RS20060018A

RS20060018A - Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja

Info

Publication number: RS20060018A
Application number: YUP-2006/0018A
Authority: RS
Inventors: Robert M. Jones; Graeme Semple; Yifeng Xiong; Young- Jun Shin; Albert S. Ren; Imelda Calderon; Beatriz Fioravanti; Jin Sun Karoline Choi; Carlton R. Sage
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc.,
Priority date: 2003-07-14
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2007-12-31
Also published as: CR8118A; TW200524934A; US20070082874A1; US20050059650A1; BRPI0412689A; TNSN06005A1; MA28130A1; US7132426B2; US20070072844A1; CN102417508A; EP2287166A2; AR045697A1; WO2005007658A2; CA2532971A1; IL172621A0; EP1644375A2; MXPA06000554A; EA010023B1; EP2287165A2; AU2004257267B2

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na neke spojene aril i heteroaril derivate formule (I): koji su modulatori metabolizma. U skladu sa tim, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za profilaksu ili tretman poremećaja metabolizma i njihovih komplikacija, kao što su dijabetes i gojaznost.

Description

DERIVATI SPOJENIH HETEROARILA I ARILA

KAO MODULATORI METABOLIZMA U PROFILAKSI

I TRETMANU SA NJIM POVEZANIH OBOLJENJA

Ovaj pronalazak se odnosi na neke spojene derivate heteroarila i arila koji su modulatori metabolizma glukoze. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u profilaksi i tretmanu metaboličkih oboljenja i njihovih komplikacija, kao što su dijabetes i gojaznost.

Dijabetes melitus je ozbiljna bolest od koje pati 100 miliona ljudi širom sveta. U SAD ima više od 12 miliona dijabetičara, sa 600.000 dijagnoza novih slučajeva svake godine.

Dijabetes melitus je dijagnostički naziv za grupu poremećaja koje karakteriše abnormalna homeostaza glukoze, što dovodi do povišenja šećera u krvi. Postoji mnogo vrsta dijabetesa, ali dva najčešća su Tip I (koji se takođe naziva dijabetes melitus zavisan od insulina, ili IDDM), i Tip II (koji se takođe naziva dijabetes melutus nezavisan od insulina, ili NIDDM).

Etiologija raznih vrsta dijabetesa nije ista; međutim, svako sa dijabetesom ima dve zajedničke stvari: prekomernu proizvodnju glukoze u jetri i i malu ili nikakvu sposobnost da izbaci glukozu iz krvi u ćelije, gde ona postaje primamo gorivo tela.

Ljudi koji nemaju dijabetes oslanjanju se na insulin, hormon koji proizvodi pankreas, za premeštanje glukoze iz krvi u ćelije tela. Međutim, ljudi koji imaju dijabetes, ili ne proizvode insulin ili ne mogu efikasno da upotrebe insulin koji proizvode; stoga, oni ne mogu da premeste glukozu u njihove ćelije. Glukoza se akumulira u krvi, stvarajući stanje koje se naziva hiperglikemija, a vremenom može da izazove ozbiljne zdravstvene probleme.

Dijabetes je sindrom sa međusobno povezanim metaboličkim, vaskulamim i neuropatskim komponentama. Metabolički sindrom, koga obično karakteriše hiperglikemija, sastoji se od izmena u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i proteina, izazvanim odsustvom ili značajnim smanjenjem izlučivanja i/ili neefikasnog delovanja insulina. Vaskularni sindrom se sastoji od abnormalnosti u krvnim sudovima, koje dovode do kardiovaskularnih, retinalnih i renalnih komplikacija. Abnormalnosti u perifernom i autonomnom nervnom sistemu takođe su deo dijabetičkog sindroma.

Ljudi sa IDDM, koji čine oko 5% do 10% onih koji imaju dijabetes, ne proizvode insulin, pa stoga im se mora injektirati insulin, da bi se nivo glukoze u krvi održavao na normali. IDDM karakterišu niski ili nedetektabilni sadržaji endogenog insulina, izazvani razaranjem p ćelija u pankreasu, koje proizvode insulin, karakteristika po kojoj se najlakše razlikuje IDDM od NIDDM. IDDM, koji je nekad nazivan juvenilni dijabetes, jednako napada mlade i starije odrasle ljude.

Približno 90 do 95% ljudi sa dijabetesom ima Tip II (ili NIDDM). Osobe sa NIDDM proizvode insulin, ali ćelije u njihovim telima su rezistentne prema insulinu: ćelije ne odgovaraju na odgovarajući način na hormon, tako da se glukoza akumulira u njihovom telu. NIDDM karakteriše relativni nesklad između endogene proizvodnje insulina i zahteva za insulinom, što vodi povišenom nivou glukoze u krvi. Nasuprot IDDM, kod NIDDM uvek postoji nešto endogeno proizvedenog insulina. Mnogi pacijenti sa NIDDM imaju normalne ili čak povišene nivoe insulina u krvi, dok drugi pacijenti sa NIDDM imaju neadekvatnu proizvodnju insulina (Rotvvein, R. et al.,N. Eng. J. Med.,1983, 308, 65-71). Većina ljudi sa dijaznozom NIDDM su stari 30 godina ili stariji, a polovina novih slučajevna su stari 55 godina ili više. U poređenju sa belcima i azijatima, NIDDM je uobičajeniji kod nativnih Amerikanaca, Afro-Ameirkanaca, Latinosa i Hispanosa. Pored toga, početak može biti podmukao, ili čak klinički neočigledan, što otežava dijagnostiku.

Primarna patogena oštećenja kod NIDDM su neuhvatljiva. Mnogi predlažu da je početak slučaja primarna rezistentnost prema insulinu u perifernim tkivima. Genetska epidemiološka ispitivanja podržavaju ovo stanovište. Slično, abnormalnosti u lučenju insulina su diskutovane kao primami defekt kod NIDDM. Verovatno je da obe ove pojave značajno doprinose procesu bolesti (Rimoin, D.L. et al., "Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics", 3rd ed. 1996, i, 1401-1402.

Mnogi ljudi sa NIDDM imaju usporen životni stil i debeli su; oni imaju približno 20% veću masu od preporučene mase za njihovu visinu i građu. Pored toga, gojaznost karakteriše hiperinsulinemija i rezistentnost prema insulinu, karakteristike kao i kod NIDDM, hipertenzija i ateroskleroza.

Gojaznost i dijabetes su među najčešćim problemima ljudskog zdravlja u industrijalizovanim zemljama. U industrijalizovanim zemljama trećina populacije ima najmanje za 20% veću masu. U SAD, procenat gojaznih ljudi je porastao od 25% krajem 1970-ih, na 33% početkom 1990-tih. Gojaznost je jedan od najznačajnih faktora rizika za NIDDM. Definicje gojaznosti se razlikuju, ali obično, osoba sa masom koja je najmanje 20% veća od preporučene mase za njegovu/njenu visinu i građu, smatra se gojaznom. Rizik razvoja NIDDM je trostruk kod osoba sa prekomemom masom od 30%, a tri četvrtine osoba sa NIDDM imaju prekomemu masu.

Gojaznost, koja je rezultat debalansa između uzetih kalorija i potrošnje energije, blisko je povezana sa rezistentnošću prema insulinu, u eksperimentima na animalnim i humanim bićima. Međutim molekulski mehanizmi sindroma gojaznost-dijabetes nisu jasni. Tokom ranog razvoja gojaznosti, porast izlučivanja insulina balansira rezistentnost prema insulinu i štiti pacijenta od hiperglikemije (Le Stunff et al.,Diabetes,1989, 43, 696-702). Međutim, posle nekoliko decenija, funkcija p ćelija se pogoršava, a kod oko 20% populacije gojaznih razvija se dijabetes koji ne zavisi od insulina (Pederson, P.Diab. Metab. Rev.,1989, 5, 505-509) i (Brancati, F.L., et al.,Arch. Intern. Med.,1999, 159, 957-963). Zahvaljujući visokoj rasprostranjenosti u modernim društvima, gojaznost je na taj način postala vodeći faktor rizika za NIDDM (Hill, J.O. et al.,Science,1998,280, 1371-1374). Međutim, nepoznati su faktori koji čine predispoziju kod dela pacijenata prema izmeni izlučivaja insulina, kao odgovor na akumulaciju masti.

Da li se neko klasifikuje u grupu sa prekomemom težinom ili u grupu gojaznih, obično se određuje na osnovu njihovog telesnog indeksa mase (BMI, od engl. body mass index), koji se izračunava deljenjem mase tela (kg) sa visinom na kvadrat (m<2>). Dakle, jedinica BMI je kg/m<2>, i moguće je izračunati opseg BMI povezan sa minimalnom smrtnošću u svakoj dekadi života. Prekomerna masa se definiše kao BMI u opsegu od 25-30 kg/m<2>, a gojaznost kao BMI veći od 30 kg/m<2>(videti Tabelu, niže). Postoje problemi sa ovom definicijom, koji su u tome da ona ne uzima u obzir proporciju mase tela koja je u mišićima u odnosu na masnoću (adipozno tkivo). Da bi se ovo uzelo u obzir, gojaznost se definiše na osnovu telesnog sadržaja masti, koji je veći od 25% kod muškaraca, a 30% kod žena.

Kako raste BMI, raste rizik od smrti zbog raznih uzroka, koji ne zavisi od drugih faktora rizika. Najčešće bolesti, uobičajene za gojaznost, su kardiovaskularne bolesti (naročito hipertenzija), dijabetes (gojaznost pogoršava razvoj dijabetesa), bolest žučne kese (naročito kancer) i bolesti reprodukcije. Istraživanje je pokazalo da čak i skromno smanjenje mase tela može da odgovara značajnom smanjenju rizika od razvoja koronarniih srčanih bolesti.

Jedinjenja koja su na tržištu kao agensi protiv gojaznosti, su Orlistat (XENICAL™) i Sibutramine. Orlistat (inhibitor lipaze) inhibira direktnu absorpciju masti i teži da izazove mnogo neprijatnih (mada relativno neškodljivih) sporednih efekata, kao što je dijareja. Sibutramine (mešoviti inhibitor resorpcije 5-HT/noradrenalina) može kod nekih pacijenata da povisi krvni pritisak i puls. Inhibitori oslobađanja/resorpcije serotonina, fenfluramine (Pondimin™) i dexfenfluramine (Redux™), objavljeno je da smanjuju unošenje hrane i masu tela u produženom periodu vremena (duže od 6 meseci). Međutim, oba proizvoda su povučena posle izveštaja o preliminarnim dokazima o abnormalnostima srčanih zalizaka, povezanim sa njihovom upotrebom. Prema tome, postoji potreba za razvojem sigurnijeg agensa protiv gojaznosti.

Gojaznost isto tako značajno povećava rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Koronama insuficijencija, bolest ateromatoze i srčana insuficijencija su na čelu kardiovaskularnih komplikacija izazvanih gojaznošću. Procenjuje se da ukoliko bi čitava populacija imala idealnu masu, rizik od koronarne insuficijencije bi se smanjio za 25%, a rizik od srčane insuficijencije i cerebralnih vaskularnih slučajeva za 35%. Pojava koronarnih bolesti je udvostručena kod osoba mlađih od 50 godina, koje imaju prekomernu masu od 30%. Pacijenti od dijabetesa su sučeljeni sa 30% smanjenjem dužine života. Posle 45. godine, za ljude sa dijabetesom je oko tri puta verovatnije da će imati značajno srčano oboljenje, a do pet puta je verovatnije da će dobiti moždani udar, nego za ljude bez dijabetesa. Ovi nalazi ističu međupovezanost između faktora rizika za NIDDM i koronarnih srčanih bolesti i potencijalnu vrednost integralnog pristupa prevenciji tih stanja, zasnovanih na prevenciji tih stanja sprečavanjem gojaznosti (Perrv, I.J. et al.,BMJ,1995, 310, 560-564).

Dijabetes je takođe upleten u razvoj bolesti bubrega, bolesti očiju i probleme nervnog sistema. Bolest bubrega, koja se takođe naziva nefropatija, dešava se kada se ošteti "mehanizam" filtriranja bubrega, pa proteini prelaze u mokraću u povećanim količinama i konačno dolazi do otkaza rada bubrega. Dijabetes je takođe vodeći uzrok oštećenja mrežnjače i očnog dna, kao i povećanja rizika od kataraktei glaukoma. Konačno, dijabetes je povezan sa oštećenjem nerava, naročito u nogama i stopalima, što interferira sa sposobnošću osećanja bola i doprinosi ozbiljnim infekcijama. Uzeto sve zajedno, komplikacije od dijabetesa su jedan od vodećih uzroka smrti nacije.

Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja koja se vezuju i modulišu aktivnost GPCR, koji se ovde navodi kao RUP3, i na njihovu upotrebu. Naziv RUP3, kako se ovde koristi, obuhvata humane sekvencije nađene u Banci Gena, pod pristupnim brojem XM_066873 i AY288416, i varijante aleloforma koje se nalaze u prirodi, ortologe sisara i njihove rekombinantne mutante. Poželjan humani RUP3, koji se koristi za ispitivanje i testiranje jedinjenja iz ovog pronalaska, daje se u sekvenciji nukleotida Seq. ID NO:1 i odgovarajućoj sekvenciji aminokiselina u Seq. ID. No:2.

Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata trisupstituisane aril i heteroaril derivate, prikazane Formulom (I):

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat;

gde su

A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C-m alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen;

D je 0, S, S(0), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, C1-8alkil, Ci^t alkoksi, halogen i hidroksil;

E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili C1-8alkil; —'' je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C;

K je C3-6cikloalkilen ili C1-3alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza;

Q je NR4, O, S, S(0) ili S(0)2, gde R4predstavlja H ili Ci-8alkil, a ovaj Ci-e alkil je opciono supstituisan sa C2-sdialkilaminom;

T je N ili CR5;

M je N ili CR6;

J je N ili CR7;

U je C ili N;

V je N, CR8, ili V predstavlja veza;

W je N ili C;

X jeO, S, N, CRgili NRn;

Y jeO, S, N, CR10 ili NR12;

Z je C ili N;

R5, Re, R7, Re, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, d-4 alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4 alkilureil, amino, Ci^ alkilamino, C2-sdialkilamino, karboksamid, cijano, C3-6cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, halogen, d-4 haloalkoksi, C1-4haloalkil, d^thaloalkilsulfinil, d^thaloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti d-6 alkenil, d-8 alkil, C2-6alkinil i C3.6cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, d-4alkilsilfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, d-4alkiltioureil, C1-4alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-8 dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, d-4dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, d^talkiltioureil, C1-4haloalkoksi C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, d-4haloalkil, d-4haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro;

R11i Ri2svaki nezavisno, biraju se između C2^ alkenil, C1-8alkil, C2-ealkinil ili C^6cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, d^talkilsilfonamid, C1-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, d^talkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-8 dialkilamino, d-6 dialkilakrboksamid, C1-4dialkiltiokarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, C-m alkiltioureil, C1-4haloalkoksi d-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, C1.4haloalkilsulfonil, C1.4haloalkil, C1-4haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro;

An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17; gde se

R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6acilsulofonamid, C1-5aciloksi, C2- 6 alkenil, d-4 alkoksi, d-salkil, C1-4alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, d-e alkinil, d-*alkilsulfonamid, Ci-4alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, C1-4alkiltio, d-4 alkiltioureil, d-4alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, d-e dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, C1-4 haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-6alkilsulfonamid, C-malkilsulfonil, d-4 alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2.6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-5acil, C1.5aciloksi, d-« alkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, d-4 alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-4 alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkiloksi, d-6 dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, d-4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i C1-4alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; ili

R13je grupa formule (A):

gde su:

"p" i "<f>svaki nezavisno, je 0, 1, 2 ili 3; a

Risje H, C1-5acil, C2_6alkenil, Ci-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-»alkilsulfonamid, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, d-e alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, d-4 haloalkoksi, C1.4haloalkil i hidroksil;

R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, d-5 acil, d-5 aciloksi, d-ealkenil, d-4 alkoksi, d-e alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-e alkinil,

d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d.4alkilsulfonil, d-4 alkiltio, d-4 alkilureil, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, halogen, d-4 haloalkoksi, d-4haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, C-m haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili

dva susedna R14, R15, Rie i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, fuzionisanu sa Ar-i, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i

R2se bira iz grupe koju čine d-8alkil, d-e alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6 cikloalkil, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti d-e alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-5 acil, d-5 aciloksi, d-4 alkoksi, d-s alkil, d-4 alkilamino, d^ alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-4 alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil-d-3-heteroalkilen, d-s dialkilamino, d-«dialkilkarboksamid, d-6 dialkiltiokarboksamid, d-6 dialkilsulfonamid, d-4 alkiltioureil, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, d^ haloalkil, d^ haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili

R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, d-5 acil, d-5 aciloksi, d-4 alkoksi, d-8alkil, d_4alkilkarboksamid, d-4alkiltiokarboksamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, d-4 alkilamino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, d-s dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, d-*haloalkoksi, d^ haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili

R2predstavlja grupa Formule (B):

gde su:

R19je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NRz-R^; gde su

R21je H, C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, a

R22i R23, svaki nezavisno, su H, Ci-8alkil, C3-7cikloalkil, aril ili

heteroaril;

ili

R2predstavlja grupa Formule (C):

gde su:

G je:

(i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, -NR25C(0)0--OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)- -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)--C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, S(0)2ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR25R26C(0)- -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-,

-C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su

R25, R2ei R27, svaki nezavisno, H ili Ci^alkil; a

R24 je H, Ci-e alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2.6alkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, C1.4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C-malkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, Cm alkiltioureil, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_7cikloalkil, d-s dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, d-e dialkiltiokarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, Ci-4alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1.4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Ci-4haloalkil, Ci-4haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-4alkoksi, C1-7alkil, d-4alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-5 acil, d-5 aciloksi, d-4 alkoksi, C1-8alkil, d-4 alkilamino, d.4 alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, C-malkilsulfonil, d-4 alkiltio, d-4alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-s dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, d-6 dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, d-4 alkiltioureil, C-mhaloalkoksi, d-4haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, C-m haloalkil, C1-4haloalkiltio,

halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil;

pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N.

Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske preparate koji sadrže najmanje jedno jedinjenje iz ovog prronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za tretman oboljenja povezanih sa metabolizmom kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je takav tretman neophodan, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za smanjivanja unosa hrane kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutskog preparata.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za izazivanje sitosti kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutskog preparata.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za kontrolisanje ili smanjivanje priraštaja telesne mase pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutskog preparata.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je agonist za receptor RUP3. U nekim realizacijama modulisanje receptora RUP3 je tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom.

Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 smanjuje unošenje hrane kod tog pojedinca.

Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 izaziva sitost kod tog pojedinca.

Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 kontroliše i smanjuje priraštaj telesne mase kod tog pojedinca.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za smanjivanje unosa hrane kod pojedinca.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za izazivanje sitosti kod pojedinca.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za kontrolisanje i smanjivanje priraštaja telesne mase kod pojedinca.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu terapijom oboljenja povezanog sa metabolizmom u humanom ili animalnom telu.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku terapije za smanjivanje unosa hrane u humano ili animalno telo.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku terapije za izazivanje sitosti u humanom ili animalnom telu. Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku terapije za kontrolisanje ili smanjivanje priraštaja mase humanog ili animalnog tela.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na postupke kada humano biće ima telesni indeks mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima telesni indeks mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima telesni indeks mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima telesni indeks mase od oko 35 do oko 45.

U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.

U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperlipidemija, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, idiopatski Tip I dijabetesa (Tip 1b), latentni autoimuni dijabetes odraslih (LADA), rani početak Tipa II dijabetesa (EOD), mladalački početak atipičnog dijabetesa (YOAD), sazreli početak dijabetesa kod mladih (MODY), nedovoljna ishrana povezana sa dijabetesom, koronama bolest srca, ishemički moždani udar, restenoza posle angioplastike, periferna vaskulama bolest, povremeno hramanje, infarkt miokarda (npr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, lipemija posle obedovanja, stanja neusaglašene tolerancije glukoze (IGT), stanja neusaglašenog izgladnjavaja glukoze u plazmi, metabolička acidoza, ketoza, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivna srčana smetnja, hipertrofija leve pretkomore, oboljenje perifernih arterija, dijabetska retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, dijabetska nefropatija, glomeruloskleroza, hronićna renalna smetnja, dijabetska neuropatija, metabolički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronama bolest srca, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, infarkt miokarda, prolazni ishemički ispadi, moždani udar, vaskulama restenoza, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, rezistentnost prema insulinu, poremećen metabolizam glukoze, stanja poremećene tolerancije glukoze, stanja poremećenog izgladnjavanja glukoze u plazmi, gojaznost, erektilna disfunkcija, oboljenja kože i vezivnog tkiva, čirevi na stopalu i ulcerativni kolitis, disfunkcija endotelijuma i poremećena vaskulama usklađenost.

U nekim realizacijama, oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipemolesterolemija, dislipidemija ili sindromX. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperglikemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperlipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom jeTip I dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je dislipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je sindrom X.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji sadrži u smeši najmanje jedno jedinjenje, opisano ovde, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ova prijava je povezana sa dve U.S. Provisional Patent Applications, Serial No. 60/486,728, podnete 11. jula 2003., i 60/487,370, podnete 14. jula 2003., a obe su ovde priključene u celini kroz citat.

Podnosilac prijave uzima sebi pravo da isključi bilo koje jedno ili više jedinjenja iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska. Dodatno, podnosilac prijave uzima sebi pravo da isključi bilo koje oboljenje, stanje ili poremećaj, iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska.

Kratak opis slika

Slika 1A prikazuje RT-PCR analizu izlučivanja RUP3 u humanim tkivima. Analizirana su ukupno 22 humana tkiva.

Slika 1B prikazuje cDNK Dot-Blot analizu izlučivanja RUP3 u humanim tkivima.

Slika 1C prikazuje analizu RUP3 pomoću RT-PCR na izolovanim Langerhans-ovim ostrvcima humanog pankreasa.

Slika 1D prikazuje analizu izlučivanja RUP3 sa cDNK poreklom iz pacova, pomoću RT-PCR.

Slika 2A prikazuje poliklonalno anti-RUP3 antitelo dobijeno u zecu.

Slika 2B prikazuje izlučivanje RUP3 u p ćelijama ostrvaca pankreasa, koje proizvode insulin.

Slika 3 prikazujein vitrofunkcionalne aktivnosti RUP3.

Slika 4 prikazuje RNK blot za RUP3.

Detaljan opis pronalaska.

Definicije

Naučna literatura koja se nakupila oko receptora prihvatila je brojne nazive koji se odnose na ligande koji imaju različite efekte na receptore. Radi jasnoće i konzistentnosti, kroz ovaj patentni dokument upotrebljavaće se sledeće definicije.

Agonisti će označavati ostatke koji stupaju u interakciju i aktiviraju receptor, kao što je RUP3 receptor, i iniciraju fiziološki ili farmakološki odgovor, karakterističan za taj receptor. Na primer, kada ostaci, nakon vezivanja za receptor, aktiviraju unutarćelijski odgovor ili pojačavaju vezivanje GTP za membrane.

Aminokiseline i njihove skraćenice, koje se ovde koriste date su u Tabeli 1:

Nazivom Antagonisti namera je da se označe ostaci koji se kompetitivno vezuju za receptor, na isto mesto gde i agonisti (na primer, endogeni ligand), ali koji ne aktiviraju unutarćelijski odgovor, koga inicira aktivni oblik receptora, pa stoga mogu da inhibiraju unutarćelijske odgovore na agoniste ili delimične agoniste. Antagonisti ne umanjuju osnovni ćelijski odgovor u odsustvu agonista ili delimičnog agonista.

Hemijska grupa, ostatak ili radikal.

Naziv "C1-5acil" označava C1-5alkil radikal pripojen uz karbonil, gde definicija alkila ima istu definiciju koja je opisana ovde; neki primeri su, ali bez ograničavanja, acetil, propionil, n-butanoil, izo-butanoil, sek-butanoil, t-butanoil (tj. pivaloil), pentanoil i slično.

Naziv "C1.5aciloksi" označava acil radikal pripojen atomu kiseonika, gde acil ima istu definiciju koja je opisana ovde; neki primeri su, ali bez ograničavanja, acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi, izo-butanoiloksi, sek-butanoiloksi, t-butanoiloksi i slično.

Naziv "Ci-6acilsulfonamid" se odnosi na Ci^acil, pripojen direktno na azot sulfonamida, pri čemu definicijeza Ci-6acil i sulfonamid imaju ista značenja koja su opisana ranije, a C1-6acilsulfonamid može da se predstavi sledećom formulom:

Neke realizacije ovog pronalaska su one u kojima acilsulfonamid predstavlja C1-5acilsulfonamid, u nekim realizacijama to je C1-4acilsulfonamid, u nekim realizacijama to je C1-3acilsulfonamid, a u nekim realizacijama to je Ci-2acilsulfonamid. Primeri acilsulfonamida su, ali bez ograničavanja, acetilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Me], propionilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Et], izobutirilsulfamoil, butirilsulfamoil, 2-metil-butiirlsulfamoil, 3-metil-butirilsulfamoil, 2,2-dimetil-propionsulfamoil, pentanoilsulfamoil, 2-metil-pentanoilsulfamoil, 3-metil-pentanoilsulfamoil, 4-metil-pentanoilsulfamoil i slično.

Naziv " C2- 6 alkenil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika, u kome je prisutna najmanje jedna dvoguba veza, neke realizacije imaju 2 do 4 ugljenika, neke realizacije imaju 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika. Nazivom "alkenil" obuhvaćeni suEi Z izomeri. Pored toga, naziv "alkenil" obuhvata di- i tri-alkene. Prema tome, ukoliko je prisutno više od jedne dvogube veze, tada te veze mogu bitiEili Z, ili smeša £ i Z. Primeri alkenila su, ali bez ograničavanja, vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2,4-heksadienil i slično.

Naziv "C1-4alkoksi" ovde se koristi da označi radikal alkila, kao što je ranije definisan, pripojen direktno uz atom kiseonika. Primeri su metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, t-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i slično. Naziv "Ci-8alkil", označava ravan ili račvast ugljenični radikal, koji sadrži 1 do 8 ugljenika, u nekim realizacijama 1 do 6 ugljenika, u nekim realizacijama 1 do 3 ugljenika, a u nekim realizacijama 1 ili 2 ugljenika. Primeri alkila su, alibez ograničavanja, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, t-butil, pentil, izo-pentil, t-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil [tj. -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutil [tj. -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-heksil slično.

Naziv "d-4 alkilkarboksamido" ili "d-4alkilkarboksamid" označava jednu d^ alkil grupu pripojenu uz azot amidne grupe, gde alkil ima istu definiciju koja se nalazi ovde. d-3 alkilkarboksamido se može predstaviti na sledeći način:

Primeri su, ali bez ograničavanja, /V-metilkarboksamid, A/-etilkarboksamid, A/-n-propilkarboksamid, /V-izo-propilkarboksamid, A/-n-butilkarboksamid, /V-sek-butilkarboksamid, A/-izo-butilkarboksamid, A/-terc-butilkarboksamid i slično.

Naziv "d-3 alkilen" odnosi se na dvovalentnu d-3ravnu ugljeničnu grupu. U nekim realizacijama d-3 alkilen se odnosi na, na primer, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- i slično. U nekim realizacijama d-3 alkilen se odnosi na, na primer, -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- i slično, pri čemu se ovi primeri odnose obično na

"A".

Naziv "d-4 alkilsulfinil" označava d-4alkil radikal pripojen uz sulfoksidni radikal formule : -S(O)-, pri čemu alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, izo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, sek-butilsulfinil, izo-butilsulfinil, terc-butilsulfinil i slično.

Naziv "C1-4alkilsulfonamid" se odnosi na grupe

gde C1-4alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde

Naziv "C1-4alkilsulfonil" označava C1-4alkil radikal pripojen uz sulfonski radikal formule : -S(0)2-, pri čemu alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izo-propilsulfonil, n-butilsulfonil, sek-butilsulfonil, izo-butilsulfonil, terc-butilsulfonil i slično.

Naziv "Cm alkiltio" označava Cm alkil radikal, pripojen uz sulfid formule -S-, pri čemu alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfanil (tj. CH3S-), etilsulfanil, n-propilsulfanil, izo-propilsulfanil, n-butilsulfanil, sek-butilsulfanil, izo-butilsulfanil, terc-butilsulfanil i slično.

Naziv "Cm alkiltiokarboksamid" označava tioamid sledećih formula:

gde alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana.

Naziv "Cm alkiltioureil" označava grupu formule: -NC(S)N-, u kojoj su jedan ili oba azota supstituisani sa istim ili različitim Cm alkil grupama, a alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri za alkiltioureil su, ali bez ograničavanja, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)3N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NH(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, i slično.

Naziv "Cm alkilureil" označava grupu formule: -NC(0)N-, u kojoj su jedan ili oba azota supstituisani sa istim ili različitim Cm alkil grupama, a alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri alkilureil su, ali bez ograničavanja, CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)3N(0)NH-, (CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NH(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3-, i slično.

Naziv "C2-6alkinil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika i najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik, neke realizacije su sa 2 do 4 ugjenika, neke realizacije su sa 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika Primeri alkinila su, ali bez ograničavanja, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slično. Naziv "alkinil" obuhvata i di- i tri-ine.

Naziv "amino" označava grupu -NH2.

Naziv "C1-4alkilamino" označava jedan alkil radikal pripojen uz amino radikal, pri čemu alkil radikal ima isto značenje koje je opisano ovde. Neki primeri su, ali bez ograničavanja, metilamino, etilamino, n-propilamino, izo-propilamino, n-butilamino, sek-butilamino, izo-butilamino, terc-butilamino i slično. Neke realizacije su "C1-2alkilamino".

Naziv "aril" označava aromatični radikal koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri su fenil i naftil.

Naziv "arilalkil" definiše C1-C4alkilen, kao što je -CH2-, -CH2CH2- i slično, koji je još supstituisan sa aril grupom. Primeri "arilalkila" su benzil, fenetilen i slično.

Naziv "arilkarboksamido" označava jednu aril grupu pripojenu uz azot amidne grupe, gde aril ima istu definiciju koja se nalazi ovde. Primer jeN-fenilkarboksamid.

Naziv "arilureil" označava grupu -NC(0)N- u kojoj je jedan od azota supstituisan sa aril.

Naziv "benzil" označava grupu -CH2C6H5.

Naziv "karbo-C-i-e-alkoksi" odnosi se Ci-6alkilestar karboksilne kiseline, gde je alkil grupa definisana ovde. U nekim realizacijama karbo-Ci-6-alkoksi grupa je vezana za atom azota, pa zajedno formiraju karbamatnu grupu (npr. N-COO-Ci.6-alkil). U nekim realizacijama karbo-Ci-6-alkoksi grupa je estar (npr. -COO-C1-6-alkil). Primeri su, ali bez ograničavanja, karbometoksi, karboetoksi, karbopropoksi, karboizopropoksi, karbobutoksi, karbo-sek-butoksi, karbo-izo-butoksi, karbo-terc-butoksi, karbo-n-pentoksi, karbo-izopentoksi, karbo-terc-pentoksi, karbo-neo-pentoksi, karbo-n-heksiloksi i slično.

Naziv "karboksamid" se odnosi na grupu -CONH2.

Naziv "karboksi" ili "karboksil" označava grupu -CO2H; navodi se takođe kao grupa karboksilne kiseline.

Naziv "cijano" označava grupu -CN.

Naziv "C3-7cikloalkenil" označava nearomatični prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljenika u prstenu i najmanje jednu dvogubu vezu; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika Primeri su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i slično.

Naziv "C3.7cikloalkil" označava zasićeni prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika, a neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Pimeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično.

Naziv "C4-8diacilamino" označava amino grupu vezanu sa dve acil grupe, definisane ovde, pri čemu ove acil grupe mogu biti iste ili različite, kao što je:

Primeri C4-8diacilamino grupa su, ali bez ograničavanja, diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino i slično.

Naziv "C2-6dialkilamino" značava amino supstituisan sa dva ista ili različita alkil radikala, gde alkil radikal ima istu definiciju koja je opisana ovde. Neki primeri su, ali bez ograničavanja, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilizopropilamino, etilpropilamino, etilizopropilamino, dipropilamino, propilizopropilamino i slično. Neke realizacije su "C2-4dialkilamino".

Naziv "Cm dialkilkarboksamido" ili "Cm dialkilkarboksamid" označava dva alkil radikala, ista ili različita, pripojena uz amidnu grupu, gde alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Cm dialkilkarboksamido se može predstaviti sledećim grupama:

gde Cm ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri dialkilkarboksamida su, ali bez ograničavanja, A/,A/-dimetilkarboksamid, A/-metil-A/-etilkarboksamid,N, N-dietilkarboksamid, /V-metil-/V-izopropilkarboksamid i slično.

Naziv "C2-6dialkilsulfonamid" odnosi se na jednu od sledećih grupa prikazanih u nastavku:

gde C1-3ima istu definiciju koja je opisana ovde, na primer, ali bez ograničavanja, metil, etil, n-propil, izopropil i slično.

Naziv "C2-6dialkiltiokarboksamido" ili "C2-6dialkiltiokarboksamid" označava dva alkil radikala, ista ili različita, pripojena uz tioamidnu grupu, gde alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Ci 4 dialkiltiokarboksamido se može predstaviti sledećim grupama:

Primeri dialkiltiokarboksamido su, ali bez ograničavanja,N, N-dimetiltiokarboksamid, A/-metil-A/-etiltiokarboksamid i slično.

Naziv "C2-6dialkilsulfonilamino" se odnosi na amino grupu vezanu sa dve C1-3alkilsulfonil grupe, kako su definisane ovde.

Naziv "etinilen" se odnosi na trogubu vezu ugljenik-ugljenik grupe predstavljene niže:

Naziv "formi!" odnosi se na grupu -CHO.

Naziv "C1-4haloalkoksi" označava haloalkil, definisan ovde, koji je direktno spojen sa atomom kiseonika. Primeri su, ali bez ograničavanja, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi i slično.

Naziv "C1-4haloalkil" označava C1-4alkil, definisan ovde, gde je alkil supstituisan sa jednim halogenom, pa sve do potpuno supstituisanog, a potpuno supstituisani Cm haloalkil se može predstaviti formulom CnL2n-n, gde je L halogen, a "n" je 1, 2, 3 ili 4; kada je prisutno više od jednog halogena, tada oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine F, Cl, Br i I, poželjan je F. Primeri C-mhaloalkil grupa su, ali bez ograničavanja, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroer.il i slično.

Naziv "C1-4haloalkilkarboksamid" označava alkilkarboksamidnu grupu, definisanu ovde, u kojoj je alkil supstituisan sa od jednog halogena do potpune supstitucije, predstavljene formulom Cnl-2n+i, gde je L halogen, a "n" je 1, 2, 3 ili 4. Kada je prisutno više od jednog halogena, tada oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine F, Cl, Br i I, poželjan je F.

Naziv "C1-4haloalkilsulfinil" označava haloalkil radikal pnpojen uz sulfoksidnu grupu formule -S(O)-, gde haloalkil radikal ima istu definiciju opisanu ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfmil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.

Naziv "C1-4haloalkilsulfonil" označava haloalkil radikal pripojen uz sulfonsku grupu formule -S(0)2-, gde haloalkil radikal ima istu definiciju opisanu ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfonil, 2,2-difluoroetilsulfonil i slično.

Naziv "Cmhaloalkilsulfinir označava haloalkil radikal pripojen uz sulfoksidnu grupu formule -S(O)-, gde haloalkil radikal ima istu definiciju opisanu ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.

Naziv "C1-4haloalkiltio" označava haloalkil radikal direktno pripojen sumporu, gde haloalkil ima isto značenje koje je opisano ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometiltio (ti., CF3-S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio i slično.

Naziv "halogen" ili "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.

Naziv "C1-2heteroalkilen" odnosi se na C1-2alkilen vezan za heteroatom koji se bira između 0, S; S(0), S(0)2i NH. Neki reprezentativni primeri su, ali bez ograničavanja, grupe sa sledećim formulama:

i slično.

Naziv "heteroaril" označava aromatični prstenasti sistem koji može predstavljati samo jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena, pri čemu je najmanje jedan ugljenik zamenjen sa heteroatomom, koji se, ali bez ograničavanja, bira iz grupe koju čine O, S i N, gde N može opciono biti supstituisano sa H, C1-4acil ili Cm alkil. Primeri heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin i slično. U nekim realizacijama, gde je heteroaril atom 0, S, NH, primeri su, ali bez ograničavanja, pirol, indol i slično. Drugi primeri su, ali bez ograničavanja, oni iz

Table 2A i Tabele 4, i slično.

Naziv "heterociklil" označava ne-aromatični ugljenični prsten (tj. cikloalkil ili cikloalkenil, kako su ovde definisani) u kome su jedan, dva ili tri ugljenika u prstenu zamenjeni heteroatomom, koji se bira iz, ali bez ograničavanja, grupe koju čine O, S, N, gde N može opciono biti supstituisano sa H, Cm acil ili Cm alkil, a atomi ugljenika u prstenu mogu opciono biti supstituisani sa okso ili tiookso, formirajući tako karbonil ili tiokarbonil grupu. Heterociklična grupa je prsten koji sadrži 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-članova. Primeri heterociklične grupe su, ali bez ograničavanja, aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il, [1,3]-dioksolan-2-il i slično. Dodatni primeri heterocikličnih grupa su prikazani u Tabelama 2B, 2C, 2D, 2E, 2F i 2G, niže.

Naziv "heterociklil-karbonil" označava heterociklil grupu, kako je ovde definisana, direktno vezanu sa ugljenik karbonilne grupe (tj, C=0). U nekim realizacijama azot iz prstena heterociklične grupe je vezan za karbonilnu grupu, formirajući amid. Primeri su, ali bez ograničavanja:

U nekim realizacijama ugljenik u prstenu je vezan za karbonil grupu, formirajući ketonsku grupu. Primeri su, ali bez ograničavanja:

i slično.

Naziv "heterociklil-oksi" odnosi se na heterocikličnu grupu, definisanu ovde, koja je direktno vezana za atom kiseonika. Primeri su sledeći:

i slično Naziv " heterociklilsulfonil" označava heterocikličnu grupu, definisanu ovde, sa azotom u prstenu, gde je ovaj azot u prstenu direktno vezan za SO2grupu, formirajući sulfonamid. Primeri su, ali bez ograničavanja,

i slično.

Naziv "hidroksil" se odnosi na -OH grupu.

Naziv "hidroksilamino" se odnosi na -NHOH grupu.

Naziv "nitro" sa odnosi na -NO2grupu.

Naziv "C4-7okso-cikloalkil"se odnosi na C4-7cikloalkil, definisan ovde, u kome je jedan od ugljenika u prstenu zamenjen sa karbonil. Primeri C4-7okso-cikloalkila su, ali bez ograničavanja, 2-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklopentil. 4-okso-cikloheksil i slično, a predstavljeni su sledećim strukturama, respektivno:

Naziv "perfluoroalkir označava grupu formule -CnF2n+i; drugačije rečeno, perfluoroalkil je alkil, definisan ovde, koji je potpuno supstituisan sa atomima fluora, pa se stoga smatra podvrstom haloalkila. Primeri perfluoroalkila su CF3, CF2CF3) CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 i slično.

Naziv "fenoksi" se odnosi na grupu C6H5O-.

Naziv "fenil" se odnosi na grupu C6H5-.

Naziv "fosfonooksi" odnosi se na grupu sledeće hemijske strukture:

Naziv "sulfonamid" se odnosi na grupu -S02NH2.

Naziv "sulfonska kiselina" se odnosi na grupu -S03H.

Naziv "tetrazolil" se odnosi na petočlani heteroaril sledećih formula:

U nekim realizacijama tetrazolil grupa je još supstituisana ili u 1. ili u 5. položaju, respektivno, sa grupom koja se bira iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i Ci-3 alkoksi.

Naziv "tiol" označava -SH grupu.

Kodon će označavati grupaciju od tri nukleotida (ili ekvivalenata nukleotida) koja obično sadrži nukleozid (adenozin (A), gvanozin (G), citidin (C), uridin (U) i timidin (T)), kuplovan sa fosfatnom grupom, a koji, kada se translira, kodira aminokiselinu.

Prearat će označavati materijal koji se sastoji od najmanje dva jedinjenja ili dve komponente; na primer, ali bez ograničavanja, farmaceutski preparat je preparat koji se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Efikasnost jedinjenja će označavati meru sposobnosti jedinjenja da inhibira ili stimuliše funkcionalnost receptora, suprotnu od afiniteta vezivanja.

Konstitutivno aktivirani receptor će označavati receptor koji je podvrgnut konstituitvnom aktiviranju receptora.

Konstituitivno aktiviranje receptora će označavati stabilizaciju receptora u aktivnom stanju na drugi način od vezivanja receptora za endogeni ligand ili njegov hemijski ekvivalent.

Kontakt ili dovođenje u kontakt će označavati dovođenje naznačenih ostataka da budu zajedno, bilo da je to u sistemuin vitro,ili u sistemuin vivo.Dakle "dovođenje u kontakt" receptora RUP3 sa jedinjenjem iz ovog pronalaska se sastoji od ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska pojedincu, poželjno humanom biću, koji ima RUP3 receptor, kao i na primer, uvođenja jedinjenja iz ovog pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeniji preparat koji sadrži RUP3 receptor.

Endogeno će označavati materijal koji neki sisar prirodno proizvodi. Kada se endogeno navodi, na primer ali bez ograničavanja, uz naziv "receptor", značiće da je to ono što prirodno proizvodi sisar (na primer, ali bez ograničavanja, humano biće) ili virus.

Suprotno oveme, naziv non- endogeno, u ovom kontekstu će značiti da to nije prirodno proizvedeno u sisaru (na primer, ali bez ograničavanja humanom biću) ili virusu. Na primer, ali bez ograničavanja, receptor koji nijekonstitutivno aktivan u njegovom endogenom obliku, nego kada se sa mnjim manipuliše postane konstitutivno aktivan, najpoželjnije da se ovde navodi kao "non-endogeno, konstitutivno aktivirani receptor". Oba naziva se mogu koristiti pri opisivanju iin vivoiin vitrosistema. Na primer, ali bez ograničavanja, prilikom ispitivanja, endogeni ili non-endogeni receptor može biti povezan sa sistemom za ispiitivanjein vitro.Kao sledeći primer, ali bez ograničavanja, ukoliko se genom sisara manipuliše tako da obuhvati non-endogeno konstitutivno aktivirani receptor, ispitivanje jedinjenja-kandidata uz pomoć sistemain vivoje valjano.

Za potrebu profilakse ili tretmana, ovde se koristi tako što se odnosi na sud koji donosi onaj koji pruža negu (npr. lekar, sestra, sestra na praksi itd., u slučaju humanih bića; veterinar u slučaju animalnih bića, uključujući ne-humane sisare), da li pojedincu ili animalnom biću treba da, ili će da, koristi profilaksa ili tretman. Ovaj sud se donosi na bazi raznih faktora, koji su u domenu iskustva onog ko pruža negu, ali koji obuhvata saznanje da je taj pojedinac ili animalno biće bolesno, ili će biti bolesno, kao posledica bolesti, stanja ili poremećaja koji se mogu tretirati jedinjenjima iz ovog pronalaska. Obično "za potrebe profilakse" se odnosi na sud koji donosi onaj ko pruža negu, da će pojedinac postati bolestan. U ovom kontekstu, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u protektivnu i preventivnu svrhu. Međutim, "za potrebe tretmana" se odnosi na sud koji donosi onaj ko pruža negu, da je pojedinac već bolestan, pa se tada jedinenja iz ovog pronalaska koriste za ublažavanje, inhibiranje ili olakšavanje bolesti, stanja ili poremećaja.

Pojedinac, kako se ovde koristi, označava bilo koje animalno biće, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove i druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, marvu, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije humana bića.

Inhibirati ili inhibiranje, u vezi sa nazivom "odgovor", će označavati da je odgovor umanjem ili sprečen u prisustvu jedinjenja, što je suprotno odsustvovanju tog jedinjenja.

Inverzni agonisti će označavati ostatke koji se vezuju za endogeni oblik receptora ili za konstitutivno aktivirani oblik receptora, a koji će inhibirati osnovni unutarćelijski odgovor iniciran aktivnim oblikom receptora, ispod normalnog nivoa osnovne aktivnosti, koja se opaža u odsustvu agonista ili delimičnog agonista, ili smanjiti vezivanje GTP za membrane. Poželjno je da se osnovni unutarćelijski odgovor inhibira u prisustvu inverznog agonista za najmanje 30%, poželjnije za najmanje 50%, a najpoželjnije za najmanje 75%, u poređenju sa osnovnim odgovorom u odsustvu inverznog agonista.

Ligand će označavati endogeni molekul koji se nalazi u prirodi, a specifičan je za endogeni receptor koji se nalazi u prirodi.

Nazivi modulisati i modulisanje, kako se ovde koriste, označavaće porast ili smanjenje količine, kvaliteta, odgovora ili efekta određene aktivnosti, funkcije ili molekula.

Farmaceutski preparat će označavati preparat koji se sastoji od najmanje jednog aktivnog sastojka, pri čemu taj preperat je namenjen ispitivanju specifičnosti, efikasnsosti i ishoda na sisaru (na primer, ali bez ograničavnja, na humanom biću). Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike razumeju i cene tehnike koje odgovaraju da se odredi da li aktivni sastojak ima željeni efikasni ishod, u pogledu zahteva stručnjaka.

Terapeutski efikasna količina se ovde koristi da označi količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa, koja pokazuje biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, animalnom biću, pojedincu ili humanom biću, koji se traži od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničkog osoblja, a koji obuhvata jedan ili više od sledećih: (1) prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca, koji mogu biti predispozicija bolesti, stanja ili poremećaja, ali još uvek ne pokazuju ili ispoljavaju patologiju ili simptomatologiju bolesti, (2) inhibiranje bolesti; na primer inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca, koje pokazuju ili ispoljavaju patologiju ili sumptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije ili simptomatologije), i (3) ublažavanje bolesti, na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca, koje pokazuju patologiju i simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. okreću u suprotnom smeru patologiju i/ili simptomatologiju).

Jedinjenja iz ovog pronalaska

Jedan aspekt obog pronalaska obuhvata trisupstituisane aril i heteroaril derivate, prikazane Formulom (I):

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili N-oksid; gde Ar-i, M, T, J, X, Y, Z, U, Q,

K, E, A, B, D, i imaju iste definicije koje su ovde opisane, videti gore i niže.

Neke realizacije obog pronalaska obuhvataju spojene aril i heteroaril derivate, prikazane Formulom (I), gde su;

A i B svaki nezavisno, C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen;

D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde seR,bira iz grupe koju čine H, C1-8alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil;

E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili C1-8alkil;

?' je prosta veza ako E predstavlja N, a dvoguba veza ako E predstavlja C; K je Ci-3alkilenska grupa, opciono supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupekoju čine Ci-3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, Ci-3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza;

Q je NR4, O, S, S(O) ili S(0)2, pri čemu R4predstavlja H ili Ci-salkil;

T je N ili CR5;

M je NiliCRe;

J je N ili CR7;

U je C ili N;

V je N, CR8ili V predstavlja veza;

W je N ili C;

X jeO, S, N, CR9ili NRn;

Y je O, S, N, CRioili NR12;

Z je C ili N;

Rs, Re, R7, Rs, R9i R10se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1.5aciloksi, C2-ealkenil, C1.4alkoksi, Ci-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C2-edialkilkarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Ci-4haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-e alkenil, C1-8alkil, C2.6alkinil i C3-ecikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, CMhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro;

R11i Ri2nezavisno, se biraju između C2-6 alkenil, C-i-a alkil, C2-ealkinil ili C3-6cikloalkil, a svaki je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil,C^ 5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-sdialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, CMhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro;

Ar-ije aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, R16i R17, gde se

Ri3bira iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, Ci.8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2.6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, CMhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-sulfonil, heteroaril, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid i sulfonska kiselin, a gde su pomenuti C1-5acil, d-4alkoksi, Ci-8alkil, C1-4alkilsulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, d-6 alkenil, C1-4alkoksi, Ci-8 alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil; ili

R13je grupa Formule (A):

gde su;

"p" i "r" svaki nezavisno, je 0, 1, 2 ili 3; a

Ris je H, C1-5acil, d-e alkenil, C1-8 alkil, Cm alkilkarboksamid, d-e alkinil, Cmalkilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, d-6 alkinil, d-sdialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil;

R14-R17, nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, d-e alkenil, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm alkilkarboksamid, d-e alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna R14)R15, Riei R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, fuzionisanu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine C1-3alkil, C2-6alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti C1-8alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, Ci-8alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, Ci-4alkiltioureil, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2- 6 dialkilkarboksamid, C2^ dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili

R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C^s aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C? cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili

R2predstavlja grupa Formule (B):

gde su:

R19je H, C1.8 alkil, C3.7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR2i; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; gde su

R21 je H, C1-8 alkil ili C3.7 cikloalkil, a

R22i R23, svaki nezavisno, su H, Ci-8alkil, C3-7cikloalkil, aril ili

heteroaril;

ili

R2predstavlja grupa Formule (C):

gde su:

G je:

(i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -OC(0)-,-C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-,

-OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, S(O) i S(0)2, kada D predstavlja CRiR2; ili (ii) -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-,-CR25R26-

i -S(0)2-, kada D predstavlja NR2; gde su

R25i R2e, nezavisno, H ili C1-8alkil; a

R24 je Ci^ alkil, C3-7cikloalkil, fenil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, C1-7 alkil, Cm alkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7 cikloalkil, C2-s dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil,

hidroksilamino i nitro ; ili

njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N.

Podrazumeva se da neke karakteristike ovog pronalaska, koje su radi jasnoće opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe da se daju kombinovano, kao jedna realizacija. Obrnuto, razne karakteristike ovog pronalaska, koje su radi sažetosti opisane u kontekstu jedne realizacije, mogu takođe da se daju odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj sub-kombinaciji.

Kako se ovde koristi, naziv "supstituisan" ukazuje da je najmanje jedan atom vodonika u hemijskoj grupi zamenjen sa supstituentom ili grupom koja nije vodonik, a ovaj ne-vodonični supstituent ili grupa može biti monovalentan ili divalentan. Ako je supstituent ili grupa divalentan, onda se podrazumeva da je ova grupa još supstituisana sa drugim supstituentom ili grupom. Kada je hemijska grupa "supstituisana" ona može ići do potpune supstitucije valencija; na primer, metil grupa se može supstituisati sa 1, 2 ili 3 supstituenta, metilenska grupa se može supstituisati sa 1 ili 2 supstituenta, fenil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, naftil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 supstituenata, i slično. Isto tako, "supstituisan sa jednim ili više supstituenata" se odnosi na supstituciju grupe sa jednim supstituentom sve do ukupog broja supstituenata koji ta grupa fizički dozvoljava. Pored toga, kada je neka grupa supstituisana sa dve ili više grupa, one mogu biti identične ili različite.

Podrazumeva se da jedinjenja Formule (I) mogu imati jedan ili više hiralnih centara, pa stoga postojati kao enantiomeri i/ili dijastereomeri. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata sve takve enantiomere, dijastereomere i njihove smeše, uključujući, ali bez ograničavanja, racemate. Prema tome, neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) i na formule koje se koriste kroz ovaj opis, koje suRenantiomeri.. Dalje, neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) i na formule koje se koriste kroz ovaj opis, koje su S enantiomeri. U primerima gde je prisutno više od jednog hiralnog centra, neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja koja suRSiliSRenantiomeri. U drugim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska suRRili SS enantiomeri. Podrazumeva se da jedinjenja Formule (I) i formula koje se koriste kroz ovaj opis, predstavljaju sve pojedinačne enantiomere ili njihove smeše, ukoliko se ne naglasi ili pokaže drugačije.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe obuhvatiti tautomerne oblike, kao što su keto-enolni tautomeri i slično. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterno blokirani u jednom obliku pomoću odgovarajuće supstitucije. Podrazumeva se da su unutar obima jedinjenja iz ovog pronalaska i razni tautomerni oblici.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da uključuju sve izotope atoma koji se nalaze u intermedijarima i/ili konačnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika su deuterijum i tricijum.

U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska nisu 4-[1-(2,4-dimetil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karboksilna kiselina etilestar; 4-(1 -m-tolil-1 H-pirazolo[3,4-d]irimidin-4-ilamino)-šiperidin-1 -karboksilna kiselina etilestar; 4-[1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 - karboksilna kiselina etilestar; 4-[1 -(4-hloro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin^-ilamino]-piperidin-1-karboksilna kiselina etilestar; i 4-(1-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-karboksilna kiselina etilestar.

U nekim realizacijama ovog pronalaska ?- je prosta veza.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima Q predstavlja NR4. U nekim realizacijama R4je C1-8alkil, opciono supstituisan sa C2-8dialkilamino. U nekim realzacijama R4se bira iz grupe koju čine metil, etil, izopropil i 2-dimetilamino-etil. U nekim realizacijima R4 je H (tj. NH).

Neke realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (la) ilustrovanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (la) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

U nekim realizacijama K je veza.

U nekim realizacijama K se bira iz grupe koju čine -CH2-, -CH2CH2- i

-CH2CH(CH3)CH2-.

U nekim realizacijama K je -CH2- ili -CH2CH2-.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja ukojima Q predstavlja 0. Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (Ic), ilustrovanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (Ic) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama K je -CH2- ili -CH2CH2-.

Neke realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska su predstavljene Formulom (Ic), a K je veza; ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (Id), ilustrovanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (Id) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima Q predstavlja S, S(O) ili S(0)2. U nekim realizacijama Q je S. U nekim realizacijama Q je S(O). U nekim realizacijama Q je S(0)2. Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (le), (If) i (Ig), respektivno, prikazanim niže:

gde svaka od varijabli u Formulama (le), (If) i (Ig) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima su A i B, nezavisno, Ci-2alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se birajuiz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima A i B, oba predstavljaju Ci alkilenske grupe, opciono supstituisane sa 1 do 2 metil grupe.

U nekim realizacijama i A i B su -CH2-. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovogpronalaska se mogu predstaviti Formulom(Ik),prikazanomniže.

gde svaka od varijabli u Formuli (Ik) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

U nekim realizacijama i A i B predstavljaju -CH2-, a E je CH.

U nekim realizacijama i A i B predstavljaju -CH2-, E je CH, a D je N-R2.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima A predstavlja Cialkilensku grupu, a B je C2alkilenska grupa, pri čemu je A opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 4 metil gupe. U nekim realizacijama A je -CH2- ili -CH-, a B je -CH2CH2-. Podrazumeva se da, kadaWmpredstavlja prosta veza, da postoje dve metode za opisivanje istog prstenastog sistema ABED, na primer, u nekim realizacijama A je -CH2-, B je -CH2CH2-, a za iste realizacije A je -CH2CH2-, a B je -CH2. Stoga, smatra se da je svaka od ovih metoda ispravna. Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti formulama (Im) i (In), respektivno, prikazanim niže:

gde svaka od varijabli u Formulama (Im) i (In) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama A je -CH2-, Bje -CH2-, a K je -CH2- ili -CH2CH2-, U nekim realizacijama A je -CH2-, B je -CH2CH2-, a K je veza.

U nekim realizacijama A je -CH2CH2-, B je -CH2-, a E je CH.

U nekim realizacijama A je -CH2CH2- B je -CH2-, E je CH, a D je N-R2.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima A predstavlja Cialkilenska grupa, a B je C3alkilenska grupa, gde je A opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 4 metilenske grupe. U nekim realiazacijama A je -CH2- ili -CH-, a B je -CH2CH2CH2-, koje se mogu predstaviti Formulama (lp) i lq), respektivno, prikazanim niže:

gde svaka od varijabli u Formulama (lp) i (lq) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima A predstavlja C2alkilenska grupa, a B je Cialkilenska grupa, pri čemu je A opciono supstituisan sa 1 do 4 metile grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe. U nekim realizacijama, A je -CHCH2-, a B je -CH2-; ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (It), prikazanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (It) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima A predstavlja CH2, a B je -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CF3)- ili -CH(CF3)CH2-. Neke realizacije jedinjenja ovog pronalaska su prikazane Formulama (Iv), (lw) i (lx), prikazanim niže:

gde svaka od varijabli u Formulama (Iv), (lw) i (lx) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama D je N-R2. U nekim realizacijama E je CR3. U nekim realizacijama R3je H.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjjenja u kojima A predstavlja C3alkilenska grupa, a B je Cialkilenska grupa, gde je A opciono supstituisana sa 1 do 4 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CHCH2CH2-, a B je -CH2. Neke realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (Na), prikazanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (lla) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

U nekim realizacijama A je -CH2-, B je -CH2CH2CH2-, a E je CH.

U nekim realizacijama A je -CH2-, B je -CH2CH2CH2-, E je CH, a D je N-R2.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima i A i B predstavlja C2alkilenska grupa, opciono supstituisana sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CH2CH2-, i B je -CH2CH2-. U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2-. Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (llc) i (lld), prikazanim niže: gde svaka od varijabli u Formulama (llc) i (lld) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2-, a E je CH. U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2- D je N-R2la E je CR3. U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2-, E je CH, a D je N-R2. Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (Uf), prikazanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (llf) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama, jedinjenja imaju Formulu (llf), a R3je H. U drugim realizacijama K je veza. U još nekim realizacijama K je -CH2- ili -CH2CH2-

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (llg), prikazane niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (IIg) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama, R3 je H, a Q je 0 (tj. kiseonik). Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima A predstavlja C2alkilenska grupa, a B je C3alkilenska grupa, gde su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CH2CH2- ili -CHCH2-, a B je -CH2CH2CH2-, a mogu se predstaviti Formulama (llh) i (Ili), prikazanim niže:

gde svaka od varijabli u Formulama (llh) i (Ili) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima A predstavlja C3alkilenska grupa, a B je C2alkilenska grupa, gde su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CHCH2CH2-, a B je -CH2CH2-. Ove realizacije predstavlja Formula (lik), prikazana niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (lik) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kjima i A i B predstavljaju C3alkilenske grupe, supstituisane sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CH2CH2CH2- ili -CHCH2CH2-, a B je -CH2CH2CH2-, a prikazane su Formulama (lim) i (IIn), respektivno:

gde svaka od varijabli u Formulama (lim) i (lln) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima predstavlja prosta veza, a ove realizacije su predstavljene Formulom (lio), prikazanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (lio) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je E N.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je E CR3.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je R3H.

U nekim realizacijama E je CH, a D je N-R2.

U nekim realizacijama E je CH, a D je CHR2.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima -? predstavlja dvoguba veza. Jasno je dakada - nmpredstavlja dvoguba veza, da je tada E jednako CR3(tj. atom ugljenika), pa E nije N (tj. atom azota).

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima K predstavlja Ci-3alkilensku grupu, opciono supstituisanu sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Ci^alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen. U nekim realizacijama K je veza; Ove realizacije predstavlja Formula (llq), prikazana niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (llq) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama Q predstavlja O (tj. atom kiseonika).

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima D predstavlja CR-1R2, a mogu se predstaviti Formulom (lit), prikazanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (lit) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine H, amino, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, d-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, amino, karboksamid, karboksi, cijano, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2i F. U nekim realizacijama R2je C1-8alkil, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-i-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, CM cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci^-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6 dilakilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama R2se bira z grupe koju čine CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH3CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(0)CH3, CH2S(0)CH2CH3, CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH3,

CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2lCH2CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2S(0)2CH3, CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3) CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3lCH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i (CH2)2S(0)2CH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH2-ciklopropil, CH2OCH2-ciklobutil, CH2OCH2-ciklopentil, CH2OCH2-cikloheksil, CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2OCH2CH2-ciklopentil, CH2OCH2CH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2-ciklopentil, CH2CH2OCH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopentil i CH2CH2OCH2CH2-cikloehksil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-triazol-5-il i 1,2,4-triazol-l-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-triazol-5-il, 3-etil-1,2,4-triazol-5Hl, 3-metil-1,2,4-triazol-1-il, 3-etil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il i 5-etil-1,2,4-triazol-1-il.

Unekim realizacijama R2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, predstavljen sledećim formulama:

gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom dostupnom položaju u prstenu, na primer, imidazolil prsten može biti vezan preko jednog od azota u prstenu (tj. grupa imidazol-1-il) ili preko jednog od ugljenika u prstenu (tj. grupa imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il). U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril, na primer, ali bez ograničavanja, oni koji su prikazani u Tabeli 2A, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6dialkil-karboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hetrociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.

