazani pronalazak obezbeđuje nove nikotiamidne derivate formule (I):
gde:
R<1>je izabran od H, halo i (Ci-C4)alkil;
Z je vezujuća grupa izabrana od CO i S02;
R<2>je izabran od fenil, benzil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta od koji je svaki nezavisno izabran od halo, CN, CONR<3>R<4>, (CrC6)alkil, halo(CrC6)alkil, OH, hidroksi(CrC6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (opciono supstituisan sa OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR<3>R<4>; i
R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od H, (Ci-C4)alkil i S02(Ci-C4)alkil;
i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi sol vati.
U gornjoj generalnoj formuli (I), halo označava atom halogena izabran iz grupe koju sadrže fluoro (F), hloro(Cl), bromo (Br) i jodo (I), naročito fluoro ili Moro.
(CrC4)alkil ili (CrC6)alkil ili (C2-C6)alkil radikali označavaju ravnolančanu ili razgranatu grupu koja sadrži respektivno 1 do 4 ili 1 do 6 ili 2 do 6 atoma ugljenika. Ovo se takođe primenjuje ukolko oni nose supstituente ili druge radikale, na primer u (CrC6)alkoksi radikali, hidroksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C2-C6)alkoksi radiklai i halo(d-C6)alkil radikali. Primeri pogodnih (Ci-C4)alkila i (CrC6)alkil radikala su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, itd. Primeri pogodnih (Cr
C6)alkoksi i (C2-C6)alkoksi radikla su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izo-propiloksi, n-butiloksi, izo-butiloksi, sec-butiloksi, terc-butiloksi, pentiloksi, heksiloksi itd. Hidroksi(C,-C6)alkil i hidroksi(C2-C6)alkoksi radikali mogu sadržati više od jedne hidroksi grupe (-OH). Prema poželjnim izvođenjima prikazanog pronalska, takvi radikali sadrže jedan hidroksi supstituent. Primeri pogodnih hidroksi(Ci-C6)alkil radikala su hidroksimetil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil. Prema tome, halo(CI-C6)alkil radikali mogu sadržati više od jedne halo grupe. Prema tome, u poželjnim izvođenjima pomenutog pronlaska, takvi radikali sadže 1, 2 ili 3 halo supstituente. Primeri pogodnih halo(CrC6)alkil radikala su difluorometil, trifluorometil, difluoroetil ili trifluoroetil.
U gore navedenoj opštoj formuli (I), 'heteroaril' označava monociklični ili policiklični sistem prstenova koji sadrži bar jedan aromatični prsten, koji ima 5 do 14 atoma u prstenu, čiji sistem prstenova sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N, O i S. Primeri pogodnih heteroaril radikala su pirol, furan, furazan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, triazin, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, indol, izoindol, indazol, purin, naftiridin, fatlazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, benzofuran, tiadiazol, bezotiadiazol, oksadiazol, bezofuran, dihidrobenzofuran, benzoksadiazol, benzopiridimdin, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, itd. uključujući, gde je prisutan atom azota u prstenu, odgovarajući N-okside i kvaterarne soli.
Na kraju, (C3-C8)cikloalkil radikal označava 3-člani do 8-člani zasićeni karbociklični prsten. Primeri pogodnih (C3-C8)cikloalkilradikala su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Ustanovljeno je da ovi nikotinamidni derivati su inhibitori PDE4 izoenzima, naročito korisnih za tretiranje inflamatornih, respiratornih i alergijskih bolesti i stanja ili za rane.
U opštoj formuli (I) prema prikazanom pronalasku, kada je radikal mono- ili poli-supstituisan, pomenuti supstituenti mogu biti smešeteni i hemijski izvodljivim položajima. Takođe, kada je radikal polisupstituisan, pomenuti supstituenti mogu biti identični ili različiti, ukoliko nije drugačije navedeno.
Poželjno R<1>je H, halo, CH3ili C2H5. Poželjnije R<1>je H, F, Cl ili CH3. Najpoželjnije R<1>je F.
Poželjno R<2>je izabran iz grupe koju čine fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, hinolin, hinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadizol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil i ciklopropil,
od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran halo, CN, CONR<3>R<4>, (C,-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, OH, hidroksi(CrC6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C,-C6)alkil, fenil (opciono supstituisan sa OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR<3>R<4>.
Poželjnije R 9 je fenil, imi• dazol, indazol, hi• noli• n, hi• nazoli•n, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzokasdiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili cikloprpil,
od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C^OH, CF3.
Najpoželjnije R2 je kao stoje defmisano u Primerima.
Poželjno Z je CO.
Poželjno jedinjenje je izabrano iz bilo kog od Primera ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili sol vata.
Poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku su nikotinamidni derivati formule (I) u kojoj: R<1>je H, halo, CH3ili C2H5, poželjnije R'je H, F, Cl ili CH3i najpoželjnije R<1>jeF, i
R 2 je izabran iz grupe koju čine fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, hinolin, hinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil i ciklopropil,
od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od halo, CN, CONR<3>R<4>, (C,-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, OH, hidroksi(C,-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C,-C6)alkil, fenil (opciono supstituisan sa OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR<3>R<4>.
Poželjnije jedinjenja su izabrana od nikotinamidnih derivata formule (I) kao stoje opisano u gornjem pasusu gde je Z CO.
Dalje poželjna jedinjenje prema prikazanom pronalasku su nikotinamidni derivati formule (I) u kojoj: R<1>je H, halo, CH3ili C2H5, poželjnije R<1>je H, F, Cl ili CH3i najpoželjnije R'jeFi
R<2>je fenil, imidazol, indazol, hinolin, hinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzooksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil,
od kojih je svaki opciono supstituisan da 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
Još poželjnije, jedinjenja su izabrana od nikotinamidnih derivata formule (I) kao što je opisano u gore navedenom pasusu gde Z je CO.
Još poželjnije, jedinjenje je izrabarno od bilo kog iz primera 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 29, 33, 35, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54, 57, 59, 60, 63, 64, 66 i 72 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Još dalje, jedinjenje su izabrana od bilo kog iz Primera 10, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 35, 37, 38, 53, 54, 57, 59 i 63 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Drugo najpoželjnije jedinjenje je iz Primera 63 ili njihove farmaceutski prihvaltjive soli ili solvati.
Nikotinamidni derivati formle (I) mogu biti pripremljeni korišćenjem dole opisanih puteva iznetih u primerima i preparatima, u kojima supstituenti R<1>, R i Z su prethodno definisani za nikotinamidne derivate formule (I) ukoliko drugačije nije navedeno. Mogu biti korišćeni drugi konvencionalni postupci koji su u skladu sa znanjem osobe iz struke.
Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde
PyBOP® označava benzotriazol-l-iloksitris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat;
PvBrOP® označava bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat;
CDI označava N,N'-karbonilimidazol;
WSCDI označava l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid;
Mukaiyama regens označava 2-hloro-l-metilpiridinijum jodid; HATU označava 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Af A/^iV7-tetrametiluronijum heksafluorofosfonat;
HATU označava O-Benzotriazol-l-il-A^A^^TV'-terametiluronijum heksafluorofosfat;
DCC označava N,N'-dicikloheksilkarbodidimid;
CDI označava N,N'-karbonilimidazol;
HOAT označva l-hidroksi-7-azabenzotriazol;
HOBT označava 1 -hidroksibenzotriazol hidrat;
Hiinig-ova baza označava N-etildiizopropilamin;
Et3N označava trietilamin;
NMM označava N-metilmorfolin;
NMP označava l-metil-2-pirolidinon;
DMAP označava 4-dimetilaminopiridin;
NMO označava 4-metilmorfolin N-oksid;
KHMDS označava kalijum bis(trimetilsilil)amid;
NaHMDS označava natrijum bis(trimetilsilil)amid;
DIAD označava diizopropil azodikarboksilat;
DEAD označava dietil azokarboksilat;
DIBAL označava diizobutilamonijum hidrid;
Dess-Martinov perjodan označava l,l,l-tiracetoksi-l,l-dihidro-l,2-benzjodoksol-3(lH)-on;
TBDMS-C1 označava ferc-butildimetilhlorosilan;
TMS-C1 označava hlorotrimetilsilan;
Boe označava terobutoksikarbonil;
CBz označava benziloksikarbonil;
MeOH označva metanol, EtOH označava etanol i EtOAc označava etil acetat;
THF označava tetrahidrofuran, DMSO označava dimetil sulfoksid i DCM označava dihlorometan; DMF označva N,N-dimetilformamid; AcOH označava sirćetnu kiselinu, TFA označava trifluorosirćetnu kiselinu; st označava sobnu temperaturu; 3° označava tercijarni; ekv. označava ekvivalente; Me označava metil, Et označava etil, Bn označava benzil; druge skraćenice su korišćene u skladu sa standardnom hemijskom praksom.
Nikotinske kiseline formule (II) su ili dostupne komercijalno ili mogu biti dobijene analogno postupcima Havlor et al. (EP 0634413); i Marži et al. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
Zaštićeni amini formule (III) su ili komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni analogno postupcima Oku et al. (WO 99/54284). U gornjoj šemi, R 1 , R 2 i * Z su prethodno definisani, PG je pogodna zaštitna grupa za amin, tipično Boe, CBz ili Bn, a poželjno Boe i LG je pogodna odlazeća grupa, tipično halo, a poželjno Cl.
Stupanj (a) - Kuplovanje kiselina-amin
Ovo kuplovanje kiselina/amin može biti izvedeno pomoću ili
(i) acil hloridnog derivata kiseline (II) + amin (III), sa viškom akceptora kiseline u pogodnom rastvaraču ili (ii) kiseline (II) sa konvencionalnim sredstvom za kuplovanje + amin (III), opciono u prisustvu katalizatora sa viškom akceptora kiseline u pogodnom rastvaraču.
Tipično uslovi su kao što sledi:
(i) acil hlorid kiseline (II) (stvoren in situ), višak amina (III), opciono sa viškom 3° amina kao što je Et3N, Hunig-ovom bazom ili NMM, u DCM ili THF, bez zagrevanja u toku 1 ili 24 sata,
ili
(ii) kiselina (II), WSCDI/DCC/CDI opciono u prisustvu HOBT ili HOAT, višku amina (III), sa viškom NMM, Et3N, Hunig-ovom bazom u THF-u, DCM ili EtOAC na st u toku 4 do 48 sati; ili , kiselina (II), PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama reagens/HATU/HBTU, višak amina (III), sa viškom NMM, Et3N, Hiinigova baza u THF, DCM ili EtOAc na st u toku 4 do 24 sata.
Poželjni uslovi su: acil hlorid kiseline (II) - (dobijen in situ), oko 1.1 ek. amina (III) u DCM na st u toku 18 sati,
ili, kiselina (II), 1.1 ekv. amina (III), CDI u DMF na st do 72 sati.
Korak (b) - Obrazovanje etra
Hlorid (IV) je tretiran sa viškom tetrahidropiran-4-ola, u prisustvu pogodne baze alkalnog metala (NaH, K2C03, Cs2C03) u pogodnom rastvaraču (npr. MeCN, DMF), opciono u prisutvu katalizatora (npr. imidazol, DMAP) da bi se dobio etar (V).
Poželjni uslovi su: hlorid (IV), 1.5-2.5 ekv. tetrahidropiran-4-ola, u prisustvu viška Cs2C03u MeCN na oko refluksne temperature reakcije.
Korak (c) - Uklanjanje zaštitne grupe
Skidanje N zaštićene grupe (PG) je preduzeto korišćenjem standarne metodologije kao što je opisano u 'Protective Groups in Organic Svnthesis' sa T.W. Green i P.Wutz.
Kada PG je Boe, poželjni uslovi su: hlorovodonična kiselina u dioksanu i dihlorometan na st u toku oko 3 sata.
Korak (d) - Reakcija amino grupe sa Y-Z-R<2>
Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena reakcijom amina (VI) sa pogodnim reagensom formule Y-Z-R , gde Y predstavlja OH ili Cl.
Gde Z predstavlja CO i Y predstavlja OH ili Cl, jedinjenje formule (I) mogu biti pripremljena reakcijom amina formule (VI) sa R C02H prema opštem postupku ranije opisanom u koraku (a).
Poželjni uslovi su: WSCDI, HOBT, amin (VI), R<2>C02H, višak baze 3° amina (Hunigova baza, Et3N ili NMM) u dihlorometanu, N,N-dimetilformamid, NMP ili DMA na st do 36 sati ili amin (VI), kiselina R C02H, HBTU u prisutvu viška baze 3° amina (Hunigova baza, Et3N ili NMM) u DMF do 24 sata na st.
Kada Z predstavlja S02i Y predstavlja Cl, jedinjenje formule (I) mogu biti pripremljena reakcijom amina formule (VI) sa R S02C1 analogno sa opštim postupcima opisanim u koraku (a).
Poželjni uslovi su: WSCDI, HOBT, amin (VI), R<2>S02C1, višak baze 3° amina (Hunigova baza, Et3N ili NMM) u N,N-dimetilformamidu na st u toku 18 sati ili amin (IV), R<2>S02C1 u prisustvu viška Et3N u dihlorometanu na st.
Jedinjenja formule R<2>ZY su ili komercijalno dostupna ili mogu biti dobijeni korišćenjem standardne metodologije, ili kada R je heterocikl, analogno postupcima opisanim u Comprehensive Heterocvclic Chemistrv I i II (Elsevier Science Ltd.) na koju se poziva.
Korak (d) iznet u primerima 1-51, 54-57, 61-62 i 64-70.
Jedinjenja formule (VII) mogu biti pripremljena iz amina (III) reakcijom sa R<2>ZY prema postupcima ranije opisanim u koraku (d), put A. Jedinjenja prema formuli (VIII) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (VII) analogno ranije opisanim postupcima u stupnju (c), Put A. Jedinjenja formule (IX) mogu biti pripremljena reakcijom amina formule (VIII) sa kiselinom ili derivatima kiseline (II) prema ranije opisanim postupcima u koraku (a), put A.
Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenje formule (IX) sa tetrahidropiran-4-ol kao Što je ranije opisan u koraku (b), put A.
Transforamcija (IX) do (I) je prikazana u Primeru 63.
Ral<k>predstavlja C1-C4alkil grupu, poželjno Me ili Et.
Jedinjenja formule (X) su ili komercijalno dostupna ili mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (II) korišćenjem standardnih esterifikacionih uslova. Jedinjenja formule (XI) mogu biti pripremljena reakcijom sa estrom (X) sa tetrahidropiran-4-olom, kao što je ranije opisano u stupnju (b), put A.
Korak (e) - Hidroliza estra
Hidroliza estra (XI) može biti postignuta u prisustvu kiseline ili baze, u pogodnom rastvaraču, opciono na povišnoj temperaturi da bi se dobila kiselina (XII). Tipično, estar (XI) je tretiran sa hidroksidom alkalnog metala (npr. Li, Na, Cs) u vodenom rastvaraču (MeOH, EtOH, dioksan, THF) na temperaturi između st i temperature refluksa reakcije i dobij ena je kiselina formule (XII).
Reakcijom kiseline (XII) sa aminom (VIII) kao što je prethodno opisano u stupnju (a) dobijena su jedinjenja formule (I).
Dalji putevi
Izvesne R<2>grupe mogu podleći daljim interkonverzijama (FGIs) i transformacijama funkcionalnih grupa, kao što je alkilacija fenolne hidroksilne grupe, korišćenjem pogodnih alkilbromida u prisustvu pogodne baze alkalnog metala (kao što je K2CO3) opciono u prisustvu katalizatora (npr. Kl) u pogodnom rastvaraču kao što je acetonitril i/ili N,N-dimetilformamid na povišenoj temperaturi ili demetilacija metoksi grupe tretiranjem sa litijum jodidom u piridinu ili kolidinu ili tretiranjem sa BBr3u dihlorometanu (videti pr. 71-75).
Za izvesna jedinjenja iz opisa, može biti korišćena strategija pogodnih zaštitinih grupa. Na primer, hidroksilna grupa može biti zaštićena tetrahidropiranskom grupom, a skidanje zaštitne grupe se može postići tretiranjem sa rastvorom sirćetna kiselina:voda:tetrahidrofuran (4:1:2 zapreminski) na st do 18 sati (videti npr. Primere 52 do 57). Dalje, benziloksi grupa može biti korišćena i zaštita je skinuta da bi se dobilo odgovarajuće hidroksilno jedinjenje, na primer korišćenjem redukcije (npr. crnim paladijumom u kiselini).
FGI strategije zaštite/skidanja zaštite su date u Primerima 52-53, 58-59 i 71-75.
Sve gornje reakcije i pripremanja novih polaznih materijala korišćenih u prethodnim postupcima su uobičajena pa i odgovarajući reagensi i reakcioni uslovi za njihovo izvođenje ili pripremanje kao i postupci za izolovanje željenih proizovda će biti dobro poznati ljudima iz struke pozivanjem na raniju literaturu i ove primere i pripremanja.
Kao što je gore pomenuto, u nekim slučajevima potrebna je upotreba strategija zaštite/skidanja zaštite. Mogu biti korišćeni postupci kao što su oni opisani kod T.W. GREENE{ Protective Groups in Organic Synthesis,A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ili od McOMIE{ Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press, 1973).
Jedinjenja formule (I), kao i intermedijeri za njihovo pripremanje mogu biti prečišćeni prema različitim dobro poznatim postupcima, kao što su na primer kristalizacija ili hromatografija.
Nikotinamidni derivati formule (I) mogu biti opciono transformisani u farmaceutski prihvatljive soli. Naročito, ove farmaceutski prihvatljive soli derivata nikotinamida formule (I) uključuju njihove adicione kiselinske i bazne soli (uključujući disoli).
Pogodne kisele adicione soli su obrazovane iz kiselina koje obrazuju netoksične soli. Primeri uključuju acetate, asprate, benzoate, bezilate, bikarbonate/karbonate, bisulfate, kamzilate, citrate, edisilate, ezilate, fumarate, gluceptate, glukonate, glukuronate, hibenzate, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, hidrogen fosfat, izetionat, D- i L-laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, palmoat, fosfat, saharat, stearat, sukcinat, sulfat, D- i L-tartarat, 1-hidroksi-2-naftoat, 3-hidroksi-2-naftoat i tozilat soli.
Pogodne bazne soli su obrazovane iz baza koje obrazuju netoksične soli. Primeri uključuju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i zink soli.
Za pregleg pogodnih soli, videti Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002).
Farmaceutski prihvatljive soli derivata nikotinamida formule (I) mogu biti lako pripremljene mešanjem zajedno rastvora derivata nikotinamida formule (I) i željenih kiselina ili baza, šta je poželjnije. Soli se mogu staložiti iz rastvora i biti sakupljene ceđenjem ili se mogu regenerisati uparavanjem rastvarača.
Farmaceutski prihvatljivi solvati u saglasnosti sa pronalaskom uključuju hidrate i solvate u kojima rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan , na pr. D20, d6-aceton, d6-DMSO.
Takođe u okviru obima pronalaska su klatrati, lek-domaćin inkluzivni kompleksi, u kojima naspram gore pomenutih sol vata, lek i domaćin su prisutni u nestehiometrijskim količinama. Za preled takvih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1263-1288 od Haleblian (August 1975).
Niže sva pozivanja na nikotinamidne derivate formule (I) uključuju pozivanjem na njihove solvate i klatrate jedinjenja formule (I) i njihovih soli.
Pronalazak uključuje sve polimorfe nikotinamidnih derivata formule (I).
Takođe u okviru obima ovog pronalaska su takozvani 'prolekovi' derivata nikotinamida formule (I). Prema tome izvesni derivati nikotinamidnih derivata formule (I) koji imaju malu ili nemaju farmakološku aktivnost sami po sebi, mogu kada se metabolišu posle davanja u ili na telu, dati nikotinamidne derivate formule (I) koji imaju željenu aktivnost. Takvi derivati se zovu 'prolekovi'.
Prolekovi u skladu sa pronalaskom, na primer, mogu biti proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnosti prisutnih u nikotinamidnim derivatima formule (I) sa izvesnim delovima poznatim ljudima iz struke kao '-grupe' kao što je opisano, na primer u 'Design of Prodrugs' od H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Na kraju, izvesni nikotin amidni derivati formule (I) mogu biti kao prolekovi drugih nikotinamidnih derivata formule (I).
Nikotinamidni derivati formule (I) koji sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma mogu postojati kao dva ili više optička izomera. Gde nikotinamidni derivati formule (I) sadrže alkenil ili alkenilen grupe, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri i gde nikotinamidni derivati sadrže, na primer, keto ili oksim grupe, može se desti tautomerna izomerija ('tautomerizam'). Sledi da, ukolko nije drugačije naglašeno, pojedinačni nikotinamidni derivati mogu pokazivati više od jednog tipa izomerije.
Uključeno u obim prikazanog pronalaska su optički izomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici nikotinamidnih derivata formule (I) uključujući jedinjenja koja prikazuju više od jednog tipa izomerije i smeše jednog ili više njih.
Cis/trans izomeri mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama dobro poznatim ljudima iz struke, na primer, frakcionom kristalizacijom i hromatografijom.
Konvencionalne tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinačnih steroizomera uključuju pretvaranje pogodnih optički čistih prekusora, razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) korišćenjem na primer, hiralne HPLC ili frakcione kristalizacije obrazovanih diasteroizomernih soli reakcijom racemata sa pogodnim optički aktivnim kiselinama ili bazama, na primer, vinskom kiselinom.
Prikazani pronalazak takođe uključuje sve farmakološki prihvatljive izotopske varijacije nikotinamidnih derivata formule (I). Izotopska varijacija je definisana kao ona u kojoj bar jedan atom je zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali atomske mase različite od atomskih masa koje je uobičajeno nalaze u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za inkluziju u nikotinamidne derivate prema pronalasku uključuju izotope vodonika, kao što je Hi H, ugljenika, kao što je 13C i<14>C, azota, kao što je<15>N, kiseonik, kao štaje 170 i<18>0, fosfor, kao što je P, sumpor kao što je S, fluor, kao što je F i hlor, kao što je Cl.
