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ES2286650T3 - Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. - Google Patents

Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. Download PDF

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ES2286650T3
ES2286650T3 ES04744038T ES04744038T ES2286650T3 ES 2286650 T3 ES2286650 T3 ES 2286650T3 ES 04744038 T ES04744038 T ES 04744038T ES 04744038 T ES04744038 T ES 04744038T ES 2286650 T3 ES2286650 T3 ES 2286650T3
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ES
Spain
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asthma
compound
disease
mmol
preparation
Prior art date
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ES04744038T
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English (en)
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Christopher Gordon Pfizer Global Res. & Dev. Barber
Mark Edward Pfizer Global Res. & Development Bunnage
John Wilson Pfizer Global Res. & Development Harvey
John Paul Pfizer Global Res. & Development Mathias
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1): en la que: R1 se selecciona entre H, halo y alquilo (C1-C4); Z es un grupo de enlace seleccionado entre CO y SO2; R2 se selecciona entre fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi (C1-C6), (cicloalquil (C3-C8))-alcoxi (C1-C6), hidroxi-alcoxi (C2-C6), (cicloalquil (C3-C8))oxi y fenilo sustituido con alcoxi (C1-C6) (estando dicho fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo), y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, CN, CONR3R4, alquilo (C1-C6), halo-alquilo (C1-C6), OH, hidroxi-alquilo (C1-C6), (cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) y NR3R4; y cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4) y SO2-alquilo (C1-C4); y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de PDE4.
Esta invención se refiere a derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de PDE4 y a los procedimientos para su preparación, intermedios usados en su preparación, composiciones que los contienen y usos de tales derivados.
Las fosfodiesterasas nucleotídicas 3',5'-cíclicas (PDE) comprenden una gran clase de enzimas divididas en al menos once familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas una de otra. Las enzimas de cada familia se denominan comúnmente isoenzimas o isozimas. En esta clase se incluye un total de más de quince productos genéticos diferentes, y una diversidad añadida es el como resultado del ayuste diferencial y del procesamiento post-translacional de esos productos genéticos. La presente invención se refiere principalmente a los cuatro productos genéticos de la cuarta familia de PDE, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D. Estas enzimas se denominan colectivamente isomorfas o subtipos de la familia de isoenzimas PDE4.
Las PDE4 se caracterizan por una degradación hidrolítica selectiva y de alta elevada afinidad del segundo nucleótido cíclico mensajero, adenosina monofosfato 3',5'-cíclica (cAMP) y por la sensibilidad a la inhibición mediante rolipram. Se han descubierto un número de inhibidores selectivos de las PDE4 en los últimos años, y se han mostrado efectos farmacológicos beneficiosos que son el resultado de esa inhibición en una diversidad de modelos de enfermedad (véase, por ejemplo, Torphy y col., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, págs 79-84; Duplantier y col., J. Med. Chem., 1996, 39, págs 120-125; Schneider y col., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, págs 211-217; Banner y Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, págs 93-98; Barnette y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, págs 674-679; Wright y col., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, págs 1001-1008; Manabe y col., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, págs 97-107 y Ukita y col., J. Med. Chem., 1999, 42, págs 1088-1099). Por consiguiente, continúa habiendo un interés considerable en la técnica con respecto al descubrimiento de otros inhibidores selectivos de
PDE4.
Ya se han obtenido resultados satisfactorios en la técnica con el descubrimiento y el desarrollo de inhibidores selectivos de PDE4. In vivo, los inhibidores de PDE4 reducen la afluencia de los eosinófilos en los pulmones de animales expuestos a alergenos mientras que también reducen la broncoconstricción y la respuesta bronquial elevada que tiene lugar después de la exposición a alergenos. Los inhibidores de PDE4 también suprimen la actividad de las células inmunes (incluyendo linfocitos T de CD4^{+}, monocitos, mastocitos y basófilos), reducen el edema pulmonar, inhiben la neurotransmisión excitadora no adrenérgica y no colinérgica (eNANC), potencian la neurotransmisión inhibidora no adrenérgica y no colinérgica (iNANC), reducen la mitogénesis de los músculos lisos de las vías respiratorias e inducen la broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 también suprimen la actividad de un número de células inflamatorias asociadas con la patofisiología de COPD, incluyendo monocitos/macrófagos, linfocitos T de CD4^{+}, eosinófilos y neutrófilos. Los inhibidores de PDE4 también reducen la mitogénesis de los músculos lisos vasculares e interfieren potencialmente con la capacidad de las células epiteliales de las vías respiratorias para generar mediadores pro-inflamatorios. A través de la liberación de proteasas neutras e hidrolasas de ácidos desde sus gránulos, y de la degeneración de las especies reactivas de oxígeno, los neutrófilos contribuyen a la destrucción de tejidos asociada con la inflamación crónica y por lo tanto se implican en la patología de afecciones tales como efisema. Por lo tanto, los inhibidores de PDE4 son particularmente útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades, trastornos o afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas, y para heridas y algunos de ellos están en desarrollo clínico principalmente para el tratamiento del asma, COPD, bronquitis y enfisema.
Los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre diversas respuestas celulares inflamatorias pueden usarse como una base para hacer un perfil y seleccionar inhibidores para estudios adicionales. Estos efectos incluyen elevación de cAMP e inhibición de la producción de superóxido, desgranulación, quimiotactismo, y liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNFa) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Ya se han fabricado algunos derivados de nicotinamida que tienen una actividad inhibidora de PDE4. Por ejemplo, la solicitud de patente WO 98/45268 describe derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la isoenzima PDE4D.
Las solicitudes de patente WO 01/57036 y WO 03/068235 también describen derivados de nicotinamida que son inhibidores de PDE4 útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones inflamatorias, alérgicas y respiratorias.
Sin embargo, aún existe una enorme necesidad de inhibidores de PDE4 adicionales que sean buenos fármacos candidatos. En particular, los compuestos preferidos deberían unirse potentemente a la enzima PDE4 mostrando además una mínima afinidad para otros receptores y enzimas. También deberían poseer actividades farmacocinéticas y metabólicas favorables, no ser tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, también sería deseable que el fármaco candidato ideal existiera en una forma física que sea estable y que se formule fácilmente.
\newpage
Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos derivados de nicotinamida de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} se selecciona entre H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4});
Z es un grupo de enlace seleccionado entre CO y SO_{2};
R^{2} se selecciona entre fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}; y
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{4}) y SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4});
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la fórmula general (I) anterior mostrada en este documento, halo se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I), en particular flúor o cloro.
Los radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{2}-C_{6}) se refieren a un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene respectivamente de 1 a 4 o de 1 a 6 o de 2 a 6 átomos de carbono. Esto también se aplica si tienen sustituyentes o si aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), radicales hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6}) y radicales haloalquilo (C_{1}-C_{6}). Ejemplos de radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{6}) adecuados son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc. Los ejemplos de radicales alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{2}-C_{6}) adecuados son metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, etc. Los radicales hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6}) pueden contener más de un grupo hidroxi (-OH). De acuerdo con una realización preferida de dicha invención, tales radicales contienen un sustituyente hidroxi. Los ejemplos de radicales hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}) adecuados son hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo. Por consiguiente, los radicales halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden contener más de un grupo halo. De acuerdo con una realización preferida de dicha invención, tales radicales contienen 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Los ejemplos de radicales halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) adecuados son difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo o trifluoroetilo.
En la fórmula general (I) mostrada anteriormente en este documento, "heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo aromático, que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, donde el sistema de anillos contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomo(s) por anillo seleccionados independientemente entre N, O y S. Los ejemplos de radicales heteroarilo adecuados son pirrolo, furano, furazano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, triazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, indol, isoindol, indazol, purina, naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzofurano, tiadiazol, benzotiadiazol, oxadiazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzoxadiazol, benzopirimidina, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, etc., incluyendo, cuando está presente un átomo de nitrógeno en el anillo, los correspondientes N-óxidos y sales cuaternarias.
Finalmente, radical cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) significa un anillo carbocíclico saturado de 3 miembros a 8 miembros. Los ejemplos de radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) adecuados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Se ha descubierto que estos derivados de nicotinamida son inhibidores de las isoenzimas PDE4, particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas o para heridas.
En la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, cuando un radical está mono- o poli-sustituido, dicho(s) sustituyente(s) pueden estar en cualquier posición(es) deseada(s) y químicamente factible(s). Además, cuando un radical está polisustituido, dichos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, a menos que se indique otra cosa.
Preferiblemente, R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}. Más preferiblemente, R^{1} es H, F, Cl o CH_{3}. Más preferiblemente R^{1} es F.
Preferiblemente, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo y ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
Más preferiblemente, R^{2} es fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre OCH_{3}, OC_{2}H_{4}OH, O(CH_{2})_{3}OH, OC_{2}H_{5}, ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi,
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CH_{3}, N(CH_{3})SO_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH, CF_{3}.
Más preferiblemente, R^{2} es como se define en los Ejemplos.
Preferiblemente Z es CO.
Preferiblemente, el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son los derivados de nicotinamida de fórmula (I) en la que:
R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}, más preferiblemente R^{1} es H, F, Cl o CH_{3} y aún más preferiblemente R^{1} es F, y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo y ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
Más preferiblemente, los compuestos se seleccionan entre los derivados de nicotinamida de la fórmula (I) como se ha descrito en este documento en el párrafo anterior donde Z es CO.
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son los derivados de nicotinamida de fórmula (I) en la que:
R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}, más preferiblemente R^{1} es H, F, Cl o CH_{3} y aún más preferiblemente R^{1} es F, y
R^{2} es fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o ciclopropilo,
\newpage
cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre OCH_{3}, OC_{2}H_{4}OH, O(CH_{2})_{3}OH, OC_{2}H_{5}, ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi,
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CH_{3}, N(CH_{3})SO_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH, CF_{3}.
Aún más preferiblemente, los compuestos se seleccionan entre los derivados de nicotinamida de fórmula (I) como se ha descrito en este documento en el párrafo anterior donde Z es CO.
Aún más preferiblemente, el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los Ejemplos 4, 5, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 19, 20, 23 y 25 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Aún más preferiblemente, el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los Ejemplos 4, 5, 7, 8, 9, 10, 15 y 20 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto más preferido es el del Ejemplo 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) pueden prepararse usando las Vías descritas a continuación en este documento y ejemplificadas en los Ejemplos y Preparaciones, donde los sustituyentes R^{1}, R^{2} y Z son como se han definido anteriormente para los derivados de nicotinamida de la fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Pueden usarse otros procedimientos convencionales de acuerdo con los conocimientos de un especialista.