U nekim realizacijama R2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, predstavljen sledećim formulama:

gde je ovaj 5-člani heteroaril vezan u bilo kome dostupnom položaju prstena, kao što je opisano gore. U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-bdialkilamino, C2-edialkil-

karboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hetrociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.

U nekim realizacijama R2je heterociklična grupa prikazana, na primer, formulama u Tabeli 2B.

Podrazumeva se da bilo koja heterociklična grupa, prikazana u Tabelama 2B do 2E, može biti vezana za bilo koji ugljenik u prstenu ili bilo koji azot u prstenu, kako to dopušta odgovarajuća formula, ukoliko se to drugačije ne naglasi. Na primer, 2,5-diokso-imidazolidinil grupa može biti vezana za ugljenik u prstenu ili za bilo koji od dva azota u prstenu, dajući sledeće formule, respektivno:

U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2C.

U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2D.

U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2E.

U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2F, gde C1-6alkil grupa na odgovarajućim atomima azota u prstenu može biti ista ili različita.

U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2G, gde C1-6alkil grupa na odgovarajućim atomima azota u prstenu može biti ista ili različita.

Neke realizacije iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit), gde R2predstavlja -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, nezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, C1-8alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, Cs^-cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro.

U nekim realizacijama Ar2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, a predstavljen je sledećim formulama, prikazanim u Tabeli 3.

gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom položaju u prstenu, na primer, imidazolil prsten može biti vezan za jedan od azota u prstenu (tj. imidazol-1-il grupa), ili za jedan od ugljenika u prstenu (tj. grupa imidazol-2-il, imidazol-4-il i imidazol-5-il), a Ar3je vezan za bilo koji preostali dostupan atom u prstenu. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama, Ar2je fenil, a Ar3je heteroaril (kao što je heteroaril koji se bira iz Tabele 2A, gore). U nekim realizacijama heteroaril i fenil su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, Ci^ alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit) u kojima R2ima Formulu (B):

gde su:

R19je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil; a

R20je F, Cl, Br ili CN.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit), gde R2ima Formulu (C):

gde su:

G se bira iz grupe koju čine C(O), C(0)NR25, C(0)0, OC(O), C(S), C(S)NR25lC(S)0, OC(S), CR^R^, 0, S, S(0) ili S(0)2; gde su

R25 iR26, nezavisno, H ili Cw alkil; a

R24je Ci_s alkil, C3.7cikloalkil, fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3^-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6 dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit) u kojima R2ima Formulu (C), a G se bira iz grupe koju čine C(0), C(0)NR25, C(0)0, 0C(0), C(S), C(S)NR25, C(S)0, OC(S) ili CR25R26. U nekim realizacijama R24je Ci_8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, Ci-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit), gde R2predstavlja Formula (C), a G se bira iz grupe koju čine: C(O), C(0)NR25, C(0)0, OC(O), C(S), C(S)NR25, C(S)0, OC(S) ili CR25R26. U nekim realizacijiama R24je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenatakoji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-4alkoksi, d-7 alkil, C1-4alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, C1-4haloalkoksi, d-4haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit) u kojima R2predstavlja Formula (C), a G se bira iz grupe koju čine C(O), C(0)NR25, C(0)0, OC(O), C(S), C(S)NR25, C(S)0, OC(S) ili CR25R26. U nekim realizacijiama R24je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-5 acil, C-malkoksi, d-7alkil, Cm alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsutfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama R24sebira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama R24je piridinil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima su R25i R26, nezavisno, H ili Ci-2alkil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit) u kojima R2predstavlja Formula (C), a G se bira iz grupe koju čine O, S, S(O) ili S(0)2. U nekim realizacijama R24je C1-8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, Ci-7 alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4 haloalkil, halogen i hidroksil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (iit) u kojima R2predstavlja Formula (C), a G se bira iz grupe koju čine O, S, S(O) ili S(0)2. U nekim realizacijama R24je fenil, opciono supstituisan sa i do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, d-7 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4aikiisuifonamid, d-4aikilsuifinii, d-4 aikiisuifonii, d-4 aikiiiio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, d-4haloalkil, halogen i hidroksil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formuie (iit) u kojima R2predstavlja Formula (C), a G se bira iz grupe koju čine O, S, S(O) ili S(0)2. U nekim realizacijama R24je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm aikiisuifinii, d-4 aikiisuifonii, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama R24se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama R24je piridinil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima R1predstavlja

H.

Neke realizacije ovog pronaiaska se odnose na jedinjenja u kojima R2predstavlja grupa Formule (C):

gde su:

G je —NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)- ili veza, a

R24 je H, C1-8alkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i C1-7alkil.

U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine:

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima R2predstavlja Formula (C):

gde su:

G je -CR2sR26C(0)-, -0(0)-, -CCOJNRzs-, -C(0)0-, -C(S)NR25-, -CR25R26- ili veza, gde suR2siR26, svaki nezavisno, H ili C1.8alkil; a

R24je H, Ci^alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksi, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil i nitro, gde su C1-4alkoksi, C1.7alkil, C1-4alkiiamino, heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine 0^4alkoksi, karbo-d-6-aikoksi, karboksamid, karboksi, C3-7cikloalkil, halogen, heterociklil i fenil.

U nekim realizacijama Formula (C) je -CR25R26C(0)R24.

U nekim realizacijama Formula (C) je -C(0)R24.

U nekim realizacijama Formula (C) je -C(0)NR2sR24.

U nekim realizacijama Formula (C) je R24(tj. -G-je veza).

U nekim realizacijama Formula (C) je -C(0)OR24.

U nekim realizacijama Formula (C) je -C(S)NR25R24.

U nekim realizacijama Formula (C) je -CR25R2eR24.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja -C(0)OR24, a R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1.7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja -C(0)OR24, a R24je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilsulfonil, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja -C(0)OR24, a R24je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1.7alkil, karboksi, C2-s dialkilamino i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja

-C(0)OR24, a R24 je d-salkil ili C3-7cikloalkil.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja

-C(0)R24, a R24je d-ealkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-e alkenil, d-4 alkoksi, d-7 alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil. Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja -C(0)R24, a R24je C1-8alkil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, C1-7alkil, amino, karboksi, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil i fenoksi, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cmhaloalkoksi i heterociklil. Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2 predstavlja -CH2R24ili -R24, a R24je Ci-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C2-ealkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-e dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, d-4haloalkoksi i heterociklil.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja

-CH2R24ili R24, a R24je d-s alkil, C3-7cikloalkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C2-e alkenil, C1-4alkoksi, kartoo-C-i-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil i hidroksil. Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja -S(0)2R24, a R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2- 6 alkenil, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cw alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil. Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja -S(0)2R24, a R24je Ci-aalkil ili heteroaril, a pomenuti heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 5 C1.7alkil. Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2 predstavlja -CH2C(0)R24, a R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja

-CH2C(0)R24, a R24je fenil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm

alkilsulfonil, cijano, C2-sdialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril i fenil.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2predstavlja

-CH2C(0)NHR24, a R24je Ci-s alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heteociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil. Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima R2 predstavlja -CH2C(0)NHR24, a R24je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cw alkoksi, Ci-s alkil, Cm haloalkil i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima D predstavlja N-R2, a predstavlja ih Formua (liv):

gde svaka od varijabli u Formuli (liv) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama R2je C1-8alkil, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^-cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci.3-heteroalkilen, C2-sdialkilamino,

C2-edialkil-karboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2- e dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama R2je piridil. U nekim realizacijama R2je 2-piridil.

U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2CH2C(CH3)3, CH2CH2CH(CH3)2i CH2(CH2)4CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3i CH2(CH2)3CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine: CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(0)CH3, CH2S(0)CH2CH3, CH2S(0)CH2CH2CH3, SCH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH3, CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2, CH2CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH^OfcCHa, CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama R2je CH2-ciklopropil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH2-ciklopropil, CH2OCH2-ciklobutil, CH2OCH2-ciklopentil, CH2OCH2-cikloheksil, CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2OCH2CH2-ciklopentil, CH2OCH2CH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2-ciklopentil, CH2CH2OCH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopropil CH2CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopentil i CH2CH2OCH2CH2-cikloheksil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-triazol-5-il, 3-etil-1,2,4-triazol-5-il, 3-metil-1,2,4-triazol-1-il, 3-etil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il i 5-etil-1,2,4-triazol-1-il.

U nekim realizacijama jedinjenja Formule (liv) R2 je heteroaril, koji sadrži 5 atoma u prstenu, a bira se iz grupe prikazane u Tabeli 2A. U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e-cikloalkil, C3-6-cikloa Ikil-C 1 -3-heteroalkilen, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-e dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.

U nekim realizacijama R2je heterociklična grupa koja se bira iz grupa prikazanih u Tabelama 2B do 2G.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (liv), a R2predstavlja -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, nezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e-cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, a bira se iz grupe prikazane u Tabeli 3. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama Ar2je fenil, a Ar3je heteroaril (kao što je heteroaril koji se bira iz Tabele 2A ili Tabele 4, gore). U nekim realizacijama heteroaril i fenil su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima D predstavlja N-R2. U nekim realizacijama R2ima Formulu (B):

gde su:

R19je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil; a

R2ojeF, Cl, BriliCN.

U nekim realizacijama odaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (liv), gde R2predstavlja Formula (C):

gde su:

G se bira iz grupe koju čine C(O), C(0)NR25, C(0)0, C(S), C(S)NR25, C(S)0, CR2sR26 ili S(0)2; gde su R25 i R2e, nezavisno, H ili C1-8alkil; a

R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1.8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (liv) gde R2ima Formulu (C), a R24je C1-8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karboksamid, d-4 haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, d-4 haloalkil, halogen i hidroksil.

U nekim realizacijama grupa -G-R24, se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, C(0)C(CH3)3, C(0)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2lC(0)NH(CH2)3CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)N(CH3)CH2CH3, C(0)NH(CH2CH3)2, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2, C02CH2(CH2)2CH3, C02C(CH3)3, C02CH(CH3)CH2CH3lC02CH2CH(CH3)2, C02CH2(CH2)3CH3, C02CH(CH3)CH2CH2CH3, C02CH2CH(CH3)CH2CH3, C02CH2CH2CH(CH3)2i C02CH2C(CH3)3.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (liv), gde R2ima Formulu (C), R24 je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-5acil, d-4 alkoksi, d.7alkil, d-4 alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karboksamid, d-4 haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (liv), gde R2ima Formulu (C), a R24 je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim ralizacijama R24se bira iz gupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama R24je piridinil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima R25i R26, nezavisno, predstavljaju H ili C1-2alkil.

U nekim realizacijama i A i B predstavljaju -CH2CH2-, D je NR2, E je CH,

je prosta veza i K je prosta veza. Ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (llx), prikazanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (llx) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama, jedinjenja imaju Formulu (llx), a Q je O (tj. atom kiseonika) ili NH.

U nekim realitzacijama jedinjenja iz ovog pronalaska imaju Formulu (llx), a R2ima Formulu (C); ove realizacije predstavlja Formula (lly), prikazana niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (lly) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama G predstavlja C(O), C(0)NR25, C(0)0, C(S), C(S)NR25, C(S)0, CR25R26ili S( 0) 2. U nekim realizacijama G predstavlja C(O), koje se mogu predstaviti Formulom (liz), prikazanom niže: gde svaka od varijabli u Formuli (I Iz) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama G predstavlja C(0)0, koje se mogu predstaviti Formulom (lila), prikazanom niže:

gde svaka od varijabli u Formuli (lila) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.

U nekim realizacijama jedinjenja imaju bilo koju od formula (Hz) ili (lila), a R24predstavlja C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-sdialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid,

C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.

U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (llz) ili (lila), a R24je C1-8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-i-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-a dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6 dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.

U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (llz) ili (lila), a R24je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Ci^ alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano,C3*cikloalkil, C2-sdialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama ovaj fenil je supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, Cw alkil, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, karboksi, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio i halogen. U nekim realizacijama ovaj fenil je supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkilsulfonil, Cmhaloalkilsulfonil i halogen.

U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (llz) ili (lila), a R24je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, CM alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e-cikloalkil, C2-sdialkilamino, C2-6dialkil-karboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je supstituisan sa 1 do 4 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, karboksi, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio i halogen. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je supstituisan sa 1 do 4 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkilsulfonil, Cm haloalkilsulfonil i halogen. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je 5-člani heteroaril, na primer, pokazan u tabeli 2A, gore. U nekim ralizacijama ovaj heteroaril je 6-člani heteroaril, na primer prikazan u Tabeli 4, gore. U nekim realizacijama ovaj heteroaril se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama heteroaril je piridinil.

U nekim realizacijama R24 je 1-metil-1H-imidazol-4-il ili 2,4-dimetil-tiazol-5-il.

U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (lly), (llx) ili (lila), a Q je NR4l0, S, S(0) ili S(0)2. U još nekim realizacijama Q je NH ili 0.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima Aripredstavlja aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, Ri4, R15, R16i R17, gde su: R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Ci-ealkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, gde su pomenuti Ci-e acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-e dialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i

R14, R15, Rie i Ru, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-e dialkilamino i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja aril.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja heteroaril.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Aripredstavlja fenil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Riei R17; gde se

R13bira iz grupe koju čine d-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, gde su Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2^ dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-edialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C-1-7 alkil i C1.4alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Ci_4alkoksi i hidroksi; i

R14, Ris-R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C-|.8 alkil, C1.4alkilamino, C1.4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Ci_4alkilsulfonil, C1.4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Aripredstavlja fenil, opciono supstituisan sa R13, R-|4, R15, R16i Ri7; gde se R13bira iz grupe koju čine Ci_6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1.4alkilamino, Ci.6alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, gde su C1.4alkoksi, Ci-8alkil, C^. 4 alkilamino, C^. 6 alkilkarboksamid, C1.4alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1.7alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1.4alkilsulfonil, karboksi, C2-6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1.7alkil i Ci-4alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.4alkoksi i hidroksi; i

R14, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čineCi- 6acilsulfonamid, C-1-4 alkoksi, Ci-8alkil, C1-4alkilamino, C-1-4 alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1.4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja fenil, opciono supstituisan sa R-13, R14, R15, R16i R-i7; gde se

R-13 bira iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, C1-4alkoksi, d-8 alkil, C1.4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, gde su pomenuti d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilamino, d-6 alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d_4 alkiltio, karbamimidoil, d-6 dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d.6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-7 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonil, karboksi, d-6 dialkilamino, d-6 dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti d.7 alkil i d-4 alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-4 alkoksi i hidroksi; i

R14, R15, R16i R-I7, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine d-s alkil i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja fenil. U nekim realizacijama ovaj fenil je opciono supstituisan sa R13. U nekim realizacijama ovaj R13bira iz grupe koju čine H, d_5 acil, d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karboksamid, C3.7cikloalkil, halogen i sulfonamid.

U nekim realizacijama Ri3se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, S(0)2NHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NH(CH2)3CH3i S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3.

U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine S(0)CH3, S(0)CH2CH3S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2, S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2>S(0)2(CH2)3CH3, S(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2i SCH2(CH2)2CH3.

U nekim realizacijama R-13se bira iz grupe koju čine amino, arilsulfonil, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, halogen, C1.4haloalkoksi, C1.4haloalkil i C^haloalkiltio. U nekim realizacijama R-|3se bira iz grupe koju čine fenilsulfonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2i SCH2CF3. U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine heterociklil, heteroaril, C4.7okso-cikloalkil, fenoksi i fenil. U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine morfolin-4-i, tiomorfolin-4-il, 1-okso-1A.<4->tiomorfolin-4-il, 1,1-diokso-1A,<6->tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piroIidin-1-il, 2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, i 3-etil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il. U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama Ri3 je Ci_8alkil ili C1.4alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1.4alkilkarboksamid, C1.4alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbo-Ci.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, heterociklil, hidroksil i fenil. U nekim realizacijama Ri3 je C1-4alkilsulfonil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci_4alkoksi, karboksamid, heteroaril, heterociklil i fenil. U nekim realizacijama Ci-4alkilsulfonil je supstituisan sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama heteroaril grupa se bira iz grupe koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama R13je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C-m acil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C-1-4 alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C-1-4 alkiltio, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1.4haloalkiltio i hidroksil. U nekim realizacijama R13je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstiuisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, Ci_8alkil, cijano, halogen, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil i hidroksil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Aripredstavlja fenil. U nekim realizacijama ovaj fenil je opciono supstituisan sa R13. U nekim realizacijama ova R-i3 grupa ima Formulu (A):

gde su:

"p" i "r", nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a

Risje H, C1-5acil, C2-6alkenil, C^s alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, karbo-Ci.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2-6dialkilakrboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, gde heteroaril ili fenil mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1.4alkoksi, amino, CM alkilamino, C2_6alkinil, C2-3dialkilamino, halogen, C^haloalkoksi, C1-4haloalkil i hidroksil. U nekim realizacijama p =0, i r = 0. U nekim realizacijama Ri8 je heteroaril ili fenil, svaki opciono supstituisan sa amino, Ci_4 alkilamino, C2-6alkinil, C2.8dialkilamino, halogen, Ci_4 haloalkoksi, C1.4haloalkil i hidroksil. U nekim realizacijama ovaj heteroaril se bira iz grupe koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama p = 0, a r = 1. U nekim realizacijama Ri8je karbo-Ci.5-alkoksi ili karboksi. U nekim realizacijama p = 2, a r = 1, U nekim realizacijama Ris je H, d-s acil ili Ci.8alkil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja fenil. U nekim realizacijama ovaj fenil je opciono supstituisan sa Ri4, Ri5, Ri6i R-I7. U nekim realizacijama Ri4, R15, R16i R17se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, Ci_5acil, C1-4alkoksi, Ci.8alkil, C1.4alkilkarboksamid, C1.4alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi-, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, C1.4haloalkoksi i C1.4haloalkil. U nekim realizacijama Ri4, R15, R16i R17su halogen. U nekim realizacijama ovaj halogen je atom fluora.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Aripredstvlja fenil, a R13je supstituisan u para položaju fenila; ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (I llc), prikazanom niže:

gde svaka varijabla u Formuli (IIIc) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja fenil, a dve susedne R14, R15, R16i R17grupe, zajedno sa atomima sa kojima su spojene, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa fenil grupom, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom. U nekim realizacijama fenil i dve susedne Ru, R15, R16 i R17grupe formiraju 5-, 6- ili 7-člani spojeni cikloalkil, predstavljen u Tabeli 5:

gde je "a" jednako 1, 2, ili 3, dajući 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil, spojen zajedno sa fenil grupom, gde se dva ugljenika u prstenu dele između cikloalkil i fenil grupe. U nekim realizacijama 1, 2 ili 3 ugljenika u prstenu su zamenjena heteroatomom, koji se bira između, ali bez ograničavanja, 0, S i N, gde je N supstituisan sa H ili C-i-4 alkil. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 5-članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama 5-člana heterociklična grupa, zajedno sa fenil grupom, je 2,3-dihidro-benzofuran-5-il ili benzo[1,3]dioksol-5-il grupa. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 6-članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama ova 6-člana heterociklična grupa, zajedno sa fenil grupom, je 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il ili 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-il grupa. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 7-članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama ova 7-člana heterociklična grupa zajedno sa fenil grupom je 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il grupa.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja piridil, opciono supstituisan sa R13, R-14, R15i R16; gde se

R13bira iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, a gde su C1.4acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C-i_4 alkilamino, C1-4alkilsulfonamid, d-4alkilsulfonil, C1.4alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C-i-6acilsulfonamid, C-|.4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i C1-4alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; a

R14, R15i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-6acilsulfonamid, C1.4alkoksi, d-s alkil, Ci-4alkilamino, d-4 alkilkarboksamid, Ci-4alkilsulfonamid, C-1.4 alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2.6dialkilamino i halogen.

Neke od realizacija ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An pedstavlja piridil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15i R16; gde se

R13bira iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, d-4alkoksi, d_8alki|. d-4alkilamino, d.aikilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, d-6 dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, gde su d.4 alkoksi, d-s alkil, d.4 alkilamino, alkilsulfonil, d.4alkiltio, C2-6dialkilamino j heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d_6acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d_4 alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksi, fenil i fosfonooksi; a

R14, R15i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine d_6 acilsulfonamid, Ci-4alkoksi, Ci-ealkil, d-4 alkilamino, Ci-4alkilkarboksamid, C1.4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2.6dialkilamino i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Ar-ipredstavlja piridil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15 i R16; gde se

R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, d-4alkoksi, d-s alkil, d-4 alkilamino, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, d-e dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, gde su d-4 alkoksi, Ci-ealkil, d-4alkilamino, d-4 alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-e dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-e acilsulfonamid, d^»alkoksi, d-4 alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksi, fenil i fosfonooksi; a

R14, R15i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-8alkil i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (llld), koja je prikazana niže:

gde svaka varijabla u Formuli (llld) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja sa Formulama (llld-1) i (llld-2), prikazanim niže:

gde svaka varijabla u Formulama (llld-1) i (llld-2) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Ari predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je opciono supstituisan sa R13. U nekim realizacijama ovaj R13se bira iz grupe koju čine H, C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, C3-7cikloalkil, halogen i sulfonamid. U nekim realizacijama ovaj R13se bira iz grupe koju čine: C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3ICH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2lCCOJNHCH^CHz^CHa, CCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, SCOkNHChefCHzChfe, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NH(CH2)3CH3i S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3.

U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2, S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3) S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, StO^CH^H^Ha, S(0)2CH(CH3)2, SfOMCH^CHa, S(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2i SCH2(CH2)2CH3.

U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine amino, arilsulfonil, karboksi, cijano, C3- 7 cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil i Cm haloalkiltio. U nekim realizacijama Ri3se bira iz grupe koju čine fenilsulfonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklpentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2i SCH2CF3. U nekim realizacijama Ri3se bira iz grupe koju čine heterociklil, heteroaril, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi i fenil. U nekim realizacijama Ri3se bira iz grupe koju čine morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-1 X.4-tiomorfolin-4-il, 1,1-diokso-1k<6->tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1 -il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, 2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, i 3-etil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il. U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazoM-il. U nekim realizacijama Ri3je Ci^alkil ili d-4 alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, heterociklil, hidroksil i fenil. U nekim realizacijama R13je Cm alkilsulfonil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, karboksamid, heteroaril, heterociklil i fenil. U nekim realizacijama Cmalkilsulfonil je supstituisan sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama ovaj heteroaril se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama Ri3je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, d-4 haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio i hidroksil. U nekim realizacijama Ri3je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstiuisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-8alkil, cijano, halogen, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil i hidroksil.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja gde An predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je opciono supstituisan sa R13. U nekim realizacijama ovaj R13ima Formulu (A):

gde su:

"p" i V, nezavisno, 0, 1, 2 i 3; a

Rie je H, C1-5acil, C2-6 alkenil, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6 alkinil, Cw alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilakrboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, gde ovaj heteroaril ili fenil mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6 alkinil, C2-sdialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil. U nekim realizacijama ovaj heteroaril se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]tirazoM-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama p = 0, a r = 1. U nekim realizacijama Risje karbo-Ci-5-alkoksi ili karboksi. U nekim realizacijama p = 2, a r = 1. U nekim realizacijama Rie je H, C1.5acil ili C1-8alkil.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je opciono supstituisan sa R14, R15, Rie i R17. U nekim realizacijama R14-R17se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi i Ci? haloalkil. U nekim realizacijama jedan od Ru, R15, R16 i R17je halogen. U drugim realizacijama, ovaj halogen je fluor.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde An predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je opciono supstituisan sa R14, R15, Ris i R17, gde dve susedne grupe Ru, R15, Rie i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojene, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa heteroaril grupom, pri čemu je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 5-članu heterociklil grupu spojenu sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama ove dve susedne grupe formiraju 6-članu heterociklil grupu spojenu sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama ove dve susedne grupe formiraju 7-članu heterociklil grupu, spojenu sa heteroaril grupom.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R3i R4, nezavisno, H ili CH3.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde i M i J predstavljaju N (tj. atom azota), a T je CR5. U nekim realizacijama Z i U, oba predstavljaju C (tj. atom ugljenika). Ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (lile), prikazanom niže:

gde svaka varijabla u Formuli (lile) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde V predstavlja vezu; ove realizacije su predstavljene Formulom (IMg), prikazanom niže:

gde svaka varijabla u Formuli (lllg) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde W predstavlja N.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde X predstavlja CRg, a Y je CR10. U nekim realizacijama V je veza, a predstavljene su Formulom (lili):

gde svaka varijabla u Formuli (lili) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže. U nekim realizacijama W predstavlja N (tj. atom azota).

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde X predstavlja N, a Y je CR10. U nekim realizacijama V je veza, a predstavljene su Formulom (lllk):

gde svaka varijabla u Formuli (lllk) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže. U nekim realizacijama VV predstavlja N (tj. atom azota).

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde X predstavlja CR9, a Yje N. U nekim realizacijama V je veza, a predstavljene su Formulom (lllm):

gde svaka varijabla u Formuli (lllm) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže. U nekim realizacijama W predstavlja N (tj. atom azota).

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde i X i Y predstavljaju N. U nekim realizacijama V je veza, a predstavljene su Formulom (Mio):

gde svaka varijabla u Formuli (Mio) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže. U nekim realizacijama W predstavlja N (tj. atom azota).

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja koja imaju Formulu (H7):

gde su.

A je -CH2- ili -CH2CH2-;

B je -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-;

E je CH;

je prosta veza;

D je N-R2;

K je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, ili veza;

Q je O, S; S(O), S(0)2ili NH;

R5je H, CH3 ili N(CH3)2;

R10je H ili CH3;

R2je -CR^RzeCCOJR^, -C(0)R24, -C(0)NR25R24, -C(0)OR24, -C(S)NR25R24ili -CR25R2eR24, gde R24predstavljaju C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2^ alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Ci? alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksi, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil; a R25 i R26, svaki nezavisno, su H ili C1.8alkil;

An je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, R16i R17, gde su: R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2^dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, gde su C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3- 7 cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cmalkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i

R-14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja koja imaju Formulu (H7), gde su: A i B su oba -CH2CH2-;

E je CH;

je prosta veza;

D je N-R2;

K je veza;

Q je O ili NH;

R5 i R10su oba H;

R10je H ili CH3;

R2je -C(0)OR24, gde R24predstavljaju Ci-e alkil, C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-s dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksi, fenil i fenoksi;

A| je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R-13, Ri4, R15, Riei R17, gde su: R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, gde su C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2_6dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1.7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i

Ru, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-8alkil i halogen.

E je CH;

je prosta veza;

D je N-R2;

K je veza;

Q je 0 ili NH;

R5i R10su oba H;

R2je -C(0)OR24, gde R24predstavlja C1-8alkil ili C3-7cikloalkil;

An je fenil, 3-piridil ili 2-piridil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17, gde su: R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, gde su Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C^ cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i

R14, R15, R16i R17, svaki nezavisno, su CH3ili F.

U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine metoksikarbonil, etoksikarbonil,/zo-propoksikarbonil, n-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil,terc-butoksikart)onil, /zo-butoksikarbonil i n-pentiloksikarbonil.

U nekim realizacijama R13se bira iz grupe koju čine:

sulfamoil [-S(0)2NH2],

acetilsulfamoil [-S(0)2NHNHC(0)CH3],

propionilsulfamoil [-S(0)2NHC(0)CH2CH3],

butirilsulfamoil [-S(0)2NHC(0)CH2CH2CH3],

pentanoilsulfamoil [-S(0)2NHC(0)CH2CH2CH2CH3],

metansulfonil [-S(0)2CH3],

etansulfonil [-S(0)2CH2CH3])

propan-1 -sulfonil [-S(0)2CH2CH2CH3],

hidroksimetil [-CH2OH],

2- hidroksietil [-CH2CH2OH],

3- hidroksipropil [-CH2CH2CH2OH],

4- hidroksi-butil [-CH2CH2CH2CH2OH],

fosfonooksimetil [-CH2OP(0)(OH)2],

2- fosfonooksi-etil[-CH2CH2OP(0)(OH)2],

3-fosfonooksi-propil [-CH2CH2CH2OP(0)(OH)2],

4- fosfonooksi-butil [-CH2CH2CH2CH2OP(0)(OH)2].

Pronalazači su otkrili sa se u ovom pronalasku mogu upotrebiti razni spojeni aromatični prstenovi. Spojeni prstenasti sistem, generički je predstavljen prstenom koji je označen sa varijablama G, F, J, U, W, V, X, Y i Z u Formuli (I), kao i u drugim formulama opisanim ovde. U nekim realizacijama, spojeni prsten je 6-6 spojeni prsten, gde dva atoma u prstenu (tj. U i Z) uzajamno dele oba prstena. U nekim realizacijama spojeni prstenasti sistem je 6-5 spojeni prsten, gde dva atoma u prstenu (tj. U i Z) uzajamno dele oba prstena. Reprezentativni spojeni prstenovi iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja, oni koji su prikazani u Tabeli 6 u nastavku.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima M, J, X i W svi predstavljaju N; T je CR5; Y je CR10; V je veza; a Z i U su oba C.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima M, J, X i W svi predstavljaju N; T je CR5, a R5 je -H, -CH3ili -N(CH3)2; Y je CR10, a R10 je

-H ili -CH3; V je veza; a Z i U su oba C.

Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima M, J, X i W svi predstavljaju N; T je C-H; Y je C-H; V je veza; a Z i U su oba C.

U nekim realizacijama ovog pronalaska jedinjenje nije jedno ili više od jedinjenja iiustrovanih u Tabeli 7, koja sledi.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima se R5, Re, R7, Rs, R9i R10nezavisno biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, Ci-s alkil, C2-6alkinil, amino, C3-7cikloalkil i C1-4haloalkil.

U nekim realizacijama R5, R6, R7, Rs, R9i R10su, nezavisno, H ili C1-8alkil.

U nekim realizacijama R5, R6, R7, Rs, R9 i R10su, nezavisno, H ili CH3.

U nekim realizacijama R5je H.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima se Ru i R12nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1-8alkil, C2-e alkinil, C3-7cikloalkil i C1-4haloalkil. U nekim realizacijama Ru i R12su nezavisno, H ili C^ alkil.

U nekim realizacijama Rui R12su nezavisno, H ili C1-8alkil.

U nekim realizacijama Rui Ri2su nezavisno, H ili CH3.

Neka jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja ilustrovana u Tabelama A, B, C, D, E, F, G, I, J i K, koje slede.

Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska, sa Formulom (I) i srodnim Formulama, obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, a naročito hidrate.

Opšti postupci za dobiianje jedinjenja iz ovog pronalaska

Nova jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu lako dobiti u skladu sa raznim sintetskim manipulacijama, koje su sve poznate onom ko je verziran u stanje tehnike. Neke metode za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju, ali bez ograničavanja, one koje su opisane u Shemama koje slede.

Za izmeštanje hlorida, bromida ili triflata iz bicikličnog heterocikla mogu se koristiti odgovarajuće nukleofilne vrste. Ova konverzija se može obavljati u čitavom opsegu uslova, kao što su termičko zagrevanje i mikrotalasno zagrevanje, a može ili ne mora biti katalizovana dodatkom još reagenasa, kao što su kiselina, baza ili soli prelaznog metala (Shema 1).

Halidi bicikličnih heterocikla najpogodnije se mogu napraviti ili direktnim halogenovanjem polaznog heterocikla, na primer bromom ili radikalnim bromovanjem sa N-bromosukcinimidom, ili konverzijom hidroksi jedinjenja (koje može postojati u amidnom obliku, kada je M=N, ili J=N) u hlorid, tretmanom sa agensom za hlorovanje, kao što je, ali bez ograničavanja, POCb, PCI5 ili neke njihove kombinacije (Shema 2).

Mnogi biciklični heterocikli se mogu dobiti korišćenjem metoda opisanih ili prilagođenih onima iz literature. Na primer, pirazolopirimidin, strukture H7 u Tabeli 6, može se dobiti kao što sledi u Shemi 3:

Naknadni tretman sa POCI3i nukleofilno premeštanje sa amino ili alkoksidnim nukleofilima, kao što je gore pokazano, može u jednoj od realizacija dati jedinjenja iz ovog pronalaska.

Slični pristupi mogu se odabrati za druge 6,5 spojene sisteme (Shema 4), gde se može aminokarboksamidni derivat kondenzovati sa drugim malim fragmentom ugljenika. Jedinjenja ovog tipa su pokazana, na primer u H11( Buli. Chem. Soc. Japan,1979, 52, 208; H12 i H13( Liebigs Ann. Chim.,1979, 10, 1534; H15( Indian J. Chem., Ser. B.,1994, 33B, 436); H49, H50 i H51( Bioorg. Med. Chem. Leti.,2002, 12, 2133), od kojih se svaki može dobiti po ovoj opštoj proceduri, polazeći od zaštićenog pirazola, izoksazola, tiazola i tiofena, respektivno, uz ciklizaciju zagrevanjem ili sa malom karboksilnom kiselinom, ili sa smešom trietil-orto-formijata i anhidrida sirćetne kiseline (Shema 4).

Verovatno se 6,5 spojeni heterocikli, koji sadrže pirimidinski prsten (kao što su H6, H8, H9, H10 (videti WO 9749706), H12, H14, H46 i H48) mogu takođe dobiti analognim putevima sinteze, iz odgovarajućih amido-amin vrsta. Međutim, u nekim primerima može biti lakše da se spoji 5-člani prsten na već formirani 6-člani prsten, ali ne i obrnuto. Na primer jedinjenja H8 i H9 se mogu formirati iz uobičajenih intermedijamih vrsta (Shema 5).

U nekim slučajevima može biti korisno izmeštanje hloridne grupe pomoću odgovarajuće nukleofilne komponente, pre nego što se završi reakcija ciklizacije prstena.

Slična strategija se može primeniti u sintezi heterocikla spojenih sa 2,3-piridinil. Na primer, heterocikli, kao što je H22, mogu se dobiti iz amino-5-članog heterocikla kondenzacijom sa odgovarajućim derivatom estra malonske kiseline 28( Heterocyclic Communications,2000, 6, 463) u Shemi 6, ili kao u Shemi 6b, iz N-arilpirazola supstituisanih aldehidom, uz formiranje regioizomernih pirazolo[4,3-c]piridina. Heterocikli, kao što su H21, H27 i H28, mogu se dobiti korišćenjem slične strategije. Heterocikli, kao što su H25 i H26, mogu se dobiti kao što je opisano u WO 9635689 i u WO 01087892, respektivno (Shema 6).

Kao i sa nizom spojenih pirimidinila, ponekad može biti pametnije da se prilikom dobijanja spojenog heterocikla dopusti formiranje 5-članog prstena kao drugog.

Na primer heterocikli H23 (EO 01053263) i H24 (WO 9808847) (Shema 7), mogu se dobiti iz zajedničkog intermedijara:

Pored toga, mogu se koristiti i alternativne metode kondenzacije, kao što su one koje su opisane uJ. Med. Chem.,2003, 46, 4702, za dobiojanje piridilfurana: ista metoda se može prilagoditi za sintezu H30, koja je takođe opisana u WO 9847903, ukoliko se na početku koristi tiol umesto alkohola.

Pored toga, neki ketonski intenmedijari se mogu koristiti za dobijanje analognih oksima, koji se mogu ciklizovati u piridilizoksazole (H27) i piridilizotiazole (H28), respektivno, tretmanom sa odgovarajućim kiselim katalizatorom, kao što je polrfosforna kiselina, ili korišćenjem kiselog katalizatora i zagrevanja, pod Dean-Stark-ovim usloviima (Shema 9).

U nekim primerima 6,5 spojenih sistema, a naročito kada je 5-člani prsten spojen sa 3-piridil prstenom, može biti potrebno da se prstenasti sistem aktivira, da bi bio reaktivniji prema nukleofilima, pri formiranju odgovarajućeg intermedijara, na primer, oksidacijom azota piridila u N-oksid, npr.Acta Pol. Pharm.1984, 41, 601, što omogućava stvaranje heterocikla H38 i H39 (Shema 10).

Alternativno, u nekim primerima, položaj ovog azota se može koristiti kao prednost za pojačavanje nukleofilne reakcije u položaju 4, relativno prema azotu, npr. H41 se može dobiti nukleofilnom reakcijom koju sledi ciklizacija,J. Mol. Stmcture,1987, 158, 99, ili H42 se može dobiti kondenzacijom sa hidroksilaminom, posle čega sledi ciklizacija, proces pojačan prisustvom azota u piridil delu prstena (Shema 11).

Gore je opisana kombinacija nekoliko metoda, kojom se može dobiti opseg 6,5-spojenih bicikličnih modela. U svakom slučaju ovi modeli služe da se orijentišu odgovarajuće grupe An i deo Q-K-(EBDA) oko centralnog mesta, u korektnoj orijentaciji za maksimalnu biološku aktivnost. Na isti način, odgovarajuće grupe se mogu takođe smestiti oko 6,6 spojenog bicikličnog jezgra. Zaista, 6,6 spojeni pirimidini se mogu dobiti korišćenjem slične strategije za dobijanje 6,5 spojenih pirimidina, tj. da pirimidinski prsten može da se formira kao drugi, kondenzovanjem arilamino karboksamidnog derivata.

Na ovaj način se mogu dobiti heterocikli H1 (videti:Tetnahedron, 2000, 56, 5499;J. Am. Chem. Soc,2002, 124, 2594), H2 (WO 0202549), H3 (WO 980820), H4 i H5( Monatsh. furChemie,1978, 109. 527), iz odgovarajućih supstituisanih fenil i heterociklil prstenova.

U alternativnoj realizaciji, pirimidinski prsten može biti komponenta bicikličnog prstena uz koju je spojena aril grupa An, u kom slučaju ovaj prstenasti sistem se može dobiti iz odgovarajućeg intermedijamog aminopiriiidil arilketona (gde je ili M ili T jednako N), po proceduri u kojoj se pirimidinski prsten formira procesom intramolekulske ciklizacije, nukleofilnim premeštanjem pogodne odlazeće grupe, R, pomoću amino ostataka formiranog, na primer, redukcijom oksima iz prekursorskog ketona. Hlorovanje dobijenog intermedijara nalik urei i naknadna redukcija, daje željeni prstenasti sistem( J. Heterocyclic Chem.,1989, 26, 105)

(Shema 13).

Sojene 6,6 vrste, gde je jedan od 6-članih prstenova 2-piridil prsten, mogu se opet formirati spajanjem odgovarajućeg gradivnog bloka u već postojeći fenil ili heterociklični prsten, supstituisan sa amino, npr.

Na ovaj način se mogu dobiti modeli heterocikla tipa H16{ YakugakuZass/7/,1987, 107, 123); H17 (WO 02040480); H18, H19 i H20 (WO 9835967). U varijanti gornje metode, kritična An grupa se opciono može uvesti u kasnijoj fazi sinteze, preko protokola biaril kuplovanja, katalizovanog prelaznim metalom, što je dobro poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike (Shema 15). Objavljena su i druga N arilovanja bicikličnih heterocikla, posredovana sa prelaznim metalima, kao što su ona koja su opisana uTetrahedron Lett.,2003, 44, 3359-3362, gde se arilovanje postiže pod blagim uslovima, korišćenjem aril-bornih kiselina, u prisustvu bakar(ll)acetata, molekulskih sita i baze, za koju je poželjno da bude fenantrolin. Pored ovog saopstenja, razvijena su i druga efikasna egzociklična N-H arilovanja heterocikličnih funkcija. Najčešće korišćena strategija je zasnovana na katalizi sa platinom, niklom ili bakrom, sa aril-halidima ili aril-sulfonatima.

U literaturi su opisani 3-aril-pirazolo[4,3-d]pirimidini, tipa H51( Bioorganic Medicinal Chemistry Lett.,2002,12,2133-2136). Tretman N-alkil pirazola (74) sa benziltioacetimidat hidrohloridom u piridinu, pod refluksom, daje intermedijami pirazolopirimidinon (75) sa umerenim prinosom (Shema 16).

Ponovo, ciljani analozi koji zadržavaju ovo biciklično jezgro, dobijaju se standardnim halogenovanjem, sekvencijom nukleofilnog izmeštanja opisanog u Shemi 1 i u Shemi 20. U nekim realizacijama, jedan od heteroatoma se može ugraditi u spoj 6:5 prstena, kao u primerima koji sadrže heterociklična jezgra H51-54, H61-63, H70-84 i H110-113 u Tabeli 6.

3-Arilpirazolo[1,5-a]pirimidini tipa H53, dobro su poznati u stanju tehnike, a mogu se dobiti iz arilacetonitrila, opisanih u Shemi 17. Konverzija u intermedijame ketonitrile (78, 79, 80) može se ostvariti preko raznih metodologija sinteze, kao što je prikazano. Ciklizacija aminopirazola svih intermedijara se može postići termalnim putem, sa hidrazin-HCI, u alkoholnim rastvaračima, kao što su etanol ili izopropilalkohol. Konstrukcija drugog 6-članog prstena se može preduzeti korišćenjem raznih beta-ketoestara u dioksanu, pod refluksom, dajući pirazolo{1,5-a]pirimidinone, tipa 82, koji se dalje obrađuju preko sekvencije nukleofilnog izmeštanja halogenovanjem. U alternativnoj realizaciji 3-ariipirazolo[1,5-a]pirimidinsko jezgro (Shema 18), može se sintetizovati u skladu

sa shemom sinteze prikazanom u Shemi 18, gde se An uvodi preko ključne katalize sa prelaznim metalom, koja posreduje u Negishi-evom ili Suzuki-evom tipu kuplovanja. Važno je sa ovim uvezi pomenuti da se 7-hloro-3-bromopirazol[1,5-a]pirimidin (87) može takođe dobiti iz bicikla sa spojenim 7-hloro, direktnim bromovanjem sa N-bromosukcinimidom (videtiJ. Med. Chem.,1976, 19(4), 512).

Druge poželjne komstrukcije jezgara iz ovog pronalaska, koje sadrže heteroatome u položajima gde se spajaju prstenovi, su pirazolo[1,5-a]triazini i pirolo[1,2-a]pirimidini, prikazani u Shemi 18b, u nastavku. Ponovo, mogu se upotrebiti slične strategije organske hernije za spajanje 6-članog prstena sa pirazolskim ili pirolskim jezgrom. Reakcija 4-aril-3-amino-pirazola sa etilacetaimidatom, kojom se dobija intermedijami amidin, je ključni korak u konstruisanju pirazolo[1,5-a]triazina 91; reakcija ovog intermedijara sa dietilkarbonatom, u prisustvu natrijum-etoksida, daje 6:5 triazinone, koji se mogu dalje podvrći standardnom hlorovanju i koracima nukleofilnog izmeštanja, dajući selektivne seretogoge Rup-3 na insulin iz ovog pronalaska (za literaturu, videtiJ. Med Chem.,2000, 43(3), 449). Alternativno, pirolo[1,2-a]pirimidini se mogu konstruisati iz trisupstituisanih pirola, reakcijom sa etilacetoacetatom u dioksanu pod refluksom (za literaturu, videti VVO/9835967) (Shema 18b).

Derivati pirolo[2,3-d]pirimidina iz ovog pronalaska mogu se dobiti metodologijama opisanim u Shemi 19a( J. Med. Chem.,1977, 40, 1749-1754). Derivati malonitrila, izvedeni pomoću Knoevenagel-a, mogu se jednostavno bromovati sa 1-1,3 ekvivalenta NBS, u prisustvu benzoilperoksida, kao katalizatora. Reakcija koja sledi, sa AriNhb, daje intermedijami aminopirol (97). Acilovanje, koje dolazi posle hidrolize nitrila, i ciklizacija posredovana fosfornom kiselinom, predstavljaju dokazanu strategiju za sintezu pirimidinskog prstena.

Mogu se usvojiti i alternativni putevi sinteze, kao što je Heck-ova ciklizacija posredovana sa 5-alkiniM-anilinopiridinom, kao što prikazuje Shema 19b.

Da se olakša brz pristup mnogim jedinjenjima iz ovog pronalaska, optimalno je korišćenje mikrotalasne sinteze (Shema 20). Smith-ov sintesajzer, iz firme Personal Chemistrv, je komercijalno dostupan instrument, sa fokusiranim poljem zagrevanja, koji obezbeđuje sigurnije i uniformne uslove obavljanja reakcija supstitucije katalizovanih bazom, koje su opisane u shemama. Baze, koje se koriste u ovim konverzijama (gde je Q = NR4) su tercijarni amini, kao što je trietilamin, Hunig-ova baza (tj. diizopropiletilamin), N-metilmorfolin i slično. Alternativno, onaj ko je verziran u stanje tehnike, može koristiti hidride alkalnih metala, karbonate alkalnih metala (kao što su Li2C03, Na2C03, K2C03i slično), hidrogen-karbonate alkalnih metala (kao što je LiHC03, NaHC03, KHC03i slično). Ako je Q = N, mogu se koristiti inertni niži alkoholni rastvarači (kao stoje MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH i slično), ili, ako je Q = 0, mogu se koristiti etarski rastvarači, kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i slično. Vremena reakcije, da bi se došlo do tipičnih primera, kao što su 104 i 105, mogu da se kreću od oko 300 s do oko 3000 s, a kada se primenjuju konvencionalne termalne metode (ako je Q = O) od oko 20 min do oko 48 h.

Kao što ilustruje Shema 21, sličnakuplovanja, katalizovana prelaznim metalom, se koriste za dobijanje molekula opšte formule 107-111 (Shema 21), gde je supstituent "An" (Hal = Br, I) u intermedijaru 106 modifikovan tako da daje analoge sa alkilamino supstituentima (tj. NRaRb, gde su Rai Rb, svaki nezavisno, H, Ci-e alkil ili supstituisani Ci-e alkil, ili Rai Rb, zajedno sa azotom formiraju heterociklični prsten, kao što je ovde opisano). Altmativno, linkerski atom može biti kiseonik, korišćenjem metode katalizovane sa Cul, za stvaranje aromatičnog C-O, kao što je opisao Buchvvald (za literaturu videti S.L. Buchwald,Organic Lett.,2002, 4(6), 973-976), koristeći na primer, 10 mol% Cul, 20 mol% 1,10-fenantrolina, 2 ekvivalenta CS2CO3, na 100°C, tokom 18 h (Shema 21 d), sa jodo supstitucijom "Ar-i" u supstratu. Sledeće značajne organometalne transformacije iz halo intermedijara 106 u aktivne analoge iz ovog pronalaska, su dobro poznata kuplovanja, katalizovana paladijumom, odgovarajućih aril-bornih kiselina, preko reakcije "Suzuki-jevog kuplovanja" za uvođenje aril ili heteroaril grupa [Ar4]

(Shema 21 e).

Suzuki-jevo kuplovanje predstavlja široko korišćenu metodu za sintezu biaril jedinjenja, i već se primenjuje na industrijskoj skali. Nažalost, dugo vremena ova reakcija je bila ograničena na upotrebu arilbromida, ariljodida ili arilhlorida deficitarnih u elektronima, kao polaznih materijala. Dakle, opšti pristup željenim biaril jedinjenjima, korišćenjem jeftinih i lako dostupnih arilhlorida, nije bio na raspolaganju. Međutim, tokom poslednje dve godine razvijeno je nekoliko novih protokola Suzukijevog kuplovanja sa arilhloridima. Ove metode dozvoljavaju efikasnu sintezu biarila, nezavisno od sheme supstitucije i elektronskih svojstava polaznih materijala. Ovi koncepti, koje su razvile istraživačke grupe u kojima su Fu, Buchwald, Guram i Beller, kao i Trudell i Nolan, objasnili su Groger i Harald, pod naslovom "Modem methods of the Suzuki cross coupling: the long expected genreal svnthetic routes using aryl chlorides", u časopisuJournal fur Praktische Chemie ( VVeinheim Germany),2000, 342(4), 334-339. Alternativno, dodatne funkcionalnosti mogu se uvesti korišćenjem drugih transfomacija, katalizovanih metalom, kao što je cijanovanje upotrebom cink(ll)cijanida, pod uslovima mikrotalasnog označavanja, tako da se dobiju jedinjenja opšte formule 108, ili dobro dokumentovanom "Sonogashira-inom reakcijom" Shema 21c), za uvođenje alkina sa kraja molekula. Nedavno je Sinogashira-ino kuplovanje opisano za dobijanje željenog proizvoda, sa skoro kvantitativnim prinosom, koristeći odgovarajuće uslove za reakciju i u potpunom odsustvu paladijumovih katalizatora (videti članak pod naslovom "Prvi primeri kuplovanja Sonogashira-tipa bez prelaznog metala", Leadbeater, Nicholas, E., Marco Maria, Tominack, Bonnie,J. Organic Letters,2003, 5(21), 3919-3922, a takođe i "Reakcija kuplovanja Sanogashira-tipa u vodi, bez prelaznog metala" Appukkuttan, Prasad, Dehaen, Wim, Van der Evcken, Erik,European Journal of Organic Chemistry,2003, 24, 4713-4716. Jednu posebnu realizaciju predstavlja slučaj kada se Hal grupa na "Ar-T nalazi u para položaju fenil prstena. U sledećoj značajnoj realizaciji ovog pronalaska, Hal grupa je hloro, u položaju 2 trisusptituisanog piridil ostataka (intermedijar 113). Metode supstitucije ovog halogena, katalizovane organo-prelaznim metalom, prikazane su u Shemi 22.

Posebna supstitucija u jedinjenjima iz ovog pronalaska je kda je D = NCOORc, gde Rcpredstavlja C1-6alkil ili C3-7cikloakil, a svaki može biti još supstituisan. Uretani ovog tipa se mogu dobiti direktno iz intermedijara prikazanih u Shemama 20 i 21, kada je D = NH. U nekim reakcijama, može biti neophodna upotreba pogodne zaštitne grupe za azot (kao što su 'Boe, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc i slično), za vreme naknadnih hemijskih modifikacija jezgra. Deprotekcija se može postići korišćenjem standardnih reagenasa, poznatih onom ko je verziran u stanje tehnike (ovi mogu da budu TFA, mineralna kiselina, paladijum/gasoviti vodonik i slično, u alkoholnom ili etarskom sistemu rastvarača, koji se bira između metanola, etanola, terc-butanola, THF, 1,4-dioksana i slično). U slučaju kada ciljani molekul sadrži 2 zaštitne grupe, može se usvojiti strategija ortogonalne protekcije. U skladu sa tim, može se modifikovati naknadna deprotekcija sekundarnog amina (D = NH).

Sheme 23, 24 i 25, ilustruju ovakvu herniju, gde se generisanje karbamata, uree ili amida može izvesti korišćenjem odgovarajuće reakcije, u prisustvu baze, na primer, tercijarne aminske baze, kao što je TEA, DIEA i slično, u inertnom sistemu rastvarača.

Kao što ilustruje Shema 23, uretan 116 se može dobiti uretanskom reakcijom, koristeći RcOCO-halid (gde je Raopisano gore, a halid je hloro, bromo ili jodo, a naročito je koristan hloro), u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze. Pogodne baze su karbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), hidroksidi alkalnih metala (kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amini (kao što suN, N-diizopropiletilamin, trietilamin, /V-metilmorfolin i slično) ili aromatični amini (kao što su piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin) i slično). Inertni rastvarači su halokarbonski rastvarači (kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što su benzen, toluen i slično) ili polarni rastvarači (kao što su /V,A/-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i slično). Teperature reakcije se kreću od oko -20°C do 120°C, poželjno od 0°C do 100°C.

Kao što pokazuje Shema 24, aminski intermedijar, dobijen posle deprotekcije 117 sa kiselinom, može se funkcionalizovati u amide, predstavljene vrstom 118. Prvo, karbamat 117 reaguje sa 4M HCI u dioksanu, ili alternativno sa TFA u dihlorometanu, pa zatim sa karboksilnom kiselinom (RdC02H, gde se, u Shemi 24, za Rdkoristi Ar2ili C1-6alkilen-Ar2; Ar^ može biti supstituisan ili nesupstituisan, a ima ista značenja koja su opisana gore) i agensom za dehidrataciju i kondenzaciju, u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze, dajući amid 118 iz ovog pronalaska. Agens za dehidrataciju i kondenzaciju je dicikloheksil-karbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDC HCI), bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat (PyBroP), benzotriazoliloksitris(dimetilamino).fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili 1-cikloheksil-3-metilpolistiten-karbodiimid. Inertni rastvarači su halokarbonski rastvarači (kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), nitrilni rastvarači (kao što je acetonitril i slično), amidni rastvarači (kao što suN, N-dimetilformamid, A/,A/-dimetilacetamid i slično) i njihove smeše. Opciono kao reagujući agens se može koristiti 1-hidroksibenzotriazol (HOBT), HOBT-6-karboksamidometil polistiren ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT). Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 50°C, poželjno od oko 0°C do 40°C.

Alternativno, amidi 118 iz ovog pronalaska mogu se dobiti reakcijom amidovanja, uz upotrebu halida kiseline (kao što je RdCOCI) i baze, u inertnom rastvaraču. Baze su karbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), hidroksidi alkalnih metala (kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-nidroksid i slično), tercijarni amini (kao što su A/,A/-diizopropiletilamin, trietilamin, A/-metilmorfolin i slično) ili aromatični amini (kao što su piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin) i slično). Inertni rastvarači su halokarbonski rastvarači (kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), amidni rastvarači (kao što su /V,A/-dimetilformamid, /V,/V-dimetilacetamid i slično, aromatični rastvarači (benzen, toluen, piridin i slično) i njihove smeše. Temperature reakcije se kreću od oko -20°C do 50°C, poželjno od oko 0°C do 40°C.

U Shemi 24 je ilustrovano takođe da amid 118 može da reaguje sa redukcionim agensom u inertnom rastvaraču, dajući amin 119 iz ovog pronalaska. Redukcioni agensi su hidridi alkalnog metala i aluminijuma (kao što je litijum-aluminijum-hidrid i slično), borohidridi alkalnih metala (kao što je litijum-borohidrid i slično), hidridi trialkoksi-aluminijuma i alkalnih metala (kao što je litijum-tri-terc-butoksialuminijum-hidrid i slično), hidridi dialkilaluminijuma (kao što je di-izbobutil-aluminijum-hidrid), borani, dialkilborani (kao što je di-izoamilboran i slično) trialkilborohidridi alkalnih metala (kao što je litijum-treitilboro-hidrid i slično). Inertni rastvarači su etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što su benzen, toluen i slično) i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -78°C do 200°, poželjno od oko 50°C do 120°C.

Alternativno, amin 119 iz ovog pronalaska se može dobiti redukcionim aminovanjem reakcije, koristeći pomoću kiseline deprotektovani intermedijami sekundarni amin, sa aldehidom (RdCHO) i redukcionim agensom, u inertnom rastvaraču, sa ili bez kiseline. Redukcioni agensi su, natrijum-triacetoksiborohidrid, natrijum-cijanoborohidrid, natrijum-borohidrid, kompleks boran-piridin i slično. Inertni rastvarači su niži alkil-alkoholi (kao što su metanol, etanol i slično), halokarbonski rastvarači (kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što su benzen, toluen i slično) i njihove smeše. Kiseline su neorganske kiseline (kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slično) ili organske kiseline (kao što je sirćetna kiselina, i slično). Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno oko 0°C do 100°C. Pored toga, ova reakcija se opciono može obavljati pod mikrotalasnim uslovima.

Na alternativni način, intermedijami aminski proizvod posle deprotekcije kiselinom, 117, može se direktno alkilovati sa agensom za alkilovanje, kao što je Rd-halid (gde je Rdsupstituisani ili nesupstituisani Ci-ealkil, ili supstituisani ili nesupstituisani Ci-ealkil-Ar, a halid je hloro, bromo ili jodo), u prisustvu baze i inertnog rastvarača, dajući amin 119. Baze su karbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidridi alkalnih metala (kao što su natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i slično), alkoksidi alkalnih metala (kao što su kalijum-terc-butoksid, natrijum-terc-butoksid i slično), alkil-litijumi (kao što je terc-butil-litijum, n-butiMitijum i slično). Inertni rastvarači su etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što su benzen, toluen i slično), amidni rastvarači (kao što au A/,A/-dimetilformamid i slično) i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno oko 0°Cdo 100°C.

U shemi 24 je pokazano takođe dobijanje još nekih jedinjenja iz ovog pronalaska, preko alkilovanja azota u ureama, predstavljenim sa 118, pomoću alkil-halida (gde je halid hloro, bromo i jodo), u prisustvu baze, u inertnom rastvaraču, dajući di-supstituisanu ureu. Baze su hidridi alkalnih metala (kao što su natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i slično), alkoksidi alkalnih metala (kao što je kalijum-terc-butoksid, natrijum-terc-butoksid i slično), alkil-lrtijumi (kao što je terc-butiMitijum, n-butil-litijum i slično). Inertni rastvarači su etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što su benzen, toluen i slično), amidni rastvarači (kao što au A/,A/-dimetilformamid i slično) i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno oko 0°C do 100°C.

Pored toga, kao što ilustruje Shema 25, urea 121 se može dobiti deprotekcijom zajedničkog intermedijara 120, i ostavljanjem da amin (tj. D = NH) reaguje sa raznim izocijanatima (RaNCO, gde Raima isto značenje koje je ovde već opisano), u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze. Pogodne baze su karbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), alkalni hidroksidi (kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amini (kao što suN, N-diizopropiletilamin, trietilamin, /V-metilmorfolin i slično) ili aromatični amini (kao što su piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin) i slično). Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno oko 0°C do 100°C.

Dalje, kao što ilustruje Shema 25b, tiourea 122 se može dobiti iz deprotektovanog zajedničkog intermedijara 120, pa ostavljanjem tog amina (D = NH) da reaguje sa raznim tioizocijanatima (RaNCS, gde Raima isto značenje koje je već opisano ovde), u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze. Pogodne baze su karbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), hidroksidi alkalnih metala (kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amini (kao što suN, N-diizopropiletilamin, trietilamin, /V-metilmorfolin i slično) ili aromatični amini (kao što su piridin, imidazol, i slično). Inertni rastvarači su niži halokarbonski rastvarači (kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što su tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što su benzen, toluen i slično) ili polarni rastvarači (kao što au /V,/V-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i slično). Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno oko 0°C do 100°C.

Shema 26 ilustruje sintezu para-alkilsutfona (124) iz ovog pronalaska, gde R10-R13imaju isto značenje koje je već opisano ovde, gde je VV = heterocikl, koji se bira iz Tabele 6 [H1-H116]. Uobičajene metode za dobijanje ovih sulfona su oksidacija sulfida ili sulfonilovanje arena, koristeći arilsulfonilhalide ili arilsulfonske kiseline, u prisusvu jake kiseline kao katalizatora (za opštu literaturu videti: "Organic Chemistrv of Sulfur", Oae S, uredn., Plenum Press, New York, 1977). Optimalna konverija u aren 124 se postiže termalnim putem, gde je poželjno da Hal predstavlja jodo, koristeći 5 mol% (CuOTf^ PhH i 10 mol% N,N'-dimetiletilendiamina, u DMSO, po metodi Wang et al. (videti za literaturu: Wang, Z., Baskin, J.M,Org. Lett.,2002, 4(25), 4423-4425). U nekim realizacijama R10i R13, svaki nezavisno, su H, halogen ili C1-6alkil; Rni R12su oba H; Hal = Br, I.

Sinteza 3,5-oksadiazolo varijante prikazana je u Shemi 27. Kuplovanje amidoksima 126, katalizovano sa cink(ll)hloridom, sa 4-hidroksipiperidinom, sa CNBr daje 128 i gradivni blok 129, posle obrade kiselinom, koji se zatim koristi u reakcijama koje ilustruju Sheme 1 i 20.

U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, sulfonamidna grupa se može uvesti u meta ili para položaj Ar. Ovo se može obaviti preko manipulacija u nekoliko dodatnih sintetskih koraka, uključujući reakciju amonijaka sa sulfonilhloridima (Shema 28A), ili alternativno, sutfonamidi se mogu dobiti reagovanjem soli sulfinske kiseline sa elektrofilnim izvorom azota, kao što je hidroksilamin-O-suffonska kiselina ili bis(2,2,2-trihloroetil)-azodikarboksilat. Poželjno je da 3-metoksi-3-oksapropan-1-sulfinat služi kao donorski ostatak sulfinata u jednostavnom alklovanju, pa se naknadno ukloni reakcijom beta-eliminacije. Reakcija nastalog sulfinata sa izvorom elektrofilnog azota, daje primami analog sulfonamida iz ovog pronalaska. Ovakvi intermedijari se mogu opciono dalje modifikovati do amida, kao što su oni predstavljeni opštom formulom 132. Acilsulfonamidi ovog tipa se mogu dobiti reakcijom amidovanja, koristeći halid ili anhidrid kiseline (kao što su RgCOCI ili (RgCOO)20) i bazu, u inertnom rastvaraču (Shema 28C). Baze su karbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što su natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), hidroksidi alkalnih metala (kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amini (kao što su /V,/V-diizopropiletilamin, trietilamin, /V-metilmorfolin i slično) ili aromatični amini (kao što su piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin) i slično). Inertni rastvarači su halokarbonski rastvarači (kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što su tetrahdrofuran, dioksan i slično), amidni rastvarači (kao što su /V,/V-dimetilacetamid,N, N-dimetilformamid i slično) aromatični rastvarači (benzen, toluen, piridin i slično) i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 50°C, poželjno oko 0°C do 40°C.

