CN111302945B - 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法，属于医药中间体合成领域。从3‑烷氧基‑4‑乙酰氧基苯甲醛(1)出发，经过硝化反应得到中间体(2)；中间体(2)随后脱去乙酰基得到中间体(3)，接着甲基化得到中间体(4)，中间体(4)然后氧化得到中间体(5)；中间体(5)脱保护，然后重结晶除去异构体后得到3‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸(6)。该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术
某些吡咯并苯二氮卓类(PBD，或吡咯并苯并二氮杂卓类)具有识别并结合DNA特异序列的能力。1965年发现了抗肿瘤抗生素安曲霉素，参考：Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,1965,87,5793-5795和J.Am.Chem.Soc.,1965,87,5791-5793。
从那时起，大量天然存在的PBD被公开报道，并且对于各种类似物开发了10种以上合成路线(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433-465)。US4185016中报道具有抗肿瘤活性化合物，结构式如式Ⅰ所示，其关键中间体为通式化合物Ⅱ。
本发明化合物3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为合成该类PBD类化合物，关键中间体。合成路线至今未见报道。
发明内容
本发明提供了一种3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产。
本发明提供的一种3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：从3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)出发，经过硝化反应得到中间体(2)；中间体(2)随后脱去乙酰基得到中间体(3)，接着甲基化得到中间体(4)，中间体(4)然后氧化得到中间体(5)；中间体(5)脱保护得到3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(6)。
其中，R取代基为甲基、乙基或异丙基。
本发明所述技术方法，具体步骤如下：
第一步：4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)的合成
将3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)与硝化试剂，在溶剂中反应后，得到4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)。本步反应中，硝化时除了主产物为硝化产物2外，还有异构体2A生成，比例在8-20％，本步反应方程式为：
进一步地，所述硝化试剂选自浓硝酸、发烟硝酸等。
进一步地，所述溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿等，主要起到溶解作用，对反应收率无明显影响；优选有机溶剂为二氯甲烷。但采用醇类溶剂并不合适，醇类溶剂时体系反应复杂，推测可能为在醇类溶剂中，与醛基反应生成缩醛或半缩醛，从而改变底物的定位效应。
进一步地，所述乙酰香兰素(1)与硝化试剂重量比为1：3-8。
第二步：从化合物(2)合成化合物(5)，经过三个连续的小步完成
第2.1步：4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)的合成
将4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)与无机碱在有机溶剂中反应得到4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)。在该步中，第一步反应中引入的异构体继续参与水解，反应方程式表示为：
进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为甲醇。
进一步地，所述无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或醋酸钠等无机碱。反应温度为-10℃至45℃。
进一步地，所述4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)与无机碱摩尔比为1：1.2-5。
第2.2步：3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)的合成
4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)在碱性条件下，有机溶剂中加入甲基化试剂反应，得到3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)。在该步反应中，第2.1步中得到的副产物3A继续参与甲基化反应，反应方程式表示为：
进一步地，所述溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为甲醇。
进一步地，所述碱性条件下，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯等无机碱。
进一步地，上述甲基化反应，优选甲基化试剂为硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、甲氧基对甲苯磺酸酯、碘甲烷等，优选在加热条件下反应，加热反应温度为35-55℃。采用氯甲烷或溴甲烷时，采用密封压力釜条件下进行。
进一步地，所述4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)与甲基化试剂为1：0.5-2。
第2.3步：3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)的合成
3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)在碱性条件下与氧化试剂反应，得到3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)。在该步反应中，第2.2步中得到的副产物4A继续参与氧化反应，反应方程式表示为：
进一步地，所述碱性条件下，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯等无机碱，优选采用氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，所述氧化试剂选自高锰酸钾或高锰酸钠。
进一步地，所述3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)与氧化试剂摩尔比为1：2-5。
从工业化操作连续性角度，第2.1至第2.3步可以合并一起，在碱条件下进行。
第三步：3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(6)的合成
3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)在有机碱/锂盐条件下或三氯化硼条件下选择性脱烷基，得到3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(6)。
进一步地，所述碱性条件下，优选采用三乙胺或DIEA(二异丙基乙基胺)，锂盐采用氯化锂、溴化锂、碘化锂等锂盐。采用该条件下脱保护时，异构体脱保护速度非常慢，因此反应结束为产物6和副产物5A的混合物，通过重结晶除去5A异构体。
进一步地，上述碱性条件脱保护反应，优选在加热条件下反应，加热反应温度为60-85℃。所述3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)与碱摩尔比为1：3-15。
进一步地，上述三氯化硼条件脱保护反应，反应温度为0-15℃。采用三氯化硼条件下控制一定当量脱保护，脱保护时，对于R＝Me时，优先对3位上甲基进行脱除，在不超过2当量BCl3时，4位甲基并不受影响。对于R＝Et或i-Pr时，区分度更高，4位甲基基本不受影响。
进一步地，所述3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)与三氯化硼摩尔比为1：1.1-2。
进一步地，得到的粗品，采用混合溶剂异丙醇或四氢呋喃：水＝2：1-5：1进行重结晶后纯化除去另外异构体，纯化后产品HPLC纯度超过99.0％。
本发明有益效果
1)相比于现有路线总收率(24％)，本发明中具有显著提升，三步收率在50％以上，大幅降低了生产成本，提高了该产品的市场竞争力。
2)本发明优化了制备工艺，该反应过程中副产物在最终步骤时，通过选择合适混合溶剂重结晶除去，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：4-甲酰-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯的合成
在-20℃至-10℃将乙酰香兰素(19.4g，0.1mol)的二氯乙烷溶液分批加入发烟硝酸(80mL)中，0-5℃下搅拌。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用环己烷洗涤，抽干得浅黄色固体4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯，经HPLC检测分析异构体比例为11％，收率80％(含异构体)。H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.40(s,3H),3.87(s,3H),7.75(d,1H,J＝8.4Hz),7.94(d,1H,J＝8.4Hz),9.90(s,1H).