Zamenom nikotinamidnih derivata formule (I) izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati izvesne terapeutske prednosti koje dodvode do veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu života in-vivo ili smanjenih doznih zahteva koji mogu biti poželjni u nekim okolnostima.
Izvesne izotopske varijacije nikotinamidnih derivata formule (I), na primer, oni obuhvaćeni radioaktivnim izotopom, su korisni kao ispitivanjima raspoređenosti leka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C su naročito korisni za ove svrhe u pogledu njihove lake ugradnje i lakog detektovanja.
Izotopske varijacije nikotinamidnih derivata formule (I) mogu biti generalno pripremljena konvencionalnim tehnikama poznatim ljudima iz struke ili postupcima analognim onim opisanim u priloženim Primerima i Preparatima korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijacija pogodnih reagenasa.
Prema daljim aspektima, prikazani pronalazak se tiče smeše nikotinamidnih derivata formule (I), kao i njihovih smeša sa ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima, polimorfima, izomernim oblicima i/ili izotopskim oblicima.
Prema prikazanom pronalasku, svi gore pomenuti oblici nikotinamidnih derivata formule (I) osim farmaceutski prihvatljivih soli (tj. pomenuti solvati, polimorfi, oblici izomera i izotopa) su definisani kao 'oblici derivata' nikotinamidnih derivata formule (I) koji slede.
Derivati nikotina amida formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici su važna farmaceutski aktivna jedinjenje, koja su pogodna za lečenje i profilaksu brojnih pormećaja u koje su uključeni PDE4 enzimi, naročito poremećaji zapaljenja, alergijski poremećaji, respiratorne bolesti i rane.
Nikotinski derivati formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i izvedeni oblici kao što je gore pomenuto mogu biti davani prema pronalasku životinjama, poželjno sisarima i naročito ljudima kao lekovi za terapiju ili profilaksu. Oni mogu biti dati za sebe, u smeši sa jednim ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili u obliku farmaceutskih preparata koji dozvoljavaju unutrašnje (gastrično) ili parenteralno (ne-gastrično) davanje i gde aktivni sastojci sadrže efikasne doze od bar jednog nikotinamidnog derivata formule (I), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, dodatno uobičajenim farmaceutskim neškodljivim ekscipijentima i/ili aditivima. Izraz 'ekscipijent' koji je ovde korišćen opisuje bilo koji sastojak koji je drugačiji od jedinjenja prema pronalasku. Izbor ekscipijenta će u velikoj meri zavisiti od određenog načina davanja.
Nikotinamidni derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici mogu biti sušeni smrzavanjem, sušeni raspršivanjem ili sušeni isparavanjem da bi se dobio čep, prah ili film kristalnog ili amorfnog materijala. Za ove svrhe mogu biti korišćeni mikrotalasno sušenje ili sušenje radio frekfencom.
ORALNO DAVANJE
Nikotinamidni derivati formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici mogu biti davani oralno. Oralno davanje može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt ili bukalno ili sublingvalno davanje tako da jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
Formulacije pogodne za oralno davanje, uključuju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti ili praškove, lozenge (uključujući punjene tečnošću), žvake, multi- i nano-četstice, gelove, filmove (uključujući muko-adhezive), ovule, sprejeve i tečne formulacije.
Tečne formulacije uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije mogu biti korišćenje kao punioci u mekanim ili tvrdim kapsulama i tipično sadrže nosače, na primer, vodu etanol, propilen glikol, metacelulozu ili pogodna ulja i jedan ili više sredstava za emulgovanje i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije mogu takođe biti pripremljene rekonstrukcijom čvrstih supstanci, na primer iz kesice.
Nikotinamidni derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici prema pronalasku mogu biti korišćni u doznim oblicima koji se brzo rastvaraju, brzo se raspadaju kao što su oni opisani kod Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang and Chen (2001).
Kompozicija tipične tablete u skladu sa pronalaskom može sadržati:
Tipična tableta može biti pripremljena korišćnjem standardnih postupaka poznatih formulacionom hemičaru, na primer, direktnom kompresijom, granulacijom (suva, vlažna ili topljena), topljenje zgrušnjavanjem ili ekstruzijom. Formulacija tablete može sadržati jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena.
Primeri ekscipijenata pogodnih za oralno davanje uključuju nosače, na primer, celulozu, kalcijum karbonat, dibazni kalcij um fosfat, manitol i natrij um citrat, granulaciona sredstva za vezivanje, na primer, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza i želatin, dezintegratore, na primer, natrijum škrob glikolat, sredstva za podmazivanje, na primer, magenzijum stearat i stearinsku kiselinu, sredsva za kvašenje, natrijum lauril sulfat, sredstva za održavanje , antioksidanse, arome i boje.
Čvrste formulacije za oralno davanje mogu biti formulisane da budu sa trenutnim ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju one sa odloženim, podržanim, pulsnim, kontrolisanim dualnim, ciljnim i programiranim oslobađanjem. Detalji
pogodnih tehnologija modifikovanih oslobađanja kao što su disperzije sa visokom energijom, osmotske i obložene čestice su nađena kod Verma et al. Pharmaceutical Tehnologv on line, 25 (2), 1-14 (2001). Druge formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su opisane u US patentu br. 6,106,864.
PARENTERALNO DAVANJE
Nikotinamidni derivati formule (I) i njihove faramaceutski prihvatljive soli i i/ili izvedeni oblici pronalaska mogu takođe biti davani direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralno davanje uključuju intravesko, intraarterialno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranialno, intramuskularno i subkutanozno. Pogodni uređaju uključuju injektor sa iglom (uključujući mikroiglu), injektore bez igle i infuzione tehnike.
Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekscipijente kao što su soli, ugljene hidrate i sredstva za puferovanje (poželjno do pH od oko 3 do 9), ali, za neke primene, mogu biti pogodnije formulisane kao sterilni nevodeni rastvori ili kao suvi oblici koji se koriste u konjukciji sa pogodnim sredstvima kao što je sterilna voda bez pirogena.
Pripremanja paranteralnih formulacija pod sterilnim uslovaima, na primer, liofilizacijom, može biti lako postignuta korišćenjem standardnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih ljudima iz struke.
Rastvorljivost nikotinamidnih derivata formule (I) korišćenje u prirpemanju parenteralnih rastvora može biti povećana pogodnim obrađivanjem, na primer, upotrebom visoko energetskih disperzija sušenih u spreju (videti WO 01/47495) i/ili upotrebu odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što su upotreba sredstava za povećavanje rastvorljivosti.
Formulacije za parenteralno davanje mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim otpuštanjem. Formulacije sa modifikovanim otpuštanjem uključuju odloženo, podržano, pulsno, kontrolisano dualno, ciljno i programirano otpuštanje.
LOKALNO DAVANJE
Nikotinamidni derivati prema pronalasku mogu biti davani lokalno preko kože ili sluzokože, ili dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ove svrhe uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kremove, masti, puder u prahu, zavoje, pene, filmove, flastere, vafere, implante, sunđere, platna, bandaže i mikroemulzije. Mogu biti korišćeni lipozomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralna ulja, tečni petrolatum, beli petrolatum, glicerin i propilen glikol. Mogu biti ugrađeni pobolj šivači prodiranja videti, na primer J Pharm. Sci, 88 (10), 955-958 od Finnin and Morgan (October 1999).
Druga sredstva lokalnog davanja uključuju davanje jontoforezom, elektroporacijom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom bez igle ili sa mikro iglom.
Formulacije za lokalno davanje mogu biti formulsane sa trenutnim i/ili modifikovanim otpuštanjem. Formulacije sa modifikovanim otpuštanjem uključuju odloženo, podržano, pulsno, kontrolisano dualno, ciljno i programirano otpuštanje. Prema tome, nikotinamidni derivati formule (I) mogu biti formulisani u više čvrstih oblika za davanje kao implantni depo koji obezbeđuje oslobađanje aktivnog jedinjenja u dužem vremenu.
INHALIRANJE/ INTRANAZALNO DAVANJE
Nikotinamidni derivati formule (I) mogu takođe biti dati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praha (ili sami, kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom u anhidrovanom ili monohidratnom obliku, poželjno monohidrat, manitol, dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza ili trehaloza ili kao čestice pomešanih komponenti, na primer, pomešane sa fosfolipidima) iz inhalatora sa suvim praškom ili kao aerosloni sprej iz kontejnera koji je pod pritiskom, pumpom, sprejem, atomizerom (poželjno kao atomizer korišćenjem elektrodinamika da bio se dobila fina magla) ili nebulizera, sa ili bez upotrebe pogodnih propelanata kao što je dihlorodifluorometan.
Sud pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizer sadrže rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja koje sadži, na primer, etanol (opciono vodeni etanol) ili pogodno alternativno sredstvo za dispegovanje, rastvaranje ili produženo oslobađanje aktivne materije, propelanta kao rastvarača i opciono površinski aktivne materije kao sorbitan trioleata ili oligomlečne kiseline.
Pre upotrebe formulacija suvog praha ili suspenzije, proizvoda leka je mikronizovana do pogodne velične za dostavljanje inhalacijom (tipično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići sa odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao spiralnim 'jet' mlevenjem, 'jet' mlevenjem sa pokretnim slojem, obradom superkritične tečnosti za obrazovanje nanočestica, homogenizacijom pod visokim pritiskom ili sušenjem raspršivanjem.
Pogodne formulacije rastvora za upotrebu u atomizeru pomoću elektordinamika proizvode finu maglu koja može sadržati od 1 pg do 20 mg nikotinamidnog derivata formule (I) po pokretanju i zapremina pokretanja može varirati od 1 pl do 100 pl. Tipična formulacija može sadžati nikotinamidne derivate formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači mogu biti korišćeni umesto propilen glikola uključujući glicerol i polietilen glikol.
Kapsule, blisteri i kartridži (napravljeni na primer od želatina ili HPMC) za primenu u inhalatoru ili insulflatoru mogu biti formulisani da sadrže smešu praha derivata nikotinamida formule (I), pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob i odgovarajuće modifikatore kao što je 1-leucin, manitol ili magnezijum stearat.
U slučaju inhalatora sa suvim prahom i aerosolima, dozne jedinica je određena pomoću ventila koji dostavlja odmerenu količinu. Jedinice koje su u skladu sa pronalaskom su tipično podešene za davanje odmerene doze ili 'udaha' koji sadrži od 1 ug do 4000 ug nikotinamidnog derivata formule (I). Celokupna dnevna doza je u opsegu od 1 pg do 20 mg koja može biti davana u jediničnoj dozi ili što je češće kao podeljena doza u toku dana.
Formulacije za inhalaciju/intranazalno davanje mogu biti formulisane za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, podržano, pulsno, kontrolisano dualno, ciljno i programirano otpuštanje. Podržano ili kontrolisano oslobađanje može biti dobijeno korišćenjem na primer poli(D,L-mlečne-ko-glikolne kiseline).
Sredstva za davanje arome, kao što je metol i levometol i/ili zaslađivači kao što su saharin ili natrijum saharin mogu biti dodati u formulaciju.
Prema poželjnim aspektima, nikotinamidni derivati formule (I) prema prikazanom pronalasku su davani intranazalno ili inhalacijom.
REKTALNO/ INTRAVAGINALNO DAVANJE
Nikotinamidni derivati formule (I) mogu biti davani rektalno ili vaginalno, na primer u obliku supozitorija, pesara ili enema. Kako buter je tradicionalna baza supozitorija, ali različite pogodne alternative mogu biti korišćene.
Formulacije za rektalno/vaginalno davanje mogu biti formulisane da su sa trenutnim ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, podržano, pulsno, kontrolisano dualno, ciljno i programirano otpuštanje.
OKULARNO/ ANDIALNO DAVANJE
Nikotinamidni derivati formule (I) mogu biti davani direktno u oko ili uvo tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom rastvoru soli. Druge formulacije pogodne za očno ili andialno davanje uključuju masti, biodegradibilne (na primer gel sunđere, kolagen) i nedegradibilne (npr. silikon) implantate, vafere, sočiva i pojedinačne ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimeri kao što su umrežene poliakrilne kiseline, polivinilalkohol, hialuronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metil celuloza ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu biti ugrađeni zajedno sa sredstvima za održavanje, kao što je benzalkonijum hlorid. Takve formulacije mogu biti davane jontoforezom.
Formulacije za okularao/andialno davanje mogu biti formulisane da su za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, podržano, pulsno, kontrolisano dualno, ciljno i programirano otpuštanje.
TEHNOLOGIJE ZA OSPOSOBLJAVANJE
Nikotinamidni derivati formule (I) mogu biti kombinovani sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima kao što su ciklodekstrini ili polietielen glikoli koji sadrže polimere da bi se povećala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskiranje ukusa, biodostupnost i/ili stabilnost.
Kompleksi lek-ciklodesktrin, na primer, nađeno je da su generalno korisni za većinu doznih oblika i načine davanja. I inkluzini i neinkluzioni kompleksi mogu biti korišćeni. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekovima, ciklodekstrini mogu biti korišćeni kao pomoćni aditivi, tj. kao nosači, razblaživači ili sredstva koja potpomažu rastvaranje. Najčešće su korišćeni alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji primeri mogu biti nađeni u međunarodnoj prijavi br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
DOZIRANJE
Za davanje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza nikotinamidnih derivata formule (I) je tipično u opsegu od 0.001 mg/kg do 100 mg/kg u zavisnosti, naravno od načina davanja. Ukupna dnevna doza može biti davana u jednoj ili odvojenim dozama. Lekar će lako odrediti doze subjektu u zavisnosti od godina, težine, zdravstvenog stanja i pola ili pacijenta kao i ozbiljnosti bolesti.
Prema drugim izvođenjima prikazanog pronalaska, nikotinamidni derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili oblici koji potiču od njih, mogu takođe biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava da budu zajedno davani pacijentu da bi se dobio određeni željeni krajnji terapeutski rezultat. Druga i ostala dodatna terapeutska sredstva mogu biti nikotinamidni derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, ili jedan ili više PDE4 inhibitora poznatih u tehnici. Tipičnije, drugo i ostala teraputska sredstva će biti izabrana od različitih klasa terapuetskih sredstava.
Ovde korišćeni izraz 'zajednično davanje' i' u kombnaciji sa' ima nameru da se odnosi na nikotinamidne derivate formule (I) i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, i odnosi se i uključuje sledeće: • simultano davanje takve kombinacije nikotinamidnih derivata i terapeutskih sredstava pacijentu kome je potrebno lečenje, kada su takve komponente formulisane zajedno u pojedinačni dozni oblik koji oslobađa pomenute komponente u suštini u istom vremenu u pomenutom
pacijentu;
• suštinski simultano davanje kombinacije nikotinamidnih derivata i terapeutskih sredstava pacijentu kome je potrebno lečenje, kada takve komponente su formulisane odvojeno jedna od druge u odvojene dozne oblike koji su uzeti suštinski u isto vreme od pomenutog pacijenta, gde pomenute komponente su oslobođene na suštinski isto vreme u
pomenutom pacijentu;
• sekvencijalno davanje takve kombinacije nikotinamidnih derivata pacijentu kome je potrebno lečenje, kada takve komponente su formulisane odvojeno jedna od druge u odvojenim doznim oblicima koji su uzeti uzastopno od strane pomenutog pacijenta sa značajnim vremenskim intervalima između svakog davanja, gde pomenute komponente su oslobođene u suštinski različitim vremenima u
pomenutom pacijentu; i
• sekvencijalno davanje takve kombinacije nikotinamidnih derivata i terapeutskih derivata pacijentu kome je potrebno takvo lečenje, kada su komponente formulisane zajedno u pojedinačni dozni oblik koji oslobađa pomenute komponente na kontrolisani način gde se one konkurentno, konsekutivno i/ili preklapajuće daju u isto ili različito vreme pomenutom pacijentu.
Pogodni primeri drugi terapeutski sredstava koja mogu biti korišćena u kombinaciji sa nikotinamidnim derivatima formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici uključuju, ali bez obraničenja samo na njih: (a) inhibitore 5-lipogenaze (5-LO) ili antagoniste aktivirajućeg proteina
5-lipoksigenaze (FLAP),
(b) antagoniste leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4,
LTC4, LTD4 i LTE4,
(c) antagonisti histaminskog receptora koji uključuju Hl, H3 i H4
anatagoniste,
(d) vazokonstriktorna simpatomimetička sredstva agoniste al- i a-2-adrenoceptora za dekongestansku upotrebu, (e) antagoniste muskarinskog M3 receptora ili antiholinergično sredstvo;
(f) antagoniste [32-adrenoceptora,
(g) teofilin,
(h) natrijum kromoglikat,
(i) selektivne inhibitore COX-l (NSAIDs) i COX-2;
(j) oralne ili inhalatorne glukokortikosteroide,
(k) monoklonalna antitela aktivna protiv endogenih inflamatornih
entiteta,
(1) sredstva protiv faktora nekroze tumora (anti-TNF),
(m) inhibitori adhezionih molekula koji uključuju VLA-4 antagoniste, (n) antagonisti hinin-B 1 i B2- receptora,
(o) Imunosupresivna sredstva,
(p) inhibitori matričnih metaloproteaza (MMPs),
(q) antagonisti tahikinin NK1, NK2 i NK3 receptora,
(r) inhibitori elastaze,
(s) agonisti adenozin A2a receptora,
(t) inhibitori urinokinaze,
(u) jedinjenja koja deluju na dopaminske receptore, npr. D2 agonisti,
(v) modulatori NFkb puta, npr. inhibitori IKK,
(w) sredstva koja mogu biti klasifikovana kao mukolitici ili anti-tusici, (x) antibiotici i
(y) p38 MAP kinazni inhibitori.
Prema prikazanom pronalasku, kombinacije nikotinamidnih derivata formule (I) sa: ■ agonistima muskarinskog M3 receptora ili antiholinergičnim sredstvima uključujući naročito ipratropijum soli, naime bromid, tiotropijum soli, naime bromid, oksitropijum soli, naime bromid, perenzepin i telenzepin,<*>agonistima /?2-adrenoceptora uključujući albutarol, salbutamol, formoterol i salmeterol,
<*>inhibitorima p38 MAP kinaze,
■ H3 antagonistima,
<*>glukokoritkosteroidima, naročito inhalatornim glukokortikosteroidima sa smanjenim sistemskim sporednim efektom, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon, dipropionat, bidesonid, fluktikazon propionat i mometazon furoate.
<*>ili antagonistima adenozin A2a receptora,
je poželjna.
Podrazumeva se da sva pozivanja na lečenje uključuju lekovitu, palijativnu i profilaktičku primenu. Opis koji sledi odnosi se na terapeutske primene nikotinamidnih derivata formule (I).