Zaštitne grupe mogu biti potrebne za razne funkcionalnosti tokom sinteze nekog od jedinjenja iz ovog pronalaska. U skladu sa tim, reprezentativne zaštitne grupe, pogodne za razne sintetske transformacije, opisane su u Greene i Wuts. "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, čiji opisi su ove priključeni u celini kroz citat.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe dijastereomere, kao i optičke izomere, npr. smeše enantiomera, uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji proizilaze iz strukturne asimetrije nekih jedinjenja Formule (I). Razdvajanje pojedinačnih izomera, ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera, sprovode se primenom metoda koje su dobro poznate verziranima u stanju tehnike.

Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (tj. da imaju jedan ili više stereocentara). Obuhvaćeni su svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, izuzev ako se drugačije ne ukaže. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika, mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode dobijanja optički aktivnih oblika iz optički akivnih polaznih materijala su poznate u stanju tehnike, kao šo su razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, dvogube veze C=N, disupstituisane cikloalkil grupe (tj. 1,4-cikloheksil) i slično, mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima koja su ovde opisana, i svi ti stabilni izomeri se podrazumeva da su unutar ovog pronalaska. Opisani su geometrijski cis i trans izomeri jedinjenja iz ovog pronalska, koji se mogu izolovati kao smeša izomera ili razdvojiti u odvojene izomeme oblike.

Indikacije i metode za profilaksu i/ ili tretman

Pored gornjih korisnih upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, koje su ovde opisane, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za tretman i drugih bolesti. Bez ograničavanja, ove obuhvataju sledeće.

Najznačajnije patologije Tipa II dijabetesa su neusklađena signalizacija insulina u tkivima koja on cilja ("rezistentnost prema insulinu") i nedostatak ćelija pankreasa koje proizvode insulin, koje bi trebalo da izlučuju insulin u odgovarajućem stepenu, kao odgovor na hiperglikemički signal. Današnje terapije za tretiranje ovog su inhibitori p-ćelija kalijumovog kanala osetljivog na ATP, koji startuju oslobađanje insulina iz endogenog skladišta, ili ordiniranje egzogenog insulina. Ni sa jednim od ovih se ne postiže normalizacija nivoa glukoze u krvi, a oba poseduju rizik od izazivanja hipoglikemije. Iz tih razloga, postoji snažno interesovanje za razvoj farmaceutskih proizvoda koji funkcionišu tako što deluju zavisno od glukoze, tj. koji su potencijatori signalizacije glukoze. Sistemi fiziološke signalizacije koji funkcionišu na ovaj način su dobro okarakterisani i obuhvataju crevne peptide GLP1, GIP i PACAP. Ovi hormoni deluju preko njima srodnog receptora kuplovanog sa G-proteinom, za stimulisanje proizvodnje cAMP u p-ćelijama pankreasa. Povećanje cAMP izgleda da ne dovodi do stimulacije oslobađanja insulina tokom izgladnjavanja ili stanja pre hranjenja. Međutim, niz biohemijskih ciljeva signalizacije sa cAMP, uključujući kalijumov kanal osetljiv na ATP, kalijumove kanale osetljive na napon i egzocitotičku mašineriju, se modifikuje na taj način da se znatno pojačava stimulus za odgovor izlučivanja insulina na glukozu posle unosa hrane. Prema tome, agonisti novih, GPCR p-ćelija, uključujući RUP3, koji slično funkcionišu, stimulisaće takođe i oslobađanje endogenog insulina, pa prema tome promovisati normoglikemiju kod Tipa II dijabetesa.

Utvrđeno je takođe da povećanje cAMP, na primer, kao rezultat stimulacije GLP1, promoviše proliferaciju p-ćelija, inhibira smrt p-ćelija, pa tako poboljšava masu ostrvca. Očekuje se da ovaj pozitivni efekat na masu p-ćelija bude od koristi i kod Tipa II dijabetesa kada se ne proizvodi dovoljno insulina, i Tipa I dijabetesa, gde su p-ćelije uništene neodgovarajućim autoimunim odgovorom.

Neke GPCR p-ćelije, uključujući RUP3, su prisutni u hipotalamusu, gde modulišu glad, sitost, smanjenje unošenja hrane, kontrolu ili smanjenje telesne mase i utrošak energije. Dakle, zahvaljujući njihovoj funkciji unutar hipotalamusnog kola, agonisti ili inverzni agonist ovih receptora ublažavaju glad, promovišu sitost, pa stoga modulišu telesnu masu.

Takođe je dobro poznato da metaboličke bolesti ispoljavaju negativan efekat na druge fiziološke sisteme. Tako, čest je istovremeni razvoj višestrukih stanja bolesti (npr, Tip I dijabetesa, Tip II, dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, gojaznost ili kardiovaskularno oboljenje kod "sindroma X"), ili sekundarnih bolesti, koje se jasno dešavaju kao sekundarne dijabetesu (npr. bolest bubrega, periferna neuropatija). Dakle, očekuje se da će efikasan treman dijabetičkog stanja za uzvrat doneti korist i ovim međusobno povezanim stanjima bolesti.

U nekim realizacijama ovog pronalaska oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperlipidemija, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetes melitus, idiopatski Tip I dijabetesa (Tip lb), latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), rani početak Tipa II dijabetesa (EOD), mladalački početak atipičnog dijabetesa (YOAD), sazreli početak dijabetesa kod mladih (MODY), dijabetes povezan sa lošom ishranom, dijabetes u trudnoći, koronama srčana bolest, ishemički moždani udar, restenoza posle angiplastike, periferna vaskulama bolest, povremeno hramanje, infarkt miokarda (npr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, lipemija posle hranjenja, stanja neusklađene tolerancije glukoze (IGT), stanja neusklađenog nedostatka glukoze u plazmi, metabolička acidoza, ketoza, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivna srčana smetnja, hipertrofija leve komore, bolest perifernih arterija, dijabetska retinopatija, makulama degeneracija, katarakta, dijabetska nefropatija, glomeruloskleroza, hronična renalna smetnja, dijabetska neuropatija, metabolički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronama srčana bolest, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, infarkt miokarda, prolazni ishemički napadi, moždani udar, vaskulama restenoza, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, rezistentnost prema insulinu, neusklađeni metabolizam glukoze, stanja neusklađene tolerancije glukoze, stanja neusklađenog pomanjkanja glukoze u plazmi, gojaznost, erektilna disfunkcija, poremećaji na koži i u vezivnom tkivu, čirevi stopala i ulcerativni kolitis, disfunkcija endotelijuma i poremećena vaskulama usklađenost.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za tretman poremećaja povezanog sa metabolizmom kod pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pojedincu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde opisano, ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperglikemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperlipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je dislipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je sindrom X. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za smanjivanje unošenja hrane u pojedinca, koje se sastoje od ordiniranja pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jednjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode izazivanja sitosti kod pojedinca, koje se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine jednjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za kontrolu ili smanjivanje priraštaja telesne mase kod pojedinca, koje se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine jednjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.

Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na metode gde humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45. Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska ili njegovim farmaceutskim preparatom. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je agonist. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je inverzni agonist. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je antagonist. U nekim realizacijama modulisanje receptora RUP3 je tretman poremaćaja povezanog sa metabolizmom i njegovih komplikacija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperglikemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperlipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je dislipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je sindrom X. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.

Neke realizacije ovog pronalaska su metoda za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koja se sastoji od dovođenja u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 smanjuje unos hrane u pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.

Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju metodu za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koja se sastoji od dovođenja u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 izaziva sitost kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.

Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju metodu za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koja se sastoji od dovođenja u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 izaziva kontrolu ili smanjuje priraštaj telesne mase kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.

Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi pri tretmanu oboljenja povezanog sa metabolizmom. U nekim realizacijama ovo oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X.

Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za smanjivanje unosa hrane u pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.

Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za izazivanje sitosti u pojedincu. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.

Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za kontrolu ili smanjivanje priraštaja telesne mase kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi u metodi tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi u metodi tretmana terapijom oboljenja povezanog sa metabolizmom humanog ili animalnog tela.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi za smanjenje unošenja hrane u humano ili animalno telo, pomoću terapije.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi za izazivanje sitosti u humanom ili animalnom telu, pomoću terapije.

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi za kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase humanog ili animalnog tela, pomoću terapije.

Farmaceutski preparati

Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske preparate koji sadrže jedno ili više jedinjenja Formule (I), ili bilo koje formule koja je ovde opisana, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na farmaceutske preparate koji sadrže neko jedinjenje Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata mešanjem najmanje jednog jedinjenja, u skladu sa ovde opisanaim realizacijama jedinjenja, i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Formulacije se mogu dobiti bilo kojim pogodnim postupkom, tipčno uniformnim mešanjem aktivnog (jednog ili više) jedinjenja sa tečnostima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili sa oboje, u zahtevanim proporcijama, a zatim, ukoliko je potrebno, formiranjem dobijene smeše u oblik za doziranje.

Konvencionalni dodaci, kao što su agensi za vezivanje, punioci, prihvatljivi agensi za kvašenje, lubrikanti za tabletiranje i dezintegranti mogu se koristiti u

tabletama i kapsulama za oralno ordiniranje. Tečni preparati za oralno ordiniranje mogu biti u obliku rastvora, emulzija, suspenzija u ulju ili vodi i sirupa. Alternativno, oralni preparati mogu biti u obliku suvog praha, koji se može rekonstituisati vodom ili drugim pogodnim tečnim nosačem pred upotrebu. Dodatni aditivi, kao što su agensi za suspendovanje ili emulgovanje, ne-vodeni tečni nosači (uključujući jestiva ulja), prezervativi, arome i boje, mogu se dodavati tečnim preparatima. Parenteralni oblici za doziranje mogu se dobiti rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska u pogodnom tečnom nosaču, pa filtriranjem sterilisanog rastvora pre punjenja i zatvaranja u odgovarajuće fiole ili ampule. Ima samo nekoliko primera od mnogih odgovarajućih metoda, koje su dobro poznate u stanju tehnike za dobijanje oblika za doziranje.

Jedinjenje iz ovog pronalaska se može formulisati u farmaceutske preparet korišćenjem tehnika koje su dobro poznate u stanju tehnike. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, izvan onih koji su ovde pomenuti, poznati su u stanju tehnike; na primer, videti "Remington, The Science and Practice of Pharmacv", 20th Edition, 2000, Lippincott, Vvilliams & VVilkins (urednici Gennaro, A.R. et al.).

lako je moguće da se za upotrebu u profilaksi ili tretmanu, jedinjenje iz ovog pronalaska, u alternativnoj upotrebi, ordinira kao sirova, čista hemikalija, ipak je poželjno da se ovo jedinjenje ili akitvni sastojak, daje kao farmaceutska formulacija ili preparat, koji još sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.

Dakle, ovaj pronalazak daje još farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili profilaktičkih sastojaka. Ovaj nosač (ili nosači) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije previše štetan za njegovog primaoca.

Farmaceutske formulacije obuhvataju one koje su pogodne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući bukalno i sub-lingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući intranazalno, subkutano i intravenozno) ordiniranje, ili u obliku pogodnom za inhalaciju, insuflaciju ili kao transdermalni flasteri. Transdermalni flasteri oslobađaju lek kontrolisanom brzinom, davanjem leka za absorpciju na efikasan način, uz minimalno razgrađivanje leka. Tipično, transdermalni flasteri sadrže nepropustljiv zadnji sloj, aheziv osetljiv na pritisak i zaštitini sloj sa oblogom za oslobađanje koji se uklanja. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike razume i ocenjuje koja je tehnika odgovarajuća za proizvodnju željenog transdermanog flastera, na bazi potreba stručnog lica.

Jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalnim adjuvantom, nosačem ili razblaživačem, mogu se staviti u oblik farmaceutske formulacije i njegov jedinični oblik za doziranje, a u tom obliku mogu se koristiti kao čvrsti, npr. tablete ili punjene kapsule, ili kao tečni, npr. rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, gelovi ili kapsule punjene njima, za oralnu upotrebu; ili u obliku supozitorija za rektalnu upotrebu; ili u obliku sterilnih injektibilnih rastvora za parenteralnu (uključujući subkutanu) upotrebu. Ovakve farmaceutske formulacije i njihovi jedinični oblici za doziranje mogu da sadrže konvencionalne sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili sastojaka, i takvi oblici za doziranje mogu sadržati bilo koju efikasnu količinu aktivnog sastojka koji odgovara namenjenom dnevnom režimu opsega doziranja koji treba da se koristi.

Za oralno ordiniranje, farmaceutski preparat može biti u obliku, na primer,

tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Poželjno je da se farmaceutski preparat načini u obliku jedinične doze, koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri ovih jediničnih doza su kapsule, tablete, prahovi, granule ili suspenzije, sa konvencionalnim aditivima, kao što su laktoza, manitol, kukuruzni škrob ili krompimi škrob; sa vezivima, kao što su kristalna celuloza, derivati celuloze, akacija, kukuruzni škrob ili želatin; sa dezintegrantima, kao što su kukuruzni škrob, krompimi škrob ili natrijum-karboksimetilceluloza; i sa lubrikantima, kao što su talk ili magnezijum-stearat. Aktivni sastojak se može ordinirati injekcijom, kao preparat, gde se, na primer, kao pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač može upotrebiti slani rastvor, dekstroza ili voda.

Jedinjenja iz ovog pronalaska ili njihov solvat ili fiziološki funkcionalan derivat, mogu se koristi kao aktivni sastojak farmaceutskog preparata, specifično kao modulatori receptora RUP3. Pod nazivom "aktivni sastojak", definisanim u kontekstu "farmaceutskog preparata" podrazumevaće se neka komponenta farmaceutskog preparata koja obezbeđuje primarni farmakološki efekat, nasuprot "inaktivnom sastojku", koji će se obično prepoznavati po tome što ne pruža farmaceutsku korist.

Kada se koriste jedinjenja iz ovog pronalska, doza može da varira unutar širokih granica, a obično je poznata lekaru, i treba da se prilagodi individualnim uslovima u svakom pojedinačnom slučaju. Na primer, ona zavisi od prirode i ozbiljnosti bolesti koja treba da se tretira, od stanja pacijenta, od jedinjenja koje se koristi, ili da li se tretira akutno ili hronično stanje, ili se sprovodi profilaksa, ili da li se ordiniraju i druga aktivna jedinjenja, pored jedinjenja iz ovog pronalaska. Reprezentativne doze u ovom pronalasku su, ali bez ograničavanja, od oko 0,001 mg do oko 5000 mg, od oko 0,001 do oko 2500 mg, od oko 0,001 do oko 1000 mg, od oko 0,001 do oko 500 mg, od oko 0,001 do oko 250 mg, od oko 0,001 do oko 100 mg, od oko 0,001 do oko 50 mg, od oko 0,001 do oko 25 mg. Tokom dana mogu se ordinirati višestruke doze, a naročito kada se zahtevaju velike količine, na primer 2, 3 ili 4 doze. Zavisno od pojedinca ili kako pacijentov lekar ili terapeut smatra odgovarajućim, može se odsupiti nagore i nadole od ovde opisanih doza.

Količina aktivnog sastojka, ili njegove aktivne soli ili derivata, potrebna za upotrebu u tretmanu, će varirati ne samo zavisno od određene soli koja je izabrana, već takođe i od puta ordiniranja, prirode i stanja koje se tretira i starosti i stanja pacijenta, a konačno to je unutar diskrecije vodećeg lekara ili terapeuta. Obično, onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata kako da sein vivoekstrapolišu podaci dobijeni na model sistemu, tipično na animalnom modelu, na drugi, kao što je humano biće. Tipično, animalni modeli su, ali bez ograničavanja, modeli dijabetesa glodara, kao što je opisano u Primeru 5, niže (kao i drugi animalni modeli, poznati u stanju tehnike, kao što su oni objavljeni u Reed i Scribner,Diabetes, Obesity and Metabolism,1999, 1, 75-86). Pod nekim okolnostima ove ekstrapolacije mogu se bazirati samo na masi animalnog modela, u poređenju sa drugim, kao što je sisar, poželjno humano biće, međutim, češće ove ekstrapolacije nisu jednostavno zasnovane na telesnim masama, već obuhvataju razne faktore. Reprezentativni faktori su, ali bez ograničavanja, vrsta, starost.masa, pol. dijeta i medicinsko stanje pacijenta.ozbiljnost bolesti, put ordiniranja, farmakološka razmatranja, kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksikološki profili posmatranog jedinjenja koje se koristi, da li se koristi sistem za oslobađanje leka, ili da li se tretira akutno ili hronično stanje bolesti, ili se sprovodi profilaksa, ili da li se i dodatna aktivna jedinjenja ordiniraju pored jedinjenja Formule (I), kao deo kombinovanog leka. Režim doziranja za tretiranje stanja bolesti, sa jedinjenjima i/ili preparatima iz ovog pronalaska, bira se u skladu sa raznim faktorima koji su navedeni gore. Tako, aktuelni režim doziranja koji se koristi može široko da varira, pa stoga i da odstupa od poželjnog režima doziranja, a onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se doza i režim doziranja izvan tipičnih opsega mogu testirati, i po potrebi, koristiti u postupcima iz ovog pronalaska.

Pogodno je da se željena doza daje kao jedna doza ili kao podeljene doze, koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više sub-doza na dan. I ova sub-doza može sama biti dalje deljena, npr. kao niz diskretnih neobavezno raspoređenih ordiniranja. Dnevna doza se može deliti, posebno kada se ordiniraju relativno velike količine, i to na nekoliko, na primer 2, 3 ili 4 delimična ordiniranja, ako je to pogodno; a zavisno od ponašanja pojedinca, može biti potrebno da se odstupa nagore ili nadole od naznačene dnevne doze.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u raznim oblicima za doziranje oralnim ili parenteralnim putem. Onima koji su verzirani u stanje tahnike je jasno da sledeći oblici za doziranje mogu da sadrže aktivnu komponentu, bilo da je to jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovog pronalaska.

Za dobijanje farmaceutskih preparata od jedinjenja iz ovog pronalaska, izbor farmaceutski prihvatljivog nosača može pasti na čvrst, na tečan, ili na smešu oba. Preparati u čvrstom obliku su prahovi, tablete, pilule, kapsule, kašete, supozitorije i rasute granule. Čvrst nosač može da bude jedna ili više supstanci, koje takođe mogu da deluju kao razblaživači, agensi za aromatizovanje, solubilizatori, lubrikanti, agensi za suspendovanje, veizva, prezervativi, agensi za dezintegraciju tableta ili materijal za kapsuliranje.

Kod prahova, nosač je fino usitnjen čvrst materijal, koji se nalazi u smeši sa fino usitnjenom aktivnom komponentom.

Kod tableta, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima potreban kapacitet vezivanja, u pogodnoj proporciji, pa kompaktirana u željeni oblik i veličinu.

Prahovi i tablete mogu sadržati razne procente aktivnog jedinjenja. Reprezentativna količina u prahu ili tableti može da sadrži od 0,5 do 90 procenata aktivnog jedinjenja; međutim, stručnjak zna kada je neophodno da se izađe iz ovog opsega. Pogodni nosači za prahove i tablete su magnezijum-karbonat, magnezijum-stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, vosak niske temperature topljenja, kakobuter i slično. Naziv "preparat " namenjen je formulaciji aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem, koji obezbeđuje kapsulu u kojoj se nalazi aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je na taj način povezan sa njom. Slično su obuhvaćene kasete i pastile. Tablete, prahovi.kapsule, pilule, kašete i pastile se mogu koristiti kao čvrsti oblici, pogodni za oralno ordiniranje.

Za dobijanje supozitorija, nisko-topivi vosak, kao što je mešavina glicerida masnih kiselina i kakaobutera, prvo se rastopi, pa se u njemu homogeno disperguje aktivna komponenta, npr. mešanjem. Zatim se homogena rastopljena smeša sipa u kalupe pogodne veličine i ostavi da se ohladi da očvrsne.

Formulacije pogodne za vaginalno ordiniranje mogu se dati kao pesarije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejovi, koji pored aktivnog sastojka sadrže i odgovarajuće nosače, za koje se u stanju tehnike zna da odgovaraju nameni.

Preparati u tečnom obliku su rastvori, suspenzije i emulzije, na primer rastvori u vodi ili u vodi-propilenglikolu. Na primer, tečni preparati za parenteralne injekcije mogu se formulisati kao rastvori u vodi i polietilenglikolu. Preparati za injektovanje, na primer, sterilne injektibilne suspenzije u vodi ili ulju, mogu se formulisati u skladu sa znanjima iz stanja tehnike, koristeći pogodne agense za dispergovanje ili kvašenje i agense za suspendovanje. Sterilni injektibilni preparat može takođe da bude sterilan injektibilan rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu upotrebljavati su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, kao rastvarač ili medijum za suspendovanje mogu se koristiti sterilna, fiksirana ulja. U tu svrtiu, može se koristiti bilo koja smeša fiksiranog ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, nalaze primenu u preparatima za injektovanje.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se na taj način formulisati za parenteralno ordiniranje (npr. injekcijom, na primer kao bolus injekcija ili kontinualna infuzija), i mogu se dati u obliku jedinične doze, prethodno napunjenim špricevima, kao infuzija male zapremine ili u kontejnerima za više doza, uz dodatak prezervativa. Ovi farmaceutski preparati mogu biti u oblicima, kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanom ili vodenom tečnom nosaču, a mogu da sadrže agense za formulisanje, kao što su agensi za suspendovanje, stailizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivan sastojak može biti u obliku praha, dobijen aseptičkim izolovanjem sterilne čvrste supstance ili liofilizovanjem iz rastvora, za konstituisanje pred upotrebu sa pogodnim tečnim nosačem, npr. sterilnom, apirogenom vodom.

Formulacije u vodi, pogodne za oralnu upotrebu, dobijaju se rastvaranjem ili suspendovanjem aktivne komponente u vodi, pa dodavanjem pogodnih bojenih materija, aroma, stabilizatra i zgušnjivača, prema želji.

Suspenzije u vodi, pogodne za oralnu upotrebu, prave se dispergovanjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi, sa viskoznim materijalom, kao što su sintetske gume, smole, metJIceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, ili drugi dobro poznati agensi za suspendovanje.

Takođe, obuhvaćeni su čvrsti oblici preparata namenjeni konvertovanju, neposredno pred upotrebu, u tečan oblik preparata za oralno ordiniranje. Ovi tečni oblici su rastvori, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, pored aktivne komponente, materije za bojenje, arome, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, zgušnjivače, agense za solubilizaciju i slično.

Za površinsko ordiniranje po epidenmu, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu formulisati kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flasteri.

Masti i kreme mogu, na primer, da se formulišu u vodenoj ili uljanoj osnovi, uz dodatak pogodnih agenasa za zgušnjavanje i/ili geliranje. Losioni se mogu formulisati u vodenoj ili uljanoj osnovi, a obično takođe sadrže jedan ili više agenasa za emulgovanje, agenasa za stabilizovanje, agenasa za dispergovanje, agenasa za suspendovanje, agenasa za zgušnjavanje ili agensa za bojenje.

Formulacije pogodne za površinsko ordiniranje u ustima, su pastile koje sadrže aktivni agens u aromatičnoj osnovi, obično sa saharozom, akacijom ili tragantom; pastile, sadrže aktivni sastojak u inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza ili akacija; i vodice za usta, koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.

Rastvori ili suspenzije se direktno primenjuju u nazalnu šupljinu pogodnim načinima, na primer kapalicom, pipetom ili sprejom. Ove formulacije se mogu davati u obliku jedne ili višetruke doze. U poslednjem slučaju kapalice ili pipete, ovo se može postići ordiniranjem pacijentu odgovarajuće, unapred određene zapremine rastvora ili suspenzije. U slučaju spreja, to se može postići pomoću odmerenog raspršivanja iz pumpe za atomizaciju.

Ordiniranje u respiratorni trakt se može postići pomoću formulacije aerosola u kojoj se aktivni sastojak daje u pakovanju pod pritiskom, sa pogodnim propelantom. Ukoliko se jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski preparati koji ih sadrže, ordiniraju kao aerosoli, na primer kao nazalni aerosoli, ili inhalacijom, to se može obaviti, na primer, upotrebom spreja, nebulizatora, pumpe nebilizatora, aparata za inhaiaciju, odmerenog inhalatora ili inhalatora suvog praha. Farmaceutski oblici za ordiniranje jedinjenja Formule (I) kao aerosola, mogu se dobiti postupcima koji su dobro poznati osobi verziranoj u stanje tehnike. Na primer, za njihovo dobijanje mogu se koristiti rastvori ili disperzije jedinjenja Formule (I) u vodi, smešama voda/alkohol ili pogodnim slanim rastvorima, koristeći uobičajene aditive, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne prezervative, pojačavače absorpcije za povećavanje bioupotrebljivosti, solubilizatore, disperzante i drugo, prema potrebi, zatim uobičajene propelante, koji obuhvataju na primer ugljen-dioksid, CFC-ove, kao što su dihlorodifluoromean, trihlorofluorometan ili dihlorotetrafluoroetan, i slično. Pogodno je da aerosol takođe sadrži i surfaktant, kao što je lecitin. Doza leka se može kontrolisati uz pomoć ventila sa odmeravanjem.

Kod formulacija namenjenih ordiniranju u respiratorni trakt, uključujući intranazalne formulacije, jedinjenje obično ima malu veličinu čestica, na primer reda 10 pm, ili manje. Ova veličina čestica se može dobiti načinima koji su poznati u stanju tehnike, na primer, mikronizacijom. Ako se želi, mogu se koristiti formulacije prilagođene uzdržanom oslobađanju aktivnog sastojka.

Alternativno, aktivni sastojci se mogu dati u obliku suvog praha, na primer, smeše praha ovog jedinjenja u pogodnoj praškastoj osnovi, kao što je laktoza, škrob, derivati škroba, hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). Pogodno je da praškasti nosač formira gel u nosnoj šupljini. Praškasti preparat se može dati u obliku jedinične doze, na primer u kapsuli ili kartridžu, od npr. želatina, ili u blister pakovanju, iz kojih se prah može ordinirati uz pomoć inhalatora.

Poželjno je da su farmaceutski preparati u oblicima jedinične doze. U takvom obliku, peparat je izdeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može biti pakovani preparat, pakovanje koje sadrži diskretne količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i prahovi u fiolama ili ampulama. Takođe, oblik jedinične doze može biti kapsula, tableta, kašeta ili pastila, sama po sebi, ili to može biti određeni broj bilo koga od ovih oblika u pakovanju.

Poželjni preparati su tablete ili kapsule za oralno ordiniranje i tečnosti za intravenozno ordiniranje.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu postojati kao farmaceutski prihvatljive soli, uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, koje se dobijaju iz farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Reprezentativne kiseline su, ali bez ograničavanja, sirćetna, benzensulfonska, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, dihlorosirćetna, mravlja, fumarna, glukonska, glutaminska, hipurna, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, mukinska, azotna, oksalna, pamoinska, pantotenska, fosforna, ćilibama, sulfirinska, vinska, oksalna, p-toluensulfonska i slične kiseline, kao što su one čije farmaceutski prihvatljive soli su navedene uJournal of Pharmaceutical Science,1977, 66, 2, koji je ovde, u celini priključen kroz citat.

Kisele adicione soli se mogu dobiti kao direktan proizvod jedinjenja pri sintezi. Atemativno, slobodna baza se može rastvoriti u pogodnom rastvaraču, koji sadrži odgovarajuću kiselinu, pa se so izoluje isparavanjem rastvarača ili se na drugi način izoluje so iz rastvarača. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da formiraju solvate sa standardnim rastvaračima niske molekulske težine, koristeći metode poznate verziranima u stanje tehnike.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu konvertovati u "prolekove". Naziv "prolek" odnosi se na jedinjenja koja su modifikovana pomoću specifičnih hemijskih grupa, poznatih u stanju tehnike, tako da kada se ordiniraju pojedincu, te grupe podležu biotransformaciji, dajući polazno jedinjenje. Na taj način prolekovi se mogu smatrati jedinjenjima iz ovog pronalaska, koja sadrže jednu ii više specijalizovanih netoksičnih zaštitnih grupa, koje se koriste na prolazan način, da izmene ili eliminišu neko svojstvo jedinjenja. U jednom opštem aspektu, pristup "proleka" se koristi za olakšavanje oralne apsorpcije. Potpuna diskusija se daje u T. Higuchi i V. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems", Vol. 14,A. C. S Symposium Series,i u "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987, a oba citata su u celini priključena ovde.

Neke realizacije ovog pronalaska su postupak za dobijanje farmaceutskog preparata za "kombinovanu terapiju", koji se sastoji od mešanja najmanje jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojim jedinjenjem koje je ovde opisano, zajedno sa najmanje jednim poznatim farmaceutskim agensom, koji je opisan ovde, i farmaceutski prihvatljivim nosačem.

U nekim ralizacijama farmaceutski agensi se biraju iz grupe koju čine: inhibitori apolipoproteina-B sekrecionog/mikrozomalnog trigliceridnog transfer proteina (apo-B/MTP), agonisti MCFM, agonisti holescistokinina-A (CCK-A), inhibitori resorpcije serotonina i norepinefrina (na primer, Sibutramine), simpatomimetički agensi, agonisti p3-adrenergijskog receptora, agonisti dopamina (na primer, Bromocriptine), analozi receptora hormona za stimulisanje melanocita, antagonisti kanabinoidnog 1 receptora (na primer, SR141716; N-(piperidin-1-il)-5-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dihlorofenilH-metil-1 H-pirazol-3-karboksamid), antagonisti hormona za koncentrisanje melanina, leptoni (OB protein), analozi leptina, agonisti receptora leptina, antagonisti galanina, inhibitori lipaze (kao što je tetrahidrolipstatin, tj. Orlistat), anorektički agensi (kao što je agonist bombesin-a), antagonisti Neuropeptida-Y, tiromimetički agensi, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, agonisti ili antagoisti glukokortikoidnog receptora, antagonisti receptora oreksina, antagonisti proteina za vezivanje urokortina, agonisti receptora peptida-1 nalik glukagonu, cilijami neutrotrofni faktori (kao što je Axokine™, humani proteini povezani sa agouti (AGRP), antagonsiti receptora ghrelin-a, antagonisti ili reversni agonisti receptora histamina 3, agonisti receptora neuromedina U, noradrenegijski anorektički agensi (na primer, phentermine, mazindol i slično), suzbijači apetita (na primer, bupropion) i slično. U daljim realizacijama, farmaceutski agens se bira iz grupe koju čine Orlistat, Sibutramine, Bromocriptine, Ephedrine, Leptin i Pseudoephedrine.

U nekim realizacijama farmaceutski agensi se biraju iz grupe koju čine: sulfoniluree, meglitinide-i, bigvanidini, inhibitori a-glukozidaze, agonisti peroxisome za aktiviranje proliferatora receptora-y (tj. PPAR-y), insulin, analozi insulina, inhibitori reduktaze HNM-CoA, lekovi sa snižavanje holesterola (na primer, fibrati, koji obuhvataju: fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, clofibrate i slično; sekvestranti žučne kiseline, koji obuhvataju: cholestvramine, cholestipol i slično; i niacin), anti-trombocitni agensi (na primer, aspirin i antagonisti receptora adenozindifosfata, koji obuhvataju: clopidogrel, ticlopidine i slično), inhibitori enzima za konvertovanje angiotenzina, antagonsiti receptora angiotenzina II i adiponectin.

Napominje se da kada se kao aktivni sastojci u farmaceutskom preparatu koriste modulatori rceptora RUP3, ti nisu namenjeni upotrebi samo za humana bića, nego i za druge ne-humane sisare. Zaista, nedavni napredak u oblasti zdrvastvene brige životinja, ukazuje da razmatranja koja važe za upotrebu aktivnih agenasa, kao što su modulatori receptora RUP3, važe i za tretman gojaznosti domaćih životinja (npr. mačke i psi), i modulatora receptora RUP3 kod drugih domaćih životinja kod kojih bolest ili poremećaj još nije evidentiran (npr. životinje orijentisane na hranjenje, kao što su krave, pilići, ribe itd.). Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike lako shvataju korist ovih jedinjenja u tim namenama.

Kombinovana terapija - profilaksa i tretman

U kontekstu ovog pronalaska jedinjenja Formule (I), ili njihovi farmaceutski preparati, mogu se koristiti za modulisanje aktivnosti receptora RUP3 koji posreduje u bolestima, stanjima i/ili oboljenjima koji su ovde opisani. Primeri modulisanja aktivnosti receptora RUP3 koji posreduje u bolestima su profilaksa ili tretman oboljenja povezanih sa metabolizmom, kao što su, ali bez oganičavanja, Tip I dijabetesa, Tip II, dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X. Drugi primeri modulisanja aktivnosti receptora RUP3 koji posreduje u bolestima su profilaksa i tretman gojaznosti i/ili preterane telesne mase, smanjivanje unošenja hrane, izazivanje sitosti (tj. osećanja sitosti), kontrolisanje priraštaja telesne mase, smanjivanje telesne mase i/ili uticaja na metabolizam tako da primalac gubi masu i/ili održava masu.

lako se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ordinirati kao jedini aktivni farmaceutski agens (tj. kao mono-terapija), ona se mogu takođe koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutskim agensima (tj. u kombinovanoj terapiji) za tretman bolesti/stanja/poremećaja opisanih ovde. Stoga, sledeći aspekt ovog pronalaska su postupci za profilaksu i/ili tretman oboljenja povezanih sa metabolizmom ili oboljenja povezanih sa telesnom masom, kao što je gojaznost, koji se sastoje u ordiniranju pojedincu kome je potrebna profilaksa i/ili tretman, terapeutskie fikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer jedinjenja Formule (I), u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutskih agenasa opisanih ovde.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su agensi protiv gojaznosti, kao što su inhibitori apolipoproteina-B sekrecionog/mikrozomalnog trigliceridnog transfera proteina (apo-B/MTP), gonisti MCR-4, agonisti holescistokinina-A (CCK-A), inhibitori resorpcije serotonina i norepinefrina (na primer, sibutramine), simpatomimetički agensi, agonisti p3-adrenergijskog receptora, agonisti dopamina (na primer, bromocriptine), analozi receptora hormona za stimulisanje melanocita, antagonisti kanabinoidnog 1 receptora (naprimer, SR141716; N-(piperidin-1-il)-5-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-karboksamid), antagonisti hormona za koncentrisanje melanina, leptoni (OB protein), analozi leptina, agonisti receptora leptina, antagonisti galanina, inhibitori lipaze (kao što je tetrahidrolipstatin, tj. Orlistat), anorektički agensi (kao što je agonist bombesin-a), antagonist Neuropeptida-Y, tiromimetički agensi, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, agonisti ili antagoisti glukokortikoidnog receptora, antagonisti receptora oreksina, antagonisti proteina za vezivanje urokortina, agonisti receptora peptida-1 nalik glukagonu, cilijami neutrotrofni faktori (kao što je Axokine™, dostupam iz Regeneron Pharmaceuticals, One. Tarrytown, NY, i iz Procter & Gamble Gompanv, Cincinnati, OH), humani proteini povezani sa agouti (AGRP), antagonsiti receptora ghrelin-a, antagonisti ili reversni agonisti receptora histamina 3, agonisti receptora neuromedina U, noradrenegijski anorektički agensi (na primer, phentermine, mazindol i slično), suzbijači apetita (na primer, bupropion) i slično.

Drugi agensi protiv gojaznosti koji se niže navode, dobro su poznati, ili su lako dostupni u smislu ove prijave, onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.

U nekim realizacijama agensi protiv gojaznosti se biraju iz grupe koju čine orlistat, sibutramine, bromocriptine, ephedrine, leptin i pseudoephedrine. U sledećoj realizaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska i kombinovane terapije se ordiniraju zajedno sa vežbanjem i/ili razumnom dijetom.

Podrazumeva se da obim kombinovane terapije jedinjenja iz ovog pronalaska, sa drugim agensima protiv gojaznosti, anorektičkim agensima, suzbijačima apetita i srodnim agensima, nije ograničen na one koji su gore navedeni, nego obuhvata u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim agensom ili farmaceutskim preparatom, korisnim za tretman pekomeme telesne mase i gojaznosti kod pojedinaca.

Drugi podesni farmaceutski agensi, pored agenasa protiv gojaznosti, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, su agensi korisni u tretmanu oboljenja povezanih sa metabolizmom i/ili njihovih pratećih bolesti. Na primer, ali bez ograničavanja, to su kongestivna srčana smetnja, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, sindrom X, retinopatija, nefropatija i neuropatija. Profilaksa i/ili tretman jedne ili više ovih ovde navedenih bolesti obuhvata upotrebu jednog ili više farmacutskih agenasa, poznatih u stanju tehnike, koji pripadaju klasi lekova na koje se poziva, ali bez ograničavanja, to su sledeći: sulfoniluree, meglitinidi, bigvandini, inhibitori a-glukozidaze, agonisti peroxisome-a aktiviranih proliferatora receptora y (tj. PPAR-y), insulin, analozi insulina, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lekovi za snižavanje holesterola (na primer, fibrati, koji obuhvataju: fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, clofibrate i slično; sekvestranti žučne kiseline, koji obuhvataju: cholestvramine, cholestipol i slično; i niacin), anti-trombocitni agensi (na primer, aspirin i antagonisti receptora adenozindifosfata, koji obuhvataju: clopidogrel, ticlopidine i slično), inhibitori enzima za konvertovanje angiotenzina, antagonsiti receptora angiotenzina II, adiponectin i slično. U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa farmaceutskim agensom ili agensima koji pripadaju jednoj ili više ovde citiranih klasa lekova.

Podrazumeva se da obim kombinovane terapije jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim farmaceutskim agensima nije ograničen na ove koji se ovde navode, gore ili niže, već u principu obuhvata bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim agensom ili farmaceutskim preparatom koji je koristan za profilaksu i/ili tretman bolesti, stanja i oboljenja koji su povezani sa oboljenjima koja su povezana sa metabolizmom.

Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju metode profilakse ili tretmana bolesti, oboljenja, stanja ili njihovih komplikacija, opisanih ovde, koji se sastoji od ordiniranja pojedincu, kome je potrebna takva profilaksa ili tretman, terapeutski efikasne količine, ili doze, jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutskim agensom koji se bira iz grupe koju čine: sulfoniluree, meglitinidi, bigvanidi, inhibitori a-glukozidaze, agonisti peroxisome-a aktiviranih proliferatora receptora y (tj. PPAR-y), insulin, analozi insulina, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lekovi za snižavanje holesterola (na primer, fibrati, koji obuhvataju: fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, clofibrate i slično; sekvestranti žučne kiseline, koji obuhvataju: cholestvramine, cholestipol i slično; i niacin), antitrombocitni agensi (na primer, aspirin i antagonisti receptora adenozindifosfata, koji obuhvataju: clopidogrel, ticlopidine i slično), inhibitori enzima za konvertovanje angiotenzina, antagonsiti receptora angiotenzina II i adiponectin. U nekim realizacijama postupci iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutske agense koji se ordiniraju odvojeno. U sledećim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski agensi se ordiniraju zajedno.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su sulfoniluree. Sulfoniluree (SU) su lekovi koji promovišu izlučivanje insulina iz B ćelija pankreasa, prenošenjem signala za izlučivanje insulina preko receptora SU u ćelijskim membranama. Primeri surfonamida su glvburide, glipizide, glimepiride i drugi sulfonamidi poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su meglitnidi. Meglitinidi su derivati benzoeve kiseline, koji predstavljaju novu klasu izlučivača insulina. Ovi agensi ciljaju na hiperglikemiju nakon uzimanja hrane i pokazuju uporednu efikasnost sa sutfonilureama u smanjivanju HbA1c. Primeri meglitinida su repaglinide, nateglinide i drugi meglitinidi poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su bigvanidi. Bigvanidi predstavljaju klasu lekova koji stimulišu anaerobnu glikolizu, povećavaju oseltjivost prema insulinu u perifernim tkivima, inhibiraju absorpciju glukoze iz utrobe, suzbijaju hepatičku glukogenezu i inhibiraju oksidaciju masnih kiselina. Primeri bigvanida su phenformin, metformin, buformin i bigvanidi poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su inhibitori a-glukozidaze. Inhibitori a-glukozidaze kompetitivno inhibiraju digestivne enzime, kao što je a-amilaza, maltaza, a-dekstrinaza, saharaza itd., u pankreasu ili u tankom crevu. Reversibilna inhibicija pomoću inhibitora a-glukozidaze usporava, umanjuje ili na drugi način smanjuje sadržaje glukoze u krvi, odlaganjem varenja škroba i šećera. Primeri inhibitora a-glukozidaze su acarbose, N-(1,3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (generičko ime je voglibose), miglitol i inhibitori a-glukozidaze poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su agonisti peroxisome-a aktiviranih proliferatora receptora y (tj. PPAR-y). Agonisti peroxisome aktiviranih proliferatora receptoraypredstavljaju klasu jedinjenja koja aktivira receptor PPAR-y u jezgru, pa stoga regulišu transkripciju gena za odgovor insulina, koji su uključeni u kontrolu, transport i iskorišćenje proizvodnje glukoze. Agensi iz ove klase takođe olakšavaju regulisanje metabolizma masnih kiselina. Primeri agonista PPAR-^su rosigiitazone, pioglitaone, tesaglitazar, netoglitazone, GvV-409544, GVV-501516 i agonsti PPAR-7koji su poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su inhibitori HMG-CoA reduktaze. Inhibitori HMG-CoA reduktaze su agensi koji se takođe nazivaju statin-ska jedinjenja, koja pripadaju klasi lekova koji snižavaju sadržaje holesterola u krvi inhibiranjem hidroksimetilglutalil CoA (HMG-CoA) reduktaze. HMG-CoA reduktaza je enzim koji ograničava brzinu biosinteze holesterola. Statini snižavaju koncentracije LDL u serumu nadregulacijom aktivnosti LDL receptora i odgovorni su za čišćenje LDL iz krvi. Neki reprezentativni primeri statinskih jedinjenja su rosuvastatin, pravastatin i njegova natrijumova so, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, cerivastatin, pitavastatin, BMS-ov "superstatin" i inhibitori HMG-CoA reduktaze poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su fibrati. Fibratna jedinjenja pripadaju klasi lekova koji snižavaju sadržaje holesterola u krvi inhibiranjem sinteze i izlučivanja triglicerida u jetri i aktiviranjem lipoprotein lipaze. Poznato je da fibrati aktiviraju receptore aktivirane proliferatorima peroxisome, i izazivaju izlučivanje lipoprotein lipaze. Primeri fibratnih jedinjenja su bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciplofibrate, clofibrate, klofibrinska kiselina, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate i fibrati, poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su inhibitori enzima za konverziju angiotenzina (ACE). Inhibitori za konverziju angiotenzina pripadaju klasi lekova koja delimično snižava sadržaje glukoze u krvi i snižava krvni pritisak, inhibiranjem enzima za konverziju angiotenzina. Primeri inhibitora enzima za konverziju angiotenzina su catopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipiril, lisinopiril, imidapiril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril i inhibitori enzima za konverziju angiotenzina koji su poznati u stanju tehnike.

Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su antagonisti receptora angiotenzina II. Antagonisti receptora angionezina II ciljaju na sub-tip receptora angiotenzina II (tj. AT1) i pokazuju

koristan efekat na hipertenziju. Primeri antagonista receptora angiotenzina II su losartan (i oblik njegove kalijumove soli) i antagonisti receptora agiotenzina II,

koji su poznati u stanju tehnike.

Drugi tretmani jedne ili više bolesti koje su ovde citirane, obuhvataju upotrebu farmaceutskih agenasa koji su poznati u stanju tehnike, a pripadaju klasama navedenih lekova, ali bez ograničavanja, su kao što sledi: agonisti amilina (na primer pramlintide), izlučivači insulina (na primer, agonisti GLP-1; exendin-4; insulinotropin (NN2211); inhibitori dipeptil peptidaze (na primer NVP-DPP-728), inhibitori acil CoA holesterol acetiltransferaze (na primer, ezetimbe, eflucimibe i slična jedinjenja), inhibitori apsorpcije holesterola (na primer, ezetimibe, pamaqueside i slična jedinjenja), inhibitori proteina za transfer estra holesterola (na primer, CP-529414, JTT-705, CETi-1 i slična jedinjenja), inhibitori proteina za prenos mikrozomalnog triglicerida (na primer, implitapide i slična jedinjenja), modulatori holesterola (na primer, NO-1886, i slična jedinjenja), modulatori žučne kiseline (na primer, GT103-279) i slična jedinjenja) i inhibitori skvalen sintaze.

Inhibitori skvalen sintaze se odnose na klasu jedinjenja koja snižava sadržaje holesterola u krvi, preko inhibicije sinteze skvalena. Primeri inhibitora sinteze skvalena su (S)-a-[bis[2,2,-dimetil-1-oksopropoksi)metoksi]fosfinil-3-fenoksi-benzenbutansulfonska kiselina, mono-kalijumova so (BMS-188494) i inhibitori sinteze skvalena poznati u stanju tehnike.

U skladu sa ovim pronalaskom, kombinacija se može koristiti mešanjem odgovarajućih aktivnih komponenata, ili svih zajedno, ili nezavisno, sa fiziološki prihvatljivim nosačem, dodatkom, vezivom, razblaživačem itid., kao što je gore opisano, pa ordiniranjem ove smeše ili ovih smeša, bilo oralno ili non-oralno, kao farmaceutski preparat. Kada se ordinira smeša jedinenja Formule (I) kao kombinovana terapija sa drugim aktivnim jedinjenjem, terapeutski agensi se mogu formulisati kao odvojeni farmaceutski preparati koji se daju istovremeno ili u različitim vremenima, ili se ti terapeutski agensi mogu davati kao jedan preparat.

Druge koristi

Sledeći predmet ovog pronalaska se odnosi na radioaktivno obeležena jedinjenja Formule (I), koja bi bila korisna ne samo za radio-prikaze, nego takođe i u testovima,in vitroiin vivo,za lokalizaciju i kvantitativno dređivanje receptora RUP3 u uzorcima tkiva, uključujući humana bića, i za identifikaciju liganada receptora RUP3, inhibicijom vezivanja raadioaktivno obeleženog jedinjenja. Sledeći predmet ovog pronalaska je razvoj novih testova za receptor RUP3, u kojima su sadržana ova radioaktivno obeležena jedinjenja.

Ovaj pronalazak obuhvata izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) i bilo koje njihove podvrste, kao što su, ali bez ograničavanja jedinjenja Formule (la) do

Formule (Ilio). "Izotopski" ili "radioaktivno obeležena" jedinjenja su ona koja su identična sa ovde opisanim jedinjenjima, izuzev činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan sa atomom koji ima atomsku masu, ili maseni broj, različit od atomske mase ili masenog broja atoma koji se tipično nalazi u prirodi (tj. koji postoji u prirodi). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja<2>H (koji se takođe obeležava kao D, od deuterijum),<3>H (koji se takođe obeležava kao T, od tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N, 1<5>N, 1<5>0, 1<7>0, 1<8>0, 1<8>F, 35S,<»>C,<82>Br, 75Br, "Br.^Br,<1>23|124(125|j1311 Rgdjonukijcj Koji se ugrađuje u ova radioaktivno obeležena jedinjenja, zavisiće od specifične upotrebe tog radioaktivno-obeleženog jedinjenja. Na primer, za obeležavanje receptora RUP3in vitroi za testove kompeticije, obično su najkorisnija jedinjenja koja ugrađuju<3>H,<14>C, ^Br,<125>l,<131>l ili ^S. Za primene radio-prikazivanja, obično su najkorisniji<11>C,18F,125l,123l, 1<24>l, 131, 75Br 76Brj|j 77^

Podrazumeva se da "radioaktivno obeležen" ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje Formule (I) u koje je ugrađen najmanje jedan radioaktivni nuklid. U nekim realizacijama radioaktivni nuklid se bira iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>l, ?S i^Br.

Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u jedinjenjima i/ili supstratu tkiva u testovima raspodele. U nekim realizacijama radionuklidi<3>H i/ili<14>C su korisni u tim ispitivanjima. Dalje, supstituicija sa težim izotopom, kao što je deuterijum (tj.<2>H) može pružiti izvesne terapeutske prednosti koje vode većoj metaboličkoj stabilnosti (npr. povećanom poluvremenuin vivoili zahtevima za manjom dozom), pa stoga u nekim okolnostima mogu predstavljati prednost. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska obično se dobijaju sledeći procedure koje su analogne opisanim u gornjim Shemama i Primerima u nastavku, zamenjujući izotopski obeležen reagens umesto izotopski neobeleženog reagensa. Ostale sintetske metode koje su korisne, razmatraju se niže. Pored toga, treba znati da svi atomi, prdstavljeni u jedinjenjima iz ovog pronalaska, mogu biti ili izotopi atoma koji se uobičajeno nalaze u prirodi, ili rede, radioaktivni izotopi ili izotopi koji nisu radioaktivni.

Sintetski postupci za ugradnju radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja, primenjeni na jedinjenja iz ovog pronalaska, dobro su poznati u stanju tehnike. Ovi sintetski postupci, koji na primer, ugrađuju aktivne sadržaje tricijuma u ciljani molekul, su kao što sledi: A. Katalitička redukcija sa gasovitim tricijumom. Ova procedura normalno daje proizvode sa visokom specifičnošću i zahteva halogenovane ili nezasićene prekursore.

B. Redukcija sa natrijum-borohidridom [<3>H]. Ova procedura nije skupa, a zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. C. Redukcija sa litijum-aluminijum-hidridom[<3>H]. Ova procedura daje proizvode sa skoro teorijski specifičnim aktivnostima. Ona takođe zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. D. Obeležavanje sa izlaganjem gasovitom tricijumu. Ova procedura se sastoji u izlaganju prekursora koji sadrže izmenljive protone gasovitom tricijumu, u prisustvu pogodnog katalizatora.

E. N-metilovanje, upotrebom metiljodida [<3>H]. Ova procedura se obično koristi za dobijanje O-metil ili N-metil proizvoda, tretiranjem odgovarajućih prekursora sa metiljodidom [<3>H] visoke specifične aktivnosti. Obično, ovaj postupak dozvoljava veće specifične aktivnosti, kao što je na primer, oko 70-90 Ci/mmol.

Sintetski postupci za ugradnju sadržaja aktivnosti<125>l u ciljane molekule obuhvataju: A. Sandmeyer-ova i slične reakcije. Ova procedura transformiše aril ili heteroaril amin u diazonijumovu so, kao što je tetrafluoroboratna so, a zatim u jedinjenje obeleženo sa<125>l, korišćenjem Na<125>l. Reprezentativnu proceduru objavili su Zhu, D G i saradnici, uJ. Org. Chem.2002, 67, 943-948.

B. Orto-<125>jodovanje fenola. Ova procedura dozvoljava ugradnju 125l u orto položaj fenola, kako su to objavili Collier, T.L. et al., uJ. Labeled Compd Radiopharm.,1999, 42, S264-S266. C. Izmena aril i heteroaril bromida sa<125>l. Ovaj postupak je obično proces u dva koraka. Prvi korak konverzije aril- ili heteroaril-bromida u odgovarajući trialkil-kalaj intermedijar, koristi na primer, reakciju katalizovanu sa Pd [tj. Pd(Ph3P)4], ili preko aril- ili heteroariNitijuma, u prisustvu trialkil-halida ili heksa-alkil-kalaja [npr. (CH3)3SnSn(CH3)3]. Reprezentativnu proceduru su objavili Bas, M.D. et al., uJ. Labeled Compd. Radiopharm.,2001, 44, S280-S282.

RUP3 receptor sa radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I) se može koristiti u testu za ispitivanje identifikacije/vrednovanja jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) ocenjuje se u pogledu njegove sposobnosti da smanji vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenja Formule (I)" za RUP3 receptor. Prema tome, svojstvo testiranog jedinjenja da se nadmeće sa "radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I)" u pogledu vezivanja za RUP3 receptor, u direktnoj je korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja.

Obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska se vezuju za RUP3 receptor. U jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 500 pM, a u drugoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 100 pM, a u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 10 pM, a u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 1 pM, i u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 0,1 pM.

Druge upotrebe opisanih receptora i metode će postati jasnije onima koji su verzirani u stanje tehnike, između ostalog, posle pregleda ovog opisa. Naglašava se da koraci i postupci iz ovog pronalaska ne treba da se obavljaju bilo koji određeni broj puta, ili bilo kojim posebnim redosledom. Dodatni predmeti, pogodnosti i nove karakteristike ovog pronalaska biće jasne onima koji su verzirani u stanje tehnike, posle ispitivanja primera koji slede, čija je namera ilustrativna, a ne ograničavajuća.

Primeri

Daju se primeri da dalje definišu ovaj pronalazak, ali bez ograničavanja pronalaska specifičnostima tih primera.

Primer 1

Test RUP3 membrana sa cikličnim AMP u 96 bazenčića

Materijali:

1) Test za aktivaciju adenil ciklaze u kompletu Flashplate, Perkin Elmer- 96 bazenčića (SMP004B) i<125>l kao izotopnim indikatorom (NEX130), koji dolazi sa kompletom. Čuva se u frižideru, u kutiji, a Flashplate se ne izlaže svetlosti.

2) Fosfokreatin - Sigma P-7936

3) Kreatin fosfokinaza - Sigma C-3755

4) GTP-Sigma G-8877

5) ATP - Sigma A-2383

6) IBMX-Sigma 1-7018

7) Hepes, 1M rastvor u destilovanoj vodi - Gibco #15630080

8) MgCI2 - Sigma M-1028 - 1M rastvor

9) NaCI - Sigma - S6546 - 5M rastvor

10) Bradford-ov komplet za test proteina - Biorad # 5000001

11) Proclin 300 - Sigma #4-8126

Pufer za vezivanje

Filtrira se kroz filter od 45 pm, Nalgen filter, i čuva se u frižideru. Svi puferi i membrane se održavaju hladnim (u kofi sa ledom) dok se obavlja test.

20 mM Hepes, pH 7,4

1mM MgCI2

100 mM NaCI

2X pufer za regenerisanje (pravi se u puferu za vezivanje):

20 mM Fosfokreatin (1,02 g/200 ml_ pufera za vezivanje)

20 jedinica kreatin fosfokinaze (4 mg/200 mL)

20 pM GTP (pravi se od 10,46 mg/mL u puferu za vezivanje i

dodaje se 200 pL/200 mL)

0,2 mM ATP (22,04 mg/200 mL)

100 mM IBMX (44,4 mg IBMX se prvo rastvori u 1 mL 100% DMSO, pa sve ovo u 200 mL pufera).

Pufer za regenerisanje se podeli u alikvote od 40-45 mL (u sterilnim epruvetama od 50 mL), pa se drži smrznut do 2 meseca. Jednostavno, na dan testiranja epruveta se stavi u čašu sa vodom na sobnoj temperaturi da se pufer za regenerisanje otkravi.

A . Procedura testa

1) Pipetira se 50 pL pufera za regenerisanje u svaki od 96 bazenčića, koristeći 8-kanalni pipetor Matrix 1250

2) Pipetira se 5 pL DMSO u kolonu 1 i kolone 11 i 12.

3) Pipetira se 50 pL cAMP standarda u kolone 11 i 12 u ovom formatu: 50 pmol/bazenčić za red A, 25 pmol/bazenčić za red B, 12,5 pmol/bazenčić za red C, 5 pmol/bazenčić za red D, 2,5 pmol/bazenčić za red E, 1,25 pmol/bazenčić za red F, 0,5 pmol/bazenčić za red G i 0 pmol/bazenčić (samo pufer) za red H. 4) Pipetira se 5 pL jedinjenja iz svakog bazenića ploče sa razblaženjem jedinjenja, za IC50, koristeći sledeću shemu razblaživanja: Bazenčić H: 400 pM jedinjenje (konačna koncentracja jedinjenja u reakcionoj

smeši = 5/100x400 pM = 20 pM)

Bazenčić G: razblaženje 1:10 iz Bazenčića H (tj. 5 pL jedinjenja iz bazenčića H +

45 pL 100% DMSO) (konačna koncentracija = 2 pM)

Bazenčić F: razblaženje 1:10 iz Bazenčića G (konačna koncentracija = 0,2 pM)

Bazenčić E: razblaženje 1:10 iz Bazenčića F (konačna koncentracija = 0,02 uM) Bazenčić D: razblaženje 1:10 iz Bazenčića E (konačna koncentracija

= 0,002 uM)

Bazenčić C: razblaženje 1:10 iz Bazenčića D (konačna koncentracija

= 0,0002 uM)

Bazenčić B: razblaženje 1:10 iz Bazenčića C (konačna koncentracija

= 0,00002 pM)

Bazenčić A: razblaženje 1:10 iz Bazenčića B (konačna koncentracija

= 0,000002 uM)

Vrednosti IC50i EC50se rade u triplikatu. Prema tome jedna Flashplate se koristi za rad sa 3 jedinjenja (tj.kolone 2, 3 i 4 su za jedinjenje #1, kolone 5, 6 i 7 su za jedinjenje #2 i kolone 8, 9 i 10 su za jedinjenje #3). 5) Doda se 50 pL membrana RUP3 u sve bazenčiće kolona 2. do 10. (pre početka testa, pelete smrznutih membrana i za RUP3 i za CMV (ćelije transficirane sa plazmidom za ekspresiju koji sadrži sekvencije RUP3) se suspenduju u puferu za vezivanje, obično 1 mL pufera za vezivanje za membrane 1 ploče. Membrane se sve vreme drže u ledu, a koristi se politron (Brinkmann polvtron, model #PT-3100) (u položaju 6-7, 15-20 s), za dobijanje homogene suspenzije membrana). Koncentracija proteina se određuje u kompletu Bradford-ovog testa za protein, koristeći uputstva iz kompleta i koristeći standard isporučen u kompletu, kao referentni podatak. Podesi se koncentracija proteina u membranama sa puferom za vezivanje, tako da je 50 pL membrana = 15 pg proteina (tj. 0,3 mg/mL proteina.) 6) Prvoj koloni, u bazenčiće A, B, C i D, doda se 50 pL RUP3 membrana. U bazenčiće E, F, G i H se doda 50 pL CMV membrana (CMV membrane imaju istu koncentraciju proteina kao RUP3 membrane). 7) Inkubiraju se 1 h na sobnoj temperaturi, uz mešanje na mućkalici sa rotacionom platformom. Za vreme mućkanja pokrivene su folijom. 8) Posle 1 h, dodaje se (u svaki od 96 bazenčića) 100 uL izotopskog indikatora<125>l u puferu za detekciju, isporučenog sa kompletom Flashplate, plus Proclin, koji se pravi na sledeći način: Pipetira se 10 mL po Flashplate: 100 mL pufera za detekciju + 1 mL<125>l + 0,2 mL Proclin-a (Proclin pomaže zaustavljanje stvaranja cAMP). Ukoliko imate malo ploča, napravite manju količinu smeše pufera za detekciju. 9) Mućkaju se ploče 2 h na rotacionoj platformi mućkalice, pri čemu su ploče pokrivene poklopcima. 10) Zaptiju se ploče plastičnim filmom za zaptivanje, koji je isporučen sa kompletom Flashplate. 11) Broje se ploče korišćenjem brojača TRILUX 1450 Microbeta Counter. Pogledati na ulazu u brojač da se odabere protokol za brojanje koji će se koristiti. 12) Podaci se analizraju u Arena Database, u skladu sa testom RUP3 non-fusion, IC50EC50, testa cAMP membrana u 96 bazenčića, a korisnik mora da unese brojeve jedinjenja i koncentracije jedinjenja.

B . Kriteriium ciklaze membrane

1) odnos signala i šuma:

Prihvatljiv odnos signal/šum za RUP3 može da varira od 4 do 6. Preliminarni imp/min su približno 1800 do 2500 za RUP3, a 3500 do 4500 za CMV. Vrednost imp/min (ili konačno pmol CAMP/bazenčić) ne srne biti izvan standardne krive i ne treba da se približi bazenčiću A standardne krive (50 pmol/bazenčić) ni bazenčiću H (nema cAMP). Obično, pmol cAMP koje proizvodi RUP3 receptor su oko 11 do 13 pmol/bazenčić (za 15 pg proteina/bazenčić), a za CMV su između 2 i 3 pmol/bazenčić (za 15 pg protein/bazenčić).