第二步：3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
将4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯(23.9g，0.1mol,1eq)和氢氧化钾(16.8g，0.3mol,3eq)加入甲醇(200mL)中，在25-45℃下反应。点板确认反应完成后，将硫酸二甲酯(18.9g，0.15mol,1.5eq)加入上述溶液中，反应液在45-55℃下搅拌反应，点板确认反应完成后，将高锰酸钾(31.6g，0.2mol,2eq)固体分批加入上述溶液中。室温搅拌过夜，亚硫酸钠水溶液淬灭反应后，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，旋干得到3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体，经HPLC检测分析异构体比例为11％，收率93％(含异构体)。1H-NMR(400 MHz,Acetone-d6):7.86(d,J＝8.8 Hz,1H),7.34(d,J＝8.8 Hz,1H),4.06(s,3H),3.89(s,3H).
第三步：3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
将三乙胺(30.3g，0.3mol,3eq)和溴化锂(1.7g，0.02mol，0.2eq)加入3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(22.7g，0.1mol,1eq)/乙醇(200mL)溶液中，反应液在75-85℃下搅拌12小时，旋干溶剂，剩余物用盐酸调节pH＝7，过滤后得粗品，此时HPC检测异构体含量为8％。粗品用混合溶剂异丙醇：水＝5:1重结晶，过滤后固体真空烘干得固体，此时HPLC检测异构体含量为0.3％，收率86％。经核磁检测，确定该固体为3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.54(s,1H),7.48-7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H)。
实施例2
第一步：4-甲酰-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯的合成
在-20℃至-10℃将乙酰香兰素(0.1mol)的二氯甲烷溶液分批加入浓硝酸(100mL)中，0-5℃下搅拌。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用环己烷洗涤，抽干得4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯。经HPLC检测分析异构体比例为12％，收率83％(含异构体)。经TLC检测确定该固体为4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯。
第二步：3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
将4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯(0.1mol,1eq)和氢氧化钠(0.3mol,3eq)加入四氢呋喃(200mL)中，在-10-10℃下反应。点板确认反应完成后，将氯甲烷(0.6mol,6eq)加入上述溶液中，反应釜密封后，升温至35-45℃下搅拌反应，点板确认反应完成后，将15％高锰酸钾(0.2mol,2eq)水溶液滴加入上述溶液中。室温搅拌过夜，亚硫酸钠水溶液淬灭反应后，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，旋干得3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体，经HPLC检测分析异构体比例为12％，收率95％(含异构体)。
第三步：3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.3mol,3eq)和溴化锂(0.01mol)加入3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.1mol,1eq)/甲醇(200mL)溶液中，反应液在60-75℃下搅拌12小时，旋干溶剂，剩余物用盐酸调节pH＝7，过滤后得粗品，粗品经HPLC分析异构体比例为10％。采用混合溶剂异丙醇：水＝5:1重结晶，过滤后固体真空烘干得固体，经HPLC分析异构体比例为0.5％，收率81％。经核磁检测，确定该固体为3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸，HPLC纯度99.3％。
实施例3
第一步：4-甲酰-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯的合成
在-20℃至-10℃将乙酰香兰素(0.1mol)的氯仿溶液分批加入发烟硝酸(60mL)中，0-5℃下搅拌。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用环己烷洗涤，抽干得到4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯，经HPLC检测分析异构体比例为9％，收率85％(含异构体)。
第二步：3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
将4-甲酰-2-甲氧基-3-硝基乙酸苯酯(0.1mol,1eq)和氢氧化锂(0.3mol,3eq)加入二氧六环(200mL)中，在10-25℃下反应。点板确认反应完成后，将碘甲烷(0.11mol,1.1eq)加入上述溶液中，反应液在0℃下搅拌反应，点板确认反应完成后，将30％高锰酸钠(1.5eq)溶液慢慢滴入上述溶液中。室温搅拌过夜，亚硫酸钠水溶液淬灭反应后，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，旋干得3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体，经HPLC检测分析此固体中异构体比例为10.2％，收率91％(含异构体)。
第三步：3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
在0-10℃下，将3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.1mol,1eq)的二氯甲烷(100mL)溶液中，开始滴加三氯化硼(0.11mol,1.1eq)的二氯甲烷(100mL)溶液。反应液在0-15℃下搅拌5小时，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，干燥旋干后所得粗品，此时经HPLC检测分析异构体比例为9％。采用混合溶剂异丙醇：水＝5:1重结晶，过滤后固体真空烘干得固体，经HPLC分析异构体比例为0.4％，收率83％。经核磁检测，确定该固体为3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸，HPLC纯度：99.4％。