Nikotinamidni derivati formule (I) inhibiraju PDE4 izozime i prema tome imaju širok spektar terapeutske primene, kao što je dole opisano, zbog suštinske uloge koju PDE4 familija izozima igra u fiziologiji sisara. Enzimska uloga izvedena sa PDE4 izozimima je intracelularna hidroliza adenozin 3',5'-monofosfata (cAMP) u pro-inflamatornim leukocitima. Na suprot tome, CAMP je odgovoran za posredovanje efekata brojnih hormona u telu, i kao posledica, PDE4 inhibitori igraju značajnu ulogu u različitim fiziološkim procesima. Postoji obimna literatura u oblasti tehnike koja opisuje efekte PDE inhibitora na različite odgovore ćelija u zapaljenju, koje dodatno uz porast cAMP, uključuju inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulaciju, hemotaksiju i oslobađanje faktora nekroze tumora (TNF) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Prema tome, dalji aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na upotrebu nikotinamidnih derivata formule (I) njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, u lečenju bolesti, poremećaja i stanja u koja su uključeni PDE4 izozimi. Određenije, prikazani pronalazak se takođe tiče upotrebe nikotinamidnih derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika u lečenju bolesti, poremećaja i stanja izabranih iz grupe koju čine: • astma bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma izabrana iz grupe koju čine atopična astma, neatopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, intrinstična astma izazvana pato fiziološkim poremećajima, ekstrinstična astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopična astma, bronhijalna astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbama, alergijski izazvana astma, astma izazavana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijama, gljivama, protozoama ili virusnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i šišteći sindrom kod dece, ■ hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, mala opstrukcija disajnih puteva i emfizem, ■ bolesti obstrukcije ili zapaljenja disajnih puteva ili bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bolesti obstrukcije ili zapaljenja disajnih puteva izabrane iz grupe koju čine eozinofilne upale pluća, hronične obstruktivne plućne bolesti (COPD-chronic obstructive pulmonarv disease), COPD koje uključuju hronični bronhitis, plućni enfizem ili dispneiju u vezi sa njima, COPD koji je karakterisan
ireverzibilnom, progresivnom obstrukcijom vazdušnih puteva, respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) i eksacerbacija vazdušnih puteva kao posledica hiper reaktivnosti na druge lekove, ■ pneumokonioza bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito pneumokonioza koja je izabrana iz grupe koju čine bolest aluminijumskih ili boksitnih radnika, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma radnika na parnim uređajima, kaliokoza ili kremena bolest, ptiloza izazvana inhalacijom prašine nojevog perja, sideroza izazvana inhalacijom čestica gvožđa, silikoza ili bolest brusača, bisinoza ili astma pamučne prašine i pneumokonioza izazvana talkom; ■ bronhitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis izabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis; ■ bronhiektazia bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhiektazia koja je izabrana iz grupe koju čine cilindrične bronhiektazie, sakularne bronhiektazie, fuziformne bronhiektazie, kapilarne bronhiektazie, cistična bronhiektazia, suva bronhiekstazia i folikularne bronhiektazie; ■ sezonski alergijski rinitis ili trajni alergijski rinitis ili sinuzitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito sinuzitis koji je izabran iz grupe koju čine gnojni ili negnojni sinuzitis, akutni ili hronični sinuzitis i etmoidni, frontalni, maksilarni ili sfenoidni sinuzitis; ■ reumatoidni artristis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito reumatoidni artritis koji je izabran iz grupe koju čine akutni artritis, akutni gihtični artritis, hronični inflamatorni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme-ov artritis, proliferativni artritis, psorijatični artritis i vertebralni artritis;
■ giht, i groznica i bol u vezi sa zapaljenjem,
• poremećaji u vezi sa eozinofilima bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito poremećaji u vezi sa eozinofilima izabrani iz grupe koju čine eozinofilija, plućna infiltracija eozinofilije, Loffler-ov sindrom, hronična eozinofilna upala pluća, tropska plućna eozinofilija, bronhopeneumonalna aspergilioza, aspergiloma, granulomi koji sadrže eozinofile, alergijski granulomatozni angitis ili Churg-Strauss-ov sindorm, poliarteritis nodoza (PAN) i sistemski nekrozirajući vaskulitis, * atopični dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis ili alergijski ili atopični ekcem, <*>urtikarija bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito utrikarija koja je izabrana iz grupe koju čine imuno-posredovana urtikarija, komplementarno posredovana urtikarija, urtikarija izazvana urtikariogenskim materijalom, urtikarija izazvana fizičkim sredstvom, urtikarija izazavana stresom, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, hronična urtikarija, angioedem, holinergična urtikarija, hladna utrikarija u autozomalnom dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, giganska urtikarija i papularna urtikarija, <*>konjuktivitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito konjuktivits koji je izabran iz grupe koju čine aktinski konjuktivitis i kataralni konjuktivitis, akutni zarazni konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, atopični konjuktivitis, hronični kataralni konjuktivitis, gnojni konjuktivitis i prolećni konjuktivitis, <*>uveitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito uveitis koji je izabran iz grupe koju čine zapaljenja cele ili dela uvee, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigenski uveitis, posteriorni uveitis, horoiditis i horioretinitis,
<*>psorijaza,
■ multiple skleroza bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito multiple skleroza koja je izabrana iz grupe koju čine primarna progresivna multiple skleroza i povratne multiple skleroze,<m>autoimune/inflamatorne bolesti bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito autoimune/inflamatorne bolesti koje su odabrane iz grupe koju čine autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, aplastična anemija, čista anemija crvenih ćelija, idiopatska trombocitopenična purpura, sistemski lupus eritematoza, polihondritis, skleroderma, Wegner-ova granulomatoza, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, miastenija gravis, Steven-Johnson-ov sindrom, idiopatski spru (psilosis), autoimuna inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, endokrina oftamopatija, Grave-ova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna žučna ciroza, juvenilna šećerna bolest ili šećerna bolest tipa I, keratokonjuktivitis sika , epidemijski keratokonjuktivitis, difuzna interstinalna plućna fibroza ili interstinalna fibroza pluća, idiopatska pulmolarna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa i bez nefrotskog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski neuropatski sindrom, nefropatija sa minimalnom izmenom, inflamatorna/hiperproliferativna kožna bolest, benigni familijarni pemfigus, pemfigus eritematodes, pemfigus foliaceus i pemfigus vulgaris, ■ prevencija alogenskog odbacivanja grafita koji prati transplantaciju organa, ■ inflamatorna bolest creva (IBD) bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze u određenoj inflamatornoj bolesti creva koja je izabrana iz grupe koju čini kolagenozni kolitis, kolitis polipoza, transmuralni kolitis, ulcerozni kolitis i Crohn-ova bolest (CD), ■ septički šok bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito septički šok izabran iz grupe koju čine prestanak rada bubrega, akutni prestanak rada bubrega, kaheksija, malarična kaheksija, hipofizalna kaheksija, uremična kaheksija, srčana kaheksija, kaheksija suprarenalis ili Addison-ova bolest, kancerozna kaheksija i kaheksija kao konsekveanca infekcije humanim imunodeficijentnim virusom (HIV),
■ povrede jetre,
<*>plućna hipertenzija bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju / esencijalnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju kod kongestivnog prestanka rada srca, sekundarnu plućnu hipertenziju kod hronične opstruktivne bolesti pluća, plućnu vensku hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu hipertenziju izazvanu hipoksijom, ■ bolest gubitka koštane mase, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza,<*>poremećaji centralnog nervnog sistema bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito poremećaji centralnog nervnog sistema koji su izabrani iz grupe koju čine depresija, Alzheimer-ova bolest, Parkinsonova bolest, pogoršanje učenja i memorije, tardivna diskinezija, zavisnost od lekova, aterosklerotska demencija i demencija koja je u vezi sa Huntingtonovom horejom, Wilsonova bolest, paralizis agitans i talamična atrofija, ■ infekcija, naročito virusne infekcije gde takvi virusi povećavaju proizvodnju TNF-ct kod njihovog domaćina ili gde takvi virusi su osetljivi prema gornjoj regulaciji TNF-a kod njihovog domaćina tako da njihova replikacija ili druge vitalne aktivnosti koje imaju neželjeni uticaj, uključujući viruse koji su izabrani iz grupe koju čine HIV-1, HIV-2 i HIV-3, citomegalovirus (CMV), grip, adenovirusi i virusi Herpesa uključujućiHerpes zosteriHerpes simplex,■ infekcije uzrokovane kvascem i gljivicama gde pomenuti kvasac i gljivice su osetljivi na gornju regulaciju TNF-a ili izazivaju
proizvodnju TNF-a kod njihovog domaćina, npr.gljivični meningitis, naročito kada se daje u konjukciji sa drugim lekovima prema izboru za lečenje sistemskih infekcija uzrokovanih kvascem ili gljivičnih infekcija, uključujući ali bez ograničenja polimiksin, npr. Polimicin B, imidazole, npr. klotrimazol, ekonazol, mikonazol i ketokonazol, triazole, npr. flukonazol i itranazol kao i amfotericiklin, npr. amfotericin B i lipozomalni amfotericin B, ■ ishemijske reperfuzione povrede, ishemijska bolest srca, autoimuna šećena bolest, retinalna autoimunost, hronična limfocitna leukemija, HIV infekcije, lupus eritematozis, bolesti bubrega i uretre, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaji i bolesti prostate, ■ smanjenje obrazovanja ožiljka na životinjskom ili ljudskom telu pri lečenju akutnih rana, i ■ psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogistično dejstvo, omekšavanje kože, poboljšavanje elastičnosti kože i dejstva povećanja vlažnosti.
Prema jednom aspektu prikazanog pronalaska naročito u lečenju respiratornih bolesti, kao što su respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hronična obstruktivna plućna bolest (COPD), cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektaza, hronični sinuzitis i rinitis.
Prema drugom aspektu prikazani pronalazak se odnosi naročito na lečenje gastrointestinalnih (GI) poremećaja, naročito bolest zapaljenja creva (IBD) kao što je Crohn-ova bolest, ileitis, kolagenozni kolitis, kolitis polipoza, transmuralni kolitis i ulcerozni kolitis.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska takođe se odnosi na upotrebu nikotinamidnih derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, za proizvodnju leka koji ima PDE4 inhibitornu aktivnost. Naročito, prikazani pronalazak se tiče upotrebe nikotinamidnih derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, za proizvdonju leka za lečenje inflamatornih, respiratornih, alergijskih bolesti i bolesti u kojima se obraziju ožiljci, poremećaja i stanja i preciznije za lečenje bolesti, poremećaja i stanja koja su gore navedena.
Kao posledica, prikazani pronalazak obezbeđuje naročito interesantni postupak lečenja sisara, uključujući čoveka, sa PDE4 inhibitorom uključujući tretiranje pomenutog sisara sa efektivnom količinom nikotinamidnih derivata formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenoh oblika. Preciznije, prikazani pronalazak obezbeđuje naročito interesantni postupak lečenja sisara, uključujući čoveka, za lečenje inflamatornih, respiratornih, alergijskih i bolesti obrazovanja ožiljaka, poremećaja ili stanja, uključujući lečenje pomenutog sisara sa efiksanom količinom nikotinamidnih derivata formule (I) njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenih oblika.
Dalji aspekti prikazanog pronalaska su pomenuti u zahevima.
Sledeći primeri prikazuju pripremanje nikotinamidnih derivata formule (I):
Primeri 1 do 5
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.67 ekv.) je dodat u rastvor amin hlorida iz preparata 15a (1.2 ekv.), 1 -hidroksibenzotriazol hidrata (1.2 ekv.), odgovarajuće kiseline (1 ekv.) i N-etildiizopropilamina (3.3 ekv.) u dihlorometanu (7.5 mlnimol"1) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između dihlorometana i IM hlorovodonične kiseline i odvojeni su slojevi, dodajući kada je to potrebno minimalnu zapreminu metanola da bi se sprečilo taloženje. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa vrelim izopropil acetatom i preostala čvrsta supstanca je proceđena i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
A=5-fenil-pirazol-3-karboksilna kiselina dobijena od Cambridge Major l=N-metilmorfonlim je korišćen kao baza umesto N-etildiizopropilamina i proizvod je triturisan iz metanola.
Primeri 6 do 14
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.5 ekv.) je dodat u rastvor amin hidrohlorida iz preparata 15a (1 ekv.), 1 -hidroksibenzotriazol hidrata (1.2 ekv.), odgovarajuće kiseline (1 ekv.) i N-etildiizopropilamina (4 ekv.) u N,N-dimetilacetamidu (7 ml mmol"<1>) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata i 10% vodene limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli, zatim osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvodi su prečišćeni ili triturisani sa izopropil acetatom da bi se dobili proizvodi kao čvrste supstance (A) ili hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluacionog gradijenta dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (99:1:0.1 do 96:4:0.4) (B).
1= 3-Metansulfonilmetilamino-benzoeva ksielina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 48
2=3-Etansulfonilamino-benzoeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 49
3= 3-Izopropilsulfonilamino-benzoeva kisleina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 50
4= 2-Hidroksi-4-hidroksimetilbenzoeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 65
5= imidazol[l,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 23
6= 2-Metil-lH-benzimidazol-4-karboksilna kiselina je pripremljena kao što je opisano u J. Med. Chem. 2000; 43(22); 4084
7= hidrobromid imidazol[l,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline je pripremljen kao što je opisano u preparatu 21
C=N,N-dimetilformamid je korišćen kao reakcioni rastvarao
D= proizvod je triturisan sa diizopropil etrom
Primer 15
. S'// 7- N-[ 4-( 4- Hloro- 2- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksill- 5- fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (125 mg, 0.65 mmol) je dodat u rastvor amina iz preparata 15 b (177 mg, 0.5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (88 g, 0.65 mmol), 4-hlorosalicilne kiseline (78 mg, 0.45 mmol) i N-etildiizopropilamina (260 pl, 1.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata (15 ml) i vode (10 ml) i odvojeni su slojevi. Organska faza je isprana sa IM limunskom kiselinom (20 ml), natrijum bikarbonatnim rastvorom (20 ml) i rastvorm soli (20 ml), zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Proizvod je kristalisan iz etra i osušen u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje 17 mg.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6:1.74-2.03 (m, 10H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 4H), 4.04 (m, IH), 4.13 (m, IH), 5.35 (m, IH), 6.93 (m, 2H), 7.83 (d, IH), 8.06 (m, IH), 8.16 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>530[MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno: C, 56.44; H, 5.19; N, 7.93. C24H27ClFN3O4S;0.15H2O zahteva C, 56.44; H, 5.39; N, 8.23%.
Primer 16 do 24
Sledeći primeri opšte stukture
su pripremljeni iz amina iz preparata 15b i odgovarajuće kiseline, pomoću sličnog postupka koji je opisan u primeru 15.
1= 4,5-dihloro-2-hidroksibenzoeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u (US 2703332)
2= 4,5-dimetil-2-hidroksibenzoeva ksielina je pripremljena kao što je opisano u Bull.Soc. Chim. Fr. 1963; 1813
A=2.6 ekv. l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid je korišćen i proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem metanokdihlorometana (3:97).
B= amin hidrohlorid iz preparata 15a je korišćen, 1-metil-2-pirolidinon je korišćen kao rastvarač i reakcija je mešana na 40°C.
Primer 25
iS' m- 5- lfuoro- N- r4-( 5- fluoro- 2- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksill- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (111.2 mg, 0.58 mmol) je dodat u smešu 5-fluorosalicilne kiseline (70.2 mg, 0.45 mmol), amina iz preparata 15 b (176 mg, 0.5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (68 mg, 0.5 mmol) i N-etildiizopropiletilamina (142 mg, 1.1 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (3 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 sati. TLC analiza je pokazala zaostao polazni materijal, tako da su dodati dodatna 5-fluorosalicilna kiselina (31 mg, 0.2 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (30 mg, 0.22 mmol), N-etilizopropilamin (28.5 mg, 0.22 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (48 mg, 0.25 mmol) je dodata i reakcija je mešana u toku još 3 dana. Smeša je razdeljena između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml) i pH je prilagođen na 2 korišćenjem 2M hlorovodonične kiseline. Slojevi su odvojeni, organska faza je isprana sa vodom (3x75 ml), osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluacionog gradijenta dihlorometan:metanol (99:1 do 96:4) i proizvod je kristalisan iz izopropil acetata da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca, 69 mg.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.70 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.87 (m, IH), 3.98 (m, IH), 5.16 (m, IH), 6.92 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.93 (m, IH), 8.11 (m, IH), 8.25 (m, IH), 8.48 (m, IH), 12.00 (s, IH).
LRMS: m/z ES<+>514[MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno: C, 58.64; H, 5.54; N, 8.55. C24H27F2N3O4S; zahteva C, 58.32; H, 5.52; N, 8.42%.
Primer 26
6, m- N-[ 4-( 3, 5- Dihloro- 2- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksill- 5- fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 12% od jedinjenja iz preparata 15 b i 3,5-dihlorosalicilne kiseline, pomoću postupka opisanog u primeru 25.
'H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 5:1.70 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (m, IH), 3.97 (m, IH), 5.16 (m, IH), 7.74 (m, IH), 7.97 (m, IH), 8.05 (m, IH), 8.12 (m, IH), 8.28 (m, IH), 8.80 (m, IH), 13.65 (s, IH)
LRMS: m/z APCI<+>542, 544, 546 [MH]<+>
Primer 27
6' m- N- r4-( 5- Hloro- 2- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksill- 5- fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (125 mg, 0.65 mmol) je dodat u smešu 5-hlorosalicilne ksileine (78 mg, 0.45 mmol), amina iz preparata 15b (177 mg, 0.5 mmol), 1-hidoksibenzotriazol hidrata (88 mg, 0.65 mmol) i N-etildiizopropiletilamina (0.26 ml, 1.5 mmol) u N,N-dimetilfomamidu (10 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata (15 ml) i rastvora IM limunske kiseline (15 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml), zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Proizvod je suspendovan u toluenu (5 ml), dodat je n-butilamin (0.05 ml, 0.5 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren etil acetatu (sa minimalnom zapreminom dihlorometana), ispran sa IM limunskom kiselinom, zasićenim rastvorom natijum karbonata, osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pristikom i dobijeno je naslovno jedinjenje, kao bela čvrsta supstanca, 28 mg.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.74-2.03 (m, 10H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 4H), 4.04 (m, IH), 4.13 (m, IH), 5.34 (m, IH), 6.90 (d, IH), 7.33 (m, IH), 7.85 (s, IH), 8.06 (m, IH), 8.16 (d, IH).
LRMS: m/z APCf 508 [MH]<+>
Primer 28
5' m- 5- fluoro- N- r4-( 2- hidroksi- 3- metil- benzoilamino)- cikloheksill- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Rastvor metilsalicilne kiseline (32 mg, 0.21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.5 ml) je dodat u smešu l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (44 mg, 0.23 mmol), amina iz preparata 15a (82 mg, 0.21 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (31 mg, 0.23 mmol) i N-metilmorfolina (48 pl, 0.44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je suspendovan u tetrahidrofuranu (1 ml) i IM rastvoru natrijum hidroksida (1 ml) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 72 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, vodeni rastvor je zakišeljen dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline (1 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (5 ml, 2 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom (2 ml), osušeni iznad (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalisan iz metanola da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.72-2.88 (m, 4H), 4.16 (m, IH), 4.26 (m, IH), 5.46 (m, IH), 6.32 (d, IH), 6.76 (m, IH), 7.27 (m, 2H), 8.06 (m, IH), 8.28 (dd, IH), 12.50 (šir. s, IH).
LPvMS: m/z APCf 510 [MNa]<+>
Primer 29
5' m- 5- fluoro- N- r4-( 2- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksil1- 2-(' tetrahidrotiopiran- 4- iloksiVnikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 86% od amina iz preparata 15a i 2-hidroksibenzoeve kiseline, pomoću postupka opisanog u primeru 28.
<!>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 4.15 (m, IH), 4.26 (m, IH), 5.47 (m, IH), 6.37 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.42 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.11 (m, IH), 8.28 (m, IH), 12.22 (šir.s, IH).
LRMS: m/z ES<+>496 [MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 60.60; H, 5.96; N, 8.71, C24H28FN3O4S; zahteva C, 60.87; H, 5.96, N, 8.87%.
Primer 30
( 4 - {[" 5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonil]- amino} -
cikloheksil)- amid 5m- 2- hidroksi- hinolin-- 4- karboksilne kiseline
l-(3-Dirnetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (96 mg, 0.5 mmol) je dodat u rastvor amin hidrohlorida iz preparata 15a (150 mg, 0.38 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (77 mg, 0.50 mmol), 2-hidroksi-4-hinolin karboksilne kiseline (73 mg, 0.38 mmol) i N-etildiizopropilamin (0.27 ml, 1.6 mmol) u dihlorometanu (5 ml) i N,N-dimetilformamidu (10 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 sati. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa metanolom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca, 168 mg.
<*>H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 5:1.68-1.92 (m, 10H), 2.26 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 2H), 5.16 (m, IH), 6.44 (s, IH), 7.18 (m, IH), 7.33 (d, IH), 7.50 (m, IH), 7.63 (d, 2H), 7.96 (m, IH), 8.10 (d, IH), 8.61 (d, IH), 11.85 (s, IH).
Mikroanalizom nađeno; C, 59.44; H, 5.70; N, 10.52, CstH^FN^S; H20 zahteva C, 59.76; H, 5.70, N, 10.32%.
Primer 31
( A -{\ 5- Fluoro- 2- f tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3 - karbonilj- amino | -
cikloheksiP- amid Sm- 6- hidroksi- 2- metil- hinolin- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca u prinosu od 80% od amina iz preparata 15a i 6-hidroksi-2-metilhinolin-4-karboksilne kiseline (dobijene od SPECS), pomoću postupka opisanog u primeru 30.
<*>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.72-1.92 (m, 10H), 2.28 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.63-2.77 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 5.15 (m, IH), 7.24 (m, 3H), 7.77 (d, IH), 7.96 (dd, IH), 8.11 (d, IH), 8.26 (d, IH), 8.54 (d, IH), 9.89 (s, IH).
LRMS: m/z APCI<+>561 [MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 60.88; H, 5.89; N, 10.21, C28H31FN4O4S; 0.6H2O zahteva C, 61.21; H, 5.91, N, 10.20%.
Primer 32
( 4-{ r5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonill- amino}-
cikloheksil)- amid & >z- 8- hidroksi- hinolin- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca u prinosu od 60% od amina iz preparata 15a i 8-hidroksihinolin-4-karboksilne kiseline (dobijene od Badera) pomoću postupka opisanog u primeru 30.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.75 (m, 10H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 5.14 (m, IH), 7.08 (d, IH), 7.48 (m, 3H), 7.96 (d, IH), 8.11 (d, IH), 8.26 (s, IH), 8.62 (d, IH), 8.86 (m, IH), 9.87 (m, IH).
LRMS: m/z APCI<+>525 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 61.34; H, 5.60; N, 10.64, Cz^FN^S; 0.1H2O zahteva C, 61.60; H, 5.59, N, 10.64%.
Primer 33
( 4-|[ 5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonill- amino}-
cikloheksil)- amid Sm- lH- indazol- 7- karboksilne kiseline
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (64 mg, 0.33 mmol) je dodat u rastvor amin hidrohlorida iz preparata 15a (130 mg, 0.33 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (46 mg, 0.33 mmol), kiseline iz preparata 87 (45 mg, 0.27 mmol) i N-metilmorfolina (0.22 ml, 1.11 mmol) u dihlorometanu (4 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom (10 ml), isprana sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (10 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (10 ml). Organski rastvor je osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pritiskom. Bezbojno ulje je triturisano sa etil acetatom i rezultujuća čvrsta supstanca je prečišćena sa HPLC-om korišćenjem eluacionog gradijenata acetonitrikO.l vodena trifluorosirćetna kiselina (5:95 do 95:5). Proizvod je azeotropiran sa dihlorometanom i dobijeno je naslovno jedinjenje.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.75-2.05 (m, 10H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 4H), 4.05-4.25 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.90 (d, IH), 7.95 (d, IH), 8.08 (dd, IH), 8.15 (m, 2H), 8.38 (sir. d, IH).
LRMS: m/z APCf 498 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 57.52; H, 5.97; N, 12.53, C25H28FN503S; 0.4CH2C12zahteva C, 57.52; H, 5.97, N, 12.53%.