2) Standardna kriva:

Nagib treba da je linearan, a opseg greške za duplikate treba da je vrlo mali. Kontrole za receptor i za CMV ne mogu biti izvan skale standardne krive, kao što je opisano gore. Uoliko su konrole za receptor van gornjeg dela standardne krive, tj. 50 pmol/bazenčić ili više, eksperiment se mora ponoviti uz korišćenje manje proteina. Međutim, ovakav slučaj nije opažen sa prolazno transficiranim RUP3 membranama (10 pg DNK/15 cm ploče, koristeći 60 pL Lipofectamine-a, i pripremajući membrane 24 h posle transficiranja).

3) Kriva za IC5i EC50treba da je 100% (±20%) od kontrole RUP3 membrana sa gornjeg kraja i treba da ide do 0% (ili do 20%) sa donjeg kraja. Standardna greška određivanja u triplikatu treba da je ±10%.

C . Stimulacija cAMP u HIT - T15 ćelijama

HIT-T15 (ATCC CRL#1777) je besmrtni soj ćelija hrčka koje proizvode insulin. Ove ćelije izlučuju RUP3, pa se stoga mogu koristiti za testiranje svojstva RUP3 liganda da stimulišu ili inhibiraju akumulaciju cAMP preko njegovog endogeno izlučenog receptora. U ovom testu, ćelije se gaje do 80% konfluencije, pa se zatim raspodele na Flasplate sa 96 bazenčića (50.000 ćelija/bazenčić) za detekciju cAMP, pomoću "Flashplate testa za cAMP" (NEN, broj kataloga SMP004). Ukratko, ćelije se stave u bazenčiće obložene anti-cAMP antitelom, koji sadrže ili tečni nosač, testirani ligand (jedan ili više) u željenoj koncentraciji, ili 1 pM forskolin. Ovaj poslednji je direktni aktivator adenilcikalze i služi kao pozitivna kontrola za stimulaciju cAMP u HIT-T15 ćelijama. Sva stanja se testiraju u triplikatu. Posle 1 h inkubacije da se omogući stimulacija cAMP, doda se u svaki bazenčić smeša za detekciju, koja sadrži<125>l-cAMP, pa se ostavi da se inkubira još 1 h. Bazenčići se zatim usisaju da se ukloni nevezani<125>l-cAMP. Vezani<125>l-cAMP se detektuje korišćenjem brojača VVallac Mcrobeta Counter. Količina cAMP u svakom uzorku se odredi poređenjem sa standardnom krivom, koja je dobijena stavljanjem poznatih koncentracija cAMP u neke od bazenčića na ploči. 1) Test za aktivaciju adenil ciklaze u kompletu Flashplate, Perkin Elmer - 96 bazenčića (SMP004B) i<125>l kao izotopni indikator (NEX130), koji dolazi sa kompletom. Čuva se u frižideru, u kutiji, a Flashplate se ne izlaže svetlosti.

2) Fosfokreatin - Sigma P-7936

3) Kreatin fosfokinaza - Sigma C-3755

4) GTP - Sigma G-8877

5) ATP - Sigma A-2383

6) IBMX-Sigma 1-7018

7) Hepes, 1M rastvor u destilovanoj vodi - Gibco #15630080

8) MgCfe - Sigma M-1028 - 1M rastvor

9) NaCI - Sigma - S6546 - 5M rastvor

10) Bradford-ov komplet za test proteina - Biorad # 5000001

11) Proclin 300 - Sigma #4-8126

Pufer za vezivanje

20 mM Hepes, pH 7,4

1mM MgCI2

100 mM NaCI

2X pufer za regenerisanje (pravi se u puferu za vezivanje):

20 mM Fosfokreatin (1,02 g/200 mL pufera za vezivanje)

20 jedinica kreatin fosfokinaze (4 mg/200 mL)

20 pM GTP (pravi se od 10,46 mg/mL u puferu za vezivanje i

dodaje se 200 pl_/200 mL)

0,2 mM ATP (22,04 mg/200 mL)

Pufer za regenerisanje se podeli u alikovte od 40-45 mL (u sterilnim epruvetama od 50 mL), pa se drži smrznut do 2 meseca. Jednostavno, na dan testiranja epruveta se stavi u čašu sa vodom na sobnoj temperaturi da se pufer za regenerisanje otkravi.

A . Procedura testa

2) Pipetira se 5 pL DMSO u kolonu 1 i kolone 11 i 12.

3) Pipetira se 50 pL cAMP standarda u kolone 11 i 12 u ovom formatu: 50 pmol/bazenčić za red A, 25 pmol/bazenčić za red B, 12,5 pmol/bazenčić za red C, 5 pmol/bazenčić za red D, 2,5 pmol/bazenčić za red E, 1,25 pmol/bazenčić za red F, 0,5 pmol/bazenčić za red G i 0 pmol/bazenčić (samo pufer) za red H. 4) Pipetira se 5 pL jedinjenja iz svakog bazenića ploče sa razblaženjem jedinjenja, za IC50, koristeći sledeću shemu razblaživanja: Bazenčić H. 400 pM jedinjenje (konačna koncentracja jedinjenja u reakcionoj

smeši = 5/100x400 pM = 20 pM)

45 pL 100% DMSO) (konačna koncentracija = 2 pM)

Bazenčić F: razblaženje 1:10 iz Bazenčića G (konačna koncentracija = 0,2 pM) Bazenčić E: razblaženje 1:10 iz Bazenčića F (konačna koncentracija = 0,02 pM) Bazenčić D: razblaženje 1:10 iz Bazenčića E (konačna koncentracija

= 0,002 pM)

Bazenčić C: razblaženje 1:10 iz Bazenčića D (konačna koncentracija

= 0,0002 pM)

Bazenčić B: razblaženje 1:10 iz Bazenčića C (konačna koncentracija

= 0,00002 pM)

Bazenčić A: razblaženje 1:10 iz Bazenčića B (konačna koncentracija

= 0,000002 pM)

Vrednosti IC50i EC50se rade u triplikatu. Prema tome jedna Flashplate se koristi za rad sa 3 jedinjenja (tj.kolone 2, 3 i 4 su za jedinjenje #1, kolone 5, 6 i 7 su za jedinjenje #2 i kolone 8, 9 i 10 su za jedinjenje #3).

5) Doda se 50 pL membrana RUP3 u sve bazenčiće kolona 2. do 10. (pre početka testa, pelete smrznutih membrana i za RUP3 i za CMV (ćelije transficirane sa plazmidom za ekspresiju koji sadrži sekvencije RUP3) se suspenduju u puferu za vezivanje, obično 1 mL pufera za vezivanje za membrane 1 ploče. Membrane se sve vreme drže u ledu, a koristi se politron (Brinkmann polvtron, model #PT-3100) (u položaju 6-7, 15-20 s), za dobijanje homogene suspenzije membrana). Koncentracija proteina se određuje u

kompletu Bradford-ovog testa za protein, koristeći uputstva iz kompleta i koristeći standard isporučen u kompletu, kao referentni podatak. Podesi se koncentracija proteina u membranama sa puferom za vezivanje, tako da je 50 pL membrana = 15 pg proteina (tj. 0,3 mg/mL proteina.) 6) Prvoj koloni, u bazenčiće A, B, C i D, doda se 50 pL RUP3 membrana. U bazenčiće E, F, G i H se doda 50 pL CMV membrana (CMV membrane imaju istu koncentraciju proteina kao RUP3 membrane). 7) Inkubiraju se 1 h na sobnoj temperaturi, uz mešanje na mućkalici sa rotacionom platformom. Za vreme mućkanja pokrivene su folijom. 8) Posle 1 h, dodaje se (u svaki od 96 bazenčića) 100 pL izotopskog indikatora<125>l u puferu za detekciju, isporučenog sa kompletom Flashplate, plus Proclin, koji se pravi na sledeći način: Pipetira se 10 mL po Flashplate: 100 mL pufera za detekciju + 1 mL 125l + 0,2 mL Proclin-a (Proclin pomaže zaustavljanje stvaranja cAMP). Ukoliko imate malo ploča, napravite manju količinu smeše pufera za detekciju. 9) Mućkaju se ploče 2 h na rotacionoj platformi mućkalice, pri čemu su ploče pokrivene poklopcima. 10) Zaptiju se ploče plastičnim filmom za zaptivanje, koji je isporučen sa kompletom Flashplate. 11) Broje se ploče korišćenjem brojača TRILUX 1450 Microbeta Counter. Pogledati na ulazu u brojač da se odabere protokol za brojanje koji će se koristiti. 12) Podaci se analizraju u Arena Database, u skladu sa testom RUP3 non-fusion, IC50EC50, testa cAMP membrana u 96 bazenčića, a korisnik mora da unese brojeve jedinjenja i koncentracije jedinjenja.

B . Kriteriium ciklaze membrane

2) odnos signala i šuma:

2) Standardna kriva:

Nagib treba da je linearan, a opseg greške za duplikate treba da je vrlo mali. Kontrole za receptor i za CMV ne mogu biti izvan skale standardne krive, kao što je opisano gore. Uoliko su konrole za receptor van gornjeg dela standardne krive, tj. 50 pmol/bazenčić ili više, eksperiment se mora ponoviti uz korišćenje manje proteina. Međutim, ovakav slučaj nije opažen sa prolazno transficiranim RUP3 membranama (10 pg DNK/15 cm ploče, koristeći 60 pL Lipofectamine-a, i pripremajući membrane 24 h posle transficiranja). 3) Kriva za IC5i EC50treba da je 100% (±20%) od kontrole RUP3 membrana sa gornjeg kraja i treba da ide do 0% (ili do 20%) sa donjeg kraja. Standardna greška određivanja u triplikatu treba da je ±10%.

C. Stimulacija cAMP u HIT - T15 ćelijama

HIT-T15 (ATCC CRL#1777) je besmrtni soj ćelija hrčka koje proizvode insulin. Ove ćelije izlučuju RUP3, pa se stoga mogu koristiti za testiranje svojstva RUP3 liganda da stimulišu ili inhibiraju akumulaciju cAMP preko njegovog endogeno izlučenog receptora. U ovom testu, ćelije se gaje do 80% konfluencije, pa se zatim raspodele na Flasplate sa 96 bazenčića (50.000 ćelija/bazenčić) za detekciju cAMP, pomoću "Flashplate testa za cAMP" (NEN, broj kataloga SMP004). Ukratko, ćelije se stave u bazenčiće obložene anti-cAMP antitelom, koji sadrže ili tečni nosač, testirani ligand (jedan ili više) u željenoj koncentraciji, ili 1 pM forskolin. Ovaj poslednji je direktni aktivator adenilcikalze i služi kao pozitivna kontrola za stimulaciju cAMP u HIT-T15 ćelijama. Sva stanja se testiraju u triplikatu. Posle 1 h inkubacije da se omogući stimulacija cAMP, doda se u svaki bazenčić smeša za detekciju, koja sadrži<125>l-cAMP, pa se ostavi da se inkubira još 1 h. Bazenčići se zatim usisaju da se ukloni nevezani<125>l-cAMP. Vezani<125>l-cAMP se detektuje korišćenjem brojača VVallac Mcrobeta Counter. Količina cAMP u svakom uzorku se odredi poređenjem sa standardnom krivom, koja je dobijena stavljanjem poznatih koncentracija cAMP u neke od bazenčića na ploči.

D . Stimulacija izlučivanja insulina u HIT - T15 ćelijama

Poznato je da stimulacija cAMP u HIT-T15 ćelijama izaziva porast izlučivanja insulina, kada se koncentracija glukoze u medijumu kulture promeni sa 3 mM na 15 mM. Dakle, RUP3 ligandi se mogu takođe testirati u pogledu njihove sposobnosti da stimulišu izlučivanje insulina zavisno od glukoze (GSIS) u HIT-T15 ćelijama. U ovom testu, 2 h se inkubira 30.000 ćelija/bazenčić, na ploči sa 12 bazenčića, u medijumu kulture koji sadrži 3 mM glukozu, bez seruma. Medijum se zatim promeni; ćelije dobiju medijum koji sadrži ili 3 mM ili 15 mM glukozu, a u oba slučaja medijum sadrži ili tečni nosač (DMSO) ili RUP3 ligand u željenoj koncentraciji. Neki od bazenčića dobiju medijum koji sadrži 1 pM forskolin, kao pozitivnu kontrolu. Sva stanja se testiraju u triplikatu. Ćelije se inkubiraju 30 min, pa se količina izlučenog insulina u medijum odredi pomoću testa ELISA, koristeći komplet ili iz Peninsula Laboratories (broj kataloga ELIS-7536) ili iz Crvstal Chem Inc. (broj kataloga 90060).

E . Stimulacija izlučivanja insulina u izolovanim ostrvcima pacova

Kao i sa HIT-T15 ćelijama, poznato je da stimulacija cAMP u izolovanim ostrvcima pacova izaziva porast izlučivanja insulina, kada se koncentracija glukoze u medijumu kulture promeni sa 60 mg/dL na 300 mg/dL. RUP3 endogeno izlučuje GPCR u ćelijama ostrvaca pacova koje proizvode insulin. Dakle, RUP3 ligandi se mogu takođe testirati u pogledu njihove sposobnosti da stimulišu GSIS u kulturama ostrvaca pacova. Ovaj test se obavlja kao što sledi: A. Odabere se 75-150 ekvivalenata ostrvaca (IEQ) za svako stanje testa, korišćenjem mikroskopa za seciranje. Inkubiraju se preko noći u medijumu kulture sa niskim sadržajem glukoze (opciono).

B. Ravnomemo se razdele ostrvca u triplikat uzoraka sa 25^40 ekvivalenata ostrvaca po uzorku. Prebaci se u bazenčiće ploče sa 6 bazenčića, sa sterilnim cedilom sa mrežicom od 40 um, sa 5 mL medijuma za testiranje, sa niskim sadržajem glukoze (60 mg/dL) u Krebs-Ringer-ovom puferu (KRB). C. Inkubira se 30 min (1 h ukoliko se preskoči korak preko noći), na 37°C, sa 5% C02, sačuvaju se supematanti, ukoliko se želi pozitivna kontrola za RIA. D. Premeste se sita sa ostrvcima u nove bazenčiće sa 5 mL/bazenčić niskim sadržajem glukoze u KRB. Ovo je druga prethodna inkubacija i služi za uklanjanje zaostalog ili prenetog insulina iz medijuma kulture. Inkubira se 30 min. E. Premeste se sita u sledeće bazenčiće (Niski 1) sa 4 ili 5 mL niskog sadržaja glukoze u KRB. Inkubira se 30 min na 37°C. Sakupe se supematanti u polipropilenske epruvete sa niskim vezivanjem, prethodno označene radi identifikacije, pa se hlade.

F. Premeste se sita u bazenčiće sa visokim sadržajem glukoze (300 mg/dL, što je ekvivalentno 16,7 mM). Inkubiraju se i sakupe supematanti kao i ranije. Ostrvca se operu u njihovim sitima sa niskim sadržajem glukoze, da se ukloni zaostali insulin. Ukoliko se ova ispiranja sakupljaju za analizu, koristi se jedno ispiranje bazenčića za svako stanje (tj. set triplikata).

G. Premeste se sita u konačne bazenčiće sa medujom koji ima nizak sadržaj glukoze (Nizak 2). Inkubiraju se i sakupe supematanti, kao ranije.

H. Držeći ih hladnim, centrifugiraju se supematanti 5 min sa 1800 o/min, na 4-8°C, da se uklone mala ostrvca i komadići ostrvaca koji su promakli kroz sito od 40 mm. Uklone se svi, izuzev niskih 0,5-1 mL, pa se raspodele u triplikatu u prethodno označene za nisko vezivanje. Zamrznu se i čuvaju ispod -20°C, dok se ne odrede koncentracije insulina. I. Određivanja insulina se obavljaju kao gore, ili uslužno u Linco Labs, korišćenjem njihovog insulina pacova RIA (broj kataloga RI-13K).

Primer 2

A. Analiza RT- PCR izlučivanja RUP3 u humanim tkivima ( Slika 1A)

Unese se RT-PCR za određivanje raspodele RUP3 u tkivima. Oligonukleotidi, koji se koriste u PCR, imali su sledeće sekvencije:

2C47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (prajmer unapred)

(SEQ ID No:3);

ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (prajmer unazad)

(SEQ ID NO:4)

a kao šabloni su korišćeni paneli humanog višestrukog tkiva cDNK (MTC, Clontech) (1 ng cDNK po amplifikaciji PCR). Analizirana su 22 humana tkiva. PCR je obavljana upotrebom smeše Platinum PCR Super Mix (Life Technologies, Inc., slede se uputstva proizvođača) u 50 pL reakcije, sa sledećim redosledom: 1. korak, 95°C 4 min; 2. korak, 95°C 1 min; 3. korak, 60°C 30 s; 4. korak, 72°C 1 min; i 5. korak, 72°C 7 min. Koraci 2. i 4. se ponove 35 puta.

Dobijene PCR reakcije (15 pL) se šaržiraju na 1,5% gel agaroze da se analiziraju RT-PCR proizvodi, a specifični fagment DNK sa 466 parova baza, koji predstavlja RUP3, specifično se amlifikuje iz cDNK poreklom iz pankreasa. Nisko izulučivanje je opaženo takođe i u subregionima mozga.

B. Dot- Blot analiza cDNK za izlučivanje RUP3 u humanim tkivima ( Slika 1B)

Rezultati RT-PCR analize su dalje potvrđeni Dot-Blot analizom cDNK. U ovom testu, dot-blot membrana, koja sadrža cDNK iz 50 humanih tkiva (Clontech), se hibridizuje sa probom DNK, obeleženom sa radioaktivnim ^P, a ima sekvencije izvedene iz humanog RUP3. Signali hibridizacije se vide u pankreasu i jetri fetusa, što ukazuje da ta tkiva izlučuju RUP3. U drugim analiziranim tkivima nije opaženo značajno izlučivanje.

C. Analiza RUP3 pomoću RT- PCR sa izolovanim humanim Langerhans- ovim

ostrvcima pankreasa ( Slika 1C)

Dalja analiza RUP3 pomoću RT-PCR, sa izolovanim humanim Langerhans-ovim ostrvcima pankreasa je pokazala snažno izlučivanje RUP3 u ćelijama ostrvaca, ali ne i u kontrolnim uzorcima.

D. Analiza izlučivanja RUP3 sa raznim cDNK poreklom iz pacova, pomoću RT-PCR ( Slika 1D)

Izlučivanje RUP3 je dalje analizirano sa cDNK poreklom iz pacova, pomoću tehnike RT-PCR. Tkivo cDNK koje je korišćeno u ovom testu je dobijeno iz Clontech, izuzev onih iz hipotalamusa i iz ostrvaca, koja su dobijena kod kuće. Koncentracije cDNK u svakom uzorku su normalizovane preko kontrolne analize RT-PCR gena GAPDH koji se čuva u našoj laboratoriji, pre testiranja izlučivanja RUP3. Oligonukleotidi koji su korišćeni za PCR imali su sledeće sekvencije: pacovski RUP3 ("rRUP3") unapred: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3'

(SEQ ID NO: 5)

rRUP unazad: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTG-3' (SEQ ID NO: 6)

PCR je obavljana upotrebom smeše Platinum PCR Super Mix (Life Technologies, Inc., slede se uputstva proizvođača) u 50 pL reakcije, sa sledećim redosledom: 1. korak, 95°C 4 min; 2. korak, 95°C 1 min; 3. korak, 60°C 30 s; 4. korak, 72°C 1 min; i 5. korak, 72°C 7 min. Koraci 2. i 4. se ponove 35 puta.

Dobijene PCR reakcije (15 pL) se šaržiraju na 1,5% gel agaroze da se analiziraju RT-PCR proizvodi, a specifični fagment DNK sa 547 parova baza, koji predstavlja RUP3, specifično se amlifikuje iz cDNK poreklom iz pankreasa, otkrivajući sličan profil izlučivanja sa humanim bićima. Posebno treba napomenuti da je opaženo snažno izlučivanje u izolovanim ostrvcima i hipotalamusu.

Primer 3

Izlučivanje RUP3 proteina je ograničeno na lozu B ćelija iz ostrvaca pankreasa

( Slika2 )

A . Poliklonalno anti - RUP3 antitelo dobijeno u zečevima ( Slika 2A )

Zečevi su imunizovani sa antigenskim peptidom, sa sekvencijom koja je izvedena iz RUP3 pacova ("rRUP3"). Sekvencija peptida je bila RGPERTRESAYHIVTISHPELDG, koja je u odgovarajućem regionu delila 100% identitet sa RUP3 miša. Cisteinski ostatak je ugrađen sa N-kraja ovog antigenskog peptida da se olakša KLH umrežavanje, pre injektiranja zečevima. Dobijeni antiserumi ("anti-rRUP3") i odgovarajući pre-imuni serumi ("pre-rRUP3") su testirani na imuno reaktivnost prema mišjem RUP3 u imunobloting testovima (trake 1 do 4). U ovom testuGST-RUP3 protein se lako prepoznaje po anti-rRUP3 antiserumu (traka 4), ali i po pre-imunom serumu (traka 2). Ovaj imunoreaktivni signal se može efikasno eliminisati kada se imunobloting obavlja u prisustvu viška antigenskog peptida (traka 6).

B . Izlučivanje RUP3 u ? ćelijama ostrvaca pankreasa koje proizvode insulin

( Slika 2B )

Pankreas pacova se natopi sa 4% paraformaldehidom (PFA) u PBS, usađen u medijum za usađivanje OCT. Pripreme se isčci od 10 pm, fiksirani na staklene pločice, pa se imuno-boje sa ili pre-rRUP3 (slika 2B, panel a), ili sa anti-rRUP3 antiserumom (Slika 2B, panelici e), pa sledi sekundarno bojenje sa magarećim anti-zečjim IgG, konjugovanim sa fluorohromom Cy-3. Svaki isečak se takođe istovremeno imuno-oboji sa monoklonalnim anti-insulin antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, panelibi d) u primarnom bojenju, i zatim u sekundarnom bojenju sa magarećim anti-mišjim IgG, konjugovanim sa FITC, ili sa kozjim anti-glikagon antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, panelf)i magarećim anti-kozjim IgG, kuplovanim sa FITC. Imunofluorescentni signali se ispituju pod fluorescentnim mikroskopom. Nađeno je da se RUP3 izlučuje u ćelijama koje proizvode insulin (paneli c i d), ali ne i u ćelijama koje proizvode glikagone (paneli e if).Ovi podaci pokazuju sa se RUP3 izlučuje u p ćelijama, ali i u p ćelijama ostravaca pankreasa pacova. Analogni rezultati su dobijeni kada su ispitivani isečci mišjih pankreasa na izlučivanje RUP3.

Primer 4

Fukcionalne aktivnosti RUP3in vitro( Slika 3)

Utvrđeno je da RUP3 stimuliše stvaranje cAMP pomoću ko-transficiranja ćelija 293 sa: (1) reporterom CRE-luciferaze, gde sposobnost stimulisanja stvaranja luciferace svitca zavisi od porasta cAMP u ćelijama, i (2) plazmidom za izlučivanje koji kodira humani oblik RUP3 (Slika 3A). Napominje se da ćelije ko-transficirane sa plazmidom za izlučivanje koji ne sadrži sekvencije RUP3 ("CMV" na Slici 3A), proizvode vrlo malo aktivnosti luciferaze, dok ćelije koje su transficirane sa plazmidom za izlučivanje koji kodira RUP3 ("RUP3" na Slici 3A), imaju najmanje 10-struko povećanje u aktivnosti luciferaze. Ovo ukazuje sa RUP3 stimuliše stvaranje cAMP, kada se unese u ćelije 293. Ovo svojstvo RUP3 je očuvano kroz vrste, zato što RUP3 hrčka stimuliše aktivnost luciferaze, kada se unese u ćelije 293, analogno načinu opisanom za humani RUP3 (Slika 3B).

Utvrđeno je da, kada poraste cAMP u ćelijama pankreasa koje proizvode insulin, da te ćelije pokazuju pojačanu sposobnost izlučivanja insulina, kada poraste koncentracija glukoze. Da bi se testiralo da li RUP3 može da pruži povećani porast u oslobađanju insulina koji zavisi od glukoze, korišćen je retrovirus koji sadrži humani RUP3 za generisanje ćelija Tu6, koje ne izlučuju visoke sadržaje RUP3. Ćelije Tu6 proizvode insulin, ali ne izlučuju primetne sadržaje RUP3, i normalno ne pokazuju povećano oslobađanje insulina kada je u medijumu kulture prisutna povećana glukoza. Kao što pokazuje Slika 3C, ćelije Tu6, transdukovane sa kontrolnim virusom koji ne sadrži receptor, još uvek su u stanju da proizvode insulin, ali ne pokazuju povećanje u izlučivanju insulina kada se koncentracija glukoze u medujumu kulture promeni sa 1 mM na 16 mM. Nasuprot, ćelije Tu6 koje su transdukovane sa retrovirusom koji sadrži RUP3, pokazuju značajno izlučivanje insulina koje zavisi od glukoze (Slika 3C).

Primer 5

In vivoefekti agonista RUP3 na homeostazu glukoze kod pacova

A . Oralni test na toleranciju glukoze ( oGTT )

Mužjaci pacova Sprague-Dawley, mase približno 200-250 g, izgladnjuju se 15 h, pa nasumično grupišu (n=6) za primanje agonista RUP3 (Jedinjenja A194, A214 i D4) sa 3, 10 ili 30 mg/kg. Jedinjenja se daju oralno, preko cevčice za kljukanje (p.o., zapremina 3 mL/kg). U vremenu 0, testiraju se sadržaji glukoze u krvi, korišćenjem glukometra (Elite XL, Bayer), pa se pacovima ordinira ili tečni nosač

(20% hidroksipropil-beta-ciklodekstrin) ili testirano jedinjenje. Trideset minuta posle ordiniranja testiranog jedinjenja, ponovo se odrede sadržaji glukoze u krvi, pa se pacovima oralno ordinira dekstroza, sa dozom 2 g/kg. Posle toga, merenja glukoze u krvi se obavljaju u vremenima 30 min, 60 min i 120 min. Tabela 8 pokazuje srednji procenat inhibicije glukoze za svako testirano jedinjenje, prosečno za šest životinja u tretiranoj grupi. Ovi rezultati pokazuju da agonisti RUP3, Jedinjenja A194, A214 i D4, snižavaju skok glukoze u krvi, posle uzimanja glukoze.

Primer 6

Generisanje stabilnih sojeva Tu6/ RUP3

Za dobijanje ćelija Tu6, koje izlučuju visoke sadržaje RUP3, generisan je retrovirus koji nosi kasetu za izlučivanje RUP3. Ukratko, sekvencija koja kodira RUP3 se klonira u retrovirusni vektor pLNCX2 (Clontech, broj kataloga 6102-1). Zatim se transficira amfotropno pakovanje soja ćelija PT-67 (Clontech, K1060-D) ili sa vektorom roditelja pLNCX2 ili sa pLNCX2/RUP3, koristeći Lipofektamin, a stabilni sojevi su nastali korišćenjem uputstava koje daje prodavač PT-67. Supematant, koji sadrži retrovirus, dobije se sakupljanjem medijuma iz nastalih sojeva, u skladu sa uputstvima proizvođača. Ćelije Tu6 se zatim, u petrijevoj šolji od 10 cm, inficiraju sa retrovirusom, inkubacijom 24 h, u rastvoru 1 mL virusnog supernatanta i 9 mL medijuma kulture, koji sadrži 40 pg/mL polibrena. Ovaj medijum se zatim promeni na medijum kulture koji sadrži 300 pg/mL G418. Konačno, stvore se kloni rezistentni na G418, pomoću kasete gena rezistentnih na neomicin, prisutne u vektoru pLNCX2, pokazujući tako uspešnu integraciju retrovirusa sa genomom Tu6. Izlučivanje RUP3 u kolonijama Tu6/RUP3, rezistentnim na G418, potvrđeno je metodom Northern blot.

Primer 7

Izlučivanje insulina, sojevi Tu6

Da bi se merilo izlučivanje insulina iz sojeva ćelija glodara koji proizvode insulin, ćelije se prvo kultivišu preko noći u medijumu kome nedostaje glukoza, bez seruma. Sledećeg jutra, ove ćelije se prebace u isti medijum, uz dodatak ili 1 mM ili 16 mM glukoze. Posle 4 h inkubacije, sakupe se medijumi i analiziraju na sadržaj insulina, korišćenjem testa Rat Insulin Enzyme-lmmunoassay (EIA) System (Amersham Pharmacia Biotech., broj kataloga RPN 2567). Tipično, ovaj test se obavlja korišćenjem višestrukih razblaživanja uzorka medijuma, kako bi se osiguralo da merenja uzorka padaju unutar opsega standardne krive (dobijene pomoću poznatih količina insulina), kako to preporučuje proizvođač.

Primer 8

Test vezivanja za receptor

Pored metoda koje su ovde opisane, sledeći način za ocenjivanje testiranog jedinjenja je određivanjem afiniteta vezivanja za RUP3 receptor. Ova vrsta testa obično zahteva radioaktivno obeleženi ligand RUP3 receptora. Nezavisno od upotrebe poznatih liganada za RUP3 receptor i njegovih radioaktivno obeleženih indikatora, jedinjenja Formule (I) se mogu obeležiti radiaktivnim izotopom i koristiti u testu za ocenjivanje afiniteta testiranog jedinjenja prema RUP3 receptoru.

Radioaktivno obeleženo RUP3 jedinjenje Formule (I) se može koristiti u testu za ispitivanje identifikacije/vrednovanja jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) može se oceniti u pogledu njegove sposobnosti da smanji vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenja Formule (I)" za RUP3 receptor. Prema tome, sposobnost nadmetanja sa "radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I)", ili radioaktivno obeleženim RUP3 ligandom, u vezivanju za RUP3 receptor, direktno je povezano sa afinitetom vezivanja testiranog jedinjenja za RUP3 receptor.

Protokol testa za određivanje vezivanja za receptor.za RUP3:

A . Priprema RUP3 receptora

Ćelije 293 (humani bubreg, ATCC), prolazno transficirane sa 10 pg humanog RUP3 receptora i 60 pL Lipofectamine-a (petrijeva šolja od 15 cm), gaje se 24 h (do 75% konfluencije) sa pramenom medijuma i uklanjanjem, sa 10 mL/šolja pufera Hepes-EDTA (10 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Ćelije se zatim centrifugiraju u centrifugi Beckman Coultier, 20 min sa 17.000 o/min (rotor JA-25.50). Zatim se peleta ponovo suspenduje u 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4, pa homogenizuje u homogenizatoru Dounce od 50 mL, i ponovo centrifugira. Posle uklanjanja supematanta, pelete se čuvaju na -80°C, dok se ne koriste u testu vezivanja. Kada se koriste u ovom testu, membrane se otkravljuju 20 min u ledu, a zatim se doda 10 mL pufera za inkubaciju (20 mM Hepes, 1 mM MgCI2, 100 mM NaCI, pH 7,4). Membrane se zatim snažno promešaju da se ponovo suspenduju pelete sirove membrane, pa se homogenizuju u homogenizatoru Brinkmann PT-3100 Polvtron homogenizer, u trajanju 15 s, u položaju 6. Koncentracija membranskog proteina se određuje korišćenjem Bradford-ovog proteinskog testa BRL.

B . Test vezivanja

Za ukupno vezivanje, doda se ukupna zapremina 50 pL odgovarajuće razblaženih membrana (razblaženih u puferu za testiranje, koji sadrži 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 10 mM MgCI2i 1 mM DTA; 5-50 pg proteina) na polipropilenske mikrotitarske ploče sa 96 bazenčića.a zatim sledi dodavanje 100 pL pufera za testiranje i 50 pL radioaktivno obeleženog RUP3 liganda. Za nespecifično vezivanje dodaje se 50 pL pufera za testiranje, umesto 100 pL i još 50 pL 10 pM hladnog RUP3, pre nego što se doda 50 pL radioaktivno obeleženog RUP3 liganda. Ploče se zatim 60-120 min inkubiraju na sobnoj temperaturi. Reakcija vezivanja se prekida filtriranjem testiranih ploča kroz ploču za filtriranje Microplate Devices GF/C Unifilter, sa sakupljačem Brandell 96-plate harvester, posle čega sledi pranje sa hladnim 50 mM Tris HCI, pH 7m4, koji sadrži 0,9% NaCI. Zatim se dna ploče za filtriranje zaptiju, a u svaki bazenčić se doda 50 pL Optiphase Supermix, pa zaptije vrh ploča i ploče se broje u scintilacionom brojaču Trilux MicroBeta scintillation counter. Za kompetitivna ispitivanja jedinjenja, umesto da se doda 100 pL pufera za testiranje, dodaje se 100 pL odgovarajuće razblaženog testiranog jedinjenja u odgovarajuće bazenčiće, a zatim 50 pL radioaktivno obeleženog RUP3 liganda.

C. Izračunavanja

Testirana jedinjenja se inicijalno testiraju sa 1 i 0,1 pM koncentracijama, a zatim se odabere opseg koncentracija tako da srednja doza izaziva oko 50% inhibicije vezivanja radioaktivno obeleženog RUP3- liganda (tj. IC50). Specifično vezivanje u odsustvu testiranog jedinjenja (B0) je razlika ukupnog veivanja (BT) i ne-specifičnog vezivanja (NSB), i slično, specifično vezivanje (u prisustvu testiranog jedinjenja) (B) je razlika vezivanja istiskivanja (BD) i ne-specifičog vezivanja (NSB). Vrednost IC50se određuje iz krive inhibicija-odgovor, log-log grafika, % B/B0u odnosu na koncentraciju testiranog jedinjenja.

Kjse izračunava iz Cheng i Prustoff-ljeve transformacije:

gde je [L] koncentracija radioaktivno obeleženog RUP3 liganda koji se koristi u testu, a KDje konstanta disocijacije radioaktivno obeleženog RUP3 liganda, određena nezavisno, pod istim uslovima vezivanja.

Hernija

Sinteze jedinjenja iz ovo<g>pronalaska

Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove sinteze dalje ilustruju primeri koji slede. Ovi primeri se daju da dodatno definišu ovaj pronalazak, ali bez ograničavanja pronalaska specifičnostima tih primera. Jedinjenja koja se ovde opisuju, gore i niže, imenovana su prema CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1, AutiNom, version 2.2. U nekim primerima koriste se obična imena, a smatra se da ta obična imena mogu da prepoznaju oni koji su verzirani u stanje tehnike.

Hernija:Spektri protonske nuklearne magnetne rezonancije (<1>H NMR) su registrovani na instrumentu Varian Mercurv Vx-400, opremljenom sa 4 jezgrene samo-promenljive probe i z-gradijentom, ili na instrumentu Bruker Avance-400, opremljenom sa QNP (Quad Nucleus Probe) ili BBI (Broad Band Inverse) i z-gradijentom. Hemijska pomeranja se daju u delovima na milion (ppm), sa rezidualnim signalom rastvarača korišćenim kao referenca. Koriste se NMR skraćenice, kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = širok. Mikrotalasna ozračavanja su obavljana korišćenjem instrumenta Emyrs Synthesizer (Personal Chemistrv). Tankoslojna hromatografija (TLC) je obavljana na silikagelu 60 F254(Merck), peparativna tankoslojna hromatografija (prepTLC) je obavljana na pločama PK6F od silikagela 60 A, debljine 1 mm (VVhatman), a hromatografija na koloni je obavljana sa koloni sa silikagelom, koristeći Kieselgel 60, 0,063x0,200 mm (Merck). Isparavanja su obavljana pod vakuumom, na rotacionom uparivaču Buchi. Tokom filtriranja paladijuma korišćen je Celite 545<®.>

LCMS specs: 1) HPLC-pumpe: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC kontrolor sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; UV-detektor SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Maseni spektrometar: API 150EX, a Turbolon Spray izvorom, AB/MDS Siex; Softver: Analyst 1.2. 2) Mac: HPLC-pumpe: LC-8A VP, Shimadzu Inc.; HPLC kontrolor sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.;

UV-detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler 215 Liquid Handler, Gilson Inc.; Maseni spektometar: API 150EX sa Turbo Ion Sprax izvorom, AB/MDS Sciex, Softver Masschrom 1.5.2.

Primer 9

Primer 9. 1 dobiianie 4- f1-( 4- metansulfonil- fenilV1H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinieniie A1)

1 . korak: dobiianie 5 - arnino - 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - pimzol - 4 - karbonitrila

U balon okruglog dna (100 mL), opremljen kondenzatorom za refluks i septumom za dovod azota, stavi se 4-(metilsulfonil)fenilhidrazin hidrohlorid (2, g, 9 mmol) i natrijum-metoksid (0,49 g, 9 mmol). U struji azota, na sobnoj temperaturi, dodaje se metanol (20 mL). Reakciona smeša se 15-20 min meša, dok se ne izgubi purpurna boja i formira beli talog. Nakon toga sledi dodavanje etoksimetilenmalononitrila (1,1 g, 9 mmol), i još 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, a zatim se reakciona smeša drži 150 min pod refluksom. Ohlađena reakciona smeša se filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se rastvori u EtOAc/hfeO. Odvoji se etilacetatni sloj, opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i koncentriše, dajući drugi deo sirovog proizvoda. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatogratijom (10% CH3OH/CH2CI2), pa rekristališe iz metanola, dajući žut kristalni proizvod (625 mg, 26%).<1>H NMR (DMSO-d6)400 MHz) 6 3.27 (s, 3H), 6.98 (s, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (s, 2H). LCMS: izračunato za C1iH10N402S 262,05, nađeno 262,9 (MH<+>).

2. korak: dobijanie 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - pirazolof3A<i ] pinrnidin - 4 - ola

Smeša 5-amino-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila (540 mg), mravlje kiseline (10 mL) i 1 mL vode, preko noći se refluksuje na 102°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu opaža se beli talog. Smeša se razblaži vodom (10 mL), filtrira kroz nuč i dobro opere vodom, sa CH3OH i dietiletrom. Sakupi se beli talog i osuši pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (300 mg, prinos 50%).<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 6 3,26 (s, 3H), 8,12 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 12,61 (s, 1H). LCMS: izračunato za C^H^N^S: 290,5, nađeno 291,2 (MH<+>).

3 . korak: dobiianie 4 - hloro - 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )-1 H - pirazolo [ 3 , 4 - dJpirimidina

U balon okruglog dna, od 50 mL, opremljen kondenzatorom za refluks i septumom za dovod azota, stavi se štapić magnetne mešalice, 1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (93 mg, 0,32 mmol), dimetilanilin (0,3 mL) i POCI3(10 mL). Ova reakciona smeša se 5 min meša na sobnoj temperaturi, pod azotom, pa 6 h drži pod refluksom. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se prespe u led, pa brzo ekstrahuje sa CH2CI2. Sirovi proizvod se zatim prečisti fleš hromatografijom (EtOAc/heksan = 1:1), dajući 24 mg proizvoda (prinos 27%). 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 6 3,29 (s, 3H), 8,19 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 8,89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). LCMS: izračunato za C12H9N402S: 308,01, nađeno 309,1

(MH<+>).

4 . korak: dobiianie 4 - f1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - pirazolof3A - dJpihmidin - 4 -

iloksil - Dipehdin - l - karboksilna kiselina terc - butilestra ( Jedinienie A1 )

U reakcionu fiolu od 16 mL stavi se natrijum-hidrid (7,8 mg, 60% u ulju, 0,195 mmol) i 0,5 mL THF. Ovoj suspenziji se doda 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (10 mg, 0,0487 mmol), pa se smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi, pod azotom, a zatim sledi lagano dodavanje 4-hloro-1-(4-metansurfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (10 mg, 0,0325 mmol). Posle mešanja preko noći pod azotom, na sobnoj temperaturi, polazni hloropirazolo-pirimidin je konvertovan, na šta ukazuje LCMS. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa prečisti fleš hromatografijom, koristeći 50% EtOAc/heksan kao eluent. 1H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 1,49 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 8.09 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,61 (d, 2H), 8,66 (s, 1H). LCMS: izračunato za C22H27N505S: 473,17, nađeno 474,4 (MH<+>).

Primer 9. 2.

dobijanie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 3- metil- 1 H- pirazolor3, 4- d] pirimidin- 4-

iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A2)

1 . korak: dobiianie 5 - amino - 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 3 - metil - 1H - oirazol - 4 -

karbonitrila

Kada se sledi opšta procedura Primera 9.1, naslovljeno jedinjenje, 5-amino-1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-karbonitril je sintetizovano korišćenjem 1-etoksietilidenmalononitrila i 4-(metilsulfonil)fenilhidrazin hlorovodonične kiseline, dajući žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,18 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,94 (s, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,03 (s, 2H). LCMS: izračunato za C^H^N^S: 276,07, nađeno 277,1 (MH<+>).2. korak: dobiianje 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 3 - metil -

1 H - pirazolo [ 3 . 4 - d ] pirimidin - 4 - ola

Kada se sledi opšta procedura Primera 9.1, dobijeno je i izolovano naslovljeno jedinjenje 1 -(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol.<1>H NMR (DMSO-de/CDCMOO MHz) 6 2,54 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 8,02 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 12,41 (s, 1H). LCMS: izračunato za C13H12N4O3S: 304,06, nađeno 305,1 (MH<+>).

3 . korak: dobiianie 4 - hloro - 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 3 - metil -

1H - pirazolo [ 3 , 4 - dlpirimidina

Kada se sledi opšta procedura Primera 9.1, dobijeno je i izolovano naslovljeno jedinjenje i prečišćeno fleš hromatografijom.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 2,84 (s, 3H), 3,011 (s, 3H), 8,11 (d, 2H), 8,69 (d, 2H) 8,87 (s, 1H). LCMS: izračunato za Ci4H13CIN402S: 336,04, nađeno 337,2 (MH<+>).

4 . korak: dobiianie 4 - f1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 3 - metil - 1H - pirazolof3 , 4 - dJ -

primidin - 4 - iloksil - piperidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra

( Jedinienie A2 )

Jedinjenje A2 je dobijeno po proceduri iz Primera 9.1.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1,49 (s, 9H), 1,89 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,58 (s, 2H), 8,61 (s, 1H). LCMS: izračunato za C23H29N5O5S: 487,19, nađeno 484,4 (MH<+>).

Primer 9. 3.

dobiianie 4- ri-( 4- metansulfonil- fenin- 3. 6- dimetil- 1H- pirazolof3, 4- d1- pirimidin-4- iloksi1- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A3)

7. korak: dobiianie N -[ 4 - ciiano - 2 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 5 - metil - 2H - pirazol - 3 -

ill - acetamida

U balon okruglog dna, od 50 mL, opremljen kondenzatorom za refluks i septumom za dovod azota, stavi se štapić magnetne mešalice, 5-amino-1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazo-4-karbonitril (85 mg, 0,31 mmol) i acetilhlorid (5 mL). Reakciona smeša se meša 24 h pod azotom, na 60°C. Acetilhlorid se ukloni pod sniženim pritiskom, a čvrst ostatak ispere sa CH2CI2i EtOAc, pa sakupi filtriranjem. Zatim se ovaj sirovi proizvod prečisti fleš hromatografijom (EtOAc/heksan, 1:1) i rekristališe iz metanola. Dobije se 55 mg proizvoda (prinos 56%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,81 (d, 2H), 10,7 (s, 1H). LCMS: izračunato za C14HUN4O3S: 318,08, nađeno 319,1 (MH<+>).

2.korak: dobiianie 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 3 , 6 - dimetil - 1 . 5 - dihidro -

Dirazolof3 . 4 - dlDirimidin - 4 - ona

U balon okruglog dna, od 50 mL, opremljen kondenzatorom za refluks dodaju se N-[4-cijano-2-(4-metansulfonil-fenil)-5-metil-H-pirazol-3-il]-acetamid (30 mg, 0,079 mmol), voda (0,6 mL) i etanol (1 mL), a zatim 20% KOH u vodi (0,33 mL). Reakciona smeša postane purpurna, a talog se rastvori posle dodavanja KOH. Ovom rastvoru se zatim doda vodonik-peroksid (0,25 mL). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se preko noći zagreva na 75°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu lagano se dodaje sirćetna kiselina, sve dok pH ne dostigne opseg između 6-6,5. Smeša se zatim razblaži vodom i metanolom. Dobijeni talog se sakupi filtriranjem i opere vodom, metanolom i dietiletrom, pa osuši pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod direktno se koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,71 (s, 2H), 2,39

(s, 3H), 2,51 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,46 (d, 2H). LCMS: izračunato za C14H14N4O3S: 318,08, nađeno 319,1 (MH<+>).

3 . korak: dobiianie 4 - hloro - 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 3 . 6 - dimetil - 1H -

pirazolof3 , 4 - dlpirimidina

Kada se sledi opšta procedura iz Primera 9,1, izoluje se naslovljeno jedinjenje i prečisti fleš hromatografjom na koloni.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 2,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 8,10 (d, 2H), 8,61 (d, 2H). LCMS: izračunato za C14H13N4O2S: 336,04, nađeno 337,2 (MH<+>).

4 . korak: dobiianie 4 -[ 1 -( 4 - metansulfonH - fenil )- 3 , 6 - dimetil - 1H -

pirazolo [ 3 , 4 - dlpirimidin - 4 - iloksi ]- pipehdin - 1 - karboksilna kiselina terc -

butilestra ( Jedinienie A3 )

Jedinjenje A3 se dobija kada se sledi opšta procedura Primera 9.1.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1,49 (s, 9H), 2,07 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,59 (d, 2H). LCMS: izračunato za C24H31N5O5S: 501,2, nađeno 502,4 (MH<+>).

Primer 9. 4.

dobiianie 4- H-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksil-

piperidin- 1- karboksilna kiselina izobutilestra ( Jedinjenje A4)

Opšta procedura stvaranja karbamata

Smeša Jedinjenja A6 (150 mg, 0,367 mmol), izobutilhloroformijata (0,057 mL, 0,44 mmol) i trietilamina (0,1 mL) u DMF (8 mL) meša se 1 h na sobnoj temperaturi (st). Smeši se doda voda, a talog se sakupi. Jedinjenje A4 se dobije kao čvrsta supstanca (88%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 0,95 (d, 6H), 1,86-1,98 (m, 3H), 2,11-2,13 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 4H), 5,64-5,68 (m, 1H), 8,08-8,12 (m, 2H), 8,67 (s, 1H). LCMS: izračunato za C22H27N5O5S: 473,2, nađeno 473,3 (MH<+>).

Primer 9. 5.

dobiianie 4- M -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksil-

piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A5)

Jedinjenje A5 se dobija kao čvrsta supstanca, opštom procedurom opisanom u Primeru 9.4 (95%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1,26 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,90-3,93 (m, 2H), 4,94 (sept, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,60-8,62 (m, 2H), 8,67 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C21H25N5O5S: 459,2, a nađeno je 460,3 (MH<+>).

Primer 9. 6.

dobiianie 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 4-( piperidin- 4- iloksi)- 1 H-pirazolof3, 4- d] pirimidina ( Jedinjenje A6)

Opšti postupak deprotekciie

U balon okruglog dna, od 200 mL, stavi se štapić magnetne mešalice, Jedinjenje A1 (1,2 g), anhidrovani acetonitril (50 mL) i dihlorometan (15 mL). Pod azotom se doda 4M HCI u 1,4-dioksanu, pa se smeša 10 min meša na 40°C. Rastvor se zamuti. Talog se izoluje i prečisti sa HPLC; dajući Jedinjenje A6.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 2,04 (m,2 H), 2,25 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,61 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). LCMS: izračunato za Ci7H19N503S: 373,12, nađeno 374,1 (MH<+>).

Primer 9. 7.

dobiianie { 4-[ 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d] pirimidin- 4- iloskil-

piperidin- 1- il}- piridin- 3- il- metanona ( Jedinjenje A7)

Opšti postupak formiranja amida

U balon okruglog dna, od 500 mL, stavi se Jedinjenje A6 (146 mg, 0,36 mmol) i trietilamin (300 pL). Dodaje se DMF (15 mL) dok se potpuno ne rastvori čvrst materijal. Rastvoru se doda nikotinoilhlorid hidrohlorid (96 mg, 0,54 mmol) pa se smeša preko noći meša pod azotom, na sobnoj temperaturi. Kada se sav polazni amin potpuno konvertuje, na šta ukaže LCMS, reakcija se zaustavi dodavanjem vode. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa prečisti preparativnom HPLC, dajući Jedinjenje A7.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 2,06 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,61 (d, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,92 (m, 1H). LCMS: izračunato za C23H22N6O4S: 478,14, nađeno 479,1 (MH<+>).

Primer 9. 8.

dobiianie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d] piirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A48)

Rastvore se 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin hidrohlorid (0,17 mmol, 60 mg), n-butilhloroformijat (0,19 mmol, 24 pL) i trietilamin (0,51 mmol, 71 pL) u DMF (2 mL), pa se 60 min mešaju na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira vodom, pa sledi ekstrakcija etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom, daje Jedinjenje A48 kao belu čvrstu supstancu (40 mg, 50%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,67 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 5,62 (h, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,56 (p, 2H), 1,42 (s, 2H), 0,97 (t, 3H). Tačna masa izračunata za C22H27N505S: 473,55, nađeno 474,4 (MH<+>).

Primer 9. 9.

dobiianie 4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansurfonil- feni0- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin-4- ilsulfanil1- piperidin- 1 - karboksilna kiselina cklopropilmetilestra

( Jedinienie A112)

Rastvore se di-imidazol-1-il-metanon (0,25 mmol, 41 mg) i ciklopropil-metanol (0,25 mmol, 20 pL) u DMSO (2 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenl)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorid (0,18 mmol, 80 mg) i trietilamin (0,54 mmol, 75 pL) Smeša se 5 min mikrotalasno zagreva na 120°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A112 kao belu čvrstu supstancu (26 mg, 29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8(ppm): 8.72 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.87 (m, 3H); 4.40 (h, 1H); 4.01 (m, 2H); 3.87 (d, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.07 (m, 1H); 0.51 (m, 2H); 0.25 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C22H24FN5O4S2: 505.59, nađeno je 506.20 (MH<+>).

Primer 9. 10.

dobijanie 4-[ 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- dlpirimidin- 4-

ilsulfanil]- piperidin- 1 - karboksilna kiselina ciklibutilmetilestra

( Jedinienie A113)

Rastvore se di-imidazol-1-il-metanon (0,25 mmol, 41 mg) i ciklobutil-metanol (0,25 mmol, 24 pL) u DMSO (2 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorid (0,18 mmol, 80 mg) i trietilamin (0,54 mmol, 75 pL). Smeša se 5 min mikrotalasno zagreva na 120°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatogafijom i sa LCMS. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A113 kao belu čvrstu supstancu (29 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.87 (m, 3H); 4.37 (h, 1H), 4.00 (m, 4H); 3.16 (m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.56 (m, 1H); 2.12 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.73 (m, 4H). Tačna masa izračunata za C23H26FN504S2: 519.61, nađeno je 520.3

(MH<+>).

Primer 9. 11.

dobijanje 4-[ 1-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenin- 1H- pirazolor3. 4- d1pirimidin- 4-

ilsulfanil]- pipeirdin- 1 - karboksilna kiselina 2- ciklopropil- etilestra

( Jedinjenje A114)

Rastvore se di-imidazol-1-il-metanon (0,25 mmol, 41 mg) i 2-ciklopropil-etanol (0,25 mmol, 32 pL) u DMSO (2 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorid (0,18 mmol, 80 mg) i trietilamin (0,54 mmol, 75 pL). Smeša se 5 min mikrotalasno zagreva na 120°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatogafijom i sa LCMS. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A114 kao belu čvrstu supstancu (35 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8(ppm): 8.71 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.86 (m, 3H); 4.37 (m, 1H); 4.10 (t, 2H); 3,96 (br s, 2H), 3.19 (m, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.12 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.48 (m, 2H); 1,39 (m, 2H), 1,00 (m, 2H); 0,65 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C23H26FN5O4S2: 519.61, nađeno je 520.3 (MH<+>).

Primer 9. 12.

dobijanje ( 5- bromo- furan- 2- ilH4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolo[ 3. 4- dlpirimidin- 4- ilsulfanin- piperidin- 1- il)- metanona

( Jedinienie A115)

Doda se oksalilhlorid (0,51 mmol, 45 pL) i DMF (katalitička količina) u 5-bromo-furan-2-karboksilnu kiselinu (0,18 mmol, 36 mg) u dihlorometanu (3 mL). Reakciona smeša se 40 min meša na sobnoj temperaturi. Organski rastvarači se uklone pod vakuumom. Koncentrat se ponovo rastvori u dihlorometanu, pa se dodaju 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohorid (0,16 mmol, 70 mg) i trietilamin (0,47 mmol, 66 pL) i mešaju 1,5 h ma sobnoj temperaturi. Naperdovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A115 kao belu čvrstu supstancu (45 mg, 41%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8.74 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.87 (m, 3H); 7.00 (d, 1H); 6.49 (s, 1H); 4.50 (h, 1H); 4.34 (m, 2H); 3.42 (s broad, 2H); 2.70 (s, 3H); 2.28 (m, 2H); 1.85 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C22H19BrFN504S2: 580.45, nađeno je 582.3 (MH+).

Primer 9. 13.

dobiianie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina pentilestra ( Jedinienie A117)

Rastvore se di-imidazol-1-il-metanon (0,51 mmol, 83 mg) i n-pentanol (0,51 mmol, 56 uL) u DMSO (1 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temeraturi. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (0,17 mmol, 70 mg) i trietilamin (0,51 mmol, 72 pL), pa se 6 min mikrotalasno zagrevaju na 120°C. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Reakciona smeša se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A117 kao belu čvrstu supstancu (33 mg, 32%). Tačna masa izračunata za C23H29N5O5S: 487,57, nađeno je 488,20 (MH<+>).

Primer 9. 14.

dobiianie 4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 karboksilna kiselina 1- etjl- Đropilestra ( Jedinienie A118)

Rastvore se di-imidazol-1-il-metanon (0,51 mmol, 83 mg) i pentan-3-ol (0,51 mmol, 56 pL) u DMSO (1 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (0,17 mmol, 70 mg) i trietilamin (0,51 mmol, 72 pL), pa se 6 min mikrotalasno zagrevaju na 120°C. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Reakciona smeša se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A118 kao belu čvrstu supstancu (14 mg, 14%). Tačna masa izračunata za C23H29N5O5S: 487,57, nađeno je 488,20 (MH<+>).

Primer 9. 15.

dobijanie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d) pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina 2- etil- butilestra ( Jedinienie A119)

Rastvore se di-imidazol-1-il-metanon (0,51 mmol, 83 mg) i 2-etil-butan-1-ol (0,51 mmol, 52 mg) u DMSO (1 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temeraturi. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (0,17 mmol, 70 mg) i trietilamin (0,51 mmol, 72 pL), pa se 6 min mikrotalasno zagrevaju na 120°C. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Reakciona smeša se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A119 kao belu čvrstu supstancu (38 mg, 36%). Tačna masa izračunata za C24H31N5O5S. 501,60, nađeno je 502,3 (MH<+>).

Primer 9. 16.

dobiianie 441 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 HH3irazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina ciklopentilmetilestra ( Jedinienie 120)

Rastvore se di-imidazol-1-il-metanon (0,51 mmol, 83 mg) i ciklopentil-metanol (0,51 mmol, 51 mg) u DMSO (1 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temeraturi. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (0,17 mmol, 70 mg) i trietilamin (0,51 mmol, 72 pL), pa se 6 min mikrotalasno zagrevaju na 120°C. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Reakciona smeša se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A120 kao belu čvrstu supstancu (30 mg, 29%). Tačna masa izračunata za C24H29N505S: 499,58, nađeno je 500,4 (MH<+>).

Primer 9. 17.

dobiianie 4- f 144- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-

pjperidin- 1- karboksilna kiselina 2. 2- dimetil- propilestra ( Jedinienie A124)

Rastvore se 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin hidrohlorid (0,17 mmol, 70 mg), neopentil-hloroformijat (0,25 mmol, 37 pL) i trietilamin (0,51 mmol, 72 pL) u DMF (2 mL), pa se 60 min mešaju na sobnoj temeraturi. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Reakciona smeša se tretira vodom. Proizvod ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A124 kao belu čvrstu supstancu (28 mg, 27%). Tačna masa izračunata za C23H29N5O5S: 487,57, nađeno je 488,20 (MH<+>).

Primer 9. 18.

dobiianie ( 5- butil- piridin- 2- i0- f4- f1-( 4- metansutfonil- fenin- 1 H-pirazolof3. 4- dlPirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1 - ilVmetanona ( Jedinienie A125)

Rastvore se 5-butil-piridin-2-karboksilna kiselina (92 mg, 0,51 mmol) i izopropilhloroformijat (70 pL, 0,51 mmol) u DMF, pa se 40 min mešaju na sobnoj temeraturi. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorid (70 mg, 0,17 mmol) i trietilamin (72 pL, 0,51 mmol), pa se nastavi sa mešanjem još 24 h. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A125 kao belu čvrstu supstancu (13 mg, 13%). Tačna masa izračunata za C27H30N6O4S: 534,63, nađeno je 535,20 (MH<+>).

Primer 9. 19.

dobiianie ( 4- dffluorometoksi- fenilH4- f 142- lfuoro- 4- metansurfonil4enil)- 1 H-pirazotof3. 4- d] pirimidin- 4 iloksf|- piperidin- 1- if>- metanona ( Jedinjenje A193)

Mešaju se 30 min, na sobnoj temperaturi, zajedno 4-difluorometoksi-benzoeva kiselina (527 mg, 2,8 mmol) i HATU (1,06 g, 2,8 mmol) u DMF. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-piazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorid (800 mg, 1,87 mmol) i trietilamin (785 pL, 5,61 mmol). Nastala smeša se ostavi da se meša 24 h. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A193 kao čvrstu supstancu bež boje (127 mg, 32%). Tačna masa izračunata za C25H22F2N5O5S: 561,53, nađeno je 562,2

(MH<+>).

Primer 9. 20.

dobiianie 142- fluoro- 4- metansulfonil- efnilH- f 1 -( 3- izopropil- f 1, 2, 41oksadiazol- 5- il)-piperidin- 4- iloksi1- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidina ( Jedinienie A198)

1 . korak: dobiianie N - hidroksi - izobutiramidina

Kombinuje se rastvor izobutironitrila (276 g, 4,0 mol) u EtOH (2,0 L) sa hidroksilaminom (50% rastvor u vodi, 1,1 L, 16 mol), pa se 5 h refluksuje. Zatim se rastvarao ukloni pod vakuumom, a zaostala voda se ukloni azeotropski sa toluenom. Ostatak se zatim razmuti u CH2CI2, osuši iznad MgS04a rastvarao ukloni, dajući belu čvrstu supstancu (402 g, prinos 98%). 1H NMR (CDCI3) 7.94 (br s, 1 H), 4.55 (brs, 2 H), 2.47 (m, 1H), 1.20 (d, 6 H, J= 7.1Hz).

2. korak: dobiianie l - diano - 4 - hidnoksiDiDeridina

Trogrli balon od 5 L, opremljen je mehaničkim mešanjem, kondenzatorom za refluks i levkom za dodavanje praha. Kroz levak za dodavanje praha, uz mešanje, doda se natrijum-bikarbonat (840 g, 10 mol), a zatim se postepeno dodaje voda (oko 300-400 mL), uz snažno mešanje, kada se formira gusta, uniformna suspenzija. Balon se zatim premesti u kupatilo sa ledom, pa se doda rastvor 4-hidroksipiperidina (506 g, 5,00 mol) u CH2CI2 (1,0 L), a sadržaj se snažno meša dok se hladi. Tokom 2 h u kapima se dodaje rastvor cijanogen-bromida (640 g, 6,0 mol) u CH2CI2(600 mL), a sa mešanjem se nastavi još 30 min. Ukloni se kupatilo sa ledom, a mehanička mešalica zameni sa magnetnom mešalicom, pa se reakciona smeša meša 16 h. Balon se još jedanput stavi pod mehaničko mešanje, pa se doda natrijum-karbonat (100 g), kako bi se obezbedila potpuna neutralizacija. Doda se MgS04(500 g), a sa snažnim mešanjem se nastavi još 15 min. Nastala suspenzija se filtrira i opere sa CH2CI2(2,0 L). Dobije se viskozno ulje, boje svetJog đlibara, posle uklanjanja rastvarača, što daje 1-cijano-4-hidroksipiperidin (574 g, prinos 91%).<1>H NMR (CDCb) 3,80 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 1,87 (m, 2H), 1.70 (brs, 1 H), 1,62 (m, 2H);

MSm/z212,1 (M+).