实施例4
第一步：4-甲酰-2-异丙氧基-3-硝基乙酸苯酯的合成
在-20℃至-10℃将4-甲酰-2-异丙氧基乙酸苯酯(0.1mol)的二氯乙烷溶液分批加入发烟硝酸(80mL)中，0-5℃下搅拌。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用环己烷洗涤，抽干得浅黄色固体4-甲酰基-2-异丙氧基-3-硝基乙酸苯酯，经HPLC分析异构体比例为11％，收率82％(含异构体)。
第二步：3-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
将4-甲酰-2-异丙氧基-3-硝基乙酸苯酯(0.1mol,1eq)和碳酸钾(0.3mol,3eq)加入甲醇(200mL)中，在25-45℃下反应。点板确认反应完成后，将硫酸二甲酯(0.15mol,1.5eq)加入上述溶液中，反应液在45-55℃下搅拌反应，点板确认反应完成后，将高锰酸钾(0.2mol,2eq)固体分批加入上述溶液中。室温搅拌过夜，亚硫酸钠水溶液淬灭反应后，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，旋干得到3-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸固体，经HPLC检测分析异构体比例为10％，收率92％(含异构体)。
第三步：3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的合成
将三氯化硼(0.15mol,1.5eq)在0-10℃下加入3-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.1mol,1eq)/二氯甲烷(200mL)溶液中，反应液搅拌2小时，反应完成后加水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥旋干得粗品，此时经HPLC检测分析异构体含量为8％。粗品用混合溶剂异丙醇：水＝5:1重结晶，过滤后固体真空烘干得固体，此时经HPLC检测分析异构体含量为0.2％，收率83％。经核磁检测，确定该固体为3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸。
Claims (6)
1.3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：从3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)出发，经过硝化反应得到中间体(2)；接着中间体(2)依次进行脱乙酰基、甲基化和氧化后得到中间体(5)；最后中间体(5)在有机碱和锂盐条件下或三氯化硼条件下选择性脱烷基，粗品采用异丙醇或四氢呋喃：水比例为2-5：1，重结晶得到3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(6)；反应合成路线如下：
其中，R取代基为乙基或异丙基；所述有机碱采用三乙胺或二异丙基乙基胺；锂盐采用氯化锂、溴化锂或碘化锂；有机碱/锂盐脱保护反应，在加热条件下进行，加热反应温度为60-85℃；3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)与有机碱摩尔比为1：3-15；采用三氯化硼条件脱保护反应，反应温度为0-15℃；三氯化硼条件下3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)与三氯化硼摩尔比为1：1.1-2。
2.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第一步操作为，将3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)与硝化试剂，在溶剂中反应后，得到4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)。
3.根据权利要求2所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述硝化试剂选自浓硝酸或发烟硝酸；所述溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿；所述3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)与硝化试剂重量比为1：3-8。
4.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第二步操作为，将4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)与无机碱在有机溶剂中反应得到4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)；接着在碱性条件下，有机溶剂中加入甲基化试剂反应，得到3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)；最后在碱性条件下与氧化试剂反应，得到3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)。
5.根据权利要求4所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇或上述溶剂的任意组合；所述无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷。
6.根据权利要求5所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第二步中，脱乙酰基保护时，反应温度为-10℃至45℃；4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)与无机碱摩尔比为1：1.2-5；甲基化时，在加热条件下反应，加热反应温度为35-55℃，4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)与甲基化试剂的比例为1：0.5-2；氧化反应时，所述氧化试剂选自高锰酸钾或高锰酸钠，3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)与氧化试剂摩尔比为1：2-5。
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