Primer 34
( 4- ( r5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi Vpiridin- 3- karbonill- amino} -
cikloheksil)- amid 5' m- lH- indazol- 6- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca od amina iz preparata 15a i lH-indazol-6-karboksilne kiseline (WO 98/09961, pr. 1(A)) pomoću postupka opisanog u primeru 33.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.75-2.05 (m, 10H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.05 (m, IH), 4.15 (m, IH), 5.35 (m, IH), 7.55 (d, IH), 7.85 (d, IH), 8.01 (s, IH), 8.05 (dd, IH), 8.10 (s, IH), 8.18 (m, IH), 8.38(šir. d, IH).
LRMS: m/z APC1<+>498 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 58.57; H, 5.71; N, 13.33, C25H28FN503S; 0.2CH2C12zahteva C, 58.82; H, 5.56, N, 13.61%.
Primeri 35 do 47
Amin hidrohlorid iz preparata 15a je rastvoren u dihloremetanu, rastvor je ispran sa IM rastvorom natrijum hidroksida, zatim osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pritiskom.
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (200 mg, 1.05 mmol je dodat u rastvor sveže pripremljenog amina (200 mg, 0.57 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (93 mg, 0.69 mmol), odgovarajuće kiseline (0.52 mmol) i N-etildiizopropilamina (480 pl, 2.28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata i 2M hlorovodonične kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa dodatnom 2M hlorovodoničnom kiselinom, rastvorom natrijum bikarbonata, zatim osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvodi su prečišćeni hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluacionog gradijenata etil acetatpentan (30:70 do 100:0) ili korišćenjem acetonitrikdihlorometan (1:99 do 50:50). Proizvodi su azeotropirani sa dihlorometamdiizopropil etrom i triturisani sa diizopropil etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
1= 4-etil-2-hidroksibenzoeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u US 4012407
2= 5-etil-2-hidroksibenzoeva kiselina je opisana u J. Med. Chem. 14; 1971; 265
3= 2-hidroksi-4-izopropil-benzoeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 68
4= 2-hidroksi-5-izopropil-benzoeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 67
5= 4-hidroksi-2-metoksi-benzoeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 74
6= lH-indazol-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao u J. Amer. Chem. Soc. 1952; 2009; 74
7= lH-Benzoimidazol-4-karboksilna kiselina je pripremljena kao što je opisano u preparatu 28
8= Pirazolo[l,5-a]piridin-2-karboksilna kiselina je pripremljena kao što je opisano u J.Med. Chem, 2001; 44; 2691
9= l-Izopropil-lH-benzimidazol-4-karboksilna kiselina je pripremljena kao u preparatu 30
A= jedinjenja su izolovana trituracijom sa etrom
Primeri 47 do 50
Sledeća jedinjenja opšte formule:
su pripremljena od amina iz preparata 15a i odgovarajućih kiselina, pomoću sličnog postupka onima opisanim u primerima 35 do 46, jedinjenja su prečišćena HPLC-om korišćenjem acetonitril:0.1% vodena trifluorosirćetna kiselina (5:95 do 95:5) i proizvod je azeotropiran sa dihlorometanom i dobij ena su naslovna jedinjenja.
1= prečišćen kristalizacijom iz metanola
Primer 51
( 4- {[ 5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonill- amino} -
cikloheksil)- amid 5m- 3- hidroksimetil- imidazo[" 1, 2- a1piridin- 8- karboksilne
kiseline
Smeša amin hidrohlorida iz preparata 15a (1.2 g, 3.1 mmol) i trietilamina (1.4 ml, 10 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je mešana na 60°C u toku 45 minuta, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodati su 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (610 mg, 2.6 mmol) i kiselina iz preparata 27 (500 mg, 2.6 mmol) u reakciju koja je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 sati. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa rastvorom natrijum bikarbonata (40 ml), a zatim ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 40 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, zatim osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa vrelim metanolom, rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 500 mg.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.69-1.90 (m, 10H), 2.24 (m, 10H), 2.58-2.75 (m, 4H), 4.00 (m, IH), 4.05 (m, IH), 4.82 (d, 2H), 5.16 (m, IH), 5.32 (m, IH), 7.15 (m, IH), 7.62 (s, IH), 7.94 (dd, IH), 8.04 (d, IH), 8.26 (m, 2H),8.60 (d, IH), 10.38 (d, IH).
LRMS: m/z ES+ 529 [MH]+
Primer 52
& >z- 5- Fluoro- N-( 4- {\ 1 - f 2- hidroksi- etil)- 5- metil- 1 H- pirazol- 3- karbonill-
aminoi- cikloheksil)- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša jedinjenja iz preparata 82 (270 mg, 0.53 mmol), sirćetne kiseline (4 ml), vode (1 ml) i tetrahidroturana (2 ml) je mešana na 75°C u toku 18 sati. Ohlađena reakcija je razblažena sa vodom (5 ml) i zabažena korišćenjem kalijum karbonata. Smeša je ekstrahovana u etil acetatu i spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa gradijentom dihlorometan: metanol: 0.88 amonijak
(99.5:0.5:0 do 95:5:0.5) i proizvod je triturisan sa diizopropil etrom i dobijeno je naslovno jedinjenje, 74 mg.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.63-2.03 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 4.06-4.27 (m, 4H), 5.33 (m, IH), 6.60 (s, IH), 6.87 (d, IH), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.27 (m, IH).
LRMS: m/z ES<+>506 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 57.06; H, 6.50; N, 13.56, C24H32FN5O4S; zahteva C, 57.01; H, 6.38, N, 13.85%.
Primer 53
( 4 -{ r5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonill- amino I -
cikloheksil)- amidsin - 1 -( 2- hidroksi- etil)- lH- indazol- 3- karboksilnekiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno od jedinjenja iz preparata 81 pomoću sličnog postupka koji je opisan u primeru 52.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.74 (m, 8H), 1.92 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.96 (m, IH), 4.02 (m, IH), 4.45 (t, 2H), 4.85 (t, IH), 5.19 (m, IH), 7.20 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.60 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.94 (m, IH), 8.08 (m, 2H).
LRMS: m/z ES<+>564 [MNa]'
Primer 54
Sin - N -( 4- i [ 5- etil- 1 -( 2- hidroksi- etiD- lH- pirazol- 3- karbonil]- amino} -
cikloheksil)- 5- fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (215 mg, 1.12 mmol) je dodat u rastvor amina hidrohlorida iz preparata 15a (300 mg, 0.77 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (100 mg, 0.57 mmol), kiseline iz preparata 41 (300 mg, 1.12 mmol) i trietilamina (260 pl, 1.87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata i 10% rastvora limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa vodom, rastvorom natrijum bikarbonata, osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml), dodata je sirćena kiselina (4 ml) i voda (2 ml) i rastvor je mešan na 80°C u toku 5 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata i vode, slojevi su odvojeni i organska faza je isprana sa natrijum bikarbonatnim rastvorom, vodom i rastvorom soli, osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluacionog gradijenta dihlorometammetanol (99:1 do 92:8) i proizvod je triturisan sa diizopropil etrom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.29 (t, 3H), 1.70-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.69-2.87 (m, 6H), 3.91 (t, 2H), 4.02 (m, IH), 4.15 (m, IH), 4.20 (t, 2H), 5.35 (m, IH), 6.52 (s, IH), 8.04 (m, IH), 8.16 (m, IH).
LRMS: m/z APCf 520 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 57.76; H, 6.69; N, 13.22, C25H34FN504S; zahteva C, 57.79; H, 6.60, N, 13.48%.
Primer 55
5, m- N-(, 4-{ r5- Etil- 2- r2- hidroksi- etil)- 2H- pirazol- 3- karbonil1- aminol-
cikloheksin- 5- fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 40% amina iz preparata 15a i kiseline iz preparata 40 pomoću postupka opisanog u primeru 54.
<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.23 (t, 3H), 1.71-2.04 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.84 (t, 2H), 3.97 (m, IH), 4.14 (m, IH), 4.52 (t, 2H), 5.34 (m, IH), 6.57 (s, IH), 8.06 (m, IH), 8.16 (m, IH).
LRMS: m/z APCf 520 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 57.05; H, 6.55; N, 13.16, C^^FNsC^S; 0.33 H20 zahteva C, 57.13; H, 6.65, N, 13.32%.
Primer 56
^// 7- 5- Fluoro- N- f4-{ r2-(' 2- hidroksi- etil)- 5- izopropil- 2H- pirazol- 3- karbonill-
amino|- cikloheksil)- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (250 mg, 1.3 mmol) je dodat u rastvor amin hidrohlorida iz preparata 15a (390 mg, 1.0 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (162 mg, 1.2 mmol), kiseline iz preparata 42 (282 mg, 1.0 mmol) i N-etildiizopropilamina (388 mg, 3.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) i dihlorometanu (10 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa 0.2 M rastvorom limunske kiseline, rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli. Organska faza je osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofiiranu (2 ml), dodata je sirćetna kiselina (4 ml) i voda (1 ml) i rastvor je mešan na 60°C u toku 4 sata. Smeša je razdeljena između etil acetata i vode, odvojeni su slojevi i organska faza je isprana sa 0.88 rastvorom amonijaka i rastvora soli, a zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćan hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluacionog gradijenta dihlorometametilacetat (100:0 do 0:100) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca, 356 mg.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.29 (d, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.00 (m, IH), 4.04 (t, 2H), 4.11 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.62 (t, 2H), 5.46 (m, IH), 6.43 (s, IH), 6.61 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.11 (d, IH), 8.28 (dd, IH).
LRMS: m/z APCf 556 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 57.88; H, 6.82; N, 12.55, C26H36FN504S; 0.4 H20 zahteva C, 57.74; H, 6.86, N, 12.95%.
Primer 57
5' m- 5- Fluoro- N- f4-( ri-( 2- hidroksi- etil)- 5- izopropil- lH- pirazol- 3- karbonil1-amino}- cikloheksil)- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao čvrsta supstanca u prinosu od 42% , posle kristalizacije iz etra, od amina iz preparata 15a i kiseline iz preparata 43 pomoću postupka opisanog u primeru 56.
<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.27 (d, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.98 (m, IH), 4.04 (t, 2H), 4.13 (m, IH), 4.21 (m, 3H), 5.33 (m, IH), 6.65 (s, IH), 6.87 (d, IH), 8.05 (d, IH), 8.08 (d, IH), 8.26 (dd, IH).
LRMS: m/z ES<+>534 [MH]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 58.38; H, 6.83; N, 13.03, C26H36FN504S; zahteva C, 58.52; H, 6.80, N, 13.12%.
Primer 58
5' m- N- r4-( 2- Dihidroksi- benzoilamino)- cikloheksill- 5- fluoro- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Crni paladijum (130 mg) je dodat u rastvor jedinjenja iz preparata 88 (70 mg, 0.12 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml, 4.4% u etanolu) i N,N-dimetilformamidu (5 ml) i reakcija je mešana pod azotom u toku 4 sata. Smeša je proceđena kroz Arbocel<®>i fđtrat je zabažen korišćenjem natrijum bikarbonata i uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa vodom i rastvorom soli, osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem gradijenta dihlorometan:metanol (99:1 do 97:3) i dobijeno je naslovno jedinjenje, 41 mg.
<l>R NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6:1.60-2.00 (m, 10H), 2.28 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.78-4.00 (m, 2H), 5.18 (m, IH), 6.20-6.30 (m, 2H), 7.74 (m, IH), 8.14 (m, 2H), 8.28 (d, IH), 10.0 (s, IH), 12.60 (s, IH).
LRMS: m/z ES<+>512 [MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno; C, 58.85; H, 5.79; N, 8.51, C24H28FN3O5S; zahteva C, 58.88; H, 5.76, N, 8.58%.
Primer 59
^' m- 5- Fluoro- N- r4-( 2- hidroksi- 5- trifluorometil- benzoilamino)- cikloheksill-2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Crni paladiju (500 mg) je dodat u rastvor jedinjenja iz preparata 79 (704 mg, 1.11 mml) u mravljoj kiselini (2.2 g), etanolu (47.8 g) i N,N-dimetilformamidu (50 ml) i smeša je mešana pod azotom u toku 24 sata. Smeša je proceđena kroz Arbocel<®>, isprana potpuno sa dodatnim etanolom (150 ml) i filtrat je neutralisan sa dodatnim rastvorom natrijum bikarbonata (75 ml). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa vodom (50 ml) i ovaj vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom (2 x 100 ml), rastvorom soli (150 ml), zatim osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa etrom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca, 303 mg.
<J>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.77-2.03 (m, 10H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 4H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.33 (m, IH), 7.03 (d, 2H), 7.60 (d, IH), 8.05 (m, IH), 8.16 (d, IH), 8.20 (s, IH).
LRMS: m/z APCf 542 [MH]<+>
Primer 60
( 4-{[ 5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonill- amino}-
cikloheksil)- amid , y// 7- 3- metil- imidazon, 2- a] piridin- 8- karboksilne kiseline
Imidazol (36 mg, 0.53 mmol), trifenilfosfin (139 mg, 0.53 mmol) i jod (134 mg, 0.53 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja iz primera 54 (200 mg, 0.4 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 sati. Natrijum metilmerkaptid (84 mg, 1.2 mmol) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku sledeća 24 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem gradijenta etil acetatpentan (10:90 do 100:0) i dobijeno je naslovno jedinjenje.
<!>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.60-2.05 (m, 10H), 2.46 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 4.21 (m, IH), 5.25 (m, IH), 7.06 (m, IH), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, IH), 8.05 (m, IH), 8.15 (m, IH), 8.28 (m, IH), 10.58 (m, IH).
Primer 61
6' m- 5- Hloro- N- r4- f2- hidroksi- 5- hidroksimetil- benzoilamino)- cikloheksill- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (74 mg, 0.39 mmol) je dodat u rastvor amin hidrohlorida iz preparata 16(111 mg, 0.26 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (35 mg, 0.20 mmol), kiseline iz preparata 65 (400 mg, 2.6 mmol) i N-etildiizopropilamina (170 pl, 0.98 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između dihlorometana (10 ml) i 2M hlorovodonične kiseline (15 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela i dobijeno je naslovno jedinjenje.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.77-2.04 (m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2.69-2.83 (m, 4H), 4.05 (m, IH), 4.14 (m, IH), 4.53 (s, 2H), 5.37 (m, IH), 6.88 (d, IH), 7.39 (m, IH), 7.82 (m, IH), 8.21 (m, 2H).
HRMS: m/z ES<+>520.1662 [C25H3oClN305SH] zahteva 520.1668
Primer 62
6'// 7- N- r4-( 2- hidroksi- 5- hidroksimetil- benzoilamino)- cikloheksin- 5- metil- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno od amina iz preparata 17 i kiseline iz preparata 65, pomoću postupka koji je opisan u primeru 86.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.76-2.03 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.69-2.83 (m, 4H), 4.05 (m, IH), 4.14 (m, IH), 4.53 (s, 2H), 5.37 (m, IH), 6.88 (d, IH), 7.39 (m, IH), 7.82 (m, IH), 8.11 (m, 2H).
HRMS: m/z ES<+>500.2209 [C^Hss^OsSH] zahteva 520.2214
Primer 63
5' m- 5- Fluoro- N-(' 4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilamino)- cikloheksil1- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša amina iz preparata 78 (150 mg, 0.37 mmol), tetrahidropiran-4-ola (WO 94/14793, str. 77) (200 mg, 1.69 mmol) i cezijum karbonata (603 mg, 1.85 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je mešana na 90°C u toku 42 sata. Ohlađena smeša je razblažena sa 2M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, zatim rastvorom soli, osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa gradijentom etil acetat:cikloheksan (10:90 do 60:40) i dobijeno je naslovno jedinjenje, 130 mg.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.60-2.10 (m, 10H), 2.30-2.50 (m, 5H), 2.70-2.94 (m, 4H), 4.06-4.34 (m, 2H), 5.46 (m, IH), 6.28 (m, IH), 6.68 (IH, d), 6.80 (s, IH), 7.32 (d, IH), 8.00-8.18 (m, 2H), 8.28 (m, IH), 12.20 (šir.s, IH).
LRMS: m/z ES+510 [MNa]+
Mikroanalizom nađeno; C, 61.31; H, 6.18; N, 8.56, C25H30 FN3O4S zahteva C, 61.58; H, 6.20; N, 8.62%.
Alternativni postupak:
N-Metilmorfolin (11.16 ml, 101.7 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (7.49 g, 55.5 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (10.63 g, 55.5 mmol) su dodati u suspenziju amina iz preparata (18 g, 46.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (180 ml). Rastvor 4-metil salicilne kiseline (8.43 g, 55.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) je dodat u kapima u toku 90 minuta i jednom pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 72 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je suspendovan u smeši tetrahidrofurana i IM rastvora natrium hidroksida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakumu i zaostao vodeni rastvor je razblažen sa vodom (750 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (ukupno 21). Spojeni organski rastvori su isprani sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (150 ml), osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u metanolu (250 ml), suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa metanolom i osušena u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje, 20.1 g.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.71 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.15 (m, IH), 4.26 (m, IH), 5.47 (m, IH), 6.28 (m, IH), 6.67 (m, IH), 6.80 (s, IH), 7.31 (d, IH), 8.07 (d, IH), 8.10 (d, IH), 8.29 (dd, IH), 12.30 (šir. s, IH).
LRMS: m/zES+510 [MNa]+.
Mikroanalizom nađeno; C, 61.39; H, 6.18; N, 8.89, C25H30FN3O4S zahteva C, 61.58; H, 6.20; N, 8.62%.
Primeri 64 do 68
Smeša odgovarajućeg amin hidrohlorida iz preparata 15a i 18 (1 ekv.), odgovarajućeg sulfonil hlorida (1.3 ekv.) i trietilamina (3 ekv.) u dihlorometanu (25 ml mmol"<1>) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rastvor je ispran sa 10% rastvorom limunske kiseline i zatim uparen pod sniženim pritiskom. Proizvod je kristalisao iz izopropil acetata i dobijeno je nasovno jedinjenje kao čvrsta supstanca.
A= jedinjenje rekristalisano iz metanola
B= jedinjenje dodatno prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem dihlorometammetanola (99:1).
Primer 69
5' m- 5- Fluoro- N- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- N- r4-( toluen- 4-sulfonilamino)- cikloheksin- nikotinamid
p-Toluensulfonil hlorid (110 mg, 0.58 mmol) je dodat u rastvor amina iz preparata 15a (150 mg, 0.39 mmol) i N-etildiizopropilamina (335 pl, 1.93 mmol) u dihlorometanu (3 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između dihlorometna i rastvora natrijum
bikarbonata, slojevi su odvojeni i organske faze su isprane sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, osušene (MgS04) i uparene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluenta etil acetat:pentan (5:95 do 100:0) dobijeno je naslovno jedinjenje, 149 mg.
<!>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.54-2.00 (m, 10H), 2.36-2.44 (m, 5H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.36 (m, IH), 4.02 (m, IH), 4.96 (d, IH), 5.28 (m, IH), 7.10 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, IH), 8.04 (d, IH), 8.22 (m, IH).
LRMS: m/z ES<+>530 [MNa]<+>.
Mikroanalizom nađeno; C, 56.42; H, 5.94; N, 8.09, C24H30FN3O4S2zahteva C, 56.78; H, 5.96; N, 8.28%.
Primer 70
5' m- 5- Fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- N-[ 4-( toluen- 2- sulfonilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Dobijeno je jedinjenje u prinosu od 70% od amina iz primera 15a i o-toluen sulfonil hlorida, pomoću postupka opisanog u primeru 69.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.54-2.00 (m, 10H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 4H), 3.36 (m, IH), 4.02 (m, IH), 4.78 (d, IH), 5.34 (m, IH), 7.34 (m, 2H), 7.48 (t, IH), 7.96-8.04 (m, 3H), 8.22 (m, IH). LRMS: m/z ES<+>530 [MNaf.
Mikroanalizom nađeno; C, 56.43; H, 5.95; N, 8.23, C^^oF^C^ zahteva C, 56.78; H, 5.96; N, 8.28%.
Primer 71
5' m- N- r4-( 2- hidroksi- 5- metil- sulfaonilamino)- ciMoheksill- 2-(' tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Bor tribromid (1.15 ml, IM u dihlorometanu, 1.15 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor etra iz preparata 91 (150 mg, 0.29 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakcija je mešana na 0°C u toku 3 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum karboanta (10 ml), a zatim zakišeljena korišćenjem 2M hlorovodonične kiseline (15 ml). Slojevi su odvojeni i organska faza je uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rekristalisan iz metanola i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 53 mg.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.45-1.61 (m, 6H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.08 (šir.s, IH), 3.78 (šir. s, IH), 5.23 (m, IH), 6.87 (d, 2H), 7.11 (t, IH), 7.22 (d, IH), 7.45 (s, IH), 7.94 (d, IH), 8.10 (d, IH), 8.27 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>528 [MNa]<+>.
Primer 72
5' m- 5- Fluoro- N- r4-( 7- hidroksi- hinolin- 8- sulfaonilamino)- cikloheksil1- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša jedinjenja iz preparata 93 (150 mg, 0.26 mmol) i litijum jodida (70 mg, 0.52 mmol) u piridinu (2 ml) je zagrejana pod refluksom u toku 3 sata. Rastvor je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa metanolom, i rezultujući čvrsti ostatak je proceđen i osušen da bi se dobilo naslovno jedinejnje kao beličasta čvrsta supstanca, 119mg.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.50-1.64 (m, 8H), 1.92 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.15 (m, IH), 3.78 (m, IH), 5.17 (m, IH), 6.70 (d, IH), 6.94 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.89 (m, 2H), 8.08 (d, IH), 8.25 (d, IH), 8.38 (d, IH), 8.51 (m, IH).