3 . korak: dobiianie 1 -( 3 - izoDnDpil -[ 1 , 2 , 4faksadiazol - 5 - il )- piperidin - 4 - ola

U varijanti metode koju su opisali Yarovenko et al.,( Buli. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci.,1991, 40, 1924) dodaje se, tokom 15 min, u kapima, ZnCb (0,5 M u etru, 120 mL, 120 mmol), u magnetno mešani rastvor N-hidroksi-izobutiramidina (12,2 g, 120 mmol) i 4-hidroksipiridin-1-karbonitrila (12,6 g, 100 mmol) u etilacetatu (500 mL). Odmah po dodavanju formira se talog, a u momentu kada mešanje prestane u matrici, reakcija zahteva da se manuelno mućka tokom preostalog dela dodavanja. Posle 15 min stajanja, dekantira se supematant, ostatak filtrira, pa dvaput opere etrom, dajući čvrst beli talog, sakupljen filtriranjem. Ovaj materijal se razmuti u konc. HCI (50 mL), razblaži do 4M sa EtOH (100 mL), pa refluksuje 1 h. Posle hlađenja, ukloni se beli talog filtriranjem, a filtrat se redukuje na 50 mL, pa razblaži sa 100 mL vode. Dodaje se čvrst Na2C03dok smeša ne postane bazna, pa se doda CH2CI2, a dobijena smeša filtrira i opere sa CH2CI2. Odvoji se organski ekstrakt, osuši iznad MgS04i rastvarač ukloni, što daje viskozno ulje boje ćilibara, kao 1-(3-izopropiK1,2,4j>Dksadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (15,0 g, prinos 71%).<1>H NMR (CDCb) 3,95 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,34 (brs, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (d, J=7,1Hz, 6H). MS m£212,3 (M<+>).

4 . korak: dobiianie 1 -( 2 - fluoivA - metansttbnil - fenil ) A -[ 1 -( 3 - izopK ) pil -

f1 . 2A1oksadiazol - 5 - il )- piDeridin - 4 - iloksil - 1H - Dimzobf3 . 4 -^^

( Jedinienie A198 )

Mešaju se zajedno 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (338 mg, 1,6 mmol) i natrijum-hidrid (87 mg, 3,66 mmol), u suvom THF (2 mL), na sobnoj temperaturi, tokom 30 min. Zatim se doda 4-hloro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazoto[3,4-d]pirimidin, pa se nastavi sa mešanjem reakcije na sobnoj temperaturi, još 45 min. Napredovanje se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Reakcija se tretira vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje etilacetataom. Organski sloj se ispari pod vakuumom. Prečišćavanje sa HPLC daje željeno Jedinjenje A198 kao belu čvrstu supstancu (600 mg, 98%). Tačna masa izračunata za C22H24FN7O4S: 501,53, nađeno je 502,2

Primer 9. 21.

dobijanje 2444K2- fluoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1H- pirazolo[ 4. 3- djpirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- ill- 1-( 4- trrfluorometoksi- fenil)- etanona ( Jedinjenje A94)

Opšti postupak alkilovania

U balon okruglog dna, od 10 mL, opremljen dovodom azota, stavi se štapić magnetne mešalice, 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (43 mg, 0,1 mmol), K2C03(138 mg, 1 mmol) i DMF (1 mL). Reakciona smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija se filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti preparativnom HPLC, dajući Jedinjenje A94.<1>H NMR (CDCb) 5 2,43 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C26H23F4N5O5S. 593,14, nađeno je 594,3 (MH<+>).

Primer 9. 22.

dobiianie 2- f4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansuffonil- fenin- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4-

iloksi1- pipeirdin- 1- il)- 1-( 3- fluoro- fenil)- etanona ( Jedinjenje A95).

Jedinjenje A95 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.21; prečišćavanje je sa HPLC. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 52.43 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.14 (s,

3H), 3.73 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 5.81 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.63

(m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.96 (m, 3 H), 8.01 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H23F2N2O4S: 527.14, nađeno je 528.3 (MH<+>).

Primer 9. 23.

dobiianie 2- f4- n -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenih- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4-

iloksfl- piperidin- 1- il}- 1- pi[ idin- 2- il- etanona ( Jedinjenje A96).

Jedinjenje A96 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.21; prečišćavanje je sa HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 2.46 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.91 (m, 1 H), 7.96 (m, 3H), 8.11 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8,68 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C24H23FN6O4S: 510.15, nađeno je 511.3 (MH<+>).

Primer 9. 24.

dobijanje 4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksij- piperidin- l- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A74) i

4- f1-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolof3, 4- djpirimidin- 4-

iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A129)

1 . korak: dobiianie 5 - amin ( >1 -( 2 - fluom - 4 - metansulfonil - fenil )- W

Rastvore se (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-hiclrazin (1 g, 4,89 mmol) i natrijum-metoksid (30 mg, 0,489 mmol) u metanolu, pod azotom, na sobnoj temperaturi. Smeša se 10 min meša, a zatim 2 h drži pod refluksom. Rastvarao se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak suspenduje u vodi i ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se opere vodom, rastvorom soli i osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarao se koncentriše, dajući 5-amino-1-(2-fluoro^4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol-4-karbonitril, kao žutu čvrstu supstancu (1,2 g, 87,5%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7,96 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). Tačna masa izračunata za C11H9FN4O2S: 280.30, nađeno je 281.30 (MH<+>, 100%).

2. korak: dobijanie 1 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfbnil - fenil )-1H - pirazobf3 . 4 - dJpirimidin - 4 - ola

Suspenduje se 5-amino-1-(2-fluoiT)-4-metansulfonil-fenil)-1H^

(1,2 g, 4,28 mmol) u mravljoj kiselini (20 mL, 530 mmol) i vodi (2 mL), pa se ova smeša 18 h drži pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi, pa se doda 15 mL vode, što izazove taloženje 1-(2-hloro^-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]primidin-4-ola (0,774 g, 58,6%) u obliku bele čvrste supstance. Talog se odvoji filtriranjem i dobro opere vodom, metanobm i etrom. Prah se preko noći drži pod visokim vakuumom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 612,4 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 3,21 (s, 3H). Tačna masa izračunata za C12H9FN4O3S: 308.04, nađeno je 309.30 (MH<+>, 100%).

3 . korak: dobiianie 4 - hloro - 1 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfonil - fenil )-

1H - pirazolo [ 3 . 4 . djpirimidina

Suspenduje se 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (0,774 g, 2,51 mmol) u POCb (23 mL, 261 mmol) i dimetilanilinu (0,69 mL), pa se smeša 18 h drži pod refluksom. Rastvarač se koncentriše pod sniženm pritiskom, a ostatak prebaci u kolonu sa silikagelom. Proizvod se eluira sa 5% etilacetat/dihlorometanom. Uklanjanje rastvarača daje 4-hloro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin kao belu čvrstu supstancu (0,781 g, 95%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 9,14 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 3,55 (s, 3H). Tačna masa izračunata za C12H8CIFN4O2S: 326, nađeno je 327,2 (MH<+>, 100%).4 . korak: dobiianie 4 -[ 1 -( 2 - fluon>4 - metansulfonil - fenil )- 1HH } imzo

4 - iloksi1 - piperidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra ( Jedinjenje A74 }

U balon okruglog dna, od 500 mL, opremljen septumom za dovod azota, stavi se štapić magnetne mešalice, NaH (60% u mineralnom ulju, 1,8 g, 45,6 mmol) i 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,53 g, 7,6 mmol). U smešu se doda THF (anhidrovan, 80 mL). Nastala suspenzija se 30 min meša na sobnoj temperaturi. Zatim se u jednoj porciji doda 4-hbro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (2,5 g, 7,6 mmol). Smeša se preko noći meša pod azotom, na sobnoj temperaturi, a nastala gusta suspenzija se pretvori u svetio žućkastu. Ovoj suspenziji se doda CH2C2, pa se filtrira. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući sinovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na koloni, koristeći 50% EtOAc/heksan, daje Jedinjenje A74 kao beličastu čvrstu supstancu. Tačna masa izračunato za C22H26FN5O5S: 491,16, nađeno je 492,1

(MH<+>).

5 . korak: dobiianie 1 -( 2 - 1luoro - 4 - rmtansulfonil - fenilhHDipendin - 4 - iloksMH -

Dirazolo [ 3 . 4 - dlDiirmidina ( Jedinienie A238 )

U balon okruglog dna, od 500 mL, stavi se štapić magnetne mešalice, Jedinjenje A74 (4,00 g), acetonitril (80 mL) i dihlorometan (24 mL). Pod azotom se doda 4M HCI u 1,4-dioksanu (24 mL), pa se smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi. Rastvor se zamuti. Izoluje se talog i osuši pod vakuumom, dajući 1-(2-fluoro-4-metansutfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin. Tačna masa izračunato za Ci7Hi8FN503S: 391,11, nađeno je 392,1 (MH<+>).6 . korak: dobijanie 4 -[ 1 -( 2 - Ruoiv - 4 - ntetansulfonil - fenil )- 1H - Dmzolo [ 3 . 4 ^ lpirim ^

4 ~ iloksil - piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A129 )

U balon okruglog dna, od 50 mL, stavi se 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-

(piperidin^-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (80 mg, 0,2 mmol) i trietilamin (200 pL). Doda se DMF (3 mL) tako da se potpuno rastvori čvrst materijal. Balon sa reakcijom se uroni u kupatilo sa ledom. Rastvoru se doda izopropilhloroformijat (1,0 M u toluenu, 0,22 mL), pa se ova smeša 2 h meša pod azotom, na 0°C. Pošto se sav polazni amin konvertuje, na šta ukazuje LCMS, reakcija se zaustavlja dodavanjem vode. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom i prečisti preparativnom HPLC, dajući 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoto[3,4d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (Jedinjenje A129).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 1.27 (d, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.95 (m,3H), 8.34 (s,1H), 8.63 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H24FN5O5S: 477.15, nađeno je 478.2 (MH<+>).

Primer 9. 25.

dobiianie ( 4- etil- piridin- 2- ilH4- H -( 2- fluoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1 H-pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1 - il)- metanona ( Jedinienie A135)

Opšta prcedura za dobiianie amida

U reakcionu fiolu od 50 mL, opremljenu dovodom za azot, stavi se štapić magnetne mešalice, 4-etil-piridin-2-karboksilna kiselina, 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V;/V^etrametiluronijum heksafluorofosfat (180 mg) i DMF (15 mL). Smeša se 20 min meša na sobnoj temperaturi, pod azotom. Dodaju se 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin

(310 mg) i trietilamin (403 pL). Posle 3-8 h na sobnoj temperaturi, pod azotom, reakciona smeša se filtrira kroz špric sa filterom. Filtrat se koncentriše, dajući sirovo Jedinjenje A135. Ovaj sirovi proizvod se dalje prečisti sa HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.35 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,73 (d, 1H). Tačna masa izračunata za C25H25FN6O4S: 524.16, nađeno je 525.2 (MH<+>).

Primer 9. 26.

dobiianie ( 5- bromo- piridin- 3- ilH4- f1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4dlpirimidin- 4- iloksi1- pieridin- 1 - ilVmetanona ( Jedinienie A139)

Jedinjenje A139 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, uz prečišćavanje sa HPLC. Tačna masa izračunata za C23H2oBrFN604S: 574.04, nađeno je 575.2 (MH<+>).

Primer 9. 27.

dobiianie ( 5- etil- piridin- 2- ilH4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolo[ 3. 4d] pirimidin- 4- iloksi]- pieridin- 1 - il)- metanona ( Jedinjenje A183)

Jedinjenje A183 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, uz prečišćavanje sa HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 1.37 (t, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,06 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H25FN604S: 524.16, nađeno je 525.2 (MH<+>).

Primer 9. 28.

dobijanje ( 4- etoksi- fenil)-{ 4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)-

1 H- pirazolo[ 3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1- ilT- metanona ( Jedinjenje A184)

U balon okruglog dna, od 50 mL, opremljen dovodom azota, stave se 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilH-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (50 mg, 0,117 mmol), trietilamin (65 pL) i THF (0,8 mL). Balon sa reakcijom se uroni u kupatilo sa ledom. Ovom rastvoru se doda 4-etoksi-benzoilhlorid (24 mg, 0,129 mmol), pa se reakciona smeša 2 h meša pod azotom, na 0°C. Pošto se sav polazni amin konvertuje, na šta ukaže LCMS, reakcija se zaustavi dodavanjem vode. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni, koristeći EtOAc kao eluent, što daje Jedinjenje A184.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.43 (t, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,92 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). Tačna masa

izračunata za C26H26FN5O5S: 539.16, nađeno je 540.2 (MH<+>).

Primer 9. 29.

dobiianie ( 5- butil- piridin- 2- ih-( 4- f1-( 2- fluoro^ 4- metansurfonil- fenil)-1 H- pirazolor3, 4- dlpirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1 - ilV- metanona ( Jedinienie A190)

Jedinjenje A190 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, uz prečišćavanje sa HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 0,96 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,74 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H29FN604S: 552.20, nađeno je 553.4 (MH<+>).

Primer 9. 30.

dobiianie ( 4- f 1 -( 2- lfuoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- dipirimidin- 4-

iloksn- piperidin- 1 - iH5- izopropoksimetil- piridin- 2- il)- metanona ( Jedinienie A192)

1 . korak: dobiianie 5 - izoompoksimetil - piridn - 2 - karbonitrila

U mikrotalasni reakcioni sud se stave 2-hloro-5-izopropoksimetil-piridin (0,12 g, 0,66 mmol), Zn(CN)2(0,077 g, 0,66 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)di-paladijum (76 mg, 0,066 mmol) i DMF (2 mL). Reakciona smeša se 5 min zagreva na 180°C. Nastala smeša se obradi sa CH2CI2/vodom. Sloj sa CH2CI2se osuši i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, koristeći 30% EtOAc/heksan.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 1,26 (d, 6H), 3,73 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,67 (s, 1H). Tačna masa izračunata za Ci0Hi2N2O: 176.09, nađeno je 177.2 (MH<+>).

2 . korak: dobiianie 5 - izopropoksimetil - piridin - 2 - karboksilne kiseline

U balon okruglog dna, od 25 mL, stave se etanol (4 mL) u kome je rastvoren 5-izopropoksimetil-piridin-2-karbonitril (1 g, 5,7 mmol). Doda se rastvor KOH (1,6 g, 28,36 mmoL) u etanolu (6 mL). Smeša se preko noći refluksuje, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Nastaloj smeši, nalik gelu, doda se voda, pa zakiseli sa 6 mL 10% HCI. Ovaj vodeni rastvor se ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se osuše i koncentrišu, dajući sirovu 5-izoporpoksimetil-piridin-2-karboksilnu kiselinu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, koristeći 20% MeOH/CH2CI2.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1,26 (d, 6H), 3,74 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,60 (s, 1H). Tačna masa izračunata za Ci0H13NO: 195.09, nađeno je 196.2 (MH<+>).

3 . korak: dobiianie { 4 -[ 1 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfonil - fenil )- 1H -

Dirazolof3A<llDirimidin - 4 - iloksil - DiDeridin - 1 - ii }-( 5 - izoDm ^

Diridin - 2 - il )- metanona ( Jedinienie A192 ).

Jedinjenje A192 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, uz prečišćavanje sa HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1,25 (d, 6H), 1,96 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,73 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,73 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,63 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C^HaoFNsOsS: 567.20, nađeno je 568.4 (MH<+>).

Primer 9. 31.

dobiianie N- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin~ 4-

iloksij- piperidin- 1 - ilH5- izopropoksi- piridin- 2- il)- metanona ( Jedinjenje A194)

1 . korak: dobiianie 5 - izoooropoksi - Diirdin - 2 - karboksilne kiseline

5-lzopropoksi-piridin-2-karboksilnakiselina se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.30, uz prečišćavanje sa hromatografijom na koloni.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1,41 (d, 6H), 4,70 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,24 (d, 1H). Tačna masa izračunata za C9HnN03: 181.07, nađeno je 182.2 (MH<+>). 2.korak: dobiianie { 4 - n -( 2 - fluoro - metansulfonil - fenil )- 1H - pimzolof3Adlpirimidin - 4 - iloksil - DiDeirdin - 1 - ilH5 - izoDroDoksi - Dindin - 2 - il )- metanona ( Jedinienie A194 )

Jedinjenje A194 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,25, uz prečišćavanje sa HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1,42 (d, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,64 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C26H27FN605S: 554.17, nađeno je 555.4 (MH<+>).

Primer 9. 32.

dobiianie 4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksfl- 5'- izopropoksi- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' lbipiridinila ( Jedinienie A201)

U balon okruglog dna, od 50 mL, opremljen sa septumom za dovod azota, stavi se štapić magnetne mešalice, NaH (60% u minearinom ulju, 364 mg, 0,91 mmol) i 5'-izopropoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (215 mg, 0,91 mmol). Ovoj smeši se doda THF (anhidrovan, 3 mL). Nastala suspenzija se 30 min meša na sobnoj temperauri. Zatim se u jednoj porciji doda 4-hloro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (297 mg, 0,91 mmol). Smeša se preko noći meša pod azotom, na sobnoj temperaturi, a nastala suspenzija se preobrati u svetio žućkastu. Ovoj gustoj suspenziji se doda CH2CI2, pa se filtrira. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje preparativnom HPC daje željeni proizvod kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.36 (d, 6H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.64 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C26H28FN5O4S. 525.18, nađeno je 526.2 (MH<+>).

Primer 9. 33.

dobijanie 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 4-[ 1 -( 4- trifluorometoksi- fenil)-piperidin- 4- iloksil- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidina ( Jedinienie A203)

Jedinjenje A203 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.32, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 2.46 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.66 (s, 1H),11.15 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C24H21F4N5O4S: 551.138, nađeno je 552.2 (MH<+>).

Primer 9. 34.

dobiianie 1-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilH- f1-( 3- trifluorometoksi- fenil)-piperidin- 4- iloksi1- 1H- pirazolof3, 4- dlpirimidina ( Jedinienie A207)

Jedinjenje A207 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.32, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 2.29 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.66 (s,1H),8,82 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C24H21F4N5O4S: 551.138, nađeno je 552.2 (MH<+>).

Primer 9. 35.

dobiianie 5'- fluoro- 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksil-3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinila ( Jedinienie A130)

Opštiostupak sa paladiiumom katalizovanog aminovania arilbromida sa

azotom oiperidina

U koničnu mikrotalasnu fiolu, od 5 mL, dodaju se redom Pd2(dba)3(2,5 mol%), 1,3-bis-(2,6-di-i-propilfenil)-4,5-dihidroimidazol, tetrafluoroborat (5 mol%), dioksan (anhidrovan, 1 mL na 0,3 mL piperidinskog supstrata), piperidinski supstrat (1,0 ekviv.), arilbromid (0,9-1,3 ekviv.) i KO-t-Bu (1,0 M rastvor u THF, 3,5 ekviv.). Ova fiola se hermetizuje pod azotom, pa mikrotalasno zagreva 10-40 min na 120-130°C (uz praćenje sa LC/MS). Reakciona smeša se ohladi na s.t. i razblaži sa EtOAc (25 mL) i vodom (25 mL). Slojevi se pomešaju, pa razdvoje, a vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc (25 mL). Sjedinjene organske faze se osuše iznad MgS04, fitriraju i koncentrišu. Proizvodi se prečiste sa HPLC sa reversnom fazom: kolona Phenomenex<®>Luna C18 (10 pm, 250*21,2mm), 5%

(V/V)CH3CN (koji sadrži 1 vol % TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 95% vode, 20 mL/min, A=280 nm. HPLC/MS za 5'-fluoro-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridnil (Jedinjenje A130): VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 kolona (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 99 vol% CH3CN u vodi, 3,5 min, tr=1,79 min, ESI<+>=387,2

(M+H).

Primer 9. 36.

dobiianie 4- f1-( 4- metansulfonil- fenin- 1H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil-5'- metil- 3. 4. 5, 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbipiridinila ( Jedinienie A131)

Jedinjenje A131 je dobijeno slično načinu opisanom u Primeru 9.35, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona Altech<®>Prevail C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vo% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 99 vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tFl,82 min, ESf=465,2 (M+H).

Primer 9. 37.

dobiianie 4- f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksn- 6'-trifluorometil- 3. 4. 5, 6- tetrahidro- 2H- f1, 2' 1bipiridinila ( Jedinienie A132)

Jedinjenje A132 je dobijeno slično načinu opisanom u Primeru 9.35, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona Altech<®>Prevail C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vo% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 99 vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr=3,00 min, ESI<+>=519,3(M+H).

Primer 9. 38.

dobiianie ( 5'- fluoro- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' lbipiirdinil- 4- ih- n -( 4- metansulfonil-

fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- dlpirimidin- 4- il1- amina ( Jedinjenje A138)

Jedinjenje A138 je dobijeno slično načinu opisanom u Primeru 9.35, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona Discoverv<®>C18 (5 pm, 50x2,1 mm), 5 vo% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 99 vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr=1,62 min, ESI<+>=468,3 (M+H).

Primer 9. 39.

dobiianie ( 6- hloro- piridin- 3- ilH4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolo[ 3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi]- piperidin- 1- ilVmetanona ( Jedinjenje A143)

Opšta procedura kuplovanja 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 4 -( oiperidin - 4 - iloksi )- 1H -

Dirazolof3 . 4 - dlDirimidin hidnohlorida sa karboksilnim kiselinama

U rastvor 1-(4-metansurfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorida (35 mg, 0,086 mmol) u DMF (1,5 mL) i Et<g>N (45 pL, 0,33 mmol) doda se željena karboksilna kiselina, za Jedinjenje A143 željena kiselina je 6-hloro-nikotinska kiselina (0,11 mmol, 1,3 ekviv.), zatim HATU (49 mg, 0,129 mmol). Reakcija se preko noći meša na s.t., razblaži sa CH3CN i filtrira. Jedinjenja se prečišćavaju direktno, sa HPLC sa reversnom fazom: kolona Phenomenex<®>Luna C18 (10 pm, 250x21,2 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 95% vode, 20 mL/min,X =280 nm.

HPLC/MS za (6-hloro-piridin-3-il)-{4-{1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon (Jedinjenje A143), kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,56 min, ESI<+>= 513,0 (M+H).

Primer 9. 40.

dobijanie ( 5- hloro- piridin- 3- ilH4- f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- d] pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1- il>- metanona ( Jedinjenje A144)

Jedinjenje A144 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS. kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,61 min, ESI+ = 513,0 (M+H).

Primer 9. 41.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d] piirmidin- 4- iloksfl-

piperidin- 1 - il}-( 1 - metil- 3- trifluorometil- 1 H- pirazol- 4- il)- metanona ( Jedinienie A145)

Jedinjenje A145 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS. kolona VVaters<®>YMC™ ODS-

A C18 (5 }jm, 50*4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mUmin, tr= 2,58 min, ESI+ = 550,1 (M+H).

Primer 9. 42.

dobiianie ( 2- hloro- piridin- 4- ilH4-[ 1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1- il)- metanona ( Jedinienie A146)

Jedinjenje A146 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,58 min, ESI<+>= 513,1 (M+H).

Primer 9. 43.

dobiianie ( 4- hidroksi- 3- metoksi- fenilH4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1- iD- metanona ( Jedinienie A147)

Jedinjenje A147 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,35 min, ESI<+>= 524,3 (M+H).

Primer 9. 44.

dobiianie ( 4- hloro- 3- nitro- fenilH4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolor3, 4- dlpirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1- il]- metanona ( Jedinienie A148)

Jedinjenje A148 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,83 min, ESI<+>= 557,3 (M+H).

Primer 9. 45.

dobiianie 1 - f4- H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin^- iloksil-

piperidin- 1- ill- 3- metil- butan- 1- ona ( Jedinienie A149)

Jedinjenje A149 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50*4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,75 min, ESI<+>= 458,0 (M+H).

Primer 9. 46.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - ilH6- pirazol- 1 - il- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinienie A150)

Jedinjenje A150 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50*4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,70 min, ESI<+>= 545,4 (M+H).

Primer 9. 47.

dobijanje ( 2- hidroksi- piirdin- 3- il)- f4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksfl- piperidin- 1 - il)- metanona ( Jedinienie A151)

Jedinjenje A151 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50*4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 1,95 min, ESI<+>= 495,3 (M+H).

Primer 9. 48.

dobiianie ( 5. 6- dihloro- piridin- 3- ilH4- f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H-pirazolo[ 3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinjenje A152)

Jedinjenje A152 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,81 min, ESI<+>= 546,9 (M+H).

Primer 9. 49.

dobiianie ( 5- bromo- piridin- 3- ilK4- n-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolol3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1- il)- metanona ( Jedinienie A153)

Jedinjenje A153 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,66 min, ESI<+>= 559,2 (M+H).

Primer 9. 50.

dobiianie 5- f4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn-

piperidin- 1- karbonil!- nikotinske kiseline ( Jedinienie A154)

Jedinjenje A154 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,04 min, ESI<+>= 523,3 (M+H).

Primer 9. 51.

dobiianie ( 1 H- imidazol- 4- ilH4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolo[ 3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi|- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinienie A155)

Jedinjenje A155 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 1,73 min, ESI+ = 468,3 (M+H).

Primer 9. 52.

dobiianie ( 4- H -( 4- metansutfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin~ 4- iloksi1-piperidin- 1 - ilW6- pirolidin- 1 - il- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinienie A157)

Jedinjenje A157 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,08 min, ESI<+>= 548,3 (M+H).

Primer 9. 53.

dobiianie ( 6- izobutilamino- piridin- 3- ilH4- f 1 -( 4- metansurfonil- fenil)- 1 H-pirazolo[ 3, 4- d] piirmidin- 4- iloksi1- piperidin- 1 - ill- metanona ( Jedinjenje A158)

Jedinjenje A158 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,58 min, ESI+ = 550,1 (M+H).

Primer 9. 54.

dobijanje ( 6- etilamino- piridin- 3- ilH4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3, 4- d] pirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1 - iD- metanona ( Jedinienie A159)

Jedinjenje A159 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 1,96 min, ESI+ = 522,3 (M+H).

Primer 9. 55.

dobiianie ( 6- ciklobutilamino- piridin- 3- ilH4- ri -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolo[ 3. 4- dlpiirmidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinjenje A160)

Jedinjenje A160 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,15 min, ESI+ = 548,4 (M+H).

Primer 9. 56.

dobijanje ( 6- izopropilamino- piridin- 3- ilH4-[ 1 -( 4- metansurfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinienie A161)

Jedinjenje A161 se dobija na sličan način opisanom u Primenj 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,05 min, ESI<+>= 536,2 (M+H).

Primer 9. 57.

dobijanje [ 6-( 1 - etil- propilamino)- piridin- 3Hl]- f4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- d] piirmidin- 4- iloksi1- piperidin- 1- il>- metanona ( Jedinienie A162)

Jedinjenje A162 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,13 min, ESI+ = 550,2 (M+H).

Primer 9. 58.

dobijanje ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- d1pirimidin- 4- iloksil-

piperidin- 1- ilH6-( 1- propil- butilamino)- piridin- 3- in- metanona ( Jedinjenje A163)

Jedinjenje A163 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,40 min, ESI<+>= 578,5 (M+H).

Primer 9. 59.

dobiianie 5- benziloksi- 244- ri-( 4- metansulfonil- fenin- 1H- pirazolof3. 4- dlpirimidin-4- iloksi]- piperidin- 1- karbonilV- piran- 4- ona ( Jedinjenje A164)

Jedinjenje A164 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,64 min, ESI<+>= 602,3 (M+H).

Primer 9. 60.

dobiianie benzofc1- izoksazol- 3- il- f4- f 1 -( 4- metansurfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksil- piperidin- 1- karbonil)- piran- 4- ona

( Jedinjenje A165)

Jedinjenje A165 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona VVaters<®>YMC™ ODS-A C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,85 min, ESI<+>= 519,4 (M+H).

Primer 9. 61.

dobiianie ( 4- hloro- piridin- 2- il)- f4- f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolor3, 4- dlpirimidin- 4Hloksn- piperidin- 1 - ilj- metanona ( Jedinienie A166)

Jedinjenje A166 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona Alltech® Prevail C18 (5 pm, 50x4,6mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,62 min, ESI+ = 513,2 (M+H).

Primer 9. 62

dobiianie 1 - T4- H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1 - il)- butan- 2- ona ( Jedinjenje A168)

U rastvor 1-(4-metansuifonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorida (30,0 mg, 0,073 mmol) i EbN (35 pL) u dioksanu (1,5 mL) doda se bromometil-etilketon (22 pL, 0,219 mmol). Smeša se razblaži sa CH3CN (3 mL), pa prečisti sa HPLC sa reversnom fazom: kolona Phenomenex<®>Luna C18 (10 pm, 250x21,2 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 95% vode, 20 mL/min,X =214 nm dajući Jedinjenje A168 (7,8 mg, 0,014 mmol, prinos 19%) izolovano kao bela čvrsta supstanca. HPLC/MS: kolona Alltech<®>Prevail C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 1,69 min, ESI<+>= 444,3 (M+H).

Primer 9. 63.

dobijanje 2-{ 4-[ 1 -( 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- d] pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karbonilH>iran- 4- ona ( Jedinienie A182)

Jedinjenje A182 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.39, uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC. HPLC/MS: kolona Alltech<®>Prevail C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,14 min, ESI<+>= 496,2 (M+H).

Primer 9. 64.

dobijanje 5'- bromo- 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksi1- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 2' lbipiridinila ( Jedinienie A206) i

4- f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolof3, 4<llpirimidin- 4- iloksil- 5'- trffluorometil-3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinila ( Jedinienie A208)

1 . korak: opšta procedura aromatične sustitucije 2 - hioropiridina sa 4 -

hidroksipiperidinom

Rastvor piperidin-4-ola (100 mg, 0,99 mmol), željenog 2-hloropiridina (0,99 mmol, 1,0 ekviv.) i DIPEA (345 pL, 1,98 mmol) u izopropanolu (1,5 mL) mikrotalasno se zagreva 2,5 h na 160°C. Reakcija se direktno prečišćava hromatografijom na silikagelu, dajući željeni 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (kada se koristi 5-bromo-2-hloropiridin, izolovan je 5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridnil-4-ol, sa prinosom 27%, 69,1 mg, 0,27 mmol; kada se koristi 5-trifluorometil-2-hloropiridin, izolovan je 5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro[1,2']bipiridinil-4-ol, sa prinosom 62%, 150,1 mg, 0,61 mmol). HPLC/MS za S-bromo-S^.S.e-tetrahidro^H-ll^'jbipiridiniMHDl. kolona Alltech<®>Prevail C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 1,17 min, ESI<+>= 258,9 (M+H).

HPLC/MS za 5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol: kolona Alltech<®>Prevail C18 (5 pm, 50x4,6 mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 1,47 min, ESI<+>= 247,1 (M+H).

2 . korak: opšta procedura adiciie hidmksilDiperidina na 4 - hloro - 1 -( 4 - metansufonil -

fenil )- 1H - pirazolof3 . 4 - dloirimidin

U rastvor željenog S'-bromo-S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'jbipiridiniM-ona (69 mg„ 0,27 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (1,5 mL), od azotom i na sobnoj temperaturi, doda se NaH (60 mas% disperzija u mineralnom ulju, 25 mg, 0,62 mmol, 2,3 ekviv.). Posle 5 min mešanja doda se 4-hloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin (64,1 mg, 0,221 mmol), pa se reakcija 2 h meša na s.t. Smeša se razblaži vodom (0,5 mL) i sa CH3CN (3,0 mL), pa direktno prečisti sa HPLC sa reversnom fazom, kolona Phenomenex<®>Luna C18 (10 pm, 250x21,2mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA), sa gradijentom do 95% vode, 20 mL/min,X= 214 nm dajući Jedinjenje A206 (2,5 mg, 0,0056 mmol, prinos 3%) izolovano kao bela čvrsta supstanca.

Jedinjenje A206: Dobijanje HPLC/MS: kolona Alltech<®>Prevail C18 (5 pm, 50x4,6mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 3,5 mL/min, tr= 2,78 min, ESI<*>= 531,2

(M+H).

Jedinjenje A208: Dobijanje HPLC/MS: kolona Discoverv<®>C18 (5 pm, 50x2,1mm), 5 vol% CH3CN (koji sadrži 1 vol% TFA) u vodi (koja sadrži 1 vol% TFA) sa gradijentom do 99% vol% CH3CN u vodi, 0,75 mL/min, tr= 2,86 min, ESI<+>= 519,3 (M+H).

Primer 9. 65.

dobiianie 1 - f2- fluoro- 4-( metansulfonil)- fenin- 4- ff1-( 3- izopropil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-

il)- 3- pirolidinil1oksil- 1H- pirazolor3. 4- dlpirimidin hidrohlorida ( Jedinienie A136)

1 . korak: dobiianie ( RS )- 3 - hidmksi - 1 -[( 3 - izoprooil -

1 . 2 , 4 - oksadiazol - 5 - il ) metillpirolidina

Smeša 5-hlorometil-3-izopropil-[1,2,4]oksadiazola (1,6 g, 10 mmol) i (RS)-3-hidroksipirolidina (960 mg, 11 mmol) se razblaži sa MeCN (10 mL), pa se doda K2C03(2,75 g, 20 mmol). Smeša se 1 h zagreva na 65°C, a posle hlađenja filtrira. Ukloni se rastvarao, a ostatak se razmuti u CH2CI2i opere vodom. Organski ekstrakt se osuši iznad MgS04, ukloni rastvarao, a ostatak razmuti u etru i filtrira, da bi se uklonile male količine čvrstog sporednog proizvoda kvatememog amonijuma. Ukloni se rastvarač iz filtrata, dajući (RS)-3-hidroksi-1-[(3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirolidin, kao ulje boje ćilibara (1,72 g, prinos 82%):<1>H NMR (DMSO-de) 8 4.76 (d, 1H, J=4.5Hz), 4.19 (m, 1H), 3.90 (s, 2 H), 3.05 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.69 fm, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz); MS m/z 212.1 (M<+>).

2. korak: dobiianie 1 - f2 - fluoroA -( metansulfonil ) fenill - 4 - ff1 -( 3 - izopropil - 1 . 2 , 4 -

oksadiazol - 5 - il )- 3 - Dirolidinilloksil - 1H - pirazolo -( 3 . 4 - dlpihmidin hidrohlorida

( Jedinienie A136 )

Rastvor 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-ola (422 mg, 2,0 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) doda se, pod azotom, u mešanu suspenziju NaH (60% disperzija u minearlnom ulju, 480 mg, 12 mmol) u anhidrovanom THF. Posle 10 min mešanja, doda se 4-hloro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (654 mg, 2,0 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša. Reakcija se zatim tretira vodom i ekstrahuje etrom. Organski ekstrakt se opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04i ukloni rastvarač. Ostatak se triturira vrućim etrom (3*10 mL), etarske faze se dekantiraju, kombinuju i smanji im se zapremina. Kristalizacija iz etar/CH2CI2daje 425 mg bele čvrste supstance. Filtrat se kombinuje sa ostatkom od ispiranja etrom i podvrgne fleš hromatografiji (0,5% 7M NFb/IvleOH u CH2CI2), dajući još 100 mg proizvoda, što daje ukupan prinos od 525 mg (prinos 53%). Ovaj proizvod se razmuti u CH2CI2, pa tretira sa 1M HCI/etar (3,0 mL), i ukloni rastvarač, što daje Jedinjenje A136 kao beli prah (570 mg).<1>H NMR (CDCI3) 5 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 5.81 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.35 (d, 6H, J= 6.8 Hz); MSm/ z502.0 (M<+>).

Primer 9. 66.

dobiianie 1 - f4-( metansurfonil) fenill- 4- rri - f( 4- trifluorometoksi) fenilH-

piperidinil] oksi]- 1 H- pirazolo[ 3, 4- d1pirimidina ( Jedinjenje 202)

1 . korak: dobiianie 4 - hidmksi - 1 -( 4 - tn1iuoroemtoksi )- fenilpiperidina

Smeša 4-(trifluorometoksi)bromobenzena (2,41 g, 10,0 mmol), 4-hidroksipiperidina (1,21 g, 12,0 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (137 mg, 0,15 mmol) i 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (107 mg, 0,36 mmol), pod azotom, se kombinuje sa litijum4Dis(trimetilsilil)amidom (1,0 M u THF, 22 mL, 22 mmol). Reakcioa smeša se 2 h zagreva na 65°C, zatim ohladi na temperaturu okoline, a tretira sa 1M HCI (35 mL), do pH 7. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (20 mL), organski ekstrakt opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04i rastvarač ukloni. Ostatak se podvrgne fleš hromatografij (2% 7M amonijak u metanolu u CH2CI2), pa se posle uklanjanja rastvarača dobije čvrsta supstanca boje ćilibara, nalik vosku (1,4 g, prinos 54%).<1>H NMR (CDCI3) 5 7.02 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.79 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 1H); MSm/ z 261.9(M<+>).

2. korak: dobijanje 1 -[ 4 -( metansulfonil ) fenil ]- 4 -[[ 1 -[( 4 - trifluorometoksi ) fenil ]-4 - piperidinil ] oksil1H - pirazolo [ 3< 4 - dlpirimidina ( Jedinjenje A202 )

Jedinjeje A202 se sisntetizuje iz 4-hidroksi-1-(4-trifluorometoksi)-fenilpiperidina i 4-hloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, po postupku koji je sličan opisanom u Primeru 9.65, stim što je posle zagrevanja preko noći na sobnoj temperaturi, neophodan 1 h zagrevanja na 65°C, da se reakcija dovede do završetka. Reakcija se obrađuje na isti način, ali je izolovanje slobodne baze obavljeno kristalizacijom iz EtOAc. Posle dobijanja HCI soli dobije se bela čvrsta supstanca (570 mg, prinos 50%):<1>H NMR (DMSO-d6) 5 8.82 (S, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, 2H,J=9AHz), 8.16 (d, 2H, J=9.4 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.71 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.19 (m, 2H); MSniz534.2(M<+>).

Primer 9. 67.

Dobiianie jedinjenja A230)

Jedinjenje A203 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.6, kao čvrsta supstanca. Tačna masa izračunata za: C17H18FN5O3S: 391,1, nađeno je 392,2

(MH<+>).

Primer 9. 68.

dobiianie 4- f( 2- fluoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- dlpiirmidin- 4-

ilsulfaniH- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie 107)

U rastvor 4-merkapto-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra (3,09 g, 14,22 mmol) u DMF (50 mL) doda se K2CO3. Posle 45 min mešanja na sobnoj temperaturi doda se 4-hloro-1-(2-fluoro-4-metansurfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin (4,65 g, 14,22 mmol). Posle 1 h mešanja reakcija se ekstrahuje etilacetatom i opere vodom. Nešto proizvoda je prešlo u organski sloj. Ovaj se pokupi filtriranjem. Preostali organski sloj se osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i koncentriše, dajući Jedinjenje A107 kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.48 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.20-3.13 (5H, m), 3.99 (2H, m), 4.42 (1H, m), 7.95 (3H, m), 8.30 (1H, s), 8.78 (1H, s). Tačna masa, izračunata za C22H26FN5O4S2: 507.1, nađeno je 508.3 (MH<+>).

Primer 9. 69.

dobijanje 4- H2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d] piirmidin- 4-

ilsulfanin- piperidin- 1- karboksilna kiselina izooropilestra ( Jedinienie A214)

Tretira se 4-[1 -(2-fluoro-4-metasulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]oiirmidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,54 g, 6,97 mmol) sa 4M HCI u 1,4-dioksanu (40 mL). Posle 2 h mešanja na sobnoj temperaturi 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorid se sakupi filtriranjem. U smešu 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorida (3,0 g, 6,76 mmoL) u DMF (27 mL) doda se trietilamin (2,05 g, 20,28 mmol). Posle 30 min mešanja, doda se reakciji izopropilhloroformijat (7,44 mmol), kao 1,0 M rastvor u toluenu, pa se reakcija 2 h meša. Izdvoji se HCI so, pa ukloni filtriranjem. Filtrat se ekstrahuje etilacetatom (100 mL) i opere vodom (4x100 mL). Organska faza se osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući Jedinjenje A214 kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.27 (d, ./ =6.3 Hz, 6H), 1.77 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.21 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.4&4.40 (1H, m), 4.99^.90 (1H, m), 7.98-7.92 (3H, m), 8.30 (1H, s), 8.79 (1H, s). Tačna masa izračunata za C21H24FN5O4S2: 493.1, nađeno je 494.3 (MH<+>).

Primer 9. 70.

Opšta procedura za kuplovanje kiselina sa aminom

Rastvor karboksilne kiseline (0,139 mmol) i HATU (53 mg, 0,139 mmol) u DMF (6 mL) meša se 1 h na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru se doda trietilamin (34 mg, 0,332 mmol) i amin, kao što je 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (40 mg, 0,107 mmol). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija se ekstrahuje sa DCM (5 mL), opere sa 1M limunskom kiselinom u vodi (5 mL), zatim vodom (3x5mL). Organska faza se osuši iznad anhidrovanog MgS04, pa se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC, dajući željeno jedinjenje kao TFA so.

Sledeća reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska dobijena su na sličan način, po uopštenoj proceduri, opisanoj gore: {4-{1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-

(5-metil-piridin-3-il)-metanon (Jedinjenje A18);

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(6-trrfluorometil-piridin-3-il)-metanon (Jedinjenje A34); 2-(5-bromo-piridin-3-il)-H4-[1-(4-metansurfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piri

iloksi]-piperidin-1-il}-etanon (Jedinjenje A169);

(6-fluoro-piridin-2-il)-(4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon (Jedinjenje A170);

(64iloro-piridin-2-ilH4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin^

iloksi]-piperidin-1-il}-metanon (Jedinjenje A172);

{4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-[5-(2-metil-pirolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-metanon (Jedinjenje A174); 5-{4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -

karbonilj-nikotinonitril (Jedinjenje A176); i

5-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -

karbonil}-piridin-2-karboksilna kiselina metilestar (Jedinjenje A195).

U tabeli u nastavku pokazani su odgovarajući MS podaci za jedinjenja A18, A34, A169, A170, A172, A174, A176iA195.

Primer 9. 71

dobijanja opštom procedurom alkilovania

U smešu 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin^-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (50 mg, 0,122 mmol) u DMF (1,5 mL) dodaju se trietilamin (38 mg, 0,379 mmol) i željeni alkilbromid (0,159 mmol). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija se razblaži sa CH3CN, CH3OH i vodom, pa prečisti sa HPLC, dajući željeno jedinjenje kao TFA so.

Sledeća reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska su dobijena na način opisan gore, prema ovoj opštoj proceduri: {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-l1 -il}-sirćetna kiselina etilestar (JedinjenjeA196); 1 -(4-hloro-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon (Jedinjenje A199); 2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanon (Jedinjenje A200); 1 -(4-hloro-3-metil-fenil)-2-[4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon (Jedinjenje A204); 1 -(3,4-dihloro-fenil)-2-(4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-etanon (Jedinjenje A205); 1 -(2,4-dimetoksi-fenil)-2-{4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon (Jedinjenje A209); 1 -(4-drfluorometoksi-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon (Jedinjenje A210); i 1 -(4-dietilamino-fenil)-2-[4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4

d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon (Jedinjenje A211).

Tabela u nastavku pokazuje MS podatke za jedinjenja A196, A199, A200, 201, A205, A209, A210, i A211.

Primer 9. 72.

dobiianie ( 5- amino- piridin- 2- ilH4- f 1 -( 4- metansutfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3, 4- d] pirimidin- 4- iloksi]- piperidin- 1 - il}- metanona ( Jedinjenje A186)

U rastvor 3-aminopikolinske kiseline (245 mg, 1,77 mmol) u 30 mL DMF, dodaju se HATU (673, mg, 1,77 mmol) i trietilamin (1 mL, 7,72 mmol). Posle 5 min doda se 1 -(4-metansurfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (HCI so, 660 mg, 1,61 mmol), pa se smeša meša 45 min. Smeša se ekstrahuje sa 1M NaOH i metilenhloridom. Organske faze se osuše iznad MgS04i koncentrišu. Ostatak se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A186 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 389 mg, 36%). Tačna masa izračunata za C23H23N7O4S: 493,15, nađeno je 494,4 (MH<+>).

Primer 9. 73.

dobijanje ( 5- amino- piridin- 2- ilH4- f 1 - <2- lfuoro- 4- metansuffonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksfl- piperidin- 1 - ilHnetanona ( Jedinienie A187)

U rastvor 3-aminopikolinske kiseline (290 mg, 2,10 mmol) u 40 mL DMF, dodaju se HATU (801, mg, 2,11 mmol) i trietilamin (1,17 mL, 8,44 mmol). Posle 5 min doda se 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin (HCI so, 660 mg, 1,91 mmol), pa se smeša meša 45 min. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A187 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 1,03 g, 79%). Tačna masa izračunata za C23H22FN704S: 511,14, nađeno je 512,2

(MH<+>).

Primer 9. 74.

dobiianie ( 5- etilamino- piirdin- 2- ilH4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3, 4- d] pirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinjenje A191)

Smeša (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}metanona (Jedinjenje A187, TFA so, 500 mg, 0,799 mmol), bromoetana (60 pL, 0,80 mmol) i kalijum-karbonata (331 mg, 2,39 mmol) u 7 mL acetonitrila, meša se na sobnoj temperaturi. Posle 1 h nastavi se sa mešanjem smeše, ali pod refluksom. Posle 45 min još se ne opaža formiranje proizvoda. Smeša se ohladi na s.t., doda disperzija natrijum-hidrida (70 mg, 1,75 mmol), pa se sve meša na sobnoj temperaturi. Posle 90 min doda se još disperzije natrijum-hidrida (70 mg, 1,75 mmol), a smeša se meša pod refluksom 90 min. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A191 kao ulje (TFA so, 10 mg, 2%). Tačna masa izračunata za C25H26FN7O4S: 539,18, nađeno je 540,3 (MH<+>).

Primer 9. 75.

Dobiianie ( 441 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksn- piperidin- 1 - ilH5-( 3- metil- butilamino)- piridin- 1 - ill- metanona ( Jedinienie A188)

Jedinjenje A188 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,74, kao ulje (TFA so, 6,6 mg, 1%). Tačna masa izračunata za C28H32FN704S: 581,22, nađeno je 582,6 (MH<+>).

Primer 9. 76.

dobiianie 441 -( 4- bromo- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4, dlpirimidin- 4- iloksil- piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A220)

Smeša 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (727 mg, 3,88 mmol) i natrijum-hidrida (465 mg, 19,4 mmol) u THF (12 mL) meša se 30 min na 60°C. Smeši se doda 14.4-bromo-fenil)-4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin, pa se smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se koncentriše pod vakuumom, dajući Jedinjenje A220 kao belu čvrstu supstancu (1,3 g, 81%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1.19 (d, 6H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.88 (h, 1H), 5.54 (h, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.55 (s. 1H). Tačna masa izračunata za C2oH22BrN503S: 460,3, nađeno je 462,3

(MH<+>).

Primer 9. 77.

dobijanje 4- f 1 -( 4- propilamino- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d] pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina izoporpilestra ( Jedinjenje A221)

Opšti postupak aminovanja

Smeša 4-[1 -(4-bromo-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestra (Jedinjenje A220, 100 mg, 0,22 mmol),n-propilamina (130 mg, 2,2 mmol), L-prolina (46 mg, 0,40 mmol), bakar-jodida (42 mg, 0,22 mmol) i kalijum-karbonata (71 mg, 0,51 mmol) u DMSO (2,5 mL), zagreva se 50 min na 100°C mikrotalasnim ozračavanjem. Sirova smeša se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A221 kao belu čvrstu supstancu (6 mg, 6%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 0.95 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.25-3.34 (m,2H), 3.76-3.87 (m,2H), 4.88 (h, 1H), 5.51 (h,1H), 6.67 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H30N6O3: 438,52, nađeno je 439,4 (MH<+>).

Primer 9. 78.

dobiianie 4- 11 -( 4Hzopropilamino- feniO- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksfl-

piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A222)

Jedinjenje A222 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.77.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.20 (d, 6H), 1.28 (d, 6H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.79^3.89 (m, 2H), 4.88 (h, 1H), 5.51 (h, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.49 (s, 1 H). Tačna masa izračunata za C23H30N6O3: 438,52, nađeno je 439,4 (MH<+>).

Primer 9. 79.

dobiianie 4- f1-( 4- morfolin- 4- il- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A227)

Jedinjenje A227 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.77.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.19 (d, 6H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 6H), 4.87 (h, 1H), 5.52 (h, 1H), 6,99 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H30N6O3: 466,53, nađeno je 467,3 (MH<+>).

Primer 9. 80.

dobijanje 4- H -( 2- fluoro- 4- izopropilamino- feni0- 1 H- pirazolof3. 4- d1pirimdin- 4-

iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A230)

Smeša 4-[1 -(2-fluoro-4-jodo-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestra (263 mg, 0,50 mmol), izopropilamina (450 pL, 5,0 mmol), L-prolina (86 mg, 0,75 mmol), bakar-jodida (95 mg, 0,50 mmol) i kalijum-karbonata (207 mg, 1,50 mmol) u DMSO (4,0 mL), zagreva se 50 min na 100°C mikrotalasnim ozračavanjem. Sirova smeša se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC; dajući Jedinjenje A230 kao belu čvrstu supstancu (80 mg, 35%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz), 5 1.20 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.88 (h, 1H), 5.55 (h, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H29FN6O3: 456,51, nađeno je 457,3 (MH<+>).

Primer 9. 81.

dobijanje 4- f 1 -( 2- ifuoro- 4- morfolin- 4- il- feni0- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d] pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A229)

Jedinjenje A229 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.80.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.20 (d, 6H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 6H), 4.87 (h, 1H), 5.52 (h, 1H), 6,66-6,76 (m, 2H), 7.33-7,43 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H29FN6O4: 484,52, nađeno je 485,4 (MH<+>).

Primer 9. 82.

dobijanie 4-( 1- f4- f1-( 2- metansulfonil- etil)- piperazin- 1- in- 2- metil- fenil)- 1H-pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra

( Jedinienie A223)

Opšta procedura aminovania

Rastvor 4-[1 -(4-jodo-2-metil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestra (78 mg, 0,15 mmol), 1-(2-metansulfonil-etil)-piperazina (0,75 mmol, 5,0 ekviv.), Cul (0,15 mmol, 1 ekviv ), L-prolina (0,27 mmol, 1,8 ekv.) i kalijum-karbonata (0,15 mmol, 1 ekv.) u DMSO (2 mL), zagreva se 1 h na 120°, pod mikrotalasnim uslovima. Sirovi materijal se prečisti prep-LCMS 5-95%, dajući Jedinjenje A223 kao mrko lepljivo ulje (5 mg, 6%). Tačna masa izračunata za C28H39N705S: 585,3, nađeno je LCMS (ESI) m/z 586,6 (M+H\ 90%).

Primer 9. 83.

dobiianie 4-( 1 -( 2- metil- 4-[( tetrahidro- furan- 2- ilmetil)- amino1- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4-

dlpirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A224)

Jedinjenje A224 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao prah boje breskve (36,8 mg, 50%). Tačna masa izračunata za C26H34N5O4: 494,3, nađeno je LCMS (ESI) m/z 495,6 (M+H<+>, 71%).

Primer 9. 84.

dobiianie 4- f 1 -( 4- ciklopropilamino- 2- metil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-

pjperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A225)

Jedinjenje A225 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao beličasti prah. Tačna masa izračunata za C24H30N6O3: 450,2, nađeno je LCMS (ESI) m/z 451,4 (M+H<+>, 97%).

Primer 9. 85.

dobiianie 441 -[ 4-( 2- dimetilamino- etilamino)- 2- metil- fenil1- 1 H- pirazolof3. 4-d] pirimidin- 4- iloksi) piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A226)

Jedinjenje A226 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao beli prah (8,4 mg, 12%). Tačna masa izračunata za C25H35N7O3: 481,3, nađeno je LCMS (ESI) m/z 482,4 (M+H<+>, 100%).

Primer 9. 86.

dobiianie 441444 ( 2- metansulfonil- etil)- metil- amino1- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4-

dl pirimidin- 4- iloksi) piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A231)

Jedinjenje A231 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao beličasti prah. Tačna masa izračunata za C24H32N6O5S: 516,2, nađeno je LCMS (ESI) m/z 517,6 (M+H<+>, 78%).

Primer 9. 87.

dobiianie 4- f 1 - f4-( 2- metoksi- etilamino)- fenil1- 1 H- pirazolof3, 4-

dl pirimidin- 4- iloksi}- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A232)

Jedinjenje A232 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao beličasti prah. Tačna masa izračunata za C23H30N6O4: 454,2, nađeno je LCMS (ESI) m/z 455,5 (M+H<+>, 89%).

Primer 9. 88.

dobiianie 4-( 1 - f4- r( tetrahidro- furan- 2- ilmetil)- amino1- fenill- 1 H- pirazolof3, 4-d lpirimidin- 4- iloksiVpiperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A233)

Jedinjenje A233 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao žuti prah (5,3 mg, 7%). Tačna masa izračunata za C25H32N6O4: 480,2, nađeno je LCMS (ESI) m/z 481,6 (M+H<+>, 92%).

Primer 9. 89

dobiianie AA 1 -! 4- f4-( 2- metansurfonil- etil)- piperazin- 1 - ill- fenilM H- pirazolof3. 4--d lpirimidin- 4- iloksiVpiperidin- 1 - karboksilna kiselina izoropilestra ( Jedinjenje A234)

Jedinjenje A234 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao mrki prah. Tačna masa izračunata za C27H37N7O5S: 571,3, nađeno je LCMS (ESI) m/z 572,6 (M+H<+>, 74%).

Primer 9. 90

dobiianie 4- f 1 -( 4- amino- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d] pirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1 -

karboksilna kiselina izoproilestra ( Jedinjenje A235)

Jedinjenje A235 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.82, kao beličasti prah (7,3 mg, 12%). Tačna masa izračunata za C20H24N6O3: 396, nađeno je LCMS (ESI) m/z 397,1 (M+H<+>, 70%).

Primer 9. 91

dobiianie 4- M -( 5- etil- pirimidin- 2- il)- piperidin- 4- ilsulfanill- t -( 2- fluoro- 4- metansutfonil-

fenil)- 1H- pirazolof3, 4- dlpirimidina ( Jedinjenje A237)

Smeša 1 -(2-fluoro^-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsurfanil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohlorida (250 mg, 0,56 mmol), 2-hloro-5-etil-pirimidina (689 pL, 5,6 mmol) i trietilamina (315 pL, 2,24 mmol) u izopropanolu (4 mL) zagreva se 15 min na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Sirova smeša se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A237 kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 35%). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.18 (t, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.53 (q, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 2H), 4.41-4.55 (m, 3H), 7.82 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.74 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H24FN7O2S2: 513,61, nađeno je 514,4 (MH<+>).

Primer 9. 92.

dobiianie 3- terc- butoksi- 1- f4- f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1 - ift- propan- l - ona ( Jedinjenje A32)

Jedinjenje A32 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao čvrsta supstanca (95%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.26 (d, 6H), 1.82-1.86 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 4.94 (sept, 1H), 5.44-5.48 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.60-8.62 (m, 2H), 8.67 (s, 1 H). Tačna masa izračunata za C21H25N5O5S: 459,2, nađeno je 460,3 (MH<+>).

Primer 9. 93.

dobiianie ( 3- f4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1 - il)- 3- okso- propil)- metil- karbaminska kiselina terc- butiestra

( Jedinienie A33)

Jedinjenje A33 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao čvrsta supstanca (37%). Tačna masa izračunata za C26H34N606S: 558,2, nađeno je 559,3 (MH<+>).

Primer 9. 94.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenilM H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-

cikloheksilj- karbaminska kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A35)

Smeša 4-hloro-1-<4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (308 mg, 1 mmol), (4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestra (257 mg, 1,2 mmol) i kalijum-karbonata (166 mg, 1,2 mmol) u RHF (10 mL), meša se preko noti na s.t. Smeša se prečisti hromatografijom na kobni, dajući Jedinjenje A35 kao čvrstu supstancu (76%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 1.74-2,04 (m, 8H), 3.09 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 8.07-8.09 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.57-8.59 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C23H30N6O4S: 486,2, nađeno je 487.2 (MH<+>).

Primer 9. 95.

dobiianie N- f 1 -( 4- metansulfonil- fenih- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- il1-

cikloheksan- 1. 4- diamina ( Jedinienie A36)

Jedinjenje A36 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.6, kao čvrsta supstanca (98%). Tačna masa izračunata za Ci8H22N602S: 386,2, nađeno je 387,1 (MH<*>).

Primer 9. 96.

dobiianie N-( 4- f 1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d1piirmidin- 4- ilamino1-

cikloheksil}- nikotinamida ( Jedinjenje A42)

Jedinjenje A42 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao čvrsta supstanca (65%). Tačna masa izračunata za C24H25N7O3S: 491,2, nađeno je 492.3 (MH<+>).

Primer 9. 97.

dobiianie 3- terc- butoksi- N-( 4-[ 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4-d1 pirimidin- 4- ilamino1- cikloheksil)- propionamida ( Jedinjenje A43)

Jedinjenje A43 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao čvrsta supstanca (24%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.23 (s, 9H), 1.89-1.90 (m, 4H), 2.02-2.03 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 8.13 (d, 2H), 8 26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 11.5-11.6 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C25H34N6O5S: 514,2, nađeno je 515,6 (MH<+>).

Primer 9. 98.

dobiianie ( 44H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3, 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-

metil- cikloheksin- karbaminska kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A71)

Jedinjenje A71 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, kao čvrsta supstanca (100%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.35-1.85 (m, 19H), 3.09 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 3H), 8.50 (s, 1 H), 8.57-8.60 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C24H32N6O4S: 500,2, nađeno je 501,3

(MH<+>).

Primer 9. 99.

dobiianie N- f4- f 1-( 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-

cikloheksilmetilVnikotinamida ( Jedinienie A72)

Jedinjenje A72 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao čvrsta supstanca (91%). Tačna masa izračunata za C25H27N7O3S: 505,2, nađeno je 506,3 (MH<+>).

Primer 9. 100.

dobijanje N- f4- f1 -( 4- metansulfonil- feni0- 1 H- pirazolor3, 4- dlpiirmidin- 4- ilamino|-

cikloheksilmetil)- 6- metil- nikotinamida ( Jedinjenje A73)

Jedinjenje A73 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao čvrsta supstanca (94%). Tačna masa izračunata za C26H29N7O3S: 519,2, nađeno je 520,5 (MH<+>).

Primer 9. 101.

dobijanje 4-( 2-{ etinil- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- d] pirimidin- 4- il1-amino}- etil)- piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A101)

Jedinjenje A101 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, kao čvrsta supstanca (9%). Tačna masa izračunata za C25H35N7O4S: 529,3, nađeno je 530,3

(MH<+>).

Primer 9. 102.

dobiianie 4-(( M -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- in-

izopropil- amino)- metil)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra

( Jedinienie A228)

Jedinjenje A228 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, kao čvrsta supstanca (120 mg, 71%). Tačna masa izračunata za C26H35FN6O4S: 546,2, nađeno je 547,7 (MH<+>).

Primer 9. 103.

dobijanje 44IT1 -( 2- lfuoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- d] pirimidin- 4- il1-

izopropil- aminoV- metiD- piperidinl - karboksilna kiselina izopropilestra

( Jedinienie A236)

Jedinjenje A236 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.4, kao lepyivo ulje (509 mg, 80%). Tačna masa izračunata za CssH-BFNeCuS: 532,2, nađeno je 533,3

(MH<+>).

Primer 9. 104.

dobiianie 441 -( 2- fluoro- 4- sulfamoil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 44loksfl-

piperidinl - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A239)

1 . korak: dobiianie 3 - fluoiv - 4 - hidrazino - benzensulfonamida

U balon okruglog dna, od 500 mL, opremljen kondenzatorom i septumom za dovod azota, stave se štapić magnetne mešalice, 3,4-difluoro4Denzensulfonamid (10 g, 52 mmol), anhidrovani hidrazin (10,56 mL, 336 mmol) i acetonitril (180 mL). Ova smeša se 6 h refluksuje pod azotom. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a ostatak tretira vodom. Izdvojeni talog se filtrira i opere vodom, dajući željeni proizvod. Tačna masa izračunata za C6H8FN302S: 205,03, nađeno je 206,1

(MH<+>).