A menos que se proporcione otra cosa en este documento:
PyBOP® significa Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio;
PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio;
CDI significa N,N'-carbonildiimidazol;
WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio;
HATU significa Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HBTU significa Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
CDI significa N,N'-carbonildiimidazol;
HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidrato;
Base de Hünig significa N-etildiisopropilamina;
Et_{3}N significa trietilamina;
NMM significa N-metilmorfolina;
NMP significa 1-metil-2-pirrolidinona;
DMAP significa 4-dimetilaminopiridina;
NMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina;
KHMDS significa bis(trimetilsilil)amiduro potásico;
NaHMDS significa bis(trimetilsilil)amiduro sódico;
DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo;
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo;
DIBAL significa hidruro de diisobutilamonio;
Peryodinano Dess-Martin significa 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona;
TBDMS-Cl significa terc-butildimetilclorosilano;
TMS-Cl significa clorotrimetilsilano;
Boc significa terc-butoxicarbonilo;
CBz significa benciloxicarbonilo;
MeOH significa metanol, EtOH significa etanol y EtOAc significa acetato de etilo;
THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa dimetilsulfóxido y DCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilformamida;
AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético; t. a. significa temperatura ambiente; 3º significa terciario; equiv. significa equivalentes; Me significa metilo; Et significa etilo, Bn significa bencilo; se usan otras abreviaturas de acuerdo con la práctica química sintética convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Vía A
2 
\newpage
Los ácidos nicotínicos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por analogía con los procedimientos de Haylor y col. (documento EP 0634413); y Marzi y col., European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
Las aminas protegidas de fórmula (III) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por analogía con el procedimiento de Oku y col. (documento WO 99/54284).
En el esquema anterior, R^{1}, R^{2} y Z son como se han definido anteriormente, PG es un grupo protector de amina adecuado, típicamente Boc, CBz o Bn, y preferiblemente Boc y LG es un grupo saliente adecuado, típicamente halo y preferiblemente Cl.
Etapa (a)
Acoplamiento ácido-amina
Este acoplamiento ácido/amina puede realizarse usando
(i) un derivado de cloruro de acilo de ácido (II) + amina (III), con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado, o
(ii) el ácido (II) con un agente de acoplamiento convencional + amina (III), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado.
Típicamente, las condiciones son las siguientes:
(i) cloruro de ácido del ácido (II) (generado in situ), un exceso de la amina (III), opcionalmente con un exceso de amina 3º tal como Et_{3}N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentamiento durante de 1 a 24 horas, o
(ii) el ácido (II), WSCDI/DCC/CDI opcionalmente en presencia de HOBT o HOAT, un exceso de la amina (III), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a t. a. durante de 4 a 48 horas; o el ácido (II), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama/HATU/HBTU, un exceso de la amina (III), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a t. a. durante de 4 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: cloruro de ácido del ácido (II) (generado in situ), aproximadamente 1,1 equiv. de la amina (III), en DCM a t. a. durante 18 horas, o el ácido (II), 1,1 equiv. de la amina (III), CDI en DMF a t. a. durante hasta 72 horas.
Etapa (b)
Formación de éter
El cloruro (IV) se trata con un exceso de tetrahidrotiopiran-4-ol, en presencia de una base de metal alcalino adecuada (NaH, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) en un disolvente adecuado (por ejemplo MeCN, DMF) y opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo imidazol, DMAP), proporcionando el éter (V).
Las condiciones preferidas son: cloruro (IV), 1,5-2,5 equiv. de tetrahidrotiopiran-4-ol, en presencia de un exceso de Cs_{2}CO_{3} en MeCN a aproximadamente la temperatura de reflujo de la reacción.
Etapa (c)
Retirada del grupo protector
La desprotección del grupo protector de N (PG) se realiza usando la metodología convencional, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz.
Cuando el PG es Boc, las condiciones preferidas son: ácido clorhídrico en dioxano y diclorometano a t. a. durante aproximadamente 3 horas.
Etapa (d)
Reacción del grupo amino con Y-Z-R^{2}
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de la amina (VI) con un reactivo adecuado de fórmula Y-Z-R^{2} en la que Y representa OH o Cl.
Cuando Z representa CO e Y representa OH o Cl, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de la amina de fórmula (VI) con R^{2}CO_{2}H de acuerdo con los procedimientos generales descritos anteriormente para la etapa (a).
Las condiciones preferidas son: WSCDI, HOBT, amina (VI), R^{2}CO_{2}H, un exceso de base de amina 3º (base de Hünig, Et_{3}N o NMM) en diclorometano, N,N-dimetilformamida, NMP o DMA, a t. a. durante hasta 36 horas, o amina (VI), ácido R^{2}CO_{2}H, HBTU en presencia de un exceso de base de amina 3º (base de Hünig, Et_{3}N o NMM) en DMF durante hasta 24 horas a t. a.
Cuando Z representa SO_{2} e Y representa Cl, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de la amina de fórmula (VI) con R^{2}SO_{2}Cl por analogía con los procedimientos generales descritos en la etapa (a).
Las condiciones preferidas son: WSCDI, HOBT, amina (VI), R^{2}SO_{2}Cl, un exceso de base de amina 3º (base de Hünig, Et_{3}N o NMM) en N,N-dimetilformamida, a t. a. durante 18 horas, o amina (IV), R^{2}SO_{2}Cl en presencia de un exceso de Et_{3}N en diclorometano a t. a.
Los compuestos de fórmula R^{2}ZY están disponibles en el mercado o pueden obtenerse usando la metodología convencional, o cuando R^{2} es un heterociclo, por analogía con los procedimientos descritos en Comprehensive Heterocyclic Chemistry I y II (Elsevier Science Ltd.) y en las referencias citadas en ese documento.
La etapa (d) se ejemplifica a continuación en los Ejemplos 1-3, 6-13, y 25-29.
Vía B
3
El compuesto de fórmula (VII) puede prepararse a partir de la amina (III) por reacción con R^{2}ZY de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la etapa (d), Vía A.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (VII) por analogía con los procedimientos descritos anteriormente en la etapa (c), Vía A.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse por reacción de la amina de fórmula (VIII) con el ácido o derivado de ácido (II) de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en la etapa (a), Vía A.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (IX) con tetrahidrotiopiran-4-ol como se ha descrito anteriormente en la etapa (d), Vía A.
La transformación de (IX) en (I) se ejemplifica mediante el Ejemplo 88.
Vía C
4
R^{alk} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente Me o Et.
Los compuestos de fórmula (X) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (II), usando condiciones de esterificación convencionales.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse por reacción del éster (X) con tetrahidrotiopiran-4-ol, como se ha descrito anteriormente en la etapa (b), Vía A.
Etapa (e)
Hidrólisis del éster
La hidrólisis del éster (XI) puede realizarse en presencia de un ácido o de una base, en un disolvente adecuado, opcionalmente a temperatura elevada, produciendo el ácido (XII).
Típicamente, el éster (XI) se trata con un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo Li, Na, Cs) en un disolvente acuoso (MeOH, EtOH, dioxano, THF) a entre la t. a. y la temperatura de reflujo de la reacción, dando el ácido de fórmula (XII).
La reacción del ácido (XII) con la amina (VIII) como se ha descrito anteriormente en la etapa (a) proporciona los compuestos de fórmula (I).
Vías Adicionales
Ciertos grupos R^{2} pueden experimentar otras interconversiones de grupo funcional (FGI) y transformaciones, tales como alquilación de un grupo hidroxi fenol, usando un bromuro de alquilo adecuado, en presencia de una base de metal alcalino adecuada (tal como K_{2}CO_{3}), opcionalmente en presencia de un catalizador (Por ejemplo KI) en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo y/o N,N-dimetilformamida a temperatura elevada (véanse los Ejemplos 15-21), o desmetilación de un grupo metoxi por tratamiento con yoduro de litio en piridina o colidina, o por tratamiento con BBr_{3} en diclorometano.
Para ciertos compuestos de la descripción, puede emplearse una estrategia de grupos protectores adecuada. Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse usando un grupo tetrahidropirano, y la desprotección puede realizarse por tratamiento con una solución de ácido acético:agua:tetrahidrofurano (4:1:2 en volumen) a t. a. durante hasta 18 horas (véanse los Ejemplos 4 a 21). Además, un grupo benciloxi puede usarse y desprotegerse, dando el correspondiente compuesto hidroxilo, por ejemplo usando una reducción (por ejemplo con paladio negro en ácido).
Las estrategias de FGI y protección/desprotección se ejemplifican en los Ejemplos 4-5 y 22-24.
Todas las reacciones y preparaciones anteriores de nuevos materiales de partida usados en los procedimientos precedentes son reactivos convencionales y apropiados, y las condiciones de reacción para su realización o preparación así como procedimientos para el aislamiento de los productos deseados se conocerán bien por los especialistas en la técnica con respecto a los precedentes bibliográficos y a los ejemplos y preparaciones hasta la fecha.
Como se ha mencionado anteriormente, el uso de estrategias de protección/desprotección es necesario en algunos casos. Pueden usarse procedimientos tales como los descritos por T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973).
Los compuestos de fórmula (I), así como los intermedios para la preparación de los mismos pueden purificarse de acuerdo con diversos procedimientos conocidos, tales como por ejemplo cristalización o cromatografía.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) también pueden transformarse opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables. En particular, las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de nicotinamida de la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos y de bases (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzoato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, hidrogenofosfato, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato sulfato, D- y L-tartrato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato y tosilato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de nicotinamida de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando soluciones del derivado de nicotinamida de fórmula (I) y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
También se incluyen dentro del alcance de la invención los clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a derivados de nicotinamida de fórmula (I) incluyen referencias a sales de los mismos y a solvatos y clatratos de los compuestos de fórmula (I) y a las sales de los mismos.
La invención incluye todos los polimorfos de los derivados de nicotinamida de fórmula (I).
También se incluyen dentro del alcance de la invención los denominados "profármacos" de los derivados de nicotinamida de fórmula (I). De esta manera, ciertos derivados de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que tienen poca o ninguna actividad farmacológica pueden, cuando se metabolizan tras la administración dentro de o sobre el cuerpo, dar lugar a derivados de nicotinamida de fórmula (I) que tengan la actividad deseada. Tales derivados se denominan "profármacos".
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los derivados de nicotinamida de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
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Finalmente, ciertos derivados de nicotinamida de fórmula (I) pueden actuar por sí solos como profármacos de otros derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos. Cuando un derivado de nicotinamida de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el derivado de nicotinamida contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, puede aparecer isomería tautomérica ("tautomería"). Se concluye que, a menos que se defina otra cosa, un derivado de nicotinamida unitario puede mostrar más de un tipo de isomería.
Se incluyen dentro del alcance de la presente invención todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada o cromatografía.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de estereoisómeros individuales incluyen la conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral, o cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, por ejemplo, ácido tartárico.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un derivado de nicotinamida de fórmula (I). Una variación isotópica se define como aquella en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tenga el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los derivados de nicotinamida de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H, y ^{3}H, carbono, tales como ^{13}C y ^{14}C, nitrógeno, tales como ^{15}N, oxígeno, tales como ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, azufre, tales como ^{35}S, flúor, tales como ^{18}F y cloro, tales como ^{36}Cl.
La sustitución con isótopos del derivado de nicotinamida de fórmula (I) tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
Ciertas variaciones isotópicas de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), por ejemplo, las que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejido de fármacos y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y simples medios de detección.