Mikroanalizom nađeno; C, 54.15; H, 5.21; N, 9.99, C26H29FN405S2; 0.8 H20 zahteva C, 54.30; H, 5.36; N, 9.74%.
Primer 73
>S<// 7- N-[ 4-( 7- hidroksi- hinolin- 8- sulfaonilamino)- cikloheksin- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša metil etra iz preparata 92 (67 mg, 0.12 mmol) i litijum jodida (48 mg, 0.36 mmol) u piridinu (2 ml) je zagrevana pod refluksom u toku 6 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između vode i dihlorometana. Smeša je zakišeljena do pH 4 korišćenjem 10% limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je uparena pod sniženim pritiskom i proizvod je kristalisan iz izopropil acetata i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žute iglice.
<*>H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 5:1.35-1.64 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67-2.83 (m, 4H), 3.27 (m, IH), 3.76 (m, IH), 5.23 (m, IH), 7.08 (m, IH), 7.34 (d, IH), 7.54 (m, IH), 7.63 (m, IH), 7.91 (d, IH), 8.09 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.23 (m, IH), 8.40 (m, IH), 8.93 (m, IH).
LRMS: m/z ES<+>565 [MNa]<+.>
Mikroanalizom nađeno; C, 56.76; H, 5.60; N, 10.3, C26H30FN4O5S2; 0.3 H20 zahteva C, 56.98; H, 5.63; N, 10.22%.
Primer 74
tS' m- 5- Fluoro- N- r4-( 5- hidroksi- benzo[ l, 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)-cikloheksill- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša etra iz preparata 89 (150 mg, 0.26 mmol) i litijum jodida (69 mg, 0.52 mmol) u kolidinu (2 ml) je zagrevana na 130°C u toku 1 sat. Ohlađena smeša je razdeljena između dihlorometana i 10% limunska kiselina i slojevi su odvojeni. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostaci su prečišćeni hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem dihlorometammetanola (98:2) kao eluenta. Proizvod je kristalisan iz izopropilacetata i dobijeno je naslovno jedinejnje kao bela kristalna čvrsta supstanca, 81 mg.
'H NMR (DMSO-cL., 400 MHz) 5:1.48-1.62 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.37 (m, IH), 3.77 (m, IH), 5.15 (m, IH), 7.49 (d, IH), 7.89 (m, IH), 7.92 (dd, IH), 8.00 (d, IH), 8.20 (d, IH), 8.26 (s, IH), 11.07 (s, IH).
LRMS: m/z APCI<+>590 [MNa]<+>.
Mikroanalizom nađeno; C, 48.68; H, 4.63; N, 12.27, C23H26FN5O5S3; zahteva C, 48.66; H, 4.62; N, 12.34%.
Primer 75
5' m- N- r4-( 5- hidroksi- benzori, 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- cikloheksin-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela kristalna čvrsta supstanca od etra iz preparata 90, pomoću postupka opisanog u primeru 74.
<l>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.48-1.62 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.37 (m, IH), 3.77 (m, IH), 5.23 (m, IH), 7.08 (m, IH), 7.49 (d, IH), 7.89 (m, IH), 7.92 (m, 2H), 8.09 (d, IH), 8.20 (d, IH), 8.24 (m, IH), 11.10 (šir.s, IH).
LRMS: m/z APCI<+>590 [MNa]<+>.
Mikroanalizom nađeno; C, 50.20; H, 4.95; N, 12.48, C23H27N5O5S3; zahteva C, 50.26; H,4.95;N, 12.74%.
Preparat 1
2- Hloro- 5- fluoro nikotinska kiselina
Etil-2-hloro-5-fluoro-nikotinat (50.4 g, 0.247 mol) (videti referencuJ. Med. Chem.1993, 36(18), 2676-88) je rastvren u tetrahidrofuranu (350 ml) i dodat je 2M vodeni rastvor litijum hidroksida (247 ml, 0.495 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. pH rastvor je smanjen na pH 1 dodavanjem 6M hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovanjem sa dihlorometanom (3x). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSC^) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom i zatim osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40.56 g) kao bela čvrsta supstanca.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) 5:8.20 (s, IH), 8.62 (s, IH)
LRMS (ES<+>): m/z [MH]<+>174.
Preparat 2
/ rans- N- terc- butil ( 4- hidroksi- cikloheksil)- karbamat
Trans-4-aminocikloheksanol (100 g, 0.87 mol) je dodat u acetonitril (11) uz mešanje, a zatim di-terc-butil dikarbonat (208 mol) u porcijama u toku 1 sata. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 sati, rezultujući talog je proceđen i ispran sa etil acetat:heksanom (1:3, 250 ml), a zatim heksanom (250 ml) i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 166.9g.
tt. 167-170°C.
Preparat 3
4- terc- Butoksikarbonilamino- cikloheksil estar fmw. y- metansulfonske kiseline
Rastvor mezil hlorida (122.4 g, 1.07 mol) u dihlorometanu (400 ml) dodat je u kapima u toku 45 minuta na leđno hladan rastvor alkohola iz preparata 2 (200 g, 0.93 mol) i trietilamina (112.8 g, 1.115 mol) u dihlorometanu (11). Reakcija je mešana u toku 15 minuta, zatim je omogućeno zagrevanje na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Smeša je isprana sa vodom (3x1.51), zatim mešana sa silicijum dioksidom (100 ml, Merck 60H). Ova smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom do približno četvrtine zapremine. Dodat je heksan (500 ml), smeša je ohlađena na 0°C, rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, osušena i rekristalisana iz etil acetata i dobijeno je naslovno jedinjenje, 221 g.
tt. 146-148°C.
Preparat 4
terc- Butil estar ■ s, m-( 4- azido- cikloheksil)- karbaminske kiseline
Natrijum azid (25.5 g, 0.39 mol) je dodat u rastvor mezilata iz preparata 3 (100 g, 0.34 mol) u N,N-dimetilformamidu (500 ml) i reakcija je polako zagrejana na 80°C i mešana u toku još 24 sata na ovoj temperaturi. Polako je dodat led/voda (11) u ohlađenu reakciju i rezultujući talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu (200 ml), rastvor je ispran sa vodom, osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca je rekristalisana iz heksana i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 50.8g.
tt. 79-81°C.
Preparat 5
^// 7- terc- Butil 4- aminocikloheksilkarbamat
5% Paladijum na ugljeniku (5 g) je pomešan sa toluenom (10 ml) i dodat je azid iz preparata 4 (170 g, 0.71 mmol) u metanolu (400 ml). Smeša je hidrogenizovana (80 atmosfera) na soboj temepraturi u toku 18 sati i zatim proceđena. Rastvarač je uparen u vakumu i ostatak je trirurisan sa etil acetatom (50 ml) i zatim sa heksanom (200 ml). Dobijena je čvrsta supstanca izolovana ceđenjem, rastvorena u etil acetatu (600 ml) i proceđena kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovan u vakumu i dobijena je lepljiva supstanca koja je razblažena sa heksanom (300 ml). Dobijena čvrsta supstanca je izolovana ceđenjem i isprana sa etil acetatom u heksanu (20:80). Matična tečnost je spojena i uparena u vakumu, ostatak je prečišćan hromatografijom na silika gelu korišćenjem etil acetata i zatim metanola kao eluenta. Dobijeni metarijal je kristalisan iz etil acetata i heksana i spojen sa prvom frakcijom i dobijeno je naslovno jedinejnje kao bela čvrsta supstanca (76 g).
Tt. 88-90°C.
Preparat 6
ferc- Butilestar ■ s, m-{ 4-("( 2- hloro- 5- fluoropiridin- 3- karbonil) amino]-cikloheksillkarbaminske kiseline
Oksalil hlorid (8 ml, 90 mmol) je dodat u toku 10 minuta u ledeno-hladnu suspenziju kiseline iz preparata 1 (10 g, 57 mmol) i N,N-dimetilformamida (5 kapi) u dihlorometanu (200 ml). Suspenzija je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa dihlorometanom i dobijeno je intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Ona je rastvorena u dihlorometanu (200 ml), rastvor je ohlađen u vodenom kupatilu, zatim N-diizopropiletilaminu (20 ml, 115 mmol) i dodat je amin iz preparata 5 (13.4 g, 62.mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 18 sati, razblažena sa dihlorometanom i isprana sekvencionalno sa 10% rastvorom limunske kiseline, zasićenim rastvorom nartijum bikarbonata (x2), vode i zatim rastvora soli. Organski rastvor je osušen (MgS04) i uparen pod pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta pena, 20.2 g.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5:1.27 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, IH), 4.16 (m, IH), 4.54 (m, IH), 6.67 (s, IH), 7.80 (m, IH), 8.33 (d,
IH).
LRMS: m/z ES<+>394 [MNa]<+.>
Preparat 7
ferc- Butil estar sm-{ 4-[( 2, 5- dihloro- piridin- 3- karbonil)- aminol-
cikloheksiljkarbaminske kiseline
Karbonil diimidazol (1.7 g, 10.5 mmol) je dodat u rastvor 2,5-dihloronikotinske kiseline (WO 95/30676, str. 19, postupak lb) (2g, 10.55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Dodat je amin iz preparata 5 (2.46 g, 11.5 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 3 dana. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između 10% rastvora limunske kiseline i etra. Slojevi su odvojeni, organska supstanca je isprana dalje sa 10%> rastvorom liminske kiseline, vode, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli. Rastvor je osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena, 3.61 g<->
1HNMR(CDCl3,400MHz)5:1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m, 8H), 3.63 (m, IH), 4.17 (m, IH), 4.54 (m, IH), 6.55 (m, IH), 8.14 (s, IH), 8.42 (s, IH). LRMS: m/z ACPI" 388 [M-H]\
Preparat 8
2- Hloro- 5- metilnikotinska kiselina
2,2,6,6-Tetrametilpiperidin (4.4 ml, 26 mmol) je dodat u ohlađeni (-78°C) rastvor n-butil litijuma (9.4 ml, 2.5 M u heksanu, 23.5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i rastvor je mešan u toku 30 minuta. Zatim je dodat 2-hloro-5-metilpiridin (3 g, 23.5 mmol) i reakcija je mešana na -78°C u toku 2.5 sati. Rastvor je sipan na čvrsti ugljen dioksid i zagrejan na sobnu temperaturu korišćenjem vodenog kupatila. Rastvor je ekstrahvoan, voda je zakišeljena korišćenjem 2M HC1 i ekstrahovana sa etrom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, zatim osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca, 1.65 g.
'HNMR(CDC13,400 MHz) 8:2.41 (s, 3H), 8.16 (s, IH), 8.41 (s, IH).
LRMS: m/z ACPf 172 [M-H]\
Preparat 9
ferc- Butil estar sm-{ r( 2- hloro- 5- metil- piridin- 3- karbonilVaminol-
cikloheksilj- karbaminske kiseline
Naslovno jedinejnje je dobijeno kao bela pena u prinosu od 82% od nikotinske kiseline iz preparata 8 i amina iz preparata 5 pomoću postupka pripremanja 7.
'HNMR(CDC13,400 MHz) 5:1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, IH), 4.08 (m, IH), 4.52 (m, IH), 6.55 (m, IH), 7.97 (s, IH), 8.27 (s, IH).
LRMS: m/z ACPf 312 [M-H]\
Preparat 10
ferc- Butilestar 5m-{ 4- r( 2- hloro- piridin- 3- karbonil)- amino]- cikloheksil|-
karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 97% od 2-hloronikotinske kiseline i amina iz preparata 5, pomoću postupka opisanog u preparatu 6.
'HNMR (CDC13,400 MHz) 8:1.33-1.49 (šir.s, 9H), 1.52-1.94 (m, 8H), 3.63 (m, IH), 4.17 (šir.s, IH), 4.53 (šir. s, IH), 6.57 (šir.s, IH), 7.38 (m, IH), 8.16 (m, IH), 8.48 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>376 [M-H]\
Preparat 11
feroButil estar5z>2-( 4-{ r5- fluoro- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3-
karbonil]- aminoi- cikloheksil)- karbaminske kiseline
Smeša hlorida iz preparata 6 (3g, 8.1 mmol), tetrahidropiran-4-ola (WO 94/14793, str. 77) (2.4 g, 20.3 mmol) i cezijum karbonata (6.5 g, 20 mmol) u acetonitrilu (15 ml) je mešana na 100°C u toku 24 sata. Ohlađena smeša je razdeljena između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa 10% rastvorom limunske kiseline, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vode i rastvora soli, zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje, 4.1 g.
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 5:1.44-1.49 (šir.s, 9H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m, IH), 4.12 (m, IH), 4.55 (m, IH), 5.32 (m, IH), 8.03 (m, 2H), 8.26 (m, IH).
LRMS: m/z ACPI<+>476 [MNa]<+>.
Preparat 12
ferc- Butilestar 5/ n-( 4- ir5- hloro- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3-
karbonill- aminol- cikloheksiO- karbaminske kiseline
Smeša hlorida iz preparata 7 (1 g, 2.57 mmol), tetrahidropiran-4-ola (WO 94/14793 str. 77) (500 mg, 4.23 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je mešana do refluksa u toku 20 sati. Ohlađena smeša je razdeljena između vode (75 ml) i etil acetata (75 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa vodom, IM HC1, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvora soli, zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem eluacionog gradijenta etil acetat: pentan (5:95 do 70:30) i dobijeno je naslovno jedinejnje kao bela čvrsta supstanca, 1.02 g.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, IH), 4.13 (m, IH), 4.60 (m, IH), 5.34 (m, IH), 7.91 (m, IH), 8.14 (d, IH), 8.47 (d, IH).
LRMS: m/z ACPI<+>470 [MH]<+>.
Preparat 13
ferc- Butilestar 1s, m-( 4-{ r5- metil- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3-
karbonill- amino}- cikloheksil)- karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 67% od hlorida iz preparata 9 i tetrahidropiran-4-ola (WO 94/14793, str. 77) pomoću postupka opisanog u preparatu 12.
'HNMRCCDCMOO MHz) 5:1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, IH), 4.11 (m, IH), 4.60 (m, IH), 5.37 (m, IH), 8.01 (s, 2H), 8.35 (m, IH).
LRMS: m/z ACPI<+>450 [MH]<+>.
Preparat 14
terc - Buti \estarsin -( 4 - {[ 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonil1-amino} - cikloheksiD- karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 84% od hlorida iz preparata 10 i tetrahidrotiopiran-4-ola (WO 94/14793, str.77) pomoću postupka opisanog u preparatu 12.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.37-1.50 (s, 9H), 1.52-2.91 (m, 16H), 3.64 (m, IH), 4.12 (m, IH), 4.58 (sir. s, IH), 5.41 (m, IH), 7.04 (m, IH), 7.98 (d, IH), 8.22 (m, IH), 8.53 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>436 [MH]<4>, 458 [MNa]<+>.
Preparat 15a
5' m- N-( 4- Amino- cikloheksil)- 5- fluoro- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)-nikotidinamid hidrohlorid
4M Hlorovodonična kiselina u dioksanu (50 ml) je dodata u rastvor zaštićenog amina iz preparata 11 (4.1 g, 9.0 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je suspendovan u etru i suspenzija je podvrgnuta ultrazvuku. Smeša je proceđena, čvrsta supstanca je osušena na 50°C u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca, 2.8 g.<*>H NMR (CD3OD,400 MHz) 5:1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, IH), 4.10 (m, IH), 5.30 (m, IH), 8.04 (m, IH), 8.18 (d, IH),. LRMS: m/z ES+354 [MH]+. Preparat 15b5'/ n- N-( 4- Amino- cikloheksil)- 5- fluoro- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)-nikotidinamid hidrohlorid
Amid hidrohlorid iz preparata 15a (95 mg, 0.24 mmol) je razdeljen između dihlorometana i IM rastvora natrijum hidroksida i slojevi su odvojeni. Vodena faza je ekstrahovana dalje sa dihlorometanom (2x) i spojeni organski rastvori su osušeni (MgSC^) i upareni pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje, 75 mg.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, IH), 4.16 (m, IH), 5.28 (m, IH), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, IH).
Preparat 16
5' m- N-( 4- Amino- cikloheksil)- 5- hloro- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)-nikotidinamid hidrohlorid
4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (15 ml) je dodata u rastvor jedinjenja iz preparata 12 (980 mg, 2.1 mmol) u dihlorometanu (5 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Dodat je diizopropil etar, rezultujuća suspenzija je proceđena, i čvrsta supstanca je isprana dalje sa diizopropil etrom i osušena u vakumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje, 835 mg.
'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5:1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 3.92 (m, IH), 5.17 (m, IH), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, IH),.
LRMS: m/z APCI<*>370 [MH]\
Mikroanalizom nađeno; C, 49.92; H, 6.29; N, 10.09. C17H24CIN3O2S; HC1; 0.15 H20 zahteva C, 49.91; H, 6.23, N, 10.27%.
Preparat 17
1Sm- N-( 4- Amino- cikloheksil)- 5- metil- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)-nikotidinamid hidrohlorid
4M Hlorovodonična kiselina u dioksanu (15 ml) je dodata u rastvor jedinjenja iz preparata 13 (800 mg, 1.78 mmol) u dihlorometanu (5 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u diizopropil etru i suspenzija je podvrgnuta ultrazvuku. Smeša je proceđena, i čvrsta supstanca je osušena na 50°C u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca, 457 mg.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 3.91 (m, IH), 5.17 (m, IH), 7.89-8.07 (šir. s, 4H), 8.11 (s, IH),.
LRMS: m/z APCf 350 [MH]<+>.
Mikroanalizom nađeno; C, 55.52; H, 7.43; N, 10.38. C18H27FN302S; HC1; 0.33 H20 zahteva C, 55.16; H, 7.37, N, 10.72%.
Preparat 18
5' m- N-( 4- Amino- cikloheksil)- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- nikotidinamid
hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 96% od jedinjenja iz preparata 14 korišćenjem postupka opisanog u preparatu 15a.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (šir.s, IH), 3.92 (šir.s, IH), 5.22 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (m, 1H),.
LRMS: m/z ES<+>336 [MH]<+>.
Preparat 19
2- Amino- l-( 3- etoksi- 23- dioksopropi0piridiniium bromid
Etil bromopiruvat (51.9 g, 266 mmol) je dodat u kapima u rastvor 2-aminopiridina (25g, 266 mmol) u etilen glikol dimetil etru (270 ml) i reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Rezultujući talog je proceđen, čvrsta supstanca je isprana sa etrom i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca, 71.9 g.
<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5:1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d, IH), 5.15 (d, IH), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, IH), 8.25 (d, IH).
Preparat 20
Etil imidazori2- alniridin- 2- karboksilat hidrobromid
Suspenzija jedinjenja iz preparata 19 (71.9 g, 249 mmol) u etanolu (750 ml) je zagrevana pri refluksu u toku 3 sata, i zatim je omogućeno da se ohladi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa etrom, proceđen i osušen i dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca, 64.17 g.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5:1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, IH), 8.10 (dd, IH), 8.80 (s, IH), 8.85 (d, IH).
Preparat 21
Hidrobromid imidazo[ L2- alpiridin- 2- karboksilne kiseline
Rastvor estra iz preparata 20 (5.0 g, 18.4 mmol) u 10% vodenom bromodovoniku (90 ml) je zagrejan pod refluksom u toku 6 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa dioksanom. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa heksanom i filtrat je uparen pod vakumom. Ostatak je ponovo triturisan sa dioksanom, čvrsta supstanca je proceđena i osušena i dobijeno je dodatno jedinjenje, ukupno 3.83 g.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5:7.57 (m, IH), 7.96 (d, IH), 8.06 (m, IH), 8.78 (s, IH), 8.84 (d, IH).
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+.
Preparat 22
Metil imidazof 1, 2- alpiridin- 8- karboksilat
Smeša metil 2-aminonikotinata (WO 89/01488, str 33, prep 17) (1 g, 6.56 mmol) i hloroacetaldehida (1.05 ml, 6.56 mmol) u etanolu (5 ml) je zagrevana pod refluksom u toku 18 sati. Ohlađena smeša je razblažena sa vodom (10 ml), dodato je 0.88 amonijaka (1 ml) i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu i tamni rastvor je tretiran sa ugljenikom, smeša je proceđena i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (97:2.5:0.5) kao eluenta i proizvod je triturisan sa etrom dajući naslovno jedinjenje, 768 mg.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 8:4.02 (s, 3H), 6.83 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.79 (s, IH), 8.00 (d, IH), 8.31 (d, IH).
LRMS: m/z TSP<+>177.2 [MH]<+>.
Preparat 23
Imidazof 1, 2- alpiridin- 8- karboksilna kiselina
Rastvor litijum hidroksida (2.5 ml, IM u vodi) je dodat u rastvor estra iz preparata 22 (400 mg, 2.27 mmol) u metanolu (5 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonio metanol, vodeni rastvor je zakišeljen korišćenjem 2M hlorovodonične kiseline i smeša je uparena pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:7.60 (dd, IH), 8.10 (s, IH), 8.41 (d, IH), 8.55 (s, IH), 9.18 (d, IH).
LRMS: m/z TSP<+>163 [MH]<+>.
Preparat 24
7- Metoksi- imidazo[ 1, 2- a" lpiridin- 8- karbonil
Smeša 2-amino-4-metoksinikotinitrila (Archiv. Der. Pharmazie 318(6); 1985; 481) (lg, 6.5 mmol) i hloroacetaldehida (1.25 g, 8 mmol) u etanolu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat, a zatim zagrejana do refluksa u toku 18 sati. Ohlađena smeša je zabažena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom i osušena u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje, 1 g.
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5:4.03 (s, 3H), 7.11 (d, IH), 7.51 (s, IH), 7.91 (s, IH), 8.82 (d, IH).
LRMS: m/z APCI<+>174 [MH]<+>.