2 . korak: dobiianie 4 - f1 -( 2 - fluom - 4 - sulfamoil - fenil )- 1H - Dirazolor3A<llDiirmidin - 4 -

iloksil - piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A239 )

Jedinjenje A239 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24; prečišćavanje sa HPLC.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.26 (d, 6H), 1.87 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.91 (m, 1 H), 5.01 (s, 2H), 5.62 (m, 1H), 7.91 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C20H23FN6O5S: 478,14, nađeno je 479,3 (MH<+>).

Primer 9. 105.

dobiianie ( 1 - terc- butil- 5- metil- 1 H- pirazol- 4- ilH4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenilV- 1 H-pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1- piperidin1 - ilVmetanona ( Jedinienie A9)

Jedinjenje A9 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.104.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 1.62 (s, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.68 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C26H31N7O4S: 537,22, nađeno je 538,4 (MH<+>).

Primer 9. 106.

dobiianie ( 5- terc- butil- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilH4- r 1 -( 4- metansurfonil- fenilV1 H-pirazolof3. 4- dlPiirmidin- 4- iloksn- piperidin1- ilVrnetanona ( Jedinienie A10)

Jedinjenje A10 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.104.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.30 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.68 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C26H31N7O4S: 537,22, nađeno je 538,4 (MH<+>).

Primer 9. 107.

dobijanje ( 3- fluoro- fenil)- f4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- d] pirimidin-4- iloksi1- piperidin1 - il}- metanona ( Jedinjenje A8)

U reakcionu fiolu, od 16 mL, stave se natrijum-hidrid (48 mg, 60% u ulju, 1,2 mmol) i 5 mL THF. Ovoj suspenziji se doda (3-fluoro-fenil)-(4-hidroksi-pipeirdin-1-il)-metanon (66 mg, 0,3 mmol), pa se smeša 60 min meša pod azotom, na sobnoj temperaturi, pa sledi dodavanje 4-hloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-djpirimidina (60 mg, 0,2 mmol). Posle još 2 h mešanja pod azotom, na sobnoj temperaturi, sav polazni hloropirazol-pirimidin je potpuno izreagovao, na šta ukazuje LCMS. Reakciona smeša se zatim filtrira kroz filter šprica, pa prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A8.<*>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.22 (m,1H), 7.41 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.67 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H22FN504S: 495,14, nađeno je 496,3 (MH<+>).

Primer 9. 108.

dobijanje 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 4-[ 1 -( 3- izopropil- f 1. 2. 4joksadiazol- 5-

ilmetil)- piperidin- 4- iloksi1- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidina ( Jedinienie A137)

Jedinjenje A137 se dobjja na sličan način opisanom u Primeru 9.107.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.35 (d, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H26FN7O4S: 515,18, nađeno je 516,4

(MH<+>).

Primer 9. 109.

dobiianie 4- f 1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d] pirimidin- 4-

ilaminol- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A11)

Jedinjenje A11 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 1.42 (s, 9H), 1.48 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.45 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, 2H). Tačna masa izračunata za C22H28N6O4S: 472,19, nađeno je 473,4 (MH<+>).

Primer 9. 110.

dobijanje 3- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4-

ilaminol- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A24)

Jedinjenje A24 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94.<1>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 8 1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.49 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.59 (d, 2H). Tačna masa izračunata za C22H28N6O4S: 472,19, nađeno je 473,4 (MH<+>).

Primer 9. 111.

dobiianie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4-

ilamino]- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A12)

1 . korak: dobiianie [ 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - pimzolo [ 3A<1 ] pirimidin -

4 - il1 - DiDehdin - 4 - il - amina

U balon okruglog dna, od 100 mL, stavi se štapić magnetne mešalice, Jedinjenje A11 (1 g), acetonitril (40 mL) i dihlorometan (12 mL). Kada se jedinjenje rastvori, u smešu se, pod azotom, doda 4M HCI u 1,4-dbksanu (12 mL), pa se 20 min meša na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentriše na oko 60% početne zapremine. Izoluje se talog, dajući [1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ik»min.<1>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 1.98 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.79 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C17H20N6O2S: 372,14, nađeno je 373,2 (MH<+>).2. korak: dobijanje 4 -[ 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - pimzolof3A ^ Jpirimidin - 4 - ilaminol - piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A12 )Jedinjenje A12 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.4.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.27 (d, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 11.88 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H26N6O4S: 458,19, nađeno je 459,4 (MH<+>).

Primer 9. 112.

dobiianie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- ilaminol-

piperidin- 1- karboksilna kiselina izobutilestra ( Jedinienie A13)

Jedinjenje A13 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.4.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 0.96 (d, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 11.88 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H28N6O4S. 472,19, nađeno je 473,4 (MH<+>).

Primer 9. 113.

dobiianie ( 3- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- ilamino1-piperidin- 1- ilH6- metil- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A55)1 . korak: dobiianie f1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - Dirazolof3A - dlpirimidin -

4 - HJ - piperidin - 3 - il - amina

U balon okruglog dna, od 100 mL, stavi se štapić magnetne mešalice, Jedinjenje A24 (215 mg) i acetonitril (8 mL). Kada se jedinjenje rastvori, u smešu se, pod azotom, doda 4M HCI u 1,4-dioksanu (12 mL), pa se 20 min meša na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentriše na oko 60% početne zapremine. Izoluje se talog, dajući [1-(4-meetnsurfoniftenil)-1H-pirazolo^ iLamin.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.98 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.79 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C17H20N6O2S: 372,14, nađeno je 373,2 (MH<+>).

2. korak: dobiianie { 3 -( 1 -( 4 - metansulfonil - fenii )- 1H - Dirazolo [ 3A - dlDirimidin - 4 -

ilaminol - Dipehdin - 1 - il }-( 6 - metil - Diridin - 3 - il )- metanona ( Jedinienie A55 )

Jedinjenje A55 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 1.67 (m, 1H),1.77 (m, IH), 1.97 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.20 (m,1H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m,1H), 4.19 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.32 (m,1H), 8.41 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.64 (m,1H). Tačna masa izračunata za C24H25N7O3S: 491,17, nađeno je 492,3 (MH<+>).

Primer 9. 114.

dobiianie ( 3- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-piperidin- 1- ilV- 2-( metil- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinienie A56)

Jedinjenje A56 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25.<1>H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 5 1.70 (m, 1H),1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.55, (m, 1H), 3.10 (m,2H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 4.05 (m,1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.40 (m,1H), 8.51 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.57 (m,2H). Tačna masa izračunata za C24H25N7O3S: 491,17, nađeno je 492,3 (MH<+>).

Primer 9. 115.

dobiianie ( 3- f1-( 4- metansurfonil- fenil)- 1H- pirazolof3. 4- d] pirimidin- 4- ilamino1-

pjperidin- 1- ilH5- metil- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A57)

Jedinjenje A57 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 1.67 (m, 1H),1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.69 (m,2H), 3.26 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.17 (m,2H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.35 (m,1H), 8.45 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.57 (m,2H). Tačna masa izračunata za C24H25N7O3S: 491,17, nađeno je 492,3 (MH<+>).

Primer 9. 116.

dobiianie ( 3- f 1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-piperidin- 1- il}- piirdin- 3- il- metanona ( Jedinienie A58)

Jedinjenje A58 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 1.67 (m, 1H),1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.69 (m,2H), 3.26 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.17 (m,2H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.35 (m,1H), 8.45 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.57 (m,2H). Tačna masa izračunata za (^^N/OsS: 477,16, nađeno je 478,3 (MH<+>).

Primer 9. 117.

dobiianie ( 3- f 1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-piperidin- 1- ilH1- metil- 1H- pirol- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A59)

Jedinjenje A59 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 1.60 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (m,1H), 8.56 (d, 2H), 8.57 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H25N7O3S: 479,16, nađeno je 480,3 (MH<+>).

Primer 9. 118.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- feni0- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - ilV( 4- trifluorometil- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A62)

Jedinjenje A62 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 6 1.86 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.08 (m,1H), 2.20 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.93 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C24H21F3N6O4S: 546,13, nađeno je 547,2 (MH<+>).

Primer 9. 119.

dobijanje ( 6- terc- butil- piridin- 3- il)- f4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenih- 1 H-pirazolof3, 4- d] pirimidin- 4- iloksfl- piperidin- 1 - iD- metanona ( Jedinienie A70)

1 . korak: dobiianie 6 - terc - butil - nikotinonitrila

U balon okruglog dna, od 500 mL, opremljen dovodom azota, osušen u sušnici, stavi se 3-cijanopiridin (2 g), potpuno rastvoren u 100 mL anhidrovanog ET.2O. U ovaj rastvor se, pod azotom, ukapava 1,7 M t-BuLi u pentanu, uz upotrebu šprica. Dodavanje se završi za oko 30 min. Nastala smeša se 20 h meša pod azotom, na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim 20 min hladi u kupatilu sa ledom. U kapim se dodaje ledom ohlađena voda (300 mL). Tamnozelena suspenzija se izbistri, pa postane sverložućkasti rastvor. Ovaj rastvor se ekstrahuje sa EtOAc/H20. Organski ekstrakti se koncentrišu i prečiste hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent 15% EtOAc/Heksan. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 51.38 (s, 9H), 7.46 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.82 (s, 1H). Tačna masa izračunata za Ci0H12N2: 160,10, nađeno je 161,2 (MH<+>).

2. korak: dobijanje 6 - tenc - butil - nikotinske kiseline

U reakcionu fiolu od 5 mL stave se 6-terc-butil-nikotinonitril (160 mg) i 1,5 mL konc. HCI. Smeša se preko noći zagreva na 80°C. Nastala smeša se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti sa HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 61.49 (s, 9H), 7.81 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 9,48 (s, 1H). Tačna masa izračunata za Ci0H13NO2: 179,09, nađeno je 180,2 (MH<+>).

3 . korak: dobiianie { 6Jerc - butil - oiridin - 3 - ilW4 - f1 -( 4HTWtansulfon ^

pirazolo [ 3 . 4<JlpiridimidinAHloksil - piDeridin - 1 - il }- metanona ( Jedinienie A 70 )

U reakcionu fiolu od 20 mL, stavi se štapić magnetne mešalice, 4-ferc-butilnikotinska kiselina (30 mg), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametil-uronijum heksahlorofosfat (60 mg) i DMF (1 mL). Ova smeša se 10 min meša na sobnoj temperaturi, pod azotom. Dodaju se 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4H'loksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (17,2 mg) i trietilamin (100 pL). Posle 3 h na sobnoj temperaturi, pod azotom, reakciona smeša se filtrira kroz špric sa filtrom. Filtrat se koncentriše i prečisti sa HPLC.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 81.34 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3.62 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H3oN604S: 534,20, nađeno je 535,4 (MH<+>).

Primer 9. 120.

dobijanie 4-{ f 1 -( 4- metansulfonil- fenih- 1 H- pirazolo[ 3, 4- d] piirmidin- 4- ilamino]-metil}- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A76)

Jedinjenje A76 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.41 (s, 9H), 1.77 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (d, 2H). Tačna masa izračunata za C23H30N6O4S: 486,20, nađeno je 487,4 (MH<+>).

Primer 9. 121.

dobijanje 4-({ f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- il1- metil-

aminol- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A75)

1 . korak: dobiianie 4 - metilkarbamoil - DiDeridin - 1 - karboksilna kiselina

terc - butilestra

U mešani rastvor 1-terc-butoksikarbonil-izo-nipekotinske kiseline (10 g) i Et3N (5,92 mL) u THF (32 mL) u kapima se, na 0°C, dodaje izo-butilhloroformijat (5,66 mL). Nastala smeša se 30 min meša na 0°C, pre nego što se razblaži sa THF (120 mL) i doda 2M metilamin (80 mL). Reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Višak THF se ukloni pod vakuumom. Ostatak se razmuti u vodi, pa ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakti se operu sa 1M NaOH, pa rastvorom soli. Posle sušenja iznad Na2S04, koncentrisanje daje sirovi proizvod.

2. korak: dobiianie 4 - meWaminometil - Diperidin - 1 - karboksilna kiselina

terc - butilestra

U reakcionu fiolu od 32 mL, stavi se štapić magnetne mešalice i 4-metilkarbamoil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,97 g), rastvoren u 12,8 mL anhidrovanog THF. Rastvor se u kupatilu sa ledom ohladi na 0°C. U kapima se dodaje, na 0°C, 65% rastvor RedAl u toluenu (3,66 mL). Po završetku dodavanja smeša se meša pod azotom, na sobnoj temperaturi, sve dok se ne potroše polazni materijali. Reakciona smeša se obradi sa sa vodom na 0°C, pa ekstrahuje sa EtOAc (*3). Etilacetatni ekstrakt se opere zasićenim rastvorom NaCI. Posle sušenja iznad Na2S04, organski sloj se koncentriše, dajući 550 mg sirovog proizvoda.

3 . korak: dobiianie 4 -({[ 1 - f4 - metansulfonil - fenil )- 1H - Dirazolof3A - d ] Dirimidin - 4 - ill -

metil - amino }- metil )- piperidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra

( Jedinienie A75 )

Jedinjenje A75 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, ali koristeći 4-hloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin i metilaminometil-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar, uz prečišćavanje sa preparativnom tankoslojnom hromatografijom.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,57 (d, 2H). Tačna masa izračunata za C24H32N6O4S: 500,22, nađeno je 501,4 (MH<+>).

Primer 9. 122.

dobiianie 3- ff 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-

metilVpiperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A77)

Jedinjenje A77 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, uz prečišćavanje sa preparativnom tankoslojnom hromatografijom, koristeći 50% EtOAc/heksan.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.44 (s, 9H), 1.83 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (d, 2H). Tačna masa izračunata za C23H30N6O4S: 486,20, nađeno je 487,4 (MH<*>).

Primer 9. 123.

dobijanje 4-( ff 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- d1pirimidin- 4-

il]- izopropil- amino)- metil)- iperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra

( Jedinienie A236)

Jedinjenje A236 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.121, kao lepljivo ulje (509 mg, 80%). Tačna masa izračunata za C25H33FN6O4S: 532,2, nađeno je 533,3,4 (MH<*>).

Primer 9. 124.

dobijanje 4-( fetil- f 1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- il]- amino)-metil)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A78)

1 . korak: dobiianie 4 -( acetilamino - metil )- piperidin - 1 - karboksilna

kiselina terc - butilestra

U reakcionu fiolu, od 32 mL, stavi se štapić magnetne mešalice, Et^N (0,5 mL) i 4-aminometil-pipeirdin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,3 g), rastvoren u 10 mL anhidrovanog THF. Kroz špric, na 0°C, se dodaje u kapima hlorid sirćetne kiseline (0,48 g). Smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Posle obrade sa vodom, na 0°C, smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakti se operu sa 2M rastvorom NaOH, NaHS04i zasićenim rastvorom NaCI. Posle sušenja iznad Na2S04, koncentriše se do sirovog 4-(acetilamino-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.65 (m,2H), 1.68 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.51 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C13H24N2O3: 256.18, nađeno je 257.4 (MH<+>).

2.korak: dobiianie 4 - etilaminometil - pipehdin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra

Jedinjenje 4-etilaminometil-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.121.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.11 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 4.12 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C13H26N2O2: 242.20, nađeno je 243.4 (MH<+>).3 . korak: dobiianie 4 -({ etil -[ 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - Din3zolor3 . 4 - dlpirim 4 - ilJ - amino }- metil )- piperidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra ( Jedinienie A78 )Jedinjenje A78 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.121.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.26 (m, 3H),1.36 (m, 2H),1.40 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.57 (d, 2H). Tačna masa izračunata za C25H34N6O4S: 514.24, nađeno je 515.4 (MH<+>).

Primer 9. 125.

dobiianie 4- detil- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d jpiirmidin- 4-

in- amino)- metiQ- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A88)

Jedinjenje A88 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.121.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.26 (m, 3H),1.36 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H33FN6O4S: 532.23, nađeno je 533.4 (MH<+>).

Primer 9. 126.

dobiianie 4- f 1 - f2-( 2- dimetilamino- etoksi)- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- d] pirimidin- 4Hloksn- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra

( Jedinjenje A79)

1 . korak: 1 ^ 2 -( 2<iimetilaminc - etoksi )- 4 - metansulfonil - fenil )- 1H -

pirazolo [ 3 . 4 - d ] piridmidin - 4ola

U reakcionu fiolu, stavi se štapić magnetne mešalice i NaH (60% u ulju, 90 mg). U reakcionu fiolu, pod azotom, se doda dimetilaminoetanol (200 mg), rastvoren u dioksanu (1,5 mL). Smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (50 mg). Reakciona smeša se 60 h zagreva na 70° C. Dobijeni rastvor se koncentriše pod vakuumom, a 1-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-4-metansulfonil-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol se prečisti preparativnom HLPC. 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2.68 (s, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.40 (m,2H), 4.54 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.5 (s, 1H). Tačna masa izračunata za Ci6Hi9Nfe04S: 377.12, nađeno je 377.9 (MH<+>).

2.korak: dobiianie { 2 -[ 2 -( 4 - hlorchpimzolo [ 3A<llDirimidin - 1 - il )- 5 - metansrf

fenoksi ]- etil }- dimetil - amina

U reakcionu fiolu se stavi štapić magnetne mešalice, 1-{2-(2-dimetilamino-etoksi)-4-metansulfonil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (50 mg), POCL3(0,5 mL) i N,N-dimetilanilin (15 pL). Reakciona smeša se 1 h meša na 100°C. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu formira se beli talog. Smeša se ostavi preko vikenda zatvorena, na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja pod vakuumom, ostatak se opere sa Et20 i filtrira, dajući {2-{2-(4-horo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-5-metansulfonil-fenoksi]-etil}-dimetil-amin, kao belu čvrstu supstancu. Tačna masa izračunata za CieHisOlsfeCbS: 395.08, nađeno je 396

(MH<+>).

3 . korak: dobiianie 4 -{ 1 - r2 -( 2 - dimetilamino - etoksi )- 4 - metansulfonil - fenill - 1H -

Dirazolof3 . 4 - dpihmidin - 4 - iloksi )- Dipendin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra

( Jedinienie A79 )

U reakcionu fiolu se stavi štapić magnetne mešalice, NaH (60% u ulju, 110 mg), 4-hidroksi-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (70 mg) i THF (3 mL). Smeša se 15 min meša pod azotom, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda {2-{2-(4-hloro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)^ Smeša se 30 min meša na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje sa CH2CI2. Organski ekstrakti se koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom, koristeći kao eluent 20% MeOH/CH2Cb, što daje 4-{1-[2-<2-dimetilamino-etoksi)-4-metansurfonil-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.49 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C^HseNeOeS: 560.24, nađeno je 561.4 (MH+).

Primer 9. 127.

dobiianie 4-((( 2- dimetilamino- etil)- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- d] piirmidin- 4- il]- amino}- metil)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina

terc- butilestra ( Jedinjenje A98)

7. korak: dobijanje 4 -( 2 - dimetilamino - etilkarbamoil )- piperidin - 1 - karboksilna

kiselina terc - butilestra

Jedinjenje 4-{2-dimetilamino-etilkarbamoil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar se dobija iz 1-terc-butoksikarbonil-izo-nipekotinske kiseline (5 g), izo-butlhloroformijata (2,83 mL) i N,N-dimetil-1,2-etilendiamina (2,63 mL). Tačna masa izračunata za C15H29N3O3: 299.22, nađeno je 300.4 (MH<+>).

2. korak: dobiianie 4 - f ( 2 - dimetilamino - etilamino )- metill - pipehdin - 1 - karboksilna

kiselina terc - butilestra

Jedinjenje 4-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar se dobija na sličan način opisanom u primeru 9.121. Tačna masa izračunata za C15H31N3O2: 285.24, nađeno je 286.4 (MH<+>).

3 . korak: dobiianie 4 -({( 2 - dimetilamino - etil )-[ 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H -

pirazolof3 . 4<l ] Dirimidin - 4 - ill - amino }- mei \\)- piDehd kiselina

terc - butilestra ( Jedinienie A98 )

Jedinjenje A98 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.121.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 12.0 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H39N7O4S: 557.28, nađeno je 558.4 (MH<+>).

Primer 9. 128.

dobiianie 4- ffl2- dimetilamino- etilH1 -( 2- fluoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- il1aminol- metil)- piperidin- 1- karboksilna kiselina

terc- butilestra ( Jedinjenje A99)

Jedinjenje A99 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.127.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 12.0 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H38FN7O4S: 575.27, nađeno je 576.4 (MH<+>).

Primer 9. 129.

dobijanje ( 4- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- d1pirimidin- 4-

iloksn- piperidin- 1- ilH44rilfuorometoksi- fenil)- rnetanona ( Jedinienie A189)

U balon okruglog dna, od 50 mL, stavi se 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (300 mg, 0,7 mmol) i trietilamin (684 pL). Doda se DMF (6 mL) da se potpuno rastvori čvrst materijal. Reakcioni balon se zaroni u kupatilo sa ledom. Rastvoru se doda trifluorometoksibenzoil-hlorid (180 g, 0,8 mmol), pa se smeša 2 h meša pod azotom, na 0°C. Kada se sav polazni amin potpuno konvertuje, na šta ukaže LCMS, reakcija se prekine dodavanjem vode. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti preparativnom HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 1.98 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H21F4N5O5S: 579.12, nađeno je 580.2 (MH<+>).

Primer 9. 130.

dobijanie ( 4- f 1 -( 3. 5- bis- trifluorometil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-

cikloheksil}- karbaminska kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A44)

Rastvore se 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (147 mg, 0,4 mmol), (4-amino-ciktoheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (0,44 mmol, 1,1 ekviv.) i diizopropiletilamin (0,44 mmol, 1,1 ekviv.) u THF (3 mL), pa se zatim preko noći mešaju na sobnoj temperaturi: THF se ukloni pod vakuumom, a čvrst ostatak se ponovo rastvori u 30/70 smeši vode i ACN, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se opere vodom i osuši pod vakuumom, dajući Jedinjenje A44 kao kremastu zelenu čvrstu supstancu (179 mg, 82%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.43 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.95 (sb, 2H), 4.12 (q, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.94 (s, 2H). Tačna masa izračunata za C24H26F6N6O2: 544.2, nađeno je 545.5 (MH<+>).

Primer 9. 131.

dobijanje 4- f 1 -( 3. 5- bis- trifluorometil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- d1pirimidin^ 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A46)

Rastvore se 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (73 mg, 0,2 mmol) i NaH (1,2 mmol, 6 ekviv.) u THF (3 mL), pa se preko noći mešaju na sobnoj temperaturi. THF se ukloni pod vakuumom, a čvrst uljasti ostatak se ponovo rastvori u vodi i ekstrahuje etilacetatom, dajući Jedinjenje A46 kao zelenkasto-žuto ulje. (111 mg, 90%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1.48 (s, 9H), 1.88-1.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 5.62-5.59 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.96 (s, 2H). Tačna masa izračunata za C23H23F6N5O3: 531.17, nađeno je 532.2 (MH<+>).

Primer 9. 132.

dobijanje 4- ri-( 4-( 2- metansulfonil- etil)- fenil1- 1H- pirazolo[ 3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi-

piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butil estra ( Jedinjenje A45)

Jedinjenje A45 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.1, kao kremasta žuta čvrsta supstanca (75 mg, 100%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 1.50 (s, 9H), 1.87-1.85 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 5.62-5.59 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H31N5O5S: 501.2, nađeno je 502.3 (MH<+>).

Primer 9. 133.

dobijanje 4-[ 1-( 3- fluoro- fenil)- 1H- pirazolo|' 3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-

karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A50)

Jedinjenje A50 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.1, kao žuta čvrsta supstanca (86 mg, 100%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.49 (s, 9H), 1.89-1.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 8.08 (t, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H24FN5O3: 413.19, nađeno je 414.4 (MH<+>).

Primer 9. 134.

dobijanje { 4- f 1 -( 3- fluoro- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- d1pirimidin- 4- ilamino1- cikloheksil)-karbaminska kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A53)

Jedinjenje A53 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.130, kao bela čvrsta supstanca (108 mg, 100%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.47 (s, 9H), 1.93-1.85 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 4H), 3.79 (sb, 1H), 4.02 (sb, NH), 4.85 (sb, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.52 (tt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.5 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C^H^FNeOz 426.22, nađeno je 427.4 (MH<+>).

Primer 9. 135.

dobiianie ( 4- f 1 -( 2, 4- difluoro- feniD- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- ilamino1-

cikloheksil} 4<arbaminska kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A52)

Jedinjenje A52 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.130, kao bela čvrsta supstanca (63 mg, 71%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.47 (s, 9H), 1.93-1.87 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H), 3.79 (sb, 1H), 4.03 (sb, 1H), 4.88 (sb, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 11.5 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H26F2NSO2: 444.2, nađeno je 445.5 (MH<+>).

Primer 9. 136.

dobiianie 4- f 1 - f2. 4- difluoro4enil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1 -

karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A51)

Jedinjenje A51 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.131, kao bela čvrsta supstanca (89 mg, 99%). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.49 (s, 9H), 1.88-1.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.36-3.30, (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.58 (s, 1H). Tačna masa izračunata za GmH^F^Os: 431.2, nađeno je 432.2 (MH<+>).

Primer 9. 137.

dobiianie N- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dfpirimidin- 4- il]- cikloheksan-1, 4- diamina ( Jedinjenje A54)

Rastvori se {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin^-ilamino]-cikloheksil}-karbaminskakiselina terc-butilestar (30 mg, 0,096 mmol) u 4M HCI u dioksanu (2 mL), pa se zatim preko noći meša na 40°C. Dobijeni rastvor se ispari, dajući Jedinjenje A54, kao belu čvrstu supstancu (24 mg, 100%). Tačna masa izračunata za Ci8H22Ns02S: 386.2, nađeno je 387.2 (MH<+>).

Primer 9. 138.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d1pirimidin- 4- iloksfl-

cikloheksilj- karbaminska kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A60)

Jedinjenje A60 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.131, kao bela čvrsta supstanca (45 mg, 46%). 'H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.21-1.12 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.72-1.67 (m, 2H), 2.14 (db, 2H), 2.25 (db, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 4.47 (sb, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.65 (s, 1H). Tačna masa izračunata za CzsH^NsOsS: 487,2, nađeno je 488.4 (MH<+>).

Primer 9. 139.

dobijanje N- f 1 -( 2. 4- difluoro- fenin- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d1pirimidin- 4- in- cikloheksan-1. 4- diamina ( Jedinienie A61)

Kada se sledi opšti postupak deprotekcije iz Primera 9.6, Jedinjenej A61 se dobije kao žuta čvrsta supstanca (11 mg, 100%). Tačna masa izračunata za CizHisF^: 344.2, nađeno je 345.2 (MH<+>).

Primer 9. 140.

dobiianie 4- f 1 -( 2, 5- difluoro- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksi]- piperidin- 1 -

karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A86)

Jedinjenje A86 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.131, kao bela čvrsta supstanca (29 mg, 45%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.49 (s, 9H), 1.89-1.84 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 3.36-3.29, (m, 2H), 3.89-3,58 (m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21HZ3F2N5O3: 431.18, nađeno je 432.3 (MH<+>).

Primer 9. 141.

dobiianie 4- f(( 1 - f4-( 2- metansulfonil- etil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- ilV-

metil- amino)- metin- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A92)

Jedinjenje A92 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, kao žuta čvrsta supstanca (33 mg, 42%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.33-1.28 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.50 (sb, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.13-1.11 (m, 3H), 8.50 (sb, 1H). Tačna masa izračunata za C26H36N6O4S: 528.2, nađeno je 529.3 (MH<+>).

Primer 9. 142.

dobijanje 4-({[ 1 -( 2. 5- difluoro- fenih- 1 H- pirazolo[ 3. 4- dlpirimidin- 4- ilj- metil- aminol-

metil)- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A93)

Jedinjenje A93 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, kao žuta čvrsta supstanca (7 mg, 10%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.30 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H28F2N6O2: 458.2, nađeno je 459.4 (MH<+>).

Primer 9. 143.

dobijanje 4- f 1 -( 2- metil- 4- propilamino- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d] pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A215)

Rastvore se 4-f1-(4-jodo-2-metil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (78 mg, 0,15 mmoL), propilamin (0,75 mmol, 5 ekviv.), prolin (0,27 mol, 1,8 ekv.), bakar-jodid (0,15 mmol, 1 ekv.) i kalijum-karbonat (0,15 mmol, 1 ekv.) u DMSO (2 mL), pa se zatim 30 min mešaju na 100°C u mikrotalasnom aparatu. Sirovi materijal se prečisti sa prep-TLC (heksan:etilacetat = 1:1, Rf=0,7), dajući Jedinjenje A93 kao belu čvrstu supstancu (36 mg, 53%). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 (ppm): 8.51 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.40-7.36 (m, 1H); 7.30-7.21 (m, 2H); 5.63-5.58 (m, 1H); 4.95 (sep, 1H); 3.89 (m, 2H); 3.41-3.35 (m, 2H); 3.23-3.19 (m, 2H); 2.16-2.03 (m, 4H); 1.89-1.86 (m,2H); 1.27 (d, 6H); 1.04 (t, 2H). Tačna masa izračunata za C24H32N3O3: 452.2, nađeno je LCMS (ESI) m/z 453.4 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 144.

dobiianie 4- f 1 -( 4- izopropilamino- 2- metil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksfl-

piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A216)

Jedinjenje A216 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.143, kao žuto ulje (25 mg, 38%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (d, 6H), 1.42 (d, 6H), 1.93-1.88 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.69 (sep, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 4.96 (sep, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H32N6O3: 452.2, nađeno je 453.4 (MH<+>).

Primer 9. 145.

dobiianie 4- f 1 -( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A217)

Jedinjenje A217 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.143, kao žuto ulje (47 mg, 65%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (d, 6H), 1.94-1.89 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 4H), 4.96 (sep, 1H), 5.64 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H32N6O4: 480.3, nađeno je 481.4 (MH<+>).

Primer 9. 146.

dobiianie 4- f 1 - f4-( 2- metoksi- etilamino)- 2- metil- fenin- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4-

iloksi]- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A218)

Jedinjenje A218 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.143, kao žuto ulje (25 mg, 36%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.27 (d, 6H), 1.90-1.86 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.95 (sep, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 7.10 (sb, 2H), 7.33 (d, 1H), 8.20 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H32N6O4: 468.3, nađeno je 469.4 (MH<+>).

Primer 9. 147.

dobiianie 4-( 1 - f4- f( 2- metansulfonil- etil)- metil- aminol- 2- metil- fenil)- 1 H-

pirazoiof3. 4- cllpirimiclin- 4- iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra

( Jedinienie A219)

Jedinjenje A219 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.143, kao bela gumasta supstanca (6 mg, 7,5%). Tačna masa izračunata za C25H34N6O5S: 530.2, nađeno je 531.5 (MH+).

Primer 9. 148.

dobiianie ( 244- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- feni0- 1 H- pirazolo[ 3. 4- dlpiirmidin- 4-

iloksil- piperidin- 1 - iD- 5- metil- pirimidin- 4- il)- dimetil- amina ( Jedinienie A212)

Rastvore se 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazol[3,4-djpirimidin HCL so (0,3 g, 0,97 mmol) i (2-hloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin (285 mg, 0,97 mmol) u DMF (10 mL). Ovaj rastvor se, na temperaturi okoline, tretira sa K2CO3(398 mg, 2,91 mmol). Posle 5 h mešanja na 65°C, reakcija se prespe u vodu (20 mL). Organsko jedinjenje se ekstrahuje etilacetatom (30 mL) i opere rastvorom soli. Etilacetatni sloj se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti preko Si02, dajući Jedinjenje A212 (312 mg, 65,2%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (dd,J=8.4 i 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J=4.2 Hz, 1H), 8.01 (dd,J=8.4 i 1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 2H), 3.50 3.46 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.09 (m, 2H),1.77-1.72 (m, 2H). LCMS 527.5 [M+1].

Primer 9. 149.

dobijanie 1 -( 2- fluoro- 4- metansurfonil- fenil)- 4- f 1 -( 4- metil- 6- pirolidin- 1 - il- piirmidin- 2-

il)- piperidin^ 4- ilmetilM H- pirazolof3, 4- dlpirimidina ( Jedinjenje A213)

Rastvore se 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazol[3,4-djpirimidin HCL so (0,3 g, 0,97 mmol) i (2-hloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin (285 mg, 0,97 mmol) u DMF (10 mL). Ovaj rastvor se, na temperaturi okoline, tretira sa K2CO3(398 mg, 2,91 mmol). Posle 5 h mešanja na 65°C, reakcija se prespe u vodu (20 mL). Organsko jedinjenje se ekstrahuje etilacetatom (30 mL) i opere rastvorom soli. Etilacetatni sloj se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti preko Si02, dajući Jedinjenje A213 (312 mg, 65,2%), kao bele kristale.<1>H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 5 8.64 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 8.4 i 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.01 (dd,J=8.4 i 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.62 3.58 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 2H). LCMS 563.4 [M+1].

Primer 9. 150.

dobiianie furan- 2- il-( 4- f 1 -( 2- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksn- piperidin- 1- il)- metanona ( Jedinienie A14)

Jedinjenje A14 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.104, kao beličasta čvrsta supstanca (25 mg, 59%). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 (ppm): 2.25 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.95 (m, 2H); 4.42 (m, 2H); 5.97 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.35 (d, 2H); 8.52 (s, 1H); 8.86 (d, 2H); 8.93 (s, 1 H). Tačna masa izračunata za C22H21N5O5S: 467.13, nađeno je 468.4 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 151.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpiirmidin- 4- iloksfl-

piperidin- 1 - ilW1 - metil- 1 H- pirol- 2- il)- metanona ( Jedinienie A15)

Jedinjenje A15 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao sivkasta čvrsta supstanca (22 mg, 54%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 (ppm): 8.68 (s, 1H); 8.63 (d, 2H); 8.28 (s, 1H); 8.11 (d, 2H); 6.73 (t, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.10 (m, 1H); 5.71 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.81 (s, 3 H); 3.65 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 1.96 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C23H24N6O4S: 480.16, nađeno je 481.3 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 152.

dobiianie 244- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- il)- 1- piridin- 3- il- etanona ( Jedinienie A16)

Jedinjenje A16 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.21, kao žuta čvrsta supstanca (27 mg, 45%). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 (ppm): 9.12 (d, 1H); 8.73 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); 8.50 (d, 2H); 8.28 (m, 1H); 8.08 (d, 2H); 7.50 (m, 1H);

5.38 (m, 1H); 3.87 (s, 2H); 3.21 (s, 3H); 2.81 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 1.76 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C24H24NSO4S: 492.16, nađeno je 493.3 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 153.

dobiianie 244- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolol3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil-

pjperidin- 1- ill- 1- tiofen- 2- il- etanona ( Jedinienie A22)

Jedinjenje A22 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.21, kao beličasta čvrsta supstanca (24 mg, 32%). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 (ppm): 8.75 (s, 1H); 8.60 (d, 1H); 8.49 (d, 2H); 8.16 (m, 1H); 8.09 (d, 2H); 8.02 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 5.55 (m, 1H); 5.05 (m, 2H); 3.46 (m, 4H); 3.20 (s, 3H); 2.25 (m, 4H). Tačna masa izračunata za C23H23N5O4S2: 497.12, nađeno je 498.3 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 154.

dobiianie 1 -( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenilV1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil-

pjperidin- 1- ilV- 3. 3- dimetil- butan- 2- ona ( Jedinienie A25)

Jedinjenje A25 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.21, kao beličasta čvrsta supstanca (29 mg, 55%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 (ppm): 8.69 (s, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.40 (d, 2H); 8.01 (m, 2H); 5.48 (m, 1H); 4.49 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.12 (s, 3H); 2.98 (m, 3H); 2.12 (m, 4H); 1.03 (s, 9H). Tačna masa izračunata za C23H29r\fe04S: 471.19, nađeno je 472.4 (MH\ 100%).

Primer 9. 155.

dobiianie ( 4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1 - il}-( 5- metil- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A18)

Jedinjenje A18 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao čvrsta supstanca (39 mg, 66%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 (ppm): 8.82 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.58 (m, 2H); 8.51 (m, 1H); 8.46 (m, 1H); 8.17 (m, 2H); 7.71 (m, 1H);5.71 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 1.84 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C24H24N604S: 492.16, nađeno je 493.3 (MH\ 100%).

Primer 9. 156.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenin- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil-

piperidin- 1- ilH2- metil- Piridin- 3- ih- metanona ( Jedinienie A19)

Jedinjenje A19 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao beličasta čvrsta supstanca (35 mg, 48%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 (ppm): 8.74 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.55 (m, 1H); 8.49 (m, 2H); 8.08 (m, 2H); 7.87 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 5.63 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.38 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.21 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); 2.16 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.84 (m, 1); 1.72 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C24H24N6O4S: 492.16, nađeno je 493.3 (MH\ 100%).

Primer 9. 157.

dobiianie ( 4- f 1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn-

piperidin- 1- ilH6- metil- piridin- 3Hl)- metanona ( Jedinjenje A20)

Jedinjenje A20 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao beličasta čvrsta supstanca (40 mg, 55%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 (ppm): 8.59 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.34 (m, 2H); 7.94 (m, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 5.49 (m, 1H); 3.31 (m, 4H); 3.06 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 1.93 (m, 2H); 1.65 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C24H24N6C>4S: 492.16, nađeno je 493.3 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 158.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d1piirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - il)-( 5- metjl- izoksazol- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A21)

Jedinjenje A21 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao braonkasta čvrsta supstanca (18 mg, 24%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 (ppm): 8.46 (s, 1H); 8.40 (d, 2H); 8.06 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 6.11 (s, 1H); 5.52 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 2.89 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.97 (m, 2H); 1.82 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C22H22N3O5S: 482.14, nađeno je 483.2 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 159.

dobiianie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - il}-( 6- metil- piridin- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A80)

Jedinjenje A80 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.94, kao žućkasta čvrsta supstanca (75 mg, 58%). Tačna masa izračunata za C22H27FN6O4S: 490,18, nađeno je 491.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 160.

dobiianie 4- f 1 -( 2- fluoro^- metansulfonil- fenilVI H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-

pjperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A74)

Jedinjenje A74 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.1, kao bela čvrsta supstanca (30 mg, 23%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 (ppm): 8.56 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.88 (m, 3H); 5.54 (m, 1H); 3.81 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.03 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.43 (s, 9H). Tačna masa izračunata za C22H26FN5O5S: 491.4, nađeno je 492.4 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 161.

dobiianie 4- f6- dimetilamino- 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4-

iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A89)

1 . korak: dobiianie 1 - hloro - N '- f4 - ciiano - 2 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 2H -

Dirazol - 3 - ilJ - N . N - dimetilfomiamidina

Rastvor 5-amino-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol-44<arbonitrila (1,2 g, 4,57 mmol) i fozgen-iminijum-hlorida (0,900 g, 7,08 mmol) u suvom 1,2-dihloroetanu, refluksuje se 4 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom (30 do 50% etilacetat/heksani), dajući 1-hloro-N'-[4-cijano-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H-piazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidin (1,3 g, 80%), kao žućkastu čvrstu supstancu. Tačna masa izračunata za CuHuCINsCbS: 351.06, nađeno je 352.20 (MH<+>, 100%).

2.korak: dobijanje f4 - hlom - 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - Dirazolof3A<1JDirimidin - 6 -

iil - dimetil - amina

Propušta se 1 h struja suvog hlorovodonika kroz rastvor 1-hloro-N'-[4-cijano-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidina (0,600 g, 1,70 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL). Ovaj rastvor se 3 dana meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a sirovi materijal se nekoliko puta opere dihlorometanom. Rekristališe se [4-hloro-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-dimetil-amin u dihlorometanu, pa se sakupi filtriranjem kao beličasta čvrsta supstanca (0,4 g, 67%). Tačna masa, izračunata za C14H14CIN5O2S: 351,06, nađeno je 352,20 (MH<+>, 100%).

3 . korak: dobiianie 4 - f6 - dimetilamino - 1 -( 4 - metansulfonil - fenil ) 1H - Dirazolof3 . 4 -

d ] pirimidin - 4 - iloksi1 - piperidin - 1 - kamoksilna kiselina terc - butilestra ( Jedinienie A89 )

Jedinjenje A89 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.1, kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 90%). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 5 (ppm): 8.37 (d, 2H); 8.02 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 5.26 (m, 1H); 3.49 (m, 2H); 3.12 (m, 5H); 3.05 (s, 6H); 1.79 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.22 (s, 9H). Tačna masa, izračunata za C24H32N6O5S: 516,22, nađeno je 517,3 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 162.

dobiianie 4- rTetil- f 1 -( 2- fluoro- 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4-ill- aminoVmetiO- piperidin- l- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A87)

Jedinjenje A87 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24, ali koristeći Jedinjenje A88. Dobije se bela čvrsta supstanca (32 mg, 50%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 (ppm): 8.41 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.86 (m, 2H); 7.79 (m, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.41 (s, 2H); 3.66 (m, 4H); 3.05 (s, 3H); 2.67 (m, 2H); 2.08 (d, 1H); 1.65 (s, 2H); 1.39 (m, 4H); 1.18 (d, 6H). Tačna masa izračunata za C24H31FN3O4S: 518.21, nađeno je 519.5 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 163.

dobijanje 4-[ 1 -( 2- dimetilamino- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d| pirimidin- 4-

iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A100)

1 . korak: dobiianie 1 -( 2 - dimetilamino - 4 - metansulfonil - fenil )- 1H -

pirazolo [ 3 , 4 - d ] pirimidin - 4 - ola

Rastvori se 1-(2-fluoro^-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (0,520 g, 1,68 mmol) u DMSO (3 mL), pa se doda dimetilamin (2M rastvor u THF, 4 mL, 150 mmol). Smeša se 15 h zagreva na 120°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a sirovi materijal prečisti sa HPLC, dajući 1-(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ol kao beličastu čvrstu supstancu (0,500 g, 89%). Tačna masa izračunata za C14H15N5O3S: 333.09, nađeno je 334.4 (MH<+>, 100%).

2. korak: dobiianie 4 - f1 -( 2 - dimetilamino - 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - Dirazolof3 . 4 -

dlDirimidin - 4 - iloksil - piDeridin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra ( Jedinienie A100 )

Rastvore se 1-(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (66 mg, 0,200 mmol), 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (61 mg, 0,300 mmol) i trifenilfosfin (52 mg, 0,200 mmol) u toluenu (5 mL), pa se smeša 15 min meša ma 0°C. Zatim se doda diizopropil-azidokarboksilat (28 pL, 0,200 mmol), a reakcija se 16 h drži na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloini pod sniženim pritiskom, a sirovi materijal prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A100 kao žućkastu čvrstu supstancu. Tačna masa izračunata za C24H32N6O5S: 516.22, nađeno je 517.3 (MH\ 100%). 1H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 (ppm): 8.50 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.42 (m, 3H); 5.52 (m, 1H); 3.81 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 2.47 (s, 6H); 2.03 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.42 (s, 9H).

Primer 9. 164.

dobiianie 4- f2-[ 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1- etilV

piperazin- 1- karboksilna kiselina etilestra ( Jedinjenje A103)

Jedinjenje A103 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.131, kao bela čvrsta supstanca (46 mg, 49%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8.78 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.50 (m, 2H); 8.10 (m, 2H); 4.90 (s, 2H), 4.00 (m, 4H); 3.49 (m, 5H); 3.12 (s, 3H); 3.02( m, 3H); 1.14 (t, 3H). Tačna masa izračunata za C21H26N6O5S: 474,17, nađeno je 475.3 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 165.

dobiianie 4- f2- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- djpirimidin- 4- iloksi1-propilVpiperazin- 1- karboksilna kiselina etilestra ( Jedinienie A104)

Jedinjenje A104 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.131, kao bela čvrsta supstanca (47 mg, 48%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8.66 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8,37 (m, 2H); 7.98 (m, 2H); 5.73 (m, 1H); 3.87 (m, 4H); 3.37 (m, 5H); 3.06 (s, 3H); 3.02(m, 3H); 1.30(d, 3H); 1.14 (t, 3H). Tačna masa izračunata za C22H28N6O5S: 488,18, nađeno je 489.30 (MH\ 100%).

Primer 9. 166.

dobiianie ( 5- fluoroH3iirdin- 22- ilH441-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- d| pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinjenje A171)

Jedinjenje A171 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao oranž čvrsta supstanca (15,5 mg, 50,7%). Tačna masa izračunata za C23H21FN6O4S: 496,13, nađeno je 497.19 (MH\ 100%).

Primer 9. 167.

dobiianie ( 2- hloro- 5- fluoro- piridin- 3- il)- f4- H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3. 4- dlPirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1- il>- metanona ( Jedinienie A173)

Jedinjenje A173 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao braonkasta čvrsta supstanca (14,9 mg, 46,2%). Tačna masa izračunata za C23H20CFNSO4S: 530,09, nađeno je 531.10 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 168.

dobijanie ( 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- d] pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- ilH4- metoksi- piridin- 2- il)- metanona ( Jedinjenje A177)

Jedinjenje A177 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao beličasta čvrsta supstanca (11,7 mg, 37,6%). Tačna masa izračunata za C24H24NSO5S: 508,15, nađeno je 509.1 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 169.

dobiianie ( 2- fluoro- piridin- 3- ilH4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolo[ 3. 4- d] pirimidin- 4- iloksij- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinjenje A179)

Jedinjenje A179 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao oranž čvrsta supstanca (11,7 mg, 37,6%). Tačna masa izračunata za C23H21FN6O4S: 496,13, nađeno je 497.10 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 170.

dobiianie ( 6- fluoro- piirdin- 3- ilH4-[ 1-( 4- metansulfonil- fenin- 1 H-pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1 - ilV- metanona ( Jedinienie A180)

Jedinjenje A180 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao braonkasta čvrsta supstanca (15,5 mg, 50%). Tačna masa izračunata za C23H21FN604S: 496,13, nađeno je 497.10 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 171.

dobijanje ( 4- jodo- piridin- 2- il)- f4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksn- piperidin- 1 - il)- metanona ( Jedinienie A167)

Jedinjenje A167 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao braonkasta čvrsta supstanca (15,5 mg, 50%). Tačna masa izračunata za C23H2ilNfe04S: 604,04, nađeno je 605.1 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 172.

dobijanje ( 4-[ 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- d1pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - ilH4- metoksi- tiofen- 3- il)- metanona ( Jedinjenje A181)

Jedinjenje A181 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao bela čvrsta supstanca (7,2 mg, 23%). Tačna masa izračunata za C23H23N5O5S2: 513,11, nađeno je 514.2 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 173.

dobiianie 4-( 1 - benzil- azetidin- 3- iloksi)- 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H-pirazolof3, 4- dlpirimidina ( Jedinjenje A23)

Rastvore se 1-benzil-azetidin-3-ol hidrohloridna so (0,59 mmol, 117 mg) i natrijum-hidrid u dimetilacetamidu (2 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se lagano dodaje 4-nloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (0,49 mmol, 150 mg), pa se smeša 20 min meša na 70°C. Reakciona smeša se tretira vodom, pa sledi ekstrakcija etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje fleš hromatografijom daje Jedinjenje A23 kao belu čvrstu supstancu (88 mg, 41%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8.90 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.30 (d, 2H); 8.16 (d, 2H); 7.43 (m, 5H); 6.19 (m, 1H); 4.59 (m, 2H); 4.42 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.30 (s, 3H).

Primer 9. 174.

dobiianie 3- f 1 -( 4- metansulfonil- fenih- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil-

azetidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A47)

1 . korak: dobiianie 4 -( azetidin - 3 - iloksi )- 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H -

pirazolo [ 3 . 4 - d ] pihmidina

Rastvori se 4-(1-benzil-azetidin-3-iloksi)-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin (0,01 mmol, 46 mg) u smeši etilacetata (5 mL) i metanola (5 mL). U reakciju se doda paladijumov katalizator (30 mg, 65 mas%). Smeša se izloži 60 min gasovitom vodoniku, na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. Smeša se propusti kroz Celite, da se ukloni paladijumov katalizator. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje fleš hromatografijom daje 4-(azetidin-3-iloksi)-1-(4-metansufonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin kao belu čvrstu supstancu (11 mg, 5%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 (ppm): 8.45 (m, 2H); 8.37 (d, 2H); 8.05 (d, 2H); 4.54 (m, 1H); 4.35 (dd, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.09 (s, 3H). LCMS (ESI), m/z 346.2 (M+H+, 100%).

2. korak: dobiianie 3 - f1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 1H - oirazolo [ 3 . 4 - dloirimidin - 4 -

iloksihazetidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A47 )

Jedinjenje A47 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24, kao bela čvrsta supstanca (26 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8.66 (s, 1H); 8.62 (d, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.11 (d, 2H); 5.65 (m, 1H); 4.93 (h, 1H); 4.48 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 1.25 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 432.3

(M+H+, 100%)

Primer 9. 175.

dobiianie ( 4- f 1 -( 2- tluoro- 4- metansulfonil- fenilV- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksil- pipeirdin- 1 - ilH3- trifluorometil- fenil)- metanona ( Jedinjenje A197)

Jedinjenje A197 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.28, kao bela čvrsta supstanca (221 mg, 46%). Tačna masa izračunata za C25H22F3N5O2S: 579,56, nađeno je 580.4 (MH<+>, 100%).

Primer 9. 176.

dobiianie 4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina propilestra ( Jedinienie A49)

Jedinjenje A49 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24, kao bela čvrsta supstanca (36 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8.69 (s, 1H); 8.62 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.10 (d, 2H); 5.61 (h, 1H); 4.22 (t, 2H); 4.08

(m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.11 (m, 2H); 1.87 (m, 2H), 1.64 (s, 2H); 0.97 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 460.3 (MH+, 100%)

Primer 9. 177.

iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina cikloheksilestra ( Jedinjenje A63)

Rastvore se karbonildiimidazol (0,28 mmol, 46 mg) i cikloheksanol (0,28 mmol, 34 pL) u DMF (2 mL), pa se mešaju 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin hidrohloridna so (0,16 mmol, 60 mg) i trietilamin (0,84 mmol, 118 pL), pa se nastavi sa mešanjem na 60°C još 24 h. Reakciona smeša se tretira vodom, pa sledi ekstrakcija etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A63 kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.61 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.11 (d, 2H); 5.62 (h, 1H); 4.71 (h, 1H); 3.91 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.10 (m, 2H); 1.87 (m, 4H), 1.65 (m, 6H); 1.28 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 500.4 (MH+, 100%)

Primer 9. 178.

dobiianie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksil-

piperidin- 1- karboksilna kiselina tetrahidro- piran- 4- il- estra ( Jedinjenje A64)

Jedinjenje A64 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (7 mg, 9%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.62 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.11 (d, 2H);5.13 (h, 1H); 4.89 (h, 1H); 3.92 (m, 4H); 3.58 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 4H); 1.71 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 502.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 179.

dobiianie 4- H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksn-

piperidin- 1- karboksilna kiselina ciklopentilestra ( Jedinjenje A65)

Jedinjenje A65 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.62 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.11 (d, 2H); 5.61 (h, 1H); 5.14 (m, 1H); 3.89 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 4H); 1.74 (m, 4H); 1.61 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 486.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 180.

dobiianie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- iloksn-

piperidin- 1 - karboksilna kiselina tetrahidro- furan- 3- il- estra ( Jedinienie A67)

Jedinjenje A67 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 16%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.61 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.10 (d, 2H);5.63 (h, 1H); 5.30 (m, 1H); 3.91 (m, 6H); 3.58 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.18 (m, 4H), 1.95 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 181.

dobijanje 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d1piirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina tetrahidro- furan- 3- il- estra ( Jedinienie A66)

1H); 8.61 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.11 (d, 2H);5.63 (h, 1H); 5.29 (m, 1H); 3.90 (m, 6H); 3.41 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.18 (m, 4H), 1.97 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488.2 (MH+, 100%).

Primer 9. 182.

dobijanje 4- n-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolor3, 4- d1pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 karboksilna kiselina tetrahidro- tiopiran- 4- il- estra ( Jedinjenje A68)

Jedinjenje A68 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (4 mg, 5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.61 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.11 (d, 2H); 5.63 (h, 1H); 4.80 (h, 1H); 4.22 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.79 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2.15 (m, 4H), 1.91 (m, 4H). LCMS (ESI), m/z 518.2 (MH+, 100%).

Primer 9. 183.

dobiianie 4- n-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolor3, 4- d1pirimidin- 4- iloksn-

piperidin- 1- karboksilna kiselina ciklobutilestra ( Jedinjenje A69)

Jedinjenje A69 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) § (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.6 (d, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.10 (d, 2H); 5.632 (h, 1H); 4.97 (p, 1H); 3.89 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.36 (m, 2H); 2.10 (m, 4H); 1.88 (m, 4H). LCMS (ESI), m/z 472.4 (MH+, 100%)

Primer 9. 184.

dobiianie 4- n-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolo[ 3, 4- d1pirimidin- 4- iloksn-

piperidin- 1- karboksilna kiselina piridin- 3- ilmetilestra

( Jedinienie A81)

Jedinjenje A81 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8.93 (s, 1H); 8.81 (d, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.61 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.11 (d, 2H);

7.84 (m, 1H); 5.65 (h, 1H); 5.33 (s, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.15 (m, 2H); 1.91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 509.0 (MH+, 100%)

Primer 9. 185.

dobiianie 4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina 2- piridin- 3- il- etilestra ( Jedinienie A82)

Jedinjenje A82 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (35 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7.54 (s broad, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.36 (m, 3H); 7.24 (d, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 6.85 (d, 2H); 6.71 (m, 1 H); 4.37 (h, 1 H); 3.4 (t, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 1.97 (t, 2H); 1.94 (s, 3H); 0.81 (m, 2H); 0.56 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 523.2 (MH+, 100%)

Primer 9. 186.

dobiianie 4- f 144- metansutfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpiirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina 3- piridin- 3- il- propilestra ( Jedinienie A83)

Jedinjenje A83 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (28 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,64 (br s, 1H); 7,38 (m, 4H); 7,16 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 6.66 (m, 1H); 4.38 (h, 1H); 2.89 (t 2H); 2.57 (m, 2H); 2.12 (m, 2H); 1.89 (s, 3H); 1.68 (t, 2H); 0.81 (m, 4H); 0.59 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 537.2 (MH+, 100%).

Primer 9. 187.

dobiianie 4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksil-

piperidin- 1 - karboksilna kiselina 2- dimetilamino- etila ( Jedinienie A84)

Jedinjenje A84 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 7,37 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,83 (d, 2H), 4,39 (h, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,37 (t, 2H), 1,03 (s, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,60 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 489,2 (MH+, 100%).

Primer 9. 188.

dobiianie 4- ff 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof 3, 4- dlpiirmidin- 4- il1- metilamino)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A85)

Jedinjenje A85 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.130, kao žuta čvrsta supstanca (750 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8.59 (d, 2H); 8.51 (s broad, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.08 (d, 2H); 4.18 (m, 2H); 3.59 (s broad, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.73 (m, 2H); 1.91 (m, 1H); 1.79 (m, 2); 1.70 (s broad, 3H); 1.43 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 487.1 (MH+, 100%)

Primer 9. 189.

dobiianie 1 -( 44f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- il1- metilamino}- pipeirdin- 1- il)- 3. 3- dimetil- butan- 2- ona ( Jedinjenje A90)

Jedinjenje A90 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.21, kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 12%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8.58 (d, 2H); 8.09 (t, 3H); 3.59 (s broad, 2H); 3.39 (s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.95 (m,2H); 2.05 (m, 2H); 1.79 (m, 3H); 1.66 (m, 4H); 1.16 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 485.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 190.

dobiianie 4- ff 1 -( 4- metansurfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d] pirimidin- 4- il1- metilamino)- piperidin- 1 karboksilna kiselina ciklobutilestra ( Jedinienie A91)

Jedinjenje A91 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (62 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 (ppm): 8.60 (d, 2H); 8.57 (s broad, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.07 (d, 2H); 4.93 (p, 1H); 4.22 (m, 2H); 3.58 (s broad, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.75 (s broad, 2H); 2.34 (m, 2H); 2.06 (m, 2H), 1.93 (m, 1H); 1.75 (m, 7H). LCMS (ESI), m/z 485.2 (MH+, 100%).

Primer 9. 191.

dobiianie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- ilsulfinin-

piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A102)

Rastvore se 4-hloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (1,23 mmol, 250 mg), 4-merkapto-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,23 mmol, 268 mg) i kalijum-karbonat (1,4 mmol, 203 mg) u DMF (10 mL), pa se mešaju 60 min na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Reakciona smeša se tretira vodom, pa sledi ekstrakcija etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje hromatografijom na koloni, daje Jedinjenje A102 kao belu čvstu supstancu (264 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 8.83 (s, 1H); 8.61 (d, 2H); 8.24 (s, 1H); 8.11 (d, 2H); 4.42 (h, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.46 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 490.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 192.

dobiianie 4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d] piirmidin- 4- sulfinil]-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A105)

Jedinjenje A102 (0,51 mmol, 250 mg) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (15 mL). Ovom se doda MCPBA (0,51 mmol, 88 mg). Smeša se ostavi da se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Reakciona smeša se opere rastvorom amonijum-hlorida u vodi (pH 10) i rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi. Proizvod se ekstrahuje dihlorometanom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC, daje Jedinjenje A105 kao belu čvstu supstancu (29 mg, 12%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 9.12 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.66 (d, 2H); 8.15 (d, 2H); 4.22 (m, ,1H); 4.20 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 2.00 (m, 2H), 1.57 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 506.2 (MH+, 100%).

Primer 9. 193.

dobijanie 4- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- djpirimidin- 4- sulfonil]-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A106)

Jedinjenje A102 (0,31 mmol, 150 mg) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (15 mL). Ovom se doda MCPBA (1,5 mmol, 268 mg). Smeša se refluksuje 1 h. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Reakciona smeša se opere rastvorom amonijum-hlorida u vodi (pH 10) i rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi. Proizvod se ekstrahuje dihlorometanom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC, daje Jedinjenje A106 kao belu čvstu supstancu (46 mg, 25%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 9.31 (s, 1H); 8.86 (s, 1H); 8.65 (d, 2H); 8.17 (d, 2H); 4.25 (m, 3H); 3.90 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.70 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 522.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 194.

dobijanie 4-[ 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- d] piirmidin- 4-

ilsulfanill- piperidin- 1 karboksilna kiselina butilestra ( Jedinjenje A108)

1 . korak: dobiianie 1 -( 2 - fluom - 4 - metansulfonil - fenil )- 4 -( Diperidin - 4 - ilsulfanil )-1 H - pirazolo [ 3 . 4 - dJpirimidina

Rastvori se Jedinjenje A107 (1,22 mmol, 620 mg) u dihlorometanu (15 mL). Ovom se, na sobnoj temperaturi, doda 4M rastvor HCI u dioksanu (8 mL). Reakcija se 30 min meša na 40°C. Napredovanje reakcije se prati sa LCMS. Isparavanje organskih rastvarača pod vakuumom daje 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin kao belu čvrstu supstancu (530 mg, 98%). LCMS (ESI) m/z 408,2 (MH+, 100%).

2 . korak: dobiianie 4 - f1 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfonil - fenil )- 1H -

pirazolo [ 3 . 4< /] pirimidin - 4 - ilsulfanilJ - Diperidin - 1 - karboksilna kiselina butilestra

( Jedinjenje A108 )

Jedinjenje A108 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (43 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8.72 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.87 (m, 3H); 4.36 (h, 1H);4.01 (m, 4H); 3.16 (m,2H); 3.05 (s, 3H); 2.12 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 1.35 (s, 2H); 0.88 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 508.4 (MH+, 100%).

Primer 9. 195.

ilsulfanin- piperidin- 1- karboksilna kiselina 2- metoksi- etilestra ( Jedinienie A109)

Jedinjenje A109 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (4 mg, 5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.87 (m, 3H); 4.37 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 3.33 (s, 3H); 3.17 (m, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.12 (m, 2H); 1.72 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 510.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 196.

dobiianie 4-[ 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4-

ilsulfanill- pipeirdin- l- karboksilna kiselina 3. 3- dimetil- butilestra ( Jedinienie A110)

Jedinjenje A110 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (22 mg, 24%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.87 (m, 3H); 4.36 (h, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.96 (s broad, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.12 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.51 (t, 2H); 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 536.2 (MH+, 100%).

Primer 9. 197.

dobiianie 4- f 142- fluoro- 4- metansulfonil- fenilV1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4-

ilsulfanin- piperidin- 1- karboksilna kiselina 4- metil- pentiletilestra ( Jedinjenje A111)

Jedinjenje A111 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI), m/z 536.2 (MH+, 100%).