Las variaciones isotópicas de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
De acuerdo con un aspecto más, la presente invención se refiere a mezclas de derivados de nicotinamida de fórmula (I), así como a mezclas con o de sus sales, solvatos, polimorfos, formas isoméricas y/o formas isotópicas farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, todas las formas mencionadas anteriormente en este documento de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) excepto las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, solvatos, polimorfos, formas isoméricas y formas isotópicas), se definen como "formas derivadas" de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) en lo sucesivo.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son compuestos farmacéuticos activos evaluables, que son adecuados para la terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que están implicadas las enzimas PDE4, en particular los trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias y heridas.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y sus sales y formas derivadas farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente pueden administrarse de acuerdo con la invención a animales, preferiblemente a mamíferos y en particular a seres humanos, en forma de composiciones farmacéuticas para terapia o profilaxis. Pueden administrarse per se, en mezclas con otros o en combinación con otros fármacos, o en forma de preparaciones farmacéuticas que permitan la administración entérica (gástrica) o parenteral (no gástrica) y cuyo constituyente activo contenga una dosis eficaz de al menos un derivado de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, además de excipientes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos convencionales. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente que no sea el compuesto de la invención. La elección del excipiente dependerá enormemente del modo particular de administración.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables pueden liofilizarse, secarse por nebulización o secarse por evaporación para proporcionar un lecho sólido, polvo o película de material cristalino o amorfo. Puede usarse el secado por microondas o por radiofrecuencia para este propósito.
Administración oral
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables de la invención pueden administrarse oralmente. La administración oral puede implicar el tragar, para que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, películas (incluyendo las muco-adhesivas), óvulos, nebulizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, nebulizaciones y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse para la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
La composición de un comprimido típico de acuerdo con la invención puede comprender:
5
Un comprimido típico puede prepararse usando procedimientos convencionales conocidos por un químico de formulación, por ejemplo, por compresión directa, granulación (en seco, húmedo o fundido), congelación por fusión o extrusión. La formulación de comprimidos puede comprender una o más capas y puede recubrirse o no recubrirse.
Los ejemplos de excipientes adecuados para la administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, manitol y citrato sódico, aglutinantes de granulación, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, disgregantes, por ejemplo, almidón glicolato sódico y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, laurilsulfato sódico, conservantes, anti-oxidantes, aromatizantes y colorantes.
Las formulaciones sólidas para la administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada y programada Los detalles de las tecnologías de liberación modificada adecuadas tales como dispersiones de energía elevada, partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Otras formulaciones de liberación modificada se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864.
Administración parenteral
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables de la invención también pueden administrarse directamente a la corriente sanguínea, en los músculos o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de aproximadamente 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma secada para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando las técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante un procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de dispersiones de energía elevada secadas por nebulización (véase el documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como el uso de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada y programada.
Administración tópica
Los derivados de nicotinamida de la invención también pueden administrarse tópicamente en la piel o mucosa, dérmica o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, vendajes, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Pueden usarse también liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina y proplilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen liberación por iontoforesis, eletroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección sin agujas o por microagujas.
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada y programada. De esta manera, los derivados de nicotinamida de fórmula (I) pueden formularse en una forma más sólida para administración en forma de un depósito implantado que proporciona una liberación a largo plazo del compuesto activo.
Administración inhalada/intranasal
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) también pueden administrarse intranasalmente o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo en un relleno seco con lactosa en forma anhidra o monohidrato, preferiblemente monohidrato, manitol, dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa o trehalosa, o en forma de una partícula de componente mixto, por ejemplo mezclado con fosfolípidos) en un inhalador de polvo seco o en forma de un nebulizador de aerosol desde un contenedor presurizado, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorofluorometano.
El envase presurizado, bomba, nebulizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación extendida del propulsor(es) activo(s) en forma de un disolvente y de un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o de suspensión, el producto fármaco se microniza a un tamaño adecuado para liberarse por inhalación (típicamente de menos de 5 micras). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda en espiral, molienda en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a alta presión o secado por nebulización.
Una formulación en solución adecuada para el uso en un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del derivado de nicotinamida de fórmula (I) por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un derivado de nicotinamida de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Las cápsulas, ampollas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, en gelatina o HPMC) para el uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla de polvo del derivado de nicotinamida de fórmula (I), una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga" que contenga de 1 \mug a 4000 \mug del derivado de nicotinamida de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 1 \mug a 20 mg que pueden administrarse en una única dosis o, más normalmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada y programada. La liberación sostenida o controlada puede obtenerse usando por ejemplo poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico).
Pueden añadirse a la formulación agentes aromatizantes, tales como mentol y levomentol y/o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica.
De acuerdo con un aspecto preferido, los derivados de nicotinamida de fórmula (I) de la presente invención se administran intranasalmente o por inhalación.
Administración rectal/intravaginal
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) pueden administrarse rectal o vaginalmente, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es la base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada y programada.
Administración ocular/andial
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica, estéril y de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y andial incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelan, con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden liberarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/andial pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada o programada.
Tecnologías de habilitación
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad.
Se ha descubierto, por ejemplo, que los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto los complejos de inclusión como los de no inclusión. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizador. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Dosificación
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) está típicamente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. La dosis diaria total puede administrarse en dosis unitarias o divididas. El médico será fácilmente capaz de determinar dosis para sujetos dependiendo de la edad, peso, estado de salud y sexo del paciente así como de la gravedad de la enfermedad.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para co-administrarse a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El segundo y el resto de agentes terapéuticos adicionales también pueden ser derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, o uno o más inhibidores de PDE4 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y el resto de agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes terapéuticos.
Como se usan en este documento, los términos "co-administración", "co-administrado" y "en combinación con", cuando se refieren a los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y a uno o más de otros agentes terapéuticos, pretenden significar, y se refieren a e incluyen los siguientes:
\bullet
administración simultánea de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes sustancialmente a la vez a dicho paciente,
\bullet
administración sustancialmente simultánea de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan uno aparte del otro en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente a la vez por dicho paciente, mientras que dichos compuestos se liberan sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente,
\bullet
administración secuencial de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan uno aparte del otro en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, mientras que dichos componentes se liberan sustancialmente en momentos diferentes a dicho paciente; y
\bullet
administración secuencial de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes de una manera controlada mientras que se administran concurrente, consecutiva y/o solapadamente a la vez y/o en momentos diferentes por dicho paciente.
Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero de ningún modo se limitan a:
(a) Inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP),
(b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4,
(c) Antagonistas del receptor histamínico incluyendo antagonistas de H1, H3 y H4,
(d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 para el uso descongestionante,
(e) Antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos,
(f) agonistas del adrenoceptor \beta_{2},
(g) Teofilina,
(h) Cromoglicato sódico
(i) Inhibidores de COX-1 (NSAID) e inhibidores selectivos de COX-2,
(j) Glucocorticoesteroides orales o inhalados,
(k) Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas,
(l) Agentes del factor de necrosis anti-tumorales (anti-TNF-a)
(m) Inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) Antagonistas del receptor de quinina-B1 y B2,
(o) Agentes inmunosupresores,
(p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP),
(q) Antagonistas del receptor de taquiquinina NK1, NK2 y NK3,
(r) Inhibidores de elastasa,
(s) Agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) Inhibidores de uroquinasa,
(u) Compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2,
(v) Moduladores de la vía de NFkb, por ejemplo inhibidores de IKK,
(w) Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o anti-tusivos,
(x) Antibióticos, e
(y) Inhibidores de la quinasa p38 MAP.
De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) con:
\bullet
agonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de ipratropio, en concreto bromuro, sales de tiotropio, en concreto bromuro, sales de oxitropio, en concreto bromuro, perencepina y telencepina,
\bullet
agonistas del adrenoceptor \beta2 incluyendo albutarol, salbutamol, formoterol y salmeterol,
\bullet
inhibidores de la quinasa p38 MAP,
\bullet
antagonistas H3,
\bullet
glucocorticoesteroides, en particular glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona,
\bullet
o agonistas del receptor de adenosina A2a
Debe apreciarse que todas las referencias de este documento al tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La descripción que se muestra a continuación se refiere a las aplicaciones terapéuticas a las que pueden aplicarse los derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) inhiben la isoenzima PDE4 y por lo tanto tienen un gran intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe con detalle a continuación, a causa del papel esencial, que la familia PDE4 de isoenzimas juega en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimática representada por las isoenzimas PDE4 es la hidrólisis intracelular de 3',5'-monofosfato de adenosina (cAMP) dentro de los leucocitos pro-inflamatorios. cAMP, a su vez, es responsable de mediar los efectos de numerosas hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición de PDE4 juega un papel significativo en una diversidad de procesos fisiológicos. Hay gran bibliografía en la técnica que describe los efectos de los inhibidores de PDE sobre diversas respuestas celulares inflamatorias, que además del incremento de cAMP, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, desgranulación, quimiotactismo y liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Por lo tanto, un aspecto más de la presente invención se refiere al uso de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que se implican las isoenzimas PDE4. Más específicamente, la presente invención también se refiere al uso de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por:
\bullet
asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico, asma atópico bronquial mediado por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadero, asma intrínseco provocado por trastornos patofisiológicos, asma extrínseco provocado por factores medioambientales, asma esencial de motivo desconocido o inaparente, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alergia, asma inducido por aire frío, asma ocupacional, asma infectivo provocado por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgico, asma incipiente y síndrome de respiración sibilante infantil,
\bullet
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema,
\bullet
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ello, COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS) y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos
\bullet
neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular neumoconiosis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de la bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma del reparador de dispositivos de vapor, calicosis o enfermedad por inhalación de pequeñas partículas de piedra, ptilosis provocada por la inhalación de polvo de pluma de avestruz, siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los mineros, bisinosis o asma de polvo de algodón y neumoconiosis de talco;
\bullet
bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, estafilococos o bronquitis estafilococal y bronquitis vesicular,
\bullet
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular,
\bullet
rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoide,
\bullet
artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatiode que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
\bullet
gota, fiebre y dolor asociado con inflamación,
\bullet
un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por eosinofilia, eosinofilia de infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, neumonía eosinófila crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica,
\bullet
dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eccema alérgico o atópico,
\bullet
urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por urticaria mediada inmune, urticaria mediada complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en la forma autosomal dominante o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular,
\bullet
conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular conjuntivitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal,
\bullet
uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveítis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por la inflamación de toda o de parte de la uvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
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psoriasis;
\bullet
esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas,
\bullet
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedades autoinmunes/inflamatorias que son un miembro seleccionado entre el grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de las células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermía, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, enteropatía idopática, enfermedades inflamatorias autoinmunes del intestino, colitis ulcerosa, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis hipersensible crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
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prevención de rechazo a injertos alogénicos siguientes a transplante de órganos,
\bullet
enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (CD),
\bullet
choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular choque séptico que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisiaria, caquexiaurémica, caquexia cardiaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH),
\bullet
lesión del hígado,
\bullet
hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primaria/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
\bullet
enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
\bullet
trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alteración de aprendizaje y de memoria, disquinesia tardía, dependencia de fármacos, demencia arterioesclerótica y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas,
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infección, especialmente infección por virus donde tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o donde tales virus son sensibles a sobrerregulación de TNF-\alpha en su huésped para que su replicación u otras actividades vitales se vean impactadas de forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y virus Herpes incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex,
\bullet
infecciones de levaduras y hongos donde dicha levadura y dicho hongo son sensibles a sobrerregulación por TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo meningitis fúngica, particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de selección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levadura y hongos, incluyendo pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo Polimicina B, imidazoles, por ejemplo clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol, triazoles, por ejemplo fluconazol e itranazol así como anfotericinas, por ejemplo Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
\bullet
lesión isquémica por reperfusión, enfermedad cardiaca isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritematoso, enfermedad de riñón y uréter, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata,
\bullet
reducción de la formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como formación de cicatrices en la curación de heridas agudas, y
\bullet
psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, incluyendo actividades antiflogísticas, suavizantes de la piel, elasticidad de la piel e hidratantes.