Preparat 25
7- Metoksi- imidazor 1, 2- alpiridin- 8- karboksilna kiselina
Rastvor nitrila iz preparata 24 (600 mg, 3.47 mmol) u sumpornoj kiselini (3 ml) i vodi (3 ml) je mešan na 60°C u toku 24 sati. Ohlađeni rastvor je razblažen sa etrom (20 ml), zatim je dodat etanol do nastanka taloga. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa etanolom i etrom i ohlađena u vakumu. Čvrsta supstanca je rastvorena u 6M hlorovodoničnoj kiselini, rastvor je mešan na 90°C u toku 5 sati i koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje, 110 mg.
LRMS: m/z APCf 193 [MH]<+>.
Preparat 26
Etil 3- hidroksimetil- imidazoir 1, 2- alpiridin- 84x:arboksilat
Smeša 8-karboetoksiimidazo[l,2-a]piridina (US 5294612, pr. 114(b)) (655 mg, 3.45 mmol), natrijum acetata (1.06 g, 13 mmol), formaldehida (37% vod rastvora, 1.78 ml, 22 mmol) i sirćetne kiseline (0.75 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata, zatim je zagrejana do refluksa u toku 6 sati. Ohlađena smeša je rastvorena u vodi (20 ml), dodat je natrijum karbonat, i postignut je pH 8 i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 25 ml). Spojeni organski rastvori su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli, zatim osušeni (MgS04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi prozvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem gradijentom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (99.5:0.5 do 94:6:0.6) i dobijeno je naslovno jedinjenje.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.45 (t, 3H), 2.47 (šir.s, IH), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m, IH), 7.40 (s, IH), 8.00 (d, IH), 8.51 (d, IH).
Preparat 27
3- Hidroksimetil- imidazor 1, 2- alpiridin- 84carboksilna kiselina
Rastvor estra iz preparata 26 (200 mg, 0.9 mmol), IM rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i metanol (5 ml) su mešani na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rastvor je zakišeljena korišćenjem 2M hlorovodonične kiseline (2 ml) i uparena pod sniženim pritiskom.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, IH), 9.04 (d, IH).
LRMS: m/z ES+ 193 [MH]<+>.
Preparat 28
1 H- Benzoimidazol- 44x:arboksilna kiselina
Suspenzija 3-nitroantranilne kiseline (J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791) (4.0 g, 22 mmol) i paladijuma na ugljeniku (400 mg) u etanolu je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi korišćenjem Parr-ove mućkalice u toku 4 sata. Smeša je proceđena i filtrat je zakišeljen sa konc. hlorovodoničnom kiselinom. Dodata je mravlja ksielina (2.49 ml, 65.9 mmol) i zatim je rastvor zagrejan pod refluksom u toku 2 sata. Rastvor je koncentrvan pod sniženim pritiskom na malu zapreminu, ohlađen na ledu i rezultujući talog je proceđen. U filtratu je došlo do daljeg taloženja, čvrsta supstanca je proceđena i spojeni proizvodi su rekristalisani iz 0.5M hlorovodonične kiseline i dobijeno je naslovno jedinjenje, 2.62 g.
LRMS: m/z 162.1 [MHf.
Preparat 29
Etil 2- amino- 3- izopropilamino- benzoat
2-Jodopropan (2.0 ml, 20 mmol) je dodat u rastvor etil 2,3-diaminobenzoata (WO 97/10219 pr. 51(1)) (3g, 16.67 mmol) u N,N-dimetilformamida (20 ml) i rastvor je mešan na 50°C u toku 3 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između etil acetata (200 ml) i vode (5 x 50 ml), osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatogralijom na koloni od silka gela korišćenjem etil acetat:pentan (5:95 do 90:10) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuto ulje, 1.4 g.
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 6:1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m, IH), 4.31 (q, 2H), 5.60 (šir.s, 2H), 6.84 (m, IH), 6.80 (d, IH), 7.42 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>223 [MH]<+>.
Preparat 30
1 - Izopropil- 1 H- benzimidazol- 4- karboksilna kiselina
Rastvor amina iz preparata 29 (1.4 g, 6.31 mmol) u mravljoj kiselini (15 ml) je mešan na 60°C u toku 45 minuta. 2M Hlorovodonična kiselina (20 ml) i dodatna mravlja kiselina (15 ml) su dodate u reakciju i reakcija je zagrevana pod refluksom u toku 12 sati. Ohlađena smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan inicijalno sa etil acetatom i proceđena je čvrsta supstanca i osušena. Čvrsta supstanca je triturisana sa vrelim etil acetatom i osušena na 60°C i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo roze čvrsta supstanca, 1.16 g.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:1.61 (d, 6H), 5.10 (m, IH), 7.72 (m, IH), 8.13 (d, IH), 8.39 (d, IH), 9.75 (s, IH).
LRMS: m/z TSP<+>205 [MH]<+>.
Preparat 31
Etil l-[ 2-( tetrahidropiran- 2- iloksi)- etil]- lH- indazol- 34^ arboksilat
Smeša etil estra indazol-3-karboksilne kiseline (Chem. Ber. 52; 1919; 1345)
(1.9 g, 10 mmol), 2-(2-bromoetiloksi)tetrahidropirana (2.25 g, 10.8 mmol), kalijum karbonata (1.43 g, 10.4 mmol) i litijum jodida (67 mg, 0.5 mmol) u 1 -metil-2-pirolidonu (20 ml) je zagrejana na 80°C u toku 17 sati. Smeša je razdeljena između vode (250 ml) i etil acetata (250 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa vodom (3 x 200 ml), osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela i eluirano sa pentanretil acetat (91:9 do 50:50) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao beldo žuto ulje, 1.88 g.
<!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5:1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 4.00 (m, IH), 4.37 (q, 2H), 4.48 (m, IH), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, IH), 7.80 (d, IH), 8.05 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>341 [MNa]<+>.
Preparat 32
l-[ 2-( Tetrahidropiran- 2- iloksi)- etil1- lH- indazol- 3- karboksilne kiseline
Rastvor natrijum hidroksida (413 mg, 10.3 mmol) u vodi (3.75 ml) je dodat u kapima u rastvor estra iz preparata 31 (1.83 g, 5.74 mmol) u etanolu (14.7 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Smeša je zakišeljena korišćenjem 2M hlorovodonične kiseline i smeša je razdeljena između etil acetata (75 ml) i vode (75 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni ekstrakti su dalje ekstrahovani sa etil acetatom (3 x 60 ml). Spojeni organski rastvori su osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela kristalna čvrsta supstanca, 1.44 g.
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5:1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 4.00 (m, IH), 4.48 (m, IH), 4.68 (m, 2H), 7.28 (m, IH), 7.46 (m, IH), 7.80 (d, IH), 8.08 (d, IH), 12.90 (šir.s. IH).
LRMS: m/z ES" 289 [M-H].
Preparat 33
Etil 5- metil- l-[ 2-( tetrahidropiran- 2- iloksi) etil]- lH- pirazol- 3- karboksilat
Etil 3-metilpirazol-5-karboksilat (3 g, 19.5 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hidroksida (934 mg, 60% disperzije u mineralnom ulju, 23.35 mmol) tetrahidrofuranu (50 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. 2-(2-Bromoetoksi)tetrahidro-2-piran (3.5 ml, 23.35 mmol) i litijum jodid (50 mg, 0.37 mmol) su dodati i reakcija je zagrejana pod refluksom u toku 16 sati. Ohlađena smeša je razdeljena između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sekvencionalno sa 10% limunskom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vode i zatim soli, osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa gradijentom metanol:dihlorometanom (1:99 do 5:95) i dobijeno je naslovno jedinjenje, 4.47 g.
'HNMR(CDC13,400 MHz) 5:1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s, IH), 3.41 (m, IH), 3.59 (m, IH), 3.76 (s, IH), 4.06 (m, IH), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.47 (m, IH), 6.53 (s, IH).
LRMS: m/z ES<+>305 [MNa]<+>.
Preparati 34 i 35
Etil 5- izopropil- 2-[ 2-( tetrahidro- piran- 2- iloksi) etill- 2H- pirazol- 3- karboksilat
i
Etil 5- izopropil- l-[ 2-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- etil1- lH- pirazol- 3-
karboksilat
Smeša etil 5-izopropil-lH-pirazol-3-karboksilata (Chem. and Pharm. Buli, 1984; 32(4); 1568) (509 mg, 2.8 mmol), 2-(2-bromoetoksi)-tetrahidro-2-pirana (732 mg, 3.5 mmol) i kalijum karbonata (483 mg, 3.5 mmol) u 1 metil-2-pirolidonu (5 ml) je mešana na 80°C u toku 18 sati. Ohlađena smeša je sipana u etil acetat i isprana sa vodom i rastvorom soli, a zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem kao eluacionog gradijenta etil acetat: pentan (20:80 do 40:60) da bi se dobilo naslovno jedinjenje preparata 34 kao bistro ulje, 663 mg.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.54 (m, IH), 3.75 (m, IH), 4.00 (m, IH), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, IH), 4.68 (m, IH), 4.76 (m, IH), 6.64 (s, IH).
LRMS: m/z ACPI<+>311 [MH]<+>.
Daljim eluiranjem je dobijeno naslovno jedinjenje preparata 35, 242 mg.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.46-1.72 (m, 6H), 3.15 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.81 (m, IH), 4.10 (m, IH), 4.34 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.49 (t, IH), 6.57 (s, IH).
LRMS: m/z ACPI<+>311 [MH]<+>.
Preparat 36
Metil 5- etil- 2H- pirazol- 3- karboksilat
Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno postupku opisanom u Chem. and Pharm. Buli. 1984; 32(4); 1568.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8:1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, IH).
LRMS: m/z APCI<+>155 [MH]<+>.
Preparat 37 i 38
Metil 3- etil- 1 - r2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etill- 1 H- pirazol- 5- karboksilat
i
Metil 5- etil- l- r2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- lH- pirazol- 3- karboksilat
Naslovno jedinjenje je pripremljeno od estra iz preparata 36 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2-pirana analogno sa postupkom opisanim za preparate 34 i 35.
Preparat 37: 'H NMR (CDC13,400 MHz) 8:1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 3.35 (m, IH), 3.54 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, IH), 4.50 (m, IH), 4.68 (m, 2H), 6.60 (s, IH).
Preparat 38: 'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (m, IH), 3.54 (m, IH), 3.72 (m, 111), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.54 (s, IH).
Preparat 39
5- Metil- 1 - f2-( tetrahidro- piran- 2- iloksi) etil~|- 1 H- pirazol- 3- karboksilne
kiseline
Smeša estra iz preparata 33 (3 g, 10.6 mmol) i rastvora litijum hidroksida (50 ml, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom i slojevi su odvojeni. Vodena faza je zakišeljena korišćenjem 2M hlorovodonične kiseline i ekstrakcijom sa etil acetatom. Ovi spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, rastvorom soli, zatim osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje, 1.8 g.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.78 (m, IH), 4.11 (m, IH), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, IH), 6.59 (s,
IH).
LRMS: m/z ACPL 253 [M-H]\
Preparat 40
3- Etil- l-[" 2-(' tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etil]- lH- pirazol- 5- karboksilna
kiselina
Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao čvrsta supstanca od estra iz preparata 37 korišćenjem postupka opisanog u primeru 39.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m, IH), 4.57 (m, IH), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.73 (s, IH).
LRMS: m/z ES<+>291 [MNa]<+>.
Preparat 41
5- Etil- l- r2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etill- lH- pirazol- 3- karboksilne
kiseline
Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao čvrsta supstanca iz estra iz preparata 38, korišćenjem postupka opisanog u preparatu 39.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, IH), 3.97-4.12 (m, IH), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, IH), 4.93 (s, IH), 6.73 (s, IH).
LRMS: m/z ES<+>291 [MNa]<+>.
Preparat 42
5- Izopropil- 2- r2- ftetrahidro- piran- 2- iloksi) etil]- 2H- pirazol- 3- kabroksilne
kiseline
Smeša estra iz preparata 34 (660 mg, 2.13 mmol) i 2M natrijum hidroksida (2.5 ml, 5 mmol) u etanolu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa 0.5 M limunskom kiselinom i rastvorom soli, osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bistro ulje, 570 mg.
"H NMR (CDC13, 400 MHz) 8:1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 3.00 (m, IH), 3.54 (m, IH), 3.77 (m, IH), 4.02 (m, IH), 4.56 (m, IH), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, IH).
LRMS: m/z APCI<+>283 [MH]<+>.
Preparat 43
5- Izopropil- l- r2-(' tetrahidro- piran- 2- iloksi)- etill- lH- pirazol- 3- karboksilne
kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno kvantitivno od estra iz preparata 35 pomoću postupka opisanog u preparatu 42.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, IH), 3.62 (m, IH), 3.83 (m, IH), 4.12 (m, IH), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, IH), 6.63 (s, IH).
LRMS: m/z APCI<+>281 [M-H]\
Preparat 44
Metil 3- etansulfonilamino- benzoat
Rastvor etilsulfonil hlorida (1.25 ml, 13.2 mmol) u dihlorometanu (10 ml) je dodat u kapima u toku 5 minuta na ledeno hladan rastvor metil 3-aminobenzoata (2 g, 13.2 mmol) i piridina (1.6 ml, 19.8 mmol) u dihlorometanu (30 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 sati, zatim razdeljena između 2M hlorovodonične kiseline i dihlorometana. Slojevi su odvojeni, vodena baza je ekstrahovana i spojeni organski rastvori su osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluacionog gradijenta dihlorometamacetonitril (99:1 do 90:10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, 2.98 g.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, IH), 7.24 (m, IH), 3.52 (m, IH), 7.86 (m, 2H).
LRMS: m/z ES<+>266 [MNa]<+>.
Preparat 45
Metil 3- izopropilsulfonilamino- benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 12% od metil 3-aminobenzoata i izopropil sulfonil hlorida pomoću postupka opisanog u preparatu 44.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.40 (d, 6H), 3.32 (m, IH), 2.94 (s, 3H), 7.20 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.56 (m, IH), 7.80 (m, IH), 7.88 (s, IH). LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+.
Preparat 46
Metil 3- metilsulfonilamino- benzoat
Rastvor metan sulfonil hlorida (1.03 ml, 13.2 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodat je u kapima leđno hladan rastvor metil 3-aminobenzoata (2 g, 13.2 mmol) i trietilamina (3.68 ml, 26.4 mmol) u dihlorometanu (40 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Dodatni trietilamin (1.84 ml, 13.2 mmol) i metan sulfonil hlorid (0.52 ml, 6.6 mmol) su dodati i reakcija je mešana dalje u toku 2 sata. Smeša je zakišeljena pažljivo sa IM hlorovodoničnom kiselinom, zatim esktrahovana sa dihlorometanom (3x). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela korišćenjem dihlorometamacetonitril (99:1 do 94:6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, 1.5 g.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (šir. s, IH), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H).
LRMS: m/z ES<+>252 [MNaf.
Preparat 47
Metil 3- metansulfonilmetilamino- benzoat
Natrijum hidrid (340 mg, 60% u mineralnom ulju, 8.5 mmol) dodat je ledeno hladan rastvor sulfonamida iz preparata 46 (1.50 g, 6.5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i rastvor je mešan u toku 90 minuta. Metil jodid (1.21 ml, 19.5 mmol) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je zakišeljena i ekstrahovana sa etil acetatom (2X). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela eluiranjem sa gradijentom pentan: etil acetat: dimetilamin (80:20:0.6 do 50:50; 1) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 1.07 g.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (t, IH), 7.64 (m, IH), 7.98 (m, 2H).
LRMS: m/z ES<+>266 [MNa]<+>.
Mikroanalizom nađeno; C, 49.48; II, 5.43; N, 5.78, C,0Hn N04S zahteva C, 49.37; H, 5.39; N, 5.76%.
Preparat 48
3- Metansulfonilmetilamino- benzoeva kiselina
Rastvor estra iz preparata 47 (1.05 g, 4.3 mmol), litijum hidroksida (43 ml, IM, 43 mmol) u tetrahidrofuranu (43 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio tetrahidrofuran i zakišeljena je pomoću vodenog rastvora 2M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je proceđen, ispran sa vodom i osušenin vacuo,da bi se dobilo 773 mg, naslovnog jedinjenja.
'H NMR (CD3OD,400 MHz) 5:2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, IH), 7.70 (d, IH), 7.90 (d, IH), 8.10 (s, IH).
LRMS: m/z ES<+>252 [MNa]<+>.
Preparat 49
3 - Etansulfonilamino- benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 64% od estra iz preparata 44 pomoću postupka opisanog u preparatu 48.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, IH), 7.90 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>252 [MNaf.
Preparat 50
3- lzopropilsulfonilamino- benzoeva kiselina
Rastvor estra iz preparata 45 (398 mg, 1.55 mmol) i litijum hidroksida (15 ml, IM, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i uklonjen je tetrahidrofuran i zakišeljen je korišćenjem vodenog rastvora 2M hlorovodonične kiseline. Ovaj rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (x3), spojenim organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom i dobijeno je 376 mg naslovnog jedinjenja.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.35 (d, 6H), 3.30 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.50 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.90 (s, IH).
LRMS: m/z ES<+>242 [MNa]<+>.
Preparati 51 do 57
Kalijum karbonat (2 ekv.) i kalijum jodid (0.1 ekv.) su dodati u rastvor odgovarajućeg fenola (1 ekv.) u acetonitrilu (1.25 ml mmor<1>) i smeša je zagrejana na 90°C. Dodat je 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (1.3 ekv.) i reakcija je mešana na 90°C u toku 72 sata. Ohlađena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između etil acetata i 10% rastvora limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa vodom, rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli, a zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem eluacionog gradijenta etil acetat:pentan (5:95 do 50:50) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bistro ulje.
Preparat 58 do 64
Smeša odgovarajućeg estra iz preparata 51 do 57 (1 ekv.) i litijum hidroksida (IM vodeni) (8-12 mlmmor<1>) u tetrahidrofuranu (5-11 mlmmol"<1>) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 72 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je zakišeljen korišćenjem 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, i spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom i dobijena su naslovna jedinjenja kao bistra ulja.
Preparat 65 2- Hidroksi- 4- hidroksimetilbenzoeva kiselina
Smeša 3-hidroksibenzilalkohola (10 g, 80 mmol) i kalijum karbonata (33.35 g, 240 mmol) je mešana pod ugljen dioksidom u zatvorenom sudu na 1500-2000 psi i 150°C u toku 18 sati. Sakupljeni ostaci su rastvoreni u vodi, zakišeljeni do pH 1 korišćenjem koncentrovane hlorovodonične kiseline i ekstrahovani sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Proizvod je rekristalisan sa cikloheksan/izopropil acetatom i dobijeno je 740 mg naslovnog jedinjenja.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:4.60 (s, 2H), 6.84 (m, IH), 6.90 (s, IH), 7.80 (d, IH).
Preparat 66
4- Etil- 2- hidroksi- benzoeva kiselina
3-Etil fenol (10 g, 82 mmol) i kalijum karbonat (34 g, 246 mmol) su zagrevani u zatvorenom sudu na 150°C u atmosferi ugljen dioksida u toku 18 sati. Ohlađena smeša je rastvorena u vodi, rastvor je zakišeljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i rezultujući talog je proceđen i osušen i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 11.45 g. LRMS: m/z APCf 165 [M-H]\
Preparat 67
2- Hidroksi- 5- izopropil- benzoeva kiselina
4-Izopropil fenol (1.0 g, 7.3 mmol) i kalijum karbonat (2.03 g, 14.7 mmol) su zagrevani do 150°C u atmosferi ugljen monoksida. Ohlađeni ostatak je suspendovan u etil acetatu i pažljivo je zakišeljen sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Slojevi su odvojeni, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom i spojeni ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom i dobijena je tamna čvrsta supstanca, 1.23 g.
<]>H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.20 (d, 6H), 2.90 (m, IH), 6.80 (d, IH), 6.90 (s, IH), 7.80 (d, IH), 10.40 (s, IH).
Preparat 68
2- Hidroksi- 4- izopropil- benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao tamna čvrsta supstanca iz 3-izopropil fenola pomoću postupka opisanog u preparatu 67.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.20 (s, 6H), 2.90 (m, IH), 7.00 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.70 (s, IH), 10.20 (s, IH).
Preparat 69
Benzil 4- benzoiloksi- 2- hidroksibenzoat
Smeša benzil bromida (111 g, 0.65 mmol), kalijum karbonata (90 g, 0.65 mol) i 2,4-dihidroksibenzoeve kiseline (50 g, 0.32 mmol) u N,N-dimetilformamidu (250 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati.
Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa N,N-dimetilformamidom. Dodata je voda (125 ml) u filtrat i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ogranski ekstrakti su isprani sa 5% rastvorom natrijum hidroksida, osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rekritalisan iz 60/80 petroleum etara i dobijeno je naslovno jedinjenje, 57.1 g.
'H NMR (CDC13, 60 MHz) 5:5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m, 11H).
Preparat 70
4- Benziloksi- 2- hidroksibenzoeva kiselina
Rastvor jedinjenja iz preparata 69 (9.0 g, 27 mmol) u 5% kalijum hidroksidu u etanolu je mešan pod refluksom u toku 6 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak čvrste supstance je rastvoren u vodi i zakišeljen pomoću hlorovodonične kiseline. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena i rekristalisana iz toluena i dobijeno je naslovno jedinjenje, 3.1 g.
t.t. 179-180.5°C.