Primer 9. 198.

dobiianie ( 4- f1-( 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolof3, 4- dlpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- ilH5- morfolin- 4- ilmetil- furan- 2- il)- metanona( Jedinienie A116)

Rastvori se 5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-karboksilna kiselina (0,12 mmol, 17 pL) u DMSO (2 mL), pa se 30 min meša na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (0,12 mmol, 50 mg) i višak trietilamina. Smeša se mikrotalasno zagreva 5 min na 120°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Prečišćavanjem sa HPLC dobije se Jedinjenje A116 kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI), m/z 567.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 199.

dobiianie 4- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpiirmidin- 4- iloksfl-

pjperidin- 1- karboksilna kiselina 2- pirolidin- 1- il- etilestra ( Jedinienie A121)

Jedinjenje A121 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (29 mg, 27%). LCMS (ESI), m/z 515.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 200.

dobiianie 4- H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3, 4- dlpiirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina 2- morfolin- 4- il- etilestra ( Jedinienie A122)

Jedinjenje A122 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.177, kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 20%). LCMS (ESI), m/z 531.3 (MH+, 100%).

Primer 9. 201.

dobiianie 4- H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina etilestra ( Jedinienie A123)

Rastvore se 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin hidrohloridna so (0,17 mmol, 70 mg), etilhloroformijat (0,25 mmol, 25 pL) i trietilamin (0,51 mmol, 72 pL) u DMF (2 mL), pa se 60 min mešaju na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati sa TLC i sa LCMS. Reakciona smeša se tretira vodom. Proizvod se ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A123 kao belu čvrstu supstancu (14 mg, 15%). Tačna masa izračunata za C20H23N5O5S: 445,49, nađeno je 446,10 (MH+).

Primer 9. 202.

dobijanje etil- f 1 -( 2- f1uoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- ill-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- ilmetil)- amina ( Jedinienie A126)

Smeša etil-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil-amina hidrohloridne soli (30 mg, 0,064 mmol), 2-bromopiridina (0,62 pL, 0,64 mmol) i trietilamina (26 pL, 0,19 mmol) u DMF (1,0 mL), zagreva se uz mikrotalasno ozračavanje 30 min na 165°C. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A126, kao belu čvrstu supstancu (5 mg, 15%). Tačna masa izračunata za C25H28FN7O2S: 509,2, nađeno je 510,5 (MH<+>).

Primer 9. 203.

dobiianie etil- H-( 2- lfuoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dloirimidin^- in-( 5'- trifluorometil- 3, 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- ilmetil)- amina

( Jedinjenje A127)

Smeša etil-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilH-(piperidin-4-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil-amina hidrohloridne soli (30 mg, 0,064 mmol), 2-bromo-5-trifluorometilpiridina (188 mg, 0,83 mmol) i trietilamina (27 pL, 0,19 mmol) u DMF (1,0 mL), zagreva se uz mikrotalasno ozračavanje 20 min na 165°C. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A127, kao belu čvrstu supstancu (19 mg, 51%). Tačna masa izračunata za C26H27F4N7O2S: 557,19, nađeno je 578,3 (MH<+>).

Primer 9. 204.

dobiianie ri44- metansulfonil- fenil)- 1HH3irazolof3. 4- dlpirimidin- 4- ilH5'-trifluorometil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbipiridinil- 4Hl)- amina ( Jedinienie A128)

Smeša [1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il-amina (100 mg, 0,24 mmol), 2-bromo-4-trifluorometilpiridina (166 mg, 0,73 mmol) i kalijum-karbonata (102 mg, 0,73 mmol) u DMF (1,0 mL), zagreva se uz mikrotalasno ozračavanje 20 min na 165°C. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A128, kao belu čvrstu supstancu (41 mg, 32%). Tačna masa izračunata za C25H22F3N7O2S: 517,15, nađeno je 518,2 (MH<+>).

Primer 9. 205.

dobijanje [ 1 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolo[ 3. 4- d] pirimidin- 4- il]- f 1 -

( 3- izopropil- f1, 2, 41oksadiazol- 5- ilmetil)- pirolidin- 3- il1- amina ( Jedinjenje A133)

Smeša 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-ilamina (354 mg, 1,68 mmol), 4-hloro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (500 mg, 1,53 mmol), i kalijum-karbonata (3,18 g, 23 mmol) u THF (20 mL), refluksuje se 2 h. Reakcionoj smeši se doda voda, a proizvod se ekstrahuje etilacetatom. Etilacetatni sloj se osuši iznad MgS04. Organski sloj se koncentriše pod vakuumom, dajući Jedinjenje A133, kao belu čvrstu supstancu (700 mg, 91%). Tačna masa izračunata za C22H25FN803S: 500,18, nađeno je 501,1 (MH<+>).

Primer 9. 206.

dobiianie ri-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenin- 1H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- in- f1-( 3- izopropil- f 1. 2, 41oksadiazol- 5- ilmetil)- pirolidin- 3- in- amina ( Jedinienie A134)

Jedinjenje A134 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.205, kao bela čvrsta supstanca (712 mg, 93%). Tačna masa izračunata za C22H25FN8O3S: 500,18, nađeno je 501,1 (MH<+>).

Primer 9. 207.

dobiianie 3- f1-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- 1H- pirazolor3, 4- dlpirimidin- 4-

iloksil- pirolidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A140)

Smeša 3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra (431 mg, 2,3 mmol) i natrijum-hidrida (92 mg, 3,82 mmol) u THF (10 mL) meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 4-hloro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (500 mg, 1,53 mmol), pa se smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda voda, a proizvod se ekstrahuje etilacetatom. Etilacetatni sloj se osuši iznad MgS04koncentriše pod vakuumom i prečisti fleš hromatografijom, dajući Jedinjenje A140, kao belu čvrstu supstancu (495 mg, 45%). Tačna masa izračunata za C21H24FN5O5S: 477,15, nađeno je 478,2 (MH<+>).

Primer 9. 208.

dobiianie 3- f 1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4- ilamino1-

pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A141)

Jedinjenje A141 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.205, kao bela čvrsta supstanca (723 mg, 49%). Tačna masa izračunata za C2iH26N604S: 458,17, nađeno je 459,2 (MH<+>).

Primer 9. 209.

dobiianie 3- 11 -( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenih- 1 H- pirazolof3. 4- dlpirimidin- 4-

ilamino]- pirolidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A142)

Smeša [1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-il-amina (20 mg, 0,048 mmol), izopropilhlorofonmijata (7,2 pL, 0,52 mmol) i trietilamina (20 pL, 0,144 mmol) u DMF (500 pL), meša se 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A142, kao belu čvrstu supstancu (9 mg, 41%). Tačna masa izračunata za C20H23FN6O4S: 462.15, nađeno je 463,3 (MH<+>).

Primer 9. 210.

dobiianie 3- f1 -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolof3. 4- d] piirmidin- 4- iloksil-

pirolidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie A156)

Jedinjenje A156 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.207, kao bela čvrsta supstanca (758 mg, 68%). Tačna masa izračunata za C21H25N5O5S: 459.16, nađeno je 460,2 (MH<+>).

Primer 9. 211 .

dobiianie 14- H -( 4- metansulfonil- fenil)- 1 H- pirazolor3. 4- dlpirimidin- 4- iloksi)-piperidin- 1 - ilH5- piridin- 2- il- tiofen- 2- in- metanona ( Jedinjenje A185)

Jedinjenje A185 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.25, kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 9%). Tačna masa izračunata za C27H24N6O4S2: 560,13, nađeno je 561,4 (MH+).

Primer 10

Primer 10. 1.

dobiianie 4- f9-( 6- metansulfonil- piridin- 3- il)- 9H- purin- 6- iloksi1- piperidin- 1-

karboksilna kiselina izobutilestra ( Jedinjenje B1)

Opšti postupak adicije hloroformiiata

Jedinjenje B2, videti Primer 10.2, (75 mg, 0,17 mmol) i TEA (0,34 mmol, 2 ekviv.) se rastvore u anhidrovanom DMF (3 mL), pa se u ovaj rastvor doda izobutil hloroformijat i zatim 30 min meša na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje B1, kao belu čvrstu supstancu (46 mg, 57%).<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 3H), 0.955 (d, 6H). Tačna masa izračunata za C22H26N6O5S: 474,17, LCMS (ESI) m/z 475,4 (MH<+>, 100%).

Primer 10. 2.

dobijanje 946- metansulfonil- piridin- 3- il)- 6-( piperidin- 4- iloksi)- 9H- purina

( Jedinienie B2)

Dobija se procedurom koja je slična opisanoj u Primeru 9.6, dajući Jedinjenje B2 kao tamnu čvrstu supstancu (171 mg, 95%).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 9.41(s, 1H); 9.07(s, 1H); 8.79 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 5.64 (m, 1H); 3.36 (s, 3H); 3.32 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 2.26 (m, 2H); 2.08 (m, 2H). Tačna masa izračunata za CieHiaNeCbS: 374,12, nađena LCMS (ESI) m/z 375,2 (M+H<+>, 100%).

Primer 10. 3.

dobiianie ( 4- f9-( 6- metansurfonil- piridin- 3- il)- 9H- purin- 6- iloksi1- pipeirdin- 1- il)-piridin- 3- il- metanona ( Jedinienie B3)

Koristeći sličnu proceduru kao što je opisana u Primeru 9.7, dobija se i izoluje Jedinjenje B3 kao kremasta čvrsta supstanca (47 mg, 58%).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 9.23 (s, 1H); 8.70 (m, 2H); 8.62 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.54 (d, 1H); 7.80 (m, 1H); 5.76 (m, 1H); 4.18 (bs, 1H); 3.79 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 2.00 (1H). LCMS: izračunato za C22H21N7O4S: 479,14, nađeno je 480,3 (M+H<+>, 100%).

Primer 10. 4.

dobiianie 4- r9-( 4- metansulfonil- fenil)- 9H- purin- 6- iloksil- piperidin- 1-

karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje B4)

1 . korak: dobiianie 4 -[ 5 - amino - 6 -( 4 - metansulfonil - fenilamino )- Dirimidin - 4 - iloksil -

piperidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra

Rastvori se 4-[6-(4-metansurfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin - karboksilna kiselina terc-butilestar (647 mg, 1,3 mmol) u etilacetatu, pod azotom, a zatim se doda 10% Pd/C. Smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, dajući 4-[5-amino-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, kao tamnu čvrstu supstancu (535 mg, 89%). 1H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 1.77-1.67 (m,4H), 1.48 (s, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.96 (s, NH), 7.53 (t, NH), 7.70 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.16 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H29N5O5S: 463,19, nađeno je 464,3 (MH<+>).2. korak: dobiianie 4 -[ 9 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 9H - Durin - 6 - iloksil - Diperidin -

1 - karboksilna kiselina terc - butilestar ( Jedinienie B4 )

Rastvori se 4-[5-amino-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (300 mg, 0,6 mmol) u smeši trietil-orto-formijata (4 mL) i anhidrida sirćetne kiseline (4 mL), a zatim se smeša 15 h refluksuje na 140°C. Sirovi proizvod se tretira zasićenim natrijum-bikarbonatom, ekstrahuje etilacetatom, i zatim osuši pod vakuumom. Iz smeše acetonitril/voda pada talog, koji je Jedinjenje B4 kao čvrsta supstanca boje breskve (205 mg, 67%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 1.48 (s, 9H), 1.95-1.91 (m, 2H), 2.14-2.11 (m,2H), 3.12 (s,3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 5.61 (m, IH), 8.06 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H27N5O5S: 473,17, nađeno je 474,3 (MH<+>).

Primer 10. 5.

dobiianie 4- f9-( 4- metansulfonil- piridin- 3- il)- 9H- purin- 6- iloksn- piperidin- 1-

karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje B5)

Jedinjenje B5 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 10.4, izuzev što se koristi 4-[5-amino-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, pa se dobije čvrsta supstanca boje breskve (502 mg, 81%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 1.49 (s, 9H),1.95-1.91 (m, 2H), 2.14-2.11 (m,2H), 3.31 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H26N6O5S: 474,17, nađeno je 475,3 (MH<+>).

Primer 10. 6.

dobiianie 4-( 9-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenin- 9H- purin- 6- iloksi1- piperidin- 1-

karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje B6)

Koristeći sličnu proceduru opisanoj u Primeru 10.4, dobije se Jedinjenje B6, kao žuta čvrsta supstanca (75 mg, 25%).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8,59 (s, 1H; 8,26 (s, 1H); 8,19 (d, 2H), 8.15 (t, 1H); 7.98 (d, 1H); 5.62 (m, 1H); 3.93-3.81 (m, 2H); 3.35-3.27 (m, 2H); 3.14 (s,3H); 2.10 (m,2H); 1.97-1.92(m, 2H); 1.49 (s, 9H). LCMS: izračunato za C22H26FN5O5S: 491,16, nađeno je 492,3 (M+H<+>, 100%).

Primer 11

Primer 11. 1.

dobiianie 4- f3-( 4- metansulfonil- fenil)- 3H- f1. 2. 31triazolor4. 5- dlpirimidin- 7-

iloksij- piperidin- l- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie CD

1 . korak: dobiianie 7 - hloro - 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )-3H -[ 1 . 2 , 31tnazolo [ 4 , 5 - dlpirimidina

U rastvor (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina u dihlorometanu (8 mL) i 50% sirćetnoj kiselini u vodi (6 mL) ukapava se, na sobnoj temperaturi, natrijum-nitrit (64,6 mg, 0,937 mmol) u vodi (1 mL). Odvoji se organski sloj, opere vodom i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle uklanjanja isparljivh sastojaka pod visokim vakuumom, sledi filtriranje, dajući željeni proizvod kao žutu čvrstu supstancu (205 mg, 77,8 %).

2 . korak: dobiianie 4 -[ 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 3H -[ 1 . 2 . 3ltriazolo [ 4 . 5 -

dlDirimidin - 7 - iloksil - DiDeridin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra

( Jedinjenje CD

Jedinjenje C1 se dobija kao žuta čvrsta supstanca (101,1 mg, 66%), sličnom procedurom onoj koja je opisana u Primeru 9.1, koristeći 7-hloro-3-(4-metansulfonil-fenil)-3J-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin i 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar.<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 6 (ppm): 8.92 (s, 1H); 8.52 (d, 2H); 8.24 (d, 2H); 5.68 (m, 1H); 3.78 (m, 2H); 3.31 (s, 3H); 3.26 (m, 2H); 2.12 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.42 (s, 9H). LCMS (ESI) izračunato za C21H26N6O5S: nađeno je m/z 475.3 (MH<+>, 100 %).

Primer 12

Primer 12. 1 .

dobiianie 4-[ 3-( 4- metansulfonil- fenil)- izoksazolor4. 5- dlpiirmidin- 7- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie DD

1 . korak: dobiianie 4 - metansulfonil - benzoeva kiselina fenilestra

U rastvor 4-metansulfonil-benzoeve kiseline (20 g, 99,9 mmol) u CH2CI2(150 mL), doda se oksalilhlorid (13,1 mL, 149,9 mmol). Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa tretira sa DMF (2 mL). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu i tu drži 10 h. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, pa rastvori u CH2CL2(200 mL). Reakcija se tretira fenolom (10,5 mL, 120 mmol), pa sa Et3N (16,7 mL, 120 mmol), na 0°C. Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu, pa meša 7 h. Reakcija se ekstrahuje sa CH2Cl2(500 mL), osuši i koncentriše pod vakuuom. Željeno jedinjenje, 4-metansulfonil-benzoeva kiselina fenilestar, se dobija rekristalizacijom iz metanola (200 mL), u obliku belih kristala, sa prinosom od 78% (21,5 g).<1>H NMR (400 MHz DMSO-de) 5 (ppm): 8.41 (d,J=7.1, 2H), 8.39 (d,J=7.1, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 3H), 3.35 (s, 3H). LCMS 277.0 [M+H].

2. korak: dobiianie 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 2 - nitro - etanona

U suspenziju kalijum-terc-butoksida (24,3 g, 217,1 mmol) u DMSO (150 mL) doda se CH3N02(11,7 mL, 217,1 mmol), na 0°C. Posle 1 h mešanja, u jednoj porciji se doda, na 0°C, 4-metansulfonil-benzoeva kiselina fenilestar (20,0 g, 72,4 mmol). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu i meša 5 h. Reakcija se prespe u smešu led-voda (200 mL), pa sledi dodavanje uree (2,17 g, 36,2 mmoL). Reakcija se, na 0°C, zakiseli sa 5,0 M HCI, do pH~5. Reakcja se prebaci u vodu (1 L), pa se meša 1 h. Svetložuti talog se odvoji filtriranjem i suši pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (13,2 g, 75,2%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 8.19 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). LCMS 244.5 [M+H].

3 . korak: dobiianie 1 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 2 - nitro - etanon - ol<sima

U rastvor 1-(4-metansulfonil-fenil)-2-nitro-etanona (12,5 g, 51,4 mmol) u etanolu (100 mL), na sobnoj temperaturi, doda se NH2OH-HCI (3,57 g, 51,4 mmol) i sirćetna kiselina (33 mL). Reakcija se 3 h refluksuje, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, pa ekstrahuje etilacetatom (200 mL). Reakcija se koncentriše, dajući sirovo jedinjenje, koje se rekristališe iz petroletar/heksana (1/3) kao beli kristali (10,3 g, 83,4%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 8 (ppm): 12,81 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 3,28 (s, 3H). LCMS 259.2 [M+H].

4 . korak: dobiianie 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )- 4 - nitro - izoksazol - 5 - karboksilna

kiselina etilestra

U rastvor 1-(4-metansulfonil-fenil)-2-nitro-etanon-oksima (10,0 g, 38,7 mmol) u etru (100 mL) i THF (50 mL), doda s etilhloro-etiloksalat (4,19 mL, 38,7 mmol), na temperaturi okoline. Reakcija se 16 h meša, pa koncentriše pod vakuumom. Ostatak se opere etrom (100 mL). Talog se odvoji filtriranjem i opere etrom. Ovo jedinjenje se rastvori u THF (50 mL) i etru (100 mL), pa tretira sa rastvorom Et3N (-1,5 mL) u THF (10 mL). Završetak reakcije pokaže TLC. Reakcija se prespe u vodu (200 mL). Organski sloj se osuši iznad MgS04lpa koncentriše, dajući sirovo željeno jedinjenje, kao čvrstu supstancu.Ovo jedinjenje se ponovo kristališe iz etilacetat/heksana

(50 mL/150 mL), dajući željeno jedinjenje (6,2 g, 47%) kao žućkaste kristale.<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 8.40 (d, J=7,1 Hz, 2H), 8,21 (d, =7,1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2,63 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).

5 . korak: dobiianie 4 - amino - 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )- izoksazol - 5 -

karboksilna kiselina etilestra

Suspenduje se 3-(4-metansulfonil-fenil)-4-nitro-izoksazol-5-karboksilna kiselina etiestar (6,2 g) u zasić. NH4CI (100 mL), pa se tretira sa Zn (10,0

g), na sobnoj temperaturi. Reakcija se 3 h meša, pa se doda etilacetat (100 mL). Posle 1 h mešanja cink se odvoji filtriranjem. Odvoji se etilacetat

i opere vodom, osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (4,3 g, 77%). Ovaj proizvod kristališe iz etilacetat/heksana (1/3), dajući željeno jedinjenje. LCMS 311,1 (M+H).

6 . korak: dobiianie 4 - amino - 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )- izoksazol - 5 -

karboksilna kiselina amida

U rastvor 4-amino-3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazol-5-karboksilna kiselina etilestra (4,0 g, 12,0 mmol) u metanolu (50 mL) i THF (50 mL), doda se rastvor NH4OH (100 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se meša 24 h. Talog se odvoji filtriranjem i opere vodom (100 mL). Jedinjenje se suši pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS 282,1 (M+H).

7 . korak: dobiianie 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )- izoksazol [ 4 , 5 - dlpirimidin - 7 - ola

U suspenziju 4-amino-3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazoi-5-karboksilna kiselina amida (2,5 g, 8,9 mmol) u CH(OEt)3(30 mL), doda se anhidrid sirćetne kiseline (10 mL), na temperaturi okoline. Reakcija se zatim zagreva 5 h pod refluksom, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, pa prespe u vodu (50 mL). Organski materijal se ekstrahuje etilacetatom (50 mL), osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku,

bez daljeg prečišćavanja. LCMS 292,0 (M+H).

8 . korak: dobijanie 7 - hloro - 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )-izoksazolo [ 4 , 5 - dlpirimidina

Suspenduje se 3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-ol (0,5 g, 1,7 mmol) u POCb (10 mL), pa se 12 h refluksuje. Reakcija se pažljivo prespe u led, a talog filtrira. Talog se rastvori u etilacetatu (15 mL), pa prečisti pod Si02, sa 30% etilacetatom u heksanu, dajući željeno jedinjenje (0,42 g, 80,1%).

9 . korak: dobijanie 4 -[ 3 -( 4 - metansulfonil - fenil )- izoksazolo [ 4 . 5 - d ] pirimidin - 7 -

iloksil - piperidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestra ( Jedinienie D1 )

Rastvori se 4-hidroksi-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (0,1 g, 0,49 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL), pa se tretira sa NaH, 60% disperzijom u ulju (20 mg, 0,49 mmol), na temperaturi okoline. Posle 10 min mešanja doda se 7-hloro-3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin (0,15 g, 0,49 mmol). Reakcija se 3 h meša, pa se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, koristeći

kao eluent etilacetat i heksan (1/1), i dajući 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,14 g, 61%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 6 (ppm): 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.1, 2H), 8.34 (d,J=7.1, 2H), 4.11-3.83 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.41-1.22 (m, 4H). LCMS 475.3 [M+H].

Primer 12. 2.

dobiianie 4-({ etil- f3-( 4- metansulfonil- fenil)- izoksazolo[ 4. 5- d] pirimidin- 7- il]-amino)- metil)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra

( Jedinjenje D2)

Rastvori se 4-etilaminometil-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (0,12 g, 0,49 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL), pa se tretira sa NaH, 60% disperzijom u ulju, (20 mg, 0,49 mmol), na temperaturi okoline. Posle 10 min mešanja doda se 7-hloro-3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-djpirimidin (0,15 g, 0,49 mmol). Reakcija se 3 h meša, pa koncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne Si02, sa etilacetatom i heksanom (1/1), dajući Jedinjenje D2 (0,82 g, 61%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.41 (d,J=7.1, 2H), 8.34 (d,J=7.1, 2H), 4.10-3.74 (m, 7H), 3.52 (m, 1 H), 3.25 (t, 3H), 1.41- 1.22 (m, 4H). LCMS 516.3 [M+H].

Primer 12. 3.

dobiianie 4- f3-( 4- metansulfonil- fenilVizoksazobf4. 5- dlpirimidin- 7- ilsulfanin-

piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butjestra ( Jedinjenje D3)

Rastvore se 7-hloro-3-(4-metansurfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin (0,19 mmol, 60 mg), 4-merkapto-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,25 mmol, 54 mg) i kalijum-karbonat (0,28 mmol, 35 mg) u DMF (10 mL), pa se 90 min mešaju na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Reakcija se tretira vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje etilacetatom. Organski sbj se ispari pod vakuumom. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje D3 kao belu čvrstu supstancu (40 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-de) 5 (ppm): 9.03 (s, 1H); 8.71 (d, 2H); 8,15 (d, 2H); 4.44 (h, 1H); 4.02 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.13 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.47 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 491.1 (MH+, 100%).

Primer 12. 4.

dobiianie 4- f3-( 4- metansulfonil- fenil)- izoksazobf4, 5- dlpirimidin- 7- iloksi]-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje D4)

Rastvori se 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1 karboksilna kiselina terc-butilestar (1,2 g, 2,53 mmol) u CH2CI2(5 mL), pa se ohladi na 0°C. Reakcija se na istoj temperaturi tretira sa 4,0 M HCI u dioksanu (2,0 mL). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu i meša 5 h. Reakcija se koncentriše pod vakuumom i kristališe iz metanola (10 mL). Talog se odvoji filtriranjem, pa osuši, dajući HCI so amina. Ova so se meša u CH2CI2(20 mL), pa se, na 0°C, tretira sa Et^N i hloro-izopropil-hloroformijatom. Posle 5 h mešanja, reakcija se prespe u vodu (20 mL). Organsko jedinjenje se ekstrahuje sa CH2Cb (30 mL), pa opere rastvorom soli. Etilacetatni sloj se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti iznad Si02, dajući Jedinjenje D4 (970 mg, 83,4%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 8.50 (s, 1H), 8.41 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 8.35 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 4.11-3.83 (m, 4H), 3.52 (m, 1 H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (d, 6H), 1.41-1.22 (m, 4H). LCMS 461.6 [M+H].

Primer 13

Primer 13. 1.

dobiianie 4- f8-( 443romo- 2- lfuoro- fenilHiinolin- 4- iloksi1- pipeirdin- 1 - karboksilna

kiselina izopropilestra ( Jedinienie F5)

1 . korak: dobijanie 2 - f ( 2 - jodo - fenilamino )- metilen ]- malonska kiselina dietilestra

Pomešaju se 2Hpdoanilin (50 g, 228,3 mmol) i 2-etoksimetil-malonska kiselina dietilestar (50 mL, 251,1 mmol), pa se ovaj rastvor 3 h meša na 110°C. Sirovi materijal se rastvori u dihlorometanu, pa se prečisti kroz sloj siicijum-dioksida. Proizvod se eluira sa etilacetat/heksanima (10-50%), pa se rastvarč ukloni pod sniženim pritiskom, dajući 2-[(2-jodo-fenilamino)-metilen]-malonska kiselina dietilestar, kao beličasti prah (81,4 g, 91,6%).<1>H NMR (400 MHz CDCb) 5 (ppm): 1.49 (t, 3H), 1.54 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 4.52 (q, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.59 (d, 1H). Tačna masa izračunata za Ci4Hi6IN04: 389.01, nađeno je 390.1 (MH<+>).

2. korak: dobiianie 8 - iodo - 1 . 4 - dihidro - hinolin - 3 - karboksilna

kiselina etilestra

U dvogrli balon, okruglog dna (250 mL), stavi se feniletar (60 mL) pod refluks, pomoću grejne obloge. Kada počne ključanje, doda se p-toluensulfonska kiselina (0,140 g). Rastvori se 2-[(2-jodo-fenilamino)-metilen]-malonska kiselina dietilestar u feniletru (20 mL), pa se smeša prespe u ključali rastvarač. Smeša se refluksuje 3 h. Sirovi materijal se prebaci u pehar, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Dodaju se heksani (600 mL) i opazi se talog. Smeša se 5 min meša, a zatim sledi filtriranje taloga i iscrpno pranje sa heksanima, dajući 8-jodo-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina etilestar kao sivkastu čvrstu supstancu (2 g, 46%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 1.43 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.36 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 11.4 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C12H10INO3: 342.97, nađeno je 343.9 (MH<+>).

3 . korak: dobiianie 8 - iodo - 4 - okso - 1A - dihidro - hinolin - 3 - karboksilne kiseline

Suspenduje se 8^jodo-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina etilestar (2 g, 5,83 mmol) u 10% NaOH u vodi (20 mL). Smeša se meša pod refluksom 1 h. Sirovi materijal se sakupi na sobnoj temperaturi, pa se zakseli sa konc. HCI. Talog se odvoji filtriranjem i dobro ispere vodom, dajući 8-jodo-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksinu kiselinu, kao ružičastu čvrstu supstancu (1,5 g, 81,6%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 8 (ppm): 7.04 (t, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 8.71 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za CioH6IN03.' 314,94, nađeno je 316

(MH<+>).

4 . korak: dobiianie 8 - iodo - 1H - hinolin - 4 - ona

Suspenduje se 8-jodo-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (15,69 g, 49,8 mmol) u feniletru (40 mL), pa se smeša zagreva do ključanja. Posle 30 min, reakcija je završena, pomoću LCMS. Sirovi materijal se prenese u pehar, pa ohladi na sobnu temperaturu. Dodaju se heksani (500 mL), a smeša se 10 min meša. Talog se izdvoji filtriranjem, dobro ispere heksnaima, pa prečisti sa HPLC, dajući 8-jodo-1H-hinolin-4-on, kao mrku čvrstu supstancu (4,4 g, 23%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 8 (ppm): 6.14 (d, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (dd, 1 H), 8.16 (dd, 1 H). Tačna masa, izračunata za C9H6INO: 270,95, nađeno je 271,8 (MH+).

5 . korak: dobiianie 4 - hloro - 8 - iodo - hinolina

Suspenduje se 8-jodo-1 H-hinolin-4-on (3,36 g, 8,72 mmol) u POCI3(8 mL, 87,2 mmol), pa se doda katalitička količina DMF (6,72 pL). Smeša se 1 h refluksuje. Vruć sirovi materijal se prespe u led, pa se smeša meša dok se led potpuno ne istopi. Talog se odvoji filtriranjem, dobro ispere vodom i preko noći drži pod vakuumom, dajući 4-hloro-8-jodo-hinolin kao sivkastu čvrstu supstancu (2,47 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 7.45 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za C9H5CIIN: 288,92, nađeno je 289,9 (MH<+>).

6 . korak: dobiianie 8 -( 4 - bromo - 2 - fluoro - fenil )- 4 - hloro - hinolina

U rastvor 4-hloro-8-jodo-hinolina (14,5 mg, 0,5 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma (57 mg, 0,05 mmol) u THF (1 mL), doda se pod azotom 0,5 M rastvor 2-fluoro-4-bromocink-jodida (1 mL) u THF. Reakciona smeša se preko noći zagreva na 65°C. Dobijena smeša se razblaži sa CH2CI2, pa filtrira kroz špric sa filterom. Flltrat se koncentriše, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni, koristeći 15% EtOAc/heksan, što daje 8-(4-bromo-2-lfuoro-fenilM-hloro-hinolin.<1>H NMR (400 MHz CDCb) 5 (ppm): 7.41 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 8.34 (m, 1H), 8.78 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za CisHsBrCIFN: 334,95, nađeno je 336,2 (MH<+>).

7. korak: dobiianie 4 - r8 -( 4 - bmnM - 2 - fluoro - fenil )- hinolin - 4 - iloksi1 - o ^

karboksilna kiselina izoropilestra Jedinienie F5 )

U reakcionu fiolu od 10 mL, opremljenu sa septumom za dovod azota, stavi se štapić magnetne mešalice, NaH (60% u mineralnom ulju, 40 mg, 1 mmol) i 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (37 mg, 0,2 mmol). Ovoj smeši se doda THF (Anhidrovan, 1,2 mL). Dobijena suspenzija se 30 min meša na sobnoj temperaturi. Smeša se preko noći meša pod azotom, na 65°C, a gusta suspenzija se preobrati u svetložućkastu. Ovoj suspenziji se doda CH2Cl2, pa se filtrira. Filtrat se koncenrtiše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na koloni, daje željeno Jedinjenje F5 kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz CDCb) 6 (ppm): 1.27 (d, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.56 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.74 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H24BrFN203: 486,10, nađeno je 487,2 (MH<+>).

Primer 13. 2.

dobiianie 4- f8-( 4- metilsulfanil- fenin- hinolin- 4- iloksn- piperidin- 1 - karboksilna

kiselina izopropilestra ( Jedinienie F2).

1 . korak: dobiianie 4 -( 8 - hlom - hinolinAAIoksi )- Diperidin - 1 - karboksilna

kiselina izopropilestra

U balon okruglog dna, od 50 mL, opremljen septumom za dovod azota, stavi se štapić magnetne mešalice, NaH (60% u minearlnom ulju, 1,1 g, 30 mmol) i 4-hidroksi-pipeirdin-1 karboksilna kiselina izopropilestar (0,93 g, 5 mmol). Smeši se doda THF (anhidrovani, 20 mL). Dobijena suspenzija se oko 30 min meša na sobnoj temperaturi. Zatim se, u jednoj porciji, doda 4,8-dihloro-hinolin (1 g, 9,5 mmol). Smeša se preko noći meša pod azotom, na 80°C, a nastala gusta suspenzija se preobrati u svetio žićkastu. Ovoj gustoj suspenziji se doda CH2CI2, pa se filtrira. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na koloni, daje 4-(8-hloro-hinolin-4-iloksi)-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar, kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz CDCI3) 5 (ppm): 1.26 (d, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.87 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za C18H21CIN2O3: 348,12, nađeno je 349,2 (MH<+>).

2. korak: dobiianie 4 - r8 -( 4 - rrtetilsulfanil - fenil )- hinolin - 4Hloksil - DiD ^

karboksilna kiselina izoroilestra

U balon okruglog dna, od 25 mL, opremljen kondenzatorom za refluks i septumom za dovod azota, stavi se štapić magnetne mešalice, 4-(8-hloro-hinolin-4-iloksi)-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar (198 mg, 0,57 mmol), 4-metiltiofenil-boma kiselina (287 mg, 1,7 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum (98 mg, 0,085 mmol), 2M natrijumkarbonat (0,6 mL) i toluen (4 mL). Smeša se 36 h refluksuje pod azotom. Dobijena smeša se razblaži etilacetatom, pa se ekstrahuje vodom. Organski ekstrakt se osuši i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, koristeći 50% EtOAc/heksan i preparativnu HPLC, što daje željeni proizvod. 1H NMR (400 MHz CDCb) 5 (ppm): 1.27 (d, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.09 (m, 1H),7.14 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.81 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.11 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H28N2O3S: 436,18, nađeno je 437,2 (MH<+>).

Primer 13. 3.

dobiianie 4- f8-( 4- metansurfonil- fenin- hinolin- 4- iloksi1- piperidin- 1-

karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie F3)

U balon okruglog dna, od 25 mL, uronjen u kupatilo sa ledom, stavi se štapić magnetne mešalice i Jedinjenje F2 (16 mg, 0,037 mmol) u CH2Cb (5 mL). Na 0°C doda se rastvor mCPBA (19 mg, 0,081 mmol), u CH2CI2(1 mL). Ova smeša se 30 min meša na 0°C. Doda se rastvor natrijum-bisulfita. Odvoji se organska faza, osuši i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se prečisti sa HPLC. 1H NMR (400 MHz CDCb) 5 (ppm): 1.29 (d, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.08 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H28N2O5S: 468,17, nađeno je 469,2

(MH<+>).

Primer 13. 4.

dobiianie 448-( 4- izopropil- fenil)- hinolin- 4- ilokslf- piperidin- 1 -

karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje F4)

U balon okruglog dna, od 25 mL, uronjen u kupatilo sa ledom, stavi se štapić magnetne mešalice, 4-(8-hloro-hinolin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (200 mg, 0,57 mmol), 4-izopropoksifenil-boma kiselina (304 mg, 1,7 mmol), 2M natrijum-karbonat (0,6 mL) i toluen (4 mL). Smeša se nekoliko minuta degasira. Gornjoj smeši se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (98 mg, 0,085 mmol). Reakciona smeša se preko noći refluksuje, pod azotom. Dobijena smeša se razblaži etilacetatom, pa ekstrahuje vodom. Organski ekstrakt se osuši i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, koristeći 50% EtOAc/heksan i prparativnu HPLC, što daje željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz CDCI3) 6 (ppm): 1.28 (d, 6H), 1.39 (d, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.06 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za C27H32N2O4: 448,24, nađeno je 449,2 (MH<+>).

Primer 14

Protokol za odgovore na dozu RUP3 u melanoforama

Melanofore se održavaju u kulturi, kao što su objavili Potenza, M.N. i Lemer, M.R.,Pigment Cell Research,1992, 5, 372-378, pa se transficiraju sa vektorom za izlučivanje RUP3 (pCMV), koristeći elektroporaciju. Posle elektroporacije tranficirane ćelije se prebace na ploču za testiranje sa 96 bazenčića. Ćelije se zatim ostave da rastu 48 h, da se oporave od procedure elektroporacije i dostignu maksimalni nivo izlučivanja receptora.

Na dan testiranja, zameni se medijum za rast ćelija sa puferom bez seruma, koji sadrži 10 nM melatonin. Melatonin deluje preko endogeno Gikuplovanog GPCR u melanoforama, snižavajući unutarćelijske sadržaje cAMP. Kao odgovor na smanjenje cAMP, melanofore translociraju njihov pigment u centar ćelije. Ukupan efekt ovoga je značajno smanjenje u očitavanju absorbancije monosloja ćelija u bazenčiću, koje se meri na 600-650 nM.

Posle 1 h inkubacije u melatoninu, ćelije postanu potpuni agregati pigmenta. U tom trenutku se uzmu očitavanja osnovne linije za absorbanciju. Zatim se na ploču dodaju serijska razblaženja testiranog jedinjenja i jedinjenja koja stimulišu RUP3, koja izazivaju poraste unutarćelijskih sadržaja cAMP. Kao odgovor na ovaj porast sadržaja cAMP, melanofore translociraju njihov pigment nazad na periferiju ćelija. Posle 1 h stimulisane ćelije imaju potpuno dispergovan pigment. Monosloj ćelija u ovom dispegovanom stanju absorbuje mnogo više svetlosti u opsegu talasne dužine 600-650 nm. Izmereni porast absorbancije se poredi sa očitavanjem osnovne linije, što dozvoljava kvantitativno određivanje stepena stimulacije receptora i crtanje krive doza-odgovor.

Jedinjenja iz gornjih primera su ispitana u testu melanofora. Reprezentativna jedinjenja i njihove odgovarajuće vrednosti EC50su prikazani u Tabeli 10, niže.

Druga jedinjenja u Primerima su u testu melanofora pokazala aktivnosti EC50koje su manje od oko 10 pM. Svaka od realizacija iz ovog pronalaska može se alternativno ograničiti na ona jedinjenja koja pokazuju oko 100-struko veće vezivanje za RUP3, u poređenju sa receptorom za faktor-1 oslobađanja kortikotropina (CRF-1); skorašnji pregled CRF-1 jedinjenja se može naći uExpert Opin. Ther. Patents,2002, 12(11), 1619-1630, koji je ovde u celini priključen kroz citat.

Primer 15

Isptivanje unošenja hrane

Mužjaci pacova ZDF (od Zucker diabetic fatty) mase 350-400 g, nezavisno se doziraju sa dva strukturno različita hemotipa, koji pokazuju agonizam prema RUP3 receptoru. Pacovi se doziraju svakodnevno, oralnim kljukanjem, ili sa tečnim nosačem (100% PEG 400), Prvim jedinjenjem (30 mg/kg, 100 mg/kg) ili Drugim jedinjenjem (10 mg/kg, 30 mg/kg), u zapremini od 3 rnUkg. Telesna masa i uneta hrana su praćeni i registrovani svakodnevno. Tabela 11, niže, pokazuje telesnu masu (g) i kumulativni unos hrane (g), za 7-mo dnevno i 14-to dnevno doziranje.

Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se mogu napraviti razne modifikacije, adicije, supstitucije i varijacije ilustrativnih primera koji su ovde opisani, bez odstupanja od duha ovog pronalaska, pa se stoga, smatraju unutar obima ovog pronalaska. Svi dokumenti koji su gore citirani, uključujući, ali bez ograničavanja, štampane publikacije i privremene i regularne patentne prijave, priključeni su ovde u celini, kroz citiranje.

Claims

1.Jedinjenje Formule (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačeno time, što su: A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1.3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, C1-8alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili C1-8alkil; je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je C3-6cikloalkilen ili Ci^alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Cmalkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, 0, S, S(0) ili S(0}2, gde R4predstavlja H ili Ci-? alkil, a ovaj Ci^ alkil je opciono supstituisan sa C2-6dialkilaminom; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C ili N; V je N, CR8, ili V predstavlja veza; W je N ili C; X jeO, S, N, CRgili NRn; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z je C ili N; R5, Re, R7, Rs, Rg i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-sdialkilamino, karboksamid, cijano, C3-6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-ealkenil, d-s alkil, C2-ealkinil i C3-6cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, Cmalkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R11i R12svaki nezavisno, biraju se između C2-6alkenil, C1-8alkil, C2-6alkinil ili C^ cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-sdialkilamino, C2-edialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, C1-4haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; Arije aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6acilsulofonamid, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C-i-e alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C-i-s alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; ili R13je grupa formule (A): gde su: "p" i V svaki nezavisno, je 0,1, 2 ili 3; a Ris je H, C1-5acil, C2-6alkenil, C1-8 alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, C1-4alkilamino, C2-6alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2.6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna Ru, R15, Rie i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, fuzionisanu sa Ari, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine C1-8alkil, C2-6alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti C1-8alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2* dialkiltiokarboksamid, C2^ dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1.5 aciloksi, Cmalkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-sdialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR2i; a R2o je F, Cl, Br, CN ili NR^R^; gde su R2i je H, C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, a R^i R23, svaki nezavisno, su H, C-i-salkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, -NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR^-, -O-, -S-, S(0)2ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR^R^-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R26 i R27, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a R24 je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7 alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: M, J, X i W, svi predstavljaju N; Tje CR5; Yje CR10; V je veza; i Z i U oba predstavljaju C.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: M, J, X i W, svi predstavljaju N; T je CR5, gde R5predstavljaju -H, -CH3ili -N(CH3)2; V je CR10, gde R10predstavljaju -H ili -CH3; V je veza; i Z i U oba predstavljaju C.

4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: M, J, X i W, svi predstavljaju N; Tje C-H; Yje C-H; V je veza; i Z i U oba predstavljaju C.

5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ■ —-~ predstavlja prosta veza.

6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja O.

7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavljaju S, S(O) ili S(0)2.

8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja NR4.

9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R4predstavlja C1-8alkil, opciono supstituisan sa C2-8dialkilamino.

10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine metil, etil, izopropil i 2-dimetilamino-etil.

11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R4predstavlja H.

12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se K bira iz grupe koju čine -CH2-, -CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-.

13. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što K predstavlja veza.

14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2-.

15. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što A predstavlja -CH2CH2-, a B je -CH2-.

16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2CH2-.

17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što A predstavlja -CHr, a B je -CH2CH2CH2-.

18. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što E predstavlja CH, a D je N-R2.

19. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što E predstavlja CH, a D je CHR2.

20. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što grupa R2ima Formulu (C): gde su: G je -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)- ili veza; a R24 je H, C1-8alkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C^alkoksi i C1.7alkil.

21. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2ima Formulu (C): gde su: G je -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)NR25-, CR25R26- ili veza, gde su R25i R26, svaki nezavisno, H ili 1^ alkil; a R24je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C^alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil i nitro, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, C3-7cikloalkil, halogen, heterociklil i fenil.

22. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2^ dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

23. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilasulfonil, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2_e dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina.

24. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je Ci-s alkil ili C3-7cikloalkil, gde je pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, d-7alkil, karboksi, C2-bdialkilamino i halogen.

25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24 je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil.

26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)R24, a R24je Ci.« alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-ealkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

27. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)R24, a R24je C1-8alkil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, Ci_8alkil, amino, karboksi, cijano, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti alkil i fenoksi, opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

28. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Ci^acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci-ealkil, Cm alkilamino, d-4 alkilsulfonamid, alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbamimidoil, d-6 dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-e acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-7 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, d-6 dialkilamino, d-6 dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti d-7 alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; i Ri4, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, d-4 alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, d-6 dialkilamino i halogen.

29. Jedinjenje prema Zahtevu 28, naznačeno time, što An predstavlja aril.

30. Jedinjenje prema Zahtevu 28, naznačeno time, što An predstavlja heteroaril.

31. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Ri6 i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, C-m alkoksi, C1-7alkil, C-malkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i C1-4alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C14 alkoksi i hidroksi; i R14, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci-salkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

32. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi,Ci- aalkil, C1-4akilamino, C1-6alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, d-salkil, C1-4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-e acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-7 alkil, d-4 alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonil, karboksi, C2-6dialkilamino, d-6 dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti d-7 alkil i d-4 alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-s alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

33. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, R16 i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, d-4 akilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, Ci? alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, d-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-sdialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.

34. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, Ri4, R15i R-ie, gde se Ri3bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci^alkil, Cm akilamino, Ci^ alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6 acilsulfonamid, Cm alkoksi, d-salkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karbamimidoil, C2-6 dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^ acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, d-6dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; i R14, R15i Ris, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-edialkilamino i halogen.

35. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa Ri3, R14, R15 i Rie, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-6dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i Ru, R15i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

36. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, Ri4, R15i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cw alkil, Cm akilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-6dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i R14, R15 i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.

37. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu (H7): gde su: A je -CH2- ili -CH2CH2-; B je -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; E je CH; je prosta veza; D je N-R2; K je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, ili veza; Q je O, S; S(O), S(0)2ili NH; R5je H, CH3 ili N(CH3)2; R10je H ili CH3; R2je -CR25R26C(0)R24, -C(0)R24, -C(0)NR25R24, -C(0)OR24, -C(S)NR25R24ili -CR25R26R24, gde R24predstavljaju C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-e alkenil, Cmalkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C^cikloalkil, C2.edialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil; a R25i R26, svaki nezavisno, su H ili C1-8alkil; An je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa Ri3, R14, R15, R16i R17, gde su: Ri3 se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Ci-ealkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, gde su Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci^alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2^ dialkilamino i halogen.

38. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu (H7), gde su: A i B oba predstavlja -CH2CH2-; E je CH; je prosta veza; D je N-R2; K je veza; Q je O ili NH; Rs i R10oba predstavlja H; R2je -C(0)OR24, gde R24predstavljaju C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fenoksi, a An je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17, gde su. R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, gde su Ci-eacilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci-e alkil, Ci-*alkilamino, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, Ci-salkil i halogen.

39. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: A i B oba predstavlja -CH2CH2-; E je CH; je prosta veza; D je N-R2; K je veza; Q je O ili NH; R5i R10oba predstavlja H; R2je -C(0)OR24, gde R24predstavljaju C1-8alkil ili C3-7cikloalkil; An je fenil, 3-piridil ili 2-piridil, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i Ru, gde su. R13se bira iz grupe koju čine Ci-e acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, Ci-ealkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-e dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Ci-ealkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-6dialkilamino, C2.«dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, R16 i R17, svaki nezavisno, su CH3ili F.

40. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 37 do 39, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine metoksikarbonil, etoksikarbonil, /zo-propoksikarbonil,n-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil,/zo-butoksikarbonil in-pentiloksikarbonil.

41. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 37 do 39, naznačeno time, što se R13bira iz grupe koju čine sulfamoil, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil, butirilsulfamoil, pentanoilsulfamoil, metansulfonil, etansulfonil, propan-1-sulfonil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, fosfonooksi-metil, 2-fosfonooksi-etil, 3-fosfonooksi-propil i 4-fosfonooksi-butil.

42. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izobutilestar; 4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazob[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pieiidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 1-(4-metansutfonil-fenilM-^ H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; {4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- piridin-3-lf-metanon; (3-tluoro-fenil)44-{144-metansulfonil-fenil)-1H-pirazob[3,4-d]pirim piperidin-1 -il}-metanon; (1-terc-buitl-5-metil-1 Hi3irazol-4-il)-{4-l1-{4-metansutfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (54erc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)44-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; 4-[1 -(4-metansulfoniWenil)-1 H-pirazob[3,4<l]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazob[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazob[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izobutilestar, furan-2-il-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-metanon; {4-{1 -{4-metansulfoniWenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4Hloksi]-pipeirdin-1 -il}-(1 - metil-1 H-pirol-2-lf)-metanon; 2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-1 - piridin-3-il-etanon; 2-{4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 - piridin-2-il-etanon; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4Hloksi]-piperidin-1 -il}-<2-metjl-piridin-3-il)-metanon; {4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d3pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il>-(6-metil-piridin-3-il)-metanon, {4-{1 -(4Hnetansuifonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-<5-metil-izoksazol-3-il)-metanon; 2- {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-1 - tiofen-2Hl-etanon; 4-(1 -benzil-azetidin-3-iloksi)-1 -(4-metansutfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 3- [1 -{4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 1 -f4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3,3-dimetil-butan-2-on; {4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-pirazin-2-il-metanon; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(5-metil-pirazin-2-il)-metanon; {4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-il-metanon; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-piridazin-4-il-metanon; {4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- tiofen-2-il-metanon; (3,4-dimetil-izoksazol-5-ilH4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-<l]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 3-terc-butoksi-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-propan-1 -on; (3-{4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-okso-propil)-metil-karbaminska kiselina terc-butilestar; {4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1-(4-metansul<f>onil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- cikloheksil }-karbaminska kiselina terc-butilestar; N-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-cikloheksan-1,4-diamin; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- (4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanon; (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil-)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (2,5Hjimetil-2H-pirazol-3-il)-(4-[1-(4HTietansulfonil-fenil)-1H-pira d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-l1-il}-metanon; {4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-(3-metiMzoksazol-5-il)-metanon; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbotioinska kiselina piridin-4-ilamid; N44-[1 -{4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmkiin-4-ilamino]- cikloheksil}-nikotinamid; 3-terc-butoksi-N-{4-[1-(4-metansur^ ilaminoj-cikloheksil }-propionamid; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-ilamino]- cikloheksil }-karbaminska kiselina terc-butilestar; (3,5-dimetjl-izoksazol-4-ilH4-{1 -(4-metansulfonil4enil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4- [1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc -butilestar; 3- [1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-azetidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar;4- {1 -(4-metansulfoniWenil)-1 H-pirazob[3,4<l]pirimidin-4-itoksi]-pieridin-1 - karboksilna kiselina butilestar; 4-{1 -{4-metansulfonitfenir)-1 H-pirazoblS^-dJpirimidin^loksiJ-piperidin-l - karboksilna kiselina propilestar; 4-{1 -(3-fluoro4enil)-1 Hi3irazolo[3,4<J]pirimidjn-4-ibksi)-pieridin-l -karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-{1-(2,4-difluorcHfenil)-1 H-pirazolc>[3,4-d)pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; {4-[1 -(2,4-difluoro-fenil)-1 H-pii^olo{3,4-<J]pirimidin-4-ilamino]-dkloheksil}- karbaminska kiselina terc -butilestar; {4-[1-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-cikloheksil}-karb^ kiselina terc-butilestar; N-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimiclin-4-il]-cikloheksan-1,4-diamin; {3-{1 -{4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4H"lamino]-piperidin-1 -il}-<6- metil-piridin-3-il)-metanon; {3-[l-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4Hlamino]-piperi metjl-piridin-3-il)-metanon; {3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon; {3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-piridin-3-il-metanon; {3-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-(1 - metil-1 H-pirol-3-il)-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-iloksi]-cikloheksil}- karbaminska kiselina terc-butilestar; N-[ 1 -(2,4-difluoro-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-il]-cikloheksan-1,4-diamin; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - il}-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-metanon; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina cikloheksilestar; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina tetrahidro-piran-4-il estar; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina cikiopentil estar; 4-[1 -{4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina tetrahidro-tiopiran-4-il estar; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina ciklobutilestar; (6-terc-butil-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il }-metanon; (4-{[1-{4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}- cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar; N-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-ilamino]- cikloheksilmetil}-nikotinamid; N-[4-{1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-ilamino]- cikloheksilmetil}-6-metil-nikotinamid; 4-[1-(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-arnino}metil)- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

3- {[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-irazolo[3,4-d]irimidin-4-ilamino]-metil^piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar;

4- ({etil-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4Hl]-amino}metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

4-{1 -{2-(2-dimetilamino-etoksi)-4-metansulfonil-fenil]-1 H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

3- [1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina piridin-3-ilmetilestar kiseli terc-butilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2-piridin-3-il-etilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 3-piridin-3-il-propilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2-dimetilamino-etilestar; 4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

4-[1 -(2,4-dilfuoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[6-dimetilamino-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

1 -(4-{[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil amino} -piperidin-1 -il)-3,3-dimetil-butan-2-on; 4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino piperidin-1-karboksilna kiselina ciklobutilestar; i 4-[({1-[4-(2-metansulfonil-etil)-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-metilamino)-metil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

43. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-({[1-(2,5-difluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar;

2-{4-[ 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-1 -(4-trifluorometoksi-fenil)-etanon; 2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-1 -(3-lfuoro-fenil)-etanon; 2-{4-[1-(2-fluoro^-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-1 -piridin-2-il-etanon; (2,5-dimetil-furan-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il }-metanon; 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-^ 4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-{2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-(24etil-[1-(4-metansulfonil-fenilH piperazine-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-{2-{1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-etil^ piperazine-1 -karboksilna kiselina etilestar; 4-{2-{1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-propi piperazine-1-karboksilna kiselina etilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-sulfinil]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar;

4-[1 -{4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-sulfonil]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina 2-metoksi-etilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina 3,3-dimetil-butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina 4-metil-pentilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina ciklopropilmetilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina ciklobutilmetilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3l4-d]pirimidin-4-ilsurfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina 2-ciklopropil-etilestar; (5-bromo-furan-2-il)-{4-[1 -(2-lfuoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)-metanon;

4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina pentilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 1-etil-propilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2-etil-butilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina ciklopentil-metilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina 2-pirolidin-1-il-etilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2-morfolin-4-il-etilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina etilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propilestar; (5-butil-piridin-2-il)4/H1-(4-m iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- (S^^.e-tetrahidro^H-tl^'lbipiridiniM-ilmetiO-amin; etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5,- trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-am [1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-p^ 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ 1 ,2']bipiridinil-4-il)-amin; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 5'-fluoro-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ito tetrahidro-2H-l 1,2']bipiridinil; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'-metil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-{ 1,2']bipiridinil; 4-[1-{4-metansulfonil-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-6'- trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ 1,2']bipiridinil;

[1 -(2-fluoro-4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amin;

[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-il]-[1 -(3- izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amin; (4-etil-piridin-2-il)-{4-(1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilH-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-iloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(2-fluoro-4-metansurfonil-fenil)-4-(1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; (5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil;-4-il)-[1-(4-metansulfonil-fen 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amin; (5-bromo-piridin-3-il)-[4-(1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 3-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- pirolidine-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

3-(1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 3-[1-(2-lfuoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilarnino]- pirolidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; (6-hloro-piirdin-3-ilH^ iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (5-hloro-piridin-3-il)-[4-[1 -<4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- (1 -metil-3-tirfluorometil-1 H-pirazol-4-il)-metanon; (2-hloro-piridin-4-il)-[4-[1 -{4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (4-hidroksi-3-metoksi-fenilH4-(1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-hloro-3-nitro-fenil)-{4-[1 -(4H7ietansurfoniWenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon;

1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-3-metil-butan-1-on;

{4-[1 -{4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4<l]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(6- pirazol-1-il-piridin-3-il)-metanon; (2-hidroksi-piridin-3-il)-[4-{1 -(4-metansulfoniWenil)-1 H- pirazoto[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (5,6-dihloro-piridin-3-il)-{4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il} -metanon; (5-bromc-piridin-3HlH4-[H H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-itoksi]- piperidin-1 -il}-metanon;

5-{4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolop^-dlpirimidin^-iloksil-piperidin-l - karbonil}-nikotinska kiselina;

(1 H-imidazol-4-il)-(4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon;

3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoto[3,4-d]pirimidin-4-itoksi]-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -ilH6- pirolidin-1-il-piridin-3-il)-metanon; (6-izobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4Hto (6-etilamino-piirdin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}H7ietanon; (6-ciklobutilamino-piridin-3-il)-[4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4<l]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-izopropilamino-pirkJjn-3Hl)-[4-[1 -(4-metansuffonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-44loksi]i)ieridin-1-il}H7ietanon;

[6-(1 -etil-propilamino)-piridin-3-il]-{4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}H7ietanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-[6- (1-propil-butilamino)-piridin-3-il]-metanon; 5-benziloksi-2-[4-[1-(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karbonil}-piran-4-on; benzo[c]izoksazol-3-il-{4-[1-(4-metansufo^ iloksi]-piperidin-1 -il}-fnetanon; (4-hloro-piridin-2-ilH4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (4-jodo-piridin-2-il)-[4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]piirmidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon;

1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - il}-butan-2-on; 2-(5-bromo-piirdin-3-il)-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; (6-fluoro-piirdin-2-il)- {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (5-fluoro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo(3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (6-hloro-piridin-2-il)-(4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il} -metanon; (2-hloro-5-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipericlin-1 - ilH5-{2-metj|-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidiri-1 - il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanon;

5-{4-{1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonil}-nikotinonitrile;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - il}-(4-metoksi-piridin-2-il)-metanon; (2-fluoro-piridin-4-il)-[4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (2-fluoro piridin-3-il)-[4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-fluoro-piridin -3-il)-[4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - il}-(4-metoksi-tiofen-3-il)-metanon;

2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonil}-piran-4-on; (5-etil-piridin-2-il)-{4-{1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-etoksi-fenil)-{4-[1 -{241uora4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazotaf3,4-]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -<4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1 -il}-(5- piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanon; (5-amino-piridin-2-il)-[4H[1-{4-metansulfonil4enil)-1H-pirazota[^ iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (5-amino-piridin-2-il)-[4-[1 -<2-fluorc>4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -{2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ibksi]- piperidin-1-ilH5-(3-metil-butjlamino)-piridin-2-il]-metanon; {4-[1-{2-fluorcH4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazok)[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-ilH4-trifluorometoksi-fenil)-metanon; (5-butil-piridin-2-ilH4-[142-fluoro-4-rnetansulfonil-fenil)-1 H^Dirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; (5-etilamino-piirdin-2HlH4-{1 -(2-tluoro-4-metansurfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-rTietanon; {4-[1-(2-lfuoro^-metansurrbnil-fenil)-2H-pirazoa t[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-ilH5-izopropoksimetil-piridin-2-il)-metanon; (4-difluorometoksi-fenil)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansurfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3;4-d]pirimidin-4Hloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-{142-lfuon>4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazoot[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)- piperidin-1-ilH5-izopropoksi-piridin-2-il)-metanon;

5-[4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonil}-piridin-2-karboksilna kiselina metilestar;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-sircetna kiselina etilestar;

{4-[1 -(2-lfuoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoot[3,4-d]pirimidin-4-ibksi]-piperidin-1-ilH3-trifluorometoksi-fenil)-metanon;

1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-{1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin^t-ibksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(4-hloro-fenil)-2-{4-[1 -<4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-etanon;

2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 - (3-trifluorometil4enil)-etanon; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'- izopropoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil;

1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(4-trifluorometoksi-fenil)-piperidin-4-iloksi]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen^^ 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(4-hloro-3-metil-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;

1 -(3,4-dihloro-fenil)-2-(4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 5'-bromo^-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H^^ SA^e-tetrahidro^H-n.Zlbipiridinil; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[143-trifluorometoksi-fen 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin, 4-[1-(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'- trifluorometil-3,4,5,6-tetarhidro-2H-[1,2']bipiridinil;

1 -(2,4-dimetoksi-fenil)-2-{4-t1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;

1 -(4-difluorometoksi-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansurfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;

1 -(4-dietilamino-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; (2-[4-[1-(2-fluoro-4-metansurfonil-fenil)-1Hi3irazota[3,4Hj]pirim piperidin-1 -il}-5-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin;

1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(5-metil-4-pirolidin-1 -il-pirimidin-2-il)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-{2-metiM-propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piirmidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-izopropilamino-2-metil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-metM-morfolin-4-il-feni^ piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{1-{4-(2-metoksi-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar;

4-{1 -{4-[(2-metansulfonil-etj|)-metj|-amino]-2-metiWenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim^ kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-propilamino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-izopropilamino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar;

4-(1 -[4-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1 -il]-2-metil-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4-(1 -{2-metil-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-ciklopropilamino-2-metil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{1-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-m^ iloksi}-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 4-({[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-izopropil amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-izopropilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(1-{4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{1-[4-(2-metoksi-etilamino)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(1-{4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimi^ 4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4-(1 -{4-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1 -il]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-amino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-({[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-izopropil amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(5-etil-pirimidin-2-il)-pipeirdin-4-ilsulfanil]-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

4-[1 -(2-lfuoro-4-surfamoil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 1-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenilH-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(2,5-difluoro-4-metansurfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-fluoro-6-metoksi-piirdin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4- [1 -(2-fluoro-4-hidroksi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il}-N-propionil-benzensulfonamid; 5-fluoro-^^-II^S-izopropil-Il^^loksadiazol-S-ilJ-piperidin^-iloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitril;

3- fluoro-444-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensulfonamid;

1 -(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

4- [1 -(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{4-{1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensulfonamid; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

5- fluoro^^-^S-izopropil-Il^^loksadiazol-S-ilJ-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4-d]pjrimidin-1-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{4-{4-(3-izopropil-[1)2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-rzopropil-^ pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il }-benzensulfonamid;

1 -(2,5-drfluoro-4HTietansutf^ ,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1H-piarzolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(4-fluoro-6-metoksHM ,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

4- [4-(3-izopropil-[1,2I4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{4-{4-(3-izopropil-[1,2I4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4"d]pirimidin-1 -il}-benzensulfonamid;

4-£1 -(2-fluoro4-metcksi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pieridin^- karboksilna kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-difluorometoksi-2-fluoro4enil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin^4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2,5-difluoro-4-metokstfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1)2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazok)[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol;