De acuerdo con un aspecto la presente invención se refiere en particular al tratamiento de una enfermedad respiratoria, tal como síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis cística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.
De acuerdo con otro aspecto la presente invención se refiere en particular al tratamiento de trastornos gastrointestinales (GI), en particular enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn, ileitis, colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y colitis ulcerosa.
Un aspecto más de la presente invención también se refiere al uso de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco que tenga una actividad inhibidora de PDE4. En particular, las presentes invenciones se refieren al uso de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, respiratorias, alérgicas y de formación de cicatrices, y más precisamente para el tratamiento de las enfermedades, trastornos y afecciones que se han enumerado anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un inhibidor de PDE4 incluyendo el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un derivado de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables. Más precisamente, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria, respiratoria, alérgica y de formación de cicatrices, incluyendo tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un derivado de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente
aceptables.
Otros aspectos de la invención se mencionan en las reivindicaciones.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los derivados de nicotinamida de fórmula (I):
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Ejemplo 1 
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6 
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Se disolvió el clorhidrato de amina de la preparación 15a en diclorometano, la solución se lavó con una solución 1 N de hidróxido sódico, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilanotropil)-3-etilcarbodiimida (200 mg, 1,05 mmol) a una solución de la amina preparada recientemente (200 mg, 0,57 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (93 mg, 0,69 mmol), el ácido apropiado (0,52 mmol) y N-etildiisopropilamina (480 \mul, 2,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con más ácido clorhídrico 2 N, una solución de bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Los productos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (30:70 a 100:0) o usando acetonitrilo:diclorometano (1:99 a 50:50). Después, los productos se destilaron azeotrópicamente con diclorometano:éter diisopropílico y se trituraron con éter diisopropílico, produciendo los compuestos del título en forma de sólidos blancos (rendimiento = 64%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,60-2,04 (m, 10H), 2,44 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,10-4,24 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 8,04 (m, 4H), 8,26 (m,1H).
EMBR: m/z EN^{+} 526 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 59,45; H, 6,14; N, 8,05, C_{25}H_{30}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 59,63; H, 6,00; N, 8,34%.
Ejemplo 2 Syn-5-fluoro-N-(4-{[5-(2-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-ni-cotinamida
7
Se disolvió el clorhidrato de amina de la preparación 15a (325 mg, 0,83 mmol) en diclorometano, la solución se lavó con una solución de hidróxido sódico 1 N, después se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a presión reducida.
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (176 mg, 0,92 mmol) a una solución de la amina preparada recientemente, 1-hidroxibenzotriazol hidrato (124 mg, 0,92 mmol), ácido 5-(2-metoxil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) y N-metilmorfolina (101 \mul, 0,92 mmol) en diclorometano (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más acetato etilo (20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:pentano (50:50) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de cristales blancos, 273 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,75-1,92 (m, 4H), 1,93-2,13 (m, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (s a, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (s,1H), 7,35 (m,2H), 7,71 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 576 [MNa]^{+}.
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Ejemplo 3 (4-{[5-Fluoro-2-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}ciclohexil)-amida del ácido Syn-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
8
Una mezcla del clorhidrato de amina de la preparación 15a (270 mg, 0,70 mmol), el ácido de la preparación 25 (125 mg, 0,65 mmol), hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (152 mg, 0,65 mmol) y trietilamina (388 \mul, 2,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de bicarbonato sódico y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución del diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5 a 90:10:1), produciendo el compuesto del título, 70 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,82-2,00 (m, 10H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 4,09 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 528 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Syn-5-fluoro-N-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-benzoilamino]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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9 
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Una mezcla del compuesto de la preparación 80 (230 mg, 0,38 mmol), ácido acético (4 ml), agua (1 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a 80ºC durante 18 horas. La reacción enfriada se repartió entre éter y una solución saturada de bicarbonato sódico, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico 2 N, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (50:50 a 100:0). El producto se trituró con éter isopropílico, produciendo el compuesto del título en forma un sólido blanco, 161 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,83-2,07 (m, 10H), 2,38 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 4H), 3,91 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,27 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,02 (m, 1H) 8,15 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 518 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,30; H, 6,22; N, 8,09, C_{22}H_{32}FN_{3}O_{5}S requiere C, 60,33;H,6,23, N, 8,12%.
Ejemplo 5 Syn-5-fluoro-N-{5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-benzoilamino]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinami-da 
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10 
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Una mezcla del compuesto de la preparación 86 (1,19 g, mmol) en agua (5 ml), ácido acético (20 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, después se seco (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y el producto se cristalizó en acetato de isopropilo, produciendo el compuesto del título, 683 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,60-2,04 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 4H), 5,26 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 532 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento adicional
Una mezcla del compuesto de la preparación 86 (21,2 g, 34,5 mmol) en agua (75 ml), ácido acético (300 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) se calentó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (200 ml), se añadió ácido tósico (1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en acetato de isopropilo, produciendo el compuesto del título en forma de sólido blanco, 14,12 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,89 (m, 8H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,28 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 532 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,18; H, 6,42; N, 7,75. C_{27}H_{34}FN_{3}O_{5}S; 0,4H_{2}O requiere C, 60,18; H, 6,51; N, 7,80%.
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Ejemplos 6 al 12
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11 
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Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,5-2 equiv.) a una solución de la amina apropiada (preparaciones 15a y 18) (1-1,5 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,25 equiv.), los ácidos apropiados de las preparaciones 58 a 63 (1 equiv.) y N-etildiisopropilamina (3 equiv.) en N,N-dimetiformamida (3-4 ml mmol^{-1}) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución de ácido cítrico al 10%, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y una solución de carbonato sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2,5 ml mmol^{-1}), y se añadieron ácido acético (5 ml mmol^{-1}) y agua (1,25 ml mmol^{-1}), y la solución se agitó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Los productos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando gradientes de elución de acetonitrilo:diclorometano (20:80 a 100:0) o acetato de etilo:pentano (30:70 a 100:0) y después se trituró en éter isopropílico formando los compuestos del título en forma de sólidos blancos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
12
13
14
A = se usó trietilamina en lugar de N-etildiisopropilamina
Ejemplo 13 Syn-N-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-benzoilamino]-ciclohexil}-5-metil-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
15
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (112 mg, 0,59 mmol) a una mezcla de la amina de la preparación 17 (150 mg, 0,39 mmol), el ácido de la preparación 64 (105 mg, 0,39 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (52 mg, 0,39 mmol) y N-etildiisopropilamina (135 \mul, 0,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en una solución de tetrahidrofurano (2 ml), agua (1 ml) y ácido acético (4 ml) y la solución se agitó a 85ºC durante 24 horas. La reacción se basificó por la adicción de bicarbonato potásico sólido, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
El producto bruto se purificó por HPLC usando una columna Phenomenex C_{18}, y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo (95:5 a 0:100) dando el compuesto del título.
EMAR: m/z IQPA^{+} 514,2353 [MH+] req 514,2370.
Ejemplo 14 Syn-5-fluoro-N-{4-[2-(3-hidroxi-propoxi)-benzoilamino]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
16
Se añadieron carbonato potásico (130 mg, 0,94 mmol), yoduro potásico (8,3 mg, 0,05 mmol) y 1-tetrahidropiraniloxi-3-bromopropano (105 \mul, 0,62 mmol) a una solución del fenol de la preparación 89 (226 mg, 0,47 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) y la reacción se agitó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato etílico y ácido cítrico al 10% y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, y una solución de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido acético:tetrahidrofurano:agua (4 ml:2 ml:1 ml), y la solución se agitó a 70ºC durante 18 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico, agua y salmuera, luego se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (40:60 a 100:0) y el producto se trituró con éter diisopropílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 85 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,60-2,00 (m, 10H), 2,14 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,64-2,80 (m, 4H), 3,80 (t, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,38 (t,1H), 8,04 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 554 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,85; H, 6,51; N, 7,76, C_{27}H_{34}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 61:00; H, 6,45; N, 7,90%.
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Ejemplos 15 a 21
Los siguientes compuestos de fórmula general:
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17 
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se prepararon en forma de sólidos blancos a partir de los fenoles apropiados (ejemplos 37-40 y 48) y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano o 1-tetrahidropiraniloxi-3-bromopropano siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14.
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18
19
20
21 
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Ejemplo 22 Syn-N-[4-(2-etoxi-4-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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22 
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Se añadió negro de paladio (180 mg) a una solución del compuesto de la preparación 83 (172 mg, 0,28 mmol) en ácido fórmico (20 ml, 4,4% en metanol) y N,N-dimetilformamida (2 ml), y la reacción se agita en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El análisis por CCF mostró que quedaba material de partida, de forma que se añadió ácido fórmico (0,72 ml) y más negro de paladio (90 mg) y la mezcla se agitó durante 48 horas más. La reacción se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se repartió entre bicarbonato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (40:60 a 100:0) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 45 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50 (t, 3H), 1,60-2,06 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,04-4,24 (m, 4H), 5,24 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 9,08-9,36 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 540 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 58,56; H, 6,29; N, 7,81, C_{26}H_{32}FN_{3}O_{5}S; 0,85 H_{2}O requiere C, 58,60; H, 6,37; N, 7,88%.
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Ejemplo 23 Syn-N-[4-(2-ciclopropilmetoxi-4-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotina-mida 
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23 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 59% a partir del compuesto de la preparación 84, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,40 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,24-1,38 (m, 1H), 1,62-2,04 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,40 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 566 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 60,87; H, 6,37; N, 7,64, C_{28}H_{34}FN_{3}O_{5}S; 0,5 H_{2}O requiere C, 60,85; H, 6,38; N, 7,60%.
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Ejemplo 24 Syn-N-[4-(2-ciclopentoxi-4-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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24 
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El compuesto del título se obtuvo a partir de un sólido blanco con un rendimiento del 60% a partir del compuesto de la preparación 85, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,64-2,12 (m, 18H), 2,20 (m, 2H), 2,68-2,82 (m, 2H), 4,00-4,14 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,22 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 580 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 62,12; H, 6,50; N, 7,43, C_{29}H_{36}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 62,46; H, 6,51; N, 7,53%.
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Ejemplos 25 y 26
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25 
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Una mezcla del clorhidrato de amina apropiado de las preparaciones 15a y 18 (1 equiv.), los cloruros de sulfonilo apropiados (1,3 equiv.) y trietilamina (3 equiv.) en diclorometano (25 ml mmol^{-1}) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se lavó con una solución de ácido cítrico al 10% y luego se evaporó a presión reducida. El producto se cristalizó en acetato de isopropilo, produciendo los compuestos del título en forma de sólidos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
26
27 
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Ejemplo 27 Syn-N-[4-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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28 
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Se disolvió el clorhidrato de amina de la preparación 18 (500 mg, 1,34 mmol) en diclorometano, la solución se lavó con una solución de hidróxido sódico 1 N, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (385 mg, 2,01 mmol) a una solución de esta amina, 1-hidroxibenzotriazol hidrato (181 mg, 1,34 mmol), cloruro de 6-metoxi-m-toluenosulfonilo (267 mg, 1,21 mmol) y N-etildiisopropilamina (934 \mul, 5,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (50:50) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 317 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,53-1,72 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38.2,49 (m, 2H), 2,72.2,86 (m, 4H), 3,23 (s a, 1H), 3,89-4,04 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 542 [MNa]^{+}.
Ejemplo 28 Syn-5-Fluoro-N-[4-(7-metoxi-quinolin-8-sulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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29 
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Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (0,21 ml, 3,2 mmol) a 7-metoxiquinolina enfriada con hielo (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), y después la solución se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla enfriada se vertió en hielo, se añadió lentamente bicarbonato sódico seguido de acetonitrilo (30 ml) y la amina de la preparación 15a (171 mg, 0,44 mmol). Después se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 154 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,42 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H).
EMBR: m/z (IQPA^{-}) 573 [M-H]^{-}.
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Ejemplo 29 Syn-N-[4-(7-metoxi-quinolin-8-sulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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30 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales blancos a partir de la amina de la preparación 18 y 7-metoxiquinolina (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 28.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,24 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H).
EMBR: m/z (IQPA^{+}) 579 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 56,88; H, 5,87; N, 9,80. C_{27}H_{32}N_{4}O_{5}S_{2}; 0,6 H_{2}O requiere C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87%.
Preparación 1 Ácido 2-cloro-5-fluoro-nicotínico
31
Se disolvió 2-cloro-5-fluoro-nicotinoato de etilo (50,4 g, 0,247 mol) (véase la referencia J. Med. Chem., 1993, 36 (18), 2676-88) en tetrahidrofurano (350 ml) y se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de litio (247 ml, 0,495 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El pH de la solución se redujo a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 6 N y después se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando un sólido que se trituró con éter dietílico y después se secó, dando el compuesto del título (40,56 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
EMBR (EN^{+}): m/z [MH]^{+} 174.
Preparación 2 (4-Hidroxi-ciclohexil)-carbamato de trans-N-terc-butilo
32
Se añadió trans-4-aminociclohexanol (100 g, 0,87 mol) a acetonitrilo (1 l), con agitación seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (208 g, 0,96 mol) en porciones durante 1 hora. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo:hexano (1:3, 250 ml) y después con hexano (250 ml) y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 166,9 g.
p.f. 167-170ºC.
Preparación 3 4-terc-Butoxicarbonilamino-ciclohexil-éster del ácido trans-metanosulfónico
33
Una solución de cloruro de mesilo (122,4 g, 1,07 mol) en diclorometano (400 ml) se añadió gota a gota durante 45 minutos a una solución enfriada con hielo del alcohol de la preparación 2 (200 mg, 0,93 mol) y trietilamina (112,8 g, 1,115 mol) en diclorometano (1 l). La reacción se agitó durante 15 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua (3 x 1,5 l) y después se agitó con sílice (100 ml, Merck 60H). Esta mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta aproximadamente un cuarto del volumen. Se añadió hexano (500 ml), la mezcla se enfrió a 0ºC y el sólido resultante se retiró por filtración, se secó y se recristalizó en acetato de etilo, dando el compuesto del título, 221,1 g.
p.f. 146-148ºC.
Preparación 4 Éster terc-butílico del ácido syn-(4-azido-ciclohexil)-carbámico
34
Se añadió azida sódica (25,5 g, 0,39 mol) a una solución del mesilato de la preparación 3 (100 g, 0,34 mol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) y la reacción se calentó lentamente a 80ºC y se agitó durante 24 horas más a esta temperatura. A la solución enfriada se le añadió lentamente hielo/agua (1 l) y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó. El sólido se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y la solución se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido residual se recristalizó en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 50,8 g.
p.f. 79-81ºC.
Preparación 5 4-Aminociclohexilcarbamato de syn-terc-butilo
35
Se mezcló paladio al 5% sobre carbono (5 g) con tolueno (10 ml) y se añadió a la azida de la preparación 4 (170 g, 0,71 mol) en metanol (400 ml). La mezcla se hidrogenó (80 atmósferas (8106 kPa)) a temperatura ambiente durante 18 horas y después se filtró. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo (50 ml) y después con hexano (200 ml). El sólido obtenido se aisló por filtración, se disolvió en acetato de etilo (600 ml) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío, dando una pasta que se diluyó con hexano (300 ml). El sólido obtenido se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo en hexano (20:80). Las aguas madre se combinaron y se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después metanol como eluyente. El material obtenido se cristalizó en acetato de etilo y hexano y se combinó con el primer cultivo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (76 g).
p.f. 88-90ºC.
Preparación 6 Éster terc-butílico del ácido syn-{4-[(2-cloro-5-fluoropiridina-3-carbonil)amino]-ciclohexil}-carbámico
36
Se añadió cloruro de oxalilo (8 ml, 90 mmol) durante 10 minutos a una suspensión enfriada con hielo del ácido de la preparación 1 (10 g, 57 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 gotas) en diclorometano (200 ml). Después, la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano, dando el cloruro de ácido intermedio en forma de un sólido blanco.
Éste se disolvió en diclorometano (200 ml) y la solución se enfrió en un baño de agua y después se le añadieron N-diisopropiletilamina (20 ml, 115 mmol) y la amina de la preparación 5 (13,4 g, 62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó secuencialmente con una solución al 10% de ácido cítrico, con una solución saturada de bicarbonato sódico (x 2), con agua y después con salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla, 20,2 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,27 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 394 [MNa]^{+}.
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Preparación 7 Éster terc-butílico del ácido syn-{4-[(2,5-dicloro-piridina-3-carbonil)-amino]-ciclohexil}-carbámico
37
Se añadió carbonildiimidazol (1,7 g, 10,5 mmol) a una solución de ácido 2,5-dicloronicotínico (documento WO 95/30676, pág 19, procedimiento 1b) (2 g, 10,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió la amina de la preparación 5 (2,46 g, 11,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución al 10% de ácido cítrico y éter. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con más solución al 10% de ácido cítrico, agua, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 3,61 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43 (s, 9H), 1,44-1,92 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 388 [M-H]^{-}.
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Preparación 8 Ácido 2-cloro-5-metilnicotínico
38
Se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,4 ml, 26 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) de n-butillitio (9,4 ml, 2,5 M en hexano, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió 2-cloro-5-metilpiridina (3 g, 23,5 mmol) y la reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 horas. La solución se vertió en dióxido de carbono sólido y se calentó a temperatura ambiente usando un baño de agua. La solución se extrajo con agua y la fase acuosa se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con éter. Estos extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 1,65 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,41 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 172 [MH]^{+}.
Preparación 9 Éster terc-butílico del ácido syn-{4-[(2-cloro-5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-ciclohexil}-carbámico
39
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 82% a partir del ácido nicotínico de la preparación 8 y la amina de la preparación 5, siguiendo el procedimiento de la preparación 7.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,68-1,88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 312 [MH_{2}-Bu]^{+}.
Preparación 10 Éster terc-butílico del ácido syn-{4-[(2-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-ciclohexil}-carbámico
40
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 97% a partir de ácido 2-cloronicotínico y la amina de la preparación 5, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,33-1,49 (s a, 9H), 1,52-1,94 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,53 (s a, 1H), 6,57 (s a, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,48 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 376 [MNa]^{+}.
Preparación 11 Éster terc-butílico del ácido syn-(4-{[5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico
41
Una mezcla del cloruro de la preparación 6 (3 g, 8,1 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (documento WO 94/14793, pág 77) (2,4 g, 20,3 mmol) y carbonato de cesio (6,5 g, 20 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título, 4,1 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,44-1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (m, 4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,26 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 476 [MNa]^{+}.
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Preparación 12 Éster terc-butílico del ácido syn-(4-{[5-cloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico
42
Una mezcla del cloruro de la preparación 7 (1 g, 2,57 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (documento WO 94/14793, pág 77) (500 mg, 4,23 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura de reflujo durante 20 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 5:95 a 70:30), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,02 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,49-2,00 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 470 [MH]^{+}.
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Preparación 13 Éster terc-butílico del ácido syn-(4-{[5-metil-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico
43
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 67% a partir el cloruro de la preparación 9 y tetrahidrotiopiran-4-ol (documento WO 94/14793, pág 77), siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,80-1,97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,35 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 450 [MH]^{+}.
Preparación 14 Éster terc-butílico del ácido syn-(4-{[2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico 
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44 
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El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 84% a partir del cloruro de la preparación 10 y tetrahidrotiopiran-4-ol (documento WO 94/14793, pág 77), siguiendo el procedimiento de la preparación 12.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,37-1,50 (s, 9H), 1,52-2,91 (m, 16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (s a, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 436 [MH]^{+}, 458 [MNa]^{+}.
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Preparación 15a Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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45 
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Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (50 ml) a una solución de la amina protegida de la preparación 11 (4,1 g, 9,0 mmol) en diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en éter y la suspensión se sonicó. La mezcla se filtró y el sólido se secó a 50ºC al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 2,8 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,64-2,02 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,18 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 354 [MH]^{+}.
Preparación 15b Syn-N-(4-Amino-ciclohexil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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46 
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El clorhidrato de amina de la preparación 15a (95 mg, 0,24 mmol) se repartió entre diclorometano y una solución 1 N de hidróxido sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título, 75 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,56-2,06 (m, 12H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H).
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Preparación 16 Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-5-cloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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47 
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Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (15 ml) a una solución del compuesto de la preparación 12 (980 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió éter diisopropílico, la suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con más éter diisopropílico y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título, 835 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,57-1,93 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,92-8,12 (m, 5H), 8,32 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 370 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09. C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,15 H_{2}O requiere C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27%.
Preparación 17 Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-5-metil-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
48
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (15 ml) a una solución de la amina protegida de la preparación 13 (800 mg, 1,78 mmol) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en éter diisopropílico y la suspensión se sonicó. La mezcla se filtró y el sólido se secó a 50ºC al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 457 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,57-1,92 (m, 10H), 2,22-2,34 (m, 5H), 2,64-2,77 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,89-8,07 (s a, 4H), 8,11 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 350 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38. C_{18}H_{27}FN_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,33 H_{2}O requiere C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72%.
Preparación 18 Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
49
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir del compuesto de la preparación 14, siguiendo el procedimiento de la preparación 15a.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,54-2,00 (m, 8H), 2,27-2,39 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,59-2,80 (m, 4H), 3,14 (s a, 1H), 3,92 (s a, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,10 (c, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8 ,27 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 336 [MH]^{+}.
Preparación 19 Bromuro de 2-amino-1-(3-etoxi-2,3-dioxopropil)piridinio
50
Se añadió gota a gota bromopiruvato de etilo (51,9 g, 266 mmol) a una solución de 2-aminopiridina (25 g, 266 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (270 ml) y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se retiró por filtración y el sólido se lavó con éter y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 71,9 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,35 (t, 3H), 4,35 (c, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
Preparación 20 Bromhidrato de imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo
51
Una suspensión del compuesto de la preparación 19 (71,9 g, 249 mmol) en etanol (750 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 64,17 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 1,45 (t, 3H), 4,50 (c, 2H) ,7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
Preparación 21 Bromhidrato del ácido imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico
52
Una solución del éster de la preparación 20 (5,0 g, 18,4 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 10% (90 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con dioxano. El sólido resultante se retiró por filtración, lavando con hexano y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró de nuevo con dioxano y el sólido se filtró y se secó, produciendo más compuesto, 3,83 g en total.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 7,57 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 163 [MH]^{+}.
Preparación 22 Imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilato de metilo
53
Una mezcla de 2-aminonicotinato de metilo (documento WO 89/01488 pág 33, prep. 17) (1 g, 6,56 mmol) y cloroacetaldehído (1,05 ml, 6,56 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (10 ml), se le añadió amoniaco 0,88 (1 ml) y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y la solución oscura se trató con carbono, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97:2,5:0,5) como eluyente, y el producto se trituró con éter, produciendo el compuesto del título, 768 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 4,02 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
EMBR: m/z TSP^{+} 177,2 [MH^{+}].
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Preparación 23 Ácido imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico
54
Se añadió una solución de hidróxido de litio (2,5 ml, 1 M en agua) a una solución del éster de la preparación 22 (400 mg, 2,27 mmol) en metanol (5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se concentró a presión reducida para retirar el metanol, la solución acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,18 (d, 1H).
EMBR: m/z TSP^{+} 163 [MH]^{+}.
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Preparación 24 7-Metoxi-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
55
Una mezcla de 2-amino-4-metoxinicotinonitrilo (Archiv. Der. Pharmazie 318 (6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol) y cloroacetaldehído (1,25 g, 8 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se basificó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico y el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título, 1 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 4,03 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (d, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 174 [MH]^{+}.
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Preparación 25 Ácido 7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico
56
Una solución del nitrilo de la preparación 24 (600 mg, 3,47 mmol) en ácido sulfúrico (3 ml) y agua (3 ml) se agitó a 60ºC durante 24 horas. La solución enfriada se diluyó con éter (20 ml) y después se le añadió etanol hasta que se produjo la precipitación. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con etanol y éter y se secó al vacío. El sólido se disolvió en ácido clorhídrico 6 N y la solución se agitó a 90ºC durante 5 horas y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título, 110 mg.
EMBR: m/z IQPA^{+} 193 [MH]^{+}.
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Preparación 26 3-Hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilato de etilo
57
Una mezcla de 8-carboetoxiimidazo[1,2-a]piridina (documento US 5294612, ej. 114(b)) (655 mg, 3,45 mmol), acetato sódico (1,06 g, 13 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37%, 1,8 ml, 22 mmol) y ácido acético (0,75 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se disolvió en agua (20 ml), se le añadió carbonato potásico, para conseguir el pH 8, y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 99,5:0,5:0 a 94:6:0,6), produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (t, 3H), 2,47 (s a, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,39 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
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Preparación 27 Ácido 3-hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico
58
Una solución del éster de la preparación 26 (200 mg, 0,9 mmol), hidróxido sódico 1 N (1 ml) y metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N (2 ml) y se evaporó a presión reducida.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 5,06 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 193 [MH]^{+}.
Preparación 28 Ácido 1H-benzoimidazolo-4-carboxílico 
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59 
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Una suspensión de ácido 3-nitroantranílico (J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) y paladio sobre carbono (400 mg) en etanol se hidrogenó a temperatura ambiente usando un agitador Parr durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con ácido clorhídrico conc. Se añadió ácido fórmico (2,49 ml, 65,9 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró a presión reducida hasta bajo volumen, se enfrió en hielo y el precipitado resultante se filtró. Tuvo lugar una precipitación adicional del filtrado, este sólido se filtró y los productos combinados se recristalizaron en ácido clorhídrico 0,5 N, dando el compuesto del título, 2,62 g.
EMBR: m/z 162,1 [MH^{+}].
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Preparación 29 2-Amino-3-isopropilamino-benzoato de etilo 
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60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-yodopropano (2,0 ml, 20 mmol) a una solución de 2,3-diaminobenzoato de etilo (documento WO 97/10219 ej. 51(1)) (3 g, 16,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la solución se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (5 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (de 5:95 a 90:10), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 1,4 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (c, 2H), 5,60 (s a, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 223 [MH]^{+}.
Preparación 30 Ácido 1-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico
61
Una solución de la amina de la preparación 29 (1,4 g, 6,31 mmol) en ácido fórmico (15 ml) se agitó a 60ºC durante 45 minutos. Se añadieron ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y más ácido fórmico (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró inicialmente con acetato de etilo y el sólido se filtró y se secó. Después, este sólido se trituró con acetato de etilo caliente y el sólido se filtró y se secó a 60ºC, dando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido, 1,16 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,61 (d, 6H), 5,10 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
EMBR: m/z TSP^{+} 205 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 31 1-[2-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-1H-indazolo-3-carboxilato de etilo
62
Una mezcla de éster etílico del ácido indazolo-3-carboxílico (Chem. Ber. 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-bromoetiloxi)tetrahidropirano (2,25 g, 10,8 mmol), carbonato potásico (1,43 g, 10,4 mmol) y yoduro de litio (67 mg, 0,5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) se calentó a 80ºC durante 17 horas. La mezcla se repartió entre agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 91:9 a 50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 1,88 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (c, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 341 [MNa^{+}].
Preparación 32 Ácido 1-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-1H-indazolo-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidróxido sódico (413 mg, 10,3 mmol) en agua (3,75 ml) se añadió gota a gota a una solución del éster de la preparación 31 (1,83 g, 5,74 mmol) en etanol (14,7 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco, 1,44 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,20-1,55 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,90 (s a, 1H).
EMBR: m/z EN^{-} 289 [M-H^{-}].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 33 5-Metil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]-1H-pirazolo-3-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 3-metilpirazolo-5-carboxilato de etilo (3 g, 19,5 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (934 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 23,35 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano (3,5 ml, 23,35 mmol) y yoduro de litio (50 mg, 0,37 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido cítrico al 10%, agua, una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y después salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de metanol:diclorometano (de 1:99 a 5:95), produciendo el compuesto del título, 4,47 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38 (t, 3H), 1,40-1,76 (m, 6H), 2,36 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,37 (c, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,53 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 305 [MNa]^{+}.
\newpage
Preparaciones 34 y 35
5-Isopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-2H-pirazolo-3-carboxilato de etilo
y
5-Isopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazolo-3-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5-isopropil-1H-pirazolo-3-carboxilato de etilo (Chem. y Pharm. Bull. 1984; 32 (4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano (732 mg, 3,5 mmol) y carbonato potásico (483 mg, 3,5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se vertió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 20:80 a 40:60), produciendo el compuesto del título de la preparación 34 en forma de un aceite transparente, 663 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44-1,71 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (c, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 311 [MH]^{+}.
Una elución adicional proporcionó el compuesto del título de la preparación 35, 242 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,46-1,72 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 311 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 36 5-Etil-2H-pirazolo-3-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por analogía con el procedimiento descrito en Chem. y Pharm. Bull. 1984; 32 (4); 1568.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,60 (c, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,50 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 155 [MH]^{+}.
\newpage
Preparación 37 y 38
3-Etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazolo-5-carboxilato de metilo
y
5-Etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazolo-3-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon a partir del éster de la preparación 36 y de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano por analogía con el procedimiento descrito para las preparaciones 34 y 35.
Preparación 37: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,16 (t, 3H), 1,38-1,75 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H).
Preparación 38: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,38-1,68 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 39 Ácido 5-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazolo-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster de la preparación 33 (3 g, 10,6 mmol) y una solución de hidróxido de litio (50 ml, 1 M, 50 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título, 1,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42-1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,59 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 253 [M-H]^{-}.
Preparación 40 Ácido 3-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazolo-5-carboxílico
69
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido a partir del éster de la preparación 37, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (c, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 291 [MNa]^{+}.
Preparación 41 Ácido 5-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazolo-3-carboxílico
70
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido a partir del éster de la preparación 38, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,27 (t, 3H), 1,41-1,89 (m, 6H), 2,71 (c, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,73 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 291 [MNa]^{+}.
Preparación 42 Ácido 5-isopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-2H-pirazolo-3-carboxílico
71
Una mezcla del éster de la preparación 34 (660 mg, 2,13 mmol) e hidróxido sódico 2 M (2,5 ml, 5 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico 0,5 N y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 570 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26 (d, 6H), 1,43-1,72 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,75 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 283 [MH]^{+}.
Preparación 43 Ácido 5-isopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazolo-3-carboxílico
72
El compuesto del título se obtuvo cuantitativamente a partir del éster de la preparación 35 siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 42.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,28 (d, 6H), 1,46-1,71 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,63 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 281 [M-H]^{-}.
Preparación 44 3-Etanosulfonilamino-benzoato de metilo
73
Una solución de cloruro de etilsulfonilo (1,25 ml, 13,2 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución enfriada con hielo de 3-aminobenzoato de metilo (2 g, 13,2 mmol) y piridina (1,6 ml, 19,8 mmol) en diclorometano (30 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y diclorometano. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetonitrilo (de 99:1 a 90:10), produciendo el compuesto del título, 2,98 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 3,16 (c, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,86 (m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 266 [MNa]^{+}.
Preparación 45 3-Isopropilsulfonilamino-benzoato de metilo
74
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 12% a partir de 3-aminobenzoato de metilo y cloruro de isopropilsulfonilo siguiendo el procedimiento de la preparación 44.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 280 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 46 3-Metilsulfonilamino-benzoato de metilo
75
Una solución de cloruro de metanosulfonilo (1,03 ml, 13,2 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 3-aminobenzoato de metilo (2 g, 13,2 mmol) y trietilamina (3,68 ml, 26,4 mmol) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron más trietilamina (1,84 ml, 13,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,52 ml, 6,6 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:acetonitrilo (de 99:1 a 94:6), dando el compuesto del título, 1,5 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,84 (s a, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 252 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 47 3-metanosulfonilmetilamino-benzoato de metilo
76
Se añadió hidruro sódico (340 mg, al 60% en aceite mineral, 8,5 mmol) a una solución enfriada con hielo de la sulfonamida de la preparación 46 (1,50 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la solución se agitó durante 90 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1,21 ml, 19,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo:dietilamina (de 80:20:0,6 a 50:50:1), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,07 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 266 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78, C_{10}H_{13}NO_{4}S requiere C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76%.
Preparación 48 Ácido 3-metanosulfonilmetilamino-benzoico
77
Una solución del éster de la preparación 47 (1,05 g, 4,3 mmol) e hidróxido de litio (43 ml, 1 M, 43 mmol) en tetrahidrofurano (43 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano y la solución acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando el compuesto del título, 773 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,90 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 252 [MNa]^{+}.
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Preparación 49 Ácido 3-etanosulfonilamino-benzoico
78
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 64% a partir del éster de la preparación 44 siguiendo el procedimiento de la preparación 48.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,30 (s, 3H), 3,10 (c, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 252 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 50 Ácido 3-isopropilsulfonilamino-benzoico
79
Una solución del éster de la preparación 45 (398 mg, 1,55 mmol) e hidróxido de litio (15 ml, 1 M, 15 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano y la solución acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título, 376 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,35 (d, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 242 [MH]^{+}.
\newpage
Preparaciones 51 a 57
Se añadieron carbonato potásico (2 equiv.) y yoduro potásico (0,1 equiv.) a una solución del fenol apropiado (1 equiv.) en acetonitrilo (1,25 ml\cdotmmol^{-1}) y la mezcla se calentó a 90ºC. Se añadió 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,3 equiv.) y la reacción se agitó a 90ºC durante 72 horas. La reacción enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución al 10% de ácido cítrico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, con una solución de bicarbonato sódico y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 5:95 a 50:50), produciendo los compuestos del título en forma de aceites transparentes.
\vskip1.000000\baselineskip
80
81
1 = El alcohol de partida fue 3-clorosalicilato de metilo (documento US 4.895.860, pág 14)
2 = El alcohol de partida fue 4-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (documento EP 0234872, ej. 2f)
3 = El alcohol de partida fue 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (documento EP 0234872, ej. 2c)
4 = El alcohol de partida fue 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo
5 = El alcohol de partida fue 2-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo
6 = El alcohol de partida fue 2-hidroxi-5-metilbenzoato de metilo
7 = Se usó salicilato de metilo como alcohol de partida 
\newpage
Preparaciones 58 a 64
Una mezcla del éster apropiado de las preparaciones 51 a 57 (1 equiv.) e hidróxido de litio (acuoso 1 M) (8-12 ml\cdotmmol^{-1}) en tetrahidrofurano (5-11 ml\cdotmmol^{-1}) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se acidificó usando una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo los compuestos del título en forma de aceites transparentes.
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82
83 
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Preparación 65 Ácido 2-hidroxi-4-hidroximetilbenzoico
84
Una mezcla de 3-hidroxibencilalcohol (10 g, 80 mmol) y carbonato potásico (33,35 g, 240 mmol) se agitó en dióxido de carbono en un recipiente cerrado herméticamente a 10342-13789 kPa (1500-2000 psi) y a 150ºC durante 18 horas. El residuo enfriado se disolvió en agua, se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto se recristalizó en ciclohexano/acetato de isopropilo, produciendo el compuesto del título, 740 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 4,60 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Preparación 66 Ácido 4-etil-2-hidroxi-benzoico
85
Se calentaron 3-etilfenol (10 g, 82 mmol) y carbonato potásico (34 g, 246 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente a 150ºC en una atmósfera de dióxido de carbono durante 18 horas. La mezcla enfriada se disolvió en agua, la solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 11,45 g.
EMBR: m/z IQPA^{-} 165 [M-H]^{-}.
Preparación 67 Ácido 2-hidroxi-5-isopropil-benzoico
86
Se calentaron 4-isopropilfenol (1,0 g, 7,3 mmol) y carbonato potásico (2,03 g, 14,7 mmol) a 150ºC en una atmósfera de dióxido de carbono. El residuo enfriado se suspendió en acetato de etilo y se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico 2 N. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido de color castaño, 1,23 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
Preparación 68 Ácido 2-hidroxi-4-isopropil-benzoico
87
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color castaño a partir de 3-isopropilfenol, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 67.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Preparación 69 4-Benciloxi-2-hidroxibenzoato de bencilo
88
Una mezcla de bromuro de bencilo (111 g, 0,65 mol), carbonato potásico (90 g, 0,65 mol) y ácido 2,4-dihidroxibenzoico (50 g, 0,32 mol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
El sólido se retiró por filtración, lavando con N,N-dimetilformamida. Al filtrado se le añadió agua (125 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución al 5% de hidróxido sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se recristalizó en 60/80 de éter de petróleo, dando el compuesto del título, 57,1 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 60 MHz) \delta: 5,05 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 11H).
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Preparación 70 Ácido 4-benciloxi-2-hidroxibenzoico
89
Una solución del compuesto de la preparación 69 (9,0 g, 27 mmol) en hidróxido potásico al 5% en etanol se agitó a temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en agua y se acidificó usando ácido clorhídrico. El sólido resultante se retiró por filtración y se recristalizó en tolueno, produciendo el compuesto del título, 3,1 g.
p.f. 179-180,5ºC.
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Preparación 71 4-Fluoro-2-metoxi-benzonitrilo
90
Se añadió terc-butóxido potásico (216 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 216 mmol) a metanol enfriado con hielo (8,7 ml, 216 mmol) y la solución se agitó durante 40 minutos. La suspensión resultante se añadió gota a gota a una solución de 2,4-difluorobenzonitrilo (30 g, 216 mmol) en tetrahidrofurano a -78ºC. Después de que se completase la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con hexano (200 ml) y la mezcla se lavó con agua (200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido residual se recristalizó en acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del título, 9,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,90 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 152 [MH]^{+}.
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Preparación 72 4-Benciloxi-2-metoxi-benzonitrilo
91
Se añadió terc-butóxido potásico (97 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 97 mmol) a una solución enfriada con hielo de alcohol bencílico (10,1 ml, 97 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Después, esta solución se añadió a una solución del compuesto de la preparación 71 (9,8 g, 65 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la reacción se agitó a 40ºC durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del título 12,73 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,88 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 6H).
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Preparación 73 Ácido 4-benciloxi-2-metoxi-benzoico
92
Una solución de hidróxido sódico (6,7 g, 170 mmol) en agua (50 ml) se añadió a una suspensión del compuesto de la preparación 72 (10 g, 42 mmol) en etanol (100 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 36 horas. Se añadió más hidróxido sódico (2,0 g, 5 mmol) y la reacción se calentó durante 24 horas más. La mezcla enfriada se vertió en hielo/agua (1 l) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,98 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
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Preparación 74 Ácido 4-hidroxi-2-metoxi-benzoico
93
Se añadió paladio al 30% sobre carbono (1,5 g) a una solución del compuesto de la preparación 73 (11,47 g, 44,4 mmol) en metanol (300 ml) y la mezcla se hidrogenó a 413,575 kPa (60 psi) y a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de sílice y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 3,80 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
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Preparación 75 Cloruro de 5-metoxi-benzo[1,2,5]tiadiazolo-4-sulfonilo
94
Se añadió 5-metoxi-2,1,3-benzotiadiazol (500 mg, 3,01 mmol) a ácido clorosulfónico enfriado con hielo (1,0 ml, 15 mmol) y la reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla enfriada se vertió en agua enfriada con hielo (15 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido beige, 535 mg.
EMBR: m/z IQPA^{+} 265, 267 [MH]^{+}.
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Preparación 76 Éster terc-butílico del ácido syn-[4-(2-hidroxi-4-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-carbámico
95
Se añadió ácido 4-metilsalicílico (3,5 g, 23 mmol) a una mezcla de la amina de la preparación 5 (5,35 g, 25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,88 g, 28,8 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida) (6,23 g, 32,5 mmol) y N-diisopropiletilamina (4,84 g, 37,5 mmol) en diclorometano (65 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se diluyó con diclorometano (100 ml). Se añadió agua (150 ml) y la fase acuosa se acidificó a pH 3 añadiendo ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó (MgSO_{4}). La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo caliente para dar el compuesto del título, 5,2 g.
EMBR: m/z EN^{+} 371 [MNa]^{+}.
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Preparación 77 Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-2-hidroxi-4-metil-benzamida
96
El compuesto de la preparación 76 (5,1 g, 14,6 mmol) se suspendió en diclorometano (400 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla se purgó en una atmósfera de nitrógeno y se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en la mezcla durante 10 minutos, dando una solución saturada. La mezcla de reacción se agitó a 4ºC durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo se co-evaporó con diclorometano (2 x) y se trituró con éter dietílico. El material obtenido se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,21 g).
EMBR: m/z EN^{+} 249 [MH^{+}].
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Preparación 78 Syn-2-Cloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-4-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-nicotinamida 
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97
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,68 g, 5,85 mmol) al compuesto de la preparación 77 (2 g, 7,02 mmol), el ácido de la preparación 1 (1,03 g, 5,85 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,95 g, 7,02 mmol) y N-diisopropiletilamina (4,6 ml, 26,3 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió más clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,56 g, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico 1 N y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El material obtenido se recristalizó en acetato de isopropilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,3 g).
EMBR: m/z EN^{+} 406 [MH^{+}].
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Preparación 79 Syn-N-[4-(2-Benciloxi-5-trifluorometil-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
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98
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (374 mg, 1,95 mmol) a una mezcla de la amina de la preparación 15b (530 mg, 1,5 mmol), ácido 2-benciloxi-5-trifluorometilbenzoico (documento US 3953595, pág 9), (400 mg, 1,35 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (264 mg, 1,96 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,78 ml, 4,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con ácido cítrico 1 N (20 ml) y con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 m), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 728 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,20 (m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 654 [MNa]^{+}.
Preparación 80 Syn-5-Fluoro-N-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzoilamino}-ciclohexil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
99
Una mezcla de la amina de la preparación 15a (200 mg, 0,51 mmol), el ácido de la preparación 64 (150 mg, 0,56 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (150 mg, 0,78 mol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (80 mg, 0,59 mmol) y N-etildiisopropilamina (225 \mul, 1,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución al 10% de ácido cítrico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con más ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una goma, 260 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,27-2,02 (m, 15H), 2,40 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 518 [MH-THP]^{+}.
Preparación 81 (4-{[5-Fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido syn-1-[2-(te-trahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-indazol-3-carboxílico
100
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco, a partir de la amina de la preparación 15a y el ácido de la preparación 32, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 80, con la excepción de que se usó 1-metil-2-pirrolidinona como disolvente de reacción.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,78 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,29 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 648 [MH^{+}].
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Preparación 82 Syn-5-Fluoro-N-[4-({5-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazolo-3-carbonil}-amino)-ciclohexil]-2-(te-trahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
101
Una mezcla de la amina de la preparación 15a (190 mg, 0,48 mmol), el ácido de la preparación 39 (125 mg, 0,49 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (140 mg, 0,73 mol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (70 mg, 0,52 mmol) y N-etildiisopropilamina (260 \mul, 1,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución al 10% de ácido cítrico (50 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con más ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una goma, 260 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42-2,04 (m, 15H), 2,32-2,48 (m, 6H), 2,81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00-4,29 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,26 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 590 [MH]^{+}.
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Preparación 83 Syn-N-[4-(4-Benciloxi-2-etoxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
102
Se añadieron carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmol) y yoduro potásico (5 mg, 0,03 mmol) a una solución del fenol del ejemplo 79 (180 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añadió bromuro de etilo (30 \mul, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución carbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 20:80 a 70:30), produciendo el Compuesto del título en forma de un aceite, 174 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,52 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 8,04 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 608 [MH]^{+}.
Preparación 84 Syn-N-[4-(4-benciloxi-2-ciclopropilmetoxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicoti-namida
103
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 87% a partir del fenol del ejemplo 79 y (bromometil)ciclopropano, seguido del procedimiento descrito en la preparación 83, excepto que la reacción se realizó a 90ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,38 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,20-1,38 (m, 1H), 1,64-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 8,02 (m, 2H), 8,16-8,28 (m, 3H).
EMBR: m/z EN^{+} 656 [MNa]^{+}.
Preparación 85 Syn-N-[4-(4-Benciloxi-2-ciclopentoxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
104
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 87% a partir del fenol del ejemplo 79 y bromuro de ciclopentilo, siguiendo el procedimiento de la preparación 83, con la excepción de que la reacción se realizó a 90ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38-2,06 (m, 18H), 2,24 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 670 [MNa]^{+}.
Preparación 86 Syn-5-Fluoro-N-(4-{5-metil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzoilamino}-ciclohexil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
105
Una mezcla del fenol del ejemplo 22 (1,29 g, 2,65 mmol), carbonato potásico (690 mg, 5 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (840 mg, 4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) se calentó a 60ºC durante 4 horas, seguido de 18 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (x 3) y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 1,20 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 614 [M-H^{-}].
Preparación 87 Ácido 1H-indazolo-7-carboxílico
106
Una solución de nitrito sódico (1,9 g, 27,6 mmol) en agua (5 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 2-amino-3-metil-benzoato de metilo (documento US 4.657.893 preparación II) (4,14 g, 25 mmol) en ácido acético (50 ml). Después, esta solución se añadió gota a gota a una solución de terc-butilmercaptano (2,26 g, 25 mmol) en etanol (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajustó a 5,5 usando una solución saturada de carbonato sódico y la mezcla se vertió en salmuera. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano y heptano. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (40 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de terc-butóxido potásico (14,05 g, 126 mmol) en dimetilsulfóxido (150 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió cuidadosamente en ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1 N, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto se suspendió en isopropanol, se añadió suficiente diclorometano para completar la disolución y la solución se dejó evaporar. El sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con isopropanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Microanálisis encontrado: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28. C_{8}H_{6}N_{2}O_{2} requiere C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42%.
p.f. 230-233ºC.
Preparación 88 Syn-N-[4-(4-Benciloxi-2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
107
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite con un rendimiento del 32% a partir de la amina de la preparación 15a y el ácido de la preparación 70, siguiendo un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 6 a 14, con la excepción de que se usó N,N-dimetilformamida como disolvente de reacción.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,28 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 602 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 64,09; H, 5,96; N, 7,08, C_{31}H_{34}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 64,23; H, 5,91; N, 7,25%.
Preparación 89 Syn-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
108
Se añadió una solución de ácido 2-hidroxibenzoico (32 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a la mezcla de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mmol), la amina de la preparación 15a (82 mg, 0,21 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (31 mg, 0,23 mmol) y N-metilmorfolina (48 \mul, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en tetrahidrofurano (1 ml) y una solución de hidróxido de sodio 1 N (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, la solución acuosa se acidificó por la adicción de ácido clorhídrico 2 N (1 ml), y se extrajo con diclorometano (5 ml, 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 86%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H). 1,97 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 12,22 (s a, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 496 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,60; H, 5,96; N, 8,71, C_{24}H_{28}FN_{3}O_{4}S; requiere C, 60,87; H, 5,96, N, 8,87%.
Actividad in vitro de los derivados de nicotinamida (I)
La actividad inhibidora de PDE4 de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) se determina mediante la capacidad de los compuestos para inhibir la hidrólisis de AMPc a AMP por PDE4 (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Avances in cyclic nucleotides research, editado por Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, Nueva York 1979, 10, págs 69-92). Se incuba AMPc marcada con tritio con PDE4. Después de la incubación, la AMP radiomarcada producida es capaz de unirse a perlas SPA de silicato de itrio. Estas perlas SPA producen posteriormente luz que puede cuantificarse contando la escintilación. La adición de un inhibidor de PDE4 previene la formación de AMP a partir de AMPc y el conteo disminuye. La CI_{50} de un inhibidor de PDE4 puede definirse como la concentración de un compuesto que conduce a una reducción del 50% del conteo comparado con los pocillos control sólo con PDE4 (sin inhibidor).
Las propiedades anti-inflamatorias de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) se demuestran mediante su capacidad para inhibir la liberación de TNF\alpha a partir de las células mononucleares sanguíneas periféricas humanas (véase también Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29 (4), pág 63). La sangre venosa se recoge de voluntarios sanos y las células mononucleares se purifican por centrifugación a través de amortiguadores Histopaque (Ficoll). La producción de TNF\alpha a partir de estas células se estimula mediante la adición de lipopolisacárido. Después de 18 horas de incubación en presencia de LPS, el sobrenadante celular se retira y la concentración de TNF\alpha en el sobrenadante se determina mediante ELISA. La adición de inhibidores de PDE4 reduce la cantidad de TNF\alpha producido. Se determina una CI_{50} que es igual a la concentración de compuesto que da un 50% de inhibición de la producción de TNF\alpha comparado con los pocillos de control estimulados con LPS.
Todos los ejemplos se ensayaron en el ensayo descrito anteriormente y se descubrió que tenían una CI_{50} (control de TNF\alpha) de menos de 300 nM. Y para la mayoría de los compuestos ensayados, se descubrió que tenían una CI_{50} (control de TNF\alpha) de incluso menos de 100 nM.
Los datos se presentan a continuación para los Ejemplos en los que el TNF\alpha y la inhibición de PDE4 se presentan como valores de CI_{50} en nM.
109
110

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (1):
111
en la que:
R^{1} se selecciona entre H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4});
Z es un grupo de enlace seleccionado entre CO y SO_{2};
R^{2} se selecciona entre fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}; y
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{4}) y SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4});
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}.
3. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que R^{2} es fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo o ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))-alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
4. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el que R^{1} es H, F, Cl o CH_{3}.
5. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 en el que R^{2} es fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre OCH_{3}, OC_{2}H_{4}OH, O(CH_{2})_{3}OH, OC_{2}H_{5}, ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi,
y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre CH_{3}, N(CH_{3})SO_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH, CF_{3}.
6. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{1} es F.
7. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Z es CO.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es Syn-5-Fluoro-N-{5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-benzoilamino]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para usar en medicina.
11. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en la que es beneficiosa la inhibición de PDE4.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad, trastorno o afección se selecciona entre
\bullet
asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico, asma atópico bronquial mediado por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadero, asma intrínseco provocado por trastornos patofisiológicos, asma extrínseco provocado por factores medioambientales, asma esencial de motivo desconocido o inaparente, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alergia, asma inducido por aire frío, asma ocupacional, asma infectivo provocado por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgico, asma incipiente y síndrome de respiración sibilante infantil,
\bullet
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema,
\bullet
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ello, COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS) y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos
\bullet
neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular neumoconiosis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por enfermedad de los trabajadores de la bauxita o aluminosis, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma del reparador de dispositivos de vapor, calicosis o enfermedad por inhalación de pequeñas partículas de piedra, ptilosis provocada por la inhalación de polvo de pluma de avestruz, siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los mineros, bisinosis o asma de polvo de algodón y neumoconiosis de talco;
\bullet
bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, estafilococos o bronquitis estafilococal y bronquitis vesicular,
\bullet
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular,
\bullet
rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoide,
\bullet
artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatiode que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
\bullet
gota, fiebre y dolor asociado con inflamación,
\bullet
un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por eosinofilia, eosinofilia de infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, neumonía eosinófila crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica,
\bullet
dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eccema alérgico o atópico,
\bullet
urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por urticaria mediada inmune, urticaria mediada complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en la forma autosomal dominante o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular,
\bullet
conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular conjuntivitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal,
\bullet
uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveítis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por la inflamación de toda o de parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
\bullet
esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas,
\bullet
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedades autoinmunes/inflamatorias que son un miembro seleccionado entre el grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de las células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, enteropatía idopática, enfermedades inflamatorias autoinmunes del intestino, colitis ulcerosa, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis hipersensible crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
\bullet
rechazo a injertos alogénicos siguientes a transplante de órganos,
\bullet
enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (CD),
\bullet
choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular choque séptico que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisiaria, caquexia urémica, caquexia cardiaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH),
\bullet
lesión del hígado,
\bullet
hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primaria/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
\bullet
enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
\bullet
trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alteración de aprendizaje y de memoria, disquinesia tardía, dependencia de fármacos, demencia arterioesclerótica y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas,
\bullet
infección, especialmente infección por virus donde tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o donde tales virus son sensibles a sobrerregulación de TNF-\alpha en su huésped para que su replicación u otras actividades vitales se vean impactados de forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y virus Herpes incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex,
\bullet
infecciones de levaduras y hongos donde dicha levadura y dicho hongo son sensibles a sobrerregulación por TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo meningitis fúngica, particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de selección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levadura y hongos, incluyendo pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo Polimicina B, imidazoles, por ejemplo clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol, triazoles, por ejemplo fluconazol e itranazol así como anfotericinas, por ejemplo Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
\bullet
lesión isquémica por reperfusión, enfermedad cardiaca isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritematoso, enfermedad de riñón y uréter, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata,
\bullet
formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como formación de cicatrices en la curación de heridas agudas, y
\bullet
psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, incluyendo actividades antiflogísticas, suavizantes de la piel, elasticidad de la piel e hidratantes.
13. El uso de un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en la que es beneficiosa la inhibición de PDE4.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la enfermedad, trastorno o afección se selecciona entre la lista definida en la reivindicación 12.
15. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un reactivo de fórmula Y-Z-R^{2},
113
en la que R^{1}, R^{2} y Z son como se han definido en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
114
con tetrahidrotiopiran-4-ol.
17. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (VIII):
115
18. Un compuesto de fórmula (IX):
116
en la que R^{1} y R^{2} y Z son como se han definido en la reivindicación 1.
19. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con otros agentes terapéuticos seleccionados entre:
(a) Inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP),
(b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4,
(c) Antagonistas del receptor histamínico incluyendo antagonistas de H1, H3 y H4,
(d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 para el uso descongestionante,
(e) Antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos,
(f) agonistas del adrenoceptor \beta_{2},
(g) Teofilina,
(h) Cromoglicato sódico
(i) Inhibidores de COX-1 (NSAID) e inhibidores selectivos de COX-2,
(j) Glucocorticoesteroides orales o inhalados,
(k) Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas,
(l) Agentes del factor de necrosis anti-tumoral (anti-TNF-a)
(m) Inhibidores de las moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) Antagonistas del receptor de quinina-B1 y B2,
(o) Agentes inmunosupresores,
(p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP),
(q) Antagonistas del receptor de taquiquinina NK1, NK2 y NK3,
(r) Inhibidores de elastasa,
(s) Agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) Inhibidores de uroquinasa,
(u) Compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2,
(v) Moduladores de la vía de NFkb, por ejemplo inhibidores de IKK,
(w) Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o anti-tusivos,
(x) Antibióticos, e
(y) Inhibidores de la quinasa p38 MAP.
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