Preparat 71
4- Fluoro- 2- metoksi- benzonitri 1
Kalijumferc-butoksid(216 ml, IM u tetrahidrofuranu, 216 mmol) je dodat u ledeno hladni metanol (8.7 ml, 216 mmol) i rastvor je mešan u toku 40 minuta. Rezultujuća suspenzija je dodata u kapima u rastvor 2,4-difluorobenzonitrila (30 g, 216 mmol) u tetrahidrofuranu na -78°C. Jednom kada je završeno dodavanje omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnoj temperaturi i meša u toku 18 sati. Reakcija je razblažena sa heksanom (200 ml) i smeša je isprana sa vodom (200 ml), rastvorom soli (2x200 ml), zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca je rekristalisana iz etil acetat:heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje, 9.8 g.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8:3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), LRMS: m/z ES<+>152 [MH]<+>.
Preparat 72
4- Benziloksi- 2- metoksi- benzonitril
Kalijum terc-butoksid (97 ml, IM u tetrahidrofuranu, 97 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor benzil alkohola (10.1 ml, 97 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml). Ovaj rastvor je zatim dodat u rastvor jedinjenja iz preparata 71 (9.8 g, 65 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i reakcija je mešana na 40°C u toku 5 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom i rastvorom soli. Rastvor je osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalisan iz etil acetat:heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje, 12.73 g.
'H NMR (CDC13,300 MHz) 5:3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H).
Preparat 73
4-Benzoil-2-metiloksi-benzoeva kiselina
Rastvor natrijum hidroksida (6.7 g, 170 mmol) u vodi (50 ml) je dodat u suspenziju jedinjenja iz preparata 72 (10 g, 42 mmol) u etanolu (100 ml) i reakcija je zagrejana pod refluksom u toku 36 sati. Dodatni natrijum hidroksid (2.0 g, 5 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana u toku 24 sata. Ohlađena smeša je sipana u led/vodu (11) i zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je proceđen i osušen i dobijeno je naslovno jedinjenje.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m, IH).
Preparat 74
4- Hidroksi- 2- metoksi- benzoeva kiselina
30% paladijum na ugljeniku (1.5 g) je dodat u rastvor jedinjenja iz preparata 73 (11.47 g, 44.4 mmol) u metanolu (300 ml) i smeša je hidrogenizovana na 60 psi na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Smeša je proceđena kroz silicijum dioksid i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalisan iz etil acetat:heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6:3.80 (s, 3H), 6.35 (d, IH), 6.45 (s, IH), 7.55 (d, IH).
Preparat 75
5- Metoksi- benzolf 1, 2, 51tiadiazol- 4- sulfonil hlorid
5-Metoksi-2,l,3-benzotiadiazol (500 mg, 3.01 mmol) je dodat u ledeno hladnu hlorosulfonsku kiselinu (1.0 ml, 15 mmol) i reakcija je zagrejana na 100°C u toku 1 sat. Ohlađena smeša je sipana na ledenu vodu (15 ml) i rezultujući talog je proceđen i osušen i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca, 535 mg.
LRMS: m/z APCf 265, 267 [MH<+>].
Preparat 76
terc- Butil estar sin-[ 4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilamino)- cikloheksill-
karbaminske kiseline
4-Metilsalicilna kiselina (3.5 g, 23 mmol) je dodata u smešu amina iz preparata 5 (5.35 g, 25 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3.88 g, 28.8 mmol), l-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrohlonda (6.23 g, 32.5 mmol) i N-diizopropiletilamina (4.84 g, 37.5 mmol) u dihlorometanu (65 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 72 sata i razblažena je sa dihlorometanom (100 ml). Dodata je voda (150 ml) i vodeni sloj je zakišeljen do pH 3 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline. Faze su odvojene i organska faza je isprana sa vodom (2 x 100 ml) i osušena
(MgS04). Organski rastvor je koncentrovan u vakumu i ostatak je triturisan sa vrelim etil acetatom i dobijeno je naslovno jedinjenje, 5.2 g. LRMS: m/z ES+ 371 [MNa<+>].
Preparat 77
sin- N-( 4- Amino- cikloheksil)- 2- hidroksi- 4- metil- benzamid hidrohlorid
Jedinjenje iz preparata 76 (5.1 g, 14.6 mmol) je suspendovano u dihlorometanu (400 ml) i ohlađeno na 0°C. U smešu je uvođen azot i hlorovodonik u toku 10 minuta i dobijen je zasićen rastvor. Reakciona smeša je mešana na 4°C u toku 3 sata i zatim je koncentrovana u vakumu. Ostatak je ponovo uparen sa dihlorometanom (2x) i triturisan sa dietil etrom. Dobijeni materijal je izolovan ceđenjem i ispran sa dietil etrom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.21 g).
LRMS: m/z ES<+>249 [MH<+>].
Preparat 78
5m- 2- Hloro- 5- fluoro- N-[ 4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilamino)- cikloheksill-
nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.68 g, 5.85 mmol) je dodat u jedinjenje iz preparata 77 (2 g, 7.02 mmol), kiselinu iz preparata 1 (1.03 g, 5.85 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.95 g, 7.02 mmol) i N-diizopropiletilamin (4.6 ml, 26.3 mmol) u dihlorometanu (50 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku 16 sati. Dodatni l-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.56 g, 2.9 mmol) je dodat i smeša je mešana u toku još 2 sata. Reakciona smeša je razdeljena između IM hlorovodonične kiseline i dihlorometana. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2x). Spojeni organski rastvori su osušeni (MgS04) i koncentrovani u vakumu. Dobijeni materijal je rekristalisan iz izopropil acetata i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.3 g).
LRMS: m/z ES<+>406 [MH<+>]
Preparat 79
Sin- N- r4-( 2- benziloksi- 5- trifluorometil- benzoilamin)- cikloheksil]- 5- fluoro-2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
l-(3-Dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (374 mg, 1.95 mmol) je dodat u smešu amina iz preparata 15b (530 mg, 1.5 mmol), 2-benziloksi-5-trifluorometilbenzoeve kiseline (US 3953595, str. 9), (400 mg, 1.35 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (264 mg, 1.96 mmol) i N-etildiizopropilamina (0.78 ml, 4.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom (20 ml) i isprana sa IM limunskom kiselinom (20 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), zatim je osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je triturisana se etrom i dobijeno je jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 728 mg.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, IH), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.81 (d, IH), 8.09 (m, IH), 8.20 (m, 2H).
LRMS: m/z ES<+>654 [MNaf
Preparat 80
5' m- 5- fluoro- N-( 4-( 2-[ 2- tetrahidro- piran- 2- iloksi)- etoksi1- benzilamino|-
cikloheksil)- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša amina iz preparata 15a (200 mg, 0.51 mmol), kiseline iz preparata 64 (150 mg, 0.56 mmol), l-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (150 mg, 0.78 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (80 mg, 0.59 mmol) i N-etildiizopropilamina (225 pl, 1.29 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata i 10% rastvora limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa još 10%> limunskom kiselinom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom, rastvorom soli, zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao guma, 260 mg.
'H NMR (CD3OD,400 MHz) 5:1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m, IH), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m, IH), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58 (m, IH), 5.31 (m, IH), 7.07 (t, IH), 7.16 (d, IH), 7.47 (t, IH), 7.95 (d, IH), 8.06 (m, IH), 8.17 (m, IH), 8.43 (m, IH).
LRMS: m/z APCI<+>518 [MH-THP]<+>
Preparat 81
( 4-{[ 5- fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- piridin- 3- karbonil]-amino} cikloheksil)- amid - r2- ftetrahidro- piran- 2- iloksi)- etil1- l H-indazol karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca, iz amina iz preparata 15a i kiseline iz preparata 32, pomoću sličnog postupka koji je opisan u preparatu 80, osim što je l-metil-2-pirolidinon korišćen kao reakcioni rastvarač.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.80 (m, IH), 3.97 (m, 3H), 4.47 (m, IH), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, IH), 7.23 (m, IH), 7.43 (m, IH), 7.65 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.97 (m, IH), 8.10 (m, 2H), 8.29 (s, IH).
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
Preparat 82
5/ n- 5- Fluoro- N-[ 4-({ 5- metil- l-[ 2-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- etill- lH- pirazol-34x:arbonil}- amino)- cikloheksil]- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša amina iz preparata 15a (190 mg, 0.48 mmol), kiselina iz preparata 39 (125 mg, 0.49 mmol), l-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (140 mg, 0.73 mol), 1-hidroksibenotriazol hidrata (70 mg, 0.52 mmol) i N-etildiizopropilamina (260 pl, 1.44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je razdeljena između etil acetata (50 ml) i 10% rastvora limunske kiseline (50 ml) i odvojeni su slojevi. Organska faza je isprana dalje sa 10%> limunskom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom soli, zatim osušena (MgS04) i uparena pod sniženim pritiskom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao guma, 260 mg.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.77 (m, IH), 4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, IH), 5.31 (m, IH), 6.57 (s, IH), 7.07 (m, IH), 8.01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, IH).
LRMS: m/z APCI<+>590 [MH<+>]
Preparat 83
Sin- N-|" 4-( 4- benziloksi- 2- etoksi- benzoilamino)- cikloheksil]- 5- fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Kalijum karbonat (86 mg, 0.62 mmol) i kalijum jodid (5 mg, 0.03 mmol) su dodati u rastvor fenola iz primera 79 (180 mg, 0.31 mmol) u acetonitrilu (5 ml) i N,N-dimetilfomamidu (1 ml). Dodat je etilbromid (30 pl, 0.4 mmol) i smeša je mešana na 35°C u toku 18 sati. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i razdeljena između etil acetata i IM hlorovodonične kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa vodom, natrijum karbonatnim rastvorom i rastvorom soli, osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem silika gela korišćenjem eluacionog gradijenta etil acetat: pentan (20:80 do 70:30) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao ulje, 174 mg.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 8:1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (m, IH), 6.56 (d, IH), 6.68 (m, IH), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, IH), 8.26 (m,
IH).
LRMS: m/z ES<+>608 [MH<+>]
Preparat 84
5' m- N-[ 4-( 4- Benziloksi- 2- ciklopropilmetoksi- benzoilamino)- cikloheksil]- 5-fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 87% iz fenola iz primera 79 i (bromometil)ciklopropana, pomoću postupka opisanog u preparatu 83, osim što je reakcija izvedena na 90°C.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:0.38 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, IH), 1.64-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.24 (m, IH), 6.50 (d, IH), 6.68 (m, IH), 7.30-7.46 (m, 5H), 8.02 (m, 2H), 8.16-8.28 (m, 3H).
LRMS: m/z ES<+>656 [MNaf
Preparat 85
5' m- N-{" 4-( 4- Benziloksi- 2- ciklopentiloksi- benzoilamino)- cikloheksil]- 5-fluoro- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 87% iz fenola iz primera 79 i ciklopentilbromida, pomoću postupka opisanog u preparatu 83, osim što je reakcija izvedena na 90°C.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (m, IH), 5.10 (s, IH), 5.24 (m, IH), 6.46 (d, IH), 6.66 (m, IH), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, IH), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, IH), 8.28 (m, IH).
LRMS: m/z ES<+>670 [MNa]<+>
Preparat 86
Sin- 5- fluoro- N-( 4-| 5- metil- 2- rtetrahidro- piran- 2- iloksi)- etoksil-
benzoilamino| cikloheksil)- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Smeša fenola iz primera 22 (1.29 g, 2.65 mmol), kalijum karbonata (6.90 mg, 5 mmol) i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana (840 mg, 4 mmol) u l-metil-2-pirolidinonu (10 ml) je zagrevana na 60°C u toku 4 sata, a zatim još 18 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom (x3), zatim rastvorom soli, osušena (MgS04) i uparna pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćem hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem etil acetata kao eluenta i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena, 1.20 g.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.86 (m, IH), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m, IH), 5.24 (m, IH), 6.87 (d, IH), 7.21 (d, IH), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, IH), 8.26 (dd, IH).
LRMS: m/z APCL 614 [M-H]
Preparat 87
lH- indazol- 7- karboksilna kiselina
Rastvor natrijum nitrita (1.9 g, 27.6 mmol) u vodi (5 ml) je dodat u kapima i ledeno hladni rastvor metil 2-amino-3-metil benzoata (US 4,657,893 prparata II) (4.14 g, 25 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 ml). Ovaj rastvor je zatim dodat u kapima u rastvor terc-butil merkaptana (2.26 g, 25 mmol) u etanolu (70 ml) i mešan na sobnoj temperaturi. pH smeše je prilagođen na 5.5 korišćenjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i smeša je sipana na rastvor soli. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, spojeni organski ekstrakti su osušeni (Na2S04), koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je azeotrpiran sa dihlorometanom i heptanom. Ostatak je rastvoren u dimetil sulfoksidu (40 ml) i dodat u kapima u suspenziju kalijum terc-butoksida (14.05 g, 126 mmol) u dimetilsulfoksidu (150 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcija je polako sipana u IM hlorovodoničnu kiselinu i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa IM hlorovodoničnom kiselinom, osušeni (Na2S04) i upareni pod sniženim pritiskom. Proizvod je suspendovan sa izopropanolom i dodat je dovoljno dihlorometana za potpuno rastvaranje i omogućeno je da se rastvor upari. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa izopropanolom i dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Mikroanalizom nađeno: C, 59.26; H, 3.73; N, 17.28. C8H6N202zahteva C, 59.31; H, 3.51; N. 17.42%
Tt. 230-233°C.
Preparat 88
Sin- N- r4-( 4- Benziloksi- 2- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksil1- 5- fluoro- 2-
ftetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Dobijeno je naslovno jedinjenje kao ulje u prinosu od 32% iz amina iz preparata 15a i kiseline iz preparata 70, pomoću sličnog postupka koji je opisan u primerima 6 do 14, osim što je kao reakcioni rastvarač korišćen N,N-dimetilformamid.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, IH), 4.28 (m, IH), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, IH), 6.16 (m, IH), 6.48 (m, IH), 6.56 (d, IH), 7.30-7.46 (m, 6H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, IH).
LRMS: m/z ES<+>602 [MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno: C, 64.09; H, 5.96; N, 7.08. C31H,4FN,0,S zahteva C, 64.23; H, 5.91; N. 7.25%
Preparat 89 gde Rije F i R2 je formula:
Smeša odgovarajućeg amin hidrohlorida iz preparata 15a i 18 (1 ekv.), odgovarajućih sulfonil hlorida (1.3 ekv.) i tiretilamina (3 ekv.) u dihlorometanu (25 mlnimol"<1>) su mešane na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rastvor je ispran sa 10% rastvorom limunske kiseline i zatim uparen pod sniženim pritiskom. Proizvod je kristalisao iz izopropil acetata i dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca.
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5:1.51 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.22 (m, IH), 3.77 (m, IH), 4.14 (s, 3H), 5.16 (m, IH), 7.49 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.98 (dd, IH), 8.03 (d, IH), 8.28 (d, IH), 8.35 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>604 [MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno: C, 48.89; H, 5.31; N, 11.49. C24H28 FN5O5S-0.4 H20 zahteva C, 48.95; H, 4.93; N. 11.89%
Preparat 90 gde Rl je H i R2 je formula:
Smeša odgovarajućeg amin hidrohlorida iz preparata 15a i 18 (1 ekv.), odgovarajućih sulfonil hlorida (1.3 ekv.) i trietilamina (3 ekv.) u dihlorometanu (25 mlmmor1) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rastvor je ispran sa 10% rastvorom limunske kiseline i zatim uparen pod sniženim pritiskom. Proizvod je kristalisan iz izopropil acetata, i dobijena su naslovna jedinjenja kao čvrste supstance.
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5:1.52 (m, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.23 (m, IH), 3.76 (m, IH), 4.13 (s, 3H), 5.25 (m, IH), 7.10 (dd, IH), 7.49 (d, IH), 7.90 (d, IH), 8.11 (d, IH), 8.25 (m, IH), 8.35 (d, IH).
LRMS: m/z ES<+>586 [MNa]<+>
Mikroanalizom nađeno: C, 50.60; H, 5.11; N, 12.23. C24H29 N5O5S-0.1 H20 zahteva C, 50.97; H, 5.20; N. 12.38%
Preparat 91
5' m- N-[ 4-( 2- metoksi- 5- metil- benzensulfonilamino)- cikloheksil]- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Amin hidrohlorid iz preparata 18 (500 mg, 1.34 mmol) je rastvoren u dihlorometanu, rastvor je ispran sa IM rastvorom natrijum hidroksida, zatim osušen (MgS04) i uparen pod sniženim pritiskom. l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (385 mg, 2.01 mmol) je dodat u rastvor ovog amina, 1-hidroksibenzotriazol hidrata (181 mg, 1.34 mmol), 6-metoksi-m-toluensulfonilhlorida (267 mg, 1.21 mmol) i N-etildiizopropilamina (934 pl, 5.36 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem etil acetat:pentan (50:50) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:1.53-1.72 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (šir.s, IH), 3.89-4.04 (m, 4H), 5.10 (d, IH), 5.36 (m, IH), 6.91 (d, IH), 7.01 (m, IH), 7.31 (d, IH), 7.64 (s, IH), 7.93 (d, IH), 8.18 (d, IH), 8.47 (d, I H).
LRMS: m/z ES<+>542 [MNa]<+>
Preparat 92
5' m- N-[ 4-( 7- metoksi- hinolin- 8- sulfonilamino)- cikloheksill- 2-( tetrahidrotiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli kristali iz amina iz preparata 18 i 7-metoksihinolina (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) pomoću postupka koji sledi: Hlorosulfonska kiselina (0.21 ml, 3.2 mmol) je dodata u kapima u ledeno hladni 7-metoksihinolin (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0.63 mmol) i rastvor je zatim zagrejan na 100°C u toku 1 sata. Ohlađena smeša je sipana na led, i polako je dodavan natrijum bikarbonat, a zatim acetonitril i amin iz preparata 15a (171 mg, 0.44 mmol). Trietilamin (0.2 ml, 1.44 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rastvor je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između dihlorometana i vode. Organski sloj je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem dihlorometan: metanol (98:2).
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5:1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, IH), 3.74 (m, IH), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, IH), 7.08 (dd, IH), 7.52 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.92 (dd, IH), 8.03 (d, IH), 8.25 (m, 2H), 8.45 (d, IH), 8.99 (dd, IH).
LRMS: m/z ES<+>579 [MNaf
Mikroanalizom nađeno: C, 56.88; H, 5.87; N, 9.80. C27H32N4O5S2-0.6 H20 zahteva C, 57.14; H, 5.90; N. 9.87%
Preparat 93
5// 7- 5- fluoro- N-[ 4-( 7- metoksi- hinolin- 8- sulfonilamino)- cikloheksin- 2-( tetrahidro- tiopiran- 4- iloksi)- nikotinamid
Hlorosulfonska kiselina (0.21 ml, 3.2 mmol) je dodata u kapima u ledeno hladan 7-metoksihinolin (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0.63 mmol) i rastvor je zagrejan na 100°C u toku 1 sat. Ohlađena smeša je sipana na led, polako je dodat natrijum bikarbonat, a zatim acetonitril (30 ml) i amin iz preparata 15a (171 mg, 0.44 mmol). Trietilamin (0.2 ml, 1.44 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Rastvor je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između dihlorometana i vode. Organski sloj je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem dihlorometammetanola (98:2) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta susptanca, 154 mg.
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 6:1.42 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m, IH), 3.75 (m, IH), 4.03 (s, 3H), 5.16 (m, IH), 7.53 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.89 (dd, IH), 8.01 (d, IH), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d, IH), 8.98 (dd, IH).
LRMS: m/z (APCI) 573 [M-H]"
IN VITRO AKTIVNOST NIKOTINAMIDNIH DERIVATA ( I)
PDE4 inhibitorna aktivnost nikotinamidnih derivata formule (I) je određena sposobnošću jedinjenja da inhibira hidrolizu cCMP u AMP sa PDE4 (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of isoenzyme",Advances in cyclic nucleotides research,edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92). Tricijum obeleženi cAMP je inkubiran sa PDE4. Prateći inkubaciju, dobijeni obeleženi AMP je sposoban da veže itrijum silikat SPA zrnca. Ova SPA zrnca zatim proizvode svetio koje se može kvantifikovati scintilacionim brojačem. Dodavanje PDE4 inhibitora sprečava obrazovanje AMP iz cAMP i merenje je smanjeno. IC50PDE inhibitora može biti definisano kao koncentracija jedinjenja koje vodi do 50% redukcije u merenju u poređenju sa samo PDE4 (bez inhibitora) kontrolnim bunarčićima.
Antiinflamatorne osobine nikotinamidnih derivata formule (I) su pokazane njihovom sposobnošću da inhibiraju TNFa oslobađanje iz humanih mononuklerarnih perifernih krvnih ćelija (takođe videti Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobavashi J, Yamazaki F, Tanala H, Nagai H. "Effects of CAMP-phosphodiesterase isozvme inhibitor on cvtokine production by lipopolvsaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells".Gen. Pharmacol.1997, 29 (4), p.63). Venska krv je sakupljena od zdravih dobrovoljaca i mononuklearne ćelije su prečišćene centrifugiranjem kroz Histopaque (Ficoll) jastučiće. Proizvodnja TNFa u ovim ćelijama je stimulisana dodavanjem lipopolisaharida. Posle 18 sati inkubacije u prisustvu LPS, ćelijski supernatant je uklonjen i koncentracija TNFa u supernatantu je određena sa ELISA. Dodavanjem PDE4 inhibitora smanjuje količinu proizvedenog TNFa. Određen je IC50koji je jednak koncentraciji jedinjenja koje daje 50% inhibicije proizvodnje TNFa u poređenju sa LPS stimulisanim kontrolnim bunarčićima.
Svi primeri su testirani u gore opisanom testu i nađeno je da imaju IC50(proveren TNFa) manji od 300 nM. Kod većine testiranih jedinjenja, je nađeno da imaju IC50(proveren TNFa) čak manji od 100 nM.
Dole su izneti podaci za primera u kojima TNFa i PDE4 inhibicija su prisutni kao IC50vrednosti u nM.