1 -(2-fluorcHt-metoksi-fenilH-[1 -(3-izopropiK1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(4-difluorometoksi-2-fluoro-fenilH-[1 -{3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4Htaksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(2-fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(2,5-dilfuoro-4-metoksi-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazob[3,4-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4-d]piirmidin-1-il}-fenol; l^-fluoro^-metoksi-feniO^-^S-izopropil-II^^Joksadiazol-S-iO-cikloheksil- oksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(4-difluorometoksi-2-fluoro-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksil oksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; i 1-(2-fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]ppirimidin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

44. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4- [9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izobutilestar; {4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-pipeirdin-1-il}-piridin-3- il-metanon; 4-[9-(4-metansulfonil-fenil)-9H-puirn-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, i 4-[9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

45. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-[9-(2-fluoro-4-propionilsurfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4- [9-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-9H-purin; 3-fluoro-4-{6-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin-9-il}- N-propionil-benzensulfonamid; 3- fluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin-9-il}-benzonitril; 5- fluoro^-fe-tl^S-izopropil-fl^^joksadiazol^-iO-piperidin^-iloksi]-purin-9-il}-benzensulfonamid; 4- {9-(2,5-drfluoro-4-metansulfoniWenil)-9H-purin-6-itoksi]-piperi^ karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 9-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-9H-purin; 9-(4-fluoro-€-metoksi-piridin-3-il)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-9H-purin; 6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-9-(6-metoksi-2- metilpiridin-3-il)-9H-purin; 2,5-difluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- purin-9-il}-benzensulfonamid; 9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-9H-purin; 3-fluoro-44644-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin-9-il}- N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin- 9-il}-benzonitril; 3- fluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- purin-4-il}-benzensulfonamid; 9-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-9H-purin; 4- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-4H-purin; 6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-9-(6-metoksi-2-metil- piridin3-il)-9H-purin; i 2,5-difluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- purin-4-il}-benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

46. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

47. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4- iloksi]-[1,2,3 ]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-(7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4- iloksi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-{3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3 ]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5H'l)-a'kloheksiloksir [1,2,3]triazolo[4,5d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-{4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5d]piirmidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-(4-(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-{3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3 ]triazolo[4,5-d]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-iTietil- piridin3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-T7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-[1,2,3 ]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-t1uoro-fenil)-3H-[1,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-tluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5<l]pirirnidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro^-metansulfonil-fenil)-3^ piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-3^ piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]tjiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilok^ piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-surfamoil-fenil)-3H-[1)2)3]triazolo[4,5-d]pirimidi piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidir>4-iloksij^H-[1,2,3^] 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-3H-[1,2,3ltriazolo[4,5-d]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2-metil^ piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazoto[4,5-d]pirimidin; i 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

48. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[3-{4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

49. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-({etil-[3-{4-metansurfonil-fenil)Hzoksazolo[4,5<l]pirimidin-7-il]-amino}-metil}- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilsulfanil]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; i 4-[3-(4-metansurfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

50. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[1,7]nafthiridin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

51. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-metilsulfanil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-metansulfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-izopropoksi-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-hinolin-4-iloksi]-pipeirdin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-pipeirdin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 2,5-difluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin- 8-il}-benzensuifonamid; 4-[1-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-8-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-hinolin; 8-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-hinolin; 8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-hinolin; 3-fluoro-4-{ 4-[ 1 -(3-izopropil-[1,2,4 ]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin- 8-il}-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin- 8-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-[4-[1-{3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi-hinolin-8-il}- N-propionir-benzensulfonamid; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-hinolin; 2,5-drfluorcH4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin-8-il} benzensulfonamid; 4-[4-(3-lzopropil-{1,2,4]oks^ metil-piridin-3-il)-hinolin; 8-(441uoro-6-metoksi-piridin-3-^ cikloheksiloksij-hinolin; 8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-^^^ cikloheksiloksi]-hinolin; 3-fluoro-4-{4-[4-(3Hzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)-dkloheksiloksi]-hi benzensulfonamid; 3-fluoro-444-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)^ benzonitril; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5^ N-propionir-benzensulfonamid; i 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-l1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-hinolin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

52. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 448-(2-fluoro-4-metansulfonil4enil)iDirido[3,4^j]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4- [8-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-djano-2-fluoor-fenil)-pirido[3,^ kiselina izopropilestar; 4-[8-{2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-fluoro-6-metoksi-piirdin-3-il)-piirdo[3,4-d]pirim karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-piirdo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pm^ karboksilna kiselina izopropilestar; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{4-ll-(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)-piperidin-4Hloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; S^.S-difluoro^-metansulfonil-fenilH-tl-CS-izopropil-Il^^loksadiazol-S- il)-piperidin-4-iloksi]-pirido [3,4-d]pirimidin; 8-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1 -<3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 441-(3-lzopropiK1,2,4]oksadiazol-54l)i3iperidin-4Hloksi]-8-(6-rnetoksi- 2-metil-piirdin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-[4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- piridoIS^-dJpirimidin-S-i^-benzensulfonamid; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 3-fluoro-4-(4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2I4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirido [3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{4-{4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; 8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 8-(4-tluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-piirdo[3,4-d]pirimidin; 4- [4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-8-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; i 2,5-difluoro-4-(4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

53. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 5-fluoro^-^^^S-izopropiKl^^joksadiazol-S-ilJ-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-447-[4-(3-izopropiK1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluon>4-{7-[4-{3-izopropil-[1,2,4k)ksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3Hl}-benzensurfonamid; 342,5-difluorcMl-metansulfonil-feni^^ cikloheksiloksi]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin; 3- (441uorch6-metoksi-piridin-3-il)-7-{4-(3-izopropil-{1,2,4]oksad cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazor-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil- piridin3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 4- {3-(2-fluorcH4-metansulfoni l-fenil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-iloksiJ-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-pirazolo[1l5-a]piirmidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)i3irazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar, 4- [3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin; 3-fluon>4-r7-{1-(3-izopropil-[1,2,4] oksadiazol-6-il)-piperidin-4-ibksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopnopil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 5-fluoro^-^-fl^S-izopropiKl^^joksadiazoi-S-iO-piperidin^-iloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[1-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-4-iloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piirdin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsurfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piirdin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4- [3-<2,5-difluoro^-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirirnidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 2,5-difluoro-4-T7-{1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2- metilpiridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-{3-izopropil-t1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; S^.S-difluoro^-metansulfonil-fenilH-tl-CS-izopropiKl^^loksadiazol-S-il)- piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-fluoro-447-{1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 5-fluoro^^-II^SHzopropiHI^^loksadiazol-S-iO-piperidin^-iloksil^-metil- pirazolo[ 1,5-a]piirmidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazoi-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopro pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil4)enzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-{4-(3-izopropil-[ 1,2,4] oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-tluoro-4^7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metH pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4] oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksil-3-(6-metoksi-2-metil- -piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; i 2,5-ditluoro-447-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-^ pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

54. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine:

4- [3-{2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-{2-fluorcH4-sulfamoil-fenil)-1-metil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ito piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-{2,5-difluorcH4HTietansulfoniWenil)-1-metil-1H-pirazoto[4,3-d]pirim piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-1-metjl-1H-pirazoloj4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 443-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazoi-5-il)- piperkjin-4-iloksir1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-{1 -(3HZopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfo 3-fluoro-4-T7-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-f7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi)-1 -metil-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}4Denzensurfonamid; 3-(2,5-difluorc-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1 -metil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin- 4-iloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[1-{3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin4Hloksi]-3-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-1 -metiH H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[1 -{3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-4Hloksi]-1 -metil- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; S^-fluorcH^-metansulfonil-fenil^-^-^S-izopropil-Il^^loksadiazol-S-il)- cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro^-{7-{4-(3-izopropil-[ 1,2,4-]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H- pirazoto[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-T/-[4-(3-izopropil-[1,2,4] oksadiazol-5-il)-cikloheksibksi]-1 -metil-1 H- pirazoto[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-f7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)-cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid;

3-(2, 5Klifluoro-4-metansulfo^ cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H-pirazoto[4,3-d]pirimidin;

3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H-pirazok>[4,3-d]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; i 2,5-difluorc-4-T7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

55. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-{4-cijano-2-fluoro-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, 4-[3-(4-tluoro-6-metoksi-piirdin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, 4-{3-(2,5-dffluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]piri piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3-izopropil-{1,2,4] oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iotksi]-2-metil-2H-pirazoto[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro-4-[7-l1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)-piperidin-4Hloksi]-2-metil-2H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluora4-T7-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-54l>^iperidin-4-itoksij-2-rnetil-2H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro4-{7-l1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)i3iperidh^ pirazoto[4,3-d]pirimidin-3-il}4)enzensulfonamid; 3-(2,5<litluoro-4-metansulfonil-fenil^ piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo [4,3-dJpirimidin; 3-(4-fluoro-6HTietoksHD^ piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; T-JI^S-Izopropil-ll^^loksadiazol-S-iO-pipeirdin^-iloksil-S^eHTietoksi- 2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-[7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-benzensulfonamid; 3-(2-fluoro-4H7ietansulfonil-fenil)-7-[4-<3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)-dkloheksiloksi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3<l]pirimidin-3-il}-N-propionil43enzensurfonamid; 3-fluoro^-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4^7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5<lifluoro-4-metansulfonil-feniip^ cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo [4,3-d]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2I4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; i 2,5-difluoro-447-(4-(3-izopropi41,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prhvatljiva so, hidrat ili solvat. 56. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 57. Postupak za tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je takav tretman neophodan, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1. 58. Postupak prema Zahtevu 57, naznačen time, što se pomenuto oboljenje bira iz grupe koju čine: tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X. 59. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip II dijabetesa. 60. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperglikemija. 61. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperlipidemija. 62. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hipertrigliceridemija. 63. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip I dijabetesa. 64. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja dislipidemija. 65. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja sindrom X. 66. Postupak prema bilo kome od Zahteva 57 do 65, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar. 67. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće. 68. Postupak za smanjenje unosa hrane u pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1. 69. Postupak za izazivanje sitosti kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1. 70. Postupak za kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1. 71. Postupak prema bilo kome od Zahteva 68 do 70, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar. 72. Postupak prema Zahtevu 71, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće. 73. Postupak prema Zahtevu 72, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. 74. Postupak prema Zahtevu 72, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. 75. Postupak prema Zahtevu 72, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. 76. Postupak prema Zahtevu 72, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45. 77. Postupak za modulisanje RUP3 receptora kod pojedinca, naznačen time, što se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem prema Zahtevu 1. 78. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 77, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje agonist. 79. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 77 ili 78, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora predstavlja tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom. 80. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što se pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom bira iz grupe koju čine: tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X. 81. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip II dijabetesa. 82. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje predstavlja rezistentnost prema insulinu. 83. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperglikemija. 84. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje predstavlja hiperlipidemija. 85. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje predstavlja hipertrigliceridemija. 86. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip I dijabetesa. 87. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja dislipidemija. 88. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja sindrom X. 89. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 77, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar. 90. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 89, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće. 91. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 77, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora pomenutom pojedincu smanjuje unos hrane. 92. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 77, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora u pomenutom pojedincu izaziva sitost. 93. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 77, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora u pomenutom pojedincu kontroliše ili smanjuje priraštaj telesne mase. 94. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema bilo kome od Zahteva 91 do 93, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar. 95. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 94, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće. 96. Postupak prema Zahtevu 95, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. 97. Postupak prema Zahtevu 95, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. 98. Postupak prema Zahtevu 95, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. 99. Postupak prema Zahtevu 95, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45. 100. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta koji se koristi u tretmanu oboljenja povezanog sa metabolizmom. 101. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 100, gde pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja: tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X. 102. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za smanjivanje unosa hrane kod pojedinca. 103. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za izazivanje sitosti kod pojedinca. 104. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za kontrolisanje ili smanjenje priraštaja mase kod pojedinca. 105. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 102 do 104, gde pomenutog pojedinca predstavlja sisar. 106. Upotreba prema Zahtevu 105, gde pomenutog sisara predstavlja humano biće. 107. Upotreba prema Zahtevu 106, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. 108. Upotreba prema Zahtevu 106, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. 109. Upotreba prema Zahtevu 106, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. 110. Upotreba prema Zahtevu 106, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45. 111. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, u postupku tretmana humanog ili animalnog tela terapijom. 112. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 u postupku profilakse ili tretmana terapijom oboljenja povezanog sa metabolizmom u humanom ili animalnom telu. 113. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 u postupku terapije za smanjenje unosa hrane u humano ili animalno telo. 114. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 u postupku terapije za izazvanje sitosti u humanom ili animalnom telu. 115. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 u postupku terapije za kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase u humanom ili animalnom telu. 116. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata, naznačen time, što se sastoji od mešanja najmanje jednog jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača. 1. Jedinjenje Formule (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačeno time, što su: A i B svaki nezavisno, su Ci? alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, C1.3haloalkil i halogen; D je CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, C^ alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili C1-8alkil; ~^ z~' je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je C3-6cikloalkilen ili C1-3alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, C1.3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je 0, S, S(0) ili S(0)2; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C ili N; V je veza; W je N ili C; X jeO, S, N, CR9ili NRn; Y jeO, S, N, CRi0iliNRi2; Z je C ili N; R5, R6, R7, Rs, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-sdialkilamino, karboksamid, cijano, C3-6cikloalkil, C2-e dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-6alkenil, C1-8alkil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cmalkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R11i R12svaki nezavisno, biraju se između C2-6alkenil, Ci 8 alkil, C2-6alkinil ili C? cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-edialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, Rie i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, Ci^acilsulofonamid, C1.5aciloksi, C2-6alkenil, d4 alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4.7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-sacil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; ili Ri3 je grupa formule (A): gde su: "p" i "r" nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Ri8 je H, C1-5acil, C2-ealkenil, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-e dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6alkinil, C2^ dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; Ru, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1.5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna R14, R15, Riei R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine C1-8alkil, C2-6alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti C1-8alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-sdialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, d_5aciloksi, Cm alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2.edialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R2o je F, Cl, Br, CN ili NR^R^; gde su R2i je H, C1-8 alkil ili C3-7 cikloalkil, a R22 i R23, svaki nezavisno, su H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25- -NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C^NR^-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR^R^, -O-, -S-, S(0)2ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR^R^CiOJNR^, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR^R^-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R2e i R27, svaki nezavisno, H ili Ci-ealkil; a R24je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-7 alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-s dialkilamino, C2.e dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N. 2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: M, J, X i W, svi predstavljaju N; T je CR5; Yje CR10; V je veza; i Z i U oba predstavljaju C. 3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: M, J, X i W, svi predstavljaju N; T je CR5, gde R5predstavljaju -H, -CH3ili -N(CH3)2; V je CR10, gde R10predstavljaju -H ili -CH3; V je veza; i Z i U oba predstavljaju C. 4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: M, J, X i W, svi predstavljaju N; Tje C-H; Yje C-H; V je veza; i Z i U oba predstavljaju C. 5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što veza. predstavlja prosta 6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja O. 7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavljaju S, S(O) ili S(0)2. 8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se K bira iz grupe koju čine -CH2-, -CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-. 9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što K predstavlja veza. 10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2-. 11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što A predstavlja -CH2CH2-, a B je -CH2-. 12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2CH2-. 13. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što A predstavlja -CH2-, a B je -CH2CH2CH2-. 14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što E predstavlja CH, a D je N-R2. 15. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što E predstavlja CH, a D je CHR2. 16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što grupa R2ima Formulu (C): gde su: G je -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)- ili veza; a R24je H, Ci-e alkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci^alkoksi i C1.7alkil. 17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2ima Formulu (C): gde su: G je -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)NR25-, CR^R^- ili veza, gde su R25i R2e, svaki nezavisno, H ili1-salkil; a R24je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C^alkoksi, C1-7alkil, Ci? alkilamino, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1-4haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil i nitro, gde su pomenuti Cmalkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, C3-7cikloalkil, halogen, heterociklil i fenil. 18. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil, C3.7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilasulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C1-4haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil. 19. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina. 20. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je d_8 alkil ili C3-7cikloalkil, gde je pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, karboksi, C2_8dialkilamino i halogen. 21. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24 je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil. 22. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)R24, a R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilasulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2_8dialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1-4haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Ci-4haloalkoksi i heterociklil. 23. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)R24, a R24je C1-8alkil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-4alkoksi, C1-8alkil, amino, karboksi, cijano, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti alkil i fenoksi, opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil. 24. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, R™, R15, R16i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4akilamino, Cmalkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, Ci-4 alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilsulfonamid, alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; a Ru, R15, Ris i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen. 25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16 i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci^alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6 dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, Ci^alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6 dialkilamino i halogen. 26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17, gde se Ri3bira iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonil, karboksi, C2-«dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci^alkil, Cm alkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen. 27. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Rie i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^ acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-6dialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; a R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci^alkil i halogen. 28. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15 i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4akilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci^alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, C1.7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, R15i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen. 29. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Aripredstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci? alkil, Cm akilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2^ dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-6dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; a Ru, R15i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen. 30. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, Ci-aalkil, Cm alkilamino, Cmalkilsulfonil, Cmalkiltio, C2-6dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; a Ru, R15i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-ealkil i halogen. 31. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formule lile, llld-1 ili llld-2: 32. Jedinjenje koje ima formulu (H7): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačeno time, što su: A je-CH2-ili-CH2CH2-; B je -CH2-, -CH2CH2- ili -ChfeCHzChfe-; E je CH; je prosta veza; D je N-R2; K je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, ili veza; Q je O, S; S(O), S(0)2ili NH; R5je H, CH3 ili N(CH3)2; R10je H ili CH3; R2je -CR^R^CCOR^, -C(0)R24, -C(0)NR25R24, -C(0)OR24, -C(S)NR25R24ili -CR25R2eR24, gde R24predstavljaju C1-8alkil, C^ cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-ealkenil, Cmalkoksi, C1-7alkil, Cmalkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, Cs-7 cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil; a R25 i R26, svaki nezavisno, su H ili d-e alkil; An je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17, gde su: R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2.6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, gde su C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci_salkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen. 33. Jedinjenje prema Zahtevu 32, naznačeno time, što su: A i B oba predstavlja -CH2CH2-, E je CH; je prosta veza; D je N-R2; K je veza; Q je O ili NH; R5i R10oba predstavlja H; R2je -C(0)OR24, gde R24predstavljaju Ci-salkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1.7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fenoksi, a An je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, Rm, R15, R-ie i R17, gde su: R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, gde su C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci-ealkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti Ci-7alkil i Cmalkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-8alkil i halogen. 34. Jedinjenje prema Zahtevu 32, naznačeno time, što su: A i B oba predstavlja -CH2CH2-; E je CH; je prosta veza; D je N-R2; K je veza; Q je 0 ili NH; R5i R10oba predstavlja H; R2je -C(0)OR24, gde R24predstavljaju C1-8alkil ili C3-7cikloalkil; An je fenil, 3-piridil ili 2-piridil, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16 i Rit, gde su: R13se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, d-ealkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, gde su pomenuti Cm alkoksi, Ci? alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cmalkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ru, R15, R16 i R17, svaki nezavisno, su CH3ili F. 35. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 32 do 34, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine metoksikarbonil, etoksikarbonil,/zo-propoksikarbonil,n-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil,/zo-butoksikarbonil in-pentiloksikarbonil. 36. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 32 do 34, naznačeno time, što se R13bira iz grupe koju čine sulfamoil, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil, butirilsulfamoil, pentanoilsulfamoil, metansulfonil, etansulfonil, propan-1-sulfonil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, fosfonooksi-metil, 2-fosfonooksi-etil, 3-fosfonooksi-propil i 4-fosfonooksi-butil. 37. Jedinjenje Formule (liv): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačeno time, što su: A i B svaki nezavisno, su Ci^alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1.3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili C1-8alkil;"M- je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je C^Gcikloalkilen ili C1-3alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, Ci? haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, gde je R4H ili C_s alkil, a C1-8alkil je opciono supstituisan sa C2-sdialkilamino; T je N ili CR5; M je N ili CR6; d je N ili CR7; U je C ili N; V je veza; VV je N ili C; X jeO, S, N, CR9ili NR11; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z je C ili N; R5, Re, R7, Rs, R<g>i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cmalkoksi, d-s alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-sdialkilamino, karboksamid, cijano, C^ cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, CM haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti d-6 alkenil, d-s alkil, d-6 alkinil i C3-6cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine d_5 acil, d_5 aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-sdialkilamino, d-6 dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R11i Ri2svaki nezavisno, biraju se između d-ealkenil, Ci-salkil, C2-6alkinil ili Csecikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsilfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2^ dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, R14, R15, R16i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6acilsulofonamid, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, Ci-salkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2^alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, d-e dialkilamino, C2^dialkilkarboksamid, C2.edialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi i hidroksi; ili R13je grupa formule (A): gde su: "p" i V nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Ria je H, C1.5acil, C2-6alkenil, C-t-a alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-e alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; Ru, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C-i-sacil, C1-5aciloksi, C2* alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna Ru, R15, Riei R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine C1-8alkil, C2-6alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano,Cmcikloalkil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti C1-8alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci^-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2^ dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3* cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, d-salkil, C^ cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; gde su R21je H, C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, a R22i R23, svaki nezavisno, su H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NRzAO)-, -NRz,-, -NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-)-CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -CCSJNR^-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -0-, -S-, S(0)2ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR25R26C(0)-, - C( 0)-, -CR25R26C(0)NR2r, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R26 i R27, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a R24je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1.5aciloksi, C2^alkenil, Cm alkoksi, C1-7 alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2^ dialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C-m alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C1-4alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N; i pod ustavom da ovo jedinjenje nije 4-[1-(2,4-dimetil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karboksilna kiselina etilestar; 4-(1 -m-tolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4H'lamino)-piperidin-1 -karboksilna kiselina etilestar; 4-[1-(4-metoksi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karboksilna kiselina etilestar; 4-[1 -{4-hloro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1 -karboksilna kiselina etilestar. 38. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što su: M, J, X i W, sve predstavlja N; T je CR5; Y je CR10; V je veza; i Z i U oba predstavlja C. 39. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što su. M, J, X i W, sve predstavlja N; T je CR5, gde R5predstavlja -H, -CH3ili -N(CH3)2; Y je CR10, gde R10predstavlja -H ili -CH3; V je veza; i Z i U oba predstavlja C. 40. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što su: M, J, X i W, sve predstavlja N; T je CH; Y je CH; V je veza; i Z i U oba predstavlja C. 41. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što je ?"" prosta veza. 42. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R4 predstavlja Ci-s alkil opciono supstituisan sa C2.«dialkilamino. 43. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine metil, etil, izopropil i 2-dimetilamino-etil. 44. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R4predstavlja H. 45. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što se K bira iz grupe koju čine -CHr, -CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-. 46. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što K predstavlja veza. 47. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2-. 48. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što A predstavlja -CH2CH2-, a B je -CH2-. 49. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2CH2. 50. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što A predstavlja -CH2-, a B je -CH2CH2CH2-. 51. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)- ili veza, i R24je H, C1-8alkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i C1-7alkil. 52. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja Formula (C): gde su: G je -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)NR25-, -CR25R26- ili veza; gde su R25i R2e, svaki nezavisno, H ili Ci? alkil; i R24je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil i nitro, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, C3-7cikloalkil, halogen, heterociklil i fenil. 53. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C-1-7 alkil, d-4alkilasulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil. 54. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina. 55. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, gde je pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, karboksi, C2-8dialkilamino i halogen.

56. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24 je Ci-s alkil ili C3-7cikloalkil.

57. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)R24, a R24je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-8 dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti d_7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

58. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)R24, a R24je Ci-s alkil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, Ci-s alkil, amino, karboksi, cijano, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti alkil i fenoksi, opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

59. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što An predstavja aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, R 14, R15, R16i Ri7, gde se R13bira iz grupe koju čine C1.5acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cmalkoksi, C1-7alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

60. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

61. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, Rie i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine Cw acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, Ci_6 alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2.6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, Ci_8alkil, Cmalkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci 7 alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci? alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

62. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što Aripredstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, R16i Ru, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-3alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2^ dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi i hidroksi; a R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.

63. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15i Rie, gde se R13bira iz grupe koju čine d-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci-s alkil, d-4 akilamino, d-e alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, a gde su pomenuti d-eacilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-s alkil, d-4alkilamino, d-4 alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, d-6 dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, d-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti Ci-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a R14, R15i Rie, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci-ealkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, d-e dialkilamino i halogen.

64. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15i R16, gde se Ri3bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, d-salkil, Cm akilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, Ci_salkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-edialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C:j-7 cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; a R14, R15i Rie, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, d-6 dialkilamino i halogen.

65. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine Ci^ acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm akilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, d_8 alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-6dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; a R14, R15 i R16, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.

66. Jedinjenje orema Zahtevu 37, naznačeno time, što ima Formule lile, llld-1 ili llld-2:

67. Jedinjenje Formule (I): A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, Ci-3haloalkil i halogen; D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupekoju čine H, C1-8alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili Ci? alkil; ~ ZJLZ~je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je C^6cikloalkilen ili Ci-3alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, C1.3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, 0, S, S(0) ili S(0)2, gde je R4H ili Oa alkil, a C1-8alkil je opciono supstituisan sa C2-edialkilamino; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C; V je N ili CR8; W je N ili C; X je O, S, N, CR9ili NRn; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z jeC; R5, R6, R7, Rs, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, CM alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-sdialkilamino, karboksamid, cijano, C3- 6 cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2^alkenil, C1-8alkil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-sdialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R11i Ri2svaki nezavisno, biraju se između C2-6alkenil, C1-8alkil, C2-6alkinil ili C3-6cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci^ acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-adialkilamino, C2_6dialkilakrboksamid, Cmdialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, Cmhaloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, R14, R15, R16i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6acilsulofonamid, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cmalkilamino, Ci-ealkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-e dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, d-4alkilamino, C1-6alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2.«alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1.7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; ili R13je grupa formule (A): gde su: "p" i V nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Risje H, C1-5acil, C2-ealkenil, C1-8 alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1.5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna Ru, R15, R-ie i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine Cm alkil, C2-ealkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C^> cikloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti Ci? alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-hetenoa!kilen, C2^ dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar^Ars, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e cikloalkil, C2-sdialkilamino, C2_6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; gde su R21je H, C-i-s alkil ili C3-7cikloalkil, a R22i R23, svaki nezavisno, su H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25- -NR25C(0)0-, -0C(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)- -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, S(0)2 ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R26i R27, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a R24 je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-e alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2^dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C^. 7 alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N.

68. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što je prosta veza.

69. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što Q predstavlja 0.

70. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što Q predstavlja S, S(O) ili S(0)2.

71. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što Q predstavlja NR4.

72. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R4predstavlja C1-8alkil opciono supstituisan sa C2-8dialkilamino.

73. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine metil, etil, izopropil i 2-dimetilamino-etil.

74. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R4 predstavlja H.

75. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što se K bira iz grupe koju čine -CH2-, -CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-.

76. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što K predstavlja veza.

77. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2-.

78. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što A predstavlja -CH2CH2- a B je -CH2-.

79. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što i A i B predstavlja -CH2CH2.

80. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što A predstavlja -CH2-, a Bje-CH2CH2CH2-.

81. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što E predstavlja CH, a D je N-R2.

82. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što E predstavlja CH, a D je CHR2.

83. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)- ili veza, i R24je H, C1-8alkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i C1-7alkil.

84. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja Formula (C): gde su: G je -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -CfSJNRzs-, -CR25R26- ili veza; gde su R25 i R26, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; i R24je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7 cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil i nitro, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, C3-7cikloalkil, halogen, heterociklil i fenil.

85. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil, C3.7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

86. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je d-s alkil ili C3-7 cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina.

87. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, gde je pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, karboksi, C2-8dialkilamino i halogen.

88. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)OR24, a R24 je C^s alkil ili C3-7cikloalkil.

89. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)R24, a R24je Cm alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilasulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-Sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloakil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1.7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

90. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što R2predstavlja C(0)R24, a R24je C1-8alkil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, C1-8alkil, amino, karboksi, cijano, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti alkil i fenoksi, opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.

91. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što An predstavja aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, R16i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4akilamino, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6 dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, R15, Riei R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

92. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R|3, R14, R15, R16i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine Ci-e acilsulfonamid, Cmalkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti d-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, Ris, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci-salkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

93. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Rie i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci? alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C-i_8 alkil, Cm alkilamino, d-e alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-kartoonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, d-e dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti d-7 alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, d-6 dialkilamino i halogen.

94. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što An predstavja fenil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Rie i R17, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, CH alkoksi, Cm alkil, C1-4akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su pomenuti d-4alkoksi, C1-8alkil, d-4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karbamimidoil, d-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-7 alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, d-e dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.

95. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm akilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, a gde su pomenuti C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, d-e dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a Ru, R15i Rie, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

96. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, Ru, R15i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm akilamino, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, d-e dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; a Ru, R15i Rie, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.

97. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što An predstavja piridil, opciono supstituisan sa R13, R14, R15i R16, gde se R13bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm akilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su pomenuti Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, d-6 dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; a Ru, R15 i Rie, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Cm alkil i halogen.

98. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što ima Formulu 11 Ic, llld-1 ili llld-2:

99. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine:

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izobutilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- piridin-3-il-metanon; (3-fluoro-fenil)-{4-[1-(4-m piperidin-1 -il}-metanon;

(1 -terc-b uti l-5-met il-1 H-pirazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; furan-2-il-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(1 - metil-1 H-pirol-2-il)-metanon;

2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 - piridin-3-il-etanon; 2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1- piridin-2-il-etanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(6- metil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(5- metil-izoksazol-3-il)-metanon;

2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 - tiofen-2-il-etanon; 4-(1-benzil-azetidin-3-iloksi)-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- 3,3-dimetil-butan-2-on; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- pirazin-2-il-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- (5-metil-pirazin-2-il)-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- pirimidin-5-il-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[34-d]pirimidin-4-iloksi] piridazin-4-il-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- tiofen-2-il-metanon; (3,4-dimetil-izoksazol-5-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[34-d]pirimidin4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

3- terc-butoksi-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-propan-1-on;

(3-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- 3-okso-propil)-metil-karbaminska kiselina terc-butilestar; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanon;

4- [1-(4-(2-Metansulfonil-etil)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butil estar; (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(3-metil-izoksazol-5-il)-metanon;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbotioinska kiselina piridin-4-ilamid; (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-feniI)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

4-[1 -(3,5-bis-trif luo rometil-fen il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar;

3- [1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-azetidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar;

4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina butilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina propilestar;

4-[1 -(3-fluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar;

4-[1 -(2,4-difluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d)pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butilestar; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina cikloheksilestar;

4-[1 -(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina tetrahidro-piran-4-il estar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina ciklopentilestar; 4-(1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina tetrahidro-furan-3-il estar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina tetrahidro-furan-3-il estar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina tetrahidro-tiopiran-4-il estar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina ciklobutil estar; (6-terc-butil-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il]-metanon; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-{1-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-4-metansulfonil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi}-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirinnidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina piridin-3-ilmetil estar kiseli terc-butilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2-piridin-3-il-etilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina 3-piridin-3-il-propilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2-dimetilamino-etilestar;

4-[1 -(2,4-difluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-(6-dimetilamino-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-1 -(4-trifluorometoksi-fenil)-etanon; 2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-1 -(3-fluoro-fenil)-etanon;

2-{4-[1 -(2-tluoro-4-metllansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)- piperidin-1 -il}-1 -piridin-2-il-etanon; (2l5-dimetil-furan-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4-[1-(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-{2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-etil}- piperazine-1-karboksilna kiselina etilestar; 4-{2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-propil}- piperazine-1-karboksilna kiselina etilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-sulfinil]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-sulfonil]-piperidin- 1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina 2-metoksi-etilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina 3,3-dimetil-butilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina 4-metil-pentilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina ciklopropilmetilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -karboksilna kiselina ciklobutilmetilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina 2-ciklopropil-etilestar; (5-bromo-furan-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin1-il}- (5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)-metanon;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina pentilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina-1 -etil-propilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina ciklopentilmetilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2-pirolidin-1 -il-etilestar;

4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propilestar; (5-butil-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 5'-fluoro-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'3bipiridinil; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'-metil-3,4, 5,6-tetrahidro-2 H-[ 1,2'] bipiridinil; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-6'- trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil; (4-etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fuoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)- pirolidin-3-iloksi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- ilmetil)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; (5-bromo-piridin-3-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 3-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- pirolidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; (6-hloro-piridin-3-il)-{4-[l-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-hloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-methansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksii-piperidin1-il}- (1-metil-3-tirfluorometil-1H-pirazol-4-il)-metanon; (2-hloro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-hloro-3-nitro-fenilH^ 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; H4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi>pipe 1 -il}-3-metil-butan-1 -on; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin1-il}- (6-pirazol-1-il-pihdin-3-il)-metanon; (2-Hidroksi-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5,6-dihloro-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-bromo-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 5-{4-(1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karbonil}-nikotinska kiselina;

(1 H-imidazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(6-pirolidin-1 -il-piridin-3-il)-metanon; (6-izobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-etilamino-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-izopropilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d ]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; [6-(1-etill-propilamino)-piridin-3-il]-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il} -metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperid 1 -il}-[6-(1 -propil-butilamino)-piridin-3-il]-metanon; 5-benziloksi-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4H piperidin-1 karbonil}-piran-4-on; benzo[c]izoksazol-3-il-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-hloro-piridin-2-il)-{4-(1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-jodo-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolofS^-dlpirimidin^-iloksi^piperidin-l-ilJ-metanon;

1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-butan-2-on; 2-(5-bromo-piridin-3-il)-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; (6-fluoro-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-fluoro-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-hloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (2-hloro-5-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazo (6-metil-piridin-2-il)-metanon; 5-{4-[1-(4-metansulfoni1-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karbonil}-nikotinonitril; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin1-il}- (4-metoksi-piridin-2-il)-metanon; (2-fluoro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (2-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-m 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}- (4-metoksi-tiofen-3-il)-metanon; 2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]piperidin-1 -karbonil}-piran-4-on; (5-etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-etoksi-fenil)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 (5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanon; (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi] piperidin-1 -il}-[5-(3-metil-butilamino)-piridin-2-il]-rnetanon; {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi] piperidin-1-il}-(4-trifluorometokSr-fenil)-metanon, (5-butil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-etilamino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-(5-izopropoksimetil-piridin-2-il)-metanon; (4-difluorometoksi-fenil)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;

{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-(5-izopropoksi-piridin-2-il)-metanon; 5-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karbonil}-piridin-2-karboksilna kiselina metilestar; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-sirćetna kiselina etilestar; {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-(3-trifluorometoksi-fenil)-metanon; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1- (4-hloro-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;

2- {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1 -il}-1 -(3-trifluorometil-fenil)-etanon; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- 5'-izopropoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ 1,2']bipiridinil; 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(44rifluorometoksi-fenil)-piperidin-4-iloksi]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoksi-fenil)-piperidin- 4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

1 -(4-hloro-3-metil-fenil)-2-{4-(1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1-(3,4-dihloro-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 5'-bromo-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-trifluorometoksi-fenil)-piperidin- 4-iloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3!4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'- trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil; 1-(2,4-dimetoksi-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulofnil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1-(4-ditluorometoksi-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;

1 -(4-dietilamino-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; (2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-5-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin;

1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(5-metil-4-pirolidin-1 -il-pirimidin2-il)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-metil-4-propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-izopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{1-[4-(2-metoksi-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4-( 1-{4-[4-(2-meta nsu Ifo n il-eti l)-metil-amino]-2-metil-fenil}-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-izopropilamino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(1-{2-metil-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{1-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{1-[4-(2-metoksi-etilamino)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(1-{4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-amino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilsulfanil]-1-(2-fluoro-4-metansulfonil- fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4-[1 -(4-cijano-2-fluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 1-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[ 1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

4-[1 -(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-hidroksi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-benzenesulfonamid; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitril;

3- fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzenesulfonamid;

1 -(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

4- [1 -(3-izopropil-[1,2,4)oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzenesulfonamid;

1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4] oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitril;

3- fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensulfonamid; 1-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

4- [4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensulfonamid; 4-[1-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar, 4-[1-(4-difluorometoksi-2-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2-fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol; 1-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4- iloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin; 1-(4-difluorometoksi-2-fluoro-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(2-fluoro-trifluorometoksi-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

3- fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[3,4d]pirimidin-1-il}-fenol; 1-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(4-difluorometoksi-2-fluoro-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(2-Fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;

4- [9-{6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izobutilestar; {4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-il}- piridin-3-il-metanon; 4-[9-(4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar 4-[9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[9-(2-fluoro-4-propioniIsulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(2-fluoro-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-61-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-9H-purine; 3-fluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi)-purin- 9-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin- 9-il}-benzonitril;

3- fluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4] oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin-9-il}- benzensulfonamid;

4- [9-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[9-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 9-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-9H-purin; 9-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-9H-purin, 6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-9-(6-metoksi-2-metil- piridin-3-il)-9H-purin; 2,5-difluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- purin-9H}-benzensulfonamid; 9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-9H-purin; 3-fluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin- 9-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin- 9-il}-benzonitril;

3- fluoro-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin- 9-il}-benzensulfonamid; 9-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-cikloheksiloksi]-9H-purin; 9-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-9H-purin; 6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-9-(6-metoksi- 2-metilpiridin-3-il)-9 H-purin; 2,5-difluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- purin-9-il}benzensulfonamid;

4- [3-(4-metansurfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il oksi]- piperidin-1 karboksilna kiselina terc-butilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-fluoro-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin;

3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid;

4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-3H-[1,2,3 ]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar;

4 -[3-(2-fluoro-4 -propbnilsulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin- 7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirirnidin-3-il}-benzensulfonamid; 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilsulfanil]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin;

3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid;

4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi)- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolof 1,5-a] pirimidin-3-il}-N-propbnil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin;

3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il) piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2- metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid;

4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-metansulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- iloksi]piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- 2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi- 2-metilpiridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metil-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-(1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-(4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a)pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin;

3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-cikloheksi1oksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- 2-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid;

4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-feniI)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiaz:ol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 - metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1- metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 - metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloksi]-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi- 2-metilpiridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1- metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il }-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1- metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin;

3- (4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid;

4- [3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-metansulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil- 2H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-3 -il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il }-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 2,5-difluoro-4-{7-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 - metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3H'l}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-fluoro4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-2H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il }-benzonitril; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi)-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonanude; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4] oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; i 2,5-difluoro-4-{7-(4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- 2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

100. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

101. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

102. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]piperidin-1-il}-metanon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

103. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

104. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

105. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

106. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[1-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

107. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[1 -(4-cijano-2-fluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

108. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 3-fluoro-4-{4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksij-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

109. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 3-fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}benzensulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

110. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

111. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-({[1-(2,5-difluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin- 1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1-karboksilna kiselina izobutilestar;

3- [1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanon; {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1 -il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanon; {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon; {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanon; {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1-il}-(1-metil-1 H-pirol-3 -il)-metanon;

4- ({[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamino}- metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- metil}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

3- {[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

4- ({etil-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

3- [1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar;

4- {[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamino}- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; 1-(4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamino}- piperidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-2-on; 4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamino}- piperidin-1-karboksilna kiselina ciklobutilestar; 4-[({1-[4-(2-metansulfonil-etil)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}- metil-amino)-metil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin- 4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino)-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-(2-{etil-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}- etil)-piperidine-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ 1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amin; etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- (5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amin; [1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorometil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ 1,2']bipiridinil-4-il)-amin; [1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1-(3- izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-il)-amin; (5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil;-4-il)-[1-(4-metansulfonil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amin; 3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- pirolidine-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;

3- [1-(2-fluoro-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirolidine-1-karboksilna kiselina izopropilestar;

4- ({[l {2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- izopropil-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-({[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- izopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; i 4-({etil-[3-{4-metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}- metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

112. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-({Etil-[1 -(4metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

113. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-({etil-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

114. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[1,7]nafthiridin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-metilsulfanil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-metansulfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-izopropoksi-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-{2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[S-(4-cijano-2-fluoro-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-{2,5-difluoro-4-metansurfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(4-fluoino-6-metoksi-piridi kiselina izopropilestar; 4-[8-{6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar, 4-[8-{2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 2,5-difluoro-4-(4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- hinolin-8-il}-benzensulfonamid; 4-[143-izopropil-[1,2l4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-4-iloksi]-8-(6-metoksi- 2-metilpiridin-3-il)-hinolin; 8-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1-(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-hinolin; 8-(2,5-difluoro-4-metansurfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-hinolin; 3-tluoro4-{4-{1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin- 8-il}-benzensulfonamid; 3-fluoro-4-[4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin- 8-irj-benzonitril; 3-fluoro-444-[1-(3-izoroil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pieridin-4-iloksi]-hinolin-5-il}- N-propionil-benzensulfonamid; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-hinolin; 2,5-difluoor-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]^^ 8-il}-benzensulfonamid;

4- [4-(3-izopropil-{1I2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-8-{6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-hinolin; 8-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-ll)-4-[^^ cikloheksiloksi]-hinolin; 8-(2,5-dilfuoro-4-metansurfonil-fenilH^^ 5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin; 3-tluoro444-[4-(34zopropil-[1I2I4]oksadiazol-54l)-dkloheksiloksi]-hinolin- 8-il}-benzensulfonamid; 5-fluoro^-^-^S-izopropiKl^^loksadte^ 8-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{4[4-(3-izopropi!-{1l2,4]oksadiazol-5Hl)-cikloheksitoksi]4iinolin 8-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 8-(2-fluorcH4-metansurfoniWenilH-(^^ 5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin;

4- {8-(2-lfuoro-4-metansurfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi^ piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2-lfuori>4-propionilsulfamoil-fenil)-pirido[3I4-d]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-{4-djano-2-fluoro-fenil)-pirido[3l4-d]piirmidin-4Hloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2-fluoro-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[842,5-difluoro-4-metansurfonil-fenil)i3irido[3,4<l]pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-{6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-piirdo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 8-(2-fluoro-4-metansurfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidine; S-fluoro^^-tl^S-izopropiKI^^Joksadiazol-S-iO-piperidin^-iloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-benzensulfonarnid; S-fluoro^^-fl^SHzopropil-tl^^joksadiazol-S-iO-piperidin^-iloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8Hl}-benzonitril; 3-fluoro-4-{4-{l-(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- pirido[3,4d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; 8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[l-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 8-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin;

4- [1-<3-lzopropiK1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-8-(6H7ietoksi- 2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; 2,5-drfluoro-444-{1-(3-izoprDpiK1,2,4]oksadiazol-5Hl)-piperidin-4-iloksi]- pirido[3,4<l]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; 8-(2-fluoro-4-metansurfonil-fenil)-4^ cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 5-fluoro^^^^S-izopropiKl^^loksadiazol-S-iO-cikloheksiloksi]- pirido[3,4Hj]pirimidin-8Hl}-N-propionil43enzensurfonamid; 3-fluoro-4-{4-{4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-benzonitril; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5Hl)-cikloheksiloksi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensurfonamid; 8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol- 5-il)cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 8-(4-fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[4-(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)- cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin;

4- [4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-8-(6-metoksi- 2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; i 2,5-drfluorc-44444-(3-izopropil-[1,2,4]oksađiazoi-5Hl)-cikloheksiloks pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; ili njegova fanmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

115. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje predstavlja 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[1,7]nafthiridin-4-iloksi]-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

116. Jedinjenje prema Zahtevu 67, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje is 4-{8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirido(3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

117. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje perma Zahtevima 1, 32, 37 ili 67, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

118. Postupak za tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom kod pojedinca, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je takav tretman neophodan, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, gde su: A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, Ci? alkoksi, karboksi, cijano, C1.3haloalkil i halogen; D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2 ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-4alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili C1-8alkil; "?- je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je Cs-ecikloalkilen ili Ci-3alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, Ci.3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, O, S, S(O) ili S(0)2; gde R4predstavlja H ili Cm alkil, a C1-8alkil je opciono supstituisan sa C2-8dialkilaminom; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C ili N; V je N, CRs ili V predstavlja veza; VV je N ili C; X jeO, S, N, CR9iliNRn; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z je C ili N; R5, R6, R7, Rs, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-sdialkilamino, karboksamid, cijano, C^ cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6 dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-ealkenil, Cmalkil, C2^alkinil i C^ cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, d-«dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; Ru i R12svaki nezavisno, biraju se između C2-6alkenil, d-s alkil, C2-6alkinil ili C3-6cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6acilsulofonamid, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, C2-ealkinil, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, d-e dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, G2-6dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sutfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, d-eacilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, d-e dialkilamino, heterociklil, heterociklilkarbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, d-e alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, d-e alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; ili R13je grupa formule (A): gde su: "p" i V nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Ria je H, Ci-5 acil, C2-e alkenil, d-salkil, Cm alkilkarboksamid, C2^alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6 dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2^ alkinil, C2^ dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, Ci-sacil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-e alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-e dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna R14, R15, Rie i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine Cm alkil, C2-ealkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti Ci_8alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, C^-cikloalkil-CM-heteroalkilen, C2-sdialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; gde su R21 je H, Cm alkil ili C3-7 cikloalkil, a R22IR23, svaki nezavisno, su H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(0)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, -NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)- -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -0C(0)- -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR^R^, -O-, -S-, S(0)2ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR^^CP)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, -CCCONRzr, -C(0)0-, -C(S)-, ^(SJNR^-, -C(S)0-, -CR^R^-,S( 0) 2- iliveza, kada D predstavlja NR2; gde su R^, R^ i R27, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a R24 je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6aciloksi, C2_6alkenil, Cu alkoksi, C1-7 alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2*dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cmalkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-CM-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2-sdialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Ci?t haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, Ci?t haloalkilsulfonil, C1-4haloalkil, Ci? haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N.

119. Postupak za tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu, kome je takav tretman neophodan, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1, 32, 37 ili 67.

120. Postupak prema Zahtevu 118 ili 119, naznačen time, što se pomenuto oboljenje bira iz grupe koju čine: tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistercnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholestarolemija, dislipidemija i sindrom X.

121. Postupak prema Zahtevu 120, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip II dijabetesa.

122. Postupak prema Zahtevu 120, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperglikemija.

123. Postupak prema Zahtevu 120, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperlipidemija.

124. Postupak prema Zahtevu 120, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hipertrigliceridemija.

125. Postupak prema Zahtevu 120, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip I dijabetesa.

126. Postupak prema Zahtevu 120, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja dislipidemija.

127. Postupak prema Zahtevu 120, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja sindrom X.

128. Postupak prema bilo kome od Zahteva 118 do 127, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar.

129. Postupak prema Zahtevu 128, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.

130. Postupak za smanjenje unosa hrane u pojedinca, izazivanje sitosti, ili kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu, kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (I): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, gde su: A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, C1-8alkil, C1-4alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili Ci-salkil; - z^ =- je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je dw>cikloalkilen ili C1-3alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, O, S, S(O) ili S(0)2; gde R4predstavlja H ili C1-8alkil, a Cm alkil je opciono supstituisan sa C2* dialkilaminom; T je N ili CR5, M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C ili N; V je N, CRs ili V predstavlja veza; VV je N ili C; X je O, S, N, CR9 ili NRn; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z je C ili N; R5, R& R7, Rs, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6 alkenil, C1-4alkoksi, Cmalkil, Cm alkilkarboksamid, C2.e alkinil, C1-4alkilsulfonamid, C« alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, d-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C? cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, d-«dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2_6 alkenil, Cm alkil, C2-6 alkinil i C^e cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm aciloksi, Cmalkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsilfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R11i Ri2svaki nezavisno, biraju se između C2-ealkenil, Ci-8alkil, C2-ealkinil ili C^ecikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Ri6 i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, Cm acilsulofonamid, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, d-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-5 acil, Cm aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, Ci-7alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d_4 alkoksi i hidroksi; ili R13jegrupaformule (A): gde su: "p" iTnezavisno, 0,1, 2 ili 3; a Ris je H, C1-5acil, C2-6alkenil, C1-8 alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cmalkilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, amino, Cm alkilamino, d-e alkinil, C2-s dialkilamino, halogen, d-4haloalkoksi, d-4 haloalkil i hidroksil; Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, d-5 acil, d-5 aciloksi, d-6 alkenil, d-4 alkoksi, d^ alkil, Cwalkilkarboksamid, d-e alkinil, d-4 alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna R14, R15, Rie i Ri7, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine Cm alkil, d-ealkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C^ecikloalkil, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti Cm alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ecikloalkil, C3-e-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, d-s dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar^A^, gde su Ar2i Ar3lsvaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C? cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR2i; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR^R^; gde su R2i je H, Cm alkil ili C3-7cikloalkil, a Rz2i Rz3, svaki nezavisno, su H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(0)- -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR^-, -NR25C(0)0- -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O- -S-, S(0)2ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CRzsRaiCfP)- -C(0)-, -CR26R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CRzsR^-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R2e i R27, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a R24 je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Ci-sacil, C1-5 aciloksi, C2-e alkenil, C1-4 alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-e dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cmalkoksi, C1-7alkil, Cmalkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2_8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-e dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N.

131. Postupak za smanjenje unosa hrane, izazivanje sitosti, ili kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu, kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1, 32, 37 ili 67.

132. Postupak prema bilo kome od Zahteva 130 ili 131, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar.

133. Postupak prema Zahtevu 132, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.

134. Upotreba jedinjenja Formule (I): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili sotvata, gde su: A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, Cm alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili Cm alkil; J— je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je Cs-e cikloalkilen ili Cm alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, Cm haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, 0, S, S(O) ili S(0)2; gde R4predstavlja H ili Cm alkil, a Cm alkil je opciono supstituisan sa C2-8dialkilaminom; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C ili N; V je N, CRsili V predstavlja veza, W je N ili C; X jeO, S, N, CR9ili NRn; Y je O, S, N, CR10 ili NR12; Z je C ili N; R5, Re, R7, Rs, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, Cm alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C3-6cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-6alkenil, Cm alkil, C^e alkinil i C3-6cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R11i R12svaki nezavisno, biraju se između C2-6alkenil, Cm alkil, C2-ealkinil ili C^e cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-e dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, Rie i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine Cm acil, Cm acilsulofonamid, Cm aciloksi, C2-«alkenil, C1-4alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su Cm acil, Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, hafogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti Ci-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; ili R13 je grupa formule (A): gde su: "p" i V nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Ris je H, Cm acil, C2-e alkenil, Cmalkil, Cm alkilkarboksamid, C2-€ alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6alkinil, C2_8dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, Cm acil, Cm aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2_6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna R14, R15, R16i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, ciktoalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine Cm alkil, C2-6alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, Csecikloalkil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti Cm alkil, aril. ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ecikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-sdialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro, ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, d-5aciloksi, d-4 alkoksi, d-salkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, d-a dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; gde su R2i je H, Cm alkil ili C3-7cikloalkil, a RZ2IR23, svaki nezavisno, su H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-.-NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR^R^dOONR^-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR^Rje-, -O-, -S-, S(0)2 ili veza, kada D predstavlja CR2R3, ili (ii) -CRzsRzeCtO)-, -C(O)-, -CR^R^dOjNR.z-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R26i R27, svaki nezavisno, H ili Cm alkil; a R24je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-CM-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2^ dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N; za proizvodnju medikamenta koji se koristi u tretmanu oboljenja povezanog sa metabolizmom.

135. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, 32, 37 ili 67, za proizvodnju medikamenta koji se koristi u tretmanu oboljenja povezanog sa metabolizmom.

136. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 134 ili 135, gde se pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom bira iz grupe koju čine tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistercnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperfiolestarolemija, dislipidemija i sindrom X.

137. Upotreba jedinjenja Formule (I): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, gde su: A i B svaki nezavisno, su Cw alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, Cm haloalkil i halogen; D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, Cm alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili Cm alkil; je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je C3-6cikloalkilen ili Cm alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, CM alkoksi, karboksi, cijano, Cm haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, O, S, S(O) ili S(0)2; gde R4predstavlja H ili Cm alkil, a Cm alkil je opciono supstituisan sa C2- 8 dialkilaminom; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7, U je C ili N; V je N, CR8ili V predstavlja veza; W je N ili C; X je O, S, N, CRgili NR11; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z je C ili N; R5, Re, R7, Ra, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, Cm aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-edialkilamino, karboksamid, cijano, Cse cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-6alkenil, Cm alkil, C2-6alkinil i C3-6 cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C2-edialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2_edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R11i Ri2svaki nezavisno, biraju se između C2-ealkenil, Cm alkil, C2-ealkinil ili C^ecikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-sdialkilamino, C2-edialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, R15, R16i Ri7; gde se R13bira iz grupe koju čine C1-5acil, Cm acilsulofonamid, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, Ci-salkil, C1-4alkilamino, Ci-ealkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-C^alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-e dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, gvankJinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su Cm acil, Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cmaciloksi, C2-e alkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti Cm alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi, ili Ri3je grupa formule (A): gde su: "p" i "r" nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Ris je H, Cm acil, C2-ealkenil, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2_6 alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-ealkinil, C2-a dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; Ru, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, Cm acil, Cm aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna Ru, R15, R16i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine Cm alkil, C2_6 alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti Cm alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ecikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2^dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2^ dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, C2-s dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; gde su R21je H, Cm alkil ili C3-7cikloalkil, a R^i R23, svaki nezavisno, su H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0>-, -NR25- -NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)- -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, S(0)2ili veza, kada D predstavlja CR2R3, ili (ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, -CfOJNR^-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R2e i R27, svaki nezavisno, H ili Cm alkil; a R24 je H, Cm alkil, C3_7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, C2-e alkenil, Cm alkoksi, Ci-7alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, dialkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, d-4 alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-s dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, d-e dialkiltiokarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, d^alkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, Cw alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-s dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterodklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N; za proizvodnju medikamenta koji se koristi za smanjivanje unosa hrane, izazivanje sitosti, ili kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase kod pojedinca.

138. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, 32, 37 ili 67, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za smanjivanje unosa hrane, izazivanje sitosti, ili kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase kod pojedinca.

139. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 137 ili 138 gde pomenutog pojedinca predstavlja sisar.

140. Upotreba prema Zahtevu 139 gd pomenutog sisara predstavlja humano biće

141. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, 32, 37 ili 67 u postupku tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.

142. Upotreba jedinjenja Formule (I): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, gde su: A i B svaki nezavisno, su Ci_3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; D je O, S, S(O), S(0)2, CR1R2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, Cm alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili Cm alkil;v'^ mje prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; K je C3-6cikloalkilen ili Cm alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, Cm haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4, 0, S, S(0) ili S(0)2; gde R4predstavlja H ili Cm alkil, a Cm alkil je opciono supstituisan sa C2-8dialkilaminom; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C ili N; V je N, CR8ili V predstavlja veza; W je N ili C; X je O, S, N, CR9ili NRn; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z je C ili N; R5, Re, R7, Rs, R<g>i Rio, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-sdialkilamino, karboksamid, cijano, C3-6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-«dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-6alkenil, Cm alkil, C2-e alkinil i C3-6cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cmalkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-«-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2.adialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; Ru i R12svaki nezavisno, biraju se između C2-6alkenil, Cm alkil, C2.6alkinil ili C^6cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-s dialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, Ru, Ri5, Ri6i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine Cm acil, Cm acilsulofonamid, Cm aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, C2-e dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su Ci_5acil, Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, kartx>ksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2^ dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi i hidroksi; ili R13 je grupa formule (A): gde su: "p" i"<f>nezavisno, 0,1,2 ili 3; a Risje H, C1-5acil, C2-ealkenil, CMalkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2_6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, CMalkilamino, C2-ealkinil, C2-8dialkilamino, halogen, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; R14, R15, Rie i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5 acil, d-5 aciloksi, d-e alkenil, C14alkoksi, Ci-salkil, Cu alkilkarboksamid, d-e alkinil, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna R14, R15, R16i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom, i R2se bira iz grupe koju čine Cm alkil, d-6 alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C^e cikloalkil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti Cm alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ e cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci^-beteoralkilen, C2_8dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, d-e dialkiltiokarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, C2-sdialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B). gde su: R19je H, Ci-ealkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; gde su R21 je H, C1-8 alkil ili C3-7 cikloalkil, a R22i R23, svaki nezavisno, su H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NRzs-, -NRzAOJO-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR2s-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, S( Ohili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, -CfOJNR^-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, R26i R27, svaki nezavisno, H ili Cm alkil; a R24je H, Cmalkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Ci^alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, C1-4 haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, CM haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cwhaloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N; u postupku profilakse ili tretmana oboljenja povezanog sa metabolizmom u humanom ili animalnom telu pomoću terapije.

143. Upotreba jedinjenja Formule (I): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, gde su: A i B svaki nezavisno, su Ci_3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Cm a|kil, Cm alkoksi, karboksi, cijano, Cm haloalkil i halogen; D je 0, S, S(0), S(0)2, CRiR2ili N-R2, gde se R1bira iz grupe koju čine H, Cm alkil, Cm alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, C ili CR3, gde R3predstavlja H ili Ci-salkil, —~ je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR3, ili dvoguba veza, kadaEpredstavlja C; K je C^ecikloalkilen ili Cm alkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, Ci-3haloalkil i halogen; ili K predstavlja veza; Q je NR4)O, S, S(O) ili S(0)2; gde R4predstavlja H ili Cm alkil, a C1-8alkil je opciono supstituisan sa C2- S dialkilaminom; T je N ili CR5; M je N ili CR6; J je N ili CR7; U je C ili N; V je N, CR8 ili V predstavlja veza; W je N ili C; X je O, S, N, CR9ili NRn; Y je O, S, N, CR10ili NR12; Z je C ili N; R5,Re,R7, Rs, R9i R10, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-edialkilamino, karboksamid, cijano, C^ecikloalkil, C2^ dialkilkarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; gde su pomenuti C2-ealkenil, Cm alkil, C2-salkinil i C3- 6 cikloalkil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, C2^ dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi d.4 haloalkil, Ci? haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro, R11i R12svaki nezavisno, biraju se između C2-6alkenil, Cm alkil, C2-6alkinil ili C^6cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2-sdialkilamino, C2-6dialkilakrboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-«dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Rie i R17; gde se R13bira iz grupe koju čine Cm acil, Cm acilsulofonamid, Cm aciloksi, C2-6alkenil, Cmalkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-CM-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su Cm acil, C1j6 acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm aciloksi, C2-ealkenil, Cmalkoksi, Cw alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-salkinil, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2_6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti Cm alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; ili R13 je grupa formule (A): gde su: "p" i V nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Ri8je H, Cm acil, C2-ealkenil, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2- e alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su pomenuti heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6alkinil, C2-adialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; R14, R15, R16i R17, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, Cm acil, Cm aciloksi, C2-e alkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-e alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkilureil, karbo-CM-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dva susedna R14, R15, R16i R17, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i R2se bira iz grupe koju čine Cm alkil, C2-6alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su pomenuti Cm alkil, aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm acil, Ci-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, Cw alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-CM-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-sdialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, C2_6 dialkiltiokarboksamid, C2-e dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, 63? cikloalkil, C2-adialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (B): gde su: R19je H, Cm alkil, C^ cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; a R20je F, Cl, Br, CN ili NR^Rzs; gde su R2ije H, Cm alkil ili C^ cikloalkil, a R22i R23, svaki nezavisno, su H, Cm alkil, C3. 7 cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: G je: (i) -C(0)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-. -NR25C(0)0-, -0C(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, S(0)2 ili veza, kada D predstavlja CR2R3; ili (ii) -CR25R26C(0)-, - C( Oh-CR25R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR^R^-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R25, Rx i R27, svaki nezavisno, H ili Cm alkil; a R24 je H, Cm alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm aciloksi, C2-salkenil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkHamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, Cm habalkoksi, Cmhabalkil, Cm habalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, habgen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm adi, Cm aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, djano, C3-7cikloalkil, C2^dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2_edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil; pod uslovom da Z i U oba ne predstavljaju N; u postupku za smanjenje unošenja hrane, izazivanje sitosti, ili kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase u humanom ili animalnom telu, pomoću terapije.

144. Upotreba jedinjenje prema Zahtevu 1, 32, 37 ili 67, za smanjenje unošenja hrane, izazivanje sitosti, ili kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase u humanom ili animalnom telu, pomoću terapije.

145. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata, naznačen time, što se meša najmanje jedno jedinjenje prema Zahtevu 1, 32, 37 ili 67, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.