Claims (28)

1. Jedinjenje formule (I) gde, R<1>je izabran od H, halo i (Ci-C4)alkil; Z je vezujuća grupa izabrana od CO i S02; R je izabran od fenil, benzil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta od koji je svaki nezavisno izabran od halo, CN, CONR<3>R<4>, (C,-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, OH, hidroksi(CrC6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(Cr C6)alkil, fenil (opciono supstituisan sa OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR<3>R<4>; i R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od H, (Ci-C4)alkil i S02(C]-C4)alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
2. Jedinjenje, so ili solvat prema zahtevu 1, gde R<1>je H, halo. CH3ili C2H5.
3. Jedinjenje, so ili solvat prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde R~ je fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, hinolin, hinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki izabran od halo, CN, CONR<3>R<4>, (C,-C6)alkil, halo(Cr C6)alkil, OH, hidroksi(C,-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(CrC6)alkil, fenil (opciono supstituisan sa OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR<3>R<4>.
4. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od zahteva 1, 2 ili 3, gde R<1>je H, F, Cl ili CH3.
5. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3 ili 4 gde R je fenil, imidazol, indazol, hinolin, hinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više susptituenata izabranih od CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
6. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R<1>je F.
7. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde Z je CO.
8. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gdeR jekao što je definisan u primerima.
9. Jedinjenje, so ili solvat prema zahtevu 1 do 8, gde R<2>je kao što je definisano u zahtevu 63.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano prema bilo kom od primera ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
11.5,//z-5-Fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2- (tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
12.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
13.So ili solvat jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za upotrebu u medicini.
14. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima je od koristi PDE4 inhibitor.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 14, gde bolest, poremećaj ili stanje su izabrani od ■ astma bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma izabrana iz grupe koju čine atopična astma, neatopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, intrinstična astma izazvana pato fiziološkim poremećajima, ekstrinstična astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopična astma, bronhijalna astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbama, alergijski izazvana astma, astma izazavana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijama, gljivama, protozoama ili virusnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i šišteći sindrom kod dece, <*>hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, mala opstrukcija disajnih puteva i emfizem, ■ bolesti obstrukcije ili zapaljenja disajnih puteva ili bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bolesti obstrukcije ili zapaljenja disajnih puteva izabrane iz grupe koju čine eozinofilne upale pluća, hronične obstruktivne plućne bolesti (COPD-chronic obstructive pulmonarv disease), COPD koje uključuju hronični bronhitis, plućni enfizem ili dispneiju u vezi sa njima, COPD koji je karakterisan ireverzibilnom, progresivnom obstrukcijom vazdušnih puteva, respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) i eksacerbacija vazdušnih puteva kao posledica hiper reaktivnosti na druge lekove, ■ pneumokonioza bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito pneumokonioza koja je izabrana iz grupe koju čine bolest aluminijumskih ili boksitnih radnika, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma radnika na parnim uređajima, kaliokoza ili kremena bolest, ptiloza izazvana inhalacijom prašine nojevog perja, sideroza izazvana inhalacijom čestica gvožđa, silikoza ili bolest brusača, bisinoza ili astma pamučne prašine i pneumokonioza izazvana talkom; ■ bronhitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis izabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis; ■ bronhiektazia bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhiektazia koja je izabrana iz grupe koju čine cilindrične bronhiektazie, sakularne bronhiektazie, fuziformne bronhiektazie, kapilarne bronhiektazie, cistična bronhiektazia, suva bronhiekstazia i folikularne bronhiektazie; ■ sezonski alergijski rinitis ili trajni alergijski rinitis ili sinuzitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito sinuzitis koji je izabran iz grupe koju čine gnojni ili negnojni sinuzitis, akutni ili hronični sinuzitis i etmoidni, frontalni, maksilarni ili sfenoidni sinuzitis; <*>reumatoidni artristis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito reumatoidni artritis koji je izabran iz grupe koju čine akutni artritis, akutni gihtični artritis, hronični inflamatomi artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme-ov artritis, proliferativni artritis, psorijatični artritis i vertebralni artritis: ■ giht, i groznica i bol u vezi sa zapaljenjem, ■ poremećaji u vezi sa eozinofilima bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito poremećaji u vezi sa eozinofilima izabrani iz grupe koju čine eozinofilija, plućna infiltracija eozinofilije, Loffler-ov sindrom, hronična eozinofilna upala pluća, tropska plućna eozinofilija, bronhopeneumonalna aspergilioza, aspergiloma, granulomi koji sadrže eozinofile, alergijski granulomatozni angitis ili Churg-Strauss-ov sindorm, poliarteritis nodoza (PAN) i sistemski nekrozirajući vaskulitis, ■ atopični dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis ili alergijski ili atopični ekcem, ■ urtikarija bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito utrikarija koja je izabrana iz grupe koju čine imuno-posredovana urtikarija, komplementarno posredovana urtikarija, urtikarija izazvana urtikariogenskim materijalom, urtikarija izazvana fizičkim sredstvom, urtikarija izazavana stresom, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, hronična urtikarija, angioedem, holinergična urtikarija, hladna utrikarija u autozomalnom dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, giganska urtikarija i papularna urtikarija, <*>konjuktivitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito konjuktivits koji je izabran iz grupe koju čine aktinski konjuktivitis i kataralni konjuktivitis, akutni zarazni konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, atopični konjuktivitis, hronični kataralni konjuktivitis, gnojni konjuktivitis i prolećni konjuktivitis, ■ uveitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito uveitis koji je izabran iz grupe koju čine zapaljenja cele ili dela uvee, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigenski uveitis, posteriorni uveitis, horoiditis i horioretinitis, ■ psorijaza, ■ multiple skleroza bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito multiple skleroza koja je izabrana iz grupe koju čine primarna progresivna multiple skleroza i povratne multiple skleroze, ■ autoimune/inflamatorne bolesti bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito autoimune/inflamatorne bolesti koje su odabrane iz grupe koju čine autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, aplastična anemija, čista anemija crvenih ćelija, idiopatska trombocitopenična purpura, sistemski lupus eritematoza, polihondritis, skleroderma, VVegner-ova granulomatoza, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, miastenija gravis, Steven-Johnson-ov sindrom, idiopatski spru (psilošis), autoimuna inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, endokrina oftamopatija, Grave-ova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna žučna ciroza, juvenilna šećerna bolest ili šećerna bolest tipa I, keratokonjuktivitis sika , epidemijski keratokonjuktivitis, difuzna interstinalna plućna fibroza ili interstinalna fibroza pluća, idiopatska pulmolarna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa i bez nefrotskog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski neuropatski sindrom, nefropatija sa minimalnom izmenom, inflamatorna/hiperproliferativna kožna bolest, benigni familijarni pemfigus, pemfigus eritematodes, pemfigus foliaceus i pemfigus vulgaris, ■ prevencija alogenskog odbacivanja grafta koji prati transplantaciju organa, <m>inflamatorna bolest creva (IBD) bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze u određenoj inflamatornoj bolesti creva koja je izabrana iz grupe koju čini kolagenozni kolitis, kolitis polipoza, transmuralni kolitis, ulcerozni kolitis i Crohn-ova bolest (CD), ■ septički šok bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito septički šok izabran iz grupe koju čine prestanak rada bubrega, akutni prestanak rada bubrega, kaheksija, malarična kaheksija, hipofizalna kaheksija, uremična kaheksija, srčana kaheksija, kaheksija suprarenalis ili Addison-ova bolest, kancerozna kaheksija i kaheksija kao konsekveanca infekcije humanim imunodeficijentnim virusom (HIV), ■ povrede jetre, ■ plućna hipertenzija bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju / esencijalnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju kod kongestivnog prestanka rada srca, sekundarnu plućnu hipertenziju kod hronične opstruktivne bolesti pluća, plućnu vensku hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu hipertenziju izazvanu hipoksijom, <*>bolest gubitka koštane mase, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza, ■ poremećaji centralnog nervnog sistema bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito poremećaji centralnog nervnog sistema koji su izabrani iz grupe koju čine depresija, Alzheimer-ova bolest, Parkinsonova bolest, pogoršanje učenja i memorije, tardivna diskinezija, zavisnost od lekova, aterosklerotska demencija i demencija koja je u vezi sa Huntingtonovom horejom, Wilsonova bolest, paralizis agitans i talamična atrofija, ■ infekcija, naročito virusne infekcije gde takvi virusi povećavaju proizvodnju TNF-a kod njihovog domaćina ili gde takvi virusi su osetljivi prema gornjoj regulaciji TNF-a kod njihovog domaćina tako da njihova replikacija ili druge vitalne aktivnosti koje imaju neželjeni uticaj, uključujući viruse koji su izabrani iz grupe koju čine HIV-1, HIV-2 i HIV-3, citomegalovirus (CMV), grip, adenovirusi i virusi Herpesa uključujućiHerpes zosteriHerpes simplex, ■ infekcije uzrokovane kvascem i gljivicama gde pomenuti kvasac i gljivice su osetljivi na gornju regulaciju TNF-a ili izazivaju proizvodnju TNF-a kod njihovog domaćina, npr.gljivični meningitis, naročito kada se daje u konjukciji sa drugim lekovima prema izboru za lečenje sistemskih infekcija uzrokovanih kvascem ili gljivičnih infekcija, uključujući ali bez ograničenja polimiksin, npr. Polimicin B, imidazole, npr. klotrimazol, ekonazol, mikonazol i ketokonazol, triazole, npr. flukonazol i itranazol kao i amfotericiklin, npr. amfotericin B i lipozomalni amfotericin B, • ishemijske reperfuzione povrede, ishemijska bolest srca, autoimuna šećena bolest, retinalna autoimunost, hronična limfocitna leukemija, HIV infekcije, lupus eritematozis, bolesti bubrega i uretre, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaji i bolesti prostate, ■ smanjenje obrazovanja ožiljka na životinjskom ili ljudskom telu pri lečenju akutnih rana, i ■ psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogistično dejstvo, omekšavanje kože, poboljšavanje elastičnosti kože i dejstva povećanja vlažnosti.
16. Upotreba soli ili sol vata jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima je od koristi inhibicija PDE4.
17. Upotreba prema bilo kom od zahteva 16, gde bolest, poremećaj ili satanje je izabrano iz liste kao što je definisano prema zahtevu 15.
18. Postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja u kome je korisna PDE4 inhibicija uključujući čoveka sa efiksanom količinom jedinjenja, soli ili solvata prema bilo kom od zahteva 1 do 1 1 ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 12.
19. Postupak prema zahtevu 18, gde je bolest, poremećaj ili stanje izabrano iz liste koja je definisana u zahtevu 15.
20.Postupak pripremanja jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 1, koji se sastoji od reakcije jedinjenja formule (VI) sa reagensom formule Y-Z-R , gde R 1 , R 9 i Z su kao što je definisano u zahtevu 1 i Y je odlazeća grupa.
21.Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 1, koji se sastoji od reakcije jedinjenja formule (IX) sa tetrahidropiran-4-olom.
22.Postupak pripremanja jedinjenja formule (I) kao što je definisano prema zahtevu 1, koji se sastoji iz reakcije jedinjenja formule (XII) sa jedinjenjem formule (VIII):
23.Jedinjenje formule (V): gde R<1>je kao stoje definisano u zahtevu 1 i PG je zaštitna grupa za amin.
24. Jedinjenje formule (VI): gde R je kao što je definisano u zahtevu 1.
25.Jedinjenje formule (IX): gde R<1>i R<2>i Z su kao što je definisano u zahtevu 1.
26.Jedinjenje formule (XII): gde R<1>je kao što je definisano u zahtevu 1.
27. Jedinjenje formule (XI): gde R<1>je kao što je definisano u zahtevu 1 i R<a>lkpredstavlja (Cr C4)alkil grupu.
28.Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 sa drugim terapeutskim sredstvom izabranim od: a) inhibitore 5-lipogenaze (5-LO) ili antagoniste aktivirajućeg proteina 5-lipoksigenaze (FLAP), b) antagoniste leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4 i LTE4, c) antagonisti histaminskog receptora koji uključuju anatagoniste Hl, H3 i H4, d) vazokonstriktorna simpatomimetička sredstva agoniste al- i a-2-adrenoceptora za dekongestivnu upotrebu, e) antagoniste muskarinskog M3 receptora ili antiholinergično sredstvo; f) antagoniste (32-adrenoceptora, g) teofilin, h) natrijum kromoglikat, i) selektivne inhibitore COX-1 (NSAIDs) i COX-2; j) oralne ili inhalatorne glukokortikosteroide, k) monoklonalna antitela aktivna protiv endogenih inflamatornih entiteta,
1) sredstva protiv faktora nekroze tumora (anti-TNF), m) inhibitori adhezionih molekula koji uključuju antagoniste VLA-4, n) antagonisti hinin-B 1 i B2- receptora, o) Imunosupresivna sredstva, p) inhibitori matričnih metaloproteaza (MMPs), q) antagonisti tahikinin receptora NK1, NK2 i NK3, r) inhibitori elastaze, s) agonisti adenozin A2a receptora, t) inhibitori urinokinaze, u) jedinjenja koja deluju na dopaminske receptore, npr. D2 agonisti, v) modulatori NFkb puta, npr. inhibitori IKK, w) sredstva koja mogu biti klasifikovana kao mukolitici ili anti-tusici, x) antibiotici i y) p38 MAP kinazni inhibitori.
YUP-2006/0051A 2003-07-25 2004-07-13 Derivati nikotinamida korisni kao inhibitori pde4 RS20060051A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0317498.4A GB0317498D0 (en) 2003-07-25 2003-07-25 Compounds
PCT/IB2004/002367 WO2005009994A1 (en) 2003-07-25 2004-07-13 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060051A true RS20060051A (sr) 2008-06-05

Family

ID=27772727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0051A RS20060051A (sr) 2003-07-25 2004-07-13 Derivati nikotinamida korisni kao inhibitori pde4

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20060178408A1 (sr)
EP (2) EP1651640B1 (sr)
JP (2) JP4012935B2 (sr)
KR (2) KR20060039012A (sr)
CN (2) CN1829712A (sr)
AP (2) AP2006003484A0 (sr)
AR (2) AR045091A1 (sr)
AT (2) ATE362930T1 (sr)
AU (2) AU2004259526A1 (sr)
BR (2) BRPI0412834A (sr)
CA (2) CA2533624A1 (sr)
CR (1) CR8205A (sr)
CY (1) CY1106343T1 (sr)
DE (2) DE602004004794T2 (sr)
DK (2) DK1651640T3 (sr)
EA (2) EA200600018A1 (sr)
EC (2) ECSP066304A (sr)
ES (2) ES2280980T3 (sr)
GB (1) GB0317498D0 (sr)
GT (2) GT200400143A (sr)
HR (2) HRP20060017A2 (sr)
IL (2) IL172793A0 (sr)
IS (2) IS8201A (sr)
MA (2) MA27931A1 (sr)
MX (2) MXPA06000936A (sr)
NL (2) NL1026717C2 (sr)
NO (2) NO20060314L (sr)
OA (2) OA13193A (sr)
PA (2) PA8607801A1 (sr)
PE (2) PE20050329A1 (sr)
PL (2) PL1651641T3 (sr)
PT (2) PT1651641E (sr)
RS (1) RS20060051A (sr)
SI (2) SI1651640T1 (sr)
TN (2) TNSN06027A1 (sr)
TW (2) TW200524916A (sr)
UY (2) UY28434A1 (sr)
WO (2) WO2005009995A1 (sr)
ZA (2) ZA200510421B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
CA2594785A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Pfizer Limited Crystalline forms cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido) cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-a-yloxy) nicotinamide
RS52944B (sr) * 2005-04-19 2014-02-28 Takeda Gmbh Roflumilast za lečenje pulmonarne hipertenzije
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7926591B2 (en) * 2006-02-10 2011-04-19 Halliburton Energy Services, Inc. Aqueous-based emulsified consolidating agents suitable for use in drill-in applications
EP1996218A4 (en) * 2006-02-24 2012-07-11 Ironwood Pharmaceuticals Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS
EP3884934B1 (en) * 2008-03-18 2023-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising: 2-(((1r,4r)-4-(((4-chlorophenyl)(phenyl)carbamoyloxy)methyl)cyclohexyl)methoxy)acetic acid
CN103880757B (zh) * 2014-04-15 2016-02-24 上海毕得医药科技有限公司 一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法
CA3054835A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising pgi2-receptor agonists and processes for the preparation thereof
CN115151550B (zh) * 2019-12-23 2024-11-22 桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所 外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(enpp1)调节剂及其用途
US20230088684A1 (en) * 2020-01-31 2023-03-23 The Lubrizol Corporation Processes for Producing Alkyl Salicylic Acids and Overbased Detergents Derived Therefrom
CN111302945B (zh) * 2020-02-21 2023-06-13 上海再启生物技术有限公司 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法
DE102020107795A1 (de) 2020-03-20 2021-09-23 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein Elektronen emittierende Keramik
EP4479374A1 (en) 2022-02-15 2024-12-25 United Therapeutics Corporation Crystalline prostacyclin (ip) receptor agonist and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199902432T2 (xx) * 1997-04-04 2000-01-21 Prizer Products Inc. Nikotinamid t�revleri.
US20020111495A1 (en) * 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
SK10342002A3 (sk) * 2000-01-31 2003-12-02 Pfizer Products Inc. Pyrimidínkarboxamidy užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4
EA004885B1 (ru) * 2000-01-31 2004-08-26 Пфайзер Продактс Инк. Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов
JP2004518691A (ja) * 2001-01-31 2004-06-24 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有効なチアゾリル−、オキサゾリル−、ピロリル−、イミダゾリル−酸アミド誘導体
MXPA03006887A (es) * 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Derivados biarilicos de nicotinamida de utilidad como inhibidores de isoenzimas pde4.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060034300A (ko) 2006-04-21
IL173001A0 (en) 2006-06-11
GT200400142A (es) 2005-03-03
JP4016059B2 (ja) 2007-12-05
AR045091A1 (es) 2005-10-12
NL1026716C2 (nl) 2005-10-05
MXPA06000986A (es) 2006-04-11
JP4012935B2 (ja) 2007-11-28
CY1106343T1 (el) 2011-10-12
WO2005009994A1 (en) 2005-02-03
JP2006528625A (ja) 2006-12-21
PA8607701A1 (es) 2005-02-04
MA27931A1 (fr) 2006-06-01
NL1026716A1 (nl) 2005-01-26
AU2004259133A1 (en) 2005-02-03
TNSN06026A1 (fr) 2007-10-03
ATE353893T1 (de) 2007-03-15
OA13193A (en) 2006-12-13
AR045090A1 (es) 2005-10-12
NL1026717C2 (nl) 2005-11-01
PT1651641E (pt) 2007-07-13
ZA200600695B (en) 2007-05-30
EA200600100A1 (ru) 2006-08-25
US20050020611A1 (en) 2005-01-27
ZA200510421B (en) 2007-01-31
NO20060963L (no) 2006-02-27
TW200521127A (en) 2005-07-01
HRP20060017A2 (en) 2006-06-30
PE20050713A1 (es) 2005-09-14
EP1651641B1 (en) 2007-05-23
ES2286650T3 (es) 2007-12-01
DE602004006627D1 (de) 2007-07-05
ECSP066304A (es) 2006-07-28
ES2280980T3 (es) 2007-09-16
NL1026717A1 (nl) 2005-01-26
PA8607801A1 (es) 2005-02-04
SI1651640T1 (sl) 2007-06-30
US20060178408A1 (en) 2006-08-10
US20090035313A1 (en) 2009-02-05
WO2005009995A1 (en) 2005-02-03
BRPI0412834A (pt) 2006-09-26
MXPA06000936A (es) 2006-03-30
DE602004006627T2 (de) 2008-01-24
AU2004259526A1 (en) 2005-02-03
EP1651641A1 (en) 2006-05-03
CA2533624A1 (en) 2005-02-03
AP2006003483A0 (en) 2006-02-28
ECSP066317A (es) 2006-07-28
CA2532249A1 (en) 2005-02-03
TW200524916A (en) 2005-08-01
KR20060039012A (ko) 2006-05-04
CR8205A (es) 2006-07-14
PE20050329A1 (es) 2005-05-16
TNSN06027A1 (fr) 2007-10-03
CN1829712A (zh) 2006-09-06
HRP20051021A2 (en) 2006-05-31
JP2006528657A (ja) 2006-12-21
BRPI0412910A (pt) 2006-09-26
ATE362930T1 (de) 2007-06-15
EA200600018A1 (ru) 2006-08-25
PT1651640E (pt) 2007-04-30
SI1651641T1 (sl) 2007-10-31
PL1651640T3 (pl) 2007-06-29
UY28434A1 (es) 2005-02-28
OA13194A (en) 2006-12-13
GB0317498D0 (en) 2003-08-27
DE602004004794D1 (de) 2007-03-29
DE602004004794T2 (de) 2007-12-06
NO20060314L (no) 2006-04-06
CN1860113A (zh) 2006-11-08
MA27930A1 (fr) 2006-06-01
DK1651640T3 (da) 2007-05-14
EP1651640B1 (en) 2007-02-14
GT200400143A (es) 2005-03-03
IS8242A (is) 2006-01-19
UY28433A1 (es) 2005-02-28
IL172793A0 (en) 2006-06-11
IS8201A (is) 2005-12-27
PL1651641T3 (pl) 2007-09-28
DK1651641T3 (da) 2007-09-03
EP1651640A1 (en) 2006-05-03
AP2006003484A0 (en) 2006-02-28
US20050043326A1 (en) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060051A (sr) Derivati nikotinamida korisni kao inhibitori pde4
US7056934B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050026952A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7132435B2 (en) Compounds
US7153870B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
WO2005009438A1 (en) Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors
CA2533681A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors