TWI335328B

TWI335328B - Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto

Info

Publication number: TWI335328B
Application number: TW093120849A
Authority: TW
Inventors: M Jones Robert; Semple Graeme; Xiong Yifeng; Shin Young-Jun; S Ren Albert; Calderon Imelda; Fioravanti Beatriz; Sun Karoline Choi Jin; R Sage Carleton
Original assignee: Arena Pharm Inc
Priority date: 2003-07-14
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2011-01-01
Also published as: IL172621A0; EP1644375A2; US20100093761A1; US7625906B2; US7132426B2; KR20060056944A; EP2287166A2; ECSP066284A; US20060142262A1; AU2004257267B2; AR045697A1; CN102417508A; EP2292620A2; WO2005007658A2; EP2292620A3; EP2287165A2; EA200600240A1; JP2007531698A; US20070082874A1; TNSN06005A1

Description

1335328 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明為關於葡萄糖代謝作用之調節物的某種稠合芳基及雜芳基衍生物。因此，本發明化合物可用於代謝疾病及其併發症如糖尿病及肥胖之預防或治療。【先前技術】糖尿病為全球超過一億的人口所罹患之嚴重疾病。在美國’有超過1千2百萬的糖展病患者，且每年被診斷出有 600,000位新病例。糖尿病為由異常葡萄糖穩定性導致高▲糖為特徵的疾病群之β斷名詞。糖尿病有許多類型，但一般有二個主要類型，分別為第I型（也稱為胰島素依賴型糖尿病（insuiin dependent diabetes meliitus4IDDM)及第 „型（也稱為非胰島素依賴型糖尿病（n〇n]nsulin depen(jent diabetes mellitus 或 NIDDM)。不同類型糖尿病的病因並不相同；然而，每一糖尿病患者普遍有二種情況：肝臟過度產生葡萄糖，以及極少或沒有辦法將血液的葡萄糖移入使其變成人體主要燃料的細胞中。未患有糖尿病的人依賴胰島素（一種在胰臟產生的贺爾蒙）將葡萄糖自血液移入身體細胞。然而’患有糖尿病的人無法產生姨島素’亦無法有效利用所產生的胰島素；因此’他們無法使葡萄糖移入本身細胞内。葡萄糖累積於血液中產生稱為高血糖症之病況，且曰積月累則會引起嚴重 103485-961026.doc 丄的健康問題。糖尿病為具有相關代謝、血管及神經病變成分的徵候群。代謝徵候群(一般特徵為高血糖症)包含聽類的變化、由缺少或顯著減少騰島素分泌引起的蛋白代謝作用及/或 …、效的姨島素作用管症候群由血管中的反常情況組成，此導致心丘管、視網膜及腎臟併發症。在末梢及自律神經系統巾的反常情況亦為糖尿病徵料之一部分。有IDDM的人（a十算約為糖尿病患者之至】〇%)不產生，島素’ i因此必須注射騰島素以維持其正常血液葡萄糖量。IDDM的特徵為騰臟的騰島素產生β細胞破壞所引起之低的或無法偵測量的内生胰^素產±，此特徵大部分可迅速區別IDDM及NIDDM。曾稱為幼年型糖尿病之1〇〇1^同樣會侵襲年輕人及年長者。大約90至95%的糖尿病患者為第π型（或NIDdm)。 NIDDM個體產生胰島素，但身體中的細胞為胰島素抗性：細胞無法適當反應該賀爾蒙，因此葡萄糖累積於其血液中。NIDDM的特徵為在内生胰島素製造及胰島素需求之間的相對不等’此導致高血液葡萄糖量。與IDDm相反， NIDDM總是有一些内生胰島素產生；許多nidDM患者具有正常或甚至升高的血液胰島素量，同時其他NIDDM患者具有不當的胰島素產生（Rotwein，R.等人N. Engl. J. Med. 308，65-71 (1983))。大部分診斷為NIDDM的病患年紀為30 歲及更大，且所有新病例的一半年紀為55歲及更大。將白人及亞洲人做一比較，NIDDM在本土美國人、非洲-美國 103485-961026.doc 1335328 人、拉丁美洲及西班牙人中更普遍。另外，發病可能潛伏或甚至臨床不顯著，使診斷困難。 NIDDM的主要病理損害仍難以捉摸。有許多提示為末稍組織的主要騰島素抗性為最先出現。基因流行病學研究證實此概說》同樣地，胰島素分泌異常已被證明為NIDDM中的主要缺陷。同樣地兩種現象為該疾病發展的重要肇因 (Rimoin，D· L·等人 Emery and Rimoin's principles and

Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:401-1402 (1996))。許多NIDDM的人為久坐的生活方式及肥胖；他們體重超過其高度及體格所建議之體重的約2〇%以上。再者，肥胖症特徵為高胰島素血症（hyperinsulinemia)及胰島素抗性（與 NIDDM同樣的特性）、高血壓症及動脈硬化。兩及體格所建議的體重而言超過至少2〇%即視為展NIDDM的危險性對過重3〇%之患者而言為三倍在工業化社會中，肥胖及糖尿病為最普遍的人類健康問題。在工業化國家，三分之一人口至少過重2〇%。在美國，肥胖者比例自1970年代末期之25%增加到最近199〇年代初的33%。肥胖為NIDDM之最重要危險因素之一。肥胖的定義不肖’但-般而言，個體的體重對男性/女性的身視為肥胖。發三倍’且四分之三的NIDDM過重。在實驗性動物及人類中， ’肥胖（為卡路里攝取及能量消

確。在早期肥胖發展期間，病徵候群的分子機制並不明增加的胰島素分泌物與騰島素 103485-961026.doc 1335328

抗性抗衡，並避免患者罹患高血糖症（Le Stunff等人，尿病43，696-702 (1989))。然而，數十年後，β細胞功能退化，且在肥胖人口約20%中發展成非胰島素依賴型糖尿病 (Pederson，R Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989))及（Brancati，F. L.等人，Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999))。假定其在現代社會中的高度盛行率，肥胖因此變得導致NIDDM的危險因素（Hill, J. ◦·等人，自然科學 280，1371-1374(1998))。然而，易使病反應於脂肪堆積而改變胰島素分泌之因素仍未知。

病患是否歸類為過重或肥胖一般基於其體質指數（BMI， body mass index)而決定，此體質指數為體重（公斤）除以高度平方（平方公尺）而計算出。因此，BMI的單位為公斤/平方公尺，且可能計算出BMI範圍與每十年壽命中的最小死亡率有關。過重定義為BMI範圍為25-30公斤/平方公尺，且肥胖定義為BMI大於30公斤/平方公尺（參見下表）。此定義仍有問題因其並未考慮脂肪（脂肪組織）有關的肌肉之體質比例。就考慮此因素而言，肥胖亦可基於體脂肪含量而定義：男性及女性分別為大於25%及30%。藉體質指數（BMI)的艎重分類 BMI 分類 <18.5 過輕 18.5-24.9 標準 25.0-29.9 過重 30.0-34.9 肥胖(第I型） 35.0-39.9 肥胖(第II型） >40 極胖(第III型） 103485-961026.doc 1335328 由於BMI增加，則與其他危險因素無關之各種肇因引起死亡之危險性增加。肥胖的最普遍疾病為心血管疾病（尤其是高血壓）、糖尿病（肥胖使糖尿病的發展惡化）、膽囊疾病（尤其疋癌症）及再生疾病。研究顯示甚至適度減重可對應於發展成冠狀心臟疾病的危險性明顯降低。市售作為抗肥胖劑之化合物包括羅氏纖（〇rUstat) (XENICALTM)及謹美停（Sibutramine)。羅氏纖（一種脂酶抑制劑）抑制脂肪直接吸收，並易於產生高發生率令人不舒適（雖然相對無害）的副作用如腹瀉。諾美婷（為混合5_HT/鲁去甲腎上腺素（noradrenaline)再吸收抑制劑）可於某些病患中提高血慶及心速。企清素釋離劑/再吸收抑制劑芬氟拉明（fenfluramine) Pondimin™)及右芬 I 拉明（dexfenfluramine) (ReduXTM)已報告可在長期期間（大於6個月）減少食物攝取及體重。然而，在伴隨其使用使心臟數值異常的預先證據報告之後’該兩產品已撤架。因此，需發展較安全的抗肥胖劑。肥胖也大大增加心血管疾病發展的危險性β冠狀動脈機鲁能不全、動脈粥樣化疾病及心臟機能不全為由肥胖引起之心血管併發症的最前線。估計假使全部人口具有理想重量’則冠狀動脈機能不全的危險性將減少25%，且心臟機能不全與腦企管意外事件的危險性減少3 5 %。冠狀動脈疾病的發生率對50歲以下且體重超重30%的病人為二倍，糖尿病患者面臨壽命減少30%。45歲以後，罹患糖尿病者比沒有糖尿病者罹患重要心臟疾病之機會約高3倍，且高達 103485-961026.doc •10· 1335328 五倍罹患中風的機會。這些發現強調NIDDM與冠狀動脈心臟疾病的危險因素之間之相互關係，且對於基於預防肥胖而預防該等病況之整合方法具有潛在價值（perry，〗j•等人，BMJ 310, 560-564 (1995年））。糖尿病亦牽/步腎臟疾病、眼睛疾病及神經系統問題的發展。當腎臟的"過濾機制"（filter mechanism)受損且蛋白過量滲入尿液且最後腎臟衰竭時’則會發生腎臟疾病(也稱為腎病）。糖尿病亦為眼睛後面的視網模受損之肇因，並增加白内障及青光眼的危險性。最後，糖尿病伴隨著神經損害’尤其是在腿部及足部的神經損#，而影響察覺疼痛之能力並造成嚴重感染。總之，糖尿病併發症為國内死亡肇因之一。【發明内容】本發明有關一種結合$ GPrp «<· 4 裡、ο σ主GPCR(本文稱為RUP3)並調節其活性的化合物以及其用途。本文所用之RUP3-詞包括於

GeneBank寄存號XM_G66873及Αγ蘭_見之人類基因序列及天然等位基因變異接、„老s丨& & 甓吳株哺礼動物同源基因及其重組犬變種。用於師選及試驗本發明仆人私々私 +赞月化口物之較佳人類RUP3 提供於序列編號1的核甘酸】値庄β hIS e μ ^ 頃序及順序編號2的對應胺基酸本發明的一衍生物：方面包含式⑴所示之某種稍合芳基及雜芳基 103485-961026.doc -11·

1335328 或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物；其中： A及B各獨立為視情況經1至4個取代基取代之Cl 3伸燒基，該等取代基係選自由（^·3烷基、Cw烷氧基、缓基、氛基、C!-3鹵烷基及鹵素所組成之組群； D為 0、S、S(O)、S(0)2、Ci^Rz 或 N-R2，其中 Rl 係選自由Η、Cw院基、C!·4烧氧基、鹵素及羥基所組成之組群； E為N、C或CR3，其中R3為11或(：1_8烷基；當E為N或CR3時二^為單鍵，或當E為(：時^二為雙鍵； K為C3_6伸環烷基或Cw伸烷基，其中各視情況經1_4個取代基取代’該等取代基係選自由Cw烷基、CK4烷氧基、羧基、氰基、Cw鹵烷基及鹵素所組成之組群；或κ為化學鍵； Q為 NR4、〇、s、S(0)或 S(0)2，其中 R4為炫基，且該Cw烷基視情況經c2.8二烷基胺取代； T為N或CR5 ; Μ為N或CR6 ; J為N或CR7 ; U為C或N ; V為N、CR84V為化學鍵； 103485-961026.doc •12· W為N或C ; X為 Ο、S、N、CR9或 NRn ; Y為 O、S、N、CR1()或 NR12 ; Z為c或N ; R5、R6、R7、R8、R9及Rio個各獨立選自由H、醯氧基、C2_6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基、d-4烷基羧酿胺、 C2.6炔基、Cw烷基磺醯胺、CN4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、C!-4烷硫基、Ci.4烷基脲基、胺基、C!-4烷基胺基、C2.8二烷基胺基、羧醯胺、氰基、C3.6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、C2.6二烷基磺醯胺、鹵素、Cu鹵烷氧基、 Ci-4鹵烧基、Ci-4鹵烧基亞續酿基、C^-4鹵烧基績酿基、Ci.4 鹵烷硫基、羥基、羥基胺基及硝基；其中該c2.6烯基、CN8 烷基、C2.6炔基及C3.6環烷基係視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基係選自由（^-5醯基、Cw醯氧基、Cw 烷氧基、Cw烷基胺基、Ci.4烷基羧醯胺、Cw烷硫基羧醯胺、C!.4烷基磺醯胺、C!.4烷基亞磺醯基、C!.4烷基磺醯基、Cm烷硫基、CU4烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰 -Ci-6_烧氧基、幾酿胺、叛基、氮基、C2-8二烧基胺基、C2-6 二烷基羧醯胺、C!.4二烷硫羧醯胺、C2.6二烷基磺醯胺、 Cu烷硫脲基、C^-4鹵烷氧基、Cw鹵烷基、Cm鹵烷基亞磺醯基、Cw自烷基磺醯基、Ci-4鹵烷基、（^-4_烷硫基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基所組成之組群； R"及Ri2各獨立選自由C2-6烯基、Cu烷基、C2.6炔基或 C3-6環烷基’其視情況經i、2、3或4個取代基取代，該等 103485-961026.doc -13- 1335328 取代基係選自由Cu醯基、Cw醯氧基、Ci-4烧氧基、Cl-4 烷基胺基、Cm烷基羧酿胺、Cw烷硫羧醯胺、Cl·4烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Ci.4烷基磺醢基、Cw烷硫基、 Ci.4烷硫脲基、Cm烷基脲基、胺基、羰-Ci.6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基羧酿胺、 (^-4二烷硫羧醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、C!-4 鹵烷氧基、Cw卤烷基、Ci-4鹵烷基亞磺醯基、C!-4齒烷基磺醯基、Cm鹵烷基、Cw鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基所組成之組群；

Ari為芳基或雜芳基，各式情況經Ri3、Rl4、Rl5、Rl6及 Rl7取代；其中Rl3係選自由<^-5醯基、Cw醯基磺醯胺、Cw 醯氧基、C2.6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、〇1.6炫基叛酿胺、匚1-4烧硫叛酿胺、匸2-6快基、匚1-4院基續酿胺、Ci.4烧基亞續酿基、Ci.4烧基續酿基、Ci.4院硫基、Cm烷硫脲基、Cm烷基脲基、胺基、芳基磺醯基、碳亞胺酸基（carbamimidoyl)、幾-Cn烧氧基、叛醯胺、叛基、氰基、C3_7環烷基、C3.7環烷氧基、C2.6二烷基胺基、 C2-6二烷基羧醯胺、C2_6二烷硫羧醯胺、胍基 (guanidinyl)、鹵素、C卜4鹵烧氧基、C丨_4鹵烧基、C卜4鹵烧基亞續醢基、Ci ·4鹵院基續醯基、Ci-4鹵烧硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基磺醯基、雜環基羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代環烷基、笨氧基、苯基、磺醯胺、磺酸及硫醇所組成之組群，且其中匚！^醯基、Cu 醯基磺醯胺、Cm烷氧基、Cw烷基、CN4烷基胺基、Cw 103485-961026.doc •14· 1335328 烧基績酿胺、C!·4烧基續酿基、C!.4烧硫基 '芳基續酿基、碳亞胺酿基、C：2·6二烧基胺基、雜環基、雜環基幾基、雜芳基、苯氧基及苯基視情況經1至5個取代基取代，該等取代基獨立選自由Cm醯基、C丨·5醯氧基、c2.6稀基、C丨.4烷氧基、Cu烧基、Ci·4烧基胺基、Cw烧基缓酿胺、C2-6炔基、C〗·4烧基績酿胺、C!_4炫基亞績酿基、cN4烧基墙醯基、Ci_4燒硫基、Cm院基腺基、幾-Ck烧氧基、叛酿胺、幾基、氰基、C3.7環烧基、C3-7環烧氧基、c2.6二燒基胺基、C2·6二烷基羧醯胺、鹵素' Cl.4鹵烷氧基、Cw鹵烷_ 基、C!-4函烷基亞磺醯基、C!·4函烧硫基、雜芳基、雜環基、經基、硝基、苯基及膦酿氧基所組成之組群，其中該 Cu烷基及Cw烷基羧醯胺各視情況經1至5個取代基取代， S亥4取代基係選自由C ! _4院氧基及經基所組成之組群；或者

Rn為式（A)之基： vV^r18 (A) · 其中： "p"及"r"獨立為〇、1、2或3 ;以及 R18為Η、Cm醯基、c2 6烯基、Ci 8烷基、Ci 4烷基鲮醯胺、Cw炔基、c〗.4烷基磺醯胺、羰_Ci6烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3.7環烷基、Cw二烷基羧醯胺、鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜芳基或苯基視情況經丨至5個取代基取代’ 1¾等取代基獨立選自由Ci 4院氧基、胺&、心燒 103485-961026.doc -15- 基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、鹵素、Cm鹵烷氧基' C 1 ·4鹵炫基及經基所組成之組群； R14、R丨5、R16及R17各獨立選自由Η、C丨.5醯基、（：丨.5醯氧基、C2·6烯基、Cm烷氧基、Cl-8烷基、Cw烷基羧醯胺、C2-6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cl_4炫基亞磺醯基、Cw 燒基磺醯基、Cm烷硫基、Cw烷基脲基、羰-Cb6•烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、鹵素、Cm鹵烷氧基、Cw鹵烷基、Cw鹵烷基亞磺醯基、Cm鹵烷基磺醯基、C!·4鹵烷硫基、羥基及硝基所組成之組群；或者選自R14、R15、Ri6及Ri7之二個相鄰基與Ari形成5、6或 7員環烷基、環烯基或雜環基，其中該5、6或7員基可視情況經齒素取代；以及尺2係選自由Ci_8炫基、C2·6块基、胺基、芳基、缓酿胺、羧基、氰基、C3-6-環烷基、C,·4鹵烷氧基、Cl.4画院基、函素、雜芳基及羥基所組成之組群；且其中Ci.8烧基、芳基及雜芳基係視情況經1至5個取代基取代，該等取代基選自由C〗·5醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、Cl.8烧基、 Cl·4烧基胺基、Cl _4烧基叛酿胺、Cl·4烧硫綾酿胺、q 4烧基項酿胺、Cl.4院基亞續酿基、Cl·4烧基續酿基、（^•{烧硫基、Ci_4烧硫腺基、Ci.4烧基脈基、胺基、叛-Ci-6-烧氧基、叛醒胺、叛基、氰基、〇3·6環烧基、C3·6環烧基-Ci_3-雜伸燒基、C2·8二烧基胺基、〇2·6二烧基叛醢胺、C2·6二烧基硫缓酿胺、C2·6二烧基續酿胺、Ci·4烧硫腺基、Ci_4鹵烧氧基、 103485-961026.doc -16- 1335328

Cl·4齒炫1基、Ci_4齒烧基亞續酿基、Cl-4函烧基績酿基、Ci_4 鹵烷基、烷硫基、自素、雜環基、羥基、羥基胺基及硝基所組成之組群；或者 R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2及Αγ3各獨立為芳基或雜芳基，其視情況經1至5個取代基取代，該等取代基係選自由η、 Cu醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、Cw烷基、CN4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、cN4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cm烷硫基、胺基、Cw烷基胺基、羰-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2.8二烷基胺基、C2.6 一烧基缓酿胺、Cl·4 _烧氧基、Cl _4鹵统基、鹵素、經基及石肖基所組成之組群；或者 R2為式（B)之基：

(B) 其中= R1?為Η、Cw烷基、C：3 7環烷基 '芳基 '雜芳基或〇r21 ;以及R20為 F、CM、Br、CN 或 NR22R23 ;其中 R21 為 Η、Cu炫基或C3_7環烷基，且r22及R23獨立為η、Cl-8埝基、C3_7環烧基、芳基或雜芳基；或者 R2為式（C)之基： (C) 103485-961026.doc •17- 1335328 其中： G係： i) D為 CR2R3 時，G為-C(0)-、-C(0)NR25-、-NR25C(0)-、 -nr25-、-nr25c(o)o-、-〇c(o)nr25-、-cr25r26nr27c(o)-、 -CR25R26C(0)NR27-、-c(0)0-、-oc(o)-、-c(s)-、 -C(S)NR_25-、-C(S)0-、-〇C(S)-、-CR25R26-、-〇-、-S-、 -S(O)-、-S(0)2-或化學鍵，或者 ii) 當 D 為 NR2 時，G 為-CR25R26C(0)-、-C(0)-、 -CR25R26C(0)NR27-、-C(0)NR25-、-c(0)0-、-C(S)·、 Φ -c(s)nr25-、-c(s)o-、-cr25r26-、-s(o)2-或化學鍵，其中R25、R26及R27各獨立為H或C!.8烷基；且R24為Η、

Cu烷基、C3-7環烷基、苯基、雜芳基或雜環基，其各視情況經1至5個取代基取代，該等取代基係選自由Cm醯基、

Cu醯氧基、C2.6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cm烷基胺基、Ci-4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、C!.4烷基磺醯胺、

Ci-4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷硫腺基、C 1 _4烧基腺基、胺基、幾-C 1.6_烧氧基、叛酿胺、叛基、氰基、C3_7環院基、C2-8二烧基胺基、C2-6二烧基叛醯胺、C2_6二烷硫羧醯胺、C2_6二烷基磺醯胺、Cm烷硫脲基〜匕^画烷氧基〜匚丨^齒烷基〜匚丨^自烷基亞磺醯基、^^ 鹵烷基磺醯基、Ci-4鹵烷基、Cm鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環基、羥基、羥基胺基、硝基、苯基、苯氧基及磺酸所組成之組群，其中該Cw烷氧基、烷基、C!.4烷基胺基、雜芳基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個取代基取 103485-961026.doc • 18- 1335328 代，該'^取代基係選自由C 1 - 5 醯基、C!.5醯氧基、Cm烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、CN4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰-Ci-6-烷氧基、羧醢胺、羧基、氰基、c3.7環烷基、c2_8 二烷基胺基、C2-6二烷基羧醯胺、c2_6二烷基硫羧醯胺、 C2_6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Cw鹵烷氧基、Ci-4鹵烧基、Ci-4函烧基亞磺酿基、Ci-4函烧基績酿基、Ci-4鹵境基、齒烧硫基、齒素、雜環基、經基 '經基胺基、石肖基及苯基所組成之組群；但條件為z及u不同時為N。本發明一方面係有關一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物及醫學上可接受的載劑。本發明一方面有關一種對個體治療帶謝相關失調之方法’包括對需此治療的個體投予治療有效量之本發明化合物或其醫製組合物。本發明一方面係有關對個體降低食物攝取之方法，包括對有需要的個體投予治療有效量之本發明化合物或其醫製組合物。包括對醫製組本發明一方面係有關對個體誘發飽足感之方法，有需要的個體投予治療有效量之本發明化合物或其合物。本發明'方面有關對個體控制或減少體重增加之方法，包括對有需要的個體投予治療有效量之本發明化合物或兑醫製組合物。 ^ 103485-96l026.doc -19- 1335328 本發明的一方面係有關於個體中調節RUP3受體之方法，包括使該受體與本發明化合物接觸。在有些實施例中’該化合物為RUP3受體的激動劑。在有些實施例中， RUP3受體的調整作用為代謝相關失調的治療方法。本發明的有些實施例包括於個體中調節RUP3受體之方法，包括使該受體與本發明化合物接觸，其中該Rup3受體的調整作用減少個體的食物攝取。本發明的有些實施例包括於個體中調節RUP3受體之方法’包括使該受體與本發明化合物接觸，其中該Rup3受體的調整作用誘發個體飽足感。本發明的有些實施例包括於個體中調節Rup3受體之方法’包括使該受體與本發明化合物接觸，其中該rUP3受體的調整作用可控制或減少個體體重增加。本發明的一方面有關使用本發明化合物以製造使用於治療代謝相關失調的藥物之用途。本發明的一方面有關使用本發明化合物以製造使用於減少個體食物攝取的藥物之用途。本發明的一方面有觀使用本發明化合物以製造使用於個體中誘發飽足感的藥物之用途。本發明的一方面有觀使用本發明化合物以製造使用於控制或減少個體體重增加的藥物之用途。本發明的一方面係有關本發明化合物藉由療法而使用於人類或動物體的治療方法。本發明的-方面有關本發明的化合物藉由療法而使用於 103485-961026.doc -20- 1335328 人類或動物體的代謝相關失調之治療方法。本發明的-方面有觀本發明化合物藉由療法而使用於人類或動物體而減少食物攝取的方法。本發明的-方面有關本發明化合物藉由療法而使用於人類或動物體而誘發飽足感的方法。本發明的-方面關於本發明化合物藉由療法而使用於人類或動物體而控制或減少體重增加的方法。本發明的一些實施例有關其中人類具有體質指數約18.5 的方法在一些實施例中，該人類的體質指數為約 25至約45。在-些實施例中，該人類的體質指數為約川至約45。在一些實施例中，該人類的體質指數為為35至約 45 ° 在一些實施例中，個體為喷乳動物。在一些實施例中，此喷乳動物為人類。在一些實施例中’代謝相關失調為高血脂症、第！型糖尿病、第2型糖尿病、自發性第1型糖尿病（類型lb)、成人的潛伏性自體免疫糖尿病（LADA)、早期徵候第2型糖尿病 (EOD)、青春期徵候非典型糖尿病（y〇ad)、成熟期徵候幼年糖尿病（MODY)、營養失調相關糖尿病、懷孕期糖尿病、冠狀動脈心臟疾病、絕血中風、血管造形術後的再阻塞、末梢血管疾病、間歇性跛足、心肌梗塞（例如壞死及凋亡）、血脂異常、餐後脂血症、受損葡萄糖耐力病況 (IGT)、受損空腹血漿葡萄糖耐力病況、代謝酸毒症、酮病、關節炎、肥胖、骨質疏鬆、高血壓、充血性心臟衰 103485-961026.doc -21- 蝎、左心室肥大、末梢動脈疾病、糖尿病視網膜病變、黃斑退化（macular degeneration)、白内障、糖尿病腎病、腎、、糸球硬化症、慢性腎臟衰竭、糖尿病神經病變、代謝徵候群、徵候群X、月經前徵候、冠狀動脈心臟疾病、心絞痛、栓塞、動脈硬化、心肌梗塞、短暫局部貧血發病、中風、血管再狹窄、高血糖症、高騰島素症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、胰島素抗性、受損葡萄糖代謝作用、受損葡萄糖耐力病況、受損空腹血漿葡萄糖病況、肥胖、早 ’曳功能不全、皮膚及結締組織失調、足部潰爛及潰爛結腸炎、内皮功能失調及受損血管屈服性。在一些實施例中，代謝相關失調為第〗型糖尿病、第π型糖尿病、不當葡萄糖耐力、胰島素抗性、高血糖症、高血月曰症、向甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常及徵候群X。在-些實施例中，代謝相關失調為第π型糖尿病。在一些實施例中，代謝相關失調為高血糖症。在一些實施例中，代謝相關失調為高金脂症。在一些實施例中，代謝相關失調為高甘油三酯血症。在一些實施例中，代謝相關失調為第I型糖尿病。在—些實施例中，代謝相關失調為血脂異常。在一些實施例中，代謝相關失調為徵候群χ ^ 本發明的一方面有關一種製造醫藥組合物之方法，包含混合本文所述之至少一種化合物及醫藥上可接受性載體。本申請案關於二個美國專利申請序列編號6〇/487,443(於 2003年7月14日申請）及6〇/5 10,644(於2003年10月1〇曰申請）’二者完全合併於此作為參考。 103485-961026.doc •22· 1335328 申請人保有自本發明的任一實施例排除任一或更多化合物之權力。此外，申請人又保有自本發明的任一實施例排除任一或更多疾病、病況或失調之權力。【實施方式】定義有關受體之科學文獻採用數種名詞表示對受體具有各種效果的配位體。對明確及一貫性而言，下面定義將使用於整個專利文件。激動劑（AGONISTS)意謂使受體如RUP3受體相互作用並活化并起始此受體的生理或藥理反應特徵之基團。舉例來說，當基團結合至該受體時活化此細胞内反應或增進GTP 結合至細胞膜。本文所用的胺基酸縮寫概述於表1 :

表1 丙胺酸 ALA A 精胺酸 ARG R 天冬醯胺 ASN N 天冬胺酸 ASP D 半胱胺酸 CYS C 榖胺酸 GLU E 榖胺醯胺 GLN Q 甘胺酸 GLY G 組胺酸 ms H 異白胺酸 ILE I 白胺酸 LEU L 離胺酸 LYS K 蛋胺酸 MET M 苯基丙胺酸 PHE F 脯胺酸 PRO P 絲胺酸 SER S 103485-961026.doc -23-

蘇胺酸 THR T 色胺酸 TRP W 酪胺酸 TYR Y 纈胺酸 VAL V 丙胺酸 ALA ~ A 用語拮抗劑（ANTAGONIST)意欲表示在與激動劑相同位置競爭性結合至党體的基團（例如，内生配位體），但不活化由活性態受體所起始的細胞内反應，且因此可藉激動劑或部分激動劑抑制細胞内反應。拮抗劑不減少在無激動劑或部分激動劑時的基準細胞内反應。化學基、基图或殘基：名Θ Ci·5酿基"表示附接於幾基的C!.5燒基，JL中烧基的定義與本文定義相同；一些實例包括（但不受限於）乙醯基、丙醯基、正-丁醯基、異-丁醯基、第二·丁醯基、第三-丁醢基（即特戊醯基）、戊醯基等等。名詞"Cw醯氧基，，表示附接於氧原子的醯基，其中醯基疋義與本文疋義相同；一些實例包括（但不受限於）乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異·丁醯氧基、第二_ 丁醯氧基、第三-丁醯氧基等等。名詞"Cw醯基確醯胺"代表直接附接於磺醯胺之氣的C16 醢基’其中Cw醯基與續醯胺的定義與本文有相同意義，且（^·6醯基磺醯胺可由下式表示：

Cm烷基本發明的一些實施例係醯基磺醯胺為cK5醯基墙醯胺，些實施例為C!_4酿基場醯胺，一些實施例為Cw酿基續醯 103485-961026.doc •24· 1335328 胺，及一些實施例為cN2醯基磺醯胺。醯基磺醯胺的實例包括（但不受限於）乙醯基胺磺醯基[-S(=〇)2NHC(=0)Me]、丙醯基胺磺醯基[-S(=0)2NHC(=0)Et]、異丁醯基胺績醯基、丁醯胺磺醯基、2-甲基·丁醯基胺磺胺基、3 -甲基-丁醯基胺磺醯基、2,2-二甲基-丙醯基胺磺醯基、戊醯基胺磺醯基、2-甲基-戊醯基胺磺醯基、3_甲基-戊醯基胺磺醯基、4-甲基·戊醯基胺磺醯基等等。名詞"C2·6烯基”表示含有2至6個碳且其中存在至少一個碳-碳雙鍵之基，一些實例為含2至4個碳，一些實例為含2鲁至3個碳，且一些實例為含2個碳。名詞"烯基"包含e及z二種異構物。再者’名詞”烯基，，包括二-及三-烯基。因此，若有一個以上雙鍵，則該等鍵可全部為E或z或為e及Z的混合。烯基實例包括乙烯基、烯丙基、2_丁烯基、3_丁烯基、2-戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基、2•己烯基、弘己烯基、4-己烯基、5·己烯基、2,4己二烯基等等。本文使用的名詞”C,·4烷氧基，，表示直接附接於氧原子的本文定義之烷基。實例包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧籲基、異-丙氧基、正· 丁氧基、第二_ 丁氧基、異·丁氧基、第二-丁氧基等等。名詞"Cy烷基"表示含有1至8個碳的直鏈碳基或支鏈碳基，一些實例為含1至6個碳，一些實例為含1至3個碳，且一些實例為含1或2個碳。烷基實例包括（但不受限於）曱基、乙基、正_丙基、異-丙基、正-丁基、第二-丁基、異· 丁基、第三-丁基、戊基、異_戊基、第三·戊基、新·戊 103485-961026.doc .25· 1335328 基、卜曱基丁基[即·〇：Η((：Η3)0：Η2(：Η2(：Η3]、2-甲基丁基 [即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正-己基等等。名詞"Cw烷基羧醢胺基"或”Cw烷基羧醯胺"表示附接於醯胺基之氮的單一 Cw烷基，其中烷基具有本文相同定義。Cw烷基羧醯胺基可由表示如下·· 0 ,/C “烷基實例包括（但不限於）N-甲基羧醯胺、N-乙基羧醯胺、N-正-丙基羧醯胺、N-異·丙基羧醯胺、N-正-丁基羧醯胺、N-第二-丁基羧醯胺、N-異-丁基羧醯胺、N-第三-丁基羧醯胺等等。名詞"Cw伸烷基"代表Cl_3二價直鏈碳基。有些實例中，匸1-3伸烷基代表例如-(：1'12-、-(：112(：112-、-〇：112(：1120：112-等等。在一些實例中，Cm伸烷基代表- CH-、-CHCH2-、 -CHCH2CH2-等等，其中該等實例一般與"a"有關。名詞"Cw烷基亞磺醯基"表示附接於式：_s(〇)·之亞颯基鲁的C,·4烷基，其中烷基具有本文相同定義。實例包括（但不受限於）曱基亞磺醯基、乙基亞磺酿基、正-丙基亞磺醯基、異-丙基亞磺醯基、正-丁基亞磺醯基、第二-丁基亞磺醯基、異-丁基亞磺醯基、第三-丁基亞磺醢基等等。名詞"Cw烷基磺醯胺"代表下式基：

乂“烷基 S c- 烷基 103485-961026.doc -26 1335328 其中Cw烷基具有本文相同定義。名詞"C,·4烷基磺醯基"表示附接於式：-S(〇)2·之硬基的 Cl·4烷基，其中烷基具有本文相同定義。實例包括（但不受限於）甲基磺醯基、乙基磺醯基 '正-丙基磺醯基、異_丙基磺醯基 '正-丁基磺醯基、第二-丁基磺醯基、異·丁基續銑、第三-丁基磺醯基等等。名詞"Cw烷硫基"表示附接於式：-S-之硫化物的cN4院基’其中烷基具有本文相同定義。實例包括（但不受限）甲基硫基（即CH3 S-)、基硫基、正-丙基硫基、異-丙基硫鲁基、正-丁基硫基、第二-丁基硫基、異-丁基疏基、第三· 丁基硫基等等》名詞"Cw烷基硫代羧醢胺"表示下式的硫代醯胺：

S S 垸基〆、人c“烷基其中cN4烷基具有本文相同定義。名詞"Cu烷基硫脲基"表示式：-NC(S)N-基，其中一或二個氮以相同或不同的（：1.4烷基取代，且烷基具有本文相 $ 同定義。烷基硫脲基實例包括（但不受限於）CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、（CH3)2N(S)NH-、 (CH3)2N(S)NH-、（ch3)2n(s)nch3-、CH3CH2NHC(S)NH-、 CH3CH2NHC(S)NCH3-等等。名詞"Cw烷基脲基"表示式：-NC(0)N-基，其中一或二個氮以相同或不同的cN4烷基取代，且烷基具有本文相同定義》烷基脲基實例包括（但不受限於）ch3nhc(0)nh-、 103485-961026.doc -27- 1335328 NH2C(0)NCH3- 、 (CH3)2N(0)NH- 、（ch3)2n(o)nh-、 (ch3)2n(o)nch3-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3ch2nhc(o)nch3- 等等。名詞"C2·6炔基”表示含有2至6個碳及至少一個碳-碳三鍵之基’ 一些實例為含2至4個碳，一些實例為含2至3個碳，且一些實例具有2個碳。炔基實例包括（但不受限於）乙炔基、1-丙快基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊块基、2·戍诀基、3-戊快基、4-戊快基、1-己快基、2 -己炔基、3 -己炔基、4-己炔基、5 -己炔基等等。名鲁詞"炔基"包括二-及三-炔。名詞"胺基"表示-ΝΗ2基。名詞”Ch烷基胺基"表示附接於胺基的一個烷基，其中烧基具有本文相同意義。一些實例包括（但不受限於）甲胺基、乙胺基、正·丙胺基、異·丙胺基、正-丁基胺基、第二-丁基胺基、異-丁基胺基、第三-丁基胺基等等。一些實例為"Cw烷基胺基"。名詞"芳基"表示含有6至10個環碳的芳香環基。實例包鲁括苯基及萘基。名詞"芳炫基"定義為C1-C4伸烧基，如-CH2-、-CH2CH2-等等’其進而經芳基取代β ”芳烷基"實例包括苄基 '苯乙基等等。名詞"芳基叛酿胺基”表示附接於酿胺基之氮的單一芳基’其中芳基具有本文相同定義。此實例為Ν-笨基緩醯胺。 103485-961026.doc -28- 1335328 名同"芳基膝基"表示-NC(0)N-基，此處其中一個氮經芳基取代。名詞"苄基••表示-CH2C6H5。名詞"擬-Cn炫氧基"代表缓酸的Cw统基酯，其中院基如本文定義。在一些實例中’羰-(^.6-烷氧基結合至氮原子’並一起形成胺基甲酸酯基（例如N-COO-Cw•烷基）。在一些實例中’幾-Ci·6·烧氧基為酉旨類（例如-COO-Cn貌基）°實例包括（但不受限於）羰甲氧基、羰乙氧基、羰丙氧基、羰異丙氧基、羰丁氧基、羰-第二-丁氧基、羰_異_ 丁 _ 氧基、獄-第三-丁氧基、羰-正-戊氧基、羰-異-戊氧基、羰-第三-戊氧基、羰-新-戊氧基、羰_正-己氧基等等。名詞"羧醯胺"代表-conh2基。名詞"叛基"（carboxy)或（carboxyl)表示_c〇2H基；也稱為鲮酸基。名詞"氰基"表示-CN基。名詞"C3·7環烯基"表示含有3至6個環碳及至少一個雙鍵之非^族環基；一些實例為含有3至5個破；一些實例為含擊有3至4個碳◊實例包括環丙烯基、環丁烯基 '環戊烯基、環己烯基等等。此項環烷基"表示含有3至6個碳的飽和環基；一些實例包含3至5個碳；一些實例包含3至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基'環庚基等等。名詞"C4_8二醯基胺基"表示與本文定義之二個醯基結合的胺基，其中醢基可為相同或不同，如： 103485-961026.doc -29- 1335328 烷基烷基 0， C4·8二醯基胺基實例包括（但不受限於）二乙醯胺基、二丙酿胺基、乙酿丙酿胺基等等。名詞"C；2.6二燒基胺基"表示經二個相同或不同烧基取代的胺基，其中烷基具有本文相同定義。一些實例包括（但不受限於）二甲胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基、甲基異丙基胺基、乙基丙基胺基、乙基異丙基胺基、二丙基胺基、丙基異丙基胺基等等。一些實例為"C24 二烷基胺基·'。名詞"Cl-4二统基獲醯胺基"或"cN4二烧基叛酿胺，，表示附接於醯胺基的二個烷基（可為相同或不同），其中烷基具有本文相同定義。Cl·4二烷基羧醯胺基可以下列基表示：

。1一院基 Cw院基院基焼基

其中Cl.4具有本文相同定義。二燒基叛醯胺包括（但不受限於）N，N-二曱基缓酿胺、N-甲基-N-乙基叛醯胺、ν,Ν-二乙基羧醯胺、Ν-曱基-Ν-異丙基羧醯胺等等。名詞"C2_6二烷基磺醯胺"代表下列所示之基： ΑΧ N〆、C[3院基 1·3院基 r 院基 C[3院基其中Cl-3具有本文相同定義’例如（但不受限於）甲基、 103485-961026.doc •30· 乙基、正-丙基、異丙基等等。名詞"C2_6二燒基硫代叛醢胺基”或"ς：2·6二烷基硫代羧醯胺"表示附接於硫代醯胺基的二個烷基（可為相同或不同），其中烧基具有本文相同定義。Cw二烧基硫代叛醢胺可由下列基表不· Ο 人院基 . 〜烷基〜烷基院基 . 二炫基硫代叛酿胺的範例包括（但不受限於）n，n_二甲基碰代叛醯胺、N-甲基-N-乙基硫代敌酿胺等等。名詞"c：2·6二烧基續酿胺基"代表與二個本文定義之Ci 3烧基磺醯基鍵結之胺碁》名詞"伸乙块基"代表如下所示的碳-碳三鍵基： Ϊ—由—\ 名詞”甲醯基"代表-CHO基。名詞"Ci·4鹵烧氧基"表示本文所定義而直接附接於氧原子的自烷基。範例包括（但不受限於）二氟甲氧基、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。名詞"Cw鹵炫基"表示本文定義的Ci-4烧基，其中院基經一鹵素取代至高達完全取代，且完全取代的C】-4齒烷基可以式CnL2n+丨表示，其中L為鹵素，且"η"為1、2、3或4 ;若更多鹵素存在時，則其可相同或不同且選自由F、C卜Βι· 及I所組成之組群，較好為F。C〗·4鹵烷基範例包括（但不受限於）氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟曱基、2,2,2_ 103485.96l026.do. -31- 1335328 三氟乙基、五氟化乙基等等。名詞"Ch鹵烷基羧醯胺"表示本文所定義的烷基羧醯胺基’其中烧基經一個自素取代至高達完全取代，其可以式 CnL2n+1表示，其中L為鹵素，且”n”為1、2、3或4 ;若更多齒素存在時’則其可為相同或不同且選自由F、ci、Br及I 所組成之組群，較好為F。名詞"Ch齒烷基亞磺醯基，，表示附接於式：_s(0)·之亞颯基的齒烧基’其中鹵烷基具有本文相同定義。範例包括 (但不受限於）三氟甲基亞磺醯基、2,2,2-三氟乙基亞磺醯_ 基、2,2，·二氟乙基亞磺醯基等等。名詞"Cl·4齒烷基磺醢基"表示附接於式：-S(〇)2_之砜基的齒烧基’其中卤烷基具有本文相同定義。範例包括（但不爻限於）二氟甲基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、2,2，-二氟乙基磺醯基等等。名詞"Cu _烷硫基，，表示直接附接於硫的鹵烷基，其中產烧基具有本文相同意義。範例包括（但不受限於）三氧曱硫基（即CFsS-)、丨山工氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基等鲁等。名詞"齒素"或”齒基"表示氟、氯、溴或碘基。名詞”Cl·2雜伸烷基"代表結合至雜原子的(^-2伸烷基，此雜原子係選自〇、S、S(0)、S(0)2及NH。有些代表性範例包括（但不受限於）下式： 103485-961026.doc -32- 1335328 0 Ό

、S 等等 ^ % 、tr'，％〜HV，名詞”雜芳基"表示可為其中至少—供山 „ 故衩經雜原子取代之早環、二個稠合環或三個稠合環的 &、re 町方香裱系統，此雜原子

係選自由0、S及N所組成，其中N j視情況經Η、Cw醯基 3 c1-4院基取代。雜芳基範例包括丨 ^ 何1但不雙限於）吡啶基、本并呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧嘴咬基、三嗪基、喹啉基、苯并嗯唑、苯并噻唑、1Η_笨并味唑、異喧啉、㈣啉、喹喔啉等等。在-些實施例中’雜芳基原子為〇、S、随，範例包括（但不受限於）t各"㈣等等。其他範例包含（但不受限於）於表2A、表4所述者等等。名詞"雜環基"表示其中-、二或三環碳經雜原子取代之非芳香碳環（即如本文定義之環院基或環烯基），此雜原子係選自（但不受限於）q、s、N，其中N可視情況經H' C“ 醯基或Cl.4炫基取代，且環碳原子視情況經氧代或硫代取代，因此形成羰基或硫代羰基。雜環基為含有3_、4_、5_ 、6-或7-員之環。雜環基範例包括（但不受限於）氮丙啶-卜基、氮丙咬·2-基、吖丁啶小基、吖丁啶_2_基、吖丁咬·3_ 基、哌啶·1-基、哌啶_4_基、嗎啉_4·基、哌嗪」·基、哌秦基、吡咯啶-1·基、吡咯啶-3-基、[1，3]·二氧環戊_2_ 基等等。雜環基的額外範例顯示於下表2B、2C、2D ' 2E、2F及 2G 中。名詞"雜環基-羰基"表示直接鍵結至羰基（即C=〇)之碳的 103485-961026.doc •33- 1335328 本文疋義之雜環基。在―些實施例中，雜環基的環氮鍵結至羰基形成醯胺。範例包括（但不受限於）：

等等。在一些實施例中，環碳結合至羰基形成酮基。範例包括 (但不受限於）

等等。名詞11雜環基-氧基"代表直接鍵結至氧原子的本文定義之雜環基。範例包括如下：

名詞"雜環基羧醯胺基”表示具有環氮的本文定義雜環族化合物基’此處環氮直接鍵結至幾基形成酿胺。範例包括 (但不限定於）

名詞"雜環基磺醢基"表示具有環氮的本文定義之雜環 103485-961026.doc • 34· 丄環氮直接鍵結鐵2基形成確酿胺。範例包括(但

等等。名詞"經基”代表-OH基。名周經基胺基"代表-NHOH基。名詞"确基"代表-N02基。名^ C4·7氧代-環烷基"代表其中環碳之—經羰基取代之義的C4·7環烧基。C4_7氧代-環炫> 基範例包括（但不受限於）2_氧代·環丁基、3-氧代·環丁基、3·氧代·環戊基、4-氧代-環己基等等，且分別以下列結構表示：

名同全氣烷基"表示式：_CnF2n+i基；另一種陳述為全氟烧基其中烧基經氟原子完全取代之本文定義之烷基，且因此視為鹵烧基的子集。全氟烷基範例包括CF3 ' CFzCF3、 CF2CF2CF3 > CF(CF3)2 ' CF2CF2CF2CF3 ' CF2CF(CF3)2 ' cf(cf3)cf2cf3等等。名詞"苯氧基'，代表C6H50-基。名詞"苯基"代表C6H5-基。

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OH 103485-961026.doc ·35· 1335328 名詞"磺酿胺"代表-so2nh2基。名詞"續酸"代表_S〇3H基。名詞’’四唑基"代表下式的五員雜芳基： Η 3 2 2 μ上Ν Ν=Ν 4VN、 4 5 '·；在一些實施例中，四唑基進一步分別在丨或5位置經選自由<^-3烷基、Cl.3齒烷基&Ci·3烷氧基所組成的基取代。名詞”硫醇"代表-SH基。密碼子意謂三個核苷酸（或核苷酸均等物）分類，其一般鲁包含偶合至磷酸酯基之核苷（腺苷（A)、鳥嘌呤核苷（G)、胞苷（C)、尿苷（U)及胸腺嘧啶核苷（τ))，此在轉譯時可編碼胺基酸。組合物意謂包含至少二種化合物或二種成分的材料；例如且非限制，醫藥組合物為包含本發明化合物及醫學上可接受載劑之組合物。化合效力意謂化合物抑制或刺激受體功能性能力的指 _ 標，與受體親和性相反。組成性活化受體意謂接受組成性受體活化作用的受體。組成性受體活化作用意謂藉受體與其内生配位體或其化學均荨物結合以外的方式在活化狀態的受體安定化作用。接觸意謂使所示基團在一起，不論是在體外系統還是體内系統。因此，使RUP3受體與本發明化合物’’接觸’，包括對具有RUP3受體之個體較好是人類投予本發明化合物，以及例如，將本發明化合物導入含有細胞之樣品或含有 103485-961026.doc -36 - RUP3受體的更純化製劑。内生性意謂哺乳動物自然產生的材料。有關於例如（且非限於）名詞"受體"時之内生性意謂由哺乳動物（例如且非限於人類）或病毒自然產生者。相反地，在上下文中的名詞非内生性意謂非由哺乳動物 (例如且非限於人類)或病毒自然產生者。例如且非限於，在其内生形式時非組成性活化的受體但當處理時變成組成性活化，此受體本文最好稱為"非内生性組成活化受體"。二名詞可用以描述"體内"及"體外"系統。例如且非限於，在篩選方法中，内生性或非内生性受體係關於體外篩選系統。至於進一步且非限制性範你】，當哺乳類之基因組經處理以包括非内生性組成活化受體時，藉體内系統的方式篩選候選化合物係可行。本文所用之，，需要預防或治療"代表由照顧者（例如在人類之例中為醫師、護士、護理從事者等等；在動物之例中為獸醫，動物包括非人類的哺乳動物）所做的判斷為此個體或動物需要或將從預防或治療中獲得效益。在照顧者的專門技術範圍中，此判斷乃根據各種因素而定，但包括理解個體或動物生病或將生病（如疾病、病況或失調的結果）’此可由本發明化合物治療。一般而言，"需要預防，，代表由照顧者所做的判斷為個體將生病。在此上下文中，本發明化合物使用於保護或預防方式。然而’ ”需要治療，，代表由照顧者判斷出個體已生病，因此本發明化合物係用於減輕、抑制或纾緩疾病、病況或失調。 103485-961026.doc -37- I335328 個體使用於本文代表任何動物（包括哺乳動物，較好為小鼠、大鼠、其他齧嵩類動物、兔子、I苗、豬、牛羊馬或靈長類動物，且更好為人類）。相關於”反應，，之名詞抑制相對於無化合物存在下，反應可在化合物存在下降低或避免。逆激動劑意謂使内生態受體結合至組成性活化態受體之基團，且其抑制受活性態受體以低於無激動劑或部分激動劑時所觀察到之正常基準量所起始的基準線細胞内反應或減少GTP結合至細胞膜。相較於無逆激應，較好在逆激動劍存在下之該基準線細胞内反== 至少30。/。’更好抑制至少5G%，且最好抑制至少7州。配位體意謂對内生性天然受體具特異性之天然分子。本文所用之名詞調節意謂代表增加或減少特定^性、功能或分子的數量、品質或效果。醫藥組合物意謂包含至少一種活性成分之組合物，因而此組合物可用於哺乳動物（例如但不限於人類）中特定之有效成果的探究。熟知本技#者將了解並明白依據研究者的需求’適合敎活性成分是否具有所需效力成果之方法。本文所用之 >台療有效量代表活性化合物或醫藥劑可於组織、系:先、動物、個體或人類中引出生物或藥物反應的里此里係由由研究員、獸醫 '醫生或其他臨床醫生所尋求者’該等反應包括下述—或多種： ⑴預防疾病’·例如，在易患該疾病、病況或失調但尚未經歷或顯現疾病的病理或症狀的個體中預防疾病、病況 l03485-961026.doc -38. 或失調β (2) 抑制疾病；例如的個體中，抑制疾病、的進一步發展），以及 (3) 改善疾病；例如的個體t ’改善疾病狀）。 ’在經歷或顯現疾病的病理或症狀病況或失調（即遏止病理及/或症狀 ’在經歷或顯現疾病的病理或症狀、病況或失調（即逆轉病理及/或症本發明化合物本發明的-方面包含式⑴所示之稍合芳基及雜芳基衍生

或〃醫子上可接文的鹽類、水合物或溶劑化物；其中 Arl M T'J'Y'X'V'W'Z'U'Q^K'E'A' B ' D及二具有本文前後所述的相同定義。本發明的一些實施例包含式⑴所示之稠合芳基及雜芳基衍生物，其中： A及B獨立為視情況經1至4個取代基取代的Cl 3伸烷基，該等取代基係選自由Cw烷基、cN4烷氧基、羧基、氰基、 Ci-3鹵院基及鹵素所組成之組群； D 為 0、S、S(0)、S(0)2、或 N-R2，其中心係選自由H、C!.8烧基、Ci·4烧氧基、鹵素及經基所組成之組群； 103485-961026.doc -39- E為N、C或CR3 ’其中R3為Η或(^.8院基；為當E為N或CR3時一二為單鍵，或當e為〇時二二為雙鍵； K為Ci-3伸烧基’其視情況經1-4個選自由c13烧基、C14 烧氧基、羧基、氰基、Cw鹵烷基及卣素所組成組群之取代基取代；或K為化學鍵； Q為 NR4、0、S、S(0)或 S(0)2，其中 r4*h或 Ci.8烷基； T為N或CR5 ; Μ為N或CR6 ; J為N或CR7 ; U為C或N ; V為N、CR8或V為化學結； W為N或C ; X為 0、S、N、CR9 或 NRU ; Y為 0、S、N、CR1()或 NR!2 ; Z為C或N ; R5、R6、R7、R8、R9及R10獨立選自由H、C丨.5醯氧基、 C2_6烯基、Cw烷氧基、Cu烷基、Cw烷基羧醯胺、C2.6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、（31-4烧硫基、〇1-4烧基腺基、胺基、（]1.4烧基胺基、€2.8 二烷基胺基、羧醯胺、氰基、（：3_6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、鹵素、Cw鹵烷氧基、Cw鹵烷基、Ci-4鹵烧基亞續酿基、烧基績酿基、Ci-4_燒硫基、羥基、羥基胺基及硝基所組成之組群；其中該〇：2_6烯基、〇ι·8烧基、C2-6快基及C3-6環烧基視情況經1、2、3或4 103485-961026.doc -40- 1335328 個取代基取代，該等取代基係選自由Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cm烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Ci-4烷硫羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、CN4烷基亞磺醯基、CN4烷基磺醯基、Ci.4烷硫基、Cw烷硫脲基、Cm烷基脲基、胺基、羰-C^.6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C2-8二烷基胺基、C2.6二烷基羧醯胺、Cw二烷硫羧醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Cw齒烷氧基、Cm鹵烷基、Cw鹵烧基亞確醯基、（1!1.4_烧基確酿基、匚1-4函烧基、匚1-4鹵烧硫基、齒素、羥基、羥基胺基及硝基所組成之組群；

Rll及R12獨立選自由C2-6烯基、Ci.8烷基、C2.6炔基或C3-6環烷基所組成之組群，該等視情況經1、2、3或4個選自由 Ci-5醯基、Cm醯氧基、Cm烷氧基、Cw烷基胺基、CN4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、Cm烷基磺醢胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw烧基磺醯基、Cm烷硫基、Cw烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰-Cbe-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、 C2-8二烷基胺基、C2.6二烷基羧醯胺、Cw二烷硫羧醯胺、 C2-6二烷基磺醯胺、Ci-4烷硫脲基、Ci-4鹵烷氧基、Cw鹵烧基、C 1_4鹵烧基亞確酿基、Cl-4鹵炫•基績酿基、Cl-4鹵烧基、C!.4齒烧硫基、鹵素、經基、經基胺基及确基所組成組群之取代基取代；八“為芳基或雜芳基，其視情況經R13-R17取代；其中R13 選自由Η、Cm醯基、Cm醯氧基、C2.6烯基、（^·4烷氧基、 Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、C2_6炔基、Cm烷基磺醯胺、 Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫機、Cw烷 103485-961026.doc -41 · 1335328 基脲基、胺基、芳基磺醯基、羰_Ci6_烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3.7環烷基、Cw二烷基羧醯胺、鹵素、Cw 鹵烷氧基、C!·4卣烷基、Cw鹵烷基亞磺醯基、¢^.4鹵烷基磺醯基、C!-4鹵烷硫基、雜環基、雜環基磺醯基、雜芳基、經基、硝基、C4_7氧代環烷基、苯氧基、苯基、磺醯胺及磺酸所組成之組群，且其中Cl 5醯基、Cl 4烷氧基、Cl_8 烧基、Cl·4烧基續酿胺、院基續酿基、芳基續酿基、雜芳基、苯氧基或苯基係視情況經1至5個獨立選自由C!.5醯基、Ci.5醯氧基、C2.6烯基、Cw烷氧基、Ci-8烷基、Cm 籲烷基羧醯胺、c2_6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、〇1_4炫1基確酿基、〇1-4统硫基、〇1.4烧基腺基、幾-(^1-6-烷氧基、羧醯胺、羧基 '氰基、（：3_7環烷基、C2.6二烷基羧醯胺、鹵素、Cw鹵烷氧基、Cw鹵烷基、Cw鹵烷基亞磺醯基、Ci.4鹵烷基磺醯基、Cw鹵烷硫基、雜芳基、雜環基、羥基、硝基及苯基所組成組群之取代基取代；或者

Ri3為式（A)之基： 0 0 (A) 其中： "P”及"Γ”獨立為0、1、2或3;以及 R18為H、匚丨_5酿基、C2-6稀基、Cl-8烧基、C卜4烧基叛醯胺、c2.6炔基、Cw烷基磺醯胺、羰-Ci·6·烧氧基、叛酿胺、幾基、氰基、C3-7環炫•基、C2·6 —烧基幾酿胺、 103485-961026.doc -42- 鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜芳基或苯基視情況經i 至5個獨立選自由Ci·4烷氧基、胺基、烷基胺基、炔基、C2.8二烷基胺基、鹵素、4鹵烷氧基、C14鹵烷基及羥基組成組群之取代基取代；

Rl4-Rl7獨立選自由H、Cw醯基、Cw醯氧基、C2_6烯基、Cw烷氡基、Cl.8烷基、Cl.4烷基羧醯胺、c2_6炔基、匸1.4院基續醯胺、〇1-4炫基亞續酿基、（31-4烧基績醯基、（：1_4 烷硫基、Cw烷基脲基 '羰-Cw烷氧基、羧醢胺、羧基、氰基、C3·7環烷基、C2.6二烷基羧醯胺、鹵素、Ci.4鹵烷氧基 C 1 - 4鹵院基、C 1 .4鹵烧基亞橫酿基、C 1 - 4齒娱1基續酿基、C!_4鹵烷硫基、羥基及硝基所組成之組群；或者選自由Ru、R15、R16及R17之兩個相鄰基與An形成5、6 或7員環烷基、環烯基或雜環基，其中該5、6或7員基係視情況經齒素取代；以及 Κ·2係選自由Η、Ci-8烧基、C^-6快基、胺基、芳基、魏酿胺、羧基、氰基、C3_6-環烷基、Cm卤烷氧基、CN4鹵烷基、齒素、雜芳基及羥基所組成之組群；且其中Cw烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個選自由匚“醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、CN4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、CN4烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、Cw烷硫基、C!·4烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰-Cw烷氧基、羧酿胺、缓基、氰基、C3-6環烷基、C3-6環婉1基-Ci-3_伸雜烧基、C2·8·—炫> 基胺基、C2·6·一烧基缓酿胺、C2.6二烧硫羧醯胺、C2·6二烧基續酿胺、Cl-4烧 103485-961026.doc -43- 1335328 硫脈基、C 1.4鹵烧氧基、C 1 ·4齒烧基、C 1 .4 _院基亞績酿基、Cw鹵烧基續醯基、Cl·4齒炫基、Ci-4鹵烧硫基、函素、雜環基、經基、經基胺基及確基所組成組群之取代基取代；或者 R2為-ArrAr3，其中Αι*2及Αι*3獨立為芳基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由Η、C!·5醯基、Cw醯氧基、Cw烧氧基' Cu炫基、Cw烧基缓酿胺、Cw院硫敌酿胺、Cw 烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、胺基、Cw 烷基胺基、羰-Cw-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、（^^環烷基、C2·8二烷基胺基、C2·6二烷基羧醯胺' Cw鹵烷氧基、C!·4鹵烷基、鹵素、羥基及硝基所組成組群之取代基取代；或者 R2為分子式（B):

其中： R1?為Η、Cw烷基、c3.7環烷基、芳基、雜芳基或 0Κ·21 ;以及 R20為 F ' ci、Br、CN 或 NR22R23 ;其中 R21 為 H、烷基或C3.7環烷基，且r22&R23獨立為H、（：丨-8烷基、環烷基、芳基或雜芳基；或者 R2為下式（C)之基： 103485-961026.doc •44 _ G係： i) 當 D 為時，G 係選自 C(0)、C(0)NR25、 c(o)o、〇C(0)、C(S)、C(S)NR25、C(S)0、〇C(S)、 CR25R26、〇、s、S(0)及S(0)2戶斤組成之組群，或者 ii) 當 D為 NR2 時，G係選自 C(0)、C(0)NR25、C(0)0、 C(s)、C(S)NR25、c(s)o、CR25R26及 s(o)2所組成之組群，其中R25及R26獨立為H或Cw烷基；以及 R24為Cw烷基、c3.7環烷基、苯基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由匚！^醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、 Cw烷基、Cm烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、C!.4烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺酿基、Cl .4烧硫基、Cl-4烧硫腺基、Cl _4炫基脈基、胺基、羰-Cbe-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3·7環烷基、C2_8二烷基胺基、C2.6二烷基羧醯胺、C2.6二烷硫羧醯胺、C2.6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Cm鹵烷氧基、Cw齒烷基' Cw齒烷基亞磺醯基、C!·4鹵烧基磺醢基、CN4鹵烷基、Ci-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、幾基胺基及硝基所組成組群之取代基取代；或其醫學上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物；但條件為 Z及U不同時為N。 103485-961026.doc • 45· 1335328 應了解就明確而言’個別具體例内容中所述之本發明某些特性亦可在單-具體例_以組合方式提供。相反地，就明確而言，單一具體例内容中所述之本發明各種特性亦可個別或以任何適當次組合中提供。本文所用之”取代"一詞表示化學基的至少-個氫原子經非氫取代基或基取代，非氫取代基或基可為單價或二價。當取代基或基為二價時，則應了解此基又可經其他取代基或基取代。當本文之化學基經"取代"時，其可具有高達全價數之取代基；例如，甲基可經i、2或3個取代基取代，亞甲基可經1或2個取代基取代，笨基個取代基取代，萘基可經1、2、3、可經1、2、3、4或5 、5、6或7個取代基取代等等。同樣地，經一或多個取代基取代"代表經1個取代基至高達該基物理學上可允許的取代基⑽之取代作用。再者，當基經1個以上的基取代時，其可為相同或不同。應了解並明白本發明的化合物可具有一或多個對掌中〜，且因此可存在為對映異構物（enanti〇mer)及/或非對映異構物（diaStereomer)。本發明經了解的程度為涵蓋所有此等對映異構物、非對映異構物及其混合物，包括（但不限於）消旋物（racemate)。因此，本發明有些具體例有關尺對映異構物之化合物，如整個說明書中所用之式⑴及其他式所表示者《再者，本發明有些具體例有關s對映異構物之化合物，如整個說明書中所用之式⑴及其他式所表示者。在其中存在1個以上對掌中心的實例中，本發明有些具體 103485-961026.doc -46· 中括RS或SR對映異構物的化合物。在進一步具體例此本發明化合物為狀或38對映異構物。應了解式⑴及丁中其他式欲代表所有個別對映異構物及其混合物，除非有相反陳述或說明。 *發月化0物也可包括互變體形式，如酮類-烯醇互變，等等。互變體形式可呈平衡或藉適當取代作用立體地固 &為#形式。應了解各種互變體形式均在本發明化合物範圍内。本發明化合物亦包括中間物及/或最終化合物中發生的所有原子同位素。同位素包括具有相同原子數目但有不同質量數的原子。舉例來說，氫的同位素包括氘及氚。在有些具體例中，本發明化合物不為二甲基_ 苯基）·1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基胺基]_哌啶卜羧酸乙酯；4-(l-m-曱苯基_1H•吡唑并[3 4_d]嘧啶_4基胺基）_哌啶-1·羧酸乙酯；4-[1-(4-甲氧基-苯基）_1Η·β比唑并[3,4_d], 啶-4-基胺基]-哌啶羧酸乙酯；氣苯基）_1H_吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基胺基]-略咬_ι_羧酸乙酯；以及‘（卜苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基）-哌啶-1-羧酸乙酯。在本發明有些具體例中，二^為單鍵。本發明有些具體例有關其中Q為NR*之化合物。在有些具體例中，R·4為視情況經C2_8二烷基胺基取代之Cw烷基。有些具體例中，R·4係選自由甲基、乙基、異丙基及2_二甲胺基·乙基所組成之組群。有些具體例中，R4為Η(即NH)。本發明有些具體化合物可由下述式（la)表示： 103485-961026.doc •47· 1335328

Ari 其中式（la)中各變數具有本文前後所述之相同意義β 有些具體例中，Κ為化學鍵。有些具體例中，Κ係選自由- CH2-、-CH2CH2 -及 -CH(CH3)CH2-所組成之組群。有些具體例中，K為-CH2-或-CH2CH2-。本發明有些具體例有關其中Q為〇之化合物。本發明有些具體例可由下列式（Ic)所示：

其中式（Ic)之各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，K為-CH2·或-CH2CH2-。有些具體例中，本發明化合物係以式（Ic)表示，且K為化學鍵；該等具體例可以下列式（Id)表示：

其中式（Id)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。 103485-961026.doc •48- 1335328 本發明有些具體例有關其中Q為S、8(〇)或S(〇)2之化合物。有些具體例中，Q為S。有些具體例中，（^為s(〇)。有些具體例中’ Q為S(0)2。本發明有些具體例可分別由下列式（le)、（If)及（lg)表示：

其中式（Ie)、（If)及（Ig)之各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中A及B獨立為視情況經1至4個選自由C!·3烧基、C!·4烧氧基、缓基、氰基、ci-3鹵烧基及 i素所組成組群之取代基取代之c w伸烧基之化合物。本發明有些具體例有關其中A及B均為視情況經1至2個甲基取代之Cl伸炫> 基之化合物。在有些具體例中，A及B均為-CH2·。本發明有些具體例可由下列式（Ik)表示：

其中式（Ik)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，A及B均為·〇η2-且E為CH。有些具體例中，Α及Β均為_Ch2_，ε為CH，且d為Ν 103485-961026.doc •49· 本發明有些具體例有關其中入為C!伸烷基，且b為（：2伸炫•基’其中A視情況經1至2個甲基取代，且B視情況經i至 4個甲基取代之化合物。有些具體例中，a為_〇仏_或_CH_ ’且B為-CHiCH2·。應了解到當二丄為單鍵’則有二種方法描述相同ABED環系統，例如，有些具體例申，a為_Ch2_ ’ B為-CH2CH2-，且對相同具體例而言，a為-CH2CH2-, 且B為-CH2·。因此，應了解任一方法均正確。本發明有些具體例可分別由下列式（Im)及（In)表示：

其中式（Im)及（In)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，A為-CH2-，B為，且K為 -CH2·或-CH2CH2-。有些具體例中，A為-CH2·，B為 -CH2CH2-，且K為化學鍵。有些實施例中’ A為-CH2CH2-，且B為-CH2-，且E為 CH 〇有些具體例中’ A為-CH2CH2-，且B為-CH2-，E為CH，且D為N-R2。本發明有些具體例有關其中A為q伸烷基，且B為C3伸烷基，其中A視情況1至2個曱基取代且b視情況經1至4個曱基取代之化合物。有些具體例中，A為-CH2-或-CH·，且 103485-961026.doc -50· 1335328 B為-CH2CH2CH2. ’ ϋ可分別由下列式（Ip)及（⑷表示：

其中式（Ip)及（Iq)各變數具有與本文前後所述之相同意義。

本發明有些具體例有關其中A為Q伸烷基且]3為（：1伸烷基’其中A視情況經1至4個曱基取代且b視情況經1至2個甲基取代之化合物。有些具體例中，A為-CHCH2-，且B 為-CH:· 該等具體例可由下列式（It)表示

其中式（It)各變化具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中A為CH2且B為-CH2CH2-、，CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CF3)_ 或 -CH(CF3)CH2_之化合物。有些具體例中，本發明化合物可由下列式（Iv)、（Iw)及（lx)表示：

其中式（Iv)、（Iw)及（lx)的各變數具有與本文前後所述之相 103485-961026.doc -51- 1335328 同意義。有些具體例中’ D為N-R2 ^有些具體例中，e為 CR3。有些具體例中，R3為η » 本發明有些具體例有關其中Α為C3伸烷基且3為q伸烷基’其中A視情況經1至4個曱基取代且b視情況經1至2個曱基取代之化合物。有些具體例中，A為-CHCH2CH2·且B 為-CH2·。有些具體例中，本發明化合物可由下列式（Ha) 表示：

其中式（Ila)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，A為·CH2-且B為-CH2CH2CH2-。有些具體例中，本發明化合物可由下列式（lib)表示：

其中在式（lib)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，A為-CH2-，B為-CH2CH2CH2-且E為 CH。有些具體例中，A為-CH2-，B為-CH2CH2CH2-，e為CH 且D為N-R2。本發明有些具體例有關其中A及B均為視情況經丨至4個 103485-961026.doc -52- 1335328 甲基取代之C2伸烧基之化合物。有些具體例中，a為-CH2CH2-或-CHCH2-且B為-CH2CH2-。有些具體例中，A及 B均為-CHzCH2· »有些具體例中，本發明具體例可由下列式（lie)及（lid)表示：

其中式（lie)及（lid)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，A及B均為-CH2CH2_且E為CH。有些具體例中，A及B均為-CH2CH2-，D為N-R2，且E為CR3。有些具體例中’ A及B均為-CH2CH2-，E為CH，且D為N-R2。本發明有些具體例可由下列式（Ilf)表示：

其中式（Ilf)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中’化合物具有式（Ilf)，且R3為Η。進一步具體例中，Κ為化學鍵。又進一步具體例中，Κ為-C Η2 -或 -CH2CH2-。本發明有些具體例有關下列式（Ilg)所示的化合物： 103485-961026.doc •53-

:335328 其中式（iig)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，R3為HiQ為〇(即氧）。本發明有些具體例有關其中A為C2伸烷基且B為C3伸貌基，其中A及B視情況經1至4個甲基取代之化合物。在有些具體例中 ’ A為-CH2CH2-或-CHCH2-，且 B為-CH2CH2CH2- ，並可由下列式（Ilh)及（Ili)表示：

其中式（Ilh)及（III)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中八為仏伸烷基且B為c2伸烷基’其中A及B視情況經1至4個曱基取代之化合物。在有

例可由下列式（Ilk)表示：

103485-961026.doc •54- 1335328 其中式（Ilk)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中Α及Β均為視情況經1至4個甲基取代之C3伸烷基之化合物。在有些具體例中，八為_ CH2CH2CH2-或-CHCH2CH2-且 B 為-CH2CH2CH2-，並可由下列式（Ilm)及（ΙΙη)表示：

其中式（Ilm)及（ΙΙη)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中=二為單鍵之化合物，該冑具體例由下列式（11〇)表示：

其中式（11〇)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中E為N之化合物。本發明有些具體例有關其中E為CR3之化合物。本發明有些具體例有關其中R3為Η之化合物。有些具體例中，Ε為CH且D為N-R2。有些具體例中，E為CH且D為CHR2。本發明有些具體例有關其中二二為雙鍵之化合物。應了 103485-961026.doc •55· 1335328 解當二^為雙鍵時，則E為CR3(即碳原子），且E不為N(即氮原子）。本發明有些具體例有關其中K為視情況經1至4個取代基取代之Cw伸烷基之化合物，該等取代基係選自由cN3烧基、C〗·4烧氧基、叛基、氰基、Ci·3鹵烧基及鹵素所組成之組群。有些具體例中，K為-CHr基。有些具體例中，艮為 -CH2CH2-基。本發明有些具體例有關其中K為化學鍵之化合物；該等具體例係由下列式（Ilq)表示：

其中式（Ilq)的各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中’ Q為〇(即氧原子）。本發明有些具體例有關其中D為CRlR2之化合物，且可由下列式（lit)表示：

(lit) ΑΓ1

同意義。有、羧醯胺、羧基、氰 ι鹵烧基、齒素及羥基 103485-961026.doc 1335328 所組成之組群。有些具體例中，R2係選自由〇CH3、 OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2(CH2)2CH3、胺基、羧醯胺、羧基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2及F所組成之組群。有些具體例中，R2為C 1.8烧基、芳基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cw 烧基、Cl.4烧基胺基、Cl-4烧基羧酿胺、Ci.4烧硫叛酿胺、

Ci-4烧基續酿胺、Ci-4烧基亞磺酿基、Cl.4坑基績酿基、Cl.4院硫基、Cm烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰-Cw-烷氧籲基、羧醯胺、羧基、氰基、C3_6-環烷基、C3-6-環烷基-Cw-伸雜烧基、C2-8二烧基胺基、 C2-6二炫•基叛醯胺、C2.6二烧硫羧醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Cw卤烷氧基、Ci_4_院基、Ci-4_院基亞續酿基、Ci_4函院基續酿基、Ci_4鹵烧基、Ci_4鹵烧硫基、鹵素、雜環基、經基、經基胺基及硝基所組成組群之取代基取代。有些具體例中， r2 係選自由 ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch(ch3) (ch2ch3)、ch2(ch2)2ch3、ch2(ch2)3ch3所組成之組群。有些· 具體例中，R2係選自由CH2OCH3 、CH2CH2OCH3 、 CH2OCH2CH3 、 CH2OCH2CH2CH3 、CH2CH2OCH2CH3 、 CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、 CH2C02H、CH2CH2C02H、CH2OH、CH2CH2OH 以及 (：ί!2(：Η2 (：Η2ΟΗ所組成之組群。有些具體例中，R2係選自由 CH2SCH3 ' CH2SCH2CH3 ' CH2SCH2CH2CH3 ' CH2SCH(CH3)2 ' CH2SCH2(CH2)2CH3 、 ch2ch2sch3 、 ch2ch2sch2ch3 、 103485-961026.doc •57· 1335328 CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、 CH2S(0)CH3 、CH2S(0)CH2CH3 、 CH2S(0)CH2CH2CH3 、 ch2s(o)ch(ch3)2、ch2s(o)ch2(ch2)2ch3、CH2CH2S(0)CH3、 CH2CH2S(0)CH2CH3 、 ch2ch2s(o)ch2ch2ch3 、 ch2ch2s(o)ch(ch3)2、ch2ch2s(o)ch2(ch2)2ch3、CH2S(0)2CH3、 ch2s(o)2ch2ch3、ch2s(o)2ch2ch2ch3、CH2S(0)2CH(CH3)2、 ch2s(o)2ch2(ch2)2ch3、ch2ch2s(o)2ch3、ch2ch2s(o)2ch2ch3、 ch2ch2s(o)2ch2ch2ch3 、 ch2ch2s(o)2ch(ch3)2 以及 ch2ch2s(o)2ch2(ch2)2ch3所組成之組群。有些具體例籲中，R2係選自由CH2OCH2-環丙基、CH2OCH2-環丁基、 CH2OCH2-環戊基、CH2OCH2-環己基、CH2OCH2CH2-環丙基、CH2OCH2CH2-環丁基、CH2OCH2CH2-環戊基、 ch2och2ch2-環己基、ch2ch2och2-環丙基、ch2ch2och2-環丁基、ch2ch2och2-環戊基、ch2ch2och2-環己基、 CH2CH2OCH2CH2-環丙基、CH2CH2OCH2CH2-環丁基、 CH2CH2OCH2CH2-環戊基及 CH2CH2OCH2CH2-環己基所組成之組群。有些具體例中，R2係選自由1，2,4-噁二唑-3- · 基、1，2,4-噁二唑-5-基、1，3,4-噁二 β坐-2-基、1，2,4-三唑-5-基及1，2,4·三唑-1-基、3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基、3-曱基-1，2,4·三唑-5-基、3-乙基-1，2,4-三唑-5-基、3-甲基-1，2,4-三唑-1-基、3-乙基-1，2,4-三唑-1-基、5-甲基-1，2,4-三唑-1-基及5-乙基-1，2,4-三唑-1-基所組成之組群。 103485-961026.doc -58· 1335328 有些具體例中，基，並以下式表示 R2為在芳香環中包括5·個原子的雜芳

表2 A

其中5-員雜芳基係在環的任何可提供的位置鍵結，例如，咪唑基環可在環氮之一（即咪唑·:^基）或環碳之一（即咪唑_ 2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基）鍵結。有些具體例中，尺2為 5-員雜芳基’例如（但不受限於）顯示於表2A者，其視情況經1至4個選自由CN5醯基、Cw醯氧基、Cl-4烷氧基、（:18烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、（^.4 烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、CK4燒硫基、Ci-4烧硫腺基、Ci-4烧基腺基、胺基、幾貌氧基、缓酿胺、缓基、氛基、C3-6-環院基、C3-6-環炫基伸雜烷基、C2.8二烷基胺基、C2_6二烷基羧醯胺、C2·6二烷硫羧醯胺、C2_6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Cl·4鹵烧氧基、 Cj.4鹵烷基、Cm鹵烷基亞磺醯基、烷基績酿基、c1-4 鹵烷基、C】-4齒烷硫基、齒素、雜環基、經基、經基胺基及硝基所組成組群之取代基取代。 103485-961026.doc • 59· 有·=· /、體例中’汉2為在芳香環中包括5 _個原子的雜芳基’並以下式表示：

具體例中’ &為5-員雜芳基，其視情況經1至4個選自由心^ 酿基、Cw酿氧基、Cl_4烷氧基、Cl.8烷基、Cl-4烷基胺基、C!_4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、cN4烷基磺醯胺、 C!·4烧基亞磺醯基、Cl_4烷基磺醯基、Cl_4烷硫基、Cl_4烷硫腺基、Cw烷基脲基、胺基、羰_Cl.6_烷氧基、羧醯胺、敌基、氰基、C3-6-環烷基-Cy伸雜烷基、C2_8二烷基胺基、<^-6二烷基羧醯胺、c2_6二烷硫羧醯胺、C2.6二烷基磺酿胺、Cw烷硫脲基、Cw鹵烷氧基、Cm鹵烷基、Cw鹵烷基亞磺醯基、Cm自烷基磺醯基、Cw齒烷基、Cw鹵烷硫基、豳素、雜環基、經基、經基胺基及梢基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，R2為例如以下列表2B所示之雜環基。 103485-961026.doc •60- 1335328

表2B

應了解表2B至2E中所示的任<·**雜環基可依個別式（除非有相反描述）所允許之在任一環碳或環氮鍵結。例如，2 5_ 二氧代-咪。坐啶基可鍵結至環碳或二個環氮之任一者，以分別獲得下式：

有些具體例中

汉2為例如下表2C之式所示之雜環基。

表2C

有二具體例中’ R2為以例如下表2D之式所示之雜環基 Η

J

Cw烷基 S 103485-961026.doc .61-

表2D Η、，〜烷基、> Cy烷碁、> Η ，。人文、有‘具體例中，R2為例如下表2E之式所示之雜環基

表2E Η H、n s

Cy院棊.

C1>e院棊, s S-N〇/-S

,S W 有些具體例中，r2為例如下表2F之式所示之雜環基別環氮原子上的基可為相同或相異。表2F 其。1*8 院碁、"7 N—CS 乂）

N—/ Cl*e烷基及几巫有些具體例中，I為例如 φ „ 卜表2G之式所不之雜環基，JL 中個別環氮原子上的C，饮糞飞* “ 衣土 /、 K6烷基可為相同或相異。表2G N έκ烷基. Α·8院棊

b烷基、% Ν—ζ〇人入S

cve院基及Ar==體Γ關式(IIt)化合物…— 個選自由況經⑴ 基、。酿氧基、k院氧基、 103485-961026.doc •62- 1335328 基、Cl.4烷基羧醯胺、CN4烷硫羧醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Ci-4烧基續酿基、Ci_4烧硫基、胺基、叛-Ci-6_烧氧基、羧醯胺、羧基、氰基、c3_6-環烷基、c2_6二烷基羧醯胺、Ci_4齒烧氧基、Ci-4函烧基、鹵素、經基及确基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，R2為在芳香環中包括5-個原子的雜芳基，並以下表3的式表示。

其中5-員雜芳基在環的任何位置鍵結，例如，咪唑基環可在環氮之一（即11米°坐-1-基）或環碳之一（即°米°坐-2-基、咪0坐-4-基或咪唑-5-基）鍵結，且Ar3鍵結至任何剩餘可用的環原子。有些具體例中，Ar2為雜芳基且Ar3為苯基。有些具體例中，Αγ2為苯基且Αγ3為雜芳基（如選自上述表2A的雜芳基）。有些具體例中，雜芳基及苯基視情況經1至5個選自由 H、Cm烷氧基、Cw烷基、Cm烷基羧醯胺、Cw烷基亞磺酿基、（^1.4貌基續酿基、匚1_4烧硫基、〇1-4鹵烧氧基、匸1.4 103485-961026.doc -63 - 1335328 鹵烧基、函素、羥基及硝基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關式（nt)化合物，其中r2為式（B):

其中：

Ri9為Ci_8烧基或C3-7環院基；且R2〇為F、Cl、Br或本發明有些具體例有關式（lit)化合物，其中r2為式（c): %〆、 (C) 其中： G係選自由 C(0)、C(0)NR25、C(0)0、〇C(0)、C(S)、 c(s)NR25、c(s)0、OC(S)、CR25R26、0、s、s(o)及 s(o)2 所組成之組群；其中R25及R26獨立為H或Cw烷基；且 R·24為Cw烷基、c3_7環烷基、苯基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由（^.5醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cw φ 烷基、Ci.4烷基胺基、C〗.4烷基羧醯胺、C,.4烷硫羧醯胺、

Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cm 烷硫基、CN4烷硫脲基、Cm烷基脲基、胺基、羰-Cbfi-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-7-環烷基、C2-8二烷基胺基、C2.6二烷基羧醯胺、C2-6二烷硫羧醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Ci-4鹵烷氧基、CN4鹵烷基、Cu鹵烷基亞磺醯基、Cwi烷基磺醯基、烷基、Cm鹵烷 103485-961026.doc • 64- 1335328 硫基、函素、羥基、羥基胺基及硝基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關式（lit)化合物，其中R2為式（C)且 G 係選自由 C(0)、c(〇)NR25、C(0)0、0C(0)、C(s)、 C(S)NR25、C(S)0、〇c(s)及 CR25R26m 組成之組群。有些具體例中’ R24為視情況經丨至5個取代基取代之Cl_8烷基，此等取代基係選自由CN5醯基、Cw烷氧基、CN8烷基、CK4 烧基羧酿胺' Cm烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基場酿基、Cw烷硫基、羧醯胺、Cw鹵烷氧基、Cw鹵烷籲基、Cw鹵烷基亞磺醯基、Cl_4幽烷基磺醯基、Cl-4鹵烷基、自素及羥基所組成之組群。本發明有些具體例有關式（lit)化合物，其中R2為式（C)且 G 係選自由 C(0)、c(o)nr25、C(0)0、0C(0)、C(S)、 c(s)nr25、c(s)o、oc(s)及 CR25R26所組成之組群。有些具體例中，R24為視情況經1至5個取代基取代之苯基，此等取代基係選自由Cw醢基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、CN4烷基 . 磺醯基、Cm烷硫基、羧醯胺、Cw函烷氧基、Cw鹵烷基、Ci_4鹵院基亞續酿基、Cw齒烧基續酿基' Cw鹵燒基、自素及羥基所組成之組群。本發明有些具體例有關式（lit)化合物，其中R2為式（c)且 G 係選自由 c(o)、c(o)nr25、c(o)o、oc(o)、c(s)、 C(S)NR25、c(s)o、OC(S)及 CR25R26所組成之組群。有些具體例中，R24為視情況經1至5個取代基取代之雜芳基， 103485-961026.doc -65- 1335328 此等取代基係選自由Cw醯基、Cm烷氧基、Cw烷基、Cm 烷基羧醯胺、C!_4烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw烷基績醯基、Cw烧硫基、羧醯胺、Ci.4自烧氧基、Ci-4鹵院基、〇1_4_烧基亞績酿基、Ci-4鹵烧基續酿基、Ci-4齒院基、鹵素及羥基所組成之組群。有些具體例中，r24係選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗓基所組成之組群。有些具體例中，R24為吡啶基。本發明有些具體例有關其中r25及r26獨立為H4C1-2烷基之化合物。本發明有些具體例有關式（lit)化合物，其中R2為式（c)且 G係選自由〇、s、S(O)及S(O)2所組成之組群《有些具體例中，R·24為視情況經1至5個取代基取代之（^.8烷基，此等取代基係選自由Ci-5酿基、Cl ·4烧氧基、Ci-8烧基、Ci .4烧基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、羧醯胺、Cw鹵烷氧基、Cw鹵烷基、 Cl·4鹵烧基亞續醯基、Ci-4鹵烧基績醯基、C!-4函院基、齒素及羥基所組成之組群。本發明有些具體例有關式（lit)化合物，其中R2為式（c)且 G係選自由〇、s、S(0)及S(0)2所組成之組群。有些具體例中，R·24為視情況經1至5個取代基取代之苯基，此等取代基係選自由Cw醯基、Cm烷氧基、Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、Cl·4院基續酿胺、Cl ·4烧基亞續酿基、Cl-4烧基磧酿基、Ci ·4院硫基、緩酿胺、Ci .4_烧氧基、Cl .4自统基、Ci.4 鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、CN4鹵烷基、画素及 103485-961026.doc • 66- 1335328 羥基所組成之組群。本發明有些具體例有關式（m)化合物，其中&為式（c)且 G係選自由〇、s、S(0)及S(0)2所組成之組群。有些具體例中，R24為視情況經1至5個取代基取代之雜芳基，此等取代基係選自由Cw醯基、Cl·4烷氧基、Cw烷基、Ci 4烷基羧醯胺、C,·4烷基磺醯胺、Cl_4烷基亞磺醯基、Cl_4院基續醢基、C〗_4烷硫基、羧醯胺、Cl·4鹵烷氧基、Ci 4鹵烷基、

Cw鹵烷基亞磺醯基、Cl-4鹵烷基磺醯基、Cl.4齒燒基、齒素及羥基所組成之組群。有些具體例中，尺24係選自由吡 b 啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基所組成之組群。有些具體例中，R24為吡啶基。本發明有些具體例有關其中R1為H之化合物。本發明有些具體例有關其中R2為式（C)的基之化合物： (C) 其中G為：

、-(：ίί2ΝΙ1(：(0)-或化學 ’各視情況經1至2個取 1-4烷氧基及Cw烷基所組 -NHC(O)-、_NH_、_NHC(〇)〇_ 鍵；且R_24為H、C!.8貌基或雜芳基代基取代’此等取代基係選自由c 成之組群。有些具體例中尺2係選自下列所組成之組群： 103485-961026.doc -67· 1335328

本發明有些具體例有關其中r2為式（C)之化合物： (C) 其中： / G為-CR25R26C(〇)·、_C(C〇_、_C(0)NR25-、-C(0)0·、 w -C(S)NR25-、-CR25R26_或化學鍵，其中R25及R26各獨立為H或Cw烷基；且r24為H、Cb8烷基、C3-7環烷基、苯基、雜芳基或雜環基，其各視情況經1至5個選自由Cm 烧氧基、Cw烷基、cN4烷基胺基、胺基、羰-Ck-烷氧基、羧基、C3_7環烷基、c2_8二烷基胺基、Cw鹵烷氧基、C!·4鹵烷基、齒素、雜芳基、雜環基、羥基及硝基所組成組群之取代基取代，其中該cN4烷氧基、c1-8烷基、Ci·4烧基fee基、雜芳基及苯基各視情況經1至5個選分自由Cw烷氧基、羰-c!·6·烧氧基、羧醯胺、級基、C3 7 環烧基、齒素、雜環基及苯基所組成組群之取代基取代。有些具體例中’式（C)為-CR25R26C(0)R24。有些具體例中’式（C)為_(：(0瓜24。有些具體例中’式（C)為_c(0)NR25R24。有些具體例中，式（C)為r24(即_G_為化學鍵）。 103485-961026.doc •68- 1335328 有些具體例中，式（C)4_c(0)0R24。有些具體例中，式（C)為·c(s)NR25R24。有些具體例中，式（C)為_CR25R26R24。本發明有些具體例有關其中1為_C(〇)〇R24且R24為c ' 〇烷基、Cw環烷基、笨基、雜芳基或雜環基之化合物，該等基各視情況經1至5個選自由Cl 4烷氧基、Ci 8烷基、Cl 4 烷基磺醯基、胺基、羰_Cl.6_烷氧基、羧基、氰基、Cw環烷基、C2-8二烷基胺基、Cl·4鹵烷氧基、Ci_4齒烷基、鹵素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成i 組群之取代基取代，其中該烷基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個選自由胺基、Cl_4鹵烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中厌2為_C(〇)〇r24且r24為Cl 8 烷基或C3·7環烷基之化合物’各基視情況經1至5個選自由 Cw烷氧基' Cw烷基、Cw烷基磺醯基、羧基、氰基、c3_7 環烷基、CVS二烧基胺基、Cw鹵烷氧基、Cw函烷基、幽素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成分組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中R2為-(：(0)01124且1124為Cl_8 烷基或C3_7環烷基之化合物’其中該c3_7環烷基視情況經1 至5個選自由Ci_4烧氧基、Ci·8院基、缓基、c2.8二院基胺基及自素所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中尺2為-c(o)or24且r24為Cl 8 烧基或（^3.7環炫基之化合物。 103485-961026.doc -69- 1335328 本發明有些具體例有關其中R2為-C(0) r24且r24為Cl.8烷基、CM環烷基、苯基、雜芳基或雜環基之化合物，該等基各視情況經1至5個選自由C2_6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基磺醯基、胺基、羰烷氧基、羧基、氰基、C3-7環院基、C2-8二烧基胺基、Cw鹵烧氧基、Ci.4鹵

烷基、i素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該烷基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個選自由胺基、Cw鹵烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中尺2為-(：(0) R24且R24為Cm烷基、雜芳基或雜環基之化合物，各基視情況經1至5個選自由Η、（^4烷氧基、C, ·8烷基、胺基、羧基、鹵素、雜芳基、羥基、苯氧基及績酸所組成組群之取代基取代，其中該烷基及烷氧基視情況經1至5個選自由胺基、C!-4鹵烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中112為-CH2R24或-R24且R24為 Cm烷基、C3-7環烷基、苯基、雜芳基或雜環基之化合物，务各基視情況經1至5個選自由（^.5醯基、C2-6烯基、Cw烷氧基、C〗-8烷基、CN4烷基磺醯基、胺基、羰-Ci.6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基胺基、Cw鹵烷氧基、Cm鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該烷基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個選自由胺基、Cw鹵烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。 103485-961026.doc 70· 本發明有些具體例有關其中R2為-CH2R24或-R24且R24為 C!·8烷基、C：3·7環烷基或雜芳基之化合物，各基視情況經工至5個選自由〇1_5醯基、烯基、烷氧基、羰_Ci6_烷氧基、緩基、氛基、CM環烷基及羥基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中尺2為_S(〇)2R24且R24為C18烷基、C3·7環院基、苯基、雜芳基或雜環基之化合物，各基視情況經1至5個選自由（：2-6烯基、Cl-4烷氧基、（:,-8烷基、 C!·4烷基磺醯基、胺基、羰_Ci 6_烷氧基、羧基、氰基、c37 環烷基、C2_8二烷基胺基、Cl4鹵烷氧基、Cl-4鹵烷基、卤素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該烷基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個選自由胺基、Cl 4鹵烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中尺2為_8(〇)2尺24且1124為(：1_8烷基或雜芳基且該雜芳基視情況經1至5個Cu烧基取代之化合物。本發明有些具體例有關其中R2為-CH2C(0)R24且R24為Cw 烷基、C3-7環烷基、苯基、雜芳基或雜環基之化合物，各基視情況經1至5個選自由c2.6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基、C!·4烧基崎酿基、胺基、幾-Ci.6 -院氧基、缓基、氛基、C3-7環烷基、C2.8二烷基胺基、Cw鹵烷氧基、Cm鹵烷基、齒素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該烷基、苯基及苯氧基 l03485-961026.doc -71- 1335328 各視情況經1至5個選自由胺基、CN4函烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中尺2為_CH2C(0)R24且R24為苯基 '雜芳基或雜環基之化合物，各基視情況經1至5個選自由<^·4烷氧基、Cw烷基、CN4烷基磺醯基、氰基、（：2-8二烷基胺基、Cw鹵烷氧基、Cm齒烷基、鹵素、雜芳基及苯基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中R；^_CH2C(0)NHR24且R24為 . Cl·8炫基' C3-7環烧基、苯基、雜芳基或雜環基之化合物，各基視情況經1至5個選自由C2.6烯基、Cw烷氧基、C,-8烷基、Cw烷基磺醯基、胺基、羰_Cl6_烷氧基、羧基、氰基、c3_7環烷基、c2_8二烷基胺基、Cw鹵烷氧基、Cm鹵烧基、齒素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該烷基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個選自由胺基、Cw鹵烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中r2為_ch2c(o)nhr24且r24為 > 視情況經1至5個選自由（^-4烷氧基、Cw烷基、Cw幽烷基及鹵素所組成組群之取代基取代之苯基之化合物。本發明有些具體例有關其中D為N-R2之化合物，並以式 (IIv)表示： 103485-961026.doc -72- 1335328 r2.

Ari (Πν) 其中式（ΙΙν)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，R2為C I -8烧基、芳基或雜芳基，其視情況經1至 5個選自由Ci-5酿基、Ci-5酿氧基、Ci.4烧氧基、Ch烧基、

Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷疏羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、| C!-4烧硫脲基、Ci_4烧基脲基、胺基、幾-Ci.6-院氧基、叛醯胺、叛基、氰基、C3-6-環烧基、C3_6-環烧基-Cu-伸雜烷基、C2-8二烷基胺基、C2_6二烷基羧醯胺、c2_6二烷基硫羧醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、CN4烷硫脲基、Cw鹵烷氧基、Ci-4鹵烧基、Ci-4鹵烧基亞續酿基、Ci_4_院基續酿基、C!-4鹵坑基、Cl-4鹵炫< 硫基、鹵素、雜環基、經基、經基胺基及硝基所組成組群之取代基取代。有些具體例中， R2為吡啶基。有些具體例中，R2為2-吡啶基》籲有些具體例中，R2係選自由CH2CH2C(CH3)3、 CH2CH2CH(CH3)2及CH2(CH2)4CH3所組成組群。有些具體例中，R2係選自由：CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)CH3 及 CH2(CH2)3CH3 所組成之組群。有些具體例中，R2係選自由CH2OCH3、CH2CH2OCH3、 CH2OCH2CH3 、 CH2OCH2CH2CH3 、 CH2CH2OCH2CH3 ' CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、 103485-961026.doc -73- CH2C02H、CH2CH2C02H、CH2OH、CH2CH2OH 及 CH2CH2CH2OH 所組成組群。有些具體例中，R2係選自由CH2SCH3、 ch2sch2ch3 、 ch2sch2ch2ch3 、 ch2sch(ch3)2 、 CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、 CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH(CH2)2CH3、 CH2S(0)CH3、ch2s(o)ch2ch3、ch2s(o)ch2ch2ch3、 ch2s(o)ch(ch3)2、ch2s(o)ch2(ch2)2ch3、ch2ch2s(o)ch3、 ch2ch2s(o)ch2ch3 、 ch2ch2s(o)ch2ch2ch3 、 ch2ch2s(o)ch(ch3)2、ch2ch2s(o)ch2(ch2)2ch3、CH2S(0)2CH3、 ch2s(o)2ch2ch3、ch2s(o)2ch2ch2ch3、CH2S(0)2CH(CH3)2、 CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3 ' CH3CH2S(0)2CH3 ' CH3CH2S(0)2CH2CH3 ' ch3ch2s(o)2ch2ch2ch3、ch2ch2s(o)2ch(ch3)2 及 CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3所組成之組群。有些具體例中，R2為CH2-環丙基。有些具體例中，R2係選自由 CH2OCH2-環丙基、CH2OCH2-環丁基、CH2OCH2-環戊基、 CH2OCH2-環己基、CH2OCH2CH2-環丙基、CH2OCH2CH2-環丁基、ch2och2ch2-環戊基、ch2och2ch2-環己基、 CH2CH2OCH2-環丙基、CH2CH2OCH2-環丁基、CH2CH2OCH2-環戊基、ch2ch2och2-環己基、ch2ch2och2ch2-環丙基、CH2CH2OCH2CH2-環丁基、CH2CH2OCH2CH2·環戊基及CH2CH2OCH2CH2-環己基所組成。有些具體例中，尺2係選自由1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,4-噁二唑-5-基、1，3,4-噁二唑-2-基、1，2,4-三唑-5-基及1，2,4-三唑-1-基、3·曱基-1，2,4-σ惡二0坐-5_ 基、3 -乙基-1，2,4-°惡二。坐-5-基、5 -甲基- 103485-961026.doc 74- 1335328 1，3,4-°惡一嗅-2-基、5-乙基_ι，3,4-»惡二嗤-2-基、3-甲基_ 1，2,4-三唑-5-基、3-乙基·H4·三唑_5基、3_甲基· 二峻-1-基、3-乙基-1，2,4-三唾-i_基、5-甲基-i，2,4-三》坐-1_ 基及5-乙基-1,2,4-三唑·1-基所組成。有些具體例中，化合物為式（ΙΙν)，且r2為在環中包括5_ 個原子之雜务基’係選自表2A所示者。有些具體例中，r2 為5-員雜芳基，其視情況經1至4個選自*Ci5醯基、醯氧基、Cm烷氧基、Cm烷基、Cl_4烷基胺基、Ci4烷基羧醯胺、Cw烷基疏羧醯胺、Cl·4烷基磺醯胺、Cl-4烷基亞磺籲醯基、C!·4烷基磺醯基、C!·4烷硫基、（^.4烷硫脲基、d.4 烷基脲基、胺基、羰-Cb6·烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6-環烷基-Ch-伸雜烷基、c2-8二烷基胺基、c2.6二烧基叛醯胺、〇2_6二烧基硫緩酿胺、匚2_6二烧基確酿胺、

Cl·4烧硫脲基、Cl·4鹵燒氧基、Cl·4卤院基、〇ι·4鹵烧基亞磺醯基、Ci·4函烷基磺醯基、Cw鹵烷基、Ci.4自烷硫基、鹵素、雜環基、羥基、羥基胺基及硝基所組成組群之取代基取代》 · 有些具體例中’ R2為選自由表2B至2G所示之基的雜環基。本發明有些具體例有關式（IIv)化合物，其中尺2為_Αγ2_ Α1·3，其中Ah及An獨立為芳基或雜芳基，其視情況經1至$ 個選自由Η、Cw龜基、Cu醯氧基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、Cw烷基亞磺醯基、C!·4烧基續酿基、Cw烧硫基、胺基、幾_c16_烧氧 103485-961026.doc •75· 1335328 土'竣醯胺、羧基、氛基、C34燒基、二烧基緩醯胺、入㈣氧基、ci』烧基、齒素、經基及硝基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，Μ為在芳香環中包括5-個原子的雜芳基且係選自表3所示的基。有些具體例中’ Ar2為雜芳基且ΑΓ3為苯基。有些具體例中，仏為苯基且Ah為雜芳基（如選自上述表2八或表4的雜芳基）。有些具體例中，雜芳基及苯基視情況經丨至5個選自*Ci4烷氧基、Cw烷基、Cl·4烷基羧醯胺、Ci·4烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、Cw烷硫基、氰基、Cm齒烷氧基、^^烷# 基、齒素、羥基及硝基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中！)為Ν·Κ2之化合物。有些具體例中，R2為式（B):

(B) ^19 其中R19為烧基或C3-7環烧基；且R20為F、Cl、Br或

本發明有些具體例有關式（IIv)化合物，其中R2為式 (C)：其中 G 係選自由 c(o)、c(o)nr25、c(o)o、c(s)、 c(s)nr25、c(s)o、cr25r26及 s(o)2所組成之組群，其中 R25及R*2 6獨立為H或Ci-8院基；以及 103485-961026.doc -76- 1335328 R24為Cq烷基、C3-7環烷基、苯基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由Ci_5醯基、C!_5醯氧基、Ci-4烷氧基、Cw 烷基、Cw烷基胺基、CN4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、 CN4烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰-Cb^·烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3.7環烷基、C2_8二烷基胺基、 C2_6二烷基羧醯胺、C2-6二烷硫羧醯胺、C2.6二烷基磺醯胺、 Cw烷硫脲基、Cw鹵烷氧基、Cw鹵烷基、Cw鹵烷基亞磺醯基、G .4¾院基續醯基、烧基、Cl _4_烧硫基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關式（Ιΐν)化合物，其中R2為式（C) 且R24為視情況經1至5個選自*C!-5醯基、Cw烷氧基、Cw 烷基、C^.4烷基羧醯胺、Cm烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、羧醢胺、Ci.4鹵烷氧基、C!.4鹵院基、Ci-4齒烧基亞續醢基、Ci.4齒烧基績酿基、Cw齒烷基、齒素及羥基所組成組群之取代基取代之 C 1 _8烧基。有些具體例中，-g-r24基係選自由c(o)ch3、c(o)ch2ch3、 c(o)ch2ch2ch3、c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、 c(o)c(ch3)3、c(o)ch2c(ch3)3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、c(ch3)3、 ch2(ch2)3ch3、c(o)nhch3、c(o)nhch2ch3、c(o)nhch2ch2ch3、 c(o)nhch(ch3)2、c(o)nhch2(ch2)2ch3、c(o)n(ch3)2、 c(o)n(ch3)ch2ch3、c(o)nh(ch2ch3)2、co2ch3、co2ch2ch3、 103485-961026.doc •77· 1335328 co2ch2ch2ch3、co2ch(ch3)2、co2ch2(ch2)2ch3、co2c(ch3)3、 co2ch(ch3)ch2ch3、C02CH2CH(CH3)2、C02CH2(CH2)3CH3、 co2ch(ch3)ch2ch2ch3 、 co2ch2ch(ch3)ch2ch3 、 co2ch2ch2ch(ch3)2及C02CH2C(CH3)3所組成之組群。本發明有些具體例有關式（Πν)化合物，其中R2為式（C) 且R24為視情況經1至5個取代基取代之苯基，此等取代基係選自由Ci.5醯基、Cw烷氧基、Cw烷基、Ci-4烷基羧醯胺、C!_4烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、Cl.4烧硫基、缓酿胺、Cl-4 鹵炫氧基、Ci-4鹵院基、Cl.4 鹵烷基亞磺醯基、Cm画烷基磺醯基、Ci.4鹵烷基、產素及經基所組成之組群。本發明有些具體例有關式（IIv)化合物，其中R2為式（C) 且R24為視情況經1至5個取代基取代之雜芳基，此等取代基係選自由Cm醯基、CN4烷氧基、Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、cN4烷基磺酿基、Ci.4烷硫基、羧醯胺、Cw齒烷氧基、烷基、Cw鹵烷基亞磺醯基、CN4鹵烷基磺醯基、Cw鹵烷基、鹵素及羥基所組成之組群。有些具體例中，R24係選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基所組成之組群。有些具體例中， R24為。比咬基。本發明有些具體例有關其中R25及R26獨立為^1或(：1.2烷基之化合物。有些具體例中，A及B均為-CH2CH2-，D為NR2，E為 CH ’二二為一單鍵’且K為一單鍵；這些具體例可以下列 103485-961026.doc -78- 1335328 式（IIx)表示：

其中式（IIx)各㈣具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中’化合物為式（ΙΙχ)且Q為〇(即氧原子）或NH。有些具體例中，本發明化合物為式（Πχ)化合物，其中尺2 為式（c);這些具體例可由下列式（IIy)表示： R24

(Πγ)

Ar, 其中式（Ily)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中 ’ G 為 C(O)、c(o)nr25、C(0)0、C(S)、 c(s)nr25、c(s)o、cr25r26或 s(o)2。有些具體例中，G為 C(O)且可由下列式（IIz)表示： 0

其中式（IIz)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些 103485-961026.doc • 79- 1335328 具體例中，G為C(0)0，並可由下列式（nia)表示：

其中式（Ilia)各變數具有與本文前後所述之相同意義。

在有些具體例中，化合物為式（IIz)或（Ilia)且RnaCw烷基、C3.7環烷基、苯基或雜芳基，其各視情況經1至5個選自由Cm醯基、CN5醯氧基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw 烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰-Cbr烷氧基、羧醯胺、缓基、氰基、C3-6環烧基、C2.8二烧基胺基、C2.6二烧基羧醯胺、（：2_6二烷硫羧醯胺、（：2-6二烷基磺醯胺、Cw烷硫腺基、Ci-4鹵烧氧基、C! .4 _炫基、Ci ·4鹵院基亞續酿基、Ci_4函院基橫酿基、Ci·4鹵烧基、Cl·4函炫1硫基、鹵素、羥基 '羥基胺基及硝基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，化合物為式（IIz)或（Ilia)且R24為視情況經1至5個取代基取代之。〗·8烷基，此等取代基係選自由Ci 5 酿基、Ci-5酿氧基、Ci·4烧氧基、Ci·8烧基、Ci.*燒基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、C!·4烷基磺醯胺、 C!-4烧基亞續酿基、Cl·4烧基續酿基、Cl-4燒硫基、q 4燒硫脲基、Ci·4烧基腺基、胺基、幾-Cw烧氧基、緩酿胺、 103485-961026.doc -80- 羧基、氰基、C3.6環烷基、C2-8二烷基胺基' <：2.6二烷基羧醯胺、C2_6二烷硫羧醯胺、<：2.6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Cw鹵烷氧基、Cm函烷基、Cm鹵烷基亞磺醯基、Cm 鹵烷基磺醯基、Cw鹵烷基、Ci-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基所組成之組群。有些具體例中，化合物為式（Πζ)或（Ilia)且R24為視情況經1至5個取代基取代之苯基，此等取代基係選自由（^.5醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、C!.8烷基、Cw烷基胺基、〇1-4烧基叛酿胺、匚1_4烧硫缓酿胺、匚1.4烧基績酿胺、匚1-4烧基亞磺醯基、CN4烷基磺醯基、Cw烷硫基、Ci.4烷硫脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰-Ck-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、c3.6環烷基、c2_8二烷基胺基、c2.6二烷基羧醯胺、C2.6二烷硫羧醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Ci-4鹵.烧氧基、Cl _4鹵炫基、Cl-4 _化烧基亞續醯基、 Cw鹵烷基磺醯基、Cm鹵烷基、q.4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基所組成之組群。有些具體例中，苯基係經1至4個選自由（^-5醯基、C〗-4烷氧基、C!-8烷基、Cw 烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、羧醯胺、羧基、C3-7環烷基、C2-8二烷基胺基、Cm鹵烷氧基、Ci.4鹵烷基、（^-4_烷基亞磺醯基、Ci-4鹵烷基磺醯基、CN4鹵烷基、Cm鹵烷硫基及產素所組成組群之取代基取代β有些具體例中，笨基係經1至4個選自由(^.4烷基磺醯基、Ci-4鹵院基續酿基及齒素所組成組群之取代基取代。有些具體例中，化合物為式（IIz)或（Ilia)且R24為視情況 103485-961026.doc •81 - 1335328 經1至5個取代基取代之雜芳基，此等取代基係選自由Cl·5 醯基' Cu醯氧基、Ci-4烷氧基、C!-8烷基、Cl-4炫基胺基、CN4烷基羧醯胺、Cw烷硫羧醯胺、C】·4烷基磺醯胺、 Ci_4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cm烷硫基、Cm燒硫脲基、CN4烷基脲基、胺基、羰-Ci-6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3.6環烷基、C2.8二烷基胺基、C2.6二烷基羧醯胺、C2.6二烷硫羧醯胺、C2_6二烷基磺醯胺、Cw烷硫脲基、Cl-4鹵院氧基、Cl.4鹵烧基、Cl-4 il院基亞績酿基、Cl _4 鹵院基續醯基、Ci-4鹵院基、Ci-4鹵烧硫基、鹵素、經基、籲羥基胺基及硝基所組成組群。有些具體例中，雜芳基係經 1至4個選自由Cw醯基、Cw烷氧基、CN8烷基、CN4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Ci_4烷硫基、羧醯胺、羧基、 C3_7環烧基、c2_8二烷基胺基、Cw齒烷氧基、Cw鹵烷基、Cw齒院基亞磺醯基、Cl.4齒烷基磺醯基、Cl_4鹵烷

基、C, ·4產烷硫基及画素所組成組群之取代基取代。有些具體例中，雜芳基係經1至4個選自由〇1-4烷基磺醯基、CM 鹵烷基磺醯基及函素所組成組群之取代基取代。有些具體例中’雜芳基為5_員雜芳基’例如前述表2A所示者。有些具體例中’雜芳基為6·員雜芳基，例如前述表4所示。有些具體例中，雜芳基係、選自由（絲、料基、料基及 0比嗪基所組成》有些具體例中雜方基為°比咬基。有些具體例中基-嗟唾-5-基。有些具體例中心4為1·甲基-1Η-咪唑_4_基或2,4_二曱化合物為式（叫、（ΠΧ)或（ma)且Q為 103485-961026.doc -82· 1335328 NR4、ο、s、s(0)或S(0)2。在更進一步具體例中，Q為NH 或0 〇本發明有些具體例有關其中Ar!為視情況經R13、R14、 Rl5、Rl6及Rl7取代之芳基或雜芳基之化合物；其中Rl3係選自由Ck醯基磺醯胺、Cm烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、Ck烷基羧醯胺、Cm烷基磺醯胺、Ci.4烷基磺醯基、Cw烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、羧基、氰基、c2.6二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基羰基、雜芳基、雜芳基羰基及磺醯胺所組成之組群，且其中Cw醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、CN4 烷基胺基、Cw烷基磺醯胺、烷基磺醯基、Cm烷硫基、碳亞胺醯基、C2_6二烷基胺基、雜環基、雜環基羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由CN6醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯基、羧基、 C3_7環烷氧基、C2_6二烷基胺基、C2_6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦醯氧基所組成組群之取代基取代，其中該。!·？烷基及Cm烷基羧醯胺各視情況經1至5個選自由C 1 -4烧氧基及經基所組成組群之取代基取代；以及 R14、R15、R16及R17各獨立選自由Cu醯基磺醯胺、Ci.4 烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、c,.4烷基羧醯胺、Cw 烷基磺醯胺、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、胺基、碳亞胺酿基、竣酿胺、亂基、C2-6二烧基胺基及函素所組成之組群。本發明有些具體例有關其中An為芳基之化合物。 I03485-961026.doc •83· 1335328 本發明有些具體例有關其中ΑΓ!為雜芳基之化合物。本發明有些具體例有關其中An為視情況經R13、R14、

RlS、Rl6及Rl7取代之苯基之化合物；其中R〗3係選自由<：〗·6醯基磺醯胺、Cl_4烷氧基、CN8烷基、C!·4烧基胺基、Ck烷基羧醯胺、cN4烷基磺醯胺、Cj.4 烧基續酿基、Cw烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、竣基、氰基、〇2_6二烧基胺基、C!·4鹵烧基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基羰基、雜芳基、雜芳基羰基及磺醯胺所組成之組群，且其中C!·6醯基磺醯胺、Cl 4烷氧基、_ C!·8院基、C!·4烷基胺基、Cw烷基磺醯胺、Ci_4烷基磺醯基、C!·4燒硫基、碳亞胺醯基、c2 6二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由（::彳^醯基崎醯細、Cw烧氧基、Ci-7烧基、Ci-4炫基叛醯胺、Cj_4 烷基磺醯基、羧基、C3_7環烷氧基、c2.6二烷基胺基、c2_6 二院基叛醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦醯氧基所組成組群之取代基取代’其中該C1_7烷基及Cw烷基羧醯籲胺各視情況經1至5個取選自由Cm烷氧基及羥基所組成組群之取代基取代；以及

Rl4、RlS、R16及R17各獨立選自由Cb6醯基磺醯胺、Ci.4 烧氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Cw 烧基續酿胺、CN4烷基磺醯基、Cl.4烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、m酿胺、氰基、c2_6二烷基胺基、Cw鹵烷基及鹵素所組成之組群。本發明有些具體例有關其中Ari為視情況經R13、r14、 -84 - 103485-961026.doc 1335328

Rl5 ' R16&R17取代之苯基之化合物；其中Rn係選自由CN6醯基磺醯胺、Ci.4烷氧基、Ci.8烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw 烷基磺醯基、Cw烷硫基、碳亞胺醯基、羧醯胺、羧基、氰基、C2_6二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及磺醯胺所组成之組群，且其中C〗_4烷氧基、Cw烷基、CN4烷基胺基' Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、碳亞胺醯基、C2_6二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜鲁芳基各視情況經1至5個獨立選自由Cw醯基磺醯胺、Cy烷氧基、Cl·7烧基、Ci.4烧基叛醯胺、Ci-4炫•基績酿基、緩基、CM二烷基胺基、C2-6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、經基、苯基及膦酿氧基所組成組群之取代基取代，其中該Cw烷基及C!-4烷基羧醯胺各視情況經1至5個選自由 C I-4烷氧基及羥基所組成組群之取代基取代；以及

Rl4、Rl5、Rl6及Rl7各獨立選自由Cu醯基磺醯胺、Cw 院乳基、Cl·8烧基、Ci.4院基胺基、Cw炫基羧醢胺、Ci，4 _ 烧基續醢胺、Cw烧基績醯基、Cw烧硫基、胺基、碳亞胺酿基、缓酿胺、氣基、C2-6二院基胺基及鹵素所組成之組群。本發明有些具體例有關其中An為視情況經R13、R14、 R15、R16及Rl7取代之苯基之化合物；其中Ru係選自由Cw醯基磺醯胺、Cw烷氧基、CU8烷基、（：1.4烧基胺基、〇：1-6烧基叛醯胺、（：1_4院基續醯胺、匸1.4 -85· 103485-961026.doc 1335328 院基續酿基、Ci.4烧硫基、碳亞胺酿基、叛酿胺、羧基、氰基、Cw二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及磺醯胺所組成之組群，且其中匚!·4烷氧基、Ci·8烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧酿胺、C!.4烷基績醯胺、Cw烷基磺醯基、C!.4烷硫基、碳亞胺醯基、C2·6二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個取代基取代，此等取代基獨立選自由醯基磺醯胺、C!-4烷氧基、Cw烷基、C!_4烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c2.6二烷基胺基、〇2-6二烷基鲁羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦醯氧基所組成之組群’其中該Cw烷基及Cm烷基羧醯胺各視情況經1至5 個選自由Cw烧氧基及羥基所組成組群之取代基取代；以及

Ru、Ru、尺“及！^7各獨立選自由（：丨.8烷基及鹵素所組成之組群。本發明有些具體例有關其中An為苯基之化合物《有些具體例中，苯基視情況經R13取代。有些具體例中，r13係籲選自由Η、Cw醯基、Cw烷氧基、CN8烷基、Cm烷基羧醯胺、Cz·6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、羧醢胺、c3_7環烷基、鹵素及磺醯胺所組成之組群。有些具體例中，r13係選自由c(o)ch3、C(0)CH2CH3、 c(o)ch2ch2ch3、c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、〇CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、 CH3、CH2CH3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、 103485-961026.doc -86- 1335328 CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、 C(0)NHCH3、C(0)NHCH2CH3、C(0)NHCH2CH2CH3、 C(0)NHCH(CH3)2、C(0)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(0)2NHCH3、 S(0)2NHCH2CH3、s(o)2nhch2ch2ch3、S(0)2NHCH(CH3)2、 s(o)2nhch2(ch2)2ch3 及 s(o)2nhch(ch3)ch2ch3 所組成之組群。有些具體例中，r13係選自由s(o)ch3、S(0)CH2CH3、 s(o)ch2ch2ch3、s(o)ch(ch3)2、S(0)CH2(CH2)2CH3、 S(0)CH(CH3)CH2CH3 、S(0)2CH3 、S(0)2CH2CH3 、 s(o)2ch2ch2ch3、s(o)2ch(ch3)2、s(o)2ch2(ch2)2ch3、 S(0)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、sch2ch2ch3、 8(：11(€：113)2及 SCH2(CH2)2CH3所組成之組群。有些具體例中，R13係選自由胺基、芳基磺醯基、羧基、氰基、C3_7環烷基、鹵素、Ci-4鹵烷氧基、C^4鹵烷基及C〗·4鹵烷硫基所組成之組群。有些具體例中，r13係選自由苯基橫酿基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C1、 F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、 CH2CF3、SCF3、SCHF2及SCH2CF3所組成之組群。有些具體例中’ Rn係選自由雜環基、雜芳基、c4_7氧代-環烷基、苯氧基及苯基所組成之組群。有些具體例中，R13係選自由嗎琳-4-基、硫代嗎琳-4-基、1-氧代-ΐλ4-硫代嗎淋-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎琳-4-基、略"秦-1-基、4-曱基-β底唤_1-基、4-乙基-略唤-1-基、4 -丙基-β辰β秦_ι_基、旅咬-1-基、洛咬-1-基、2,5 -二氧代-味唾咬-4 -基、2,4 -二 103485-961026.doc -87- 1335328 氧代-噻唑啶-5-基、4-氧代, 9 礼代2-硫代·噻唑啶-5-基、3-甲基- 基味…-基、”基…-二氧代-嚷… 二基-4-氧代-2-硫代·…·〜乙基_2,5_二氧 /4^_4-基、3_乙基·2,4_二氧代·㈣#基及3-乙丞·4·氧代·2-硫代-噻唑啶_5_基 Φ , ρ 丞所組成之組群。有些具體例 Ύ尺13係選自由1Η-咪唑-4-基、n m-= 基Π，2,4]三唑-卜基、Π，2,3] ·、[1，2,4]三唑_4-基…比咯小基、吡唑]-基、二唾.3.基、咪⑹.基、^_5_基基、 [其’惡二心·基、[1，3,4]。塞二 Μ基、Π，2,㈣二唾-3. 土 1，2,4]嗓二嗅-3_基0引、四唾小基、嘴咬_5-基、錢_ …嘧咬_4_基、噠嗪_3_基、噠嗪冰基、吡嗪·2_基、以·-氧代-二氫-異啊_2•基及[…]嗟二嗤_4_基所乡且成。-有些具體例中，^為〜烧基或一院氧基，其視情況經1至5個獨立選自由‘氧烷基、4烷基羧醯胺、b 烧基〜酿胺、（：!·4燒基亞續酿基、Ci4院基績酿基、Gw貌硫基、羰-C丨-6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、雜環基、輕基及苯基所組成之崎之取代基取代^有些具體例中， Rn為C!·4烷基磺醯基，其視情況經1至5個獨立選自由I 烷氧基，羧醯胺、雜芳基、雜環基及苯基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，該Cm烷磺醯基係經雜芳基取代。有些具體例中’雜芳基係選自由1H_咪唑基、 [1，2,4]三唑-1-基、[12,3]三唑·基、[124]三唑_4基吡咯-1-基、吡唑-1_基、1H_吡唑_3_基、咪唑·基、噁唑$ 基、"惡吐-2-基、[u〆]喝二唑_2·基、[13 4]噻二啥 103485-961026.doc •88 . 基、[1，2,4]噁二唑-3-基、[ι，2,4]噻二唑基、四唑-1-基、嘯咬-5-基、嘴咬-2-基、鳴咬_4_基、噠嗪_3_基、噠嗪基、吡嗪基、丨，3·二氧代-M-二氫-異吲哚-2-基及 [1，2,3]噻二唑-4-基所組成之組群。有些具體例中，Ri3為芳基磺醯基、雜芳基、苯氧基或苯基，其視情況經丨至5個獨立選自由Cl·5醯基、Cl·4烷氧基、Cl 8烷基、Ci 4烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、C!-4烷基磺醯基、CN4烷硫基、綾醯胺、羧基、氰基、鹵素、Ci4鹵烷氧基、C14鹵烷基、 c 1 -4 il烧硫基及羥基所組成組群之取代基取代。有些具體例中’ Rn為芳基磺醯基、雜芳基、苯氧基或苯基，其視情況經1至5個獨立選自由Cw烷氧基' Cw烷基、氰基、鹵素、C1 ·4鹵烷氧基、ci_4鹵烷基及羥基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中An為苯基之化合物。有些具體例中，苯基視情況經R13取代。有些具體例中，尺13為式（A)之基：〇 (A) 其中： P及r"獨自為〇、1、2或3 ;且Ri8為H、Cl·〗酿基、C2-6 烯基、Cw烷基、Cl.4烷基羧醯胺、C2·6炔基、CK4烷基磺醯胺、羰烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、c3-7環烷基、C2·6 一燒基緩酿胺、函素、雜方基或本基’且其中雜 103485-961026.doc -89· 1335328 芳基或苯基可視情況經1至5個獨立選自由Ci4烷氧基、胺基、Cw烷基胺基、（：2·6炔基、c：2 8二烷基胺基' 齒素、c14鹵烷氧基、C!·4齒烧基及羥基所組成組群之取代基取代。有些具體例中’ p=0且r=〇。有些具體例中，Ri8為雜芳基或苯基，其視情況經1至5個獨立選自由Cm烷氧基、胺基、Cw 烷基胺基、C2_6炔基、c：2 8二烷基胺基、鹵素、4鹵烷氧基、C! _4鹵院基及羥基所組成組群之取代基取代。有些具體例中’雜芳基係選自由1H咪唑_4基、[丨，2,4]三哇小基、[1，2,3]二唑_1_基、[124]三唑_4基、吡咯丨·基吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑_丨·基、噁唑_5_基、噁唑_2_ 基、[1，3,4]噁二唑·2·基、[H4]噻二唑_2基、[丨，^^噁二 σ坐-3-基、[1，2,4]售二峻_3_基、四唑基、嘧咬·5_基、嘧啶-2-基、嘧啶_4·基、噠嗪_2_基、噠嗪·4_基、吡嗪_2_基、 1，3-一氧代-1，3_二氫_異吲哚_2基及[1，23]噻二唑-4基所組成之組群。有些具體例中，p=〇且r= i。有些具體例中， Ru為羰-Cm烷氧基或羧基。有些具體例中’ p=2ar=i。有些具體例中，R1S為H、Ci5醯基或Cw烷基。本發明有些具體例有關其中Arl為苯基之化合物。有些具體例中，笨基係視情況經Rm-R17取代。有些具體例中， R14-Ri7獨立選自由H、Ci-5醯基、〇丨4烷氧基、Ci 8烷基、 Cw烷基羧醯胺、Cl·4烷基脲基、羰_Ci6_烷氧基、羧醯胺羧基、氰基、C3·7·環烷基、卤素、ei_4鹵烷氧基及q 4 鹵烷基所組成之組群。有些具體例中，一個1114-1117為囊素。進一步具體例中，_素為氟原子。 103485-961026.doc •90· 本發明有些具體例有關其中八1^為苯基且Rl3取代在苯基上的對位；這些具體例可由下列式（Illc)表示：

其中式（IIIc)各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中An為苯基且二個相鄰的r14_ Rl7基與苯基形成5、6或7員環烷基、環烯基或雜環基，其中該5 6或7員基視情況經_素取代。有些具體例中，苯基及二個相鄰的基形成5、ό或7員環烷基，如表5所示0 表5

其中&為I、2或3獲得與苯基稠合之5、6或7員環烷基，八個展故在環院基及笨基之間共用。有些具體例中， 1、2或3個環碳經雜原子置換，該雜原子係選自

於）〇、S及N，苴士 V 具中N經H4CN4烷基取代。有些具體例中，二_目鄰基與苯基形成5員雜環基。有些具體例中，與苯基起之5員雜環基為2 3_二氫苯并呋嗔-5·基二氧雜環戊-5-義雜七L 1 5 1 丞群。有些具體例中，二個相鄰基與苯成6員雜環美。女 y * ^有些具體例中，與苯基一起之ό員雜環基為 2’3 - — 風-苯并 η 4Ί— & ，]一氧雜環己稀-6 -基或2,3-二氫-笨并 103485-961026.doc -91· 1335328 []氧雜環己烯-2 -基。有些具體例中，二個相鄰基與苯基形成7員雜環基。有些具體例中，與苯基一起之7員雜環基為3,4-二氫·2Η_苯并[b][1，4]二氧環庚·7·基。本發明有些具體例有關其中An為視情況經Rl3、Rl4、 Ri5&R10取代之„比；基之化合物；其中R13係選自*Cl·6醯基磺醯胺、CN4烷氧基、Cl_8烷基、Cl·4燒基胺基、Cl-6烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、cN4 烧基磺酿基、C!·4烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、叛基、氰基、Cw二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧鲁基、雜環基-羰基、雜芳基及磺醯胺組成之組群，且其中 Ci·6酿基磺醯胺、Cl4烷氧基、Cl_8烷基、Cl_4烷基胺基、

Cl·4烷基磺醯胺、烷基磺醯基、Cw烷硫基、碳亞胺醯基、 C2-6二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個取代基取代，此等取代基獨立選自由Cl_6醯基磺醯胺、Cb4炫氧基、Ci-7烧基、Ci-4烧基缓酿胺、Ci_4院基增酿基、缓基、C3-7環炫•基氧基、C2-6二烧基胺基、C2.6二鲁烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦醯氧基組成之組群，其中該^^-?烷基及Cw烷基羧酿胺各視情況經1至 5個選自由Cm烷氧基及羥基組成組群之取代基取代；以及 Rl4、R15、Rl6及Rl7各獨立選自由C!_6酿基續酿胺、Ci.4 烷氧基、Cw烷基、Cm烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Cw 烷基磺醯胺、C!-4烷基磺醯基、Cw烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、氰基、C2_6二烷基胺基及鹵素組成之組群。 103485.961026.doc -92- 1335328 本發明有些具體例有關其中ΑΓι視情況經尺13、Rm、Ri5 及R16取代之吼咬基；其中Ru係選自由Cw醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Ck8烧基、Ci_4烧基胺基、Ci_4烧基確酿基、Ci_4烧硫基、胺基、 C2·6二燒基胺基、鹵素及磺醯胺所組成之組群，且其中Ci4 烧氧基、Ci·8烧基、C1·4烧基胺基、院基項酿基、cU4院硫基、C2·6二烷基胺基及雜環基各視情況經1至5個取代基取代，此等取代基獨立選自由Ci_6酿基確酿胺、Cl.4燒氧基、

Ci·4院基績醯基、C3.7環貌基氧基、雜芳基、經基、苯基及 _ 膦醯氧基組成之組群；以及 R14、R15及Ri6各獨立選自由Cb6醯基磺醯胺、Cu烷氧基、C!.8烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、（^·4烷基續酿胺、Ci-4炫•基續酿基、C 1 -4烧硫基、胺基、碳亞胺酿基、缓醯胺、氰基、C2·6二院基胺基及鹵素所組成之組群。本發明有些具體例有關其中An為視情況經R13、r14、 I R15及R16取代之吡啶基；其中R13係選自由C!-6醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、C 1.4烧基胺基、C 1 -4烧基·酿基、C 1 _4烧硫基、胺基、 C2-6二烷基胺基、鹵素、雜環基及磺醯胺所組成之組群，且其中Cl-4炫氧基、Cl·8炫•基、Ci.4烧基胺基、院基項酿基、Cw烷硫基、C2.6二烷基胺基及雜環基各視情況經1至5 個取代基取代’此等取代基獨立選自由Cl ·6酿基磺醯胺、

Cj-4烷氧基、Cw烷基磺醢基、C3.7環烷基氧基、雜芳基、 103485-961026.doc -93- 1335328 經基、苯基及膦醯氧基組成之組群；以及

Rm R15及Rl6各獨立選自由Ci_8烧基及鹵素所組成之組群。本發明有些具體例有關下列所示之式（IIId)化合物：

其中式（Illd)各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關下列式（nid-Ι)及（IIId-2)的化合物：

(ΠΜ-1) (ΙΠ<1-2) 其中式（IIId-1)及（IIId-2)各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中Aq為雜芳基之化合物。有些具體例中，雜芳基係視情況經Ri3取代。有些具體例中，R13係選自由Η ' Cb5醯基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw 烷基羧醯胺、c2-6炔基、Cm烷基磺醯胺、Ci.4烧基亞磺酿 103485-961026.doc • 94- 基、Cl.4炫基續酿基、Cl.4烧硫基、叛酿胺、C3.7環炫•基、鹵素及磺醯胺所組成之組群。有些具體例中，r13係選自由c(o)ch3、C(0)CH2CH3、 c(o)ch2ch2ch3、c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、 OCH3 、 OCH2CH3 、 OCH2CH2CH3 、 och(ch3)2 、 OCH2CH2CH2CH3 ' CH3 ' CH2CH3 ' CH2CH2CH3 ' CH(CH3)2 ' CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、 CH2(CH2)5CH3 、 C(0)NHCH3 、 C(0)NHCH2CH3 、 C(0)NHCH2CH2CH3、C(0)NHCH(CH3)2、c(o)nhch2(ch2)2ch3 ' CCH、s(o)2nhch3、s(o)2nhch2ch3、s(o)2nhch2ch2ch3、 s(o)2nhch(ch3)2、s(o)2nhch2(ch2)2ch3 及 s(o)2nhch(ch3)ch2ch3 所組成之組群。有些具體例中，r13係選自由s(o)ch3、s(o)ch2ch3、 s(o)ch2ch2ch3、s(o)ch(ch3)2、s(o)ch2(ch2)2ch3、 S(0)CH(CH3)CH2CH3 、 S(0)2CH3 、 S(0)2CH2CH3 、 s(o)2ch2ch2ch3、S(0)2CH(CH3)2、S(0)2CH2(CH2)2CH3、 S(0)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、 SCH(CH3)2及SCH2(CH2)2CH3所組成之組群。有些具體例中，R13係選自由胺基、芳基磺醯基、羧基、氰基、C3_7環烷基、鹵素、Ci-4鹵烷氧基、Cm鹵烷基及心一鹵烷硫基所組成之組群。有些具體例中，r13係選自由苯基磺醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、<：卜 F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、 CH2CF3、SCF3、SCHF2及SCH2CF3戶斤組成之組群。有些具 103485-961026.doc -95- 體例I ’ U選自由雜環基、雜芳基、c47氧代_環烧基、笨氧基及苯基所組成之組群。有些具體例中，R13係選自由嗎琳-4-基、硫代嗎啉·4_基、丨_氧代_U4_硫代嗎琳基、i，1·一氧代_1 λ 6-硫代嗎琳-4·基、派嗓·1_基、4_ 甲基·哌嗪-1·基、4_乙基-哌嗪-1·基、4-丙基-哌嗪基、咬1基、比洛咬-1·基、2,5-二氧代_味。坐咬_4_基、2,4_ 氧代嗟β坐咬-5-基、4-氧代-2-硫代-嗔唾烧_5_基、3·甲基_2’5_二氧代-咪唑啶-4-基、3-甲基_2,4-二氧代_噻唑啶_5· 基、3-甲基_4_氧代-2-硫代-噻唑啶_5·基、3_乙基·2,5_二氧代-咪唑啶-4-基、3-乙基-2,4-二氧代_噻唑啶_5_基及3_乙基-4-氧代-2-硫代-噻唑啶-5-基所組成之組群。有些具體例中，Ru係選自由1Η-味唑-4-基、[1，2,4]三唑-1·基、ny 三唑基、[1，2,4]三唑-4-基、吡咯·！·基、吡唑基、 1H·吡唑_3_基…米唑小基 '噁唑_5-基' d惡唑_2基、 Π’3,4]噁二唑 _2_ 基、[^4]噻二唑 _2_ 基、[124]噁二唑 _3· 基、[1’2,4]噻二唑-3-基、四唑_1_基、嘧啶_5_基、嘧啶·2_ 基、嘴嘴-4-基、建嗓-3-基、嗓嗪-4-基、。比嗪_2_基、ι，3_ —氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基及[1，2,3]吡嗪二唑_4_基所組成之組群。有些具體例中，{(^為Cw烷基或c14烷氧基，其視情況經1至5個獨立選自由Cw氧烷基、Cl.4烷基羧醯胺、C1.4院基續醯胺、C1 ·4烧基亞績酿基、c〗4烧基_酿基、Cl_4炫硫基、幾-Ci_6·烧氧基、缓醯胺、缓基、氰基、雜環基、羥基及苯基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，Rn為視情況經1至5個取代基取代之cN4烷基磺醯 103485-96l026.doc -96-

基，此等取代基獨自選自由C1_4烷氡基，羧醯胺、雜芳基、雜環基及苯基所組成之組群。有些具體例中，Cw烷基磺醯基係經雜芳基取代。有些具體例中，雜芳基係選自由1H-味唑_4.基、π，2,4]三唑]基、[12,3]三唑小基、 [1，2,4]二唑·4_基、吡咯•基、吡唑基、ιη吡唑^ 基、咪唑小基、噁唑_5基、噁唑_2·基、⑴叫噁二唑I 基、Π’3,4]噻二唑-2-基、[1，2,4]噁二唑_3_基、[^糾噻二唑-3-基、四唑-丨-基、嘧啶_5•基、嘧啶·2_基、嘧啶·心基、嗅嗪-3·基、噠嗪_4_基、吡嗪_2_基、以心氧代·以二氫_ 異吲哚-2-基及[1，2,3]噻二唑-4-基所組成之組群。有些具體例中，Rn為芳基磺醯基、雜芳基、苯氧基或苯基，其視情況經1至5個獨立選自由Cl·5醯基、Ci4垸氧基、Ci8垸基、Cw烷基磺醯胺、Cl_4烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、Cm烷硫基、羧醯胺、羧基、氰基 '鹵素、鹵烷氧基、C ! _4齒烧基、C ! _4齒院硫基及經基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，Ru為芳基磺醯基、雜芳基、苯氧基或苯基，其視情況經1至5個獨立選自由烷氧基、C18 烷基、氰基、鹵素、C〗.4鹵烷氧基、Cm鹵烷基及羥基所組成組群之取代基取代。本發明有些具體例有關其中Arl為雜芳基之化合物。有些具體例中，雜芳基係視情況經R13取代。有些具體例中，R13為式（A): 103485-961026.doc -97· 1335328 Ο (A) 其中：

，，p” 及，，r’，獨自為〇、1、2或 3 ;且R18為 H、Cu醯基、C2-6 烯基、CN8烷基、Cw烷基羧醯胺' C2-6炔基、Cw烷基磺醯胺、羰-Chfi-烷氧基、羧醢胺、羧基、氰基、C3_7環烷基、C2_6二烷基羧醯胺、鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜芳基或苯基可視情況經1至5個獨立選自由Cw烷氧基、胺基、C〗_4烧基胺基、C2-6快基、C2-8二烧基胺基、鹵素、Ci.4 鹵烷氧基、Cw鹵烷基及羥基所組成組群之取代基取代。有些具體例中，p=0且r=0。有些具體例中，R18為雜芳基或苯基，其視情況經1至5個獨立選自由Cw烧氧基、胺基、Cw烷基胺基、C2-6炔基、C 2-8二院基胺基、齒素、Ci_4 鹵烧氧基、c w函烧基及經基所組成組群之取代基取代。有些具體例中’雜芳基係選自由1H-咪《坐-4-基、[1，2,4]三 °坐-1-基、[1，2,3]二 °坐-1-基、[1，2,4]三》坐-4-基、《•比嘻·ι_ 基、°比吐-1-基、1Η-η比唾-3-基、咪吐-1-基、噁吐_5•基、 °惡嗤-2_基、[1，3,4]°惡二"坐-2-基、[1，3,4]嗟二峻-2-基、 [1，2,4]噁二唑-3-基、[丨，2,4]噻二唑·3·基、四唑_丨·基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶_4_基、噠嗪-2_基、噠嗪-4-基、吡嗪_2_基、1,3_二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基及[1，2,3]噻二唑-4-基所組成之組群。有些具體例中，ρ = 〇且r=i。有些具體例中，Ru為羰-Cm烷氧基或羧基。有些具體例中，且r=1。有些具體例中，Ris為H、Cm醯基或Cw烷基。 103485-961026.doc •98· 本發明有些具體例有關其中Ar!為雜芳基之化合物。有些具體例中，雜芳基係視情況經取代。有些具體例中’ R14-R17獨立選自由Η、Cu醯基、Ci-4烷氧基、（：丨.8貌基、Cl·4烧基缓酿胺、Cl·4烧基腺基、叛-Cn烧氧基、竣酿私、叛基、氰基、〇3_7_環烧基、卤素、Ci-4鹵烧氧基及 Cl-4鹵烷基所組成之組群。有些具體例中，一個R14_R”為豳素。進一步具體例中，鹵素為氟。本發明有些具體例有關其中An為雜芳基之化合物。有些具體例中，雜芳基係視情況經Rm_Ri7取代，其中二個相鲁鄰Rm-Ri7基與雜芳基形成5、6或7員環烷基、環烯基或雜裒基，其中s亥5、6或7員基視情況經鹵素取代。有些具體例中，二個相鄰基與雜芳基形成5員雜環基。有些具體例中’二個相鄰基與雜芳基形成6員雜環基❶有些具體例中’二個相鄰基與雜芳基形成7員雜環基。本發明有些具體例有關其中&及R4獨立為H或CH3之化合物。本發明有些具體例有關其中Μ及J均為N(即氮原子）且τ 為CR5之化合物。有些具體例中，ζ及υ均為C(即碳原子）；這些具體例可由下列式（nie)表示：

其中式（Ille)各變數具有與本文前後所述之相同意義。 103485-961026.doc •99- 1335328 本發明有些具體例有關其中v為化學鍵之化合物；這些具體例可由下列式（Illg)表示：

其中式（Illg)各變數具有與本文前後所述之相同意義。本發明有些具體例有關其中W為N之化合物。本發明有些具體例有關其中X為CR9且γ為CR1()之化合物。有些具體例中’ V為化學鍵’並以下列式（mi)表示：

其中式（ΙΙΠ)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，W為N(即氮原子）。本發明有些具體例有關其中X為N且Y為CR1()之化合物。有些具體例中，V為化學鍵，並以式（IIIk)表示：

其中式（Illk)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，W為N(即氮原子）。本發明有些具體例有關其中X為CR9且Y為N之化合物。 103485-961026.doc -100- 1335328 有些具體例中， V為化學鍵，並以式（Him)表示：

(ΠΙιη) ΑΓ1 其中式（Illm)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，W為N(即氮原子）。本發明有些具體例有關其中X及Y均為N之化合物。有些並以式（ΙΙΙο)表示：

具體例中，V為化學鍵，其中式（ΙΙΙο)各變數具有與本文前後所述之相同意義。有些具體例中，W為N(即氮原子）。本發明有些具體例有關式（H7)的化合物：

其中： A為-CH2-或-CH2CH2-; B 為-CH2-、_CH2CH2-或 _CH2CH2CH2-; E為 CH ; =為一單鍵； 103485-961026.doc •101· D 為 N-R2 ; K為-CH2·、-CP^CH2·、-CH(CH3)CH2-或化學鍵； Q為 Ο、S、S(0)、S(0)2、NH ; R5為 H、CH3 或 N(CH3)2 ;

Rio為 H或 CH3 ; R2 為-CR25R26C(0)R24、-C(0)R24、_c(〇)NR25R24、 -R24、-c(o)or24、-C(S)NR25R24或-CR25R26R24，其中 r24為 Cn烧基、C3_7環烧基、苯基、雜芳基或雜環基，其各視情況經1至5個取代基取代’此等取代基係選自由c2-6烯基、 G.4烷氧基、 C 1-8 烧基、C!.4烧基績酿基、胺基、叛-Cl.6·院氧基、羧基、氰基、C3.7環院基、c2.8二烧基胺基、Cm鹵烷氧基、Ci-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成之組群，其中該烷基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個取代基取代，此等取代基係選自由胺基、Cwi烷氧基及雜環基所組成之組群；且r25及r26 各獨立為HiCw烷基；以及

Al*i為視情況經R!3、R14、Rl5、Rl6或Rl7取代的芳基或雜芳基；其中R13係選自由Cw醯基磺醯胺、Cm烷氧基、Cy 烷基、C】.4烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、 Cu烷基磺醯基、Cm烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、羧基、氰基、C2_6二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基-羰基、雜芳基及磺醯胺所組成之組群，且其中Cw醯基績醯胺、Cw烧氧基、Ch烧基、CN4统基胺基、Cw烷基磺醯胺、烷基磺醯基、C!-4烷硫基、碳亞胺 103485-961026.doc • 102· 1335328 醯基、C2.6二烷基胺基、雜環基、雜環基_羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由Cl.6醯基磺醢胺、Cw烷氧基、 C!.7烧基、Cw烷基羧醯胺、Cl.4烷基磺醯基、羧基、c37 環烧基氧基、Cw二烷基胺基、c2_6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦醢氧基組成組群之取代基取代’其中該C i·7烧基及C!_4烧基叛醯胺各視情況經1至5個選自由C!_4烧氧基及羥基組成組群之取代基取代；及

Ri4、R15、R16及R17各獨立選自由Ci.6醯基磺醯胺、Cw 烧氧基、CN8烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw 烷基磺醯胺、Cw烷基磺醯基' Cw烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、氰基、C2.6二烷基胺基及鹵素組成之組群。本發明有些具體例有關式（H7)的化合物： A及 B均為-CH2CH2-; E為 CH ; 為单鍵； D 為 N-R_2 ; K為化學鍵； Q為0或NH ; R5&R1()均為 Η ; R2為-c(o)r24，其中R24為Cj-8烷基或c3_7環烷基，其各視情況經1至5個選自由匚“烷氧基、C!-8烷基、C!-4烷基磺醯基、胺基、羰-Cbe-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環烷基、 C2-8二烷基胺基、Cb4鹵烷氧基、Cl.4鹵烷基、鹵素、雜芳 •103- 103485-961026.doc 基、雜環基、經基、苯基及苯氧基組成組群之取代基取代；以及

Ar!為視情況經Rn、R14、R15、Rm或R17取代的芳基或雜芳基；其中Ri3係選自由Cw醯基磺醯胺、C!.4烷氧基、烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、 Cl _4烧基績酿基、Cl·4烧硫基、胺基、碳亞胺酿基.、叛酿胺、羧基、氰基、C2.6二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基-幾基、雜芳基及續酿胺組成之組群，且其中Cl·6酿基績酿胺、Ci-4烧氧基、Ci-8烧基、〇ι·4烧基胺基、Ci.4炫>基續醯胺、烧基項醯基、Ci.4烧硫基、碳亞胺醯基、CM二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由Ci-6醯基磺醢胺、Cw烷氧基、 C 1.7燒基、

Ci_4烧基缓醯胺、Cl.4烧基續酿基、缓基、C3.7 環烧基氧基、C 2 -6二烧基胺基、C 2 · 6二烧基竣酿胺、雜芳基、雜環基、經基、苯基及膦醢氧基組成組群之取代基取代’其中該C!·7烷基及Cm烷基羧醯胺各視情況經1至5個選自由Cw烷氧基及羥基組成組群之取代基取代；以及

Rl4、Rl5、Rl6及Rl7各獨立選自由Ci-4烧氧基、C!-8烧基及鹵素組成之組群。本發明有些具體例有關式（H7)的化合物： A及 B均為-CH2CH2-; E為 CH ; ~~~~為早鍵； D 為 N-R2; 103485-961026.doc -104- 1335328 κ為化學鍵； Q為0或ΝΗ ; R5&R1()均為 Η ; R2為-C(0)〇R24，其中尺^為匚“烷基或c3.7環烷基；

Ar〗為各視情況經r13、R14、Ri5、r16或Ri7取代的苯基、 3-吡啶基或2-吡啶基；其中Ri3係選自由Cw醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cm烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、CK4 烷基磺醯基、Cw烷硫基、碳亞胺醯基、羧醯胺、羧基、擊氰基、C2·6二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基·羰基、雜芳基、雜芳基-羰基及磺醯胺組成之組群，且其中C!.4烷氧基、Cw烷基、C!·4烷基胺基、Cw烷基致醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基磺醯基、cN4烷硫基、碳亞胺醯基、Che二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由C ! ·6醯基續醯胺、C ! ·4烧氧基、Cw烷基、Cw烷基羧酿胺、Ci-4烧基磺醯基、羧基、 C2_6二烷基胺基、Cw二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥肇基、苯基及膦醯氧基組成組群之取代基取代，其中該c17 烷基及C,·4烷基羧醯胺各視情況經1至5個選自由（^_4烷氧基及羥基組成組群之取代基取代；以及 Rl4、Rl5、尺16及Rl7各獨立為CH3或F。有些具體例中’ R2係選自由甲氧基羰基、乙氧基羰基、異-丙氧基羰基、正-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、第三_丁氧基幾基、異-丁氧基幾基及正-戊氧基幾基所組成之組群。 103485-961026.doc -105- 1335328 有些具體例中，Ru係選自下列組成之組群：胺磺醯基[即-S(0)2NH2]，乙醯基胺磺醯基[即-s(o)2nhc(o)ch3]，丙醯基胺磺醯基[即-s(o)2nhc(o)ch2ch3]，丁醯基胺磺醯基[即-s(o)2nhc(o)ch2ch2ch3]，戊醯基胺磺醯基[即-s(o)2nhc(o)ch2ch2ch2ch3]，甲烷磺醯基[即-S(0)2CH3]，乙烷磺醯基[即-s(o)2ch2ch3]，丙烷-1-磺醯基[即-S(0)2CH2CH2CH3]，羥基甲基（即-ch2oh)， 2- 羥基乙基（即-CH2CH2OH)， 3- 羥基丙基（即-CH2CH2CH2OH)， 4- 羥基丁基（即-CH2CH2CH2CH2OH)，膦醯氧基甲基[即-ch2op(o)(oh)2]， 2- 膦醯氧基乙基[即-CH2CH20P(0)(0H)2]， 3- 膦醯氧基丙基[即-ch2ch2ch2op(o)(oh)2]，以及 4- 膦醯氧基丁基[即-ch2ch2ch2ch2op(o)(oh)2]。發明者已發現各種稠合芳香環可用於本發明中。稠合環系統一般以式（I)以及本文揭示之其他式中之變數G、F、 J、U、W、V、X、Y及Z所標示之環表示。有些具體例中，該稠合環為6-6稠合環，其中二個環原子（即U及Z)由此兩環彼此共用。有些具體例中，稠合環系統為6-5稠合環，其中二個環原子（即U及Z)由此兩環彼此共用。本發明的代表性稠合環包括（但不受限）揭示於下表6所示者： 103485-96I026.doc -106- 1335328 表6

编號稍合環糸统 M τ J Y X V W z u HI 'Ύ Ri〇 Ν ΗΊ R9 Rs^N Re N cr3 N CRi〇 cr9 CR« c c c H2 'Ύ «10 N ΠΊ R® R5^N^yN N cr5 N CR|〇 cr9 N c c c H3 vA/ Ν^γΝγ1^ r，々n N cr5 N N cr9 N c c c H4 */v n<StntR9 R5^N JL Re N cr5 N N CR9 CR« c c c H5 X?10 N<SY^N R5^N"y^Re N CR, N CRi〇 N CR. c c c H6 %A/ D 符 N CRS N CRi〇 CRi A 鍵 N c c H7 R5irf〇 N cr5 N CRj〇 N A 鍵 N c c 103485-961026.doc 107- 1335328 編就 «合環系統 M T J Y X V W z u H8 ^Λ/ N CRj N N CR9 A 鍵 N c c H9 N cr5 N N N A 鍵 N c c H10 'Τ Ρ12 N CRj N nr12 CR9 A 踺 C c c Hll Ί戸12 R5*j N CRj N NR» N A 鍵 C c c H12 yj\r N CR^ N 0 N A 鍵 c c c H13 sAf N CRj N s N A 鍵 c c c H14 N cr3 N 0 CR9 A 鍵 c c c H15 為R9 N cr3 N s CR« A 鍵 c c c 103485-961026.doc 108- 1335328 编號 «合環糸跣 M T J Y X V W Z u HI6 Ύ ψ〇 ^YiiiVR9 N iT^Re CR< cr5 N CR|〇 CR9 CR< c c c H17 T Ϊ10 ^'γΙΓ^ί Re R5人 CR^ cr3 N CR|〇 CR9 N c c c H18 sf\f Reyi^yN 丫 R9 r5\Kn CR« cr5 N N CR9 N c c c HI9 :每: CR« cr5 N N CR„ CR« c c c H20 Ύ ?10 ReYii N N J^Re CR« cr3 N CRi〇 N CRt c c c H21 CR« cr5 N CR,〇 CR9 A 鍵 N c c H22 %A/ D CR« CR, N CRi〇 N A 鍵 N c c H23 Λ- CR« CRs N N CR9 A 鍵 N c c 103485-961026.doc -109- 1335328 編捷輞合環糸统 Μ T J Y X V W z u H24 CR« cr5 N N N A 鍵 N c c H25 。Ί 严12 抑 CR« CRS N NR„ CR9 A 鍵 C c c H26 士R12 An CR« CR3 N NR„ N A 鍵 C c c H27 CR« CR, N 0 N A 鍵 c c c H28 ^Λ/ CR^ cr5 N s N A 鍵 c c c H29 CR« cr5 N 0 CR, A 鍵 c c c H30 CR« CRS N s CR, A 鍵 c c c H31 Τ ?10 ΚβΎ#ΐτ!!ΤΡβ NrV'R« R7 X· CR« N cr7 CR|〇 CR* CR« c c c 103485-961026.doc -110- 1335328 編號 «合環糸統 M T J Y X V W Z u H32 T ?10 R7 X· CR« N cr7 CRi〇 CR9 N C c c H33 ΡβγίΙγΝ 丫 Rg Νγ^Ν R7 X CR« N cr7 N CR, N c c c H34 si\J NrV^> R7 X CR« N CR, N CR, CR« c c c H35 Ύ ?10 ^yS^N R7 X/ CR« N CR7 CR|〇 N CR| c c c H36 r7 ^ CR« N cr7 CR|〇 CR, A 鍵 N c c H37 你。 r7 ^ CR6 N cr7 CRi〇 N A 鍵 N c c H38 sA/ RevJvN r7 ^ 0¾ N cr7 N CR, A 鍵 N c c H39 %/V ΧΛν·ν r7 CIU N cr7 N N A 鍵 N c c 103485-96l026.doc 111 · 1335328 编號 «合環系统 Μ T J Y X V W z u H40 R T ^12 XtX/~Re r7 CRe N cr7 NR.2 CR9 A 鍵 C c c H4I ReX/12 w r7 CR« N cr7 NR« N A 鍵 c c c H42 w ^n^vQ w r7 CiU N cr7 0 N A 鍵 c c c H43 \A/ w r7 h CR« N cr7 s N A 鍵 c c c H44 »/v Rex-^vOv R7 \ CR* N cr7 0 CR, A 鍵 c c c H45 %Λ/ R7 乂 CR« N cr7 s CR9 A 鍵 c c c H46 sf\S 〇 N CR, N CRi〇 S A 鍵 c c c H47 %Λ/ 〇 N CRs N CRi〇 0 A 鍵 c c c 103485-961026.doc -112- 1335328 103485-961026.doc 編拢 «合環系统 Μ Τ J Y X V W z u H48 Ν cr5 N CRi〇 NR.i A 鍵 c c c H49 -A Ν cr3 N N S A 鍵 c c c H50 νΛ/ Ν cr5 N N 0 A 鍵 c c c H51 兩·R” Ν CRj N N NR„ A 鍵 c c c H52 %Λ/ D Ν CRS N CRi〇 cr9 A 鍵 c N c H53 Ν cr5 N N CR9 A 鍵 c N c H54 νΛ/ D 入々 Ν cr5 N CR|〇 N A 鍵 c N c H55 :^0 CR« CR5 N CRi〇 s A 鍵 c c c •113- 1335328 103485-961026.doc 编號和合環糸供. Μ T J Y X V W z U H56 jyy 〇 CR« CR3 N CR|〇 0 A 鰱 C c c H57 %/v D CRe CR, N CRj〇 NRu A 鍵 c c c HS8 j\r CR« CR3 N N s A 鍵 c c c H59 s/\f A CR« cr5 N N o A 鍵 c c c H60 %/V CR« cr3 N N NR« A 鍵 c c c H61 CR« cr5 N CRi〇 CR9 A 鍵 c N c H62 CR« cr3 N N CR, A 鍵 c N c H63 stJ 〇 CR^ CR, N CRi〇 N A 鍵 c N c •114 1335328 编號稍合環糸 M T J Y X V W z U H64 切。 r7 CR« N CR, CRi〇 s A 键 C c c H65 Ύ R10 R7夂 CR« N cr7 CR,〇 0 A 鍵 c c c H66 ο ^XN*R" r7 y CR« N cr7 CR|〇 NRn A 鍵 c c c H67 w r7 > CRe N cr7 N s A 鍵 c c c H68 r7 CR< N cr7 N 0 A 鍵 c c c H69 XXN*R" r7 CR* N cr7 N NR„ A 鍵 c c c H70 R7 \s CR6 N cr7 CRi〇 CRj A 鍵 c N c H71 Re^J^ r7 CR« N cr7 N CR9 A 鍵 c N c 103485-961026.doc -115- 1335328

103485-961026.doc -116- 1335328 編猇铜合環糸觥 M T J Y X V W Z u H80 CR« CRj N N N A 鍵 C C N H81 r7 CRe N cr7 CRi〇 CR9 A 鍵 C C N H82 r7 CR« N cr7 N CR9 A 鍵 C C N H83 Reyk^T10 R7 y CR« N cr7 CRi〇 N A 鍵 C C N H84 v/V Re人H NVN λ r7 乂 CR« N cr7 N N A 鍵 C C N H85 γ ；ι〇 N irVRe Rs^^Vy^Re R7 N cr5 cr7 CRi〇 CR^ CR. C C C H86 %AT N ιΓΝΎΡθ Rs"S^f^Re r7 J» N cr3 cr7 N CR9 CR* C C C H87 N lT^N R7 X- N CRj cr7 CRi〇 N CR, C C c 103485-961026.doc 117- 1335328

1034S5-961026.doc -118- 1335328

103485-961026.doc 119· 1335328

编拢稍合環系统 Μ Τ J Y X V W z u H104 %Λ/ Ν CR， cr7 N 0 A 鍵 C c c H105 Ν CRS cr7 N s A 鍵 c c c H106 Ν CR, cr7 N NRu A 鍵 c c c H107 Ν CRa CR， CRi〇 ciu A 鍵 c N c H108 Ν CR3 CR, N CR» A 鍵 c N c H109 吞。 Ν CRj cr7 CRj〇 N A 鍵 c N c HI 10 sTJ D 破β Ν CR3 cr7 CR|〇 CR, A 鍵 c C N Hill Ν cr5 cr7 CRi〇 N A 鍵 c c N 103485-961026.doc 120· 編扰 «合_系跣 Μ Τ J Y X V W z U HU2. 也· Ν CRs CR, N CRs A 鍵 C c N Η113 \Λ/ Ν CR， CR, N N A 鍵 c c N Η114 CR« cr5 N K K A 鍵 c N C Η115 CR< N CRT N N A 鍵 c N C Η116 Ν cr5 cr7 N N A 鍵 c N c 1335328 本發明有些具體例有關其中Μ、J、X及W均為n ; T為 CR5 ; Υ為CR1Q ; V為化學鍵；且Ζ及U均為C之化合物。本發明有些具體例有關其中Μ、J、X及W均為n ; T為 CR5，其中 R5 為-Η、-CH3 或 _N(CH3)2 ; Υ 為 CR10，其中 R10 為-Η或-CH3 ; V為化學鍵；且ζ及U均為C之化合物。本發明有些具體例有關其中Μ、J、X及W均為N ; T為C- Η ; Υ為C-H ; V為化學鍵；且Ζ及U均為C之化合物。本發明有些具體例中，化合物不為下表7所列之化合物之一或多種。 103485-961026.doc • 121· 表7 結構化學名稱 4-[1-(2,4-二曱基-苯基)-ΐΗ-° 比唑并[3,4_d] 嘧啶-4-基胺基]=旅啶-1-羧酸乙醋 4-(l-m-甲苯基-1H-吡唑并[3,4_dH啶·4_ 基胺基)-喊啶-1-羧酸乙酯 4-[i-(4-甲氧基-苯基)-1Η-°比唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基胺基]-旅啶-1-羧酸乙醋 χτΝ^°' 4-[l-(4-氣-苯基>1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]]-喊咬小羧酸乙酯 4-(1-苯基-1H-吡唑并P，4-d]嘧啶-4-基胺基)-哌啶-1-羧酸乙酯 1335328 本發明有些具體例有關其中r5、R6、R7、R8、R9及R10 獨立選自由H、Ci.4烷氧基、Ci_8烷基、C2-6炔基、胺基、 C 3 -7環烧基及C ! _4鹵院基所組成組群。有些具體例中，R5、R6、R7、R8、R9及R10獨立為Η或 CV8烷基。有些具體例中，R5、R6、R7、R8、R9及R丨〇獨立為Η或 CH3。有些具體例中，R5為Η。本發明有些具體例有關其中Rn及r12獨立選自由Η、Cl.8 烧基、C2·6炔基、¢3-7環統基及匚^鹵烧基所組成組群。R" 及Rn獨立為Η或Cu烷基之化合物。有些具體例中，Ru及R12獨立為HiCu烷基。 103485-961026.doc • 122- 1335328 有些具體例中，Rn及R12獨立為Η或CH3。本發明有些具體例包括說明於下表A、B、C、D、E、 F、G、I、J及K所示之化合物。

表A 化合物編號結構化學名稱 A1 4-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A2 4-[1-(4-曱烷磺醢基-苯基)-3-甲基-1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-喊啶-1-羧酸第三丁酯 A3 4-[1 -(4-曱烷磺醯基-苯基)-3,6-二曱基-lH-〇tb唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A4 ο 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-"比吐并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丁酯 A5 k〇9XOrr 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 A6 1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-lH-nt唑并p，4-d]嘧啶 A7 {4-[1-(4-曱烷磺酿基-苯基)-1Η->比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌唆-1-基卜叶匕咬-3-基-甲酿] A8 o (3-氟-苯基)-{4-[1·(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-喊咬-l-基}-曱嗣 A9 (1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1H-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊咬小基}-p比咬-3-基-曱嗣 103485-961026.doc -123 - 1335328 化合物編號結構化學名稱 A10

All

(5-第二丁基-2-曱基-2H-°比啥-3-基)-H-[l-(4-甲烷磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基]展咬_1_基}_11比咬-3-基-甲闕 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-°比唑并P,4-d]嘧啶-4-胺基]-哌啶-1 -羧酸第三丁酯 A12

4-[1-(4·曱烷磺醯基-苯基)-1Η-°比唑并[3,4-d]°f咬-4-胺基]-喊咬-1-羧酸異丙酯 A13

4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-喊啶-1-羧酸異丁酯 A14

〇 p夫味-2-基-{4-[1-(4-曱炫1續酿基-苯基)-1H-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]_成咬_1_基}_甲嗣 A15

〇 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-«比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-

甲酮 2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-l-基}-甲基-1H-吡啶-3-基-乙酿] A17

2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-"比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲基1 士吡啶-2-基-乙酮 A18

〇 {(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-曱基-0比咬-3-基)-曱鋼 A19

〇 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-哌啶-1-基}-(2-曱基·"比啶-3-基)-曱 A20

〇酮 {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-«比唑并[3,4-d]嘧啶>4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-曱基-0比啶-3-基)-甲酮 103485-961026.doc -124- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A21 {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-°比0坐并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基]·>*底咬-1-基}-(5-甲基-異°惡。坐-3-基)-曱酮 A22 2-{4-[1-(4-甲烷磺酿基·苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊咬塞吩·2-基乙酮 A23 >rCr"h°^S) 4-(卞基-叶丁咬-3-基氧基)-1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并 [3,4-d]嘧啶 A24 3-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A25 1-{4·[1-(4-曱院續酿基-苯基)_ 1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶·4·基氧基]-味咬-1-基}-3,3-二甲基-二丁酮 A26 ^Ο^ΧνΟ 0 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-0比啥并[3,4-d]痛咬-4-基氧基]-喊咬-l-基}-!1比嘻-2-基-曱嗣 A27 。球 0 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1_基卜(5·曱基比嘻-2-基·曱酮 A28 ο {4-[1-(4-曱烷磺醯基·苯基)-1Η-"tb唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-l-基}-癌咬-5-基-甲嗣 A29 0 {4-[1-(4-曱烷磺醯基·笨基)-1Η-0比啥并[3，4-d]喷咬-4-基氧基]-喊咬-l-基}-達11 秦-4-基-甲嗣 A30 ^%0〇Νγο {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-基}-〃塞吩-2-基-曱飼 A31 (3,4-二曱基-異噁唑-5-基)-{4·[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-»比唑并卩,4-(1]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮 103485-961026.doc -125- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A32 0 3-第三-丁氧基-1-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1Η-。比唑并[3,4-d] ♦咬-4-基氧基]-11展咬-1-基}-1·丙酮 A33 0 (3- {4-[ 1 -(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η- <*比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊咬-1-基}-3-氧代-丙基）曱基-胺基曱酸第三丁酯 A34 0 (4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-〇比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6·三氟甲基-0比咬-3-基)-曱酮 A35 >rCr"h"O^oy {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-環己基}-胺基曱酸第三丁酯 A36 N-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并P，4-d]嘧啶-4-基]•環己基-1,4-二胺 A37 {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-«比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶小基}_(4_甲基-[1，2,3]嘧二唑-5-基)-甲酮 A38 (3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-"比唑并[3,4-基氧基]-旅咬-l-基}-甲網 A39 (2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮 A40 。:^〇%。〇价 1-{4-[1-(4-甲烷磺醢基-苯基)-lH-nt 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-旅啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-5-基)甲酮 A41 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-"比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶小羧硫代酸吡啶-4-酰胺 A42 Ν-{4-[1-(4-曱烷磺醯基·苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-環己基卜菸醯胺 103485-961026.doc -126- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A43 3·第三-丁氧基-N-{4-[l-(4-曱烷磺醢基-苯基)-1Η-"比唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-環己基}-丙酰胺 A44 f3c h {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-«比唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯 A45 0 * 4-[l-(4-(2-甲烷磺醯基-乙基)-苯基]-1H-"比唑啉并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A46 f5Cv Na FaC 0 1 4-[1-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-羧酸第三丁酯 A47 。'^v 丫 0 3-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1Η-吨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸異丙酯 A48 ^rCr"h°X}Y〇^ 0 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸丁酯 A49 V〇^XV〜 0 4-[1-(4-甲烷磺醯基-笨基)-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸丙酯 A50 4-[1-(3-氟苯基)-1Η-° 比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-味啶-1-羧酸第三丁酯 A51 0 1 4·[ 1 -(2,4-二氟苯基)-1H- >>比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A52 4-[1-(2,4-二氟苯基)-1Η-°比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺基]•環己基卜胺基曱酸-丁酯 A53 {4-[1-(3-氟苯基)-1Η·"比唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-環己基}-胺基甲酸-丁酯 A54 N-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η->>比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-環己烷-1,4-二胺 103485-961026.doc -127- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A55 {3-[l-(4·曱烷磺酿基-苯朞)-1Η-0比。坐并[3,4-d]嘴咬-4-胺基]-p瓜咬-l-基}-(6-甲基-β比1^-3-基)-甲酮 A56 {3-[1·(4-曱烷磺醯基-笨基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-哌咬-1-基}-(2-曱基-β比1^-3-基)-甲酮 A57 {3-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-σ比。坐并[3,4-d]痛咬-4-胺基]-喊咬-1-基}-(5-曱基-0比咬-3-基)-甲酮 A58 {3-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-0比唑并[3,4-d]嘴咬-4-胺基]-旅咬-l-基}-0比咬-甲嗣 A59 {3-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-0比唑并[3,4-d]癌咬-4-胺基]-味咬-1-基}-(1-曱基-m-α比咯-3-基)-甲酮 A60 {4[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-〇比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環己基}-胺基曱酸第三丁酯 A61 N-[l-(2,4-二氟苯基)-1Η-»比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]-環己烷-1,4-二胺 A62 O CFs {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-'比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-基}-(4·二氣甲基-。比咬-3-基)-曱酮 A63 0 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η·吼唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-哌啶-1-羧酸環己酯 A64 0 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-敌酸四風·ρ比喃-4·基S旨 A65 ira^〇V>〇 4·[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸環戊酯 103485-961026.doc •128- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A66

4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-1 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-缓酸四氮夫喝-3-基S旨 A67

4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吼吐并[3,4-d]嘯咬-4-基氧基]-咏咬綾酸四·0τρ夫鳴-3-基酉旨 A68

4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-咪咬-1-缓酸四氮-嘻喊-4-基酉旨 A69

4·[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸環丁酯 A70

〇 (6-第三丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮 A71

(4-{[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-曱基}-環己基)-羧酸第三丁酯 A72

Ν-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-笨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-環己基曱基}-菸醯胺 A73

Ν-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-環己基曱基}-6-甲基-菸醯胺 A74

4-[1-(2-敦-4-曱烧績酿基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-羧酸第三丁酯 A75

4-({[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-曱基-胺基}-曱基)-喊啶-羧酸第三丁酯 A76

4-{[1-(4-甲烷磺酿基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]•甲基}-曱基)-喊0羧酸第三丁酯 103485-961026.doc -129- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A77

3-{[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-甲基}-曱基)-哌啶-羧酸第三丁酯 A78

4-({乙基-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-«比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基}-曱基)-喊啶-羧酸第三丁酯 A79 4-{1-[2-(2-二甲胺基·乙氧基)-4-甲烷磺醯基·苯基]-1Η-吼唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-羧酸第三丁酯 A80 3-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]-哌啶-羧酸第三丁酯 A81

4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基]-1H-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-l-叛酸*7比咬-3-基甲基西旨 A82

4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基]-1H-"比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬叛酸2-p比咬-3-基-乙西旨 A83 4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基]-1H-«比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬叛酸比咬-3-基-丙醋 A84

4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基]-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸2-二甲胺基-乙酯 A85

4{-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-喊啶-1-羧酸第三丁酯 A86 4[1-(2,4·二氟-苯基唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A87 4-({乙基-[1 -(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基-1H-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基}-曱基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 103485-961026.doc -130- 化合物編號結構化學名稱 A88 4-({乙基-[1-(2-氣-4-曱烧續酿基· 苯基)-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶·4· 基]-胺基}-曱基)-p瓜咬-l-幾酸第三丁酯 A89 〆"、 0 4-[6-二曱胺基-1-(4-曱炫確酿基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸第三丁酯 A90 1-(4-{[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基·胺基}•味咬·1·基)-3,3-二曱基-2-丁酮 A91 )r〇^OYxy 4-{[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吼唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-<派啶-1-羧酸環丁酯 A92 7^%ΐΧ，Α〇Μ 4-[({ 1-[4-(2-甲烷磺醯基-2基)-苯基]-1H-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基)-曱基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A93 4-({[1-(2,5-二氟-苯基唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A94 2-{4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-旅咬-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮 A95 2-{4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-"比唑并[3,4-d]嘧啶_4-基氧基]瓜贫-1-基}-1-(3_氟-苯基)· 乙酮 A96 2-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-笨基)-1Η·。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]·17瓜咬-1 -基} · 1 - p比咬-2·基_ 乙酮 A97 Wbxx^。 (2,5-二甲基-呋喃-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-η比唑并 [3，4-d]嘧啶-4·基氧基]-哌啶-1 -基}-曱酮 103485-961026.doc -131 - 1335328 化合物編號結構化學名稱 A98 ° 0 4-({(2-二甲基胺基-乙基)-[l-(4_ 甲烷磺醯基-苯基)-1Η-α比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基}-曱基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A99 ° 0 4-({(2-二甲胺基-乙基)-[1-(2-氣-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基}-甲基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A100 4-[1-(2-二曱胺基-4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-"比唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A101 4-(2-{乙基-[1-(4-曱烧續酿基-苯基-1H-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基}-乙基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A102 石〇丫苓 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 A103 4-{2-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-lH-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基] 乙基}-tI底°秦叛基乙酉旨 A104 >；〇^丫0、。一 4-p-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙基}-味°秦-1 ·幾基乙S旨 A105 )\^ ^ ^Ντ°γ： 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唾并[3,4-d]°®唆-4-亞硫醢基]-旅啶-1-羧酸第三丁酯 A106 n^n ^Y〇y： 4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1Η-°比唑并[3，4-d]嘧啶-4-磺醯基]-哌啶-1-羧酸#三丁酯 A107 }^hsOYr： 4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-旅啶-1-羧酸第三丁酯 103485-961026.doc -132- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A108 4-[l-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-喊啶-1-羧酸丁酯 A109 ο 4-[1-(2-氣-4-曱烧續酿基-苯基)· 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸2-曱氧基·乙酯 A110 0 4-[1-(2-氣-4-曱炫續酿基-苯基)_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-喊啶-1-羧酸3,3-二甲基丁酯 A111 0 4-[1-(2-氣-4-曱院項酿基-苯基)· 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸4-曱基戊酯 A112 0 4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-喊啶-1-羧酸環丙基曱酯 A113 0 4-[1-(2-氣-4-曱院確酿基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-喊啶-1-羧酸環丁基曱酯 A114 )^hsOr〇J 〇 4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-喊啶-1-羧酸環丙基乙酯 A115 /Ίό〆 (5-漠-咬嗔-2-基)-(441-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η·。比唑并 [3,4-d]喷咳-4·基硫基]-口泉咬-1-基}_甲酮 A116 n Q O {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-基}-(5-嗎琳-4-基甲基-咬嗔-2-基)-甲嗣 A117 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸戊酯 103485-961026.doc -133- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A118 〇 ° k 4-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]•哌啶-1-羧酸1-乙基丙酯 A119 ；r^%°X)T〇X 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸2-乙基丁酯 A120 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸環戊基甲酯 A121 4-[1-(4-甲烷磺醯基·苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌 A122 ;^〇%〇丫5〕 4-[1-(4-甲烷磺醢基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1 -羧酸2-嗎啉-4-基·乙酯 A123 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯 A124 0 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸2,2-二曱基-丙酯 A125 Λ〇^Τ〇Νγ<? ο (5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[ 1-(4-曱烷磺醯基-苯基唑并[3,4-d] 咬-4-基氧基]-17瓜淀-1 -基}-甲酮 A126 ^hCJOX) ° o 乙基-[1-(2-氣-4-曱院續酿基-苯基)-1 H-〇tb 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]胼吡啶-4-基曱基)-胺 A127 ° 0 乙基-[1-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯基)-1Η-·>比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(5·-三氟曱基-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2·]胼吡啶-4·基甲基)-胺 A128 [1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(5·-三氟甲基-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]骈吡咬_4_基-胺 103485-961026.doc -134- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A129 4·[1-(2-氣-4-甲烧續酿基·苯基)_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-喊咳·1·敌酸異丙醋 A130 5'-氟-4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-3,4,5,6-四氫-2&[1，2|]骄吡啶 A131 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基-1H-'比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-5·-甲基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2|]胼吡啶 A132 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-lH-"tb 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-(6·-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2·] 联ρ比咬 A133 ° 〇 [1-(2_敗·4-曱炫續酿基-苯基)_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑_5·基曱基)σ比洛淀-3-基]-胺 A134 Λ抑c〆 u 0 [1-(2-氣-4-甲炫續酿基·苯基)_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[1· (3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基)0比洛咬-3-基]-胺 A135 0 ο (4-乙基-p 比咬-2-基)-{4-[1-(2-氣_ 4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-"比唑并 P，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-l-基}-甲酮 A136 ° ο 1-(2-氣-4-甲烧確酿基-苯基)-4_ [1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基)吡咯啶-3-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬 A137 1-(2-乳-4-曱烧確酿基-苯基)-4· [1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 103485-961026.doc -135- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A138

(5’-氟-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']胼吡咬-4-基)-[1-曱烧續酿基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺 A139 (5- >臭比咬-3-基)-{4-[l-(2-說-4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮 A140 3-[l-(2-氟-4-曱烷磺醯基-笨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-羧酸第三丁酯 A141

3-[1-(4-甲烷磺醯基·笨基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺基]--比咯啶-羧酸第三丁酯 A142 3-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·胺基]-吡咯啶-1-羧酸異丙酯 A143 (6-氯-吡咯-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基]-嘧啶-l-基}-甲酮 A144 (5-氣-吡咯-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺酿基-苯基)-1Η-吡吐并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基]-嘧啶-l-基}-曱酮 A145 {4-[1·(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-峨β坐并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]-嘧咬-1-基}-(1·曱基-3-二氟曱基-1H-吡唑-4-基)-曱酮 A146 (2-氣_ p比洛-4-基)-{4-[ 1 -(4-曱烧磺醯基-苯基)·1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基]-嘧啶-l-基}-曱酮 A147 Ν=» ΟΜ· (4-經基-3-曱氧基-笨基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-嘧啶-1-基}-甲酮 A148 .N=\ y°* (4·氣-3-硝基-苯基)-{4-[l-(4-甲烧績醯基-笨基)-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-°¾咬-l-基}-甲飼 103485-961026.doc -136 化合物編號結構化學名稱 A149 l_{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-0¾咬基}·-3-曱基-1-丁嗣 A150 〇 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-嘧咬-1-基}-(6-p比吐·1·基-p比咬-3-基)曱酮 A151 0 OH (2-羥基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-嘧啶-l-基}-曱酮 A152 (5,6-二氣-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]-0¾咬-l-基}-甲明 A153 (5-溴-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]·嘴咬-1-基}•曱酮 A154 Ν» COjH 〇 5-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]底咬_1·幾_基}-於驗酸 A155 0 (1H-嗦唑-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺醯基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]-喊咬-l-基}-甲嗣 A156 3-[1-(4-甲烷磺醯基-笨基>1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-〇比咯啶-1-羧酸第三丁酯 A157 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-基卜(6-D比洛咬-1_ p比咬-3· 基)_曱酮 A158 〇 (6-異丁基胺基 (4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮 103485-961026.doc •137· 1335328 化合物編號結構化學名稱 A159 (6-乙胺基比咬-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘯咬-4-基氧基]-<^^-1-基}-曱酮 A160

〇 (6-環丁基胺基-p比咬-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘯咬-4-基氧基]-喊咬-1-基}-甲酮 A161

(6·異丙胺基-p比咬-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶·4_基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮 A162

〇 [6-(1-乙基-丙胺基基]-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-笨基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]峨咬-4-基氧基]-口瓜咬-1-基}-甲酮 A163 A164

{4-[1-(4-曱烷磺酿基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-基}-[6-(1-丙基-丁基胺基)-吡啶-3-基]-曱酮 5-苄氧基-2-{4-[ 1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-p展咬-1-幾基}-4-f比0南酮 A165

〇苯[c]異唑-3-基-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]底咬-l-基}-甲飼 A166

(4-氣-p比咬-2-基)-{4-[1-(4-曱院磺醯基-笨基)-1H-吡唑并[3，4-d] 喷咬-4-基氧基]底咬小基}-曱嗣 A167

(4-破-p比淀-2-基)-{4-[1-(4-甲烧磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘯咬-4-基氧基]-咏咬-l-基}-曱嗣 A168

1-{4-[1-(4-甲院確酿基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-I痕咬-l-基}-丁嗣 103485-961026.doc -138- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A169 0 2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-(1]喷咬-4-基氧基]-喊咬-1-基}-乙酮 A170 (6-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d] 响咬-4·基氧基]-p瓜咬-l-基}-甲闕 A171 (5-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘴咬-4-基氧基]-喊咬-l-基}-甲嗣 A172 〇 (6·氯-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-笨基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘲咬-4-基氧基]-p底咬-l-基}-曱綱 A173 (2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮 A174 0 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-p比嗤并[3，4-d]喊咬-4-基氧基]-喊咬-1-基}-[5-(2-曱基比嘻咬-1·基甲基)-吡啶-3-基]-曱酮 A175 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-基}-(6-甲基-p比咬-2-基)-曱 A176 W^xvS 0 5-{4-[1-(4-曱烷磺醯基·笨基)· 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-煙酸腈 A177 Ν» 〇Μβ {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌咬-1-基}-(4-甲乳基-p比咬-2-基)-甲酮 A178 ο (2-氟-吡啶-4-基)-{4-[1-(4·甲烷磺醯基·苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d] 响咬-4-基氧基]-喊咬-1-基}_甲嗣 103485-961026.doc •139 1335328 化合物編號結構化學名稱 A179 0 (2-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d] 响咬-4-基乳基]-*7瓜咬-l-基}-甲嗣 A180 (6-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-毗唑并p，4-d] 哺咬-4-基氧基]-π展咬-l-基}-曱嗣 A181 ° ο ΟΜβ {4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-曱氧基塞吩-3-基)-甲酮 A182 0 2-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羰基}-4_吡喃酮 A183 0 (5-乙基-p比咬-2-基)-{4-[1-(2-氣_ 4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮 A184 (4-乙氧基-苯基)-{4·[1-(2-敗-4-曱烷磺醢基·苯基)·1Η-吡唑并 [3,4-d]喷咬-4·基氧基]瓜咬·1· 基}_甲酮 A185 0 {4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-0塞吩-1-基)甲酮 A186 (5-胺基-p比咬-2-基)-{4-[1-(4-曱烷磺醯基·苯基)-1Η-吡唑并[3,4-(1]0¾咬-4_基氧基]•喊咬-l-基}-曱酮 A187 ο (5 -胺基-p 比咬 _2·基)-{4- [ 1 -(2-氣· 4·甲烷磺醯基-苯基)_1Η·吡唑并 [3,4-d]喊咬-4-基氧基]-口瓜咬-1-基卜甲酮 A188 )Λ^°ό/τ {4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)· 1H- u比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊咬-1-基}-[5-(3-甲基-丁基胺基)-p比咬-2-基]-曱嗣 103485-961026.doc -140- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A189 0 {4-[ 1 -(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-p底咬-1-基}'-(4-三氟甲氧基-苯基)-曱酮 A190 〇 (5-丁基-p 比咬-2-基)-{4-[1-(2-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η·吡唑并 [3,4-d]喷咬-4-基氧基]-喊咬-1-基}-曱酮 A191 (5-乙胺基_ p比咬-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮 A192 〇 {4-[ 1 -(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-異丙基甲基-吡啶-2-基)-曱酮 A193 〇 (4-二氟曱氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮 A194 〇 {4-[1·(2·氣·4-曱院續酿基-苯基)· 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-tr瓜咬-1-基}-(5_異丙基曱基_ 吡啶-2-基)_曱酮 A195 〇 5-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]底咬-1-幾>基}-口比咬-2-緩酸甲酯 A196 ;χ〇^°Ό 人 {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-(1]喷咬-4-基氧基]-底啶-l-基}-醋酸乙酯 A197 Λ^χνδ’ 0 {4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醢基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-三氟曱氧基-苯基)-曱酮 103485-961026.doc -141- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A198 1-(2-氣-4-曱烧確酿基-笨基)-4· [3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5·基]-哌啶-4-基氧基]-1Η-吡唑并[3,4- A199 1-(4-氣-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]-喊咬-l-基}-乙嗣 A200 2-{4-[1-(4-曱坑續酿基·苯基)_ 1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-4-基氧基]•旅咬-1-基}-1-(3-三IL甲基-苯基)-乙酮 A201 4-[1-(2-氣-4·甲院確酿基·苯基)_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-5*-異丙氧基-3,4,5,6·四氮-2Η-[1，2']胼吡啶 A202 1_(4-甲院項酿基·苯基)-4-[1-(4-三敗曱氧基-苯基)-喊嗓-4·基氧基] 1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶 A203 ；Λ%°Όη 1 -(2-氣-4-曱院績酿基-苯基)-4· [1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 A204 1-(4-氣-3-甲基苯基)-2-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮 A205 1-(3,4-二氣-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-乙酮 A206 51- >臭-4-[ 1 -曱烧績酿基-笨基)_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]胼吡啶 A207 1-(2-氣-4-甲院續酿基-苯基)-4_ [1-3-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 103485-961026.doc -142- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A208 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-5’-三氟曱基-3,4,5,6-四氫-2h-[l，2]胼 p比咬 A209 1-(2,4-二曱氧基-苯基)-2-{4-[-l-(4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]鳴咬-4-基氧基]-喊咬-1-基}-乙酮 A210 1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-哌啶-1-基}-乙鋼 A211 1-(4-二乙胺基-苯基)-2-{4-[-l-(4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-4-基氧基]哌啶-1-基}-乙酮 A212

(2-{4-[-1-(2-說-4-曱院續酿基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊咬-1-基}-5-曱基-°¾咬-4-基二曱基-胺 A213 ΟΝνΑ. 1- (2-氣-4-曱炫續酿基-苯基)-4-[1-(5-曱基-4-B比嘻咬·1·基-°¾咬- 2- 基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并 [3,4-d] A214

4-[1-(2-氟-4-甲炫績酿基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 A215

4-[ 1 -(2-甲基-4·丙胺基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A216 Λ^ΤΌυ。, 丫 4-[1-(4-異丙胺基-2-甲基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]底啶-1-羧酸異丙酯 A217

〇^Nb°O rr 4-[l-(2-甲基-4·嗎啉-4-基-苯基)_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 103485-961026.doc 143 - 1335328 化合物編號結構化學名稱 A218 ν!&°όϊΥ 4-{1-[4-(2-曱氧基-乙胺基)-2-曱基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-略咬-1-叛酸異丙S旨 A219 0 1 4·(1-{4-[(2-甲烷磺醯基-苯基)-甲基-胺基]-2-曱基-苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 A220 0 * 4-[1-(4-溴-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基]-味啶-1-羧酸異丙S旨 A221 ο · 4-[1-(4-丙胺基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A222 ο ' 4-[1-(4-異丙胺基-笨基)·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1- 羧酸異丙酯 A223 »0么知。丫r 4-(1-{4-[(2-甲烷磺酿基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1- 羧酸異丙酯 A224 cr^h°X}r〇Y 0 * 4-(1-{2-甲基-4-[(四氮-p夫喃-2-基甲基)-胺基]-苯基}-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 A225 V^^rorr 4-[1-(4-環丙胺基-2-甲基-笨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-味啶-1-羧酸異丙酯 A226 七 Ιτό^Όγγ 4-{1-[4-(2-二曱胺基-乙胺基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬_4-基氧基]-旅咬-1-敌酸異丙酯 A227 〇〇^Ν^°Όγγ 0 1 4- [ 1 -(4-嗎啉-4-基-笨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 103485-961026.doc •144- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A228 /¾00入 4-({[1-(2·氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]-異丙基-胺基}-曱基)-11 底咬-1-叛酸第三丁酯 A229 Cr^b°Ofr 4-[1 -(2-氟-4-嗎ρ林-4-基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 A230 Λ 士 0 * 4-[1-(2-氣-4-異丙胺基-苯基)-1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A231 ο * 4-(1-{4-[(-2-曱烷磺醯基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 A232 Ο 1 4-{1-[4-(2-甲氧基·乙胺基)-苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基}喊咬-1-缓酸異丙酯 A233 0^·^ 石 Όγ<γ 4·(1-{4-[(四氣·咬°南-2-基甲基)_ 胺基]-苯基}-1Η-吡啥并[3,4-d]嘧咬-4·基氧基)-ρ瓜咬-1-叛酸異丙酯 A234 4-(1-{4-[4-(2-甲烷磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 A235 ⑽石 0Νγ。丫 Ο * 4-[1-(4-胺基-苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 A236 ^^ΤΧϊΛ〇 Ό 0 4-({[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-異丙基-胺基}-曱基)-喊咬-1-叛酸異丙酯 A237 4·[1-(5-乙基-0¾ 咬-2-基)-旅0^-4_ 基硫基]-1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 103485-961026.doc •145- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A238 1 _(2-氣-4-甲烧項酿基-苯基)-4_ (喊啶-4-基氧基)-1Η-吡唑并[3,4-(1]喊咬 A239 〇 Ύ 4-[1-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯-笨基)· 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 A240 4-[1-(4-氰基-2-敗-苯基)-1Η-吡。圭并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1- 羧酸異丙酯 A241 ν(；^^ν^γΧ)υ<υ 4-[1-(4-氰基-2-氟-笨基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A242 1-(2,5-二氟^4-曱氧基-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己基氧基]-1H-吡唑并[3,4-(1]嘴咬 A243 丫 4-[1-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A244 4-[1-(4-氟-6-甲氧基)-吡咬-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A245 4-[1-(6-曱氧基)-2-曱基-吡啶-3-基)_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-<痕啶-1-羧酸異丙酯 A246 ,ν^ϊτο丫丫 4-[1-(2,5-二氣-4-胺續酿-苯基)_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-味啶-1-羧酸異丙酯 A247 ^ϊχοΎΥ 4-[1-(2-氟-4-羥基-苯基)-1Η-吡唑弁[3 s4-d] ♦咬-4-基氧基]-p底咬-1 -羧酸異丙酯 103485-961026.doc -146- 1335328 ___化學名稱化合物編號 A L /--- 結構 3_-氟-4-(4-^-(3-異丙基-[1，2,4]噁 7~唾·5·基)-味咬-4-基氧基]-p比唆并[3,4-d]嘧啶小基卜化丙醯基_ 笨磺醯胺 — A248 3-氟·4-{4-[ι_(3-異丙基-[1，2,4]噁二嗤_5·基)-哌啶-4-基氧基]-峨唑并[3,4-d]嘧-基卜苯甲腈 A249 nc-CV Όγκ>^ 3_ 氟 ~4-Η-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二。坐-5-基)·嗓啶_4_基氧基]-峨唑并[3,4-d]嘧啶_丨_基卜苯項醯胺 A250 Η2,5·二氟·4-甲烷磺酿基-苯基M-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唾_5_基)·嗓啶-4-基氧基]-1Η-吡嗤并[3，4_d]嘴咬 A251 f 1_(4-氟-6-曱氧基比啶-3-基)-^7 [1-(3·異丙基·[12,4]噁二唑 _5· 基)-哌啶-4-基氧基]-1Η-吡唑并 [3,4-(1]°¾ A252 4-[1-(3·異丙基^4]噁二唑·5_ 基)-味啶_4·基氧基]-1-(6-甲氧基· 2_甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡唑并 [Μ-d]嘧啶 A253 2,5-二氟·4-{4·[ΐ-3-異丙 [1，2,4]噁二唑·5·基)·味啶斗基氧基]·〇比唑并[3,4-d]嘧啶小基丨·笨罐醯胺 A254 0^¾ f n^m 1(2-氟-4-曱烷磺醯基·苯基)_4· [4·3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5·基)_ 環己氧基]-1Η-ρ比》坐并[3,4-d]喷啶 A255 o^l NV^N 3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基 mq。惡二唑-5-基)-環己氧基]_吡唑并 P，4-d]嘧啶-1-基}扎丙醯基_装磺醖胺 A256 3·氟-4-{4-[4-(3-異丙基 _[ι，2,4]噁二唾-5-基)-環己氧基]_p比唾并 [3,4-d]嘧啶-1-基卜苯甲腈 A257 N。 103485-961026.doc 1335328 化合物編號結構化學名稱 A258 3-氟-4-{4-[4_(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-l-基}-苯磺醯胺 A259 1-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基)_4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶 A260 1-(4-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-1H-吡唑并[3,4-d] 喊咬 A261 4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-1-(6-曱氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡唑并[3,4-d] A262 2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}-苯磺醯胺 A263 μ·°"^ ^ΓΌγ丫 0 1 4-[1-(2-氟-4-曱氧基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A264 Ρ,κοο-ζ^ ^Γ°Χ^γ(γ 4-[1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 A265 ^°χ}Ύ°γ Ο 1 4-[1-(2-氟-4-三氟曱氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 A266 4·[1-(2,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 A267 3-氟-4-{4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二嗅-5-基瓜咬-4-基氧基]-π比吐并[3,4-d]嘧啶-1-基卜苯酚 103485-961026.doc -148- 1335328 化合物編號結構化學名稱 A268 1-(2-氟-4-曱氧基-苯基)-4-[1-(3_ 異丙基-[1，2,4]噁二唾-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d] 嘴咬 A269 1-(4-二氟曱氧基-2-氟-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧咬 A270 1-(2-二1-4-三氟曱氧基-苯基)_ 4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧咬 A271 ^^5^N^〇>〇rN>-< 1-(2,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5· 基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并 [3,4-(1]嘯咬 A272 3-氟-4-{4-[4-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}-笨酚 A273 'ϊ^ί°ΧΧΓΝ^ 卜(2-氟-4-曱氧基-苯基)-4-[4-(3· 異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 A274 p,hco-^N^°X^n^ 1-(4-二氟曱氧基-2-氟·笨基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)·環己氧基]-1H-吡唑并[3,4-d] ng咬 A275 1-(2-1-4-三氟曱氧基-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5· 基)-環己氧基]·1Η·吡唑并[3,4-d] 表B 化合物編號結構化學名稱 B1 4-[9-(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丁酯 103485-961026.doc -149· 1335328 B2 9-(6-曱烷磺醯基-吡啶-3-基)-6-(旅啶-4-基氧基)-9H-嘌呤 B3 O {4-[9-(6-曱烧續酿基-p比咬-3-基)· 9H·嘌呤嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-基}-p比咬-3-基-曱酿I B4 4-[9-(4-曱烷磺醯基-笨基)-9H-嘌吟-6-基氧基]-喊咬-1-叛酸第二丁酯 B5 4-[9-(6-曱炫!續酿基-p比咬-3-基)_ 9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 B6 >x^9xx}rr 4-[9-(2-氣-4-曱院項酿基-苯基)_ 9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 B7 Ύ^%Χ)ίύ 4-[9-(2-氣-4-丙酿基胺項醒-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 B8 NC^^Nsiy0X^roγ 4-[9-(4-氰基-2-氟-苯基)-9H-嘌吟- 6-基氧基]-*1 底咬·1·叛酸異丙S旨 B9 4-[9-(2-氟-4-胺磺醯-笨基)-9H-嘌吟-6-基氧基]-喊咬-1_叛酸異丙S旨 BIO 9-(2-氣-4-曱院續酿基-苯基)-6-[1_ (3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤 Bll 3-氟-4-{6-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唾·5·基)-痕咬*4-基氧基]-嗓吟-9-基}以-丙醯基-苯磺醯胺 103485-961026.doc -150- 1335328 B12 3-氟-4-{6-[1-(3·異丙基-[l，2,4]喔二吐-5-基)-略咬-4-基氧基]-嗓啥_ 9-基}-苯甲腈 B13 3-氟-4-{6-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噪二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-笨續酿胺 B14 々?XOY丫 4-[9-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-笨基)-9H-嗓呤-6-基氧基]-<»底咬·ΐ-敌酸異丙酯 B15 ^Ν?ΧΌγΥ 4-[9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-嗓吟-6-基氧基]-ο底咬-1-叛酸異丙醋 B16 '々^ίΧίγΥ 4·[9-(6·甲氧基-2·曱基-吡啶-3-基)·9Η·嘌呤-6-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙δ旨 B17 ^Ν^°^τγ 4·[9-(2,5-二氟-4-胺磺醯-苯基)· 9Η-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 B18 ^N?y0OrU 9-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-6·[1-3-異丙基-[1，2,4]噁二唑·5· 基)-哌啶-4-基氧基]-9Η-嘌呤 B19 9-(4-氟-6-甲氧基)-吡啶-3-基)-6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤 B20 ^N7y°OrU 6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5· 基)-哌啶斗基氧基]-9-(6-甲氧基-2·甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤 B21 ，v5^in〇w ——— 2,5-二氟-4-{6-[l-(3-異丙基-[1，2，石噁二唑-5-基)-哌啶·4·基氧基]-嘌呤-9-基}-笨磺醯胺 103485-961026.doc -151- 1335328 B22 ^NSr°X\v< 9-(2-氣-4-甲院續酿基-苯基)-6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-9H-嗓呤 B23 3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-嘌呤-9-基}·_Ν-丙酿基-笨續酿胺 B24 3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-嘌呤-9-基}-苯曱腈 B25 3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺醯胺 B26 9-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)--環己氧基]-9Η-嘌呤 B27 9-(4-氟-6-甲氧基)-吡啶-3-基)-6· [4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)--環己氧基]-9H-嘌呤 B28 νΟΤΪχΧ^ 6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-9-(6-曱氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤 B29 2,5-二氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1,2,4] 噁二唑-5-基)-環己氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺醯胺表c 化合物編號結構化學名稱 C1 4-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基)-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基]-旅啶-1-羧酸第三丁酯 103485-961026.doc -152- 1335328 C2 3-(2-氟-4·-曱院續酿基-苯基)·7·[1· (3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌咬-4-基氧基]-3Η·[1，2,3]三。坐并 4,5-<1]嘴咬 C3 3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二°坐-5-基)-σ瓜咬-4-基氧基]-[1，2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基} -Ν-丙醯基-苯磺醯胺 C4 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-味啶-4-基氧基]-[1,2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基卜笨曱腈 C5 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯磺醯胺 C6 3-(2-乱-4-曱烧項酿基-苯基)-7-[4_ (3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d] 嘴咬 C7 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}->1·丙醯基-苯磺醯胺 C8 ^ώχ\ν< 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈 C9 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯磺醯胺 CIO 3·(2,5-二氣-4-曱烧績酿基-苯基)_ 7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-3Η-[1，2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶 103485-961026.doc -153- 1335328

Cll 3-(4-氣-6-甲氧基)-口比咬_3·基-7·[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d] 嘴咬 C12 7-[4·(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5· 基)-環己氧基]-3-(6-曱氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3Η-[1，2,3]三唑并 [4,5-d]°®^ C13 2,5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-環己氧基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯磺醯胺 C14 ^%χ?ΎΎ 4·[3-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-3Η-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-7- 基氧基}-喊咬_1-鼓酸異丙S旨 C15 ^A'iro^r 4·[3-(2-氣-4-丙酿基胺續酿-苯基)_ 3H-[1，2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基}-喊啶-1-羧酸異丙酯 C16 4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基）-311-[1，2,3]-三唑并[4,5_d]嘧啶-7-基氧基}-<痕啶-1-羧酸異丙酯 C17 4-[3-(2-氣-4-胺續酿-苯基)-3Η· [1,2,3]-三唑并[4,5-(1]嘧啶-7-基氧基}-派啶-1-羧酸異丙酯 C18 o^^vr 4-[3-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)·3Η-[1,2,3]-三唑并[4,5_d]嘧咬-7-基氧基}-喊啶-1-羧酸異丙酯 C19 4-[3-(4-氟-6-甲氧基)-吡啶-3-基)-3H-[1，2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙酯 C20 、々^rXyr 4-[3-(6-曱氧基)-2-曱基-吡啶-3-基)-3Η-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶- 7·基氧基卜喊咬-1-叛酸異丙S旨 103485-961026.doc -154- 1335328 C21 4-[3-(2,5-二氣-4-胺績酿-笨基)-3Η·[1，2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基}-<痕啶-1-羧酸異丙酯 C22 3-(2,5-二氣-4-甲院績酿基-苯基)· 7-[1-3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2,3]三峻并[4,5-d]°S咬 C23 3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2,3]-三唑并 [4,5-d]嘴唆 C24 7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-17底咬-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶 C25 2,5-二氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1,2,3]-三唑并[4,5-(1]嘧啶-3-基}-苯磺醯胺

表D 化合物編號結構化學名稱 D1 4-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基)-異噁唑 [4,5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 D2 4-({乙基-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-異噁唑[4,5-d]嘧啶-7-基]-胺基}-甲基)-喊啶-1-羧酸第三丁酯 D3 4-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-異噁唑 [4,5-d]嘧啶-7-基硫基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 D4 丫丫 4-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基)·異噁唑 [4,5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 103485-961026.doc -155 1335328 表E 化合物編號結構化學名稱 El 4-[8-(2-氣-4-甲院項酿基-苯基)_ [1，7]萘啶-4-基氧基]•哌啶-1-羧酸異丙酯表F 化合物編號結構化學名稱 F1 、腐。〇、丫 o/vo 〇 1 4-[8-(2·氣-4-曱院續酿基-苯基)-4· 喳啉基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 F2 、sxAxvr Ο 1 4·[8-(4-甲烧硫代-苯基)-〃奎〃林-4_基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 F3 、ΑχΑχν丫 ο/νο ° 1 4-[8-(4-曱烷磺醯基-苯基)-喹啉-4-基氧基]瓜啶-1-羧酸異丙酯 F4 人 ο I 4-[8-(4-異丙氧基-苯基)-喳啉-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 F5 & Όγ 丫 4-[8·(4-溴-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-味啶-1-羧酸異丙酯 F6 〇yr 4·[8-(2-氣-4-丙酿基胺續酿-苯基)_ 峻淋-4-基氧基]-喊咬-1-叛酸異丙酯 F7 Y 4-[8-(4-氰基-2-氟-苯基)-喳啉-4- 基氧基]派咬-1-敌酸異丙醋 F8 丫丫 4-[8-(2-氟-4-氟-胺磺醯-苯基)-喳 ρ林-4-基氧基]•略交-1-缓酸異丙酉旨 F9 >^r^r〇>ClTY 4-[8-(2,5-二氧-4-甲烧確酿基-苯基)-喳啉-4-基氧基]-哌啶-1·羧酸異丙酯 103485-961026.doc -156- 1335328 F10 4-[8-(4-氟-6-甲氧基-0比啶-3-基)-喳啉-4-基氧基]-咏啶-1-羧酸異丙醋 F11 .Χί&Χιγγ 4-[8-(6-曱氧基-2-曱基·吡啶-3-基)-喳啉-4-基氧基]-哝啶-1-羧酸異丙酯 F12 4-[8-(2,5-二氟-4-胺磺醯笨基)-4 啉-4-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 F13 2,5.二氟·4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹 11 林-8-基}-苯績胺 F14 、χΑτΧ)χν< 4·[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-8-(6-甲氧基-2-曱基比咬-3-基)-p奎淋 F15 —-------- 8-(4·氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-派咬_4·基氧基]-I»奎1>林 F1 6 I-(2,5-二氟-4·甲烷磺醯基-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4】噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喳啉 F17 >:cy^xiTX 3-氟-4·{4-[1-(3·異丙基-[1，2,4]鳴二唑-5-基)-哌啶斗基氧基]-喳啉-8-基}-苯續酿胺 F18 — 3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]嗔| 二唑_5·基)-艰啶斗基氧基]-峻啉· S-基}-苯甲腈 F19 F20 氟-4-{4-[1-(3-異丙基_[1，2,4]鳴二峻_5·基)-娘咬-4-基氧基]奎啉-4}-Ν·丙醯基-苯磺醯胺咳·4·基氧基]·»奎β林 103485-961026.doc -157· 1335328 F21 2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4] e惡二唾-5-基)-環己氧基]-峻0林_8-基}_苯續胺 F22 4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-8-(6-曱氧基-2-甲基-σ比咬-3-基)-〃奎**林 F23 8-(4-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基)-4[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-邊啉 F24 8-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[l,2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-喳啉 F25 3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-喔二啥_5_基)-環己氧基]-u奎p林-8-基}-苯磺醯胺 F26 3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二。坐-5-基)-環己氧基]奎淋·8-基}-苯曱腈 F27 3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二岐·5·基)-環己氧基]_ρ奎淋-8-S}-N_丙醯基-苯磺醯胺 F28 x\:K 8-(2-氟-4-甲烷磺醯基-笨基-)-4[4-(3-異丙基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-喹啉

表G 化合物編號結構化學名稱 G1 Χ)γγ 4-[8-(2-氟-4-甲烷磺醯基-笨基)-吡咬並[3,4-d]o¾咬-4-基氧基]·tί瓜咬-l-羧酸異丙酯 G2 4-[8-(2-氣-4-丙酿基胺績酿-苯基)· 0比咬並[3,4-d]喷咬-4-墓氡基]•口农啶-1-羧酸異丙酯 103485-961026.doc -158- 1335328 G3 0 1 4-[8-(4-氛基-2-氣-苯基)-°tt咬並 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 G4 4-[8-(2-氣!-4-胺績酿-苯基)-°比唆並 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 G5 7^^ ^nt Y 4-[8-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-»比啶並[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 G6 'Ργγ 4-[8-(4-氟-6-曱氧基-〇比啶-3-基)-吡啶並[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙酯 G7 Όγ 丫 4-[8-(6-曱氧基-2-。比啶-3-基-)-"比啶並[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 G8 ^ΝτΥ 4-[8-(2,5-二氟-4-胺磺醯-笨基)-'比咬並[3,4_d]喷咬-4-基氧基]_咏咬-1-羧酸異丙酯 G9 8-(2-氟-4-曱烷磺醯基-笨基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-略咬-4-基氧基]-。比咬並[3,4-(1]嘲咬 G10 3-氟-4-{4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二峻-5-基)-旅咬-4-基氧基]·Β比咬並[3,4-d]嘧啶-8-基}-1^-丙醯基-苯磺醯胺 Gil 3-氟-4-{4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二嗤-5-基)-派咬-4-基氧基]-β比咬並[3,4-d]嘧啶-8_基}_苯甲腈 G12 3-氟-4-{4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唾-5-基)·略咬-4-基氧基]· atb咬並P，4-d]嘧啶-8·基卜笨磺醯胺 103485-961026.doc 159- 1335328 G13 8-(2,5-二氣-4-胺續酿-苯基)-4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-η比啶並[3,4-d]嘧啶 G14 8-(4-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]比啶並[3,4-d]嘧啶 G15 、X)ftroxH 4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-派咬-4-基氧基]-8-(6-甲氧基-2·甲基-吡啶-3-基)-吡啶並[3,4-d]- G16 2,5-二氟-4-{4-[1-(3·異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5·基)-哌啶-4-基氧基]-°比啶並[3,4-d]-嘧啶-8-基}-苯續酿胺 G17 8-(2-氣-4-曱院續酿基-苯基)-4-[4· (3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]比啶並[3,4-d]-嘧啶 G18 ^8j6ft"〇ry< 3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡啶並p，4-d]-哺咬-8-基}-N-丙酿基-苯續酿胺 G19 3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡啶並[3,4-d]-嘧啶-8-基}-苯曱腈 G20 0^¾ XX^“ 3-敗-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-D惡二唑-5-基)-環己氧基]_吡啶並[3,4_ (1]-啼咬-8-基}-苯續酿胺 G21 8-(2,5-二氣-4-曱烧績酿基-苯基)_ 4-[41 -(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡啶並[3,4-d]嘧啶 G22 8·(4-氟-6-曱氧基比啶-3-基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡啶並P,4-d]嘧啶 103485-961026.doc -160- 1335328 G23 4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-8-(6-甲氧基·2-曱基比咬-3-基)·ρ比咬並[3,4-d] ♦咬 G24 2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡啶並 [3,4-d]嘧啶-8-基}-苯確醯胺表i 化合物編號結構化學名稱 11 Ο· 丫丫 4-[3-(2-^-4-曱烧確酿基-苯基)-l_ 曱基-1H吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 12 4-[3-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯-苯基)-1-甲基-1H吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 13 丫丫 4-[3-(2-氮基-2-氣-苯基)-1-曱基_ 1H吼唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-11 底咬-1-叛酸異丙酯 14 4-[3-(2-氣-4-胺續醜-苯基)-1-甲基-1H-比唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-旅啶-1-羧酸異丙酯 15 4-[3-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-1-曱基-1H"比唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 16 4·[3-(4-氟-6-曱氧基比啶-3-基)-1-曱基-1H吡唑啉[4,3_d]嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 17 、**crirorr 4-[3-(6-曱氧基-2-曱基-°比啶-3-基)-1-曱基-1Η»比唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-*痕咬-1-叛酸異丙S旨 18 4-[3-(2,5-二氟-4-胺磺醯-苯基)-1-曱基-1H吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-味啶-1-羧酸異丙酯 103485-961026.doc -161 - 19 H2·氟-4-曱烷磺醯基-笨基)-7-[ 1 -(3-異丙基-[1，2,4]-°惡二吐-5-基)略啶-4-基氧基]-1-曱基-1H·吡唑并 [4,3-d],咬 110 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]·噁二唑-5-基)·哌啶-4-基氧基]-1-曱基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基}-N·丙醯基-苯磺醯胺 111 3·氟-4_{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-°惡二唑·5-基)·哌啶-4-基氧基]-1-曱基-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基}-苯曱腈 112 3-氟-4-{7-[1·(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4·基氧基]-1-甲基-1Η-°比唾并[4,3-d]嘴咬-3-基}-苯磺醞胺 113 3-(2,5-二氟-4-曱烷磺醢基-苯基)_ 7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]-。惡二〇坐-5-基)α底咬-4-基氧基]-1-甲基-1H-0比唑并[4,3-d]嘧啶 114 ^rXiTV< 3-(4-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基)-7-[1-O異丙基-[I，2,4]-噁二唑-5-基)哌咬-4-基氧基]·1_曱基-ΐΗ-β比。坐并 [4,3-d]嘧啶 115 7-[ 1 -(3-異丙基-[1,2,4]- °惡二〇坐-5-基)·派》t_4·基氧基]-3·(6_甲氧基_ 2-甲基-〇比啶-3-基)·1_甲基-1Η-咣唑并[4,3-d]-嘧啶 116 ^^ύ°Χ)Ύι< 2,5-二氟·4·{7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基Η·甲基-1Η-吡唑并[4,3-d]-»t 咬-3-基}-苯項酼胺 117 3-(2-氟-4-甲烷續醯基-苯基木 (3-異丙基-[I，2,4]嗔二唆·5_基).環己氧基]-1-甲基咬并[4,3-d]·嘧啶 ’ 118 3-氟·4-{7·[4-(3-異丙基_[1，2,4]·。惡二唑-5-基)-環己氧基]-1·甲基·1Η· 0比唑并[4,3-d]-嘴啶_34}_Ν-丙酿基-苯項醢胺 103485-961026.doc •162- 1335328 119 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-1-甲基-1H· 啦唑并[4,3-d]-嘧啶-3-基}-苯曱腈 120 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-1-甲基-1H-0比唑并[4,3-d]-嘧啶-3-基}-苯磺醯胺 121 ；r5Hyx\v< 3-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-1-曱基-1Η-°比唑并 [4,3-d]-喷咬 122 V 3-(4-氟-6-甲氧基比啶-3-基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-1-曱基-1H-吡唑并[4,3-d]-嘲咬 123 7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-1-曱基-1Η-»比唑 [4,3-d]-嘴咬 124 2,5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-環己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-3-基}-苯續酿胺表j 化合物編號結構化學名稱 J1 >χ0%°Χ：Ύγ 4-[3-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基]-2-曱基-2Η-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-7-基氧基]派啶-1-羧酸異丙酯 J2 4-[3-(2-氣-4-丙酿基胺績酿-苯基)_ 2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 J3 Nc^^¾J。rOγ丫 4-[3-(4-氛基-2-氟-苯基)-2-曱基· 2H-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 103485-961026.doc -163- 1335328 J4 丫 4-[3-(2-氟斗胺磺醯-苯基)-2-曱基-2Η-»比唑并[4,3-d]-嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 J5 4-[3-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-2-甲基-2H-»比唑并[4,3-d]-嘧啶-7-基氧基]-味啶-1-羧酸異丙酯 J6 ^J0^yx)^〇r 4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 37 4·[3·(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2Η-»比唑并[4,3-d]-嘧啶-7-基氧基]-味咬-1-羧酸異丙酯 J8 4-[3-(2,5-二氟-4-胺磺醯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]·嘧啶-7-基氧基]-<痕啶-1-羧酸異丙酯 J9 >^brOrt< 3-(2-氟-4-甲烷磺酿基-苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-略啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-"比唑并 [4,3-d]-嘴咬 J10 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二峻-5-基)-0底咬-4-基氧基]-2·甲基-2Η-»比唑并[4,3-d]-嘧啶-3-基}_ N-丙醯基-苯磺醯胺 J11 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二》坐-5-基)-略咬-4-基氧基]-2-甲基-2Η-"比唑并[4,3-d]-嘧啶-3·基}-苯曱腈 J12 3·氟·4-{7-[1-(3·異丙基-[1，2,4]-噁二唾-5-基)·旅咬-4-基氧基]-2-甲基-2Η-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-3-基}-苯罐酿胺 J13 3-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-7-Π-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶 103485-961026.doc •164- 1335328 J14 J15 3-(4-氟-6-曱氧基-»比啶-3-基)-7-[1 (3-異丙基-[1，2,4]-β惡二唑·5-基)-〇底啶-4-基氧基]-2-甲基-2Η-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 7_[1·(3-異丙基-[1，2,4】-嗔二唾·5· 基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基比啶-3·基)-2·甲基·2Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧咬-3-基}-苯續酿胺

J18 3-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-7-[4-(3-異丙基-[I，2,4]·噁二唑-5-基)-環己氧基]-2-曱基-2H-"比唑并[4,3-d 嘧啶 J19 J20 J21 J22 J23

3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)·環己氧基]-2-曱基-2H °比唑并[4,3_d]嘧啶-3-基}-N-丙醯基-苯項醢胺 3' 氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1,2,4]-"惡二唑-5-基)-環己氧基]-2-甲基-2H-°比唑并[4,3-d]嘧咬-3-基}-苯甲腈

-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1,2,4]-鳴二唑-5-基)-環己氧基]-2-曱基-2H-11比唑并[4,3-d]嘧啶-3-基}-苯磺醯胺 3·(2,5-一氣·4-甲炫項酿基-苯基)-7-[4-(3-異丙基 _[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-2-曱基-2Η-。比唑并 [4,3-d]嘧啶

3·(4-氟-6-甲氧基·吡啶·3-基)-7-[4-〔3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-2-甲基-2Η-吡唑并[4,3-d] 嘧啶 7-[4-(3-異丙基-[ι，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-3-(6-甲氧基-2-曱基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并 :4,3-d]嘴咬 103485-961026.doc -165· 1335328

2,5-二氣-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-2-曱基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基卜苯磺醯胺

表K 化合物編號結構化學名稱 K1 3-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]比唑并[l，5-a]嘧啶 K2 3-氟-4-{7·[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]比唑并[1,5-a]°^^-3_S}-N-丙酿基·苯續酿胺 K3 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]比唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯曱腈 K4 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-環己氧基]-〇比唑并[1，5-&]鳴咬-3-基}-苯續酿胺 K5 3-(2,5-二氣-4-曱炫!項酿基-笨基)_ 7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]比唑并[l，5-a]嘧啶 K6 、。说 3-(4-氟-6曱氧基-吼啶-3-基)-7·[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]比唑并[l，5-a]嘧啶 K7 7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-0 比咬-3-基)-°tb峻并[l,5-a]«g^ K8 2,5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-環己氧基]-吡唑并 [1，5-&]响咬-3-基}-本續酿胺 103485-961026.doc -166- 1335328 化合物編號結構化學名稱 K9 4-[3-(2-ι^-4-曱院續酿基-苯基)-0比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 K10 4-[3-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯-苯基)-"比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 K11 nc^^X°X)y<y 4·[3·(4-氣基-2-氣-苯基)-°比σ坐并 [l，5-a]嘴咬-7-基氧基]-喊咬-1·叛酸異丙酯 K12 ^^K!x0〇vr 4-[3-(2-氣-4-胺續酿-苯基)-ntbD坐并 [l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 K13 λ^ΗίΓΟγγ 4-[3-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-°比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 K14 丫 4·[3-(4-氣-6-甲氧基-α比咬-3-基)_ 。比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-<艮啶-1-羧酸異丙酯 K15 、^%°0丫丫 4-[3-(6-曱氧基-2-吡啶-3-基)-吡唑并[l，5-a]°^^-7-基氧基]-味咬-1-羧酸異丙酯 K16 7rfHbrX)rr 4-[3-(2,5-二氟-4-胺磺醯-苯基)-»比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1_羧酸異丙酯 K17 >^τΧϊχν< 3-(2-氣-4-曱烧績酿基-苯基)-7-[1-(3-異丙基[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌咬-4-基氧基]比吐并[l，5-a]嘴咬 K18 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唾-5-基)-略咬-4-基氧基]比唑并[l，5-a]嘧啶-3-*}-N-丙醯基-苯續酿胺 103485-961026.doc -167- 1335328 化合物編號結構化學名稱 K19 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二〇坐-5-基)-派咬-4-基氧基]·°比〇坐并[l，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲腈 K20 V^brXixV< 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}-苯確醯胺 K21 Λ^Τ°〇νν< 3-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-7-[ 1 -(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]比唑并[1,5-a] 鳴咬 K22 、。私y〇rr< 3-(4-氟-6-甲基氧基比啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-»比唑并[l，5-a] 喷咬 K23 、。^rt!roxy< 7-[1-(3·異丙基-[1,2,4]-噁二唑_5-基)-痕咬-4-基氧基]-3-(6·甲氧基-2·甲基-吡啶-3-基)_吡唑并[l，5_a] K24 ^r^y〇rt< 2,5-二氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-〇比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}-笨磺醯胺 K25 )r0^XXlrr 4-[3-(2·氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-2-曱基比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 K26 ^A^y°Orr 4-[3-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯-苯基)-2-曱基比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 K27 -<^χ°όϊΎ 4-[3-(4-氣基-2-氟-苯基)-2-曱基-吼唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 K28 4-[3-(2-氣-4-胺績酿-苯基)-2-曱基-。比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 103485-961026.doc -168· 1335328 化合物編號結構化學名稱 K29 4-[3-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 K30 、。^^rorr 4·[3-(4-氣-6-曱氧基-0比咬-3-基)-2· 曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 K31 、。^丫丫〇 1 4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-»比啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯 K32 ，^^r〇rr 4-[3-(2,5-二氣-4-胺續酿-苯基)-2· 曱基比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氧基]-喊啶-1-羧酸異丙酯 K33 2,5·二氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4] °惡二吐-5-基)-旅咬-4-基氧基]-2-曱基比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺醯胺 K34 、。^r〇xH 7-[1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-曱基-吡啶-3-基)-2-曱基-吡唑并 [1,5-a]嘧咬 K35 、。^1。。丫〆 3-(4-氟-6-曱氧基比啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-曱基-吡唑并[1，5-巳]哺咬 K36 3-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基比唑并[l，5-a]嘧啶 K37 ：；r^brXiTv< 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-曱基比唾并[l，5-a]哺咬-3-基}•苯項醯胺 103485-961026.doc -169· 1335328 化合物編號結構化學名稱 K38 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二嗤-5-基)-娘咬-4-基乳基]-2-甲基-〇比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲腈 K39 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二α坐-5-基)-略咬-4-基氧基]-2-曱基-D 比啥并[l,5-a]°f^-3-基}-Ν-丙醯基-苯磺醯胺 K40 Λ^τ°Χ)χν< 3-(2-氣-4-曱院讀酿基-苯基)-7-[1· (3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基比唑并[1，5-a]°^^ K41 Λ-^ίχΧ^ 3-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基)-7-[ 1 -(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-2-曱基-吡唑并[1,5-a]嘧啶 K42 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-2-甲基-吡 σ坐并[l，5-a]嘴咬-3·基}-N-丙酿基· 苯磺醯胺 K43 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)·環己氧基]-2-曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}-苯曱腈 K44 ^^ir°X\y< 3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基 _[1，2,4]噁二〇圭-5-基)-環己氧基]-2-甲基-σ比唑并[l，5-a]嘧啶_3-基卜苯磺醯胺 K45 o^irXVv^ 3-(2,5-二乱-4-曱坑續酿基-苯基)_ 7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-環己氧基]-2-曱基-吼唑并[1，5-a]嘲咬 K46 、典〜 3-(4-氣-6-曱氧基-π比咬-3-基)-7-[4_ (3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基]-環己氧基]-2-曱基比唑并-[l，5-a]嘧啶 103485-961026.doc -170- 1335328 K47 °tH 7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]嚼二唑-5_ 基)-環己氧基-]-3-(6-甲氧基-2-甲基比碗基)·2·曱基比嗅并[1，5-a]°S^ K48 2,5-二氟-4-{7·[4-(3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-環己氧基_]_2_曱基_ "比。坐并[1，5-&]嘧啶：基}_苯磺醯胺此外，本發明的化合物（如式（I)及相關式）包含所有醫學上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。製備本發明化合物的一般方法本發明的新穎化合物可根據各種合成操縱製備，其為熟知本技藝者所熟知。製備本發明化合物之某種方法包括 (但不限於）以下由反應圖所描述。反應圈1

適當親核物種可使用於自雙環雜環置換氯化物、溴化物或三氟甲统續酸鹽。此轉化可在比如加熱或微波加熱的條件範圍内完成，並可或不需進一步藉由添加例如酸、鹼或過渡金屬鹽等試劑催化（反應圖1}。雙環雜環i化物可最宜由母體雜環以例如_琥_亞胺之游離基演化作用直接自&，或藉由以氣化劑如（但不限於）P0C13、PCl5或其組合處理而使經基化合物（當㈣及 /或J=N時可存在為醢胺形式）棘〆八）轉化成氣化物而製備（反應圖 2)。 103485-961026.doc •171- 1335328 反應囷2

6 7 許多雙環雜環可使用文獻所述或採用的方法製備。例如表6中的結構H7之吡唑并嘧啶可由如下製備（反應圖3) 反應圖3

12 h2noc, h2n

Ατι 14 ο

♦ Η11 • Η12 隨後以P0Cl3處理且以上述之胺胺基或醇鹽（alkoxide)親核試劑進行親核性置換可獲得具體例之一之本發明化合物0 103485-961026.doc •172- 1335328 反應圈4 h2noc, h2n

Afi 16 h2noc,

ΑΓ1

H13 H15 h2n 18

X=S, H49 ► X=Of H50 X=NR11f H51 類似方式可採用於其他6,5稠合系統（反應圖4)，其中胺基羧醯胺衍生物可與其他小碳碎片縮合。由實例Hll(Bull Chem Soc. Jap. (1979) 52，208)、H12、H13(Leibigs Ann· Chim (1979)，10，1534)、H15(Indian J· Chem，Sec B· (1994)，33B，436)、H49、H50 及 H51(Bioorg Med Chem Lett，（2002)，12，2133)所示類型之化合物各可由此一般程序，分別自經保護之°比嗤、異噁唑、嗟σ坐及嗟吩起始，並藉與小的羧酸、乙醛或與原甲酸三乙酯及乙酸酐之混合物加熱而環化製得（反應圖4)。可能含有嘧啶環之其他6,5稠合雜環（如Η6、Η8、Η9、 Η10(參見 WO 9749706)、Η12、Η14、Η46、Η47及 Η48)亦可自適當醯胺基胺物種藉類似合成路線製備。然而，有些例中，其可容易使5員環稠合至已形成之6員環，而非相反。舉例來說，實例Η8及Η9的化合物可由一般中間種類形成（反應圖5)。 103485-961026.doc •173- 1335328 反應圓5

有些情形中，此更可用於在完成環的環化反應之前，以適當親核成分置換氯基。反應圖6

p〇ci3

類似步驟可應用於吡啶基2,3-稠合雜環的合成。例如，雜環如H22可由胺基-5-員雜環藉與適當丙二酸酯28衍生物 (雜環通訊，（2002),色，463)縮合而製備，如反應圖6所示，或依反應圖6b自乙醛取代之N-芳基吡唑製備，形成立體異構的吡唑并[4,3-c]吡啶。雜環如H21、H27及H28可藉使用類似策略製備。雜環如H25及H26可分別依WO 9635689及 WO 01087 892所述般製備（反應圖6)。 103485-961026.doc -174- 1335328 反應圖6b

依稠合的嘧啶基系列，有時更可第二次形成5員環而產生稠合雜環》例如，雜環 H23(WO 01053263)及 H24(WO 9808847)(反應圖7)可由共同中間物製備：反應圖7

Cl Cl CI

H23 H24 另外，可使用其他縮合方法，如描述於J. Med Chem， (2003), 46, 4702用以製備吡啶基呋喃所述者：若使用硫醇在起始點替代醇類，則相同方法可採用以合成H30，其亦描述於 WO 9847903。反應圈8

BrCH2C02Et ΑΓ! 40 Ογ〇 An 41

NaOEt

H29 103485-961026.doc -175· 1335328 另外’相同嗣類中間物可用以準備類似汙，其可藉由以適當酸性催化劑（比如聚磷酸）處理或使用酸性催化劑並在 Dean-Stark條件下加熱（反應圖9)而分別環化成吡啶基異噁唑（H27)及吡啶異噻唑（H28)。

反應圖9

X=Ot H27 X=S, H28 有些6,5稠合系統的實例中，尤其其中5員環稠合成3_吡咬基環時，必需活化環系統使其更易與親核基反應，以形成適當中間物，例如，藉由吡啶氮氧化成N_氧化物，例如 Acta· Pol· Pharm. (1984)，41，601，其能夠形成雜環H38及 H39(反應圖10)。反應圓10

H38 H39 或者’有些實例中’此氮的位置可用以藉由在相對於氮的4·位置而提高親核反應而更佳，例如JJ41可由親核性反應接耆環化反應而製備’ J. Mol. Structure，（1987)，158, 99，或H42可藉由與羥基胺縮合接著環化而製備，為在吡 103485-961026.doc •176- 1335328 啶基環部分之氮存在下而促進的製程（反應圖11)。反應圖11

H42

此結合上述數種方法，可製備6,5-稠合雙環模範圍。在各情形中，模板作用於使適當基An及在正確定位中於中心部位周圍之Q-K-(EBDA)部分定位，以使生物活性達到最大。在相同方式中，適當基也可排列於6,6-稠合雙環核心周圍。確實，6,6-稠合嘧啶可根據用於製備6,5-稠合嘧啶之相似方式製備，亦即此嘧啶環可自芳基胺基羧醯胺衍生物縮合而形成兩次。在此方法中，雜環族化合物H1(參見：Tetrahedron (2000), 56, 5499 ； J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 1594), ' H2 (WO 0202549)、H3 (WO 980820)、H4及 H5(Montash fur Chemie, (1978)，109，527)可由適當經取代苯基或雜環狀環製備。 103485-961026.doc -177· 1335328 反應圓12

H1-5 在其他具體例中，嘧啶環可為雙環的環成分，其上附接有芳基ΑΓι，可自適當胺基吡啶基芳基酮類中間物（其中Μ 或Τ=Ν)製備之情況下，此程序為嘧啶環藉由分子内環化作用藉親核性置換適宜離去基R，藉由例如使前驅物酮類的汙還原而形成之胺基部分而形成在環系統。所得似尿素中間物經氯化作用且隨後還原獲得所需環系統（J. Heterocyclic Chem，（1989), 26，105)(反應圖 13)。反應圖13

其中6員環為2-吡啶基環之6,6-稠合物種再次可藉將適當構成份封阻基稠合於既有的胺基取代之苯基或雜環基環而形成。 103485-961026.doc -178- 反應圖14

1335328 在此方式中，可製備類型H16(Yakugaku Zasshi(1987)， 107, 123)、H17(WO 02040480)、H18、H19 及 H20(WO 9835967)的雜環模板。在上述方法之變化方法中，可在合成中的後期階段視情況導入決定性的ΑΓι基，此可藉本技藝中已知之過渡金屬催化之二芳基耦合方法（反應囷15)。已報導二環雜環的其他過渡金屬調節之Ν芳基化，如 Tetrahedron Lett·，44，2003, 3359-3362 中所述，其中芳基化係在溫和條件下使用芳基硼酸，在醋酸銅（II)、分子篩及鹼（較好為繞菲啉）存在下完成。除了此報導以外，已報導其他雜環之有效外環N-H芳基化。最普遍使用的方式係基於鈀、鎳或銅與芳基函化物或芳基磺酸鹽的催化作用。反應圖15

3-芳基吡唑并[4,3-d]嘧啶，類型H51，已描述於文獻中 103485-961026.doc -179- 1335328 (Bioorganic Medicinal Chemistry Lett. 12, 2002, 2133-2136)。N-炫基p比。坐（74)在回流比咬中以硫代乙醯胺酸苄基酯氫溴酸鹽處理以適度產率獲得中間物吡唑并嘧啶酮 (75)(反應圖16)。反應圖16

H51 再者，藉標準齒化作用、親核性置換順序（述於反應圖1 及反應圊20)而獲得保有此二環核心的目標類似物。有些具體例中，雜原子之一可併入6 : 5環接合中，此實例包含表 6中之雜環核心H51-54、H61_63、H70-84 及 H110-113。反應圊17

103485-961026.doc -180- 1335328 類型H53的3-芳基，比。坐并[⑸]㈣為本技藝已知者，且可如反應圊17所述自芳基乙腈獲得。轉化為中間物酮腈 (78、79、8〇)可藉所述的各種合成方法進行。戶斤有中間物環化成胺基❹可由在醇類溶劑如乙醇或異丙醇中以聯胺 HC1加熱完成。第二個6員環的結構可使用各種醋於回流二噁烷或THF中進行，獲得類型82的吡唑并以^^]嘧啶酮類，其可藉標準齒化親核性置換順序而進一步完成。另一具體例中，3-芳基吡唑并嘧啶（反應囷18)核心可由反應圖18中的合成反應式合成，其中Ari藉主要過渡金屬催化劑調節之Negishi或Suzuki類型偶合而導入。同樣值得注意的是在此連結提提之7-氣-3-嗅吡唑并[i，5-a]〇t咬 (8 7)也可藉與N-溴琥珀醯亞胺直接溴化作用而由7·氣稠合二環製備（參考J· Med.Chem，1976，第19冊，第4期 512)。反應囫18

87 88 H62 103485-961026.doc • 181- 1335328 在環接合位i含有雜原子的本發明其他較佳核心骨架包括峨。坐并[U-a]三井及料并[以七]喷咬，如下列反應圓 18b所述。而且，類似的有機化學方法可用以使6員環稠合吡唑或吡咯核心上或内。4·芳基-3_胺基吡唑與乙醯胺酸乙酯反應產生中間物肺，為架構吡唑并。，％^三井91的主要步驟，此t間物與碳酸二乙醋在乙氧化鈉存在下反應獲得 6:5的三井酮，接著可進行標準氯化、親核性置換步驟，以產生本發明的Rup-3選擇性胰島素催分泌物（參考了. Med Chem. 2000, 43, 3, 449)。或者，吡咯并[ny嘧啶可由三取代的吡咯於回流二噁烷中與乙醯醋酸乙酯反應而構成 (參考 WO/9835967)(反應圓 18b)。反應囷18b

本發明的吡咯并[2,3-d]嘧啶可藉描述於反應圖19a的方法獲得（J· Med. Chem，1997，40，1749-1754)。克努文納格爾（Knoevenagel)衍生的丙二腈衍生物可易於以3當量的 NBS在催化量苯曱醯過氧化物存在下溴化。隨後與ΑγιΝΗ2 反應獲得胺基吡咯中間物（97)。醯化接著藉腈的水解及磷酸調控之環化證明為嘧啶環合成的方法。 103485-961026.doc -182· 1335328 反應圖19a A^NHa 95

H6 可採用如5-炔基-4-苯胺基嘧啶的Heck調控環化作用之另一合成路徑，如反應圓19b所述。反應圖19b ci

99

Rio Heck-Type Rxn

Η6, Η21, Η91 欲促進迅速進入此發明的許多化合物，可任意利用微波合成（反應圓20)。的自Personl a Chemistry的史密斯合成儀為商業獲得的聚焦範圍加熱儀設備，其提供較安全且更均勻條件’以執行反應圖所述的鹼催化取代反應。此轉化所用之鹼（因此Q=NR4)包括三級胺（如三乙胺）、1111114、鹼（即二異丙基-乙胺）、N-甲基嗎啉等等。或者，熟知本技藝者可使用鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽（如、

Na2C03、K2C03等等）、鹼金屬碳酸氫鹽（如、 NaHC03、KHC03等等）。其中Q=N，可使用惰性低碳燒基醇溶劑（如MeOH、Et0H、“prOH、n_Bu〇H等等），或其中 Q=0’可使㈣性溶劑（如四氫Μ、Μ·4院等等）。達到典 103485-961026.doc -183- 1335328 型實例（如104及105)的反應時間範圍約為3〇〇秒至3〇〇〇秒，且當利用習知加熱方法時，約使用2〇分鐘至48小時（其中Q=〇)。反應囷20

101 DIEA, iPrOH. Smith, 300 s. 100°C 【，其中 Q * NRj. K = -CHr] Nud ~ΝΗ· A' , K_E<D 1 當M B 102 l.THF,驗,60t,40分鐘 [Q=〇不存在或偶.] HQ A . 103 K-Ef/D 1 當量

如反應囷21所述，利用類似過渡金屬催化之偶合反應獲得一般式107-111(反應囷21)的分子，其中中間物1〇6的 "Αιί "取代基（Hal=Br，I)各經修飾獲得具有烷基胺基取代基 (即NRaRb，其中心及Rb各獨自為η、烧基或經取代6 烧基或1及1^連同氮形成雜環基環，如本文所述）之類似物。或者’連接基原子可為氧，此藉由利用Buchwaid所述的芳香族C-O形成之Cul催化方法（參考S. l. Buchwald ;

Organic Lett·, 2002，4，6，973-976)，舉例來說，在 11〇。〇下，藉利用10莫耳％ Cul、20莫耳％的1，10•菲繞琳、2當量 CSzCO3反應18小時（反應圓21d)，而受質中"ΑγΓ為碘取代。額外重要的有機金屬自鹵化中間物轉化成本發明的活化類似物包括本技藝所熟知之經由”Suzuki偶合反應” 之適當經取代芳基硼酸之鈀催化偶合，以導入芳基或雜芳基[Ar4](反應囷21e)。

Suzuki偶合代表廣泛使用以合成二芳基化合物的合成方 103485-961026.doc -184- 法，並已經運用於工業階級。不幸地，此反應的長時間而限制其在以芳基溴化物、芳基碘化物或缺電子的芳基氣化物作為起始物之用途。因此，一般利用便宜且易獲得之芳基氯化物獲取所需二芳基化合物之方法不實用。然而，在最近二年，發展Suzuki偶合與芳基氣化物的數種新穎方法。這些方法可有效率合成二芳基、無關於取代種類及起始材料的電子特性。這些構想由研究小組Fu、Buchwald、 Guram、Beller 以及 Trudell 及 Nolan所發展，標題為"Suzuki 交聯偶合的現代方法：使用芳基氯化物之長的預期一般合成途徑"。Groger，Harald，Journal fuer praktische Chemie (Weinheim，德國）（2002), 342(4)，334-339。或者，可使用其他金屬催化轉化（如在微波照射情況下使用氰化鋅（II)的氰化作用）導入額外官能基，以獲得一般式108的化合物，或完整附記文獻Pd催化之"Sonogashira反應"（反應圓21c)，以導入末端块基。更最近，Sonogashira偶合已描述在完全沒有鈀催化劑中，使用適當反應條件以幾乎定量產率製造所需產物（例如參考”無過渡金屬之Sonogashira類型偶合的第一實例"(First Examples of Transition-Metal Free Sonogashira-Type Couplings) Leadbeater, Nicholas E. ； marco, maria ; Tominack, Bonnie J, Organic Letters (2003), 5(21), 3919-3922，以及於水中的無過渡金屬之Sonogashira類型偶合反應，Appukkuttan, Prasad *, Dehaen, Wim ； Van der Eycken，

Erik, European Journal of Organic Chemistry (2003), (24), 4713-4716)。 103485-961026.doc -185- 1335328

106 反應圖21

反應圖21a RANH.CUI•驗，L·脯胺酸 DM50. Smith, 9 ht 80 *C

反應圖21b 2n(CN)jr PdiPPh,), DMF, Smith, 8't 180 eC iHa) = \) 106

107

106 反應圖2lc R.CCH Sono〇ashira 108

反應圖21d R«0H，Cul,鹼 1»1Q·菲徳啉 CSjCOsTSmim. 18 h, 110°C

反應圓21e Smith. 1h. 120 *C _Suzuki_ Ar4B(OH)j, tSi, Pd(PPhj)4 THF,水 106 110

反應圖2 If i.NH2OHHCI, Ml EtOH, Ηϊ〇 ii 贿,AcOH

一特定具體例為當"Ari"上的Hal基位於笨基環的對位時。本發明又另一特定具體例中，Hal基為在三取代之哺啶基部分（中間物113)的位置2上的氣。反應囷22描述此鹵素取代反應之有機過渡金屬催化方法。本發明化合物的特定取代作用為其中D=Nc〇〇Rc，其中 i03485-96W26.doc -186- 1335328 心為匚^6烷基或CP環烷基，且各可進一步經取代。此類型的胺基甲酸酯可在D=NH時如反應圖20及21所述直接由中間物製備。在某些反應中，進一步對核心進行化學修飾期間’必需使用適當的氮保護基（如tBoc、Cbz、Moz、 A11〇c、Fmoc等等）。可使用本技藝所悉知之標準試劑（包括 TFA、無機酸、把/氫氣等，在選自甲醇、乙醇、第三丁醇、THF、l，4-二噁烷等等之醇或醚溶劑系統中進行）完成去保護。偶爾當其中目標分子含有2個保護基，可採用正交保護方式。經去保護的二級胺（D=NH)隨後因此可經修籲飾。反應圖22 方法i-v

i. RaLZnBr, THF. N2,回流.Pd(PPh3)4 或 ii. R8LMgBr, Fe(acac)3l THF, NMP 或

iii. RaLSH, Smith, K2C03, Smith, 80 °C 或 iv. ReLNH2. Pd(OAc)2,配位嫌，NaO*Bu,

二噁垸.Smittv 1 h. 120 eC 或

v. R.LOH, .Smith, 180 °C 反應囷23及24及25說明此化學作用，其中胺基曱酸鹽、尿素或醯胺可在鹼例如三級胺例如TEA、DIEA等存在下在惰性溶劑系統中進行。如反應囷23中所說明，胺基曱酸酯116可藉由在含或不含鹼的惰性溶劑中，使用Rc〇C〇-鹵化物的胺基曱酸酯反應而獲得（其中Ra為前述，且鹵化物為氯、溴或碘，尤其氣特別有用）。適當的鹼包括鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鈉、碳 103485-961026.doc -187- 1335328 酸舒等等）、驗金屬碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉或碳酸氫卸等）、鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等卜三級胺（如 N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、基嗎琳等等）或芳香胺 (如峨咬、咪嗅、聚_(4_乙稀基p比咬）等等惰性溶劑包括低碳鹵烴溶劑(如二氯曱烷、二氯6烷、氣仿等等）、醚性 /谷劑（如四虱吱味、一 °惡烧等等）、芳香溶劑（如苯、甲笨等等）或極性溶劑（如N，N_二曱基曱醯胺、二甲亞楓等等反應/皿度範圍約為-2〇°C至120°C，最好約為〇。〇至1 〇〇。〇。反應囷23 Α、.ύΆ " 1 ν、χ丨 6oc i.H30+.二噁烷.ii.TEA,THF ROCOCI, 1.3 eqv., 2 h, rt, N2 (g) 層析 0e^0R, τ <> J«T、M f Ύ〆 II 1 vVY "胺甲醯化反應" 115 116 如反應圊24所示，獲自117的酸性去保護之胺中間物可經官能化成以物種118表示的醯胺。胺基甲酸酯117首先與 4N HC1於二噁烷中反應，或與TFA於二氯甲烷中反應，並進一步於惰性溶劑含或不含鹼之下以脫水縮合劑與羧酸 (RdCOzH，其中如反應圓24所用，1為八1*2或Cw伸烷基-Ai"2 ; Ar2/3可經取代或未經取代，且具有與本文所述相同意義）反應，獲得本發明的醯胺118。此脫水縮合劑包括二環己基碳二醯亞胺（DCC)、1，3-二異丙基碳二醯亞胺 (DIC)、卜乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽 (EDOHC1)、溴-三吡咯啶基鎸六氟磷酸鹽（PyBroP)、苯并 103485-961026.doc -188- 1335328 二唑基氧基參（二甲胺基）_鐫六氟磷酸鹽（B〇p)、〇_(7_氮雜苯并二唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（11八711)或 1-¾己基-3-曱基聚苯乙烯_碳二醯亞胺。此鹼包括三級胺 (如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺等等）。惰性溶劑包括低碳鹵烴溶劑（如二氯曱烷、二氣乙烷、氣仿等等）、醚性溶劑 (如四氫呋喃、二噁烷等等）、腈溶劑（如乙腈等等）、醯胺溶劑（N，N-二曱基曱醯胺、n，N-二甲基乙醯胺等等）及其混合物。視情況’卜羥基-苯并三唑（HOBT)、H0BT-6-羧醯胺基甲基聚苯乙烯或1·羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAT)可使_ 用作為反應試劑。反應溫度範圍約為_20。(：至50。(：，最好約為〇°C 至 40°C。反應囷24 CORd

Scheme 24 ?oc 反應圖24a i. H30+,二噁烷,ii. TEA, THF RjCO鹵化物,1.3 eqv.，2 h, it N2 (g)

J+M II I J々T、M w II I 117 or 118 還原劑 ^Rd

反應圖24b i. H30+,二噁烷，丨ί· TEA, THF RdCO鹵化物，U eqv., 2 h, rt» N2 (g) 或 RJCH0/BH4· ^1'

J^TvM νΛζ人 Μ I V^W^Y 119 或者，本發明的醯胺118可由使用醯鹵（如RdCOCl)及鹼於惰性溶劑中經醯胺化反應而獲得。此鹼包括鹼金屬碳酸鹽（如碳酸納、碳酸钟等等）、驗金屬碳酸氫鹽（如碳酸氫 103485-961026.doc -189- 1335328 納、碳醆氯鉀等等）、驗金屬氫氧化物（比如氫氧化納或氣氧化鉀等等）、三級胺（比如N，N_二異丙基乙胺、三乙胺、 N-甲基嗎琳等等)或芳香胺(如心、咪唾、聚*乙婦基峨唆）等等）。惰性溶劑包括低碳南煙溶劑（如二氯〒燒、二氯乙院、氣仿等等）、㈣溶劑（比如四氫吱H烧等等）、酿胺溶劑（比如N，N_二甲基乙酿胺、N，N_二歹基=酿胺縮等等）、芳香溶劑（苯、甲苯K等等）及其混合物。反應溫度範圍約為·2〇1至5(rc，最好約為〇1至4〇。(：。又如反應囷24所說明，醯胺118可於惰性溶劑中盥還原劑反應’獲得本發明的胺119。還原劑包括驗金屬氣化銘 (如氫化鋰鋁等等）、鹼金屬硼氫化物（比如硼氫化鋰等等）、鹼金屬三烷氧基氫化鋁（比如三·第三_丁氧基氫化鋁等等）、二烷基氫化鋁（比如二-異丁基氫化鋁等等）、硼烷、二烷基硼烷（如二-異戊基硼烷等等）、鹼金屬三烷基氫化硼（如三乙基氫化鋰硼等等）。惰性溶劑包括醚性溶劑（如四氫呋喃、二噁烷等等）、芳香溶劑（如甲苯等等）及其混合物。反應溫度範園約為-78°C至200°C，最好約為5〇〇c至 120〇C » 或者，本發明的胺119可藉使用酸去保護之二級胺中間物與醛（RdCHO)及還原劑在含或不含酸的惰性溶劑中進行還原性胺化反應而獲得《還原劑包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷-吡啶錯合物等等。惰性溶劑包括低碳烷醇溶劑（如甲醇、乙醇等等）、低碳齒煙溶劑（如一氯曱烧、一氯乙烧、氯仿等等）、謎性溶劑（如 103485-961026.doc •190- 1335328 四氫呋喃、二噁烷等等）、芳香溶劑（苯、甲苯、吡啶等等）及其混合物。此酸包括無機酸（比如鹽酸、硫酸等等）或有機酸（如醋酸等等）。反應溫度範圍約為-20t至12(TC，最好約為0 C至100。(：。另外，此反應可視情況在微波狀況下完成。在另一方式中’酸去保護的中間物117的胺產物可在鹼存在下及在惰性溶劑中，直接以院化劑如Rd_齒化物烧化 (其中Rd為經取代或未取代Ci成基，或經取代或未取代Ci_ 6烷基Ar且鹵化物為氯、溴及碘），獲得胺119。鹼包括鹼金屬碳酸鹽（比如碳酸鈉、碳酸鉀等等）、鹼金屬氰化物 (如氫化鈉、氫化鉀等等）、鹼金屬烷氧化物（如第三丁氧化鉀及第三丁氧化鈉等等）、烷基鋰（如第三丁基鋰、正丁基鐘等等）。惰性溶劑包括喊性溶劑（比如四氫咬喊、二鳴烧等等）、芳香溶劑（苯、甲苯、㈣等等）、酿胺溶劑（如 N，N 一甲基甲酿胺等等）及其混合物。反應溫度範圍約為_ 20 C至120°C，最好約為〇。〇至1〇〇。〇。亦如反應圓24所示為經由在驗存在下於惰性溶劑以烧基 W其中Μ物為氯、漠及蛾）使118所示的尿素的氮燒化而製備本發明額外化合物，以獲得二取代之尿素。此驗包括驗金屬氫化物（如氫化納、氫化卸等等）、驗金屬烧氧化物 (如第三丁氧化鉀及第三丁氧化鈉等等)、烷基鋰(如第三丁基經、正丁基鐘等等）。惰性溶劑包括醚性溶劑（比如四氫呋喃、二噁烷等等)、芳香溶劑(如苯、甲苯、吡啶等等)、酿胺溶劑（如Ν’Ν-二甲基甲酿胺等等）及其混合物。反應溫 103485-961026.doc -191- 1335328 度範圍約為-2(TC至120°C，最好約為。另外，如反應囷25所說明，尿素121可獲自使共同中間物120去保護，並使胺（即D=NH)與各種異氰酸酯（RaNc〇，其中Ra與本文所述相同意義）在惰性溶劑中在含或不含鹼之下反應。適當的驗包括驗金屬碳酸鹽（如碳酸納、碳酸鉀等等）、鹼金屬碳酸氫鹽（如碳酸氳鈉、碳酸氫鉀等等）、鹼金屬氫氧化物（如氳氧化鈉、氫氧化鉀等等）、三級胺（如 N’N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等等）或芳香胺 (比如吡啶、咪唑等等）。惰性溶劑包括低碳鹵烴溶劑（如二 _ 氣甲烷、二氯乙烷、氣仿等等）、醚性溶劑（比如四氫呋喃、二噁烷等等）、芳香溶劑（如苯、甲苯、吡啶等等）或極性溶劑（如N，N-二曱基甲醯胺、二甲亞楓等等）。反應溫度範圍約為-20°C至120°C，最好約為〇°C至100。(：。反應圖25

此外，如反應圊25b所說明，硫脲122可獲自使共同中間物120去保護，並使胺（即D=NH)與各種異硫代氡酸能 (RaNCS，其中具有與本文相同意義）在惰性溶劑中於含 103485-961026.doc -192- 1335328 或不含驗之下反應。適當的驗包括鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鋼、碳酸鉀等等）、鹼金屬碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉、碳酸氫钟荨荨）、驗金屬氣乳化物（比如氮氧化納、氮氧化卸等等）、二級胺（如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、n-甲基嗎啉等等）或芳香胺（如吡啶、咪唑等等）。惰性溶劑包括低碳鹵烴溶劑（如二氯曱烷、二氯乙烷、氣仿等等）、醚性溶劑（如四虱咬喃、^一 °惡院荨等）、芳香溶劑（如苯、甲苯、p比咬等等）或極性溶劑（比如N，N-二甲基甲醯胺、二曱亞楓等等）。反應溫度範圍約為-201至12(TC，最好約為。

TMEDA, (CF3S〇3Cu)2*PhH %502叫4當量., 120 °C, 8h, N2(g)

反應圊26說明合成本發明的對_烷基楓（124)，其中Ri〇· R13具有本文相同意義，其中W=選自表6[H1-H116]的雜環》製備這些楓的一般方法包括硫化物的氧化或使用芳基磺醯齒或芳基磺酸在強鹼催化劑存在下之芳烯的磺醯化 (一般參考：硫的有機化學；0ae s.，Ed; P丨enum Press: 紐約，1977)。最佳轉化成芳烯124係藉加熱進行，其中 Hal較好為碘，其使用5莫耳％的（〇：11〇1^)21>1111及1〇莫耳％的 N，N二甲基乙二胺於DMS0中，藉Wang等人的方法（參考 103485-961026.doc -193- 1335328

Wang Z ; Baskin J. Μ.，Org. Lett” 2002，4，25，4423-4425) 進行。在有些具體例中，R10及R13各獨立為氫、鹵素或Cl_6 烷基；Rn及R12均為氫；Hal=Br、I。 3,5-噁二唑變體之合成描述於反應圖27。醯胺汙126與4-羥基哌啶、CNBr衍生之128進行氣化鋅（II)催化之偶合，在酸性操作後產生構成封阻體129，其隨後利用於反應圖1 &20所述之反應順序中。反應圓27

Rv H2N0H, H20 Rv HO 入 NH Ir， ‘N 回流,5h OH 人 125 126 i. ΊΝ 乙發.ZnCI2 Q ^ 〇 OH Λ i. NaHC03,水 OH - ii. EtOAc. H30*. Et〇H,回流 Rv ii. CNBr, CH2CI2 | 129 I H Na2〇〇3 S N 130 127 128 本發明的較佳具體例中，磺醯胺基可導入間或對Ar位置。此可藉數個可修正合成多步驟操縱完成，此包括胺與磺醯氣反應（反應圓28A)，或者磺醯胺可藉亞磺酸與親電子性氮源（如羥胺-0-磺酸或雙-(2,2,2-三氯乙基）-偶氮二曱酸酯）反應。較好3-曱氧基-3-氧雜丙烷-1-亞磺酸酯可經由簡單烷化而作為亞磺酸酯給予體部分，且隨後藉沒-排除反應而除去。所得亞磺酸酯與親電子性氮源之反應獲得本發明的主要磺醯胺相似物《此中間物可視情況進一步修飾成酿胺，如由一般式132表示。此類型的酿基續酿胺可藉使用酸性自化物或酸酐（如RgC〇Cl或（RgC0)20)及鹼在惰性 103485-961026.doc •194- 1335328 溶劑中進行醜胺化反應而獲得（反應圖28C)。此鹼包括鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鈉、碳酸鉀等等）、鹼金屬碳酸氳鹽（如碳酸氫納、碳酸氫鉀等等）、鹼金屬氫氧化物（如氫氧化納、氫氧化鉀等等）、三級胺（如N，N•二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎琳等等）或芳香胺（如峨咬、味唾、聚_(4_乙稀基?比咬）等等）。惰性溶劑包括低碳鹵烴溶劑（比如二氣甲烧、二氣乙燒、氣仿等等）、醚性溶劑（比如四氫呋喃、二噁烷等）、醯胺溶劑（比如N，N-二甲基甲醯胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺等等）、芳香溶劑（如苯、甲苯、吡啶等等）及其混合物。反應溫度範圍約為_2〇°c至5〇。〇，最好約為〇艺至 4(TC。反應圊28 A. i· nBuLi· THF· ii. SOj. iii. S02CI2 iv· NH3,水-.1，·二噁烷 — —---- » I. i_ 1.2 當童.NaO?SCH2CH2COOR· ...DMSO, rt, ii. · . DMSO. 15·· ft iii. NH2S03H, NaOAc.水.rt. 20 h C. R〇COX,.鹼，.DCM ii 驗 «τ、·

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V、jY 131 — xgwwn, MK *· wnn II BK 132 本發明有些化合物合成期間，對各種不同官能基度可能需要保護基。因此，適合各種廣泛合成轉化的代表保護基揭不於Greeny Wuts，有機合成的保護基，第三版，_ wuey&sons，紐約，1999,其併於本文作為參考。本發明也包含非鏡像異構物以及光學異構物，例如鏡像異構物的混合物’以括外消旋混合物以及個別鏡像異構物及非鏡像異構物，其因式⑴某些化合物中發生結構不稱的結果。個別異構物的分離或個別異構物的選擇 103485-961026.doc •195- 1335328 藉由熟知本技藝者已知的各種不同方法進行。描述於此的化合物可為不對稱（例如具有一或更多立體中心）。所有立體異構物（如鏡像異構物及非鏡像異構物）均欲包含’除非有相反表示。含有不對稱經取代碳原子的本發明化合物可單離為光學活性或外消旋形式。如何自光學活性起始材料準備光學活動形式的方法本技藝已知如界外消旋混合物的離析或立體選擇性合成。烯烴、c=n雙鍵、二取代環烷基（即1，4-環己基）等的許多幾何異構物等等可存於本文所述的化合物中，且所有此等安定異構物均包含於本發明。可描述本發明化合物的順式及反式幾何異構物，並可單離為異構物的混合物或分離的異構物形式。預防及/或治療的適應症及方法除了前述本發明化合物的有意用途以外，本發明的化合物可用於治療其他疾病。無限制而包括如下：在第Π型糖尿病中的最顯著病理為在其目標的組織之受損胰島發訊（"胰島素抗性"）及胰臟的胰島素製造細胞未能分泌反應於高血糖症訊號的適當程度胰島素。治療後者的近來療法包括β-細胞Ατρ·敏感的鉀離子通道的抑制劑，以約制内生胰島素儲存的釋出或投予外來胰島素。這些均無法達成血液葡萄糖量之精確正常化且同時帶有引起低血糖症的危險性。為了這些原因，已努力研究發展於葡萄糖依賴性活性中發揮作用即參予葡萄糖發訊的醫藥。以此方式發揮作用的生理發訊系統已充分特徵化，且包括腸肽 GLPI、GIP及PACAP。這些賀爾蒙藉由其關聯G_蛋白偶合 103485-961026.doc -196- 1335328 體而作用’以刺激胰臟β-細胞中的cAMP製造。在禁食或飯前狀態期間，增加的cAMP無法顯現導致刺激胰島素釋出。然而’ cAMP發訊的一系列生化目標包括ATP-敏感的卸離子通道、電壓敏感的鉀離子通道及細胞外機制係依使反應於餐前葡萄糖刺激之胰島素分泌顯著提高的方式修正。因此，新型且有類似功能的激動劑、β-細胞GPCRs(包括RUP3)也能刺激内生胰島素釋出，且因此促成第11型糖尿病中正常金糖值。也證實增加的cAMp(例如，GLpi刺激的結果）促進p細胞增生、抑制β_細胞死亡，且因此改善胰島質量。此對卜細胞質量上的正面效果預期在第π型糖尿病（此處產生不當胰島素）及第I型糖尿病（此處β_細胞因不適當自體免疫感應而受破壞）兩者均有益處。有些β-細胞GPCRs(包括rUP3)也存於視丘下部，在該處調整飢餓、飽滿、降低食物吸收、控制或減輕體重及能量消耗。因&，在下視丘运迴性、受器的激動劑或反向激動劑内賦予其功能可減輕飢餓，促進飽滿，且因此調整體重。也充分證實代謝疾病對其他生理系統施加負面影響。因此’常常共同發展多數疾病狀況(例如第㈤糖尿病、第Η 型糖尿病、不當的葡萄糖耐受性、胰島素抗性'高血糖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂異常、肥胖或在”徵候群Χ"中的心▲管疾病）或明顯續^ 生於糖尿病之續發疾病（例如腎臟疾病、周邊神經病變））。 103485-961026.doc -197- 1335328 因此’預期有效治療糖尿病病況將對此等相關疾病狀態有益° 在本發明的有些具體例中，代謝相關的失調為高脂血症、第ϊ型糖尿病、第II型糖尿病、特發性第【型糖尿病（類型1 b)、成人中的潛伏自體免疫糖尿病（LADA)、早發性第2 型糖尿病（EOD)、幼發性非典型糖尿病（y〇aD)、早熟發病幼年型糖尿病（MODY)、營養失調相關的糖尿病、姓娘性糖尿病、冠狀動脈性心臟病、栓塞性中風、擴張手術後的再阻塞、末梢企管疾病、間歇性跛足、心肌梗塞（例如壞死症及細胞凋亡）、血脂異常、飯後高脂血、受損的葡萄糖耐受性病況（IGT)、受損之禁食血漿葡萄糖病況、代謝酸毒症、酮病、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心臟衰竭、左心室肥大、末梢動脈疾病、糖尿病視網膜病變、黃斑病變、白内障、糖尿病的腎病、腎絲球硬化症、慢性腎衰竭、糖尿病神經病變、代謝徵候群、徵候群 X、月經前徵候群、冠狀動脈性心臟病、心絞痛、栓塞、動脈硬化、心肌梗塞、暫時性腦缺血、中風、▲管再阻门糖症同騰島素血症、高脂企症、高三酸甘油酿血症、胰島素抗性、受損的葡萄糖代謝、受損的葡萄糖耐受性病況、受損的禁食血聚糖值異常、肥胖、勃起功能障礙、肌膚及相關級織失調、足部潰爛及潰瘍性結腸炎、内皮功能障礙及受損的血管順從性。本發明的-方面有關於個體中治療代謝相關失調之方法，其包含對需此治療之個體投予治療有效量之本文所述 103485-961026.doc -198· 1335328 化合物或其醫藥組合物。在有些具體例中，代謝相關失調為第I型糖尿病、第II型糖尿病、不當的葡萄糖耐受性、胰島素抗性、兩血糖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇A症、血脂異f、或徵候群x。在有些具體例中，代謝相關失調為第^型糖尿病。在有些具體例中，代謝相關失調為高血糖症。在有些具體例中’代謝相關失調為高血脂症。有些具體例中，代謝相關失調為高三酸甘油酯血症。在有些具體例中，代謝相關失調為第糖尿病。在有些具體例中，代謝相關失調為血脂異常。有些具體例籲中，代謝相關失調為徵候群X。有些具體例中，個體為哺乳類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。本發明的一方面有關於個體中降低食物攝取的方法，包含對有需要之個體投予治療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。有些具體例中，個體為哺乳類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。本發明的一方面有觀於個體内誘發厭食之方法，其包含對需要此治療之個體投予治療有效量之本發明化合物或其_ 醫藥組合物。有些具體例中’個體為哺乳類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。本發明的方面有關對個體控制或減少體重增加之方法，其包含對需此治療之個體投予治療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。有些具體例中，個體為哺乳類動物。有些具體例中’哺乳類動物為人類。本發明有些具體例有關該等方法，其中人類體質指數約 103485-961026.doc •199· 4為。有些具體例中，人類的體質指數約為。至體例^ 中，人類的體質指數約為3G至45。有些具中’人類的體質指數約為35至45。本發明的方面有關於個體中調節R 體包:”體與本發明化合物或其醫藥組合物接觸逆激動：化。物為激動劑。有些具體例中，此化合物為 =動劑。有些具體例中’此化合物為拮抗劑。有些具體歹RUP3受體的調節係治療代謝相關失調及其併發症。有些具體例中，代謝相關失調為第㈣糖尿病、第_ 才:尿病、不當葡萄糖财受性、姨島素抗性、高血糖症、高月曰血症、高三酸甘油以症、高膽固醇血症 '血脂異常、或徵侯群X。有些具體例中，代謝相關失調為第Η型糖尿病。有些具體例中’代謝相關失調為高血糖症。有些具體例中，代謝相關失調為高血脂症。有些具體例中，代謝相關失調為高三酸甘油酯血症。有些具體例中’代謝相關失調為第I型糖尿病。有些具體射，代謝㈣失調為▲脂異常。有些具體例中’代謝相關失調為徵候群χ。有些具體例中’個體為哺乳類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。本發明有些具體例包括於個體中調節RUP3受體之芳法，其包含使受體與本發明化合物接觸，其中該Rup3受體之調節作用會降低個體食物攝取。有些實施例中，個體為哺乳類動物。有些實施例中，哺乳類動物為人類。有些具體例中，該人類的體質指數約為18.5至約45 »有些具體 103485-961026.doc -200- 例中，人類的體質指數約為25至約45。有些具體例中，人類的體質&數約為3G至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為3 5至約4 5。本發明有些具體例包括於個體中調節RUp3受體之方法，其包含使党體與本發明化合物接觸，其中Rup3受體的調節誘發個體厭食。有些具體例中，個體為哺乳類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。有些具體例中，人類的體質指數約為18.5至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為25至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為30至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為35至約45。本發明有些具體例包括於個體中調節RUP3受體之方法’其包含使受體與本發明化合物接觸，其中RUP3受體的調節將控制或減輕個體體重增加。有些具體例中，個體為哺礼類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。有些具體例中，人類的體質指數約為丨8·5至約45。有些具體例中’人類的體質指數約為25至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為30至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為35至約45。本發明一方面有關本文化合物用於製造供治療代謝相關失調的藥物之用途。有些具體例中，代謝相關失調為第π 型糖尿病、不當的葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖症、向脂血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂異常、或徵候群X。 103485-961026.doc -201 - 1335328 本發明-方面有關本文化合物用於製造供減少個體食物攝取的藥物之用途。有些具體例中，個體為哺乳類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。有些實施例中人類的體質指數約為18.5至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為25至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為 30至約45 ^有些具體例中，人類的體質指數約為”至約 45 〇本發明一方面有關本文化合物用以製造供誘發個體厭食的藥物之用途。有些具體例中，個體為哺乳類動物。有些鲁具體例中，哺乳類動物為人類。有些具體例中，該人類的體質指數約為18.5至約45。有些據體例中，該人類的體質指數約為25至約45。有些具體例中，該人類的體質指數約為30至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為35至約 45 〇本發明一方面有關本文化合物用以製造供控制或減少個體體重增加的藥物之用途。有些具體例中，個體為哺乳類動物。有些具體例中，哺乳類動物為人類。有些具體例籲中’人類的體質指數約為18·5至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為25至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為30至約45。有些具體例中，人類的體質指數約為 35至約45。本發明一方面有關本文所述化合物’係用於藉療法治療人類或動物體的方法中。本發明一方面有關本文所樹化合物，係使用於藉療法治 103485-961026.doc •202- 1335328 療人類或動物體之代謝相關失調的方法t。本發明一方面有關本文所述化合物，係用於藉療法減少人類或動物體食物攝取的方法中。本發明一方面有關本文所述化合物，係用於藉療法誘發人類或動物體厭食的方法中。本發明一方面有關本文所述化合物，係用於藉療法控制或減少人類或動物體體重增加的方法中β 醫藥組合物本發明進一步方面有關醫藥組合物，其包含本發明的一或多種化合物及一或多種醫藥上可接受性載劑。本發明有些具體例有關包含本發明化合物及醫藥上可接受载劑之醫藥組合物》本發明有些具體例包括製造包含混合本文揭示之化合物具體例任一者之至少一種化合物以及醫藥可接受性载劑之醫樂組合物。調配物可由任何適當方法準#，一般使活性&合物與液體或細碎分割固體載劑，或二者依所需比率混合’以及若需要，則使所得混合物形成所需形狀。習知賦形劑(如黏合劑、填料、可接受濕潤劑、製錠潤滑劑及分解劑)可使用於口服投藥的錠劑及膠囊。口服投藥的液體製劑可為溶液、乳液、水性或油性懸浮液及糖浆形式。或者1 口服製财為在❹前可與水或其他適當液體載體復原之乾粉劑形式。額外添加劑如懸浮或乳化劑 '非水性㈣（包括食用油）、防腐劑及調味料與著色劑 103485-961026.doc -203 · 可加入液體製劑中。非口服感丨刑^ — 劑^•可藉將本發明化合物溶解 2適當液«财並在填充及密封至適當藥水瓶或小玻璃樂水瓿之前過濾消毒此溶液而製備。該等僅為製備劑型之熟知本技藝者悉知之許多適當方法之少數範例。本發月化σ物可使用熟知本技藝者已知技術調配成醫藥 ”且口物適虽的醫藥上可接受載劑，除了此處所提及以外，為本技藝已知，·舉例來說’參見Remingt〇n，製藥科學及實務（The Science and Practice 〇f pharmacy)，第2〇版，2000，Lippincott Willi_ & ，（編輯：

Gennaro、A. R.等人）。儘管可能使用於預防或治療方式，但本發明化合物另一用途可以粗物質或純化學製品投藥，但較好本發明化合物或活性成分作為醫藥調配物或組合物使用，此進一步包含醫藥上可接受載劑。因此’此發明進一步提供製藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽類或衍生物以及一或多種醫藥上可接受載劑及/或者預防性成分。載劑需為"可接受性，，意指可與調配物其他成分相容且對其處方無過度損害。醫藥調配物包括適於口服、直腸、經鼻、局部（包括頰及舌下）、陰道或非口服（包括肌肉内、皮下及靜脈内）投藥之劑型或藉吸入、吹氣投藥之劑型或經皮貼片劑型。以控制速率中分配經皮貼片，此藉使藥劑以最小降解之有效率方式提呈藥物。一般，經皮貼片包含一不透氣性背層、單一感壓黏著劑及具有釋離襯墊的一可移除保護層。熟知本 103485-961026.doc • 204- 1335328 技藝者將了解並明白仕兩+ 適當技術。需求用以製造所需效率經皮貼片之連同習知佐劑、裁體或稀釋劑因此可置放於成醫樂調配物劑型及其 ^ m ^ ^ 劑罝形式，且此劑型可使用马固體（如錠劑或填充豚 /囊）或液體（如溶液、懸浮液、乳液、甘草劑、凝膠或並所嫿田似士 a 真充之膠囊），其皆為口服使用，對直腸投藥為检劑形式. ...^ ^ 式，對非口服（包括皮下）使用為無滷庄射劑，谷液形式。此醫越&人樂 σ勿及其單位劑型可包括 I知比例之習知成分，含 g . « .反一不含額外活性化合物或成份，且此早位劑型可含有任人、田有效量的活性成分，對應於欲使用的日劑量範圍。對口服投藥而言，醫藥袓人铷锻、’· 0物可為例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥彡且人私 v H物較好製成含有特定量活性成分之劑量單位形式。此劑量單 ®单位實例為膠囊、錠劑、粉末、微粒或懸浮液’以習知添加劑如乳糖、甘露糖醇、玉米殿粉或馬鈐薯澱粉、與黏合劑如結晶纖維素、纖維素衍生物、亞拉伯膠、玉米澱粉或明膠、與崩解劑如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或敌甲基纖維素納；及與潤滑劑如滑石或硬錯酸鎮製得。活性成分亦可以組合物藉注射投藥，其中例如使用生理食鹽水、葡萄糖或水作為適當醫藥可接受性載劑。作為醫藥組合物的活性成分，名詞"活性成分"定義於"醫藥組本發明化合物或其溶劑化物或生理功能性衍生物可使用尤其是RUP3受體調節劑。成物"的情況，並意謂提供 103485-961026.doc •205 - 1335328 最初藥理效應的醫藥組合物，其與"非活性成分"相反，其一般認知為無提供醫藥效益者。田使用本發明化合物時，可在廣泛範圍内改變投藥量，且如慣例及醫師所了解，在個別個體例中對個體病況調整°例如’視待治療疾病性質及嚴重性、冑患病狀、所用的化合物或是否治療急性或慢性疾病狀態或進行預防、或是否除了本發明化合物以外進一步需投予其他活性化合物而疋。本發明的代表劑量包括（但不限於）約〇〇〇1至約5〇〇〇毫克、約0.001至約2500毫克、約〇 001至約1〇〇〇毫克、〇〇〇1至約500毫克、0.001至約25〇毫克、約〇〇〇1至1〇〇毫克、約0.001至約50毫克及約〇〇〇1至約25毫克。整天期間可施行多次投予，尤其是在認為需要相對大量時，例如可投予2、3或4次。依照個體而定，並依病患醫師或看護者適當s忍為則可需向上或向下偏離此劑量範圍。需使用於治療的活性成分或其活性鹽或衍生物之量將不僅隨著特定選擇的鹽類而定且依投藥途徑、治療病況性質以及病患的年紀及病況而改變，且最後將由醫師或臨床醫生判斷。一般而言，熟知本技藝者將了解如何推測在模型系統（一般為動物模型如人類）獲得之體内數據。一般，動物模型包括（但不限於）如實例5所述的齧齒目動物糖尿病模型（以及本技藝已知的其他動物模型，比如由Reed及 Scribner在糖尿病、肥胖及代謝作用，i ι999，75 86所報導）。有些情形中，該等插補法可僅基於個別模型中動物體重與其他比較下，如哺乳類動物（較好為人類），但更經 103485-961026.doc • 206· 丄335328 =等插補法並非基於重量般簡單，而需結合各種因辛。表因素包括(但不限於)病患的類$、年紀、體重、性 =日常飲食及醫療狀況、疾病嚴重性、投藥途徑、藥理 ι(如所用特有化合物的活性、功效、藥物動力學及毒 :學輪廓)'是否利用藥劑分送系統、是否治療急性或慢 ι疾病狀態、或進行預防或除本發明式⑴化合物以外進一步投予其他活性化合物且作為藥物組合的一部分。以本發明化合物及/或組合物治療疾病病況的劑量療程係依據上边各種因素加以選擇。因此，可廣泛改變㈣的實際劑量療程，且因此可偏離較佳劑量療程，且熟知技藝者將了解可試驗該等-般範圍外的劑量及劑量療程，且可用明方法中。、所需投藥量可便利存於單一劑型中，或將劑量以適當間 :分開投藥’例如，如每天二、z、四次或更多次投予。次劑量本身可進一步分成數個分開鬆散間隔的投藥。尤其認為當需要投予較大數量時，可將每日劑量分成數次例如’二、三或四部份投藥。若適當，依照個體行為而定，可能需要向上或向下偏離所示的日劑量。本發明化合物可以各種廣泛口服及非口服劑型投藥。對熟知本技藝顯知下列劑型可包括做為活性成分之本發明化合物或本發明之醫藥上可接受鹽。對自本發明化合物製備醫藥組合物而言，適當醫藥可接又載劑可選擇固體、液體或二者的混合物。固體形成製劑包括粉末、錠劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑及可分散微 103485-961026.doc -207- 粒。固體裁-fe, 戰·劑可為一或多種物質，其亦可充當豨釋劑、調味齊丨心解劑、潤滑劑、懸浮劑 '黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或膠囊材料。在 Φ +1 τ ’載劑為細分散固體其為細分散活性成分之混合物。在鍵_劑Φ 、 J τ ’活性成分與具有必要黏合性之載劑以適當比例混合。粉末及旋劑可含有改變活性化合物的百分比量。粉末或錠劑的代矣旦里可含有〇. 5至90%的活性化合物；但熟知本技 ^ 若需要可使用範圍外的量。粉末及錠劑的適當载劑t反駄鎂 '硬酯酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊殿& %膠、黃耆樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 …低熔點蠟、可可油等等。名詞，’製劑"意圖包括以膠囊材：作為載劑而提供膠囊之活性化合物調配物，其中含或載幻的活性成分被載劑包圍，因此與其締合。同樣 :括藥包及扁藥劑。錠劑、粉末、膠囊、帛丸、藥包扁藥劑可使用作為適合口服投藥的固體形式。、製備栓劑而a ’低熔點蠟(如脂肪酸甘油酯或可可油 A由物;首先熔解’且活性成分藉由攪拌而均質分散於甘、。然後料的均質混合物倒進合適大小的鑄型中，使其冷卻並因此固化。適合陰道投藥的調配物為早令私鈿▲ 物為子呂托、棉塞、乳霜、凝膠、知的载劑。心有活性成分以外之如本技藝已 103485-96l026.doc -208- 丄川3328 或:式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，舉例來說，水丙一知溶液。例如，#口服注入液體製劑可調配為或:的水溶液1注射製_如，無菌可注射水性二：懸浮液)可根據已知技藝使用適當分散或濕潤劑及 =調配。無菌可注射製劑一可為在無毒非口服可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射製齊卜例如，於a 丁二醇 :的溶液。在可使用之可接受載體及溶劑為水、一氏 Μ及等渗張氯化納溶液。此外’無菌固定油為傳統上使用作為溶劑或懸浮介質。對此目的而言，可使用任何品牌，定油，包括合成的單-或二甘油醋。另外，脂肪酸(如油酸）發現可使用於製備注射劑。因此，本發明化合物可調配為非口服投藥（例如注射， :例來說’丸劑注射或連續點滴注射)，並可為在小玻璃樂水瓶、預裝填針筒、小體積點滴灌注或添加防腐劑之多劑量容器中之劑量形式。醫藥組合物可為在油性或水性載體中形成懸浮液、溶液或乳液，並可含有調配劑（如懸浮劑、安定劑及/或分散劑）Κ，活性成分可為粉末形式，其以無菌固體經滅菌分離或自溶液凍乾獲得，以在使用之則以適當載體如無菌無熱原水復原。適合口服使用的水性調配物可藉由將活性成分溶解或懸浮於水中並加入適當著色劑、調味劑、安定劑及稠化劑而製備。適合口服使用的水性懸浮液可藉將細分散的活性成分與黏性材料分散於水中而製造，年性材料如天然或合成膠 103485-961026.doc •209· 1335328 質、樹脂、甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或其他熟知的懸浮劑。亦包括固體形式製劑’其欲在使用前轉變成液體製劑供口服投藥。此液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。這些製備除活性成分以外，可含有著色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人造及天然甘味料、分散劑、稠化劑、溶解劑等等。對表皮局部投藥而言，本發明化合物可調配成軟膏、乳霜或洗劑或經皮貼片。籲例如’軟膏及乳霜可以水性或油性基劑添加適當稍化劑及/或凝膠劑調配成。洗劑可由水性或油性基劑調配，且一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、稠化劑或著色劑。適合在口中局部投藥的調配物包括含有添加橋味基劑之活性劑的扁藥劑（該基劑通常為蔗糖及亞拉伯膠或黃耆樹膠）、在惰性基劑中含有活性成分的片劑（惰性基劑如明膠及甘油或蔗糖及亞拉伯膠）；以及在適當液體載劑中含有 _ 活性成分的漱口藥水。溶液或懸浮液可藉習知方式（例如，以滴管、吸量管或喷霧Is)直接施加於鼻腔。可提供单或多劑量劑型之調配物。在滴管或吸量管之例中，此可藉病患投予適當預定容量的溶液或懸浮液來完成。例如，在嘴霧劑之例中，可利用計量霧化喷霧泵完成。呼吸道的投藥也可利用氣溶膠調配物完成，其中活性成 103485-961026.doc -210- 1335328 分提供於具有適當推進劑的加壓包裝中。例如，若式⑴化合物或包括其之醫藥組合物以氣溶膠投藥，例如，作為經鼻氣溶膠或藉吸入投藥），此可使用喷霧器、霧化器、栗噴霧器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉末吸入器完成。可由對這些本技藝者所熟知之方法製備以氣溶膠投予式（1)化合物之醫藥劑型。例如，對其製備而言，使用慣用添加劑如苯甲醇或其他適當防腐劑、增進生物利用性之吸收促進劑、溶解劑、分散劑及其他，以及若需要的慣用推進劑例如包括二氧化碳、CFC's如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氣四氟乙烷等等，於水、水/醇類混合物或是其無菌溶液之式（I)化合物之溶液或分散液。氣溶膠較好亦含有表面活化劑，比如印磷脂。藥物劑量可由所設之計量閥控制。在意圖對呼吸道投藥的調配物包括鼻内調配物中，此化合物一般將具有小顆粒尺寸例如1〇微米或以下的等級。此顆粒尺寸可由本技藝已知方式獲得，例如微米化。若需要時’可運用適合給予持續釋出活性成分的調配物。或者’可以絲末形式提供活性成I，例如，化合物在適田私末基劑中之粉末混合物，粉末基劑如乳糖、殿粉、澱籾衍生物（如羥丙基节基纖維素及聚乙烯吡咯啶嗣 (PVP))。較好’粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。此粉末組合物可呈單位劑量形放，么丨, 例如’例如明穋之膠囊或匣或崩裂包裝’其以吸入器投予粉末。藥製劑較好為單位劑量开〈4 1 、 ^置形式。在此形式中，製劑再分為含有適當量活性成分的里# & θ 早位劑置。單位劑量形式可為包裝 103485-961026.doc -211. 1335328 製劑，含有分散量製劑之包裝瓶或小玻璃藥水瓶中的粉末。囊、錠劑、藥包或扁藥劑本身的包裝形式。 ’如包裝㈣j、膠囊及藥水另外’單位劑量形式可為膠，或可為其任何者之適當量服仪辨的錠劑或膠囊及靜脈物根糠此發明的化合物可視包括醫藥上可接受酸加成鹽類，其可接受鹽類，醫荜上可接典益蛊祕A '匕括無機及有機酸的製備。代表酸包括(但不限於)醋本料、苯甲酸、樟腦錢、檸檬酸、乙燒確酸、二氯醋甲酸、反丁稀二酸、葡萄糖搭酸、戊二酸、馬尿酸、氫漠酸、氫氯酸、經乙基續酸、乳酸、馬來酸、類果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、草酸、雙羥萘甲酸、泛酸、鱗酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、草酸、對-甲苯磺酸等等…於製藥科學期刊(J_I Of ph__ical 似晴)，66, 2 (1977)的醫藥上可接受鹽類；其併於本文作為參考。酸加成鹽可獲得為化合物合成之直接產物。或者，游離驗可溶解於含有適當酸的適當溶劑中，並藉蒸發溶劑或以別的方法分離鹽類及溶劑而單離ρ本發明化合物可使用本技藝已知方法與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。本發月化^物可轉變成"前藥"(pr〇_drUgS)。名詞"前藥" 代表已用本技藝已知特定化學基修飾之化合物，且當對個體投藥時’該等基經歷生物轉化成母體化合#。前藥因此 103485-961026.doc •212· 可視為含有一或多個用以以過渡方式改變或消除化合物性質之特定非毒性保護基之本發明化合物。在一般觀點中， ”前藥"方法利用於促進口服吸收。充分討論於T. Higuchi 及V. Stella的"作為新穎分送系統的前藥"（Pro-drug as Novel Delivery Systems)第 14冊A.C.S.Symposium系列；以及 Bioreversible Carriers in Drug Design，此由Edward Β· Roche編輯，美國製藥協會及Pergamon Press，1987，其併於本文作為參考。本發明有些具體例包括一種製造供”組合療法”之醫藥組合物的方法，包括混合本文所述任一化合物具體例與至少一種本文所述之醫藥劑以及醫藥可接受性載劑。有些具體例中，醫藥劑係選自由：載脂蛋白-B分泌物/ 微粒體三酸甘油酯轉移蛋白（apo_B/MTP)抑制劑、MCR-4 激動劑、膽固醇細胞素-A(CCK-A)激動劑、血清促進劑及正腎上腺素再吸收抑制劑（例如，曲美（sibutramine))、交感神經刺激劑、β3腎上腺素受體激動劑、多巴胺激動劑（例如’溴麥角環（bromocriptine))、黑素細胞-刺激激素受體類似物、類大麻1受體拮抗劑[例如，SR14 1716 : N-(哌啶-1-墓）-5-(4-氣苯基）_1_(2,4-二氣苯基）-4-甲基-111-吡唑-3-羧酿胺]、黑色素集中激素拮抗劑、輕粒子（leptons)(〇B蛋白）、痩素（leptin)類似物、痩素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、解脂酵素抑制劑（比如奥利司他（tetrahydrolipstatin，即Orlistat))、厭食劑（比如蛙皮素激動劑）、神經肽·γ拮抗劑、擬胸腺劑、脫氫表雄留酮或其類似物、糖皮質激素受 103485-961026.doc -213- 1335328 體激動劑或拮抗劑、神經肽受體拮抗劑、尾加壓素連結蛋白拮抗劑、類胰高血糖激素肽_丨受體激動劑、睫狀嗜中性營養因素（比如AxokineTM)、人類刺豚鼠相關蛋白（AgRP)、血漿飢餓激素受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或逆激動月J神經介素U爻體拮抗劑、正腎上腺素厭食劑（例如，芬他命、馬井哚等等）、食慾抑制劑（例如，安非它酮）等等所組成《在進一步具體例中，醫藥劑選自由脂肪酶抑制劑、曲美、溴麥角環、麻黃素、痩素及偽麻黃素所組成。、格列奈類藥、過氧化物酶有些具體例中’醫藥劑選自由：磺醯腺物、雙胍類、醣普酶（a_glucosidase)抑制劑體增生物活化受體-γ(即PPAR_Y)激動劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥劑（例如，芳氧芳酸酯類(包括：非諾貝特、苯紮貝肖、吉非羅齊、羅飛貝特等等）、膽酸清除劑（包括消膽胺、考來替泊等等）以及菸鹼酸)、抗血小板劑(例如，阿斯匹靈及腺嘌呤核苷二磷酸受體拮抗劑，其包括克羅匹多、噻氯匹定等等）、 ▲管收縮素轉化酶抑制劑、灰管收縮素Π受體拮抗劑及脂聯素所組成。須注意當RUP3受體調節劑利用作為醫藥組合物中的活性成分時，此不僅意圖使用於人類，也用於其他非人類的哺乳類動物。而且，近來增進動物健康看護管理領域，考慮使用活性劑如驗3受體調節冑，以治療無疾病或已有疾病徵兆之飼養㈣（例如_狗）肥胖1及其他飼養動物中的醫3受體調節劑（例如食用動物，如牛等 103485-961026.doc -214- 1335328 等）。熟知本技藝者可易於了解利用此物。〇之此化合結合療法·預防及治療在本發明上下文中，所描述之化合物或其醫藥組合物可利用於調節RUP3受體調控的疾病活性、本又所述之病況及/或失調。調節RUP3受體調控的疾病的實例包括代謝相關失調的預防或治療，如（但不限於）第1型糖尿病、第糖尿病、不當葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖症、言血脂症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂異常及徵候群X。調節RUP3受體調控之疾病活性的其他實例包括藉由減少食物攝取、誘發厭食（即飽足感）、控制體重增加、減重及/或影響代謝作用而預防或治療肥胖及/或過重。儘管本發明化合物可作為唯一活性醫藥劑投藥（即單一療法），但亦可使用於與其他醫藥劑組合使用（即結合療法），以治療本文所述疾病/病況/失調。因此，本發明另一方面包括預防及/或治療代謝相關失調或體重相關失調如肥胖之方法，包含對須此預防及/或治療的個體投予有效量之本發明化合物，例如，式⑴化合物與本文所述之一或多種額外醫藥劑。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括抗肥胖劑’如載脂蛋白-B分泌物/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白 (apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、膽固醇細胞素_ A(CCK-A)激動劑、血清促進劑及正腎上腺素再吸收抑制 103485-961026.doc -215- 1335328 劑（例如曲美（sibutramine))、交感神經刺激劑、&腎上腺素受體激動劑、多巴胺激動劑（例如，漠麥角環 (br〇mocriptine))、黑素細胞_刺激激素受體類似物、類= 麻1受體拮抗劑[例如，SRM1716: Ν·(哌啶_丨_基）_5_(4·氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）_4-甲基-1H-吡唑_3_羧醯胺]、黑色素集中激素拮抗劑、輕粒子（OB蛋白）、瘦素（ — η)相似物、瘦素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、解脂酵素抑制劑 (比如奥利司他（tetrahydr〇lipstatin，即〇山“吨厭食劑 (比如蛙皮素激動劑）、神經肽_γ拮抗劑、擬胸腺劑、脫氫表雄㈣或其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、神經肽受體拮抗劑、尾加壓素連結蛋白拮抗劑、類姨高血糖激素肽-丨受體激動劑、睫狀嗜中性營養因素（比如 Axokine^)、人類刺豚鼠相關蛋白（AGRp)、血漿飢餓激素受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或逆激動劑、神經介素1；受體拮抗劑、正腎上腺素厭食劑（例如，芬他命、馬井蜂等等）、食慾抑制劑（例如，安非它酮）。其他抗肥胖劑（包括下列藥劑）為已知或可根據目前所揭示者對於熟知本技藝者易於了解者。有些具體例中’抗肥胖劑選自由脂肪酶抑制劑、曲美體的 /臭麥角衣冑η素、瘦素及偽麻黃素所組成。進一步具例中本#月化合物及結合療法配合運動及/或可察覺食物療法投藥》劑將了解本發明化合物與其他肥胖劑、厭食劑、食慾抑制、及相關藥劑所結合療法的範圍並分限定於上面所列， 103485-961026.doc -216- 但理論上包括與任何醫藥劑或醫藥組合物的任何結合，而有效治療過重及極肥個體。除了抗肥胖劑外，可使用於與本發明的化合物結合之其 7適當的醫藥劑包括可用於治療代謝相關失調及/或其伴 ^疾病之藥劑。該等疾病例如，但不限於，充血性心臟衰蝎、第1型糖尿病、第11型糖尿病、不當葡萄糖财受性、胰鳥素抗性、高血糖症、高血脂症、高三酸甘油酯血症、高 g固醇血症、血月曰異常及徵候群X、視網膜病、腎病及神經病變。此處引述一或多種疾病的預防或治療包括使用一或多種本技藝已知的藥劑，藥劑種類引用如下（但不限於）：續酿服類、美格替耐類（meglhinides)、雙胍類、&醋苷酶抑制劑、過氧化物酶體增生物活化受體-γ (即PPAR-γ) :動劑、胰島素、胰島素類似物、hmg_c〇A還原酶抑制 :卜降膽固醇藥劑(例如，芳氧芳酸醋類(包括：非諾貝勺、本紮貝特、吉非羅齊、羅飛貝特等等）、膽酸清除劑二消膽胺、考來替泊等等）以及终驗酸）、抗企小板劑 =列如夕’阿斯匹靈及腺臂吟核苦二鱗酸受體拮抗劑（包括克去嗟氣匹定等等）、血管收縮素轉化酶抑制劑、血二…k體拮抗劑及脂聯素等等。依照本發明一方 =發明化合物可使用於與醫藥劑或屬於一或多種本文所列種類的藥劑結合。限==明化合物與其他醫藥劑結合療法的範圍並不限疋此處則後所列出代謝相關失調有關U 與用以預防或治療與 ;、病、病況或失調之任何醫藥劑或醫 103485-961026.doc -217- 1335328 藥組合物的任何結合。本發明有些具體例包括預防或治療本文所述疾病、失調、病況或其併發症之方》，包I對須此預防或治療之個體投予治療有效量或劑量之本發明化合物服用量與至少一種醫藥劑之結合，該醫藥劑係選自下列所組成之組群：磺醯腺類、美格替耐類（meglitinides) '雙胍類（big職心）、 α-醣苷酶抑制劑、過氧化物酶體增生物活化受體_γ (即 PPAR γ)激動劑、胰島素、胰島素類似物、還原酶抑制劑、降膽固醇藥劑（例如，芳氧芳酸酿類（包括：非諾貝特、苯紮貝特、吉非羅齊、羅飛貝特等等）、膽酸清除劑（包括消膽胺、考來替泊等等）以及菸鹼酸）、抗血小板劑（例如，阿斯匹靈及腺嘌呤核苷二磷酸受體拮抗劑（包括克^匹夕、噻氯匹定等等）、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑及脂聯素等等。。有些具體例中，本發明方法包括分別投予本發明化合物醫藥劑。進一步具體例中，本發明化合物與醫藥劑一起投藥。可用以與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括磺醯脲類。此磺醯脲類（SU)為自胰臟β細胞藉細胞膜中811受體以傳達胰島素分泌信號而促進胰島素分泌物的藥劑。磺醯脲類實例包括格列苯脲、格列吡嗪、格列美脲及其他本技藝已知的磺醯脲類。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括美格替耐類。此美格替耐類為苯甲酸衍生物，代表新一類的促胰島素分泌劑（secretagogue)e這些藥劑以飯後高血糖症為目 103485-961026.doc -218- 標’並在降低HbAlc方面顯示與磺醯脲相當的功效。美格替耐類實例包括瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈 (nateglinide)及其他本技藝已知的美格替耐類。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括雙胍類。此雙胍類代表一種刺激無氧糖分解（anaer〇bic glycolysis)、增加末梢組織中胰島素的敏感度、促進腸的葡萄糖吸收、肝臟糖質新生的抑制及抑制脂肪酸氧化的藥劑。雙胍類實例包括芬法敏（phenformin)、二甲雙脈、丁基雙脈及本技藝已知的雙胍。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括α_醣苷酶抑制劑。此α-醣苷酶抑制劑競爭性地抑制胰臟及/或腸中的消化酵素如α-澱粉酶、麥芽酶、α_糊精酶、轉化酶等等）。α·醣苷酶抑制劑之可逆抑制作用可藉由延遲澱粉及糖的消化作用’而阻止、消除或減少血液葡萄糖量。α•醣苦酶抑制劑實例包括阿卡波糖、Ν·(1,3-二羥基-2-丙基）纈酿胺（俗名為：伏格列波糖（voglibose))、米葛醇 (miglitol)及本技藝已知的心醣苷酶抑制劑。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括過氧化物酶體增生物活化受體_γ(即ppAR-γ)激動劑。過氧化物酶體增生物活化受體-γ激動劑表示一類可活化核受體ppAR-γ 且因此調節涉及控制葡萄糖製造、運輸及利用的胰島素感應基因之轉譯之化合物。此類藥劑亦可促進脂肪酸代謝作用的調節。PPAR-γ激動劑實例包括羅格列酮、呲格列酮、特沙葛塔（tesaglitazar)、尼特葛腙（net〇glitazone)、GW- 103485-961026.doc • 219- 409544、Gw-5015 16及本技藝已知的ppar_ γ激動劑。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括hmg-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑亦稱為士他汀 (Statin)化合物，此屬於一種由抑制羥甲基戊二醯基 CoA(HMG-CoA)還原酶而降低血液膽固醇量的藥劑。 HMG-CoA還原酶為在膽固醇生物合成中的速率決定酵素。士他汀類藉由向上調節LDL受體活性而降低血清LDL 濃度’並負責自血液清除LDL。有些代表實例，士他汀化合物包括羅素他汀（rosuvastatin)、普伐他汀（pravastatin)及其納鹽、辛伐他汀（simvastatin)、羅瓦斯達汀（i〇vastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、氟伐他汀（fiuvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、羅素他汀（rosuvastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、BMS’s"超他汀"（superstatin)及本技藝已知的HMG-CoA還原酶抑制劑。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括苯氧芳酸酯類。苯氧芳酸酯類化合物屬於一種藉抑制肝臟中三酸甘油酯的合成及分泌物病活化脂蛋白脂肪分解酵素之降低血液膽固醇量的藥劑。苯氧芳酸酯類已知可活化過氧化物酶體增生物活化受體，並誘發脂蛋白脂肪分解酵素表現。苯氧芳酸醋類化合物實例包括苯紮貝特（bezafibrate)、苄氯貝特（beclobrate)、比尼貝特（binifibrate)、系羅貝特 (ciplofibrate)、克利貝特（clinofibrate)、氣苯丁酯（clofibrate)、氣貝酸（clofibric acid)、依託貝特（etoHbrate)、非講貝特 (fenofibrate)、吉非羅齊（gemfibrozil)、飛可貝特（ficofibrate)、 103485-961026.doc -220- 1335328 比利貝特（pirifibrate)、氣煙貝特（ronifibrate)、雙貝特 (simfibrate)、羥乙茶鹼安妥明（the〇nbrate)及本技藝已知的苯氧芳酸醋類。可使用於與本發明化合物組合的適當醫藥劑包括血管收縮素轉化ACE)抑制劑。血管收縮素轉化酶抑制劑屬於一種藉由抑制血管收縮素轉化酶而部分降低血液葡萄糖亮以及降灰壓的藥劑。血管收縮素轉化酶抑制劑實例包括卡托普利（captopril)、依那普利（enalapril)、阿拉普利 (alacepril)、地拉普利（delaprii)、雷米普利（ramipril)、賴諾普利（lisinopril) '咪噠普利（imidapril)、苯那普利 (benazepril)、喜仍那普利（ceronaprji)、西拉普利（cHazaprii)、依好普利拉（enalaprilat)、福辛普利（fosinopri丨）、莫妥普利 (moveltopril)、培哚普利（perind〇prii)、喹那普利（quinapril)、螺普利（spirapril)、替莫普利（tem〇capril)、群多普利 (trandolapril)及本技藝已知的血管枚縮素轉化酶抑制劑。可使用於與本發明化合物結合的適當醫藥劑包括血管收縮素II爻體拮抗劑。血管收縮素II受體抬抗劑以血管收縮素II受體亞型1(即AT1)為目標’並經証明在高血壓的有益效果。金管收縮素II受體拮抗劑實例包括洛沙坦 (losartan)(及鉀鹽形式）及本技藝已知的血管收縮素π受體拮抗劑。列於本文的一或多種疾病之其他治療方式包括使用本技藝已知的醫藥劑’此屬於有關下列（但不限於）藥劑種類者.合成支鍵殿粉激素激動劑（例如，殿粉不溶素 103485-961026.doc -221· 1335328 (pramlintide))、胰島素促泌素（例如，GLP-1激動劑、腸促騰島素類似物（exendin)-4、騰島素促生膚（insulinotropin) (NN2211)、二肽基肽酶抑制劑（例如，NVP-DPP-728))、酿基CoA膽固醇乙醯激轉移酶抑制劑（例如，依替米貝 (ezetimibe)、艾氟麥（efiucimibe)及類似化合物）、膽固醇吸收抑制劑（例如，依替米貝、潘喹苷（pamaqueside)及類似化合物）、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑（例如，CP- 529414、JTT-705、CETi-Ι及類似化合物）、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑（例如，伊普塔派（impUtapide)及類似_ 化合物）、膽固醇調節劑（例如，NO-1886及類似化合物）、膽汁酸調節劑（例如，GT1〇3_279及類似化合物）及角鯊烯合成酶抑制劑。角鯊烯合成酶抑制劑屬於一種藉由抑制角鯊合成而降低金液膽固醇量的藥劑。角鯊烯合成酶抑制劑實例包括（s)_ α[雙[2,2-二甲基_丨_氧代丙氧基）曱氡基]_亞磷醯基]_3_苯氧基苯丁烷磺酸、單鉀鹽（BMS_188494)及本技藝已知的角鯊烯合成酶抑制劑。響依照本發明，該組合可藉由將個別活性成分全部一起或個別與本文所述生理上可接受性載劑、賦形劑 '黏合劑、稀釋劑等等混合而使用，並使混合物或諸混合物以醫藥組合物經口服或非口服投藥。當化合物或式⑴化合物以結合療法與另一活性化合物結合投藥時’治療劑可調配為個別醫樂組合物’而在相同時間或不同時間投藥，或可以單一紐·合物投予治療劑。 l〇3485-96l〇26.do« •222· 其他利用性的為關於式（I)的放射性標記化合物，其

丰發明進-步目的為發展包含此放射性標記化合物的新穎 RUP3受體分析。本發明的另一目的為不僅可用於放射線顯影本發明包含式（I)之同位素標記化合物以及其亞屬，如 U不限於）式（la)至式（η〗。）。"同位素••或"放射性標記"化合物為與本文揭示的化合物相同，但事實上一或多個原子經具有原子數或質量數不同於天然（自然發生）之原子數或質量述之原子所取代或置換。可併入本發明化合物的適當放射性核種包括（但不限於）2H(也寫成D，氘）、3H(也寫成丁，氚）、"C、13c、14c、丨3N、丨5N、15〇、17〇、丨8〇、丨8F、 35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Βγ、丨23I、124I、1251 及 I。併入既有放射性標記化合物的放射性核種將依照放射性標記化合物的特定用途而定。例如，對體外RUP3受體標記及競爭分析而言，併有3Η、i4c、82Br、125I、35S之化合物一般最常用。對放射性顯影用途而言，"c、、 1251、123卜 1241、1311、”Br、76ΒΓ或 ”Br一般最常用。應了解"放射性標記"或"標記化合物"為併有至少一個放射性核種的本發明化合物；有些具體例中，放射性核種選自由3H、14C、125I、35s及82Br所組成之組群。本發明某種同位素標記化合物可用於化合物及/或受質組織分配分 103485-961026.doc • 223 · 析。有些具體例中，放射性核種3h及/或同位素可用於此研究。再者，以較重同位素如氘（即2H)的取代可獲得源自較大代謝安定性（例如增加體内半生期或減少劑量需求）之某治療優點，且因此在某些情況下為較佳。本發明的同位素標記化合物一般可由下列程序（類似潛數反應圖及下列實例所述之程序）藉由同位素標記試劑取代非同位素桿記試劑來製備。以下討論可用的其他合成方法。再者，': 了解在本發明化合物所表示的所有原子可為此原子最普遍出現的同位素或更稀有的放射性同位素或非放射性活性同位素。將放射性同位素併入有機化合物的合成方法可適用於本發明化合物，且為本技藝悉知。例如，將活性量的氚併入目標分子之該等合成方法如下： A·以氚氣體催化還原-此程序通常產生高特異活性產物’並需要自化或不飽和前驅物。 B. 以硼氫化鈉[3H]還原·此程序相當便宜，且需要含有可還原官能基如醛、酮、内酯 '酯等等的前驅物。 C. 以氫化鋁鋰[3H]還原-此程序在幾乎理論上特定活性中提供產物。此也須含有可還原官能基如醛、酮、内自旨、自旨等等的前驅物。 D. 氤氣體暴露標記-此程序牵涉使含有可交換質子的前驅物在適當催化劑存在下暴露於氚氣體。 E. 使用碘化甲烷[3H]的N-甲基化-此程序通常用以藉高特異活性碘化甲烷（3H)處理適當前驅物製備〇_曱基或N_甲基 103485-961026.doc -224· 1335328 (3h)產物《此方法一般而言可具有較高特異活性，例如，約 70 : 90 Ci/mmol。將活性量之1251併入目標分子的合成方法包括： A. 桑德邁爾（Sandmeyer)及相似反應-此程序將芳基或雜芳基胺轉換成重氮鑌鹽（如四氟硼酸鹽），且隨後使用 Na125I來標記化合物。代表的程序見於Zhu，D G及其夥伴之 J. Org. Chem，2002, 67, 943-948 頁。 B. 苯酚的正125碘化-此程序使^、在苯酚的鄰位置併入，此由 Collier，T· L.及其夥伴於 j. Labeled Compd ·

Radiopharm. 1999,42, S264-S266 t 報導。 C. 芳基及雜芳基溴化物與交換_此方法一般為二步驟製程。第一步驟為芳基或雜芳基溴化物使用例如pd催化反應[即Pd(Ph3P)4]轉換成對應的三烷基錫中間物，或在三烷基錫齒化物或六烷基錫[例如（CH3)3SnSn(CH3)3]存有下經由芳基或雜芳基鋰轉化。代表程序由Bas，M_D及其夥伴於J. Labeled Compd Radiopharm. 2001，44, S28〇_S282所報導。籲在鑑疋/評估化合物之篩選分析中可使用本發明的放射性標記的RUP3受體化合物。一般而言，新合成或鑑定的化合物（即試驗化合物）可評估其減少"本發明的放射線標記化合物"結合至RUP3受體的能力。因此，試驗化合物與，，本發明的放射標記化合物"競爭與Rup3受體結合之能力與其結合親和性直接相關。本發明的標記化合物結合至Rup3受體。在一具體例 103485-961026.doc -225- 中2 5己化合物具有小於約500 4肘的IC5〇，在另一具體例例^ 5己化合物具有小於約100 μΜ的1<：5〇，又在另一具體 t °己化合物具有小於約1 μΜ的IC5〇，且又更另一具體例中，；q心屯，、標§己抑制劑具有小於0.1 μΜ的IC50。斤揭不之受體及方法之其他用途將根據此揭示使本技蓺者更顯而易見。 β 如所了解，本發明方法的步驟不需執行任何特定次數或 °特疋順序。本發明的額外目的、優點及新特性將根據下面實例而使熟知本技藝者更易於明白。實例下列實例提供進一步定義此發明，但不用以限制發明於這些特定實例。實例1 RUP3的96·孔環狀AMP膜分析材料： U得自Perkin Elmer的腺苷酸環化酶活化閃盤分析套組_ 96孔（SMP004B)及隨套組所附的125ι追蹤劑（NEX130)。保存於冷凍櫃内，且使閃盤不暴露於光線中。 2) 磷酸肌酸-Sigma P-793 6 3) 肌酸磷脂酶-Sigma C-3755 4) GTP-Sigma G-8877 5) ATP-Sigma A-2383 6) IBMX-Sigma 1-7018 7) Hepes-IM於蒸餾水之溶液-Gibco# 15630080 103485-961026.doc -226- 1335328 8) MgCl2-Sigma M-1028-1M溶液 9) NaCl-Sigma-S6546-5M溶液 1 0) Brandford蛋白分析套組- Biorad#5000001 11) Proclin 300-Sigma#4-8 126 結合緩衝劑-經過45-微米的Nalgene過濾器過濾，並存放冷凍櫃中。所有緩衝液及膜在執行分析時保持冷卻（在冰桶中）。 20 mM Hepes, pH 7.4 1 mM MgCh 100 mM NaCl 2X再生緩衝液（製成結合缓衝液） 20 mM磷酸肌酸（1.02克/200毫升的結合緩衝液） 20單位的肌酸磷脂酶（4毫克/200毫升） 20 μΜ GTP(在結合緩衝液中補足10.46毫克/毫升，並加入 200微升/200毫升） 0.2 mM ΑΤΡ(22·04 毫克/200 毫升） 100 mM ΙΒΜΧ(44.4毫克ΙΒΜΧ首先溶解於1毫升的100% DMSO，然後添加總量至200毫升的緩衝液）再生缓衝物可等分成40-45毫升部分（在50毫升的無菌管中），並保持冰凍2個月以上。簡單將管子置放於室溫水的燒杯内，以在分析當天使再生緩衝液解凍。 Α.分析程序 1) 使用Matrix 1250 8-通道移液器移液50微升之再生緩衝液於在6孔中 103485-961026.doc -227- 1335328

2) 在列1及列11與12中移液5微升DMSO 3) 在此格式中於列11及12移液50微升cAMP標準品：排 A為 50 pmole/孔，排 B為 25 pmole/孔，排 c為 12.5 pmole/孔’排 D為 5 pmole/孔，排 E為 2.5 pmole/孔，排F為1.25 pmole/孔，排G為0.5 pmole/孔，以及排 Η為0 pmole/孔（僅緩衝液） 4) 對ICso而言，使用下列稀釋計畫自化合物稀釋盤各孔移液5微升化合物：孔Η : 400 μΜ的化合物（化合物在反應混合物中的最後濃籲度=5/100 X 400 μΜ=20 μΜ) 孔G :孔Η之1 : 10稀釋（即自孔Η的5微升化合物+45微升的100% DMSO(最後濃度=2 μΜ)) 孔F :孔G之1 : 10稀釋（最後濃度=〇.2 μΜ) 孔Ε :孔F之1 : 10稀釋（最後濃度=〇_〇2 μΜ) 孔D :孔Ε之1 : 10稀釋（最後濃度=〇.〇〇2 μΜ) 孔C :孔D之1 : 10稀釋（最後濃度=〇.〇〇〇2 μΜ) 孔Β :孔C之1 : 10稀釋（最後濃度=〇.〇〇〇〇2 μΜ) 鲁孔A :孔Β之1 : 10稀釋（最後濃度=〇·〇〇〇〇〇2 μΜ) IC5〇或EC5〇各重複三次。因此’一個閃盤（Flashplate)可設定處理3個化合物（即化合物# 1為列2、3及4，化合物#2 為列5、6及7，以及化合物# 3為列8、9及10) 5) 將50微升的RUP3膜加入列2至10的所有孔中。（在開始分析之前，RUP3及CMV(以不含RUP3序列的表現質體轉染之細胞）兩者的冷凍膜粒片懸浮於結合緩 103485-961026.doc • 228· 1335328 衝液中，通常1盤膜為1毫升的結合緩衝液。這些膜炚時保存於冰上，且使用多轉子（p〇lytr〇n) (Brinkmann多轉子，型號#ρτ_31〇〇χ設定15 2〇秒為 6-7次），以獲得均質膜懸浮液）。使用套組中所附指不藉Bradford蛋白分析套組測定蛋白濃度，使用套組中所提供的標準做為參考。以結合緩衝液調整膜的蛋白濃度，因此50微升膜=15 pg蛋白（即0.3毫克/ 毫升蛋白）。 6)在列1中’孔A、B、C及D加入50微升RUP3膜。孔籲 E、F、G及Η中加入50微升CMV膜（CMV膜與RUP3 獏為相同蛋白濃度）。 ?)在室溫下以在旋轉平臺搖晃器上攪動1小時《搖晃時以鋁箔覆蓋。 8) 1小時後，加入（所有96個孔），以閃盤套組所供應的债測緩衝液中之100微升的⑴；[追蹤劑加上pr〇clin，以下列方式補充：每閃盤每10毫升移液：100毫升偵檢緩衝液+1毫升籲 1+0.2毫升proclin(此pr〇clin有助於停止cAMp產生）。若具有較少的盤，則製造較少量的偵檢緩衝混合物。 9) 在旋轉平臺搖晃器上搖晃2小時，以鉛製壓片覆蓋該等盤》 10) 以閃盤套組所提供的塑膠薄層封閉物密封該等盤。 11) 使用TRILUX 1450 Microbeta計數裝置計算該等盤。檢視計數裝置的入口來測定使用何種計算方案。 103485-961026.doc -229- 1335328 12)對96孔的cAMP膜分析而言，根據RUP3非融合 IC5〇EC5〇來分析Arena Database上的資料，且使用者必須輸入化合物數目及化合物濃度。 B·膜環化酶基準 1) 訊號對雜訊：對RUP3而言’可接受的訊號對噪訊比可自4至6變化。原料cpms對RUP3大約為1800〜2500，且對CMV 大約為3500〜4500。cpm(或cAMP/孔的最後pmoles)不可落於標準曲線外，且應不接近標準曲線的孔Α(5〇 Φ pmole/孔）及孔Η(無cAMP)。大體上，以RUP3受體產生的cAMP之pmoles大約為11至13 pmole/孔（對15 pg/ 孔蛋白），且對CMV為介於2至3 pmole/孔之間（對15 Kg/孔蛋白）。 2) 標準曲線：斜率應為線型’且兩次誤差條圖應非常小。如上所述，受體及CMV對照組不可偏離標準曲線刻度。若受體對照組脫離標準曲線的高端，即5〇 pm〇le/孔或籲更高’必須使用較少蛋白重複此實驗。然而，此情形在以暫時轉染的RUP3膜（1〇 DNA/15公分盤，使用 6〇微升的Lipofectamine，並在轉染24小時後製備膜）並未觀察到。 3) IC5〇或EC5〇曲線上端應為對照組RUP3膜之1〇〇%(+或_ 20%) ’且下端應低於0(或至多20%)。重複三次測定的標準誤差應為+或-10%。 103485-961026.doc -230- C. 於HIT-T15細胞中的cAMP刺激 HIT-T15(ATCC CRL#1777)為胚質不滅之田鼠胰島素製造細胞株。這些細胞表現RUP3且因此可使用於評定RUP3 配位體藉由其内生表現受體刺激或抑制cAMP累積的能力。在此分析中，細胞生長至80%融合，然後分配於96孔閃盤中（50,000細胞/孔），以藉”cAMP閃盤分析"(NEN，目錄編號SMP004)偵檢cAMP。簡言之，將細胞放入含有載體以相關濃度之試驗配位體或1 μΜ的forskolin的抗cAMP 抗體覆蓋的孔中。後者為腺苷酸環化酶的直接活化劑，並作為在HIT-T15細胞中cAMP的刺激陽性對照組。所有狀況重複三次試驗。1小時後刺激cAMP之培育後，將含有125I-cAMP的偵檢混合物加入每個孔中，並使盤又培育一 1小時。然後吸除孔以除去未結合的125I-cAMP。使用Wallac Microbeta計數器偵測經結合的125I-cAMP。在每個樣本中的cAMP量藉由與標準曲線比較而測定，此曲線可由盤上有些孔中之已知濃度cAMP獲得。 D. 在HIT-T15細胞中的胰島素分泌刺激已知當培養基中的葡萄糖濃度從3 mN變成15 mM時， cAMP在HIT-T15細胞中的刺激會引起胰島素分泌增加。因此，RUP3配位體也可試驗其在HIT-T15細胞中刺激葡萄糖依存性騰島素分泌物（GSIS)的能力。在此分析中，在12孔盤中以30,000細胞/孔培育於含有3 mM葡萄糖且無血清的培養基中2小時。然後變更培養基；孔接收含有3 mM或15 mM葡萄糖的培養基，且在二情形令，培養基以相關濃度 103485-961026.doc •231 - 1335328 含有載體（DMSO)或RUP3配位體。有些孔接收含有} μΜ forskolin的培養基做為陽性對照組。所有條件重複三分β 細胞培育3 0分鐘，且以ELIS Α測定分泌至介質中的胰島素量，此使用得自Peninsula實驗室（目錄編號ELIS-7536)或 Crystal Chem Inc.(目錄編號90060)的套組。 E.單離大鼠胰島中的胰島素刺激至於HIT-T15細胞’已知當培養基中的葡萄糖濃度由6〇毫克/公合轉變成300毫克/公合時，在單離大鼠胰島中的 cAMP刺激引起胰島素分泌增加。RUP3為在大鼠胰島的胰籲島素產生細胞中之内生表現GPCR。因此，RUP3配位體亦可試驗其在大鼠胰島培養物中刺激GSIS的能力。此分析執行如下： A·對每個化驗條件而言’使用解剖顯微鏡選擇75_丨5〇騰島同等物（IEQ)。在低葡萄糖培養基（任意）中培養隔夜。 B. 將胰島公平分成三分每樣本有25-4〇胰島同等物的樣本。以5毫升低（6〇毫克/公合）葡萄糖krebs-Ringers鲁 Bnffer(KRB)分析培養基轉移至6孔盤孔中的40 μm網狀無菌細胞濾網。 C. 在30°C及5%C〇2中培養30分鐘（若跳過隔夜的步驟則為1小時）。若需要對RIA的陽性對照組，則儲存上澄液。 D. 將具有胰島的濾網移至含5毫升/孔低葡萄糖krb之新孔中。此為第二次預培育並用以自培養物培養基除去 103485-961026.doc •232- 殘留物或過量胰島。培育30分鐘。 E. 將濾網移至含有4或5毫升低葡萄糖KRB之下一個孔 (Low 1)。在37°C培育30分鐘。將上澄液收集至預標識之低結合聚丙烯管中供辨識並冷卻保存。 F. 將濾網移至高葡萄糖孔（300毫升/公合，此相當於16.7 mM)中。如前述培養並收集上澄液。在低葡萄糖中清洗於濾網中的胰島，以除去剩餘胰島素。若欲收集洗液用於分析，則對每個條件使用一個清洗孔（即設定三次重複）。 G. 將濾網移至具有低葡萄糖分析培養基之最終孔中 (Low 2)。如前述培養並收集上澄液。 H. 保持冷卻，在4-8°C中以1800 rpm離心分離上澄物8分鐘，以一除脫離40毫米網目知小胰島/胰島片。移除所有，但較低的0.5-1毫升除外，且以每份兩次分配至預先標識的低結合管中。冷凍並儲存於< -20°C，直到測定胰島素濃度。 I. 如上述完成胰島素測定，或由做為客戶服務之Linco Labs測定，使用其大鼠膜島素RIA(目錄編號RI-13K)。實例2 A·在人類組織中RUP3表現的RT-PCR分析（圊1A) RT-PCR使用於測定RUP3的組織分配。對PCR所使用的寡核苷酸具有下列序列： ZC47 : 5’-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3'(正向引 103485-961026.doc • 233 - 1335328 子），(SEQ ID NO : 3); ZC48 ： 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3,（反向引子），(SEQ ID NO : 4); 並且使用人類多重組織cDNA盤（MTC，Clontech)作為樣板（每PCR擴增為1 ng cDNA)。分析22個人類組織。在50微升反應中藉由下面順序使用Platinum PCR SuperMix(Life Technologies，Inc.;附有製造商指示）執行PCR :步驟1 ’ 95°C中4分鐘；步驟2，95°C中1分鐘；步驟3 ’ 60°C中30 秒；步驟4，72°C中1分鐘；步驟5，72°C中7分鐘。步驟2 至4重複35次。所得PCR反應（15微升）負載至1.5%洋菜膠體上，以分析 RT-PCR產物，且表現RUP3的特定466個鹼基對DNA片段自胰臟源的cDNA明確擴增。腦的次區域亦證明低表現。 B. 在人類組織中RUP3表現的cDNA墨點分析（圓1B) RT-PCR分析的結果進一步確認cDNA墨點分析》在此分析中，含有得自50個人類組織（Clontech)之cDNA的墨點薄膜與具有衍生於人類RUP3之序列的32P-放射性標記DNA探針雜交。雜交信號可發現於胰臟及胎兒肝臟’提示這些組織表現RUP3。在所分析的其他組織中未偵測到顯著表現。 C. 以分離的人類郎格罕（Langerhans)胰臟胰島的RT-PCR 之RUP3分析（圓1C) 以具有單離的人類郎格罕胰臟胰島的RT-PCR對RUP3進一步分析顯示在胰島細胞中RUP3強烈表現，但在對照樣 103485-961026.doc -234- 1335328 本中並無。 D.藉RT-PCR以大鼠起源之cDNAs的RUP3表現分析（圓ID) RUP3表現進一步以RT-PCR技術以大鼠起源cDNAs分析。使用於此分析的組織cDNA獲自Clontech，但視丘下部及胰島除外，此可於實驗室内準備。在分析RUP3表現之前，藉由控制管家基因GAPDH的RT-PCR分析使各cDNA樣本的濃度公稱化。PCR所使用的寡核苷酸具有下列序列：大鼠 RUP3("rRUP3")正向：3，-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3, (SEQIDN0:5)； rRUP3 反向：5，-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3, (SEQ ID N0:6)。在50微升反應中藉由下面順序使用Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc·;附有製造商指示）來執行PCR :步驟1，95°C中4分鐘；步驟2，95°C中1分鐘；步驟3，60°C中30秒；步驟4，72°C中1分鐘；及步驟5，72°C 中7分鐘。步驟2至4重複35次。所得PCR反應（15微升）負載至1.5%洋菜膠體上，以分析 RT-PCR產物，且表現大鼠RUP3的特定547個鹼基對DNA片段自胰臟源的cDNA特易擴增，此顯示與人類相似的表現輪廓。特別注意的是，在單離的胰島及視丘下部發現強烈表現。實例3 RUP3蛋白表現限制於胰臟胰島的yS細胞譜系（囷2) A.在兔子中製備多株抗-RUP3抗體（圓2A) 103485-961026.doc -235- 兔子以具有衍生自大鼠RUP3(“rRUP”）序列之抗原肽免疫。肽序列為RGPERTRESAYHIVTISHPELDG，且與大鼠 RUP3在對應區域共有100%相同性。半胱胺酸殘基在此抗原肽的N-端併入，以在注入兔子之前，促進KLH交聯。所得抗血清（”抗-RUP3")及對應的免疫前血清（"前-rRUP3”）試驗於免疫印跡分析中對小鼠RUP35之免疫反應性（印跡道1 至4)。此分析中，GST-RUP3融合蛋白可由抗-rRUP3抗血清（印跡道4)輕易確認，但預免疫血清則否（道2)。當在過量抗原肽中執行免疫印跡分析時（道6)，可有效除去免疫反應信號。 B.在胰臟胰島的胰島素產生β細胞中的RUP3表現（囷2B) 大鼠胰臟在PBS中以4%仲甲醛（PFA)過度灌注，並在 OCT包埋培養基中包埋。準備10微米切片，並固定於蓋玻片上，並以預-rRUP3(圖2Β，板a)或抗-rRUP3抗血清（圖 2B，板c及e)進行免疫著色，接著以共軛至螢光發色團Cy-3之騾的抗兔IgG第二次著色。各切片亦與單株抗胰島素抗體（Santa Cruz，圖2B，板b及d)在最初著色中共同免疫著色，接著以共輛至FITC之驟的抗兔IgG(donkey anti-rabbit IgG)或以羊抗-胰高血糖激素抗體（Santa Cruz，圖2B，板f) 及偶合至FITC之騾的抗兔IgG第二次著色。在螢光顯微鏡下檢視免疫螢光訊號。發現RUP3在胰島素產生細胞中表現（板c及d)，但在胰高血糖激素產生細胞中則否（板e及f)。這些數據說明RUP3於β細胞中表現，但在大鼠胰臟胰島的 β細胞中則否。當對RUP3表現調查大鼠胰臟切片時，獲得 103485-961026.doc -236 - 1335328 相似結果。實例4 RUP3之體外功能活性（圖3) 此建立RUP3藉293個細胞與下列共轉染而刺激cAMP製造：（l)CRE-蟲螢光素酶通訊基因，其中刺激螢火蟲螢光素產生之能力視細胞中所增加的cAMP而定，以及（2)編碼人類型RUP3的表現質體（圖3A)。注意與不含RUP3序列之表現質體共轉染之細胞（圖3A中的"CMV”）產生非常小的蟲螢光素酶活性，而以編碼RUP3之表現質體轉染的細胞（圖籲 3A中之"RUP3")具有至少10倍的蟲螢光素酶活性增加。此表示RUP3在導入293個細胞時乃刺激cAMP產生。RUP3此特性為保守橫跨物種，因為當以與人類RUP3(圖3B)所述相似方式1導入293個細胞時，田鼠RUP3刺激蟲螢光素酶活性。以建立當cAMP於胰臟胰島素產生細胞中增加時，這些細胞展現在葡萄糖濃度上升時分泌胰島素的提升能力。欲 $ 試驗RUP3是否可賦予增強的葡萄糖倚賴性胰島素釋出，使用含有人類RUP3的反轉錄病毒（retrovirus)以產生Tu6細胞，其可大量表現RUP3。Tu6細胞製造胰島素，但不表現可查覺量的RUP3，且在培養物培養基中存在有葡萄糖增加時，不會正常地展現膜島素釋出增加。如圖3C所示，以不含受體的對照組病毒轉導之Tu6細胞仍能製造胰島素，但當培養物培養基中的葡萄糖濃度自1 mM移至16 mM時，未顯示姨島素分泌增加。相反地，以含有RUP3反轉錄病 103485-961026.doc -237- 1335328 毒轉導的Τιι6細胞顯示顯著葡萄糖倚賴性胰島素分泌（圖 3C)。實例5 於大鼠中葡萄糖等穩性之RUP3激動剤體内影響 Α. 口服葡萄糖耐受性試驗（〇GTT) 將體重大約為200克至250克的雄性Sprague Dawley鼠絕食15小時，並隨機分組（n=6)，以3' 10或30毫克/公斤中接受RUP3激動劑（化合物A194、A214或D4)。藉灌食針筒 (p.o.，容量為3毫升/公斤）口服遞送化合物。在時間為〇時，使用葡萄糖測定儀（glucometer，Elite XL，Bayer)評估血液葡萄糖量’且對大鼠投予載體（2〇%羥丙基_β·環糊精）或試驗化合物。在投予試驗化合物3〇分鐘之後，再次評定血液葡萄糖量，且對大鼠口服投予葡萄糖，劑量為2克/公斤。在此時間之後30分鐘、60分鐘及12〇分鐘後測定血液葡萄糖量。表8顯示對各試驗化合物之葡萄糖變量的平均抑制百分比，於處理組中對六個動物的平均。這些結果證明RUP3激動劑，化合物A194、A214及〇4在以葡萄糖挑釁後降低血液葡萄糖。 103485-961026.doc 238- 1335328 表8 葡萄糖變量的平均抑制％化合物葡萄糖變量的抑制％ (劑量，毫克/公斤） A194 15%，（30) A214 33%，（10) D4 12%，（30) 實例6

Tu6/RUP3穩定株的產生欲以高程度製造可表現RUP3的Tu6細胞，產生帶有對鲁 RUP3表現匣的反轉錄病毒。簡言之，RUP3編碼序列選殖至該反轉錄病毒載體pLNCX2(Clontech，目錄編號61〇2_1)。然後使用 Lipofectamine以母體載體pLNCX2或 pLNCX2/RUP3 轉染雙嗜性包裝細胞株（amphotropic packaging cell line) PT-67 (Clontech，K1060-D)及使用由 PT-67供應商提供的指引建立穩定細胞株。根據製造商的指示，藉由自所得穩定株收集培養基而獲得含有反轉錄病毒的上澄液。然後在10公分盤中，使Tu6細胞藉由在1毫升病毒上澄液/9 籲毫升培養物培養基（含有40 pg/毫升的凝聚胺（polybrene))的溶液中培育而以反轉錄病毒轉染24小時。然後培養基變成含有300 pg/毫升G41 8的培養物培養基。最後由存在於 PLNCX2載體中的新黴素抗性基因匣產生。418_抗性選殖株，因此顯示反轉錄病毒成功融入Tu6組基因。以北方墨點（Northern blot)確認在Tu6/RUP3 G4 18+-抗性菌落中的 RUP3表現。 103485-961026.doc -239- 1335328 實例7 胰島素分泌，Tu6穩定株欲測定自齧齒類動物的胰島素產生細胞株的胰島素分泌’細胞首先在無血清的缺乏葡萄糖培養基中培養整晚。 -人晨，然後細胞置放於相同培養基中，此培養基補充有j mM或16 mM的葡萄糖。4小時培育後，收集培養基，並使用大鼠胰島素酵素免疫分析（EIA)系統（Amersham Pharmacia Biotech，目錄編號rpN 2567)分析胰島素含量。一般使用樣本培養基的多次稀釋液執行此分析，以確籲保樣本測量落入標準曲線（使用已知量的胰島素產生）的界限内’此可由製造商推薦。實例8 受體結合分析除了此處所述的方法外，試驗化合物的另一方式係藉測定對RUP3受體的結合親和性來評估。此分析方式一般需要對RUP3受體之放射性標記配位體。缺乏使用已知Rup3 受體之配位體及其放射性標記，式⑴的化合物可以放射性_ 同位素標記，並使用於評估試驗化合物對rUP3受體親和性的分析中。本發明的放射性標記RUP3化合物可使用於篩選分析以確認/評估化合物。在一般說法，新合成或所鑑定化合物 (即試驗化合物）可評估其降低"本發明放射性標記化合物" 結合至RUP3受體的能力。因此，與本發明"放射性標記"化合物或"放射性標記RUP3配體”競爭對Rup3結合之能力與 103485_961026.doc -240· 1335328 試驗化合物對RUP3受體的結合親合性直接相關。測定對RUP3受體結合的分析方案： A. RUP3受體製備以10 pg人類RUP3受體及60微升Lipofectamine(每15-公分盤）暫時轉染之293個細胞（人類腎臟，ATCC)以培養基變化於盤中生長24小時（75%共融合）並以10毫升/盤之Hepes-EDTA緩衝液（20 mM Hepes+10 mM EDTA，pH7.4)移除。然後細胞在Beckman Coulter離心分離機中離心20分鐘，速度為17,000 rpm(JA-25.50轉子）。之後，粒片再次懸浮於20 春 mM Hepes+1 mM EDTA，pH 7.4，且以 50毫升的 Dounce細胞均質儀使均質化，並再次離心。在除去上澄液之後，將粒片儲存於-80°C，直到使用於結合分析。當使用於此分析時，膜在冰上解凍20分鐘，然後加入10毫升的培育缓衝液（20 mM Hepes、1 mM MgCh、1〇〇 mM NaCl，pH 7.4)。然後膜攪動成漩渦，以再懸浮粗製膜粒片，並在設定6以 Brinkmann PT-3100多轉子均質機使均質15秒。使用BRL Bradford蛋白分析測定膜蛋白的濃度。 ® Β·結合分析對整個結合而言，將總容量50微升的適當稀釋膜（稀釋於含有 50 mM Tris HCl(pH7.4)、10 mM MgCl2及 1 mM EDTA之分析緩衝液中；5-50 pg蛋白）加入96孔聚丙烯微量滴定盤，並隨後加入100微升的分析緩衝液及50微升的放射性標記RUP3配位體。對非特異結合而言，加入50微升的分析緩衝液，而非100微升，並在加入50微升的放射性 103485-961026.doc -241 · 標記RUP3配位體之前，加入額外的50微升的10 μΜ之冷 RUP3。然後盤在室溫下培育60-120分鐘。以過濾分析盤經過具有Brandell 96孔盤採集器的微盤設備GF/C單濾紙過濾盤而結束結合反應，此隨後以含有0.9%NaCl的冷50 mM Tris HC1，pH 7.4清洗。然後，密封過濾盤的底部，將50微升的OptiphasO Supermix加入每個孔，密封該等盤上方，且在Trilux MicroBeta閃爍計數器計算該等盤。對化合物競爭研究而言，不加入100微升的分析緩衝液，而添加1〇〇微升的適當稀釋之試驗化合物加入適當孔中，接著添加50微升的放射性標記RUP3配位體。 C.計算最初在1及(Μ μΜ中分析試驗化合物，然後選擇一範圍濃度使得中間劑可引起放射性-RUP3配位體約50%抑制結合（即IC5Q)。在無試驗化合物的特異結合（Β〇)為總結合（Βτ) 減去非特異結合（NSB)之差值，且類似地特異結合（在試驗化合物存在下）(Β)為置換結合（BD)減去非特異結合（NSB)之差值。1(：5()由％B/B〇對試驗化合物濃度作圖的抑制反應曲線logit-log加以測定。以Cheng及Prustoff轉換計算Kj :

Ki=IC5〇/(l + [L]/KD) 此處[L]為使用於分析中的放射性-RUP3配位體的濃度，且KD為在相同結合條件下獨立測定放射性-RUP3配位體的解離常數。化學實例 103485-961026.doc -242- 1335328 本發明化合物的合成此發明化合物及其合成進一步以下面實例說明。下列實例提供進一步定義此發明，然不用以限定本發明於這些實例範圍内。本文前後所述化合物根據CS Chem Draw Ultra 第7.0.1版、AutoNom第2.2版命名。在某實例中乃使用俗名，且了解到俗名可由熟知本技藝者了解。化學性：於Varian Mercury Vx-400(配備有4原子核自動切換探針及z-梯度裝置）或Bruker Avance-400(配備有 QNP(Quad nucleus Probe)或 BBI(Broad Band Inverse〈寬頻反函數 >)及z-梯度）上記錄質子核磁共振"H NMR)光譜。化學位移係使用殘餘溶劑訊號作為參考以每百萬分之份數 (ppm)表示。NMR縮寫的使用如下：s=單峰，d=雙峰，t= 三峰，q=四峰，m=多重峰，br=寬峰。使用Emyrs合成裝置（Personal Chemistry)進行微波輻射。在石夕凝膠 60F254(Merck)上執行薄層層析法（TLC)，在PK6F石夕凝谬 60A 1毫米盤（Whatman)上執行製備性薄層層析法（prep TLC)，且在矽凝膠管柱上使用Kieselgel 60，0.063-0.200毫米（Merck)完成管柱層析法。在真空中於Buchi旋轉蒸發器上進行蒸發。在鈀過濾期間使用Celite 545®。 LCMS規格：1) PC : HPLC-泵：LC-10AD VP，島津公司 (Shimadzu Inc·) ; HPLC 系統控制器：SCL-10A VP，島津公司；UV-偵測器：SPD-10A VP，島津公司；自動取樣儀：CTC HTS, PAL，Leap Scientific ;質譜儀：具有渦輪離子噴霧源的 API 150EX，AB/MDS Sciex;軟體：Analyst 103485-961026.doc -243- 1335328 1.2。2) Mac : HPLC-泵：LC-8A VP,島津公司；HPLC 系統控制器：SCL-10A VP，島津公司。 UV-偵測器：SPD-10A VP,島津公司；自動取樣儀： 215液體操作器，Gilson Inc·;質譜儀：具有渦輪離子喷霧源的 API 150EX，AB/MDS Sciex ; 軟體：Masschrom 1.5.2。實例9 實例9.1 :製備4-[1-(4-甲烷磺醯基·苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]峨咬基氧基]-旅咬-1-叛酸第三丁酯（化合物A1) 步驟1 :製備5-胺基-1_(4-甲烷磺醯基-苯基）_1Η-吡唑-4-甲腈將裝有回流冷凝器及Ν2入口隔膜的圓底燒瓶（1〇〇毫升）裝入4-(甲基續酿基）苯基聯胺鹽酸鹽（2克，9 mmol)及甲氧化鈉（0.49克，9 mmol)。在室溫下於氮氣流下，添加甲醇 (20毫升）。反應混合物攪拌1 5-20分鐘，直到紫色消失，且形成白色沉澱物。接著加入乙氧基亞甲基丙二腈（1.1克，9 mmol)，並於室溫下又授拌1〇分鐘，隨後反應混合物回流 150分鐘。將冷卻的反應混合物過濾，且在減壓下濃縮，獲得粗產物。固態殘留物溶於EtOAc/H20。收集EtOAc 層，以飽和NaCl水溶液清洗，以NaS04乾燥並濃縮獲得第二部份的粗產物。粗產物以快速層析法（1〇 % CH3〇H/CH2Cl2)純化，並自甲醇再結晶，獲得黃色結晶產物（625 毫克，26%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 3.27 (s, 3H), 6.98 (s, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (s, 103485-961026.doc -244- 1335328 2H)。LCMS : CnHwN^S 計算值 262 〇5 ;實測值 262 9 (MH+) 步驟2 :製備1-(4-甲烷磺醯基_苯基）_1H_吡唑并[3,4_d】嘧啶-4-醇將5-胺基-1-(4-曱烷磺醯基-笨基）4士吡唑、·甲腈（54〇毫克）、甲酸（10毫升）及1毫升水於1021中回流隔夜。冷卻至室溫後，觀測到白色沉澱物。此混合物以水（〗〇毫升）稀釋，經由漏斗過濾’並以水、CH3OH及二乙醚充分清洗。收集白色固體’並在真空下乾燥，獲得粗產物（3〇〇毫克，鲁 50%產率）。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 3.26 (s，3H), 8.12 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 12.61 (s，1H)。LCMS : C12Hi〇N4〇3S計算值 290.05 ;實測值 291.2 (MH+) 步驟3 :製備4-氣-1-(4-甲烷績醯基-苯基）_1H•吡唑并 [3,4-d】嘧啶將裝有回流冷凝器及A入口隔膜的50毫升圓底燒瓶中置放於攪拌棒、1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_ih_吡唑并[3,4_d]喷春啶-4-醇（93毫克’ 0.32 mmol)、二甲基笨胺（03毫升）及 P〇C13(10毫升）。在室溫中於N2下攪拌反應混合物5分鐘，並使回流6小時。冷卻至室溫後，將反應混合物注入冰中’並快速以CH2C12萃取。然後粗產物以快速層析法 (EtOAC : Hex=l:l)純化’獲得24毫克產物（27%產率）》ιΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.29 (d, 2Η), 8.53 (d, 2H) 8.89 (s，1H)，9.08 (s，1H)。LCMS對 C12H9ClN4〇2S計算值 103485-96l026.doc -245 · 1335328 308.01 ;實測值 309.1 (MH+) 步驟4 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）·1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物A1) 16毫升的反應玻璃瓶置放氫化鈉（7 8毫克，6〇%於油中’ 0.195 mmol)及0.5毫升THF。將4-羥基-哌啶_1_羧酸第二丁酯（10毫克，0.0487 mmol)加入此懸浮液中，並在室溫中於N2下攪拌此混合物20分鐘，隨後緩慢加入4·氣·^(斗· 甲烧續醯基-苯基）-1Η-ρ比吐并[3,4-d]嘴咬（1〇毫克，0.0325 mmol)。在室溫中於&下攪拌隔夜後，以lcMA顯示所有籲起始的氯吡唑并嘧啶均已轉換。然後在真空下濃縮反應混合物’並以快速管柱層析法使用50% EtOAc/Hex作為溶離液純化。iH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.49 (s，9H)，1.85 (m, 2Η), 2.09 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.66(8，1扪。1^]^:(：221127：^5058計算值 473.17;實測值 474.4 (MH+) 實例9.2 .製備4·【1_(4_甲烧續酿基_苯基）甲基比嗅鲁并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-哌啶_ι_羧酸第三丁酯（化合物Α2) 步驟1 :製備5-胺基-1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_3_甲基_1Η_ ρ比唑-4-曱腈依循上述實例9.1的一般程序，使用丨_乙氧基亞乙基丙二腈及4-(甲基磺醯基）笨基聯胺鹽酸鹽合成黃色固體之標題化合物5·胺基-1·(4-甲烷磺醯基-苯基）_3_甲基_1Η吡唑并· 4-甲腈。H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.18 (s，3Η)，3.26 103485-961026.doc -246- 1335328 (s, 3H), 6.94 (s, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.03 (s, 2H) 〇 LCMS ： C12H12N402S計算值276.07 ;實測值277.1 (MH+) 步驟2 :製備M4-甲烷磺醯基·苯基）·3_曱基_1H•吡唑并 [3.4-d】嘧啶-4-醇依循實例9.1所述一般程序，製備及單離標題化合物^ (4-甲烷磺醯基-苯基）-3·甲基-1H-吡唑并[3.4-d]嘧啶·4·醇。 !H NMR (DMSO-d6/CDCl3, 400 MHz) δ 2.54 (S} 3Η) 3 13 (s, 3H), 8.02 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 12 41 (s 1H) e LCMS : Ci3H12N403S 計算值 304.06 ;實測值 3〇51 φ (MH+) 步驟3 :製備4-氯-1-(4-甲烷續醯基-苯基）_3_甲基_1H_峨唑并[3.4-d]嘧啶依循實例9.1所述一般程序，藉快速管柱層析法分離並純化標題化合物。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.84 (s， 3Η), 3.011 (s, 3Η), 8.11 (d, 2H), 8.60 (d, 2H), 8.87 (s, 1H)。LCMS : Ci4Hi3ClN4〇2S 計算值 336.04 ;實測值 337.2 (MH+) ® 步驟4 :製備4-[l-(4-甲烷磺銑-苯基）-3-甲基-1H-吡唑并【3,4-d]嘧啶-4-基氧】·旅啶-1-羧酸第三丁酯（化合物A2) 藉實例9.1的一般程序製備化合物A2。4 NMR (CDC13， 400 ΜΗζ) δ 1.49 (s, 9H), 1.89 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 5.62 (m, 1H)，8.08 (d, 2H), 8.58 (s，2H), 8.61 (s, 1H)。LCMS : C23H29N5〇5S計算值 487.19;實測值488.4 (MH+) 103485-961026.doc -247- 1335328 實例9·3 :製備4·[1_(4·甲烷磺醯基-苯基）·3，ό_二甲基_1Η_ 峨嗤并[3,4-d]嘧啶-4_基氧基】·哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物A3) 步驟1 :製備Ν-[4-氰基-2-(4-甲烷磺醢基-苯基）_5_甲基_ 2H-吡唑_3-基卜乙醯胺將裝有回流冷凝器及Nz入口隔膜的50毫升圓底燒瓶中置放攪拌棒、5-胺基-1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-甲基-1H_吡。坐-4-曱腈（85毫克，0.31 mmol)及乙醢氯（5毫升）。此反應化合物在60°C中於A下攪拌24小時。在減壓下除去乙醯氯’且固態殘留物以CH2C12及EtOAc清洗，並過濾收集。然後粗產物以快速層析法（EtOAc : Hex=l:l)純化，並自甲醇再結晶。得到55毫克產物（56%產率）。1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.81 (d，2H)，8.09 (d, 2H)，10.7 (s，1H)。LCMS : Ci4H14N403S計算值318.08 ;實測值319.1 (MH+) 步驟2 :製備1_(4_甲烷磺醯基-苯基）_3,6_二甲基u，、：氫比唾并[3,4-d】嘴咬-4-銅

將裝有攪拌棒及回流冷凝器的50毫升圓底燒瓶中加入N-[4·氰基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_5·曱基_2H-吡唑-3-基]-乙酿胺（30毫克，0.079 mmol)、水（0.6毫升）及乙醇（1毫升），接著添加20%K〇H水溶液（0.33毫升）。反應混合物轉變成紫色，且在加入KOH後固體溶解。然後將過氧化氫（0.25毫升）加入上述溶液中。在室溫攪拌15分鐘後，反應混合物在75°C加熱隔夜。冷卻至室溫後，緩慢加入醋酸，直到pH 103485-961026.doc • 248· 1335328 到達6-6.5之間的範圍。然後以水及甲醇稀釋混合物。過濾收集所得沉澱物’並以水、甲醇、二乙越清洗，並在真空下乾燥。在下一步驟中直接使用此粗產物不須純化。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (5 1.71 (S) 2H), 2.39 (s, 3H), 2·51 (s, 1H)，3.25 (s，3H), 8.05 (d，2H)，8.46 (d，2H)。 LCMS : C14H14N403S計算值318.08 ;實測值319.1 (mh+) 步驟3 :製備4-氯-1-(4-甲烧績酿基-苯基）_3,6_二甲基_ 111-1»比嗤并[3,4-(1】,咬依循實例9 _ 1的一般程序，藉快速層析單離及純化標題籲化合物。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.79 (s，3H)，2·86 (s，3Η)，3.09 (s，3Η)，8.10 (d，2Η)，8.61 (d，2Η)。LCMS : C14H13C1N402S計算值 336.04;實測值337.2 (MH+) 步驟4 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基·苯基）-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]哌啶_1_羧酸第三丁酯（化合物A3) 使用實例9.1之一般程序製備化合物A3。4 NMR ^ (CDC13, 400 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 1.89 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3,68(m, 2H)，5.65 (m，1H), 8.05 (d，2H)，8.59 (d, 2H)。 LCMS : C24H31N505S計算值 501.2 ;實測值 502.4 (MH+) 範例9·4 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丁酯（化合物A4) 胺基甲酸酯形成的一般程序在室溫下將化合物A6( 150毫克，0.367 mmol)、氣曱酸 103485-961026.doc -249· 1335328 異丁醋（〇.057毫升’ 〇·44 mmol)及三乙胺（0.1毫升）在 DMF(8毫升）中攪拌丨小時。將水加入此混合物中並收集沉殿物。得到固體之化合物A4(88%)。NMR (CDC13， 400 MHz) δ 0.95 (d，6H)，1.86-1.98 (m，3H)，2.11-2.13 (m， 2H), 3.10 (s> 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 4H), 5.64-5.68 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)，8.602-8.63 (m，2H)，8.67 (s，1H)。C22H27N5〇5S正確質量計异值473.2 ;實測值474.3 (mh+) 實例9.5 ·製備4- + (4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并【3,4_ φ d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶叛酸異丙酯（化合物八牙）藉實例9.4中所述的一般程序獲得固體之化合物 A5(95%) ° !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26 (d, 6Η), 1.82- 1·86 (m，2Η)，2.01-2.10 (m，2Η)，3‘10 (s，3Η)，3.34-3.45 (m，2H), 3.09-3.93 (m，2H)，4.94(七峰，1H)，5.44-5.48 (m， 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.60-8.62 (m, 2H), 8.67 (s，1H)。C21H25N5〇5S 確實質量計算值 459·2 ;實測值 460.3 (ΜΗ+) Φ 實例9.6 :製備1_(4_甲烷磺醯基_苯基）_4_(哌啶_4_基氧基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶（化合物α6) 一般去保護方法於200毫升的圓底燒瓶置放一攪拌棒、化合物幻（12 克）' 無水乙腈(50毫升）及二氯甲烷（15毫升）。在氮氣下添加4Μ HC1之Μ-二噁烷（15毫升）且此混合物於4〇t攪拌ι〇分鐘》此溶液變混濁。單離此沉殿物，並以肌^純化， 103485-961026.doc •250- 得到化合物 A6。NMR (DMSO-d6，400 MHz) 5 2.04 (m， 2H)，2.25 (m，2H)，3.21 (m，2H)，3.28 (s，3H)，3.32 (m，2H)， 5.60 (m, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.61 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.79 (s，1H)。LCMS : C17H19N503S 計算值 373.12 ;實測值 374.1 (MH+) 實例9.7 :製備甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并【34_ d]嚷咬-4-基氧基卜哌啶基卜吡啶_3_基_甲酮（化合物A7) 一般醯胺形成方法於150宅升的圓底燒瓶置入化合物八6( 146毫克，0.36 mmol)及三乙胺（3oo微升）β加入DMF(15毫升），以完全溶解此固體材料。將煙鹼醯氣鹽酸鹽（96毫克，0.54 mmol)加入溶液中’並在室溫中於N2下攪拌此混合物隔夜。以 LCMS顯示所有起始胺完全轉化後，以水熄滅停止此反應。然後在真空下濃縮此反應混合物，並以製備性HPLC 純化’獲得化合物 A7。丨11 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2_06 (m, 2Η), 2.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.84 (m，1H)，8.92 (m，1H)» LCMS :吡 23H22N604S 計算值 478.14 ;實測值 179.1 (MH+) 實例9.8 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4· d]鳴咬-4-基氧基】-略咬-1-叛酸丁酯（化合物A48) 將1-(4-曱烧項醢基-苯基）-4-(派咬-4-基氧基）-1Η-ρ比唾并 [3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（0.17 mmol，60毫克）、氣曱酸正丁酯 103485-961026.doc • 251- (0.19 mmo卜24微升）及三乙胺（0.51 mmo，71微升）溶解於 DMF(2毫升），並在室溫中攪拌60分鐘。反應混合物以水淬滅’以醋酸乙酯萃取。真空移除有機溶劑獲得白色固體之化合物 A48(40毫克，50%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) : 8.67 (s，1H) ; 8.62 (d，2H) ; 8.26 (s，1H) ; 8.11 (d, 2H) ； 5.62 (h, 1H) ； 4.12(t, 2H) ； 3.92 (m, 2H0 ； 3.39 (m，2H) ; 3.10 (s，3H) ; 2.11 (m，2H) ; 1.65 (m，2H)， 1·56(ρ，2H) ; 1.42 (s，2H) ; 0.97 (t，3H)。C22H27N505S確實質量計算值473.55 ;實測值474.4 (MH+) 實例9.9 :製備4-[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-iH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4·基硫基]-哌啶-1-羧酸環丙基甲酯（化合物 A112) 將二-咪唑-1-基-甲酮（〇.25 mmol，41毫克）及環丙基甲醇 (0.25 mmol，20微升）溶解於DMSO(2毫升），並在室溫中攪拌30分鐘》然後，加入1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌咬-4-基硫基）-1H-p比唾并[3,4-d]鳴咬鹽酸鹽（0.18 mmol，80 毫克）及三乙胺（0.54 mmol，75微升）。在120°C中於微波中加熱此混合物5分鐘。以薄層層析法及LCMS監視此反應過程。以HPLC純化獲得白色固體之化合物A112(26毫克， 29%)。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) : 8.72 (s，1H); 8.41 (s，1H) ; 7.87 (m，3H) ; 4.40 (h，1H) ; 4.01 (m，2H); 3.87 (d, 2H) ； 3.19 (m, 2H) ； 3.06 (s, 3H) ； 2.17 (m, 2H)； 1.73 (m，2H) ; 1.07 (m，1H) ； 0.51 (m，2H) ; 0.25 (m， 2H)。C22H24FN504S2確實質量計算值505.59 ;實測值 103485-961026.doc • 252- 1335328 506.20 (MH+) 實例9.10 :製備4-[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶_1-羧酸環丁基甲酯（化合物 A113) 將二-咪唑-1-基-甲酮（0.25 mmol，41毫克）及環丁基甲醇 (0.25 mmol，24微升）溶解於DMSO(2毫升），並在室溫中授拌30分鐘。然後，加入1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）_4_(哌咬-4-基硫基hlH-p比嗤并[3,4-〇1]鳴咬鹽酸鹽（0.18 mmol，80 毫克）及三乙胺（0.54 mmol ’ 75微升）。在120°C中於微波中籲加熱此混合物5分鐘。以薄層層析法及LCMS監視此反應過程。以HPLC純化獲得白色固體之化合物All3(29毫克， 31%)。咕 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) : 8.71 (s，1H); 8.22 (s, 1H) ； 7.87 (m, 3H) ； 4.37(h, 1H) ； 4.00 (m, 4H)； 3.16 (m, 2H) ； 3.05 (s, 3H) ； 2.56 (m, 1H) ； 2.12 (m, 2H)； 2.01 (m，2H) ; 1.85 (m，2H) ; 1.73 (m，4H)。C23H26FN504S2 確實質量計算值519.61 ;實測值520.3 (MH+) 實例9.11 :製備4-[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯基吡唑 * 并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基】-哌啶-1-羧酸2-環丙基乙酯（化合物 A114) 將二-咪唑-1-基-甲酮（0.25 mmol ’ 41毫克）及2-環丙基甲醇（0.25 mmol，32微升）溶解於DMSO(2毫升），並在室溫中攪拌30分鐘。然後，加入1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_4_ (派啶_4_基硫基）-1Η- °比唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（0.18 mmol，80毫克）及三乙胺（〇·54 mmol ’ 75微升）。在120°C中 103485-961026.doc -253- 1335328 於微波中加熱此混合物5分鐘。以薄層層析法及LCMS監視此反應過程。以HPLC純化獲得白色固體之化合物A114(35 毫克，36%)。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H) ； 8.21 (s, 1H) ； 7.86 (m, 3H) ； 4.37 (m, 1H)； 4.1〇(t，2H) ; 3.96(s 寬峰，2H) ; 3.19 (m，2H) ; 3.04 (s， 3H) ； 2.12 (m, 2H) ； 1.72 (m, 2H) ； 1.48 (m, 2H) ； 1.39 (m, 2H) ; 1.00 (m，2H) ; 0.65 (m，1H)。C23H26FN504S2 確實計算值 519.61 ;實測值 520.3 (MH+) 實例9·12 :製備（5-溴-呋喃-2-基）-{4-[1·(2-氟-4-甲烷磺醯基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-基卜甲酮（化合物A115) 將草醯氣（0.51 mmol，45微升）及DMF(催化量）加入二氯曱炫>(3毫升）中的5-漠-咬喃-2-缓酸（0.18 mmol，36毫克）。在室溫中將此反應混合物攪拌40分鐘。在真空中除去有機溶劑。濃縮物再度溶於二氯曱烷中，並加入1-(2-氟-4-曱烧績酿基-苯基）-4-(派咬-4 -基硫基）-1Η-β比。坐并[3,4-<1]嘴咬鹽酸鹽（0.16 mmol，70毫克）及三乙胺（0.47 mmol，66微升）’並在室溫中攪拌1.5小時。以薄層層析法及LCMS監視此反應過程。以HPLC純化獲得白色固體之化合物A115(45 毫克 ’ 41%)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) : 8.74 (s，1H) ; 8·25 (s，1H) ; 7.87 (m，3H) ; 7.00 (d，1H) ; 6.49 (s，1H) ; 4.50(h，1H) ; 4.34 (m，2H) ; 3.42(s 寬，2H) ; 2.70 (s，3H) ; 2.28 (m，2H) ; 1_85 (m，2H)。C22H19BrFN504S2 確實質量計算值580.45 ;實測值582.3 (MH+) 103485-961026.doc • 254- 1335328 實例9·13 ·製備4-[l-(4-甲烧績酿基-苯基）_ih-h比峻并【3,4-d]嚷咬-4-基氧基卜旅唆-1-致酸戊酯（化合物ah7) 將二-咪吐_1_基-曱酮（〇5 1 mm〇i，83毫克）及正戊醇 (0.51 mmol，56微升）溶解於DMSO(l毫升），並在室溫中攪拌30分鐘。然後，加入ι_(4-曱烷磺醯基_苯基）_4_(哌啶-4-基氧基）-1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶（〇_17 mmol，70毫克）及三乙胺（0·51 mmol ’ 72微升），並在120〇C中於微波加熱6分鐘。以LCMS監視此反應過程。此反應混合物以水淬滅，且產物以醋酸乙酯萃取。真空中移除有機溶劑，並以 _ HPLC純化獲得白色固體之化合物All7(33毫克，32%)。 CuHmNsOsS確實質量計算值487.57 ;實測值488.20 (MH+) 實例9.14 :製備4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_基氧基】-哌啶-1_羧酸1-乙基丙酯（化合物A118) 將二-咪唑-1·基-曱酮（0.51 mmol，83毫克）及戊-3-醇（0.51 mmol，56微升）溶解於DMSO(l毫升），並在室溫中攪拌30 分鐘。然後，加入1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基氧 · 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.17 mmol， 70毫克）及三乙胺 (0.5 1 mmol，72微升），並在120°C中於微波加熱6分鐘。以 LCMS監視此反應過程。此反應混合物以水淬滅，且此產物以醋酸乙酯萃取。在真空中將有機溶劑除去，並以 HPLC純化獲得白色固體之化合物All8(14毫克，14%)。 0：231129]^5〇58計算值487.57;實測值488.20(厘14+) 實例9.15 :製備4-[1-(4-甲烷磺醯基·苯基）_1H-吡唑并[3,4- 103485-961026.doc -255 - 1335328 d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸2-乙基丁酯（化合物All9) 將二-咪唑-1-基-甲酮（0.51 mmol，83毫克）及2-乙基-丁-1-醇（0.51 mmol，52毫克微升）溶解於DMSO(l毫升），並在室溫中攪拌30分鐘。然後’加入1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.17 mmol，70毫克）及三乙胺（0.51 mmol，72微升），並在120°C中於微波加熱6分鐘。以LCMS監視此反應過程。此反應混合物以水淬滅，且產物以醋酸乙酯萃取》在真空中將有機溶劑除去，並以HPLC純化獲得白色固體之化合物A119(38毫克， 3 6%)。C24H31N505S確實質量計算值501.60 ;實測值502.3 (MH+) 實例9.16 ;製備4·[1·(4_曱烷磺醯基苯基）-1Η-吡唑并丨3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-羧酸環戊基甲酯（化合物A120) 將二-咪唑-1-基-甲酮（0.51 mmol，83毫克）及環戊基甲醇（0.51 mmol，51毫克）溶解於DMSO(l毫升），並在室溫中攪拌30分鐘。然後，加入1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-4·(哌啶-4-基氧基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0_17 mmol，70毫克）及三乙胺（0.5 1 mmol，72微升），並在120°C中於微波加熱6分鐘。以LCMS監視此反應過程。此反應混合物以水淬滅，且此產物以醋酸乙酯萃取。在真空中將有機溶劑除去，並以HPLC純化獲得白色固體之化合物A120(30毫克，29%)。 C24H29N505S確實質量計算值499.58 ;實測值500.4 (MH+) 實例9.17 :製備4-[1·(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸2,2-二甲基-丙酯（化合物 103485-961026.doc -256- A124) 將1·(4-甲烷磺醯基_苯基）_4_(哌啶_4_基氧基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（〇 17 mmol，70毫克）、氯曱酸新戍酯 (0·25 mm〇l，37微升）及三乙胺（0.51 mmo卜72微升）溶解於 DMF(2毫升），並在室溫中攪拌60分鐘。以TLC及LCMS監視此反應過程。此反應混合物以水淬滅。產物以醋酸乙酯萃取°在真空中將有機溶劑除去，並以HPLC純化獲得白色固體之化合物A124(28毫克，27%) » C23H29N505S確實質量計算值487.57 ;實測值488.20 (MH+) 實例9.18 :製備（5-丁基-吡啶-2-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶基卜甲酮 (化合物A125) 5-丁基-吡啶-2-羧酸（92毫克，0.51 mmol)及氯甲酸異丙酯（70微升，〇_51 mmol)溶解於DMF，並在室溫中擾拌40分鐘。其次加入1-(4-甲院續醯基-苯基）_4_(n辰啶_4-基氧基）· ΙΗ-吨嗤并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（70毫克，〇17 mm〇1)及三乙胺（72微升，0.51 mmol) ’並持續檀拌24小時。以TLC及 LCMS監視此反應過程。在真空中將有機溶劑除去，並以 HPLC純化獲得白色固體之化合物a125(13毫克，13%)。 C27H30N6O4S確實質量計算值534.63 ;實測值535.20 (MH+)。實例9.19 .製備（4_ 一氟甲氧基-苯基）-{4_丨ι_(2_氣甲烧確醯基-苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶基卜甲酮（化合物A193) 103485-961026.doc -257· 1335328 在室溫中將4-二氟甲氧基-苯曱酸（527毫克，2.8 mmol) 及HATU(1.06克，2.8 mmol)於DMF中一起攪拌30分鐘。其次加入1-(2-氟-4-甲烧續酿基-苯基）_4_((旅咬-4·基氧基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（8〇〇毫克，ι·87 mmol)及三乙胺（7 85微升’ 5.61 mmol)。所得混合物攪拌24小時。以 TLC及LCMS監視此反應過程。在真空中將有機溶劑除去，並以HPLC純化獲得白色固體之化合物八193(127毫克，32%)。（：251122?2>15058確實質量計算值561.53;實測值 562.2 (MH+卜實例9.20 :製備1-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）·4·[3_異丙基_ [1，2,4]噁二唑-5-基]•哌啶-4-基氧基】·ιη-吡唑并【3,4-d]嘧啶（化合物A198) 步驟1 :製備N-羥基·異丁脒在EtOH(2.0公升）中的異丁腈溶液（276克，4 〇莫耳）與羥基胺（50%水溶液，1」公升，16莫耳）組合，並回流5小時。然後在真空中除去溶劑，且剩餘的水以甲苯共沸除去。然後殘留物置入ci^ci2中，並以MgS〇4乾燥，且除去溶劑，獲得白色固體（402克，98%產率）。iH NMR (CDC13) δ 7.94(br s, 1H), 4.55(br s, 2H), 2.47 (m, 1H)S 1.20 (d, 6HS J=7.1 Hz)。步称2 :製備1-氟基-4-羥基哌啶 5么升3-頸燒瓶裝備有機械攪拌、回流冷凝器及粉末添加漏斗。攪拌下，經粉末漏斗加入碳酸氫鈉(84〇克，ι〇 mmol)’.然後強烈攪拌下，逐漸加入水（約3〇〇·4〇〇毫升）， 103485-961026.doc -258- 1335328 以形成濃稠均勻槳液。然後燒瓶置放於冰浴中，並添加4_ 羥基哌啶（506克，5.00莫耳）之〇112以2(1 〇升）溶液，在冷卻下強烈混合内容物。在滴加方式以2小時内添加溴化氰 (640克，6.0莫耳）之CH2C12(600毫升）溶液，並又持續攪拌 30分鐘。除去冰浴，並以磁攪拌器替代機械式攪拌器，將反應化合物授拌16小時。一旦燒瓶再次置放於機械授拌下’為了確保完全中和，加入碳酸鈉（1〇〇克）。加入 MgS〇4(500克），並持續強烈攪拌15分鐘。所得懸浮液過濾，並以CH2Ch(2.0公升）清洗。移除溶劑後，得到淡琥珀的黏油’獲得1-氰基-4-經基略咬（5 74克，91%產率）。 NMR (CDC13) δ 3.80 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70(br s, 1H), 1.62 (m, 2H) ； MS m/z 212.1(M+)。步称3 :製備1-(3-異丙基-[1,2,4】嗔二嗅-5-基）-旅咬·4_醇藉 Yarovenko 等人（Bull. Acad. Sci. USSR，Div. Chem Sci. 1991，40，1924)所述方法之變化法，以滴加方式以15分鐘 .内使ZnCl2(lN於乙鍵中，120毫升，120 mmol)加入於醋酸乙酯（500毫升）中的N-羥基-異丁脒（12_2克，120 mmol)及4-經基底咬-1-甲腈（12.6克，1 00 mmol)之磁攪拌溶液。添加後立即形成沉澱物，且在攪拌棒變得固定於基質内之時點，必須使反應手動搖晃以添加剩餘添加物。靜置15分鐘後，輕輕倒出上澄液並過濾，且以乙醚清洗殘留物二次，獲得硬的白色沉殿物，此可由過濾收集。此物質置入濃 HC1(50毫升）中，以EtOH(100毫升）稀釋成4 N，並回流1小 103485-961026.doc •259- 1335328 時。冷卻後，藉由過濾除去白色沉澱物，然後將濾液減少至50毫升，並以100毫升水稀釋。加入固體Na2C〇3，直到混合物為鹼性’加入CH2C12，過濾所得混合物，並以 CHAh清洗。將有機萃取物分離，並以MgS04乾燥且除去溶劑’獲得黏性的琥珀油’為1·(3_異丙基-[ι，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-醇（15.0克’71%產率）：lHNMR(CDCl3)占 3.95 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.34(br s, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J=7.1 Hz) ； MS m/z 212.3(M+) 步驟4 :製備1-(2-氟-4-曱烷磺醢基-苯基）_4_[3_異丙基· [1，2,4]嚼二峻基】-略咬·4·基氧基卜ΐΗ-ι»比嗅并[3,4-d]喊啶（化合物A198) 1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）_哌啶_4_醇（338毫克， 1_6 mmol)及氫化鈉（87毫克，3.66 mmol)在室溫中於乾 THF(2毫升）中一起攪拌30分鐘。然後加入4n(2n 曱烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶，且此反應持續在室溫下授拌45分鐘。其過程以薄層層析法及[CMS監視。此反應以水處理’且所需化合物以醋酸乙酯萃取。有機層在真空中蒸發。以HPLC純化獲得白色固體之所需化合物A198(600毫克，98。/。）。（：221124?]^7〇48確實質量計算值 501.53 ;實測值 502.2 (MH+)。實例9.21 :製備2-{4-[1-(2-氟-4·甲烷磺醯基-苯基）_iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜旅咬基卜^(心三氟曱氧基_ 苯基）-乙酮（化合物A94) 103485-961026.doc -260- 1335328 一般烷化方法於配置有N2入口的10毫升圓底燒瓶中置放一攪拌棒、卜 (2-氣-4-甲娱)續酿基-苯基）-iH-吼。坐并[3,4-d]喷咬（43毫克 ’ 0.1 mmol)、K2C〇3(138 毫克，1 mmol)及 DMF(1 毫升）。一次加入2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙酮（3〇毫克， 0.1 mmol)。此反應混合物在室溫攪拌30分鐘。過濾所得懸浮液，並在真空下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化，獲得化合物 A94 » NMR (CDC13，400 MHz) <5 2.43*m，2H)， 2.59 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.81 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.96 (m, 3H), 8.01 (m, 2H)，8.42 (s，1H)，8_65 (s，1H) » C26H23F4N505S確實質量計算值 593.14 ;實測值 594.3 (MH+)。實例9.22 :製備2-{4·[1-(2·氟_4_甲烷磺醯基苯基）-iH-吡唑并[3,4-d】嘧啶_4·基氧基】-哌啶-1-基}-1-(3-氟·苯基）-乙酮 (化合物A95) 以實例9.21中所述的相似方式製備化合物A95 ;藉製備性 HPLC 純化。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.43 (m，2H)， 2.59 (m，2Η)，3.14 (s，3Η)，3.73 (m，4Η)，4.78 (s，2Η)，5.81 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.71 (ms 1H), 7.96 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。C25H23F2N504S確實質量計算值527.14 ;實測值528.3 (MH+)。實例9.23 :製備2-{4-【1-(2_氟_4_甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮 103485-961026.doc -261· 1335328 (化合物A96) 如實例9.21所述的相似方式製備化合物A96 ;以製備性 HPLC純化。NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.46 (m，2H)， 2.53 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.96 (m, 3H), 8.11 (m, 1H)S 8.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.68 (m, 111)。（：241123?>16〇43確實質量計算值510.15;實測值511.3 (MH+) 〇實例9.24 :製備4-[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯基）-iH-吡唑并鲁 [3,4-d】嘧啶_4_基氧基]-哌啶-羧酸第三·丁酯（化合物A74); 以及4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A129) 步驟1 :製備5-胺基-1-(2·氟_4_甲烷磺醢基-苯基）_1H_吡唑-4-甲腈 (2·氣-甲烧續酿基-本基）-聯胺（1克’ 4.89 mmol)及曱氧化鈉（30毫克，0.489 mmol)在室溫中於N2下溶於甲醇中。此混合物攪拌10分鐘’並加入2-乙氧基亞甲基丙二腈(〇 6 鲁克’ 4.91 mmol) ^反應混合物攪拌30分鐘，然後使回流2小時。在減壓下除去溶劑，殘留物懸浮於水中，並以醋酸乙醋萃取。有機層以水、鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑’獲得黃色固體之5-胺基-1-(2-氟_4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-ι» 比唾-4-甲腈（1.2 克，87.50/〇)。4 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ (ppm) ： 7.96 (d, 1H) ； 7.96 (m, 1H) ； 7.80 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) ; 6.89 (s，2H) ; 3.24 (s，3H)。 103485-961026.doc • 262· 1335328

CnH9FN4〇2s確實質量計算值28〇〇4 ;實測值281 3〇 (MH+) 〇步驟2製備1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_ d】喊咬-4-醇 5-胺基-1_(2-氟-4·甲烷磺醯基·苯基）_ιη·吡唑-4-甲腈（1.2 克，4.28 mmol)懸浮於甲酸（2〇毫升，53〇 minol)及水（2毫升）’且使混合物回流18小時。將此反應混合物冷卻，並加入15毫升水，引起1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_ih-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4_醇（ο.7?4克，π 6%)沉澱出白色固體。此籲固體過遽回收，並以水、甲醇及醚充分清洗。此粉末在高真空下保存隔夜。NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 12.4 (s, 1H) ； 8.29 (s, 1H) ； 8.00 (d, 1H) ； 7.97 (m, 1H)； 7.82 (m，2H) ; 3.21 (s，3H)。C12H9FN403S確實質量計算值 308.04 ;實測值 309.3〇(MH+，1〇〇%)。步驟3 :製備4-氣-1_(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶 . · 將1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H•吡唑并[3,4_d]嘧啶_4· 醇（0_774 克 ’ 2.51 mmol)懸浮於 P〇Cl3(23 毫升，251 mmol) 及二甲苯胺（0.69毫升），且使混合物回流18小時。減壓下濃縮此溶劑，並將殘留物裝入矽凝膠管柱内。使用5%的醋酸乙酯/二氣甲烷溶離。除去溶劑，獲得白色固體之4· 氯-1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (0.781 克，95。/。）。4 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ (ppm): 9.14 (s, 1H) ； 9.07 (S, 1H) ； 8.34 (d, 1H) ； 8.24 (m, 1H)； 103485-961026.doc -263 · 1335328 8.20 (m，1H) ; 3.55 (s，3H) » C12H8C1FN402S確實質量計算值 326 ;實測值327.2(MH+，100%)。步驟4 :製備4-[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-羧酸第三-丁酯（化合物A74) 將裝有N2入口隔膜的圓底燒瓶内放置一攪拌棒、

NaH(60%於礦物油中，1.8克，45.6 mmol)及4-經基-略咬-1- 羧酸第三-丁酯（1.53克，7.6 mmol) »將THF(無水，80毫升）加入此混合物中。將所得懸浮液在室溫攪拌約3〇分鐘。然後一次添加4-氯-1-(2-氟-4-曱烧績醯基-苯基）_ιη·吡 · 唑并[3,4_d]嘧啶（2.5克，7·6 mmol)。在乂下將此混合物攪拌隔夜，且所得漿液稍微變成微黃。漿液中添加ch2Ci2並過滤。在真空下濃縮濾液’獲得粗產物。使用5〇%Et〇Ac/ 己烧進行管柱層析法純化獲得灰白色固體之化合物74。 C22H26FN5〇sS確實質量計算值491.16 ;實測值492.12 (MH+)。步驟5 :製備1-(2-氟甲烷磺醢基_苯基）·4_(哌啶_心基氧基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶（化合物Α238) · 在5〇〇毫升圓底燒瓶中置放一攪拌棒、化合物Α74(4.〇〇克）、乙腈（80毫升）及二氣甲烷（24毫升）。在氮氣下添加於 M-二噁烷（24毫升）中之4 M HC1 ’並在室溫下攪拌如分鐘。此溶液變混濁。分離此沉殿物，並在真空下乾燥，得到1-(2·氟-4-甲烷磺醯基-苯基M十底咬I基氧基）_1H^唑并[3,4-d]嘧啶。（：1汨18|^5〇38確實質量計算值39i u ;實測值 392.1 (MH+)。 103485-961026.doc 264- 1335328 步驟6 :製備4-[1·(2-氟-4-甲烧磺醢基_笨基）_1H_吡唑并 [3,4_d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶羧酸異丙酯（化合物Ai29) 在50毫升圓底燒瓶中置放甲烷磺醯基-苯基）_ 4-(哌啶-4-基氧基）-1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶（8〇毫克，〇2 mmol)及三乙胺（200微升）。將DMF(3毫升）加入以完全溶解固體物。將反應燒瓶浸入冰浴中。將氯甲酸異丙酯 (1.0M之甲苯，0.22毫升）加入此溶液中，並在〇。〇中於乂下攪拌2小時。以LCMS顯示所有起始胺完全轉化後，此反應以水淬滅而停止。然後在真空下濃縮此反應混合物，並以製備性HPLC純化，獲得4-[1-(2_氟-4-申烷磺醯基·苯基 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶羧酸異丙酯（化合物 A129)。咕 NMR (CDC13, 4〇〇 MHz) s i 27 (d，6H〇, j 9 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.63 (s，1H)。C21H24FN505S確實質量計算值 477 15 ;實測值 478.2 (MH+)。實例9·25 ·製備（4-乙基-吡咬_2·基）_{4-[1·(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）·1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基氧基]•旅啶-1-基}_ 曱酮（化合物A135) 製備酿胺的一般程序在裝有N2注入口的50毫升反應玻璃瓶内置放一攪拌棒、 4-乙基-吡啶-2-羧酸、〇-(7·氮雜苯并三唑小基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，_ 四甲基脲鑌六氟填酸鹽（180毫克）及dMF(15毫升）》在室溫中於N2下將此混合物攪拌20分鐘。加入1_(2_氟_4甲烷 103485-961026.doc • 265· 磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基氧基）-1 H_吡唑并[3，4_d]喷咬 (3 10毫克）及三乙胺（403微升）。在室溫中於&下搜拌3_8小時後，經由針筒過滤器過滤此反應混合物》渡液經濃縮，獲得粗化合物A13 5。此粗產物進一步以製備性HPLC純化。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·35 (s，3H)，2.04 (m， 1Η), 2.13 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.35 (s，1H)，8.63 (s，1H)，8.73 (d，1H)。（：251125卩队〇48確實質量計算值524.16 ;實測值525.2 (MH+)。實例9.26 :製備（5-溴-吡啶-3-基）-{4·[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯基）-1Η-吡唑并【3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮（化合物A139) 在如實例9.25中所述的相似方式中製備化合物A139 ;並藉製備性HPLC純化。C23H2〇BrFN604S確實質量計算值 574.04;實測值 575.2 (MH+)。實例9.；27 :製備（5_乙基-吡啶-2-基）-{4-[1·(2-氟-4·甲烷磺醯基-苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-基}_ 甲_(化合物A183) 在如實例9.25中所述的相似方式中製備化合物A183，以製備性HPLC純化。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.37(t， 3H), 2.02 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 103485-961026.doc -266- 1335328 8.06 (m，1H)，8.36 (s，1H)，8.65 (s，1H)，8.72 (s，ih)〇 C25H25FN604S確實質量計算值524.16 ;實測值525 2 (MH+” 實例9·28 :製備（4-乙氧基-苯基）·{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-ρ比吐并【3,4-d]喊唆-4-基氧基】-痕咬-1_基卜甲酮（化合物A184) 在裝有A注入口的50毫升圓底燒瓶置放1-(2-氟_4-曱烧磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基氧）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（5〇毫克，0.117 mmol)及三乙胺（65微升）及THF(0.8毫升）。將此籲反應燒瓶浸入冰浴中。將4-乙氧基-苯甲醯氯（24毫克， 0.129 mmol)加入此溶液中，並將此混合物在〇°c中於n2下攪拌2小時。以LCMS顯示所有起始胺完全轉化後，此反應以水淬滅而停止。然後在真空下濃縮此反應混合物，並使用EtOAc作為溶離液進行管柱層析純化，獲得化合物 A184。A NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.43(t，3H)，1.96 (m， 2H), 2.17 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.06 (m, 2H),馨 4.12 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.92 (m，3H)，8.33 (s，1H)，8.62 (s，1H)。C26H26FN505S確實質量計算值539.16;實測值540.2 (MH+)。實例9·；29 :製備（5_ 丁基-吡啶_2_基）_{4_[1_(2_氟_4·甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧咬-4-基氧基】-旅咬-1-基}-甲酮（化合物A190) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A190，以製備性 HPLC純化。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 0.96(t，3H), 103485-961026.doc -267- 1335328 1.41 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.76(t, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.34 (s, 1H)S 8.62 (s, 1H), 8.63(3，111)。（：271129?1^6〇48確實質量計算值552.20;實測值 553.4 (MH+)。實例9·30 :製備{4-[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶基氧基】-哌啶-1-基}_(5_異丙氧基甲基_ p比咬-2-基）·甲闕（化合物A192) 步驟1:製備異丙氧基甲基-吡啶-2-甲腈於微波反應管内置放2-氣-5-異丙氧基甲基-吡啶（0.12 克 ’ 0.66 mmol)、Zn(CN)2(0.077克，0·66 mmol)、肆（三苯基膦）二鈀（76毫克’ 0.066 mmol)、DMF(2毫升）。將此反應混合物在180°C中加熱5分鐘。所得混合物以CH2Cl2/H2〇結束反應。將CHzCh層乾燥並濃縮成粗產物。此粗產物使用 30% EtOAc/己烷進行管柱層析純化。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26 (d, 6H)S 3.73 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.68 (d, 1H)，7.8 5 (m，1H)，8.67 (s，1H)。C10H12N2O 確實質量計算值 176.09 ;實測值 177.2 (MH+)。步驟2:製備5_異丙氧基甲基-吡啶-2-羧酸在25毫升的圓底燒瓶裝入5-異丙氧基甲基-吡啶-2-甲腈（1 克，5.7 mmol)的乙醇（4毫升）溶液。添加κ〇Η( 1.6克， 28.36 mmol)之乙醇（6毫升）溶液。此混合物回流隔夜，並冷卻至室溫。所得凝膠狀混合物中添加水，並以6毫升 103485-961026.doc • 268- 1335328 10% HC1酸化。水溶液以Et〇Ac萃取。此有機萃取物經乾燥並濃縮獲得粗製5_異丙氧基甲基-吡啶_2_羧酸。此粗產物進一步使用20% MeOH/CH2Cl2藉管柱層析純化。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26 (d, 6Η), 3.74 (m, 1H), 4.63 (s，2H)，7.94 (d，1H)，8.21 (m，1H), 8.60 (s，1H)。

CwHnNO3確實質量計算值195.09 ;實測值196 2 (MH+)。步驟3 :製備{4-[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基比唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶-^基卜^—異丙氧基甲基_吡啶_ 2-基）-甲酮（化合物A192) 如實例9.25所述的相似方式製備化合物A192，以製備性 HPLC純化。1h NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.25 (d，6H)， 1.96 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.22 (m，1H)，4.58 (s，2H)，5.73 (m，1H)，7.68 (d，1H)，7.86 (m， 1H)，7.95 (m，3H)，8.33 (s，1H)，8.60 (d，1H)，8.63 (s， 1H)。C28H3〇FN505S確實質量計算值567.20 ;實測值568.4 (MH+)。實例9.31 :製備{4·[1·(2_氟_4_甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_d】嘧啶-4-基氧基卜哌啶_ι·基卜(5_異丙氧基-吡啶-2_ 基）-甲酮（化合物A194) 步称1 製備異丙氧基-p比咬-2-叛酸如實例9.30所述的相似方式製備5-異丙氧基-吡啶-2-羧酸，並以管柱層析法純化。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.41 (d, 6H), 4.70 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.24 1034g5-961026.doc •269- 1335328 (d，1H)。C9HnN03確實質量系算值181.07 ;實測值182.2 (MH+)。步称2 :製備{4-【1-(2-氟-4-甲烷磺醯基_苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_4_基氧基卜哌啶異丙氧基-吡啶·2_ 基）-甲酮（化合物A194) 如實例9.25所述的相似方式製備化合物A194，並以製備性 HPLC純化。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1_42 (d，6H)， 2.06 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.13 (s，3H)，3.56 (m，1H)，3.83 (m，2H)，4.16 (m，1H)，4.70 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.95 (m,

3H)，8.34 (s，1H)，8.38 (d, 1H)，8.64 (s，1H)。C26H27FN6〇5S 確實質量計算值554.17 ;實測值555.4 (MH+)。實例9·32 :製備4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-ΐη-吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-5，-異丙氧基_3,4,5,6_四氫聯°比啶（化合物A201) 在裝有A注入口的50毫升圓底燒瓶放置一攪拌棒、

NaH(60%在礦物油’ 364毫克’ 0_91 mmol)及5'-異丙氧基· 3,4,5,6·四氫 _2H-[1，2’]聯 °比啶基-4-醇（215 毫克，0.91 mmol)。將THF(無水，3毫升）加入此混合物中。所得懸浮液在室溫下攪拌約30分鐘。然後一次加入4·氣-丨-^—氟-4-曱烧確酿基-苯基）比。坐并[3,4_d]嘴咬（297毫克，0.91 mmol)。在N2下將此混合物授拌隔夜，且所得漿液稍微變成微黃。漿液中加入並過濾。在真空下濃縮此濾液，獲得粗產物。藉製備性HPLC純化獲得所需產物為灰 103485-961026.doc • 270· 白色固體。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.36 (d, 6H) 2 17 (m，2H), 2.30 (m，2H)，3.13 (s，3H)，3.74 (m，2H)，3.97 (m 2H)，4.50 (m, 1H)，5.76 (m，1H)，7.04 (d，1H)，7 6〇 (m 1H)，7.87 (m，1H)，7.94 (m，3H)，8.34 (s，1H)，8·64 (s， 1H)。CwHuFNsCUS確實質量計算值525·18 ;實測值526 2 (MH+)。實例9·33 ·•製備l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_4_[κ(4三氣甲氧基·苯基）-哌啶-4-基氧基】-1Η-吡唑并[3,4-d】,咬（化合物 A203) 如實例9_32所述的相似方式製備化合物A203，以製借性 HPLC純化。NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.46 (m 2Η) 2.50 (m, 2Η), 3.14 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.4〇 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 11.15 (m，2H)。C24H2lF4N504s確實質量計算值55 1.13 ;實測值552.2 (MH+)。實例9.34 :製備1-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）-4-[K(3_三氣甲氧基-苯基）-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嚷咬（化合物 A207) 如實例9.32所述的相似方式製備化合物A207，並以製備性 HPLC 純化。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.29 (m 2H) 2.49 (m，2H)，3.14 (s，3H)，3.48 (m，2H)，3.73 (m，2H)，5.74 (m，1H)，7.06 (d，1H)，7.14 (s，1H)，7.27 (m，1H)，7.45(t， !H)5 7.95 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8>82 (m 2H)e C24H21F4N5〇4S確實質量計算值551.13 ;實測值 103485-961026.doc -271· 1335328 552.2 (MH+)。實例9.35 :製備5，-氟-4-【l_(4-甲烷磺醯基-苯基）·1Η_吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，】聯吡啶（化合物A130) 以派咬的氮使芳基溴把催化胺化之一般程序將5毫升的圓錐微波玻璃瓶中依序加入Pd2(dba)3(2.5莫耳 %)、1，3-雙（2,6-二-異-丙基苯基）-4,5-二氫'»米嗤琳鑌四氟蝴酸鹽（5莫耳％)、二嗯烧（無水’每〇·3 mmol的π底咬受質添加 1毫升）、哌啶受質（1.0當量）、芳基溴（0.94.3當量）及KOt_ Bu(在THF中之1·〇 Μ溶液，3·5當量）。在乂下密封此玻璃瓶，並在120°C至130°C中微波輻射加熱1〇_40分鐘（以 LC/MS監視）。將此反應混合物冷卻至室溫，並以 EtOAc(25毫升）及水（25毫升）稀釋。將諸層混合並分離，且水相以EtOAc(25毫升）反萃取。組合的有機物在1^§3〇4上乾燥、過滤並濃縮。產物以逆相HPLC純化：

Phenomenex®Luna C18 管柱（1〇 μ，250 X 21.2 毫米），含 5%(v/v)CH3CN(含有 1% v/v TFA)之Η20(含 1% Wv TFA)梯度至 95%H20，，20 毫升/分鐘，λ=280 nm。 5·-氟-4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘯咬_ 4-基氧基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶（化合物A130)的 HPLC/MS:Water®YMCTMODS_AC18管柱（5μ，50x4.6毫米）’含5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之H20(含 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20，3·5 毫升/分鐘，tr=179 分鐘，ESI+=387.3(M+H)。 103485-961026.doc -272- 實例9.36 :製備4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-°比唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-5，-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶 (化合物A131) 如實例9.35所述的相似方式製備化合物A131，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Alltech® Prevail C1 8 管柱（5 μ, 50 Χ4·6毫米），5°/〇 v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之Η20(含 1% ν/ν TFA)梯度至 99% ν/ν CH3CN之 Η20，3.5 毫升/分鐘， tr=1.82分鐘，ESI+=465.2(M+H)。實例9.37 :製備4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶·4·基氧基】-6’-三氟甲基·3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’】聯吡啶（化合物A132) 如實例9.35所述的相似方式製備化合物A132，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Alltech® Prevail C18 管柱（5 μ, 50 χ4·6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之Η20(含 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 Η20，3.5 毫升/分鐘， tr=3.00分鐘，ESI+=519.3(M+H)。實例 9.38 :製備（S’-氟-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基>-丨1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并p，4-d】嘧啶-4-基]-胺（化合物A138) 如實例9.35所述的相似方式製備化合物A138，以製備性 HPLC 純化。HPLC/MS : Discovery® C18 管柱（5 μ, 50 X 2.1毫米），在5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之Η20(含 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 Η20，0.75 毫升/分鐘， tr=1.62分鐘，ESI+=468.3(M+H)。 103485-961026.doc -273 - 1335328 實例9·39 :製備（6-氣-吡啶-3-基）-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-基卜甲鲖（化合物A143) 使1·(4-甲烷磺醯基-苯基）_4-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶鹽酸鹽與羧酸偶合的一般程序於1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_4_(哌啶-4-基氧基）-1Η-吡唑并 [3,4_d]嘧啶鹽酸鹽（35毫克，〇_〇86 mmol)之DMF(1.5毫升）及Ε^Ν(45微升，〇_33 mmol)溶液中加入所需羧酸，對化合物AIM而言，所需酸為6·氯-菸鹼酸（〇.n mmol，1.3當鲁量），接著添加HATU(49毫克，0.129 mmol)。此反應在室溫下攪拌隔夜’以ch3cn稀釋並過濾。化合物直接以逆相 HPLC純化：Phenomoenex®Luna C18 管柱（10 μ, 250 χ 21.2 毫米）’在 5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 Η20(含1% v/v TFA)梯度至 95% Η20，20毫升/分鐘，λ=280 nm。對（6 -氣-p比咬-3-基）-{4-[l-(4 -曱炫確酿基-苯基并[3,4-d]嘯η定_4·基氧基]-派咬-1-基甲酿j(化合物A143)的 HPLC/MS : Water®YMCTMODS-A C18 管柱（5 "，50 χ 4.6 毫鲁米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN 之 H20，3.5 毫升/分鐘，tr=2.56 分鐘，ESI+=513.0(M+H)。實例9·4〇 :製備（5-氯-吡啶·3_基）-{4_[1-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-ρ比嗓并[3,4-d]°S咬-4-基氧基]-痕咬·ι_基卜甲酮（化合物Α144) 如實例9.39所述的相似方式製備化合物Α144，以製備性 103485-961026.doc • 274- HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱（5 μ，50x4.6 毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.61 分鐘，ESI+=513.0(M+H)。實例9.41 :製備{4-[1·(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_4·基氧基】哌啶-1-基}-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-曱酮（化合物A145) 如實例9.39所述的相似方式製備化合物A145，以製備性 HPLC 純化》HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱（5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之H20(含 1°/〇 v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 Η20，3·5 毫升/分鐘，tr=2.581 分鐘，ESI+=550.1(M+H)。實例9·42 :製備（2-氯-吡啶-4-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶-l-基}-甲酮（化合物A146) 如實例9.39所述的相似方式製備化合物A146，以製備性 HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱（5 μ，50x4_6 毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.58 分鐘，ESI+=513.1(M+H)。實例9.43 :製備（4-羥基-3_甲氧基-苯基）-{4-[1-(4·甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]哌啶-4-基氧基]-嘧啶-l-基}-甲酮（化合物A147) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A147，以製備 103485-961026.doc -275 - 1335328 性HPLC純化。HPLC/MS : Waters® YMCtmODS-A C18管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之出0(含有1%乂〜丁？八)梯度至99%乂~(：113〇^之1120,3.5毫升 / 分鐘，tr=2.35 分鐘，ESI+=524.3(M+H)。實例9.44 :製備（4-氣-3-硝酸-苯基）-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】哌啶-4-基氧基卜嘧啶-l-基}-甲酮 (化合物A148) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A148，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 _ (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CNiH20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.83 分鐘，ESI+=557.3(M+H)。實例9.45 :製備1-{4-[1-(4-甲烷磺醢基·苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-基}-3-甲基-1-丁酮（化合物 A149) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A149，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱籲 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.75 分鐘，ESI+=458.0(M+H)。實例9·46製備{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 喊咬_ 4 -基氧基]-略咬-1 -基} - ( 6 - p比峻-1 -基_ p比咬-3 -基）·甲飼 (化合物A150) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A150，以製備 103485-961026.doc •276· 性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.70 分鐘，ESI+=545.4(M+H)。實例9.47 :製備（2-羥基-吡啶-3-基）-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1_基}-甲酮 (化合物A151) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A151，以製備性 HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=1.95 分鐘，ESI+=495.3(M+H)。實例9.48 :製備（5,6-二氯-吡啶-3-基）-{4-[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4·基氧基】-哌啶-1-基卜甲酮（化合物A152) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A152，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99。/。v/v CH3CN之 H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.81 分鐘，ESI+=546.9(M+H)。實例9.49 :製備（5-溴·吡啶-3-基）-{4-[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并【3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-l-基}-甲酮（化合物A153) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A1 53，以製備 103485-961026.doc -277- 性 HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20，3.5 毫升 /分鐘，tr=2.66分鐘，ESI+=559.2(M+H)。實例9.50 :製備5-{4-[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_4_基氧基卜哌啶-1-羰基}_菸鹼酸（化合物A154) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A1 54，以製備性 HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 1120(含有1°/。¥/¥丁？八）梯度至99%乂〜0：1130<[之1120，3.5毫升 /分鐘，tr=2.04分鐘，ESI+=523.3(M+H)。實例9.51 :製備（1H-咪唑-4-基）-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-l-基}-甲酮（化合物A155) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A155，以製備性 HPLC 純化》HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6 毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 1120(含有1°/。乂〜丁卩八）梯度至99%乂~(：113€>1之1120，3.5毫升 / 分鐘，tr=1.73 分鐘，ESI+=468.3(M+H)。實例9.52 :製備{4·[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-(1]嘴咬-4-基氧基]-旅咬-1-基}-(6->*比洛咬-1-基-**比咬-3-基）-甲酮（化合物A157) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A157，以製備性 HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 103485-961026.doc • 278- (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.08 分鐘，ESI+=548.3(M+H)。實例9·53 :製備（6-異丁胺基·吡啶-3·基）-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶-l-基}-甲酮（化合物A158) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A1 58，以製備性 HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20 ’ 3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.58 分鐘，ESI+=550.1(M+H)。實例9.54 :製備（6-乙胺基-吡啶-3-基）-{4-[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮（化合物A159) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A159，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），有 5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 /分鐘 ’ tr=1.96分鐘，ESI+=522.3(M+H)。實例9·55 :製備（6-環丁胺基-吡啶基）-M-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-旅啶-1-基卜甲酮（化合物A160) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A160，以製備性 HPLC 純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 103485-961026.doc -279· 1335328 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H2〇(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.15 分鐘，ESI+=548.4(M+H)。實例9.56 :製備（6-異丙胺基·吡啶-3-基）-{4-[1_(4·甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-l-基}-甲酮（化合物A161) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A161，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之參 H2〇(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.05 分鐘，ESI+=536.2(M+H)。實例9.57 :製備[6-(1-乙基-丙胺基）-p比咬-3-基]-{4-[l-(4-甲烧績酿基-苯基）-1H-p比嗤并[3,4-d]痛咬-4-基氧基】-痕咬-1-基}-甲酮（化合物A162) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A162，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之· H2〇(含有 1〇/〇 v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.13 分鐘，ESI+=550.2(M+H)。實例9·58 :製備（4_[1-(4-甲烷磺醢基-苯基）_1Η·吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基]•哌啶-1-基卜[6-(1-丙基-丁胺基）·吡啶-3-基】-甲醐（化合物A163) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A163，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 103485-961026.doc -280- (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.40 分鐘，ESI+=578.5(M+H)。實例9.59:製備5-苄氧基-2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮 (化合物A164) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A1 64，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.64 分鐘，ESI+=602.3(M+H)。實例9.60 :製備苯并[c]異噁唑-3-基-{4-【l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮 (化合物A165) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A165，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之出0(含有1%乂〜了卩八)梯度至99°/。乂~(：113〇1之1120,3.5毫升 / 分鐘，tr=2.85 分鐘，ESI+=519.4(M+H)。實例9.61 :製備（4-氣-吡啶-2-基）-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基】-哌啶-l-基}-甲酮（化合物A166) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物A166，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 103485-961026.doc • 281- (5 μ，50x4.6 毫米），5% v/v CH3CN(含有 1。/〇 v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升 / 分鐘，tr=2.62 分鐘，ESI+=513_2(M+H)。實例9.62 :製備l-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧棊]-哌啶-l-基}-丁-2-酮（化合物A168) 1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（30.0 毫克，0·073 mmol)及 Et3N(35 微升）於二噁烷（1.5毫升）之溶液中加入溴甲基乙基酮（22微升， 0.219 mmol)。此混合物以微波輻射在l〇〇°C加熱10分鐘。此混合物以CH3CN(3毫升）稀釋，並以逆相HPLC純化： Phenomenex®Luna C18 管柱（10 μ, 250 χ 21.2 毫米），5% (v/v)CH3CN(含有 1% v/v TFA)之Η20(含有 1% v/v TFA)梯度至95% H20，20毫升/分鐘，；l =214 nm，獲得化合物A168 (7.8毫克，0.014 mmol, 19°/〇產率）分離為白色固體。 HPLC/MS : Alltech® Prevail C1 8 管柱（5 μ, 50x4.6毫米）， 5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 Η20(含有 1% v/v TFA) 梯度至99% v/v CH3CN之H20，3.5毫升/分鐘，tr=1.69分鐘，ESI+=444.3(M+H)。實例9.63 :製備2-{4_[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3，4 - d】喊咬-4-基氧基】-派咬-1-擬基}-p比味-4 -嗣（化合物 Α182) 如實例9.39中所述的相似方式製備化合物Α1 82，以製備性 HPLC純化。HPLC/MS : Waters®YMCTMODS-A C18 管柱 (5 μ，50x4.6 毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 103485-961026.doc •282- 1335328 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 h2〇，3 5 毫升 / 分鐘，tr=2.14 分鐘，ESI+=496.2(M+H)。實例9.64 :製備S’·溴-4·[1-(4-甲烷磺醯基·笨基）_1H_吡唑并[3,4-d】喊咬-4-基氧基卜3,4,5,6-四氫·2Η·[1，2，]聯啦咬（化合物Α2〇6);以及甲烷磺醯基-苯基）·1Η•吡嗤并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-5，-三氟甲基·3,4,5,6_四氫_2h 口，2，】聯吡啶（化合物A208)

步驟1 :製備以4-羥基哌啶對2_氣吡啶進行芳香族取代的一般程序於160°C中藉微波加熱於異丙醇（1.5毫升）中的旅咬_4_醇 (100毫克，0.99 mmol)、所需2-氯吡啶（〇99 mm〇1，i 〇當量）及DIPEA(345微升，i.98 mm〇1)溶液2.5小時。直接以: 凝膠層析法純化此反應，獲得所需3,4,5,6_四氫聯0比咬-4-醇（使用5-溴-2-氯"比唆，垔雜干雕3 -渴-3,4,5,6-四氫-

2^,2，]聯吼咬基-4-醇’ 27%產率，的丨毫克，〇·27 mmol ;使用5-三氣甲基-2-氣％啶’單離5，·三氟甲基_ 3,4’5’6-四氫-2H-[1，2’]聯。比咬-4-醇，62%產率，15〇」毫克，0.61 mmol)。 5’-溴-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯览咬 j f l 叱啶-4-醇的HPLC/MS :

Alltech® Prevail C18 管柱（5 ϋ μ，5〇Χ4.6毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)2H2〇(含古 1〇/ '^有1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN 之 H20，3.5 毫；井, 77 ’分鐘，tr= 1.17分鐘， ESI+=258.9(M+H)。 5’-三氟曱基-3,4,5,6-四氫> Π，2 ]聯η比咬-4_醇的 103485-961026.doc -283- 1335328 HPLC/MS : Alltech® Prevail Cl 8管柱（5 μ，50x4.6毫米）， 5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之1120(含有 1% v/v TFA) 梯度至99% v/v CH3CN之H20，3.5毫升/分鐘，tr=1.47分鐘，ESI+=247.1(M+H) » 步驟2:製備將羥基哌啶加成至4-氣-1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶的一般程序在N2下於室溫中所需5匕溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']聯吡啶-4-醇（69毫克，0·27 mmol，1_0當量）之THF(1.5毫升）溶液中加入NaH(60% wt/wt在礦物油中之分散液，25毫克，籲 0.62 mmol, 2.3當量）。授拌5分鐘後，加入4-氣-1-(4-甲烧磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（64_1毫克，0.21 mmol)且在室溫中將此反應攪拌2小時。以Η2Ο(0·5毫升）及 CH3CN(3.0毫升）稀釋此混合物，並直接以逆相HPLC純化：Phenomenex®Luna C18 管柱（10 μ，250 x 21.2毫米）， 5%(v/v)CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA) 梯度至95% H20，20毫升/分鐘，λ=214 nm，獲得化合物 # Α206(2·5毫克，0.0056 mmol，3%產率）之白色固體。化合物 A206: HPLC/MS 的製備：Alltech® Prevail C18 管柱（5 μ，50x4.6 毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA) 之H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之H20，3.5 毫升/分鐘，tr=2.78分鐘，ESI+=531.2(M+H)。化合物 A208 : HPLC/MS 的製備：Discovery® C18 管柱 (5μ，50 x 2.1毫米），5% v/v CH3CN(含有 1% v/v TFA)之 H20(含有 1% v/v TFA)梯度至 99% v/v CH3CN之 H20， 103485-961026.doc -284- 〇·75 毫升/分鐘，tr=2.86分鐘，ESI+=519.3(M+H)。實例9·65 .製備Η2·氟-4-(甲烷磺醯基）-苯基]-4-[[l-(3-異丙基-[I，2,4]噁二唑$基）3_吡咯啶基]氧基】·ιη吡唑并 [3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（化合物Α136) 步驟1 :製備（RS)-3-羥基-1-[(3·異丙基-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基]-π比略咬無溶劑地組合5_氣曱基-3-異丙基-[1，2,4]噁二唑（1.6克， 10 mmo1)及（RS)-3-羥基吡咯啶（960毫克，11 mmol)，以 MeCN(1〇毫升）稀釋，並加入 K2C03(2.75 克，20 mmol)。在 65 C加熱此混合物丨小時，且冷卻時過濾。除去溶劑，且殘留物置入CHaCl2中，並以水清洗。以MgS〇4乾燥此有機萃取物’除去此溶劑’並使殘留物置入乙喊中並過遽以除去少量四級銨副產品。自濾液除去溶劑獲得（RS)_3_羥基_ 1-[(3·異丙基-1，2,4·噁二唑_5_基）甲基]_吡咯啶，為琥珀油 (1.72克 ’ 82%產率）：4 NMR (DMSO-d6) δ 4.76 (d，1Η， J=4.5 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.79 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2.53 (m，1H)，2.43 (m，1H)，1.98 (m， 1H)，1.54 (m，1H)，1.25 (d，6H，J=6.8 Hz) ; MS m/z 212.1(M+)。步驟2 :製備1-[2·氟-4-(甲烷磺醯基）-苯基卜4_[丨1(3·異丙基-丨1，2,4]嗔一峻-S -基）-3-咐洛咬基]氧基】»比嗤并 [3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（化合物Α136) 在N2下，將1_(3·異丙基-[1，2,4]噁二唑-5_基甲基卜吨略啶-3-醇（422毫克，2.0 mmol)之無水THF(5毫升）溶液添加 103485-961026.doc • 285· 1335328 至NaH(60%礦物油分散液，480毫克，12 mmol)之無水THF 攪拌懸浮液。攪拌10分鐘後，加入4-氯-1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-咐•唑并[3,4-d]嘧啶（654毫克，2.0 mmol)，且反應混合物攪拌18小時。然後此反應以水淬滅，並以乙醚萃取。此有機萃取液以鹽水清洗，以MgS04乾燥，並除去此溶劑。將殘留物在熱乙醚（3x10毫升）中分散，並將乙醚清洗液倒出、混合並減少體積。自乙醚/CH2C12 4:1結晶’得到425毫克白色固體。濾液與得自乙醚洗液之殘留物組合’並進行快速層析法（0.5% 7 N NH3/MeOH之鲁 CH2C12)，以獲取額外1〇〇毫克產物，得到總產量525毫克 (53%產率）。產物置入CH2C12中，並以IN HC1/乙醚（3.0毫升）處理，然後除去溶劑，獲得化合物A136，為白色粉末 (570毫克）：4 NMR (CDC13) δ 8.62 (s，1H)，8.34 (s，1H)， 7.95 (m, 3H), 5.81 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.20 (m, 1H)，1.35 (d，6H，J=6.8Hz) ; MS m/z 502.0 (M+)。實例9.66 :製備l-[4-(甲烷磺醯基）_苯基]-4·[[1-[(4·三氟曱 ® 氧基）-苯基】-4-旅咬基】氧基]·ΐΗ-β比嗓并淋【3,4_<1】鳴咬（化合物Α202) 步驟1:製備4-羥基-1-(4-三氟甲氧基）-苯基哌啶在N2下，使4-(三氟甲氧基）溴苯（2.41克，10.0 mmol)、 4 -經基°底咬（1.21克，12.0 mmol)、參（二亞节基丙酮）二把 (0)(137毫克，0.15 mmol)及2-(二-第三-丁基膦醯基）聯苯 (107毫克，0.36 mmol)與雙_(三甲基矽烷基）醯胺鋰（1.〇m於 103485-961026.doc -286- 1335328 THF中，22毫升，22 mmol)混合。此反應混合物在65七中加熱2小時’然後冷卻至周圍溫度，並以1 N hc丨（35毫升）淬冷至pH 7。所得混合物以EtOAc(20毫升）萃取，且有機萃取物以鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，並除去溶劑。將此殘留物進行快速層析法（2% 7 N曱醇胺之CHjCl2)，且移除溶劑後獲得蠟質琥珀色固體（1.4克，54%產率）：iH Nmr (CDC13) δ 7.02 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.4HZ), 3.79 (m，1H)，3.45 (m，2H)，2.86 (m，2H)，1.94 (m，2H) 1.62 (m，2H)，1.49 (s，1H) ; MS m/z 261.9 (M+)。 · 步驟2 :製備1·μ-(甲烷磺醯基）_苯基卜4_【u_[(4·三氟甲氧基）苯基】-4-哌啶基】氧基】-1H·。比唑并[3,4-d]嘧咬（化合物 A202) 化合物A202由實例9.65中所述的相似方法自4_羥基·^ (4-二敗曱氧基）_苯基略咬及4 -氣_ι_(4_甲炫續酿基·苯美） 1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶合成，但在室溫下攪拌隔夜後須在65°C加熱1小時以驅使此反應完成。以相同方式終止此反應’但藉由EtOAc結晶而完成游離驗的分離。製備HQ鲁鹽後，獲得白色固體（570毫克，50%產率）：iH NMr (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1Η), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=9.4Hz), 8.16 (d, 2H, J=9.4Hz), 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J=8.2Hz)s 5.71 (m, iH), 3.71 (m, 2H)} 3.46 (m, 2H), 3.29 (s，3H)，2.36 (m, 2H)，2.19 (m，2H) ; MS m/z 534.2 (M+)。實例9.67 :製備化合物A238 如實例9.6中所述的相似方式製備固體化合物A2〇3。 103485-961026.doc -287- ⑺ 5328

CnHisFNsOsS確實質量計算值391.1 ;實測值392.2 (MH+)。實例9.68 :製備4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基硫基]-哌啶_ι_羧酸第三丁酯（化合物1〇7) 於4-毓基-旅咬-1-缓酸第三丁酿（3.〇9克，14.22 mmol)之 DMF(50毫升）溶液中加入K2C03。在室溫下攪拌45分鐘後’加入4-氯-1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬（4.65克，14.22 mmol)。攪拌1小時後，此反應以醋酸乙酯萃取’並以水清洗。有些產物在有機層中碎裂，此以過濾收集。剩下的有機層以無水MgS04乾燥，過濾並濃縮’獲得化合物A107，為白色固體。NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.48 (9Η, s), 1.77 (2Η, m), 2.18 (2H, m), 3.20-3.13 (5H, m), 3.99 (2H, m), 4.42 (1H, m), 7.95 (3H, m), 8.30 (1H，s)，8.78 (1H，s)。C22H26FN504S2確實質量計算值 5 07.1 ;實測值508.3 (MH+)。實例9.69 :製備4-[1·(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基硫基卜哌啶4•羧酸異丙酯（化合物A214) 將4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑并[3,4-d]喷啶-4-基硫基]-哌啶·丨_羧酸第三丁酯（3·54克，6.97 mmol)以 4M HC1之二噁烷（40毫升）處理。在室溫下攪拌2小時後，過濾收集1-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯基）-4-(哌啶-4-基硫基）· 1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽。將過濾收集1-(2-氟-4-甲烧磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基硫基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧咬鹽酸鹽，於1-(2-氟-4·曱烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基硫基）_ 1H-"比嗤并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽之DMF(27毫升）混合物中添加 103485-961026.doc -288 - 1335328 三乙胺（2.05克，20.28 mmol)。授拌30分鐘後，以ι〇 μ之甲苯溶液的氣曱酸異丙酯（7.44 mmol)加入此反應，並使反應擾拌2小時。HC1鹽粉碎’並過濾除去。濾液以醋酸乙酯 (100毫升）萃取’並以水（4x 100毫升）清洗。有機物以無水 MgSCU乾燥’過濾並在真空中濃縮，獲得化合物A214，為白色固體。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.27 (d, J=6.3 Hz， 6H), 1.77 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.21 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.48-4.40 (1H, m), 4.99-4.90( 1H, m), 7.98- 7.92 (3H, m)，8.30 (1H，s), 8.79 (1H, s)。C21H24FN504S2 確實質量計算值493.1 ;實測值494.3 (MH+)。實例9·7〇:酸與胺偶合一般製備程序酸（0.139 mmol)及 HATU(53 毫克，0.139 mmol)之 DMF(6 毫升）溶液在室溫下攪拌1小時。於此溶液中加入三乙胺（34 毫克’ 0.332 mmol)及胺如1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_4·(哌啶· 4-基氧基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶（40毫克，0.107 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，此反應以DCM(5毫升）萃取，並以1 Μ檸檬酸水溶液（5毫升）清洗，隨後以水（3x5毫升）洗滌。將有機物以無水Na2S04乾燥。在真空中濃縮此有機物，並以HPLC精煉，獲得TFA鹽之所需化合物。以與上述一般程序的相似方式製備下列本發明的代表性化合物： {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_111_<1比唑并[；3,4_引嘧啶_4_基氧基]-哌啶-1-基）-(5-曱基-吡啶_3-基）-甲酮（化合物A1 8); (4-甲烷磺醯基-苯基）_1Η_Π比唑并[3,4_d]嘧啶_4_基氧基]_ 103485-961026.doc -289- 1335328 哌啶-1-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3_基）-甲酮（化合物A34); 2-(5-漠_°比唆-3-基）-1-{4-[1-(4-曱烧續酿基_苯基）-11€-% 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-11 底唆-1·基卜乙酮（化合物 A169)； (6-氟-β比啶-2-基）-{4-[卜(4-甲烷磺醯基-苯基比唑并 [3,4-(1]喊唆-4-基氧基]-0底咬-l-基}-甲酮（化合物A170); (6-氯-11比啶-2-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-"比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-曱酮（化合物A172); {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4-基鲁氧基]-派啶-卜基}-[5-(2-曱基-0比咯啶-1-基甲基）-吡啶-3-基]-甲酮（化合物A174); 5_{4-[1-(4•曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_ 基氧基]-哌啶-1-羰基}-煙鹼腈(化合物A176);以及 5-{4-[1-(4·甲烷磺醯基-苯基）-1Η-«比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡啶_2·羧酸甲酯（化合物A195) » 下表顯示化合物 A18、A34、A169、A170、A172、 _ A174、A176及A195的對應MS數據。 MS數據化合物編號分子式確實質量實測質量 (MH+) A18 C24H24N6O4S 492.16 493.4 A34 C24H21F3N6O4S 546.13 547.3 A169 C24H23BrN6〇4S 570.07 573.2 A170 c23h21fn6o4s 496.13 497.1 A172 c23h21cin6o4s 512.1 513.2 A174 C29H33N704S 575.23 576.3 A176 C24H21N704S 503.14 504.2 A195 C25H24N606S 536.15 537.2 103485-961026.doc • 290· 1335328 實例9刀1 : 一般烷化製備程序於1-(4-甲烷磺醯基·苯基）·4_(哌啶·4_基氧基）-1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（50 毫克，（M22 mm〇1)iDMF(1 5 毫升）的混合物中加入三乙胺（38毫克，0.379 mm〇1)及所需烷基漠 (0.159 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，反應於cH3cn、 ch3oh及水中稀釋，並以HPLC^t，獲得TFA鹽之所需化合物。以與上述·»般程序相似方式製備下列本發明的代表性化合物： Η Π (4甲烷磺醯基_苯基）1H•呢唑并鳴咬*基氧基]-派咬·1·基}_醋酸乙醋（化合物am广 (氯苯基）-2_{4·[1·(4-甲烷磺醯基·苯基）-1Η-"比唑并 [3,4-d]㈣_4_基氧基]基卜乙_(化合物a叫 2-{4-[1-(4-甲烷磺醯瞰丞·本基）-lH·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- 基氧基]-β底咬_1_其·i 土卜-(3_三氟甲基-苯基）-乙酮（化合物 A200) ； 7

(4-氯-3-甲基笼A 基Χ-Η-Π-Η-甲烷磺醯基-苯基）-1Η· 吼唾开[3,4-d]嘧啶卷'氧基]-哌啶- l-基}-乙酮（化合物 Α·ΖU4J， 1 -(3，4-二氣-β坐并[3,4-d]喷 A205)；笨基）-2- {4-[ι·(4·甲烷磺醯基·苯基）_ 1Η·。比 tr^ 4 -基氧基]•哌啶- l-基}-乙酮（化合物 1-(2,4-二甲氧基〜 1H-吼唑并[3,4_d^·本基）·2-{4·[1·(4·甲烧續酿基-苯基）咬-4•基氧基]-哌啶基卜乙酮（化合物 103485-961026.doc •291· 1335328 A209)； 1-(4-二氟曱氧基-苯基）-2-{4-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]•哌啶-l-基}-乙酮（化合物 A210);以及 1-(4-二乙胺基-苯基）-2-{4-[ 1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶- l-基}-乙酮（化合物 A211)。下表顯示化合物 A196、A199、A200、A204、A205、 A209、A210及A211的對應MS數據。 MS數據化合物編號分子式確實質量實測質量 (MH+) A196 C2,H25N5〇5S 459.16 460.3 A199 C25H24C1N504S 525.12 526.4 A200 C26H24F3N504S 559.15 560.3 A204 C26H26C1N504S 539.14 540.1 A205 c25h23ci2n5o4s 559.08 560.2 A209 C27H29N506S 551.18 552.3 A210 C26H25F2N505S 557.15 558.3 A211 C29H34N604S 562.24 563.2 實例9.72 : (5-胺基比啶-2-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮（化合物 A186) 於3-胺基吡啶曱酸（245毫克，1.77 mmol)之30毫升DMF 溶液中，添加HATU(673毫克，1.77 mmol)及三乙胺（1毫升，7.72 mmol)。5分鐘後，加入1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（HC1鹽，660毫 103485-961026.doc -292- 克’ 1.61 mmol)，且此混合物攪拌45分鐘。混合物以1 Μ NaOH溶液及二氯曱烷萃取；有機相以MgS04乾燥，過渡並濃縮。殘留物以HPLC純化，獲得化合物A186，為白色固體（TFA鹽，389毫克，36%)。C23H23N704S確實質量計算值 493.15 ;實測值494.4 (MH+)。實例9·73 :製備（5-胺基-吡啶基）_{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）-lH-Dit唾并【3,4-d】峨咬-4·基氧基】-银咬基卜甲酮（化合物A187) 於3-胺基°比咬曱酸（290毫克，2.10 mmom)之40毫升DMF 溶液中，添加HATU(801毫克，2.11 mmol)及三乙胺（1.17 毫升，8_44 mmol)。5分鐘後，加入1-(2-氟-4-甲烷磺醯基_ 苯基）-4-(β底咬-4-基氧基）-1Η-°比嗤并[3,4-d]喷咬（HC1鹽， 660毫克’ 1.91 mmol) ’且混合物擾拌45分鐘。混合物以 HPLC純化，獲得化合物A187，為白色固體（TFA鹽，1.03 克’79%)。（：2出22?^[7043確實質量計算值511.14;實測值 512.2 (MH+)。實例9·74 :製備（5_乙胺基-吡啶_2_基）-{4-[1-(2·氟_4_甲烷磺醯基-苯基）-1Η-»比唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶-i_ 基}-甲嗣（化合物A191) (5-胺基比啶·2-基）-{4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醢基-苯基）_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]•哌啶-l-基}•甲酮（化合物 A187-TFA鹽，500毫克，0.799 mmol)、溴乙烷（60微升， 0.80 mmol)及碳酸鉀（331毫克，2.39 mmol)之7毫升乙腈的混合物在室溫下攪拌。1小時後，混合物在回流下持續攪 103485-961026.doc •293· 1335328 拌。45分鐘後’觀察仍無產物形成。混合物冷卻至室溫後，加入氫化鈉分散液（70亳克’ 1.75 mmol)，並在室溫下攪拌。90分鐘後’加入更多氫化鈉分散液（7〇毫克，丨.75 mmol)，並在回流下將混合物攪拌90分鐘。混合物以HPLC 純化’獲得化合物A191，為油（TFA鹽，10毫克，2%)。 C25H26FN704S確實質量計算值539.1 8 ;實測值540.3 (MH+) » 實例9.75 :製備{4-丨1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1H-吡唑并[3,4-d】喊咬-4-基氧基】-旅咬·1·基卜【5-(3-甲基·丁胺基）-吡啶-2-基】-甲酮（化合物Α188) 如實例9.74中所述的相似方式製備化合物Α1 88，為油 (TFA鹽’ 6_6毫克，1%)。C28H32FN7〇4S確實質量計算值 581.22 ;實測值 582.6 (MH+)。實例9.76:製備4-[1-(4-溴-苯基）-111-»比嗤并[3,4-(1】鳴咬-4-基氧基]-略咬-1-叛酸異丙酯（化合物A2 20) 4-羥基-哌啶-1-羧酸異丙酯（727毫克，3.88 mmol)及氳化鈉（465毫克，19.4 mmol)之THF(12毫升）的混合物於6〇°C下攪拌30分鐘。在室溫下添加1-(4-溴-苯基）_4_氣-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶至此混合物中，並在室溫下攪拌i_0小時。此反應以水淬滅’且產物以醋酸乙酯萃取。在真空中濃縮有機層’獲得化合物A220，為白色固體（1.3克，81%)。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.19 (d, 6Η), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H0, 3.78-3.87 (m, 2H), 4.88(h, 1H), 5.54(h, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.13 (s，1H)，8.55 (s，1H)。C20H22BrN5O3 確實質量計算值 103485-961026.doc •294· 1335328 460.3 ;實測值462 3 (Mh+)。實例9.77 :製備4-[l-(4-丙胺基-苯基）-1Η-°比嗤并丨3,4-d】嘧咬-4-基氧基]-旅咬_ι_敌酸異丙酯（化合物A2 21) 一般胺化方法 4-[1-(4-溴-苯基）_ΐΗ-α比唑并[3,4-d]嘧啶·4-基氧基]-派啶_ 1-敌酸異丙酯（化合物Α220 ’ 100毫克，0.22 mmol)、正丙胺（130宅克 ’ 2.2 mmol)、L -捕胺酸（46毫克，〇·40 ππποί)、破化銅（42毫克，〇·22 mmol)及碳酸卸（71毫克，〇·51 mmol) 之DMF(2.5毫升）混合物在微波輻射下於1〇〇。〇中加熱50分 _ 鐘。此粗混合物在真空中濃縮，並以HPLC純化，獲得化合物A221，為白色固體（6毫克，6%)。4 NMR (CDC13， 400 MHz) δ 〇.95(t, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.07(t, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 4.88(h, 1H), 5.51(h, 1H), 6.67 (d，2H)，7.71 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)» C23H30N6O3確實質量計算值438.52 ;實測值439.4 (MH+)。響實例9.78 :製備4-[1-(4-異丙胺基-苯基）-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A222) 如實例9.77中所述的相似方式製備化合物A222。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.20 (d, 6H), 1.28 (d, 6H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 2H), 4.88(h, 1H), 5.51(h, 1H), 7.46 (d, 2H)，7.99 (s，1H)，8.21 (d, 2H)，8.49 (s, 1H)。 (：231130]^6〇3確實質量計算值438.52;實測值439.4 (]^11+)。 103485-961026.doc -295- 實例9.79 :製備4-[1-(4-嗎啉_4·基-苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A227) 如實例9.77中所述的相似方式製備化合物A227。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.19 (ds 6H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.97- 2.06 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 6H), 4.87(h, 1H), 5.52 (h, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (s，1H)，8.51 (s，1H)。C23H30N6O4 確實質量計算值466.53 ;實測值467.3 (MH+)。實例9.80 :製備4-[l-(2-氟-4 -異丙胺基-苯基）_ΐΗ-β比峻并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物Α230) 4-[l-(2_it-4-蛾-苯基）-1Η-°比。坐并[3,4-(1]响咬-4-基氧基]-旅咬-1-叛酸異丙醋（263毫克，0.50 mmol)、異丙胺（450微升，5.0 mmol)、L-捕胺酸（86毫克，0.75 mmol)、蛾化銅 (95毫克，0.50 mmol)及碳酸鉀（207毫克，1.50 mmol)之 DMSO(4.0毫升）的混合物在微波輻射下於1〇〇。〇中加熱50分鐘。此粗混合物在真空中濃縮，並以HPLC純化，獲得化合物A2301 ’為白色固體（80毫克，35%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.20 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.98- 2.09 (m, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.88(h, 1H), 5.55(h, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。 C23H29FN6〇3確實質量計算值456.51 ;實測值457.3 (MH+)。實例9.S1 :製備4-[l-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A229) 103485-961026.doc • 296- 如實例9.80中所述的相似方式製備化合物α229 ^ ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.20 (d，6H)，1.74-1.86 (m，2H)， 1.97-2.07 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 6H), 4.87 (h, 1H), 5.52 (h, 1H), 6.66-6.76 (m, 2H)，7.33-7.43 (m，1H), 8.15 (s，1H)，8.50 (s，1H)。〇24!129?1<16〇4確實質量計算值484.52;實測值485_4(^411+)。實例9·82 :製備4-(l-{4-[(2-甲烷磺醯基·乙基）_哌嗪·i•基卜 2-甲基-苯基卜1H-"比嗤并【3,4-d】喷唆-4-基氣基）-旅咬-1-叛酸異丙酯（化合物A223) 一般胺化程序 4-[1-(4-硪-2-甲基-苯基）-111-°比《>圭并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基]-略啶-1-羧酸異丙酯（78毫克，0.15 mmol)、1-(2-甲院確醯基-乙基）-0底嗓（0.75 mmol，5.0當量）、Cul(0.15 mmol，1 當量）、L-脯胺酸（0.27 mmol, 1_8當量）及碳酸钾（0.15 mmole，1當量）之DMSO(2毫升）溶液在微波狀況下於120°C 中加熱1小時。粗產物經由製備性-LCMS 5-95%純化，獲得化合物A223 ’為棕色黏油（5毫克，6%)。（：28只391^7058確實質量計算值5 8 5.3;實測值LCMS(ESI) m/z 586.6 (M+H+，90%)。實例9.83 : 4-(1·{2-甲基-4-[(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺基】-苯基丨-ΙΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-哌啶-1-羧酸異丙酯 (化合物A224) 如實例9.82中所述的相似方式製備化合物A224，為桃紅色粉末（36.8毫克，50%)。C26H34N5〇4確實質量計算值 103485-961026.doc • 297- 494.3 ;實測值LCMS (ESI) m/z 495.6 (M+H+，71%)。實例9·84 :製備4-【l-(4-環丙胺基-2-甲基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A225) 如實例9.82中所述的相似方式製備化合物A225，為灰白色粉末。C24H3〇N603確實質量計算值450.2 ;實測值LCMS (ESI) m/z 451.4 (M+H+，97%)。實例9.85 :製備4-{l-[4-(2-二甲胺基-乙胺基）-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙酯 (化合物A226) 如實例9·82中所述的相似方式製備化合物A226，為白色粉末（8.4毫克，12%)。（：251135：^703確實質量計算值481.3; 實測值LCMS(ESI) m/z 482_4(Μ+Η+，100%)。實例9.86 :製備4_(1-{4-[(2-曱烷磺醯基-乙基）-甲基-胺基】· 苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基）-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A231) 如實例9.82中所述的相似方式製備化合物A23 1，為灰白色粉末。（：241132]^6058確實質量計算值516.2;實測值1^^18 (ESI) m/z 517·6 (M+H+，78%)。實例9·87 :製備4-{1-[4-(2-甲氧基-乙胺基）-苯基]-1H-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A232) 在如實例9.82中所述的相似方式製備化合物A232，為灰白色粉末。C23H30N6O4確實質量計算值454.2 ;實測值 LCMS (ESI) m/z 455.5 (M+H+，89%)。實例9.88 :製備4·(1_{4-[(四氫-呋喃-2-基甲基）胺基】-苯 103485-961026.doc -298- 1335328 基}-111-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基）_哌啶羧酸異丙酯 (化合物A233) 如實例9.82中所述的相似方式製備化合物a233，為黃色粉末。C25H32N604確實質量計算值480.2 ;實測值LCMS (ESI) m/z 481.6 (M+H+，92%) 〇實例9.89 :製備4-(1-{4-[4-(2·甲烷磺醯基_乙基）_哌嗪I 基卜苯基}_111-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-哌啶叛酸異丙酯（化合物A234) 如實例9.82中所述的相似方式製備化合物A234，為棕色籲粉末。C27H37N705S確實質量計算值571.3 ;實測值LCMS (ESI) m/z 572.6 (M+H+，74%)。實例9.9〇 :製備4-[1-(4-胺基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_ 4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A235) 如實例9·82中所述的相似方式製備化合物A235，為灰白色粉末（7.3毫克’ 12%)。C2〇H24N603確實質量計算值396 ; 實測值LCMS (ESI) m/z 397.1 (M+H+，70%)。實例9·91 :製備4-[l-(5-乙基-嘧啶_2_基）-哌啶_4_基硫基卜鲁 1-(2-氟-4 -甲烧續醯基-苯基）-1Η-°比嗤并[3,4-d】嘴咬（化合物 A237) 1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）·4·(哌啶-4-基硫基）-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽（250毫克，0.56 mmol)、2·氯-5-乙基_ 嘧啶（680微升，5.6 mmol)及三乙胺（315微升，2_24 mmol) 之異丙醇（4毫升）混合物在微波輻射下於150°C中加熱15分鐘。在真空甲濃縮此粗混合物，並以HPLC純化，獲得化 103485-961026.doc -299· 1335328 合物A237，為白色固體（100毫克’ 35%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.18(t, 3Η), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.53(q, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 2H), 4.41-4.55 (m, 3H), 7.82 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.74 (s, 出）。〇2311241^7〇2 82確實質量計算值513.61;實測值514 4 (MH+)。實例9.92 :製備3_第三-丁氧基曱烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】_哌啶^-基卜^丙酮 (化合物A32) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A32，為固體 (95%)。H NMR (CDCI3，400 ΜΗζ) δ 1.26 (d 6H) 1 82 1.86 (m，2H)，2.01-2.10 (m，2H)，3.10 (s, 3H)，3.34-3.45 (m，2H)，3.90-3.93 (m，2H)，4.94(七峰，1H)，5 44_5 48 (m， 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.26 (S) iH), 8.60-8.62 (m, 2H), 8.67 (s，1H)。（：21112小5〇58確實質量計算值459 2 ;實測值 460.3 (MH+)。實例9.93 :製備-甲燒項酿基苯基）_ih心并 [3,4-d】M-4·基氧基】-•基}·3·氧代丙基）曱基胺基甲酸第三-丁酯（化合物Α33) 如實例9.25中所述的相似方式劁八聚備化合物Α33，為固體 (37%)。C26H34N606S確實質量古+筲里彳算值558.2 ;實測值559.3 (MH+)。實例9.94 : {4-[1-(4-甲烧碍酿基笑本基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-環己基}-胺基甲酸苗- x 硬第二_丁酯（化合物A35) 103485-961026.doc - 300 - 4-氯-1-(甲烧確醯基-苯基）-1 Η-°比《垒并[3，4-d]嘧啶（3 08毫克，1 mmol)、（4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三丁酯（257毫克，1.2 mmol)及碳酸鉀（166毫克，1.2 mmol)之 THF(10 毫升）混合物在室溫下攪拌隔夜。此混合物藉管柱層析法純化，獲得化合物A35，為固體（76%)。4 NMR (CDCh，400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.74-2.04 (m, 8H), 3.09 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 8.07-8.09 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.57-8.59 (m，2H)。（：23113(^6〇48確實質量計算值486.2 ;實測值 487.2 (MH+” 實例9·95 :製備N-[l-(4_甲烧績酿基_苯基）_1H_0比唑并【3,4· d】嘧啶-4-基】-環己烷-1，4-二胺（化合物A36) 如實例9.6中所述的相似方式製備化合物a36，為固體 (98%)。CuHnN^S確實質量計算值386 2 ;實測值387」 (MH+)。實例9.96 :製備Ν-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d]响咬-4-基胺基]_環己基丨_於驗醯胺（化合物A42) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A42，為固體 (65%)。C24H25N703S確實質量計算值491 2 ;實測值492 3 (MH+)。實例9.97 :製備3-第三-丁氧基_n_{4[1(4甲烷磺醢基苯基）-1H-”比唑并[3,4-d]嘧啶基胺基]_環己基卜丙醯胺（化合物A43) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A43，為固體 (24〇/〇) 〇 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.23 (s, 9H), !.89- 103485-961026.doc •30J· 1.90 (m, 4H), 2.02-2.03 (m, 4H), 2.51(t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.64(t, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 11.5-11.6 (m, 1H)。C25H34N605S確實質量計算值514.2 ;實測值515.6 (MH+)。實例9·98 :製備（4-{【1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基胺基卜甲基}-環己基）_胺基甲酸第三-丁酯 (化合物A71) 如實例9.94中所述的相似方式製備化合物A71，為固體 (100%) 〇 ^ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.35-1.85 (m, 19H), 3.09 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 8.07-8.11 (m， 3H)，8.50 (s， 1H)，8.57-8.60 (m，2H)。 C24H32N604S確實質量計算值500.2 ;實測值501.3 (MH+)。實例9.99 :製備Ν-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基胺基]-環己基甲基卜菸鹼醯胺（化合物A72) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A72，為固體 (91%)。C25H27N703S確實質量計算值505.2 ;實測值5〇6 3 (MH+) 〇實例9.100 :製備Ν-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）“η·»比唑并 [3,4-d】嘧咬-4-基胺基]-環己基甲基卜6_甲基_终鹼醯胺（化合物A73) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A73，為固體 (94°/。）。(：2611291^7〇38確實質量計算值519.2;實測值 520.5 (MH+)。 J〇3485-96l〇26.doc •302· 實例9·101 :製備4_(2_{乙基-fl_(4_甲烷磺醢基-苯基）_1H_ 吼嗤并[3,4-d]嘧啶·4·基】-胺基卜已基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物Α101) 如實例9.94中所述的相似方式製備化合物Α101，為固體 (9%)。C25H35N7〇4S確實質量計算值529.3 ;實測值530.3 (MH+)。實例9.102 :製備氟_4_甲烷磺醯基·苯基）·1Η·吡嗤并[3,4-d]嘧啶-4-基】-異丙基-胺基卜甲基）-哌啶4·羧酸第三丁酯（化合物A228) 如實例9.94中所述的相似方式製備化合物A228，為固體 (120毫克’ 71%)。C26H35FN604S確實質量計算值546.2 ;實測值 547.7 (MH+)。實例9.103 :製備4_(U1-(2_氟_4_曱烷磺醯基·苯基）_1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基】-異丙基-胺基卜甲基）_哌啶4•羧睃異丙酯（化合物A236) 如實例9.4中所述的相似方式製備化合物A236，為黏稠油（509毫克，80%)。C25h33FN6〇4S確實質量計算值532 2 ; 實測值 533.3 (MH+)。實例9.104 .製備4-【1-(2_氟_4_胺項酿基·苯基）_ιΗ_β比嗅并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基卜哌啶羧酸異丙酯（化合物Α239) 步驟1 :製備3-氟-4-肼基-苯磺醯胺將裝有冷凝器及A入口隔膜的500毫升圓底燒瓶中裝入一攪拌棒、3,4-二氟-苯磺醯胺（10克，52 mm〇1)、無水聯胺（10.56毫升，336 mmol)及乙腈（18〇亳升）。此混合物在 103485-961026.doc -303 · 1335328 A下回流6小時。然後在真空下除去此溶劑，且殘留物以 ho處理。將分離的固體過濾，並以ho清洗，獲得所需產物。確實質量計算值2〇5.03 ;計算值206 1 (MH+)。步驟2 : 4·[1-(2-氟-4-胺磺醯基-苯基）·1Η-吡唑并[3,4_d】喊咬_4_基氧基卜哌啶•羧酸異丙酯（化合物入239) 如實例9.24中所述的相似方式製造化合物A239 ;此由 HPLC純化。NMR (CDCl3, 4〇0 ΜΗζ) δ ! 26 (d，6H)， 1-87 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), · 4.91 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.62 (m, 1H), 7.91 (m, 3H), 8.31 0’ 1H)，8.61 (s, 1H)。C20H23FN6O5S確實質量計算值 478.14 ;計算值479.3 (mh+)。實例9.1〇5 :製備（1-第三-丁基甲基_1H-吡唑_4_基）{4_ 【1-(4-甲燒磺醯基-苯基）-lH-吡唑并【3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-旅咬-l-基}-甲嗣（化合物A9)

如實例9.104中所述的相似方製準備化合物A9。1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.62 (s, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.22 (m, ^ 2H), 2.47 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 8.10 (d，2H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)。 C26H31N7〇4S確實質量計算值537.22 ;實測值538.4 (MH+) 〇實例9·1〇6 :製備（5_第三-丁基甲基_2Η·吡唑_3基）_{4· [1-(4-甲统磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】_ 哌啶-l-基}-甲酮（化合物A10) 103485-961026.doc -304· 如實例9.104中所述的相似方式製備化合物A1〇 ^ ιΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 1.97 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.28 (s，1H)，8.62 (d，2H)，8.68 (s, 1H)。C26H31N7〇4S確實質量計算值537.22 ;實測值538.4 (MH+)。實例9.107 :製備（3·氟·苯基）_{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）· 1H-峨峻并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲鲷（化合物 A8) 在16毫升反應玻璃瓶中放置氫化鈉毫克，6〇%在油中，1.2 mmol)及5毫升THF。將（3-氟·苯基）-(4-羥基-哌啶_ 1-基）-甲酮（66毫克’ 0.3 mmol)加入此懸浮液中，且此混合物在N2下於室溫中攪拌60分鐘，隨後加入4-氣-1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（60毫克，0.2 mmol)。在A下於室溫中再攪拌2小時後，儒LCMS所示，所有起始的氣吡唑嘧啶完全轉化。然後此反應混合物經由針筒過濾器過濾及以HPLC純化，獲得化合物A8。NMR (CDC13, 400 MHz)<5 1.95 (m，2H)，2.21 (m，2H)，3·11 (s，3H)，3·45 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 5.72 (m, 1H)，7.12 (m，1H)，7.16 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.41 (m， 1H)，8.11 (d，2H)，8.27 (s，1H)，8.62 (d，2H)，8.67 (s，1H)。 (：24112；^1^5048確實質量計算值495.14;實測值496.3 (1^11+)。實例9.108 :製備1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-[l-(3-異丙基-[1，2,4】噁二唑-5_基曱基）-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并 103485^961026.doc •305- 1335328 [3,4-d]嘧啶（化合物A137) 如實例9,107中所述的相似方式製備化合物A137。 NMR (CDC13j 400 MHz) δ 1.35 (d, 6Η), 2.06 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) ° C23H26FN704S確實質量計算值515.18 ;實測值516.4 (MH+) 〇實例9.109 :製備4-[1·(4-甲烷磺醯基-苯基）4H-吡唑并 [3,4-d】嘧啶基胺基】-哌啶·ι·羧睃第三_丁酯（化合物AU) φ 如實例9.94中所述的相似方式製備化合物AU，為白色固體。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ M2 (s，9H)，h48 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.45 (Sj 2H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d，2H)。C22H28N6〇4S破實質量計算值 472 19 ;實測值 473.4 (MH+)。

實例9·11θ ·冑備3-[1_(4_甲燒續醯基-苯基）-1Η·峨嗤, [3，“]㈣·4·基胺基】㈣錢酸第三丁輯（化合物a 如實例9.94中所述的相似方式製備化合物AW*漏 (CDC13, 400 ΜΗζ) δ n.40 (m 2H), 1.47 (S) 9H)j j 66 (l 1H)，1.79 (m’ 1H)，3.09 (s，3m 飞… «)，3.49 (m，3H)，3.79 (m，1H 4.31 (m，1H)，5.83 (m 8 Λο , )(’ 2H)° C22H28N6〇4S確實質量計 p 472.19，實測值473.4 (MH+)。實例9·111 :製備4_【1-(4 院續醯基-苯基）-1Η-吡唑： 103485-961026.doc •306- 1335328 [3,4-d】嘧啶_4_基胺基】-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A12) 步驟1 :製備1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】鳴咬_4_基】-痕咬-4-基-胺在100毫升的圓底燒瓶放置一攪拌棒、化合物All (1 克）、乙腈（40毫升）及二氯甲烷（12毫升）》在此化合物溶解後，在氮氣下加入4 M HC1之1，4-二噁烷（12毫升），並在室溫下攪拌此混合物20分鐘。將溶液濃縮成最初容量的約 60%。將沉澱物分離，獲得1-(4-甲烷磺醯基·苯基）·1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺。丨H NMR (DMSO-d6， # 400 MHz) δ 1.98 (m, 2Η), 2.11 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.47 (s, 1H)，8.56 (d，2H)，8.79 (s，1H)。C17H20N6O2S確實質量計算值 372.14;實測值 373.2 (1^11+)。步驟2 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并丨3,4-d]嘧啶-4-基胺基卜哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A12) 如實例9.4中所述的相似方式製備化合物A12。iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.27 (d, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.14 (m, ^ 2H), 2.92 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (d，2H)，11.88 (s，1H)。C21H26N604S確實質量計算值 458.17;實測值459.4 (MH+)° 實例9.112 :製備4-[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并【3,4-d】嘧啶-4-基胺基】-哌啶-1·羧酸異丁酯（化合物A13)

如實例9.4中所述的相似方式製備化合物A13。1H NMR 103485-961026.doc -307· 1335328 (CDC13) 400 MHz) δ 0.96 (d, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.49 (s，1H)’ 8.57 (d，2H)，11.88 (s，1H)。C22H28N604S確實質量計算值472.19 ;實測值473.4 (MH+)。實例9.113 :製備{3-[1-(4-甲烷確醯基-苯基）_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧咬-4-基胺基卜哌啶_1_基}-(6·甲基_吡吡啶_3_基）_ 甲酮（化合物A55) 步驟1 :製備1-(4-曱烷磺醢基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_d】· 嘧咬-4-基]-旅咬-3-基-胺在20毫升圓底燒瓶放置一攪拌棒、化合物八24(215毫克）及乙腈（8毫升）。此化合物溶解後，在氮氣下加入4 μ HC1 之1，4-二噁烷（2毫升），並在室溫下攪拌此混合物2〇分鐘。將此溶液濃縮成最初容量的約60%。分離此沉殿物，獲得 [1-(4-甲烧續醢基-苯基）_ΐΗ-Ρ比嗤并[3,4-d]啦咬-4-基]-哌咬-3-基胺。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.98 (m，2H)，鲁 2.11 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.44 (m，1H)，8.11 (d，2H)，8.47 (s, 1H)，8.56 (d，2H), 8.79 (s， 1H)。C17H20N6O2S確實質量計算值372.14 ;實測值373.2 (MH+) 〇步驟2 :製備{3-【1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1Η_吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基胺基】·哌啶甲基_吡啶_3_基）·甲酮（化合物Α55)

如實例9.25中所述的相似方式製備化合物Α55。1H NMR 103485-961026.doc -308· 1335328 (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.67 (m，1H)，1.77 (m，1H)，1.97 (m，1H)，2.11 (m，1H)，2.55 (s，3H)，3.20 (m，1H)，3.26 (s， 3H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.55 (m, 211)，8.64(111，111)。（：241125：^7033確實質量計算值491.17; 實測值492.3 (MH+)。實例9·114 :製備{3-[l-(4-甲烷磺醯基·苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-0]变咬-4-基胺基】-旅咬-1-基}-(2-甲基-1»比咬-3-基）-甲酮（化合物A56) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A56。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.70 (m, 1Η), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.57(111，211)。（：241125>17038確實質量計算值491.17;實測· 值 492.3 (MH+) » 實例9.115 :製備{3-[l_(4-甲烷磺醯基-苯基）_1Η·吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基胺基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基）-曱酮（化合物A57)

如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A57。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 1.67 (m，1H)，1.80 (m，1H)，1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.69 (ms 103485-961026.doc •309· 1335328 2H), 3.26 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.55 (m，2H)，8·57 (m，2H)。C24H25N703S確實質量計算值 491.17 ;實測值492.3 (MH+)。實例9.116 :製備{3-[1-(4_甲烷磺醯基·苯基）·1Η_吡唑并 [3,4-d]喊咬-4-基胺基]-派咬-1-基比咬_3-基甲萌（化合物 A58) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A58。4 NMR 鲁 (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.67 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.55 (m，2H)，8·57 (m，2H)。C23H23N703S確實質量計算值 477.16 ;實測值478.3 (MH+) ° 實例9.117 :製備{3_[l-(4-甲烷磺醯基·苯基）·1Η_吡唑并鲁 [3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-哌啶-1-基}_(1_甲基_ih_吡咯_3_基）_ 甲酮（化合物A59)

如實例9.25中所述的相似方式製備化合物A59。1HNMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.60 (m，1H)，1.69 (m，1H)，1.87 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.46 103485-961026.doc •310- (S, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.57 (S} m)。C23H25N703S確實質量計算值479 i7 ;實測值480.3 (MH+)。實例9.118 :製備H_[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）-iH-吡唑并 [3,4_d],咬·4_基氧基】·旅咬-i-基}_(4_三氟甲基-p比咬_3_ 基）-甲網（化合物Α62) 如實例9.25中所述的相似方式製備化合物Α62。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.86 (m, 1Η), 1.90 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.89 (d, !Η), 8.15 (d, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.80 (s，1H)，8.85 (m，1H)，8.93 (m，1H)。C24H21F3N604S確實質量計算值546.13 ;實測值547.2 (MH+)。實例9·119 :製備（6-第三-丁基-吡啶_3_基）_{4-[l-(4-甲烷磺醜基·苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-基甲酮（化合物A70) 步驟1 :製備6-第三·丁基-煙醯腈將烘箱中乾燥之配置有注入口之500毫升圓底瓶中裝有完全溶解於100毫升無水EtW的3-氰基吡啶（2克p於N2 下’於上述溶液中使用針筒滴加U μ t-BuLi之戊焼。約 3〇分鐘完成添加。所得混合物在心下於室溫攪拌2〇小時。然後在冰浴中將此混合物冷卻2〇分鐘。滴加冰冷的水（3〇〇毫升）^深綠色懸浮液變澄清，並變得淺微黃色的溶液。以EtOAWH2〇萃取此溶液。將萃取物濃縮，並以矽膠管柱 103485-96I026.doc •311· 1335328 層析使用 15% EtOAc/Hex純化。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.38 (s，9H)，7.46 (d，1H)，7.88 (m，1H)，8·82 (s，1H)。 C10H12N2確實質量計算值160.10 ;實測值161.2 (MH+)。步驟2:製備6-第三-丁基菸鹼酸在5毫升的反應玻璃瓶内放置6-第三-丁基-煙醯腈（160毫克）及1.5毫升濃HC1。混合物在80°C加熱隔夜。所得混合物真空濃縮。以HPLC純化此殘留物。1H NMR (CDC13，400 MHz) δ 1.49 (s, 9Η), 7.81 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.48 (s, 1H)。C10H13NO2確實質量計算值179.09 ;實測值i8〇.2 (MH+)。步驟3:製備（6-第三-丁基-吡啶_3_基）甲烷磺醯基-苯基）-1Η·吡唑并[3,4_d】嘧啶_4_基氧基】-哌啶4基卜甲酮（化合物A70) 在20毫升反應玻璃瓶内放置一攪拌棒、4-第三· 丁基菸鹼酸（3〇毫克）、〇·(7·氮雜苯并三唑-1-基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，-4-曱基脲鏽六氟磷酸鹽（6〇毫克）及DMF(1毫升）。此混合物在ν2 下於至溫攪拌1〇分鐘。加入卜⑷甲烷磺醯基”(哌啶·4· 基氧基）1Η-吡唑并[34d]嘧啶（172毫克）及三乙胺（1〇〇微升）在至下攪拌3小時後’經由針筒過濾器過濾此反應展σ物；慮液經濃縮並以HPLC^化。1h nMR (DMS〇 d6, 400 MHz) δ 1.34 (s，9H)，1.88 (m，2H)，2.14 (m，2H)，3.28 (s, 3H), 3.62 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.18 (m5 1H), 8.55 (d, 2H), 8 60 (m’ 1H)，8 66 (s，1H)，8.81 (s，1H)。C27H30N6O4S確實 103485-961026.doc •312- 1335328 質量計算值534.20;實測值535.4 (MH+)。實例9.120 :製備4-{[1-(4_甲烷磺醯基笨基）-1Η-吡唑并 [3,4-d】喊啶-4-基胺基卜甲基卜甲基）_哌啶羧酸第三·丁酯 (化合物A76) 如實例9.94中所述的相似方式製備化合物A76。NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.41 (s, 9H), 1.77 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (d, 2H)。C23H30N6O4S確實質量計算值486.20 ;實測值鲁 487.4 (MH+) » 實例9.121 :製備4_({[1_(4_甲烷磺醯基-苯基）_1H•吡唑并 [3,4-d]喷咬-4·基]•甲基-胺基卜甲基哌啶羧酸第三-丁酯（化合物A75) 步驟1 :製備4-甲基胺甲醯-哌啶羧酸第三丁酯於1-第三-丁氧基羰基-異·吡啶酸（1〇克）及Et3N(5 92毫升）的THF(32毫升）攪拌溶液中於中滴加氯甲酸異丁酯（5 66 ^ 毫升）。所得混合物在0°C攪拌30分鐘後，以THF(120毫升）稀釋及加入2 Μ曱胺（80毫升）。此反應混合物在室溫攪拌隔夜。真空下除去過量THF。殘留物置入Η20中，並以 EtOAc萃取》有機抽取物以1 ν NaOH清洗，隨後以鹽水清洗。以NaJO4乾燥後濃縮，獲得粗產物。步驟2:製備4_甲胺基甲基_哌啶q•羧基第三·丁酯在32毫升反應玻璃瓶中放置一攪拌棒及溶於128毫升 THF之4·甲基胺曱酼基-哌啶羧酸第三丁酯（〇 97克）。此 103485-961026.doc -313- 溶液以冰浴冷卻至〇°C。在Ot：中滴加Red-Al的65%曱苯溶液（3.66毫升）。完成添加後，在n2下於室溫攪拌此混合物’直到所有起始物恰用盡。此反應混合物在〇〇c中以H2〇結束反應，以EtOAc(x3)萃取。EtOAc萃取物以飽和NaCl 溶液清洗。以Na2S04乾燥後，將有機層濃縮，獲得550毫克粗產物。步驟3 :製備4-({[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]鳴啶_4_基]-甲基-胺基}-甲基）-哌啶-1-羧酸第三-丁酯（化合物A75) 如實例9.94中所述的相似方式，藉使用4-氯-1-(4-曱烷磺酿基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶及甲胺基甲基-哌啶-1-羧基第三-丁酯製備化合物A75 ’並以製備性薄層層析法純化。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.27 (m，2H)，1.44 (s， 9Η), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.49 (s, 3H)S 4.12 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.49 (s’ 1H)，8.57 (d, 2H)。C24H32N604S 確實質量計算值 5 00.22 ;實測值 5〇1 4 (MH+)。實例9.122 :製備3-{丨1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基胺基卜甲基卜甲基）_哌啶a羧酸第三丁酯 (化合物A77) 如實例9.94中所述的相似方式製備化合物A77 ,並藉由使用50。/。EtOAc/Hex而以製備性薄層層析法純化。iH nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.44 (s, 9H), 1.83 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 103485-961026.doc -314· 1335328 8.08 (d，2H)，8.15 (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.57 (d，2H)。 C23H3〇N604S確實質量計算值486.20 ;實測值487.4 (MH+)。實例9.123 :製備4-({[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H•吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基]-異丙基-胺基}-甲基）_哌啶羧酸異丙酯（化合物A236) 如實例9.121中所述的相似方式製備化合物A236，為黏稠油（509毫克，80%)。C25H33FN604S確實質量計算值 532.2 ；實測值 533.3 (MH+)。實例9.124 :製備4-({乙基-[1·(4·甲烷磺醯基-苯基）·1Η•吡籲唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基卜甲基）-哌啶-i_羧酸第三-丁酯 (化合物A78) 步驟1:製備4-(乙醯胺基-曱基）_哌啶-1-羧酸第三-丁酯在32毫升的反應玻璃瓶中放置一攪拌棒、Et3N(〇 5毫升）及溶於10毫升無水THF之4-胺甲基-哌啶-1-羧酸第三-丁酯 (1.3克）。在〇°C中經由針筒滴加醋酸氣（0.48克）。此混合物在室溫下攪拌2小時。在〇。〇中以H20結束反應後，以 EtOAc萃取。此有機萃取物以2 M NaOH溶液、NaHS04及 · 飽和NaCl溶液清洗。&Na2S04乾燥後，濃縮，獲得4-(乙醯胺基·甲基）-哌啶-1-羧酸第三·丁酯。1H NMR (CDC13， 400 MHz) δ 1.14 (m, 2Η), 1.45 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 4.12 (m, 2«〇,5.51(111，111)。（：131124>^03確實質量計算值256.18;實測值 25 7.4 (MH+)。步驟2:製備4-乙胺基甲基-哌啶-1-羧酸第三-丁酯 103485-961026.doc •315- 1335328 如實例9.121中所述的相似方式製備心乙胺基曱基_哌啶_ 1-羧酸第三-丁酯。丨H NMR (Cr)Cl3, 4〇〇 MHz) s ! u (m， 3H)，1.26 (m，2H)，1.45 (s，9H)，1.64 (m，1H)，1.71 (m，2H)， 2.50 (m，2H)，2.65 (m，4H)，4.12 (m，2H)。C13H26N2〇2確實質量計算值242·20 ;實測值243.4 (MH+)。步驟3 : 4-({乙基-[1-(4-甲烷磺醯基_苯基）_1H•吡唑并 [3,4-d]喊咬-4-基】-胺基卜甲基）-派唆_ι_叛酸第三-丁酯（化合物A78) 如實例9.121中所述的相似方式製備化合物A78。iH # NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26 (m，3H), 1.36 (m，2H)，1.40 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.82 (m, 2H)} 4.12 (m, 2H), 8.08 (d, 2H)，8.09 (s, 1H)，8.46 (s, 1H)，8.57 (d，2H)。C25H34N604S 確實質量計算值514.24;實測值515.4(]^11+;)。實例9.125 :製備4_({乙基·[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基卜甲基）·哌啶羧酸第三丁酯（化合物A88) 如實例9.121中所述的相似方式製備化合物A88。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。C25H33FN604S確實質量計算值532.23 ;實測值533.4 (MH+)。 103485-961026.doc -316- 1335328 實例9.126 :製備4-{1·[2_(2-二甲胺基-乙氧基）_4_甲垸確酿基-苯基]·1Η->»比峻并【3,4-d】峨咬-4-基氧基卜派咬叛酸第三·丁酯（化合物A79) 步驟1 :製備1-[2-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-甲烷磺酿基_苯基I-1H-吡唑并【3,4-d】嘧啶-4-醇在反應玻璃瓶中放置一攪拌棒及NaH(60%在油中，9〇毫克）。二曱胺基乙醇（200毫克）溶於二噁烷（1.5毫升），並在 A下加入反應玻璃瓶内。混合物在室溫授拌1小時後，加入1-(2-氟-4-甲烷續醯基-苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4·醇 (5 0毫克）。反應混合物在7 0 °C加熱6 0小時。再真空下濃縮所得溶液，且1-[2-(2-二甲胺基-乙氧基）_4_甲烷磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇以製備性HPLC純化。ιΗ >JMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 2.68 (s，6H0，3.36 (s，3H)， 3·40 (m，2H)，4.54 (m，2H)，7.74 (m，1H)，7.78 (m，1H)， 7.85 (m, 1H), 8.10 (Sj 1H), 8.37 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.5 (s，1HP 確實質量計算值377 12 ;實測值 377.9 (MH+) ° 步驟2 :製備{2-【2-(4-氣1唑并[3,4__咬小基）_5甲炫確酿基-苯氧基】-乙基}-二曱基胺在反應玻璃瓶中放置一授拌棒、H2-(2-二甲胺基-乙氧基M-甲院績酿基·苯基]·1Η”比唾并[3,4姻咬_4_醇⑼毫克）、POC13(0_5毫升）及ΝΝ- -田甘** J ，Ν —甲基笨胺（15微升）。此反應混合物在就下攪拌1小時。此反應化合物冷卻至室溫 .後’形成白色沉澱物。此混合物經密封於室溫中放置一週 103485-961026.doc •317· 1335328 末。真空濃縮後，殘留物以Et20清洗並過濾，獲得{2-[2-(4-氣-吼唑并[3,4_d]嘧啶-丨-基^弘甲烷磺醯基-苯氧基]•乙基}_二曱基·胺，為白色固體。C16H18C1N503S確實質量計算值 395.08;實測值396 (MH+)。步驟3 : 4-{1-[2-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-甲烷磺醢基-笨基]-1H-峨峻并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-羧酸第三-丁酯（化合物A79) 在反應玻璃瓶中放置一攪拌棒、NaH(60%在油中，110 毫克）、4-羥基-哌啶·丨·羧酸第三-丁酯（7〇毫克）及thF(3亳升）。在A下於室溫中攪拌此混合物15分鐘。然後加入（2· [2-(4-氣比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）·5-甲烷磺酿基-苯氧基]_ 乙基丨_ 一甲基_胺。將此混合物在8 0 °C檀拌3 0分鐘。冷卻至室溫後，此反應以水淬冷’且產物以CHjCl2萃取。此有機萃取物在真空下濃縮。此殘留物使用2〇0/〇Me〇H/CH2Cl2作為溶離液以矽膠管柱層析法純化，得到4_丨丨_[2_(2_二甲胺基-乙氧基）-4·甲烷磺醯基-苯基]·1H_吡唑并[3 4_d]嘧啶斗基氧基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯。iH NMR (CDCl3i 4〇〇 MHz) δ 1_49 (s，9H)，1.88 (m，2H)，2,10 (m，2H)，2.20 (s， 6H)，2.67(t，2H)，3.10 (s，3H)，3.32 (m，2H0, 3.87 (m，2H) 4.28(t，2H)，5.59 (m，1H)，7.70 (m，3H)，8.25 (s，1H)，8 54 (s，1H)。C26H36N606S確實質量計算值56〇 248 ;實測值 561.4 (MH+)。實例9.127 :製備4-({(2_二甲胺基_乙基卜口气4甲烷磺醞基· 苯基）-1Η_吡唑并【3,4-d]嘧啶-4-基】·胺基卜甲基）_嗥啶丨羧 103485-961026.doc •318· 1335328 酸第三丁酯（化合物A98) 步驟1 :製備4-(2-二甲胺基-乙基胺甲醯基略咬羧酸第三丁酯自1-第三-丁氧基-異-吡啶酸（5克）、氣甲酸異丁 g旨（2.0 毫升）及N，N-二甲基-1,2-乙二胺（2.63毫升）製備4_(2_二f胺基-乙基胺甲醯基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯》(：15ιι29Ν3〇3滅實質量計算值299.22 ;實測值300.4 (ΜΗ+)。步驟2 :製備4-[(2-二甲胺基-乙基胺基）_甲基】_哌啶-1-羧酸第三丁酯將4-[(2-二曱胺基-乙基胺基）-甲基]•派咬-1·缓酸第三了酯以與實例9.121所述的相似方式製造^ Cl5H3iN3〇2確實質量計算值285.24 ;實測值286.4 (MH+)。步驟3 :製備4-({(2-二甲胺基-乙基甲烷磺斑基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基}-甲基）_哌咬辣酸第三丁酯（化合物A98) ifi 化合物A98以與實例9· 121所述的相似方式製造。 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.28 (m，2H)，1.46 (s，9H)，1>72 (m，2H)，2.04 (m，4H)，2.66 (m，2H), 3.01 (s，6H), 3.10 (s， 3H), 3.44 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 8.05 (s, lH), 8.08 (d, 2H)，8.47 (s, 1H)，8.53 (d，2H)，12.0 (s, 1H)。 <：271139>17048確實質量計算值 557.28;實測值558.4(1411+)。實例9.128 :製備4-({(2-二甲胺基-乙基）_[l-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶·4_基卜胺基}-甲基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物Α99) 103485-961026.doc -319- 1335328 化合物A99以與實例9·127所述的相似方式製造。ιΗ NMR (CDC13j 400 MHz) δ 1.28 (m, 2Η), 1.47 (s, 9H)S 1.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 7-88 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.44 (s，1H)，12.0 (s, 1H)。C27H38FN704S 確實質量計算值 5 75.27 ;實測值 576.4 (MH+)。實例9.129 : {4-[ι_(2_氟_心甲烷磺醯基-苯基）·1Η•吡唑并 [3,4-3]喊咬-4-基氧基]-旅咬-1-基}-(4-三氟甲氧基_苯基）_ 鲁甲醐（化合物Α189) 1-(2-氟-4·曱烷磺醯基-苯基）-4·哌啶-4-基氧基）_ιη·峨唾并[3,4-d]嘧啶（300毫克，0.7 mmol)及三乙胺（58微升）置放於50毫升圓底燒瓶中。添加DMF( 6毫升），以完全溶解此固體材料。反應燒瓶浸入冰浴中。三氟甲氧基苯甲醯氯 (180毫克’ 〇·8 mmol)加入此溶液中，且混合物在〇。〇中於 N2下授拌2小時。以LCMS顯示所有起始胺轉化後，以水泮冷停止此反應。然後此反應混合物在真空下濃縮，並以製鲁備性 HPLC純化。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.98 (m， 1H)，2_12 (m，2H)，2.27 (m, 1H)，3.13 (s，3H)，3_51 (m，1H)， 3.79 (m，2H)，4.21 (m，1H)，5.76 (m，1H)，7·31 (d, 2H)， 7.52 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.65 (s, 1H) 〇 C25H21F4N505S確實質量計算值579.12 ;實測值580.2 (MH+)。實例9·130 :製備4_[1-(3,5_雙-三氟曱基·苯基）_1Η·吡唑并 103485-961026.doc -320· 1335328 [3,4-d】嘧啶-4-基胺基】-環己基卜胺基甲酸第三丁酯（化合物 A44) 1-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_4_氯-丨仏吡唑并[3,4_d]嘧啶 (147毫克，〇.4 mm〇l)、（4-胺基·環己基）·胺基甲酸第三丁醋（0.44 mmole，1.1當量）及二異丙基乙胺（〇 44 _〇1， 1{ 當量）溶解於THF(3毫升）中，然後在室溫下攪拌整晚。在真空中除去THF，並將固體殘留物再次溶解於3 〇/7〇的水與 ACN混合物中，獲得黃色固體。以水清洗此固體，並於真空中乾燥，獲得化合物Α44，為乳脂狀綠色固體（179毫克，82%)。H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.43 (s，9Η0, 1.75 (m, 2Η), 1.98-1.97 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.95(sb, 2H), 4.12(q, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.94 (s, 2H)。C24H26F6N602 確實質量計算值 544.2;實測值 545.5 (MH+)。實例9.131 .製備4-[l-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_1H吡唑并【3,4-d]嘧啶-4-基氧基】·哌啶4-羧睃第三-丁酯（化合物A46) 將1-(3,5-雙-二氟甲基-苯基）·4_氣比唾并[3,4_d]嗔咬 (73毫克，0.2 mm〇ie)、扣羥基·哌啶_丨_羧酸第三丁酯3 mmole，1.5 當量）及 NaH(l.2 mmole，6當量）溶解於THF(3 毫升），且然後在室溫下攪拌隔夜。在真空中除去thf溶劑，且油性固體殘留物再次溶解於水中，並以醋酸乙酯萃取獲得化合物AW，為綠黃色油⑴！毫克，9〇%)。咕nmr (CDC13, 400 MHz) δ 1.48 (s, 9Η), 1.88-1.84 (m, 2Η), 2.09 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.87-3.80 (m> 2H)j 5.62-5.59 103485-961026.doc • 321 - 1335328 (m，1H)，7.81 (s，1H)，8.26 Cs 1m。 1H)，8.69 (s，⑻，8.96 (s， 2H)。C23H23F6N5〇3確實質量置异值531.17 ;實測值532,2 (MH+) 〇實例9·132 : 4-^(4-(2-甲烷磺醯基产λ π _丞·乙基）·苯基】-1Η_。比嗤并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌取突-1·羧酸第三丁酯（化合物 A45) 化合物A45以與實例9.1所述色固體（75毫克，1〇〇%) β ιΉ 的相似方式製備，為乳脂黃 NMR (CDC13, 400 MHz) δ

nj, 2.11-2.09 (m，2H)，ζ.〇δ 3H)，3.28-3.23 (m，2H) 3 w ,， )，3.36-3·31 (m，4H)，3.88 (m，2Ϊ 1.50 (S, 9H), 5.62-5.59 (m，1H)，7.41(d，2H)，8 l8(d 2H)，8 2i(s iH)， 8·62 (s，1H)。C24H31N5〇5S確實質量計算值训2 ;實測值 502.3 (MH+)。實例9·133製備4-[；H3_氟苯基氧基]-旅咬-1-叛酸第三-丁酯（化合物Α5〇) 化合物Α50以與實例9_丨所述的相似方式製備’為黃色固體（86 毫克，100%)。咕 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.49 (s，鲁 9Η), 1.89-1.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H)，8.08 (t, 2H), 8.21 (s，1H)，8.64 (s, 1H)。 C2iH24FN503確實質量計算值413.19 ;實測值414 4 (MH+)。實例9.134 :製備{4-[l-(3-氟苯基）·1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_ 4-基胺基]-環己基}-胺基甲酸-第三丁酯（化合物A53) 化合物A53以與實例9_ 130所述的相似方式製造，為白色 103485-961026.doc -322- 1335328 固體（108 毫克，1〇〇〇/0)。iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 1.93-1.85 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 4H), 3.79(sb, 1H), 4.02 (sb, NH), 4.85 (sb, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.52 (tt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.5 (s’ NH)。C22H27FN6〇2確實質量計算值426.22 ;實測值 427.4 (MH+) 〇實例9·135 :製備4-[1_(2,4_二氟苯吡唑并[3,44]嘧咬-4-基胺基】-環己基卜胺基甲酸_第三丁酯（化合物a52) 化合物A52以與實例9130所述的相似方式製備，為白色_ 固體（63 毫克 ’ 71%)。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.47 (s， 9Η), 1.93-1.87 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H), 3.79 (sb, 1H), 4.03(sb, 1H), 4.88 (sb, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 8.20 (s，1H)，8.23 (s，ih)，11.5 (s，1H)。C22H26F2N6〇2 確實質量計算值444.2 ;實測值445.5 (MH+)。實例9·136 :製備4-[i-(2,4·二氟苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基氧基】-哌啶-1-羧酸第三-丁酯（化合物A51) 化合物A5 1以與實例9.13 1所述的相似方式製備，為白色固體（89 毫克，99%)。咕 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.49 (s， 9Η)，1.88-1.84 (m，2Η)，2.09 (m，2Η)，3.36-3.30 (m，2Η)， 3.86 (m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.61 (m，1H)，8.26 (s，1H)，8.58 (s, 1H)。C21H23F2N503確實質量計算值431.2;實測值432_2(]^11+)。實例9.137:製備心[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-111-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]-環己烷-l，4-二胺（化合物A54) 103485-961026.doc -323- 1335328 {4-[1-(4-甲烧續醯基-苯基）_ιη-p比唾并[3，4-d]嘧啶-4-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三-丁酯（30毫克，0 06mm〇1)溶解於4 M HC1之二噁燒（2毫升），然後在4〇°C下授拌整晚。所得溶液蒸發’獲得化合物A54，為白色固體（24毫克， 100°/。）° C18H22N602S確實質量計算值386.2 ;實測值387.2 (MH+) 〇實例9.138 :製備{4-[1-(4·甲燒續酿基-苯基）_1Η_ρ比沒并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜環己基}_胺基甲酸第三-丁酯（化合物 A60) 化合物A60以與實例9.13 1所述的相似方式製備，為白色固體（45毫克’46%)。1HNMR(CDCl3,400 MHz)δl.21- 1.12 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.72-1.67 (m, 2H), 2.14(db> 2H), 2.25(db, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 4.47(sb, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.610 (d, 2H), 8.65 (s，1H)。C23H29N505S 域實質量計算值 487.2 ,·實測值 488.4 (MH+)。實例9.139 :製備Ν-[1-(2,4·二氟苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d】, 啶-4-基]-環己烷-1，4-二胺（化合物A61) 依循實例9.6中之一般去保護方法，獲得化合物a61，為黃色固體（11毫克，100%)。CnHuF2!^6確實質量計算值 344.2 ;實測值 345_2 (MH+)。實例9.140 :製備4【1-(2,5-二氟-苯基比峻并[3,4_d], 啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物A86) 化合物A86以與實例9.13 1所述的相似方式製備，為白色 103485-961026.doc • 324· 固體（29毫克 ’ 450/〇)。NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.49 (s， 9H), 1.89-1.84 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.89-3.58 (m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 心60(8，111)。（：211123?21^5〇3確實質量計算值431.18;實測值 432.3 (MH+)。實例9.141 :製備4-[({l-[4-(2-甲烷磺醯基-乙基）_苯基卜1Η· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺基）-甲基]-哌啶羧酸第三丁酯（化•合物A92) 化合物A92以與實例9.94所述的相似方式製備，為黃色固體（33毫克，42%)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)δl.33- 1.28 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.50(sb, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.13-1.11 (m, 3H)j 8.50(sb，1H)。C26H36N604S確實質量計算值528_2 ;實測值 529.3 (MH+)。實例9.142:製備4-({[1-(2,5_二氟-苯基）-111-吡唑并[3,44] 嘧啶·4-基]-甲基-胺基}•甲基）·哌啶-1_羧酸第三丁酯（化合物 A93) 化合物A93以與實例9.94所述的相似方式製備，為黃色固體（7 毫克，10%)。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.3〇 (m 2H)，1.46 (s，9H)，1.72 (m，2H)，2.11-2.07 (m，1H)，2.71 (m， 2H)，3.58 (s，3H)，3.81 (m，2H)，4.15 (m，2H)，7.24-7.20 (m，1H)，7.36-7.27 (m，2H)，8.28 (s，1H0，8.51 (s，1H)。 103485-961026.doc -325- 1335328 C23H28F2N6〇2確實質量計算值458·2;實測值459 4 (Mh+)。實例9.143 :製備4-[1-(2_甲基_4·丙胺基-苯基）-1Η-吡唑并【3,4_d】癌咬-4·基氧基】-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A215) 將4-{1-(4-碘_2-甲基·苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜略啶·1-羧酸異丙酯（78毫克，0.15mmol)、丙基胺 (0.75mmol ’ 5當量）、脯胺酸（〇.27mole，1.8當量）、礙化銅 (0· 1 5mmol，1當量）以及碳酸_ (〇 i5mmol，1當量）溶解於 DMS0(2毫升）中，然後在l〇〇°C於微波下攪拌30分鐘。粗產物經由Prep-TLC(己烷：醋酸乙酯=1:1，Rf=〇.7)純化，· 獲得化合物A215，為白色固體（36毫克，53%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)； 7.40-7.36 (m, 1H) ； 7.30-7.21 (m, 2H) ； 5.63-5.58 (m, 1H) ； 4.95 (sep, 1H) ； 3.89 (m, 2H) ； 3.41-3.35 (m, 2H)； 3.23-3.19 (m, 2H) ； 2.16-2.03 (m, 4H0 ； 1.89-1.86 (m, 2H) ; 1.27 (d，6H) ; 1.04 (t，2H)。C24H32N603 確實質量計算值 452.2 ; LCMS (ESI) m/z實測值為 453.4(MH+，100%)。實例9.144 :製備4-[l-(4-異丙胺基-2-甲基-苯基）-iH-吡唑鲁并[3,4-d】嘧啶_4_基氧基】-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A216) 化合物A216以與實例9.143所述的相似方式製備，為黃色油（25 毫克 ’ 38%)。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.28 (d, 6H0, 1.42 (d, 6H0, 1.93-1.88 (m, 2H0, 2.14-2.11 (m, 2H0, 2.21 (s, 3H0, 3.44-3.37 (m, 2H), 3.69(sep, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 4.96(sep, 1H), 5.63 (m, 1H)S 7.50 (s, 2H), 7.54 (s，1H)，8.24 (s，1H)，8.57 (s，1H)。C24H32N603 確實 •326- 103485-961026.doc 1335328 質量計算值452·2 ;實測值453·4 (MH+)。實例9.145 ·製備4_【1_(2·甲基_4·嗎琳_4_基_苯基）_ih•吨峻并[3,4-d]嘴唆-4-基氧基叛酸異丙輯（化合物a叫化合物A2i7以與實例9.143所述的相似方式製備，為黃色油（47毫克 ’ 65%)。iH NMR (CDCi3，彻 MHz) 5 丄 28 (:， 6H), 1.94-1.89 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3-45-3.39 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 2H), 4.12-4.10 (m，4H)，4.96 (sep, ih)，5.64 (m，1H)，7.35 (d 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8-59 (s，1H)。〇251132：^604確實質量計算值48〇 3 ;實測值 481.4 (MH+)。實例9.146:製備4-{1-丨4-(2-甲氧基-乙胺基）_2_甲基_苯基】_ 1H-吡唑并丨3,4-d】嘧啶-4-基氧基卜哌啶羧酸異丙酯（化合物 Α218) 化合物Α218以與實例9.143所述的相似方式製備，為黃色油（25毫克，36%)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.27 (d, 6Η), 1.90-1.86 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.9〇 (m, 2H), 4.95(sep, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 7.1〇(sb, 2H), 7.33 (d，1H)，8.20 (s，1H)°C24H32N604確實質量計算值 468.3;實測值469.4 (MH+)。實例9.147 :製備4·(1·{4-[(2-甲烷磺醯基-苯基）-甲基-胺基]-2-甲基-苯基}-1Η-吡唑并【3,4-d】嘧啶-4·基氧基）_哌啶_ 1-羧酰異丙酯（化合物A219) 103485-961026.doc -327- 1335328 備，為白化合物A219以與實例9.143所述的知y _ |延的相似方式製 6〇sS確實質量計算值

色膠狀固體（6毫克，7.5%)。c25H34N 530.2 ;實測值 531.5 (MH+) 實例9.148 :製備（2-{4普(2K甲燒伽基苯基）·ιη•峨嗤并[3,4_d】㈣_4_基氧基]•派咬小基}5甲基n4_基卜二曱基-胺（化合物A212)

1-(2-氟-4-甲燒續酿基-苯基）_4•(痕咬_4_基氧基）_ih_峨咕并[3,4-d]錢體鹽（0·3克，〇·97随〇1)及（2氯冬甲基4 啶-4-基)·二甲基-胺(285毫克’ 〇.97 _〇1)溶解於dmf(i〇毫升）。此溶液以κα〇3(398毫克，2.91 mm〇1)在周圍溫度中處理。在65。〇攪拌5小時後，將此反應倒入水（2〇毫升）中。此有機化合物以醋酸乙酯（30毫升）萃取並以鹽水清洗。醋酸乙酯層以MgS〇4乾燥’且在真空下濃縮。殘留物在Si02上純化’獲得化合物A212(312毫克，65 2%)。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.17(dd, J=8.4, 1H), 8.08 (d, J=4.2, 1H), 8.01(dd, J=8.4, 1.8, 1H), 7.72 (s，lH)，5.65(m，lH)，4.23〜4.20(m，2H)，3.50~3.46(m， 2H)，3.39(s，3H)，3.00(s，6H)，2.13(s，3H)，2.10〜2.09(m， 2H)，177〜1.72 (m，2H)。LCMS 527.5 [M+l]。實例9.149 ··製備1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-[l-(4-甲基-6-吡咯啶_ι_基-嘧啶_2_基）_哌啶_4_基氧基jqn-吡唑并 [3,4-d】嘧啶（化合物A213) 1 -(2-氟-4-曱烷磺醯基·苯基）-4-(哌啶-4-基氧基）-1H-吡唑并[3,4-<1]嘧啶11<：1鹽（0_3克，0.97.111111〇1)及（2-氯-6-甲基-嘧 103485-961026.doc -328- 咬-4-基二甲基-胺（285毫克，0.97 mmol)溶解於DMF(10 毫升）中。此溶液在周圍溫度中以K2C03(398毫克，2.91 mm〇1)處理。在65。(：攪拌5小時後，將此反應倒入水（20毫升）中°此有機化合物以醋酸乙酯（30毫升）萃取，並以鹽水清洗。醋酸乙醋層以MgS〇4乾燥，且在真空下濃縮。殘留物在Sl〇2上純化’獲得化合物A213(3 12毫克，65.2%)，為白色結晶。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8·64 (s, 1Η), 8.17(dd, J=8.4, 1.8, 1H), 8.08 (d, J=4.2, 1H), 8-〇l(dd, J=8.4, 1.8, 1H), 7.62 (s5 1H), 5.68 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3-39 (s, 3H), 3.00 (S, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.86〜1.83 (m，4H), 1.77〜1.72 (m，2H)。LCMS 563.4 [M+1 ]。實例9.150 :製備呋喃甲烷磺醯基苯基）_ 1H-吡唑并[3,4-d】嘧啶_4_基氧基]-哌啶4•基}_甲酮（化合物 A14) 化合物A14以與實例9.1〇4所述的相似方式製備，為灰白色固體（25 毫克，59%)。4 NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm) ： 2.25 (m, 2H) ； 2.48 (m, 2H) ； 3.35 (s, 3H) ； 3.95 (m，2H) ; 4.42 (m，2H) ; 5.97 (m，1H) ; 6.75 (m，1H) ; 7·28 (d, 1H) ； 7.75 (d, 1H) ； 8.35 (d, 2H) ； 8.52 (s, 1H) ； 8.86 (d, 2H) . 8.93 (s, 1H)。C22H21N5O5S 破實質量計算值 467.13 ;實測值 468.4 (MH+，100°/〇)。實例9.151.製備{4-[1_(4_曱炫項酿基-苯基）_111_峨嗤并 103485-961026.doc -329- [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-甲酮（化合物A15) 化合物A1 5以與實例9.25所述的相似方式製備，為灰色固體（22 毫克，54%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.68 (s, 1H) ； 8.63 (d, 2H) ； 8.28 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H)； 6.73(t, 1H) ； 6.38 (m, 1H) ； 6.10 (m, 1H) ； 5.71 (m, 1H)； 4.20 (m, 2H) ； 3.81 (s, 3H) ； 3.65 (m, 2H) ； 3.10 (s, 3H)； 2.19 (m，2H) ; 1.96 (m，2H)。C23H24N604S確實質量計算值 480.16 ;實測值481.3 (MH+，100%)。實例9.152 :製備2-{4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲基-in-吡啶_3_基-乙嗣（化合物A16) 化合物A1 6以與實例9·21所述的相似方式製備，為黃色固體（27毫克，45%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 9.12 (d, 1H) ； 8.73 (d, 1H) ； 8.72 (s, 1H) ； 8.56 (s, 1H)； 8.50 (d，2H) ; 8.28 (m，1H) ; 8.08 (d，2H) ; 7.50 (m，1H); 5.38 (m, 1H) ； 3.87 (s, 2H) ； 3.21 (s, 3H) ； 2.81 (m, 2H)；

2.46 (m, 2H) ； 2.04 (m5 2H) ； 1.76 (m, 2H) 〇 C24H24N604S 確實質量計算值492.16 ;實測值493.3(MH+，lQ()%)。實例9.153 :製備曱烷磺醢基·苯基卜1H_吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4_基氧基卜哌啶-1-基卜l嘍吩·2基乙酮（化合物 A22) 化合物A22以與實例9.21所述的相似方式製備，為灰白色固體（24 毫克，32〇/0)。4 NMR 4〇〇 MHz cD δ 103485-961026.doc -330- 1335328 (ppm) . 8.75 (s，1H) ; 8.60 (d，1H) ; 8.49 (d，2H) ; 8.16 (m， 1H)，8.09 (d，2H) ; 8.02 (m, 1H) ; 7.32 (m，1H) ; 5.55 (m， 1H) , 5.05 (m, 2H) ； 3.46 (m, 4H) ； 3.20 (s, 3H) ； 2.25 (m, 4H)。C23H23N5〇4S2確實質量計算值497 12 ;實測值498 3 (MH+，100%)。實例9.154 :製備1-(441(4-甲烷磺醢基苯基）1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-哌啶基卜3,3_二甲基-丁烷_2·嗣 (化合物A25) 化合物A25以與實例9.21所述的相似方式製備，為灰白豢色固體（29 毫克 ’ 55%)。*H NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) ： 8.69 (s, 1H) ； 8.49 (d, 1H) ； 8.40 (d, 2H) ； 8.01 (m, 2H) ； 5.48 (m, 1H) ； 4.49 (m, 2H) ； 3.40 (m, 1H) ； 3.12 (s, 3H) ; 2.98 (m, 3H) ; 2.12 (m，4H) ; 1.03 (s，9H)。 C23H29N504S確實質量計算值471 19 ;實測值472 4(MH+， 100%) ° 實例9·155 :製備{(4_甲烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]鲁嘧啶-4-基氧基}-哌啶_；!_基卜(5_甲基_吡啶_3_基）_甲嗣（化合物 A18) 化合物A18以與實例9.25所述的相似方式製備，為固體 (39毫克，66。/〇)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.82 (s，1H) ; 8.67. (s，1H) ; 8.58 (m，2H) ; 8.51 (m，1H) ; 8.46 (m, 1H) ； 8.17 (m, 2H) ； 7.71 (m, 1H) ； 5.71 (m, 1H) ； 4.06 (m, 1H) ； 3.62 (m, 2H) ； 3.29 (s, 3H) ； 2.36 (s, 3H) ； 2.17 (m，2H) ; 1.89 (m，2H)。C24H24N604S確實質量計算值 103485-961026.doc •331· 1335328 492.16 ;實測值493.3 (MH+，100%)。實例9.156 :製備{4-[1-(4·甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4_d】嘴咬_4_基氧基卜略咬-1-基}-(2_甲基比咬_3_基）甲酮（化合物A19) 化合物A19以與實例9.25所述的相似方式獲得，為灰白色固體（35 毫克，48%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.74 (s, 1H) ； 8.58 (s, 1H) ； 8.55 (m, 1H) ； 8.49 (m，2H) ; 8.08 (m，2H) ; 7.87 (m，1H) ; 7.44 (m，1H) ; 5.63 (m，1H) ; 3.59 (m，2H) ; 3.38 (m，1H) ; 3.24 (m，1H) ; 3.21 (s，3H) ; 2.45 (s，3H) ; 2.16 (m，1H) ; 1.98 (m, 1H) ; 1.84 (m，1H) ; 1.72 (m，1H)。C24H24N604S 確實質量計算值 492.16 ;實測值493.3 (MH+，100%)。實例9.157 :製備{4-[1·(4-甲烷磺醯基-苯基）·1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基）-甲酮（化合物A20) 化合物A20以與實例9.25所述的相似方式獲得，為灰白色固體（40 毫克，55%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.59 (s, 1H) ； 8.43 (s, 1H) ； 8.42 (m, 1H) ； 8.34 (m, 2H) ； 7.94 (m, 2H) ； 7.75 (m, 1H) ； 7.29 (m, 1H) ； 5.49 (m, 1H) ； 3.31 (m, 4H) ； 3.06 (s, 3H) ； 2.35 (s, 3H) ； 1.93 (m，2H) ; 1.65 (m，2H)。C24H24N604S 確實質量計算值 492.16 ;實測值493.3 (MH+，100%)。實例9.158 : {4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-曱基-異噁唑-3-基）-甲酮（化 103485-961026.doc • 332- 1335328 合物A21) 化合物A21以與實例9.25所述的相似方式獲得，為棕色固體（18 毫克，24%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8·46 (s, 1H) ； 8.40 (d, 2H) ； 8.06 (s, 1H) ； 7.89 (d, 2H)； 611 (s, 1H) ； 5.52 (m, 1H) ； 3.98 (m, 2H) ； 3.55 (m, 2H)； 2’89 (s，3H) ; 2.28 (s，3H) ; 1.97 (m，2H) ; 1.82 (m，2H)。 €22%2\6〇58確實質量計算值482.14 ;實測值483.2 (MH+， 100%) 〇實例9·159 :製備μ-Κ4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-哌啶-1-基}-6-甲基吡啶-3·基）-甲酮 (化合物A80) 化合物A80以與實例9.94所述的相似方式獲得，為黃色固體（75毫克’ 58%)。C22H27FN6〇4S確實質量計算值 490.18 ;實測值 491.3 (MH+, 100%)。實例9·16〇 :製備4-【1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H•吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基】_哌啶4•羧酸第三_丁酯（化合物 A74) 化合物A74以與實例9丨所述的相似方式獲得，為白色固體（3〇毫克，23%)。4 雇尺 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.56 (s, 1H) ； 8.26 (s, 1H) ; 7>88 (m> 3H) ; 5.54 (m, 1H) ； 3.81 (m，2H) ： 3,27 (m> 2H) ； 3.27 (m, 2H) ； 3.06 (s, 3H) ； 2.O3 (m’ 2H) ; 1,80 (m，2H) ; 1.43 (s，9H)。C22H26FN5〇5S確實質量計算值49丨.16 ;實測值492.4 (MH+，100%)。實例9.161 :製備4·[6_二甲胺基小(4·甲燒確酿基苯基）_ 103485-961026.doc •333 - 1335328 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基】_哌啶羧酸第三丁輯（化合物A89) 步驟1 .製備1-氯-N’-[4-氣基-2-(4_甲烷磺醯基苯基）_ 2H-吡唑-3-基】-N，N-二甲基-甲脉 5-胺基-l-(4_甲烷磺醯基·苯基卜旧-峨唑冬甲腊（Μ克， 4·57 mmol)及氯化碳酿氣鹽（ph〇sgeniminium…。伽） (0.900克，7·08 mmol)於無水12_二氯乙烧之溶液回流々小時。在減壓下除去此溶劑，並以快速層析法（3〇〜5〇%醋酸乙酯/己烷）純化，產生1-氯項|_[4_氰基·2(4_甲烷磺醯基-苯籲基）_2Η·<»比峻-3-基】-Ν,Ν-二甲基_甲脾（i 3克，8〇%)，為黃色固體。CwHuClNsC^S確實質量計算值351〇6 ;實測值 352.20 (MH+，100%) 〇步驟2 :製備[4-氯-1·(4·甲烷磺醯基·苯基）_1H_吡唑并 [3,4_d]嘧啶-6-基】-二甲基·胺乾燥氯化氫氣流通過1_氯_;^|_[4•氰基·2_(4·甲烷磺醯基_ 苯基）-2Η-吡唑-3-基]_Ν，Ν-二甲基-甲脎（0 600克，J 7〇 mmol)的1，2-二氯乙烧（2〇毫升）溶液歷時i小時。此溶液在鲁室溫下攪拌3天。減壓除去此溶劑，並以二氯甲烷清洗粗產物數次。[4·氯_ι_(4-甲烷磺醯基_苯基）_1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基]•二甲基_胺在二氣甲烷中再結晶，並過濾回收，為灰白色固體（〇_4克，67%) 〇 CuHmCINsOJ確實質量計算值351.〇6;實測值 352 2〇(]^11+，1〇0%)。步琢3 :製備4-[6-二甲胺基-1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1H_ 吡唑并丨3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶_ι_羧酸第三丁酯（化合 103485-961026.doc •334· 物 A89) 化合物A89以與實例9.1所述的相似方式製造，為白色固體（100 毫克，90%)。4 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ (ppm) : 8.37 (d，2Η) ; 8.02 (s，1Η) ; 7.88 (d，2Η) ; 5.26 (m， 1H) ； 3.49 (m, 2H) ； 3.12 (m, 5H) ； 3.05 (s, 6H) ； 1.79 (m, 2H) ; 1.50 (m，2H) ; 1.22 (s，9H)。C24H32N605S確實質量計算值516.22 ;實測值517.3 (MH+，100%)。實例9.162 :製備4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1H·吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基】-胺基}-甲基）-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物A87) 化合物A87藉由使用化合物A88以與實例9.24所述的相似方式製造，獲得白色固體（32毫克，50%) »NMR 400 MHz CDC135 (ppm) ： 8.41 (s, 1H) ； 8.13 (s, 1H) ； 7.86 (m, 2H) ； 7.79 (m, 1H) ； 4.85 (m, 1H) ； 4.41 (s, 2H) ； 3.66 (m, 4H) ； 3.05 (s, 3H) ； 2.67 (m, 2H) ； 2.08 (d, 1H) ； 1.65 (s, 2H) ; 1.39 (m，4H) ; 1.18 (d，6H)。C24H31FN604S端實質量計算值 518.21 ;實測值 519.5(MH+，100%)。實例9.163 :製備4-[l-(2-二甲胺基-4-甲烷磺醯基·苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物A100) 步驟1 :製備1-(2-二甲胺-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇 1-(2-氟-4-甲院續酿基-苯基）比唑并[3,4-d]嘧咬-4-醇 (0.520克’ 1_68 mmol)溶解於DMSO(3毫升），並加入二甲 103485-961026.doc •335 - 胺（2 Μ於THF之溶，成）(4毫升’ 15〇 mmol)。在i2(rc中將此混合物加熱15小時。、、$ 減壓下除去此溶劑，並將此粗產物以 PLC純化’產生U(2_二甲胺基-4-曱烷磺醯基-苯基）-iH- 比唾并[3,4-d]喷咬_4_醇，為灰白色固體0康克，89%)。 i4Hi5N5〇3S確實質量計算值333 〇9 ;實測值4，（mh+， 100%) 〇 ’ 步驟2 ·製備4-【1-(2_二甲胺基·4_甲燒確酿基_苯基）1H_ 吡唑并【3,4-d]嘧啶-4-基氧基]•哌啶羧酸第三丁酯（化合物 A100) 1-(2-一甲胺基_4_曱烷磺醯基·苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-醇（66毫克，〇·2〇〇 _〇1)、4·經基_0底咬·ι·竣酸第三丁酯（61毫克，0.300 mmol)及三笨基遴（52毫克，〇·20〇 mmol)溶解於甲苯（5毫升）中，且在〇〇c將此混合物攪拌15 分鐘。然後加入偶氮二羧酸二異丙基酯（28微升，〇 2〇〇 mmol)，且此反應在室溫下維持16小時。減壓除去此溶劑，且粗產物以HPLC純化。獲得化合物A100，為黃色固體。C24H32N605S確實質量計算值516.22 ;實測值 517.3(MH+，100%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.50 (s，1H) ; 8.22 (s，1H) ; 7.42 (m，3H) ; 5.52 (m，1H); 3.81 (m, 2H) ； 3.26 (m, 2H) ； 3.03 (s, 3H) ； 2.47 (s, 6H)； 2.03 (m，2H) ; 1.80 (m，2H) ; 1.42 (s，9H)。實例9·164 :製備4-{2_[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-乙基卜哌啡-1-羧基乙酯（化合物 A103) 103485-961026.doc -336- 化合物A103以與實例9.131所述的相似方式製造，為白色固體（46毫克，49%)。NMR (400 MHz DMS〇-d6) δ (ppm) ： 8.78 (s，1Η) ; 8.66 (s，1Η) ; 8.50 (m，2Η) ; 8.1〇 (m，2H) ; 4.90 (s，2H) ; 4.00 (m，4H) ; 3.49 (m，5H) ; 3.12 (s，3H) ; 3.02 (m，3H) ; 1.14(t，3H)。C21H26N605S確實質量計算值 474.17 ;實測值 475·3(ΜΗ+，100%)。實例9.165 :製備4·{2-[1-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d】嘧啶基氧基】-丙基卜哌啩-1-羧基乙酯（化合物 A104) 化合物A1 04以與實例9.131所述的相似方式獲得，為白色固體（47毫克，48%)。4 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ (ppm) : 8.66 (s，1Η) ; 8_45 (s，1Η) ; 8.37 (m, 2Η) ; 7.98 (m，2H) ; 5.73 (m，1H) ; 3.87 (m，4H) ; 3.37 (m，5H) ; 3 〇6 (s，3H) ; 3.02 (m，3H) ; 1.30 (d，3H) ; 1.14 (t，3H) 〇〇2211281^6〇58確實質量計算值488.18;實測值489.30 (^111+， 100%) 〇實例9.166 :製備（5_氟-吡啶-2-基）-{4-丨1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并【3,4-d]嘧啶-4·基氧基】-哌啶-1-基}_甲_ (化合物A171) 化合物A171以與實例9.25所述的相似方式獲得，為橘色固體（15.5毫克，50.7%)。C23H21FN604S確實質量計算值 496.13 ;實測值497.10(MH+，100%)° 實例9.167 :製備（2·氣-5-氟-吡啶-3-基）-{4-[l-(4-甲燒磺釀基-苯基）-1Η-吡唑并【3,4-d]嘧啶-4_基氧基]哌啶-1_基卜甲 103485-961026.doc •337- 1335328 酮（化合物A173) 似方式獲得，為棕色確實質量計算值化合物A173以與實例9.25所述的相固體（14.9毫克 ’ 46.2〇/〇)。C23H20C1FN 5 3 0.09 ;實測值 53 1.10 (MH+，1〇〇%)。實例9·168 :製備{4- + (4-甲燒續酿基_苯基）Μ”比峻并【3’4-d]㈣-4-基氧基】咬-u}_(4•甲氧基说咬_2基）· 甲酮（化合物A177) 化合物A177以與實例9.25所述的相似方式獲得，為灰白色固體（11’7笔克，37.6%)。〇：241124>116〇58確實質量言1算值 508.15 ;實測值 509.1 (MH+，1〇〇%)。實例9.169 .製備（2_氟-P比咬_3_基）_(4_口_(4甲炫項酿基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶_4_基氧基卜哌啶基卜甲鲷（化合物A179) 化合物A179以與實例9.25所述的相似方式獲得，為橘色固體（11.7毫克，37.6%)。C23H21FN604S確實質量計算值 496.13 ;實測值497.10 (MH+，100%)。實例9.170 :製備（6-氟-吡啶-3-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基·苯基）-1H-P比峻并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基】-旅咬- l-基}-曱飼（化合物A180) 化合物A180以與實例9.25所述的相似方式獲得，為棕色固體（15.5毫克’ 50%)。C23H21FN604S確實質量計算值 496.13 ;實測值497.1 〇 (MH+，100。/〇)。實例9.171 :製備（4·碘-吡啶-2-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}•甲酮（化 103485-961026.doc •338· 合物A167) 化合物A167以與實例9.25所述的相似方式獲得，為棕色固體（15.5毫克，50%)。C23H21IN604S確實質量計算值 604.04 ;實測值605.1 (MH+，100%)。實例9.172 :製備{4-[1-(4·甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4_基氧基】-哌啶-1-基卜(4-甲氧基-p塞吩-3-基）-曱酮（化合物A181) 化合物A181以與實例9.25所述的相似方式獲得，為白色固體（7.2毫克，23%)。C23H23N505S2確實質量計算值 513.11 ;實測值514.2 (MH+，100%)。實例9.173 :製備4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基）-1-(4-甲烷磺醢基·苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶（化合物A23) 將1-苄基-吖丁啶-3-醇鹽酸鹽（〇·59 mmol，117毫克）及氫化鈉溶解於二曱乙醯胺（2毫升），並在室溫中攪拌3〇分鐘。緩慢加入4-氯-1-(4 -甲烧續酿基-苯基）_ Up比嗤并[3,4-d]嘴啶（0_49 mmol，150毫克），並在室溫下將此混合物攪拌2〇分鐘。以水泮冷此反應混合物’隨後以醋酸乙醋萃取。在真空中除去有機溶劑，並以快速層析法純化，獲得化合物 A23 ’ 為白色固體（88 毫克，41%)。4 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.90 (s, 1H) ； 8.53 (s, 1H) ； 8.16 (d, 2H) ； 7.43 (m, 5H) ； 6.19 (m, 1H) ； 4.59 (m, 2H) ； 4.42 (d5 1H) ’ 4.00 (d，1H)，3.65 (d，1H) ; 3.35 (m，1) ; 3.30 (s， 3H)。實例9.174 :製備3-[l-(4_甲燒項酿基-苯基）口比唾并 103485-961026.doc -339- 1335328 [3,4-d]喷咳-4-基氧基】·吖丁唆·1·叛酸異丙酯（化合物A47) 步驟1 :製備4-(吖丁咬-3-基氧基）-1(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 4-(1-苄基-吖丁啶基氧基）-1-(4-甲烷磺醯基-苯基）1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.01 mmol，46毫克）溶解於醋酸乙酿（5 毫升）及甲酵（5毫升）之混合物中。添加鈀催化劑（3〇毫克， 65 wt0/〇)至此反應中。此混合物在室溫及大氣壓中暴露於氫氣60分鐘。此混合物通過石夕藻土以除去把催化劑。真空移除有機溶劑，並以快速層析法純化，獲得4-(吖丁咬_3_ 籲基氧基）-1-(4-甲烧確醯基-苯基）-1Η-ρ比唾并[3，4-d]嘯咬，為白色固體（11 毫克，5%)。lH NMR (400 MHz MeOH-d4) δ (ppm) ： 8.45 (m, 2H) ； 8.37 (d, 2H) ； 8.05 (d, 2H) ； 4.54 (m, 1H) ; 4.35(dd，2H) ; 3.69 (m，2H) ; 3.09 (s，3H)。 LCMS (ESI)，m/z 346.2(M+H+，100%) 〇步驟2 :製備3-丨1-(4·甲烷磺醯基-苯基）-iH-吡唑并[3,4· d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸異丙酯（化合物A47) 化合物A47以與實例9.24所述的相似方式製造，為白色固體（26 毫克，55%)。4 NMR 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8.66 (s, 1H) ； 8.62 (s, 2H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H)； 5.65 (m, 1H) ； 4.93(h, 1H) ； 4.48 (m, 2H) ； 4.18 (m, 2H)； 3.11 (s，3H) ; 1.25 (d，6H)。LCMS (ESI)，m/z 432.3(M+H+， 100%)。實例9.175:製備{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）-111-吡唑并[3,4-d】峨咬-4-基氧基]-旅咬-1-基}-(3-三氣甲氧基-苯 103485-961026.doc -340- 1335328 基）-甲酮（化合物A197) 化合物A197以與實例9.28所述的相似方式製造，為白色固體（221毫克，46%)。C25H22F3N502S確實質量計算值 579.56;實測值 580.4 (MH+)。實例9.176 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-<1】〇^咬-4-基氣基]-旅咬-1-鼓酸丙8旨（化合物人49) 化合物A49以與實例9.24所述的相似方式製造，為白色固體（36毫克，46%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.69 (s, 1H) ； 8.62 (d, 2H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.10 (d, 2H)； 5.61(h, 1H) ； 4.22(t, 2H) ； 4.08 (m, 2H) ； 3.40 (m, 2H)； 3.10 (s, 3H) ； 2.11 (m, 2H) ； 1.87 (m, 2H) ； 1.64 (s, 2H)；〇.97(t，3)。LCMS (ESI), m/z 460.3 (MH+，100%)。實例9.177 :製備4-丨1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并【3,4-d]响咬-4-基氧基】-旅咬-1-叛酸環己輯（化合物A63) 將羰基二咪唑（0.28 mmol，46毫克）及環己醇（0 28 mmol，34微升）溶解於DMF(2毫升），並在室溫下攪拌3〇分鐘。然後，加入1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶_4-基氧基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（0.16 mmo卜60毫克）及三乙胺（0.84 mmol，11 8微升），並在60。〇下持續攪拌24小時。以水淬冷此反應浑合物，隨後以醋酸乙酯萃出。在真空中除去有機溶劑，並以HPLC純化，獲得化合物A63，為白色固體》4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.67 (s， 1H) ； 8.61 (dj 2H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H) ； 5.62(h, 1H) ; 4.71(h，1H) ; 3.91 (m，2H) ; 3.38 (m，2H) ; 3.10 (s， 103485-961026.doc -341- 1335328 3H) ； 2.10 (m, 2H) ； 1.87 (m, 4H) ； 1.65 (m, 6H) ； 1.28 (m, 2H)。LCMS (ESI)，m/z 500.4 (MH+, 100%)。實例9.178 :製備4-【l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸四氫-吡喃-4-基酯（化合物 A64) 化合物A64以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（7毫克，9%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.67 (s, 1H) ； 8.62 (d, 2H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H) ； 5.13(h, 1H) ； 4.89(h, 1H) ； 3.92 (m, 4H) ； 3.58 (m, 2H) ； 3.40 (m, · 2H) ； 3.11 (s, 3H) ； 2.12 (m, 2H) ； 1.90 (m, 4H) ； 1.71 (m, 2H) 〇 LCMS (ESI), m/z 502.3(MH+，100%)。實例9.1*79 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-羧酸環戊酯（化合物A65) 化合物A65以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（13 毫克，18%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.67 (s, 1H) ； 8.62 (d, 2H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H)； 5.61(h，1H) ; 5.14 (m，1H) ; 3.89 (m，2H) ; 3.36 (m, 2H);鲁 3.10 (s, 3H) ； 2.10 (m, 2H) ； 1.88 (m, 4H) ； 1.74 (m, 4H)； 1.61 (m，2H)。LCMS (ESI)，m/z 486.3(MH+，100%)。實例9.180 :製備4-[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）·1Η_吡唑并 [3,4-d]峨咬-4-基氧基]-旅咬_ι_叛酸四氫-啥喃_3·基輯（化合物 Α67) 化合物Α67以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（12 毫克 ’ 16〇/〇)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 103485-961026.doc •342· 8.67 (s，1H) ; 8.61 (d，2H) ; 8·26 (s，1H) ; 8.10 (d，2H); 5.63(h, 1H) ； 5.30 (m, 1H) ； 3.91 (m, 6H) ； 3.41 (m, 2H)； 3.11 (s，3H) ; 2.18 (m，4H) ; 1.95 (m, 2H) » LCMS (ESI)， m/z 486·3(ΜΗ+, 100%” 實例9.181 : 4-[l-(4-甲炫項酿基·苯基）-1H-p比嗤并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-羧酸四氫-呋喃_3_基酯（化合物A66) 化合物A66以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（11 毫克，15%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.67 (s, 1H) ； 8.61 (d, 2H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H)； 5.63(h, 1H) ； 5.29 (m, 1H) ； 3.90 (m, 6H) ； 3.41 (m, 2H)； 3.11 (s，3H) ; 2.18 (m，4H) ; 1.97 (m，2H) » LCMS (ESI)， m/z 488.2 (MH+，100%) » 實例9.182 :製備4-【l-(4-甲烷磺醢基-苯基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基】·哌啶-1_羧酸四氫-硫吡喃-4-基酯（化合物A68) 化合物A68以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（4毫克，5%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.67 (s, 1H) ； 8.61 (d, 2H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H) ； 5.63 (h，1H) ; 4.80 (h，1H) ; 4.22 (m，2H) ; 3.41 (m，2H) ; 3.11 (s，3H) ; 2.79 (m，2H) ; 2.64 (m，2H) ; 2.15 (m，4H) ; 1.91 (m，4H)。LCMS (ESI)，m/z 518.2 (MH+，100%)。實例9.183 :製備4-[l_(4_甲烷磺醯基-苯基吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶_ι_羧酸環丁酯（化合物A69) 化合物A69以與實例9.177所述的相似方式製造’為白色 103485-961026.doc -343· 1335328 固體（13 毫克，19%)。4 -NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.67 (s, 1H) ； 8.6 (d, 2H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.10 (d, 2H)； 5.632(h, 1H) ； 4.97 (p, 1H) ； 3.89 (m, 2H) ； 3.40 (m, 2H)； 3.10 (s，3H) ; 2.36 (m，2H) ; 2.10 (m，4H) ; 1.88 (m，4H) 〇 LCMS (ESI), m/z 472.4 (MH+，100%)。實例9.184 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-哌啶-1-羧酸吡啶-3-基甲基酯（化合物 A81) 化合物A81以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色籲固體（31 毫克，28%)。4 NMR 400 MHz CDC13S (ppm): 8.93 (s, 1H) ； 8.81 (d, 1H) ； 8.67 (s, 1H) ； 8.61 (d, 2H)； 8.30 (d, 1H) ； 8.26 (s, 1H) ； 8.11 (d, 2H) ； 7.84 (m, 1H)； 5.65 (h, 1H) ； 5.33 (s, 2H) ； 3.91 (m, 2H) ； 3.50 (m, 2H)； 3.11 (s，3H) ; 2.15 (m，2H) ; 1.91 (m，2H)。LCMS (ESI)， m/z 509.0 (MH+，100%) 〇實例9.185 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并 _ [3，4-d]痛咬-4-基氧基】-略咬-1-叛酸2-p比咬-3-基-乙醋（化合物 A82) 化合物A82以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（35 毫克，30%)。4 NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 7.54(s 寬峰，1Η) ; 7.44 (m，1Η) ; 7.36 (m，3Η); 7.24 (d, 1H) ； 7.09 (s, 1H) ； 6.85 (d, 2H) ； 6.71 (m, 1H)； 4.37(h, 1H) ； 3.4(t, 2H) ； 2.52 (m, 2H) ； 2.10 (m, 2H)； 1.97(t，2H) ; 1.94 (s，3) ; 0.81 (m，2H) ; 0.56 (m，2H)。 103485-961026.doc • 344- 1335328 LCMS (ESI)，m/z 523.2(MH+，100〇/〇)。實例9.186 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_^嗅并 [3,4-d】嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸3-吡啶_3_基_丙酯（化合物 A83) 化合物A83以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（28 毫克，24%)。NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ (ppm) : 7.64(s broad，1Η) ; 7.38 (m，4Η) ; 7.16 (d，1Η). 7.10 (s，1H) , 6.84 (d，2H)，6.66 (m，1H) ; 4.38(h，ih); 2.89)t，2H) ; 2.57 (m，2H) ; 2.12 (m，2H) ; 1.89 (s，3H); 1.68(t，2H); 0.81 (m，4H); 0.59 (m，2H)。LCMS (ESI) m/z 537.2 (MH+, 100%) 〇實例9.187 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-羧睃2-二甲胺基-乙酯（化合物 A84) 化合物A84以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（16 毫克，15%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 7.37 (m, 3H) ； 7.11 (s, 1H) ； 6.83 (d, 2H) ； 4.39 (h, 1H)； 2.95 (t，2H) ; 2_61 (m，2H) ; 2.03 (m，2H) ; 1.89 (s，3H); 1.37 (t，2H) ; 1.03 (s，6H) ; 0.86 (m，2H) ; 0.60 (m，2H)。 LCMS (ESI), m/z 489_2(MH+，100%)。實例9.188:製備4-{[1-(4-甲烷磺醢基-苯基）-111-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜哌啶-l-羧酸第三丁酯（化合物 A85) 化合物A85以與實例9.130所述的相似方式製造’為黃色 103485-961026.doc -345· 固體（750毫克，95%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.59 (d, 2H) ； 8.51 (s broad, 1H) ； 8.12 (s, 1H) ； 8.08 (d, 2H) ； 4.18 (m, 2H) ； 3.59 (s broad, 2H) ； 3.10 (s, 3H)； 2.73 (m, 2H) ； 1.91 (m, 1H) ； 1.79 (m, 2)； 1.70(s broad, 3H) ; 1.43 (s，9H)。LCMS (ESI)，m/z 487.1(MH+，100%)。實例9.189 :製備l-(4-{[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜哌啶-1-基）-3,3-二甲基-丁-2-酮（化合物A90) 化合物A90以與實例9.21所述的相似方式製造，為白色固體（14 毫克，12%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.58 (d, 2H) ； 8.09 (t, 3H) ； 3.59 (s 寬峰，2H) ; 3·39 (s， 2H) ； 3.09 (s, 3H) ； 2.95 (m, 2H) ； 2.05 (m, 2H) ； 1.79 (m, 3H) ； 1.66 (m, 4H) ； 1.16 (s, 9H)。LCMS (ESI), m/z 485.3(MH+，100%) ° 實例9.190 :製備4-{【l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并 [3,4-d】嘧啶-4-基]•曱基-胺基}哌啶-1-羧酸環丁酯（化合物 A91) 化合物A91以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（62毫克，35%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.60 (d, 2H) ； 8.57(s broad, 1H) ； 8.13 (s, 1H) ； 8.07 (d, 2H) ； 4.93 (p, 1H) ； 4.22 (m, 2H) ； 3.58 (s broad, 2H)； 3.10 (s，3H) ; 2.75 (s寬峰，2H) ; 2.34 (m，2H) ; 2.06 (m， 2H) ; 1.93 (m, 1H) ; 1.75 (m，7H)。LCMS (ESI)，m/z 485.2 (MH+，100%)。 103485-961026.doc • 346- 實例9.191 :製備4_[l-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d〗嘧啶·4-基硫基】-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物A102) 將4-氯-1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (1.23 mmol，250毫克）、4-硫醇基-哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.23 mmol，268毫克）及碳酸舒（1.4 mmol，203毫克）溶解於DMF(10毫升）中，並在室溫下攪拌60分鐘。其過程藉薄層層析法及LCMS追縱。此反應化合物以水淬冷，隨後以醋酸乙酯萃取。在真空中除去有機溶劑，並以管柱層析法純化，獲得化合物A102，為白色固體（264毫克，66%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) ： 8.83 (s, 1H) ； 8.61 (d, 2H) ; 8.24 (s，1H) ; 8.11 (d，2H) ; 4.42 (h，1H) ; 4.00 (m， 2H) ； 3.20 (m, 2H) ； 3.15 (s, 3H) ； 2.19 (m, 2H) ； 1.77 (m, 2H) ; 1.46 (s，9H)。LCMS (ESI), m/z 490_3 (MH+，100%) 〇實例9.192 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并 [3,4_d】嘧啶-4_亞磺醯基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物 A105) 化合物A102 (0.51 mmol，250毫克）溶解於1，2-二氯乙烧 (15毫升）。於其中加入MCPBA(0.51 mmol，88毫克）。使此混合物在室溫下攪拌隔夜。此過程藉薄層層析法及LCMS 監視。以氯化銨的水溶液（pHIO)及碳酸氫鈉水溶液清洗此反應混合物。以二氣甲院萃取此產物。在真空中除去有機溶劑，並以HPLC純化獲得化合物A105，為白色固體（29毫克，12%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 9.12 (s， 1H) ； 9.03 (s, 1H) ； 8.66 (d, 2H) ； 8.15 (d, 2H) ； 4.22 (m, 103485-961026.doc •347- 1335328 1H) ； 4.20 (m, 2H) ； 3.43 (m, 1H) ； 3.13 (s, 3H) ； 2.74 (m, 2H) ; 2_26 (m，1H) ; 2.00 (m，2H) ; 1.57 (s, 9H) 〇 LCMS (ESI)，m/z 506.2(MH+，100%)。實例9.193 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-iH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-磺醯基】-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物A106) 將化合物A102(0.31 mmol, 150毫克）溶解於ι，2-二氯烷 (15毫升）。加入過量MCPBA(1.5 mmol，268毫克）。將此混合物回流1.0小時。其過程以薄層層析法及LCMS監視。以氯化銨水溶液（pHIO)及碳酸氫鈉水溶液清洗此反應混合籲物。以二氯甲烷萃取此產物。在真空中除去有機溶劑，並以HPLC純化，獲得化合物A106，為白色固體（46毫克， 25%)。NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 9.31 (s，1H); 8.86 (s, 1H) ； 8.65 (d, 2H) ； 8.17 (d, 2H) ； 4.25 (m, 3H)； 3.90 (m, 1H) ； 3.13 (s, 3H) ； 2.80 (m, 1H) ； 2.03 (m, 2H)； 1.86 (m，2H) ; 1.70 (s，9H)。LCMS (ESI)，m/z 522.3， (MH+，100%) 〇實例9.194 :製備4·丨1-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸丁酯（化合物A108) 步驟1 :製備1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基硫基）-1Η·ϊ»比峻并[3,4-d】峨咬將化合物Al〇7(l.22 mmol，620毫克）溶解於二氯甲烷（15 毫升）中。在室溫下於其中添加4 M HC1之1，2-二噁烷溶液 (8毫升）。反應在4〇°C攪拌30分鐘。反應過程以LCMS監視。有機溶劑在真空中蒸發，獲得1-(2-氟-4-甲烷磺醯基- 103485-961026.doc •348· 1335328 苯基）-4-(略咬-4-基硫基）-1H-p比。坐弁[3,4-d]嗦咬，為白色固體（530 毫克，98%)。LCMS (ESI)，m/z 408.2，（MH+ 100%) 〇步驟2 :製備4-[1·(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并【3,4-d】鳴咬-4·基硫基】-旅咬-1-叛酸丁醋（化合物ai〇8) 化合物A108以與實例9.177所述的相似方式製備，為白色固體（43 毫克，54%) » NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8.72 (s，1Η) ; 8.23 (s，1Η) ; 7.87 (m，3Η) ; 4.36(h， 1H) ； 4.01 (m, 4H) ； 3.16 (m, 2H) ； 3.05 (s, 3H) ； 2.12 (m} · 2H) ； 1.70 (m, 2H) ； 1.58 (m, 2H) ； 1.35 (s, 2H) ； 0.88(t, 3H)。LCMS (ESI)，m/z 508.4 (MH+，100%)。實例9.195 :製備4-【l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-乙酯（化合物 A109) 化合物A109以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（4 毫克，5%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : ^ 8.71 (s, 1H) ； 8.24 (s, 1H) ； 7.87 (m, 3H) ； 4.37 (m, 1H)； 4.20 (m, 2H) ； 3.99 (m, 2H) ； 3.56 (m, 2H) ； 3.33 (s, 3H)； 3_17 (m，2H) ; 3.06 (s，3H) ; 2.12 (m，2H) ; 1.72 (m，2H)。 LCMS (ESI), m/z 510·3(ΜΗ+，100%)。實例9.196 :製備4-[l-(2-氟-4·甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并【3,4-d]嘧啶-4-基硫基】-哌啶-1-羧酸3,3-二甲基丁酯（化合物 A110) 化合物A110以與實例9.177所述的相似方式製造’為白 103485-961026.doc • 349· 1335328 色固體（22毫克，24%) » NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8.71 (s，1H) ; 8.23 (s，1H) ; 7.87 (m，3H) ; 4.36(h，1H); 4.10(t，2H) ; 3.96 (s 寬峰，2H) ; 3.15 (m，2H) ; 3.04 (s， 3H) ; 2.12 (m，2H) ; 1.71 (m，2H) ; 1.51(t，2H) ; 0.85 (s， 9H)。LCMS (ESI), m/z 536.2 (MH+，100%)。實例9.197 :製備4_[l-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_iH_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-I羧酸4·甲基戊酯（化合物 A111) 化合物All 1以與實例9.177所述的相似方式製造，為白 _ 色固體。LCMS (ESI)，m/z 536.2(MH+，100%)。實例9.198 :製備{4-[1-(4·甲烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶_1_基}-(5-嗎啉-4-基甲基-吱鳴_ 2-基）-甲剩（化合物A116) 將5-嗎啉-4-基甲基-呋喃-2-羧酸（0.12 mmol，25毫克）及氯甲酸異丙酯（0.12 mmol，17微升）及三乙胺（0.12 mmol， 17微升）溶解於DMSO(2毫升）中，並在室溫下攪拌30分鐘。然後，加入1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4·基氧鲁基）-1Η-ρ比。坐并[3,4· d]嘴咬（0.12 mmol，50毫克）及過量三乙胺。在120°C將此混合物於微波加熱5分鐘。此反應過程以薄層層析法及LCMS監視。由HPLC純化獲得化合物 A116，為白色固體。LCMS (ESI), m/z 567.3 (MH+， 100%) ° 實例9,199 :製備4-[1-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘴咬-4_基氧基]-旅咬-1-叛酸2-ρ比洛咬-1-基-乙酯（化 103485-961026.doc -350- 1335328 合物A121) 化合物A121以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（29毫克，27%) 〇 LCMS (ESI)，m/z 515.3 (MH+， 100%) 〇實例9.200 :製備4-[l-(4-甲烷磺醯基·苯基）-1Η-吡唑并【3,4-d]嘧啶_4_基氧基]-哌啶-1-羧酸2-嗎啉-4-基-乙酯（化合物 A122) 化合物A122以與實例9.177所述的相似方式製造，為白色固體（20 毫克，20%)。LCMS (ESI)，m/z 531.3 (MH+， · 100%) 〇實例9.201 :製備4-[l-(4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4·基氧基】-哌啶-1-羧酸乙酯（化合物A123) 將1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶鹽酸鹽（〇·17 mmol，70毫克）、氯甲酸乙酯（0.25 mmol ’ 25微升）及三乙胺（0.51 mmol，72微升）溶解於 DMF(2毫升）中，並在室溫下攪拌60分鐘。此反應過程以 TLC及LCMS監視。此反應混合物以水淬冷。此產物以醋 _ 酸乙酯萃取《在真空中除去有機溶劑，並以HPLC純化，獲得化合物A123，為白色固體（14毫克，15%)。 C2〇H23N505S確實質量計算值445.49 ;實測值446.10 (ΜΗ+)。實例9.202 :製備乙基-[1-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,4,5,6-四氩-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基甲基）_胺（化合物A126) 在微波照射下於165°C將乙基-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯 103485-961026.doc -351 · 1335328 基）-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基-胺鹽酸鹽 (30毫克 ’ 0.064 mmol)、2-溴 ρ比咬（0.62微升，0.64 mmol) 及三乙胺（26微升，0.19 mmol)於DMF(1.0毫升）的混合物加熱30分鐘。粗製混合物以HPLC純化，獲得化合物A126，為白色固體（5毫克，15%)。C25H28FN702S確實質量計算值 5 09.2 ;實測值 510_5 (MH+)。實例9.2〇3 :製備乙基-[ι_(2·氟·4·甲烷磺醯基-苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]_(5，_三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]聯吡啶-4-基甲基）-胺（化合物A127) 在微波照射下於165°C使乙基-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基·笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基-胺鹽酸鹽 (30毫克，0.064 mmol)、2-溴-5-三氟甲基吡啶（188毫克， 0.83 mmol)及三乙胺（27 微升，0.19 mmol)之 DMF(l.〇毫升）的混合物加熱20分鐘。粗製混合物以HPLC純化，獲得化合物A127，為白色固體（19毫克，51%)。C26H27F4N7〇2s 確實質量計算值557· 19 ;實測值578.3 (MH+)。實例9.2〇4 :製備[1-(4·甲烷磺醯基-苯基）-1H_吡唑并[3,4_ d]嘧啶-4-基]-(5，-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2Η·[1，2，]聯峨咬_ 4-基）-胺（化合物Α128) 在微波照射下於165°C使[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_ 1H_# 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]•胺（100毫克，0.24 mmol)、2_漠4 三氟曱基吡啶（1ό6毫克，0_73 mmol)及碳酸鉀（1〇2毫克 0.73 mmol)之DMF(1.0毫升）的混合物加熱20分鐘。如彻合物以HPLC純化，獲得化合物A128，為白色固體（41毫 103485-961026.doc -352· 1335328 克，32%)。C23H22F3N7〇2S確實質量計算值517 15 ;實測值 518.2 (MH+)。實例9.205 :製備[1-(2-氟-4·甲烷磺醯基_苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基】-[1-(3-異丙基-[ι，2,4]噁二唑_5-基曱基）吡咯啶-3-基]-胺（化合物A133) 將1-(3-異丙基-[1，2,4]β惡二唾·5-基曱基）_p比哈咬_3•基胺 (354毫克，1.68 mmol)、4-氣-ΐ·(2·氟·4_甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（500毫克，153 mrn〇i)及碳酸鉀 (3.18克’ 23 mmol)於THF(20毫升）之混合物回流2小時。將 _ 水加入此反應混合物’並以醋酸乙酯萃取產物。此醋酸乙酯層以MgS〇4乾燥。在真空中濃縮此有機層，獲得化合物 A133，為白色固體（700毫克，91%)。C22H25FN8O3S確實質量計算值500.18 ;實測值501.1 (MH+)。實例9.206 :製備[1-(2-氟-4·甲烷磺醯基-苯基）·ιη·吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4·基卜丨1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）_ 吡咯啶-3-基]胺（化合物A134) 化合物A134以與實例9.205所述的相似方式製造，為白胃色固體（712毫克，93%)。C22H25FN803S確實質量計算值 500.18 ;實測值 501.1 (MH+)。實例9.2〇7 :製備3-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基氧基】-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（化合物 A140) 3-羥基。吡略啶-1-羧酸第三丁酯（431毫克，2·3 mmol)及氫化鈉（92毫克，3.82 mmol)之THF(10毫升）於室溫下授拌 103485-961026.doc -353· 1335328 30分鐘。然後加入4_氯_1_(2_氟_4甲烷磺醯基·苯基）_ih吡唑并[3,4-d]嘧啶（5〇0毫克，i53 mmol)，並在室溫下攪拌隔仪〇此反應混合物以水淬冷，此產物以醋酸乙酯萃取。此醋酸乙酯層以MgS〇4乾燥，此在真空中濃縮，並以快速層析法純化’獲得化合物A140 ’為白色固體（495毫克， 45%) ° c^HmFn^s確實質量計算值477.15 ;實測值478 2 (MH+) 〇實例9·2〇8 :製備3·[Μ4_甲烷磺醯基_苯基）_1H吡唑并 [3,4-d】喊咬-4-基胺基卜峨嘻咬叛酸第三丁酯（化合物 A141) 化合物A141以與實例9.205所述的相似方式製造，為白色固體（723毫克，49%)。確實質量計算值 458.17 ;實測值459.2 (MH+)。實例9.209 :製備3-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基_苯基）·1Η_吡唑并[3,4-d】嘧啶-4-基胺基卜吡咯啶羧酸異丙酯（化合物 A142) [1-(2_氟-4-甲烷磺醯基·苯基）·1Η•吡唑并[3 4 d]嘧啶4-基]-峨洛咬-3-基-胺（20毫克，0.048 _〇1)、氣甲酸異丙酯 (7.2微升，0.52 mmol)及三乙胺（2〇微升，〇 144随〇1)之 DMF(500微升)混合物在室溫下攪拌2小時。此反應以肌c 純化，獲得化合物A142，為白色固體（9毫克，41%)。 C2〇H23FN6〇4S確實質量計算值462 15 ;實測值463 3 (ΜΗ+)β 實例mo :製備夂……甲烷磺醢基·苯基）·1Η•吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基】-吡咯啶羧酸第三丁酯（化合物 103485-961026.doc -354- 1335328 A156) 化合物A156以與實例9.207所述的相似方式製造’為白色固體（758毫克，68%)。C2iH25N5〇5S確實質量計算值 459.16 ;實測值460.2 (MH+)。實例9.211:製備{4-[1-(4-甲燒罐酿基-苯基比嗅并 [3,4-d】°^咬_4_基氧基]-略咬-1-基}-(5->»比咬-2 -基-ρ塞吩-2-基）-甲酮（化合物A185) 化合物A1 85以與實例9.25所述的相似方式製造，為白色固體（5毫克，9%)。C27H24N6O4S2嫁實質量計算值560.13 ; ® 實測值 561 ·4 (MH+)。實例10 實例10.1 : 4-[9-(6-甲燒項酿基-»»比咬-3-基）-9H-嗓吟-6-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丁酯（化合物B1) 加成氯甲酸酯的一般方法化合物B2(參見實例10.2)(75毫克，0.17 mm〇i)及 TEA(0.34 mmol，2當量）溶解於無水DMF(3毫升）中，並將 · 氯曱酸異丁酯加入此溶液，然後在室溫下攪拌30分鐘◎粗產物經由HPLC純化，獲得化合物B1，為白色固體（46毫克，57%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 9 23 (s， 1H)，8.62 (s，1H)，8_55 (d，1H)，8.34 (d，1H)，8.32 (s，1H)， 5.65 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.43.3.37 (m，2H)，3.31 (s，3H)，2.13 (m，2H)，2.00-1.93 (m，3H)， 0.955 (d，6H)。C21H26N605S確實質量計算值 474 17， LCMS (ESI) m/z 475_4 (M+H+，100%)。 103485-961026.doc •355 · 實例10.2 :製備9-(6-甲燒確酿基比唆-3-基）_6_(旅咬_4_基氧基）-9H-嗓呤（化合物B2) 使用如實例9.6所述的相似程序製備，獲得化合物B2，此為褐色固體（171毫克 ’ 95%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) ： 9.41 (s, 1H) ； 9.07 (s, 1H) ； 8.79 (d, 1H) ； 8.70 (s, 1H) ； 8.34 (d, 1H) ； 5.64 (m, 1H) ； 3.36 (s, 3H) ； 3.32 (m, 2H) ； 3.23 (m，2H) ; 2.26 (m，2H) ; 2.08 (m，2H)。 Ci6H18N603S 確實質量計算值 374.12，觀察 LCMS (ESI) m/z 375.2 (M+H+，100%) ° 實例10.3 :製備{4-【9-(6-甲烷磺醯基-吡啶·3_基）_9H·嘌呤· 6-基氧基]-哌啶-l-基}-吡啶-3-基-甲酮（化合物B3) 使用如實例9.7所述的相似程序製備化合物B3並單離為淡黃色固體（47 毫克 ’ 58%)。4 NMR 400 MHz CDC13 δ (ppm) ： 9.23 (s, 1H) ； 8.70 (m, 2H) ； 8.62 (s, 1H) ； 8.55 (d, 1H) ； 8.54 (d, 1H) ； 7.80 (m, 1H) ； 5.76 (m, 1H) ； 4.18(bs, 1H) ； 3.79 (m, 2H) ； 3.47 (m, 1H) ； 3.31 (s, 3H) ； 2.25 (m, 1H) ; 2.12 (m，1H) ; 2.009h0。LCMS : C22H21N704S 確實質量計算值479.14 ;實測值480.3(MH+，100%)。實例10.4 製備4-[9·(4-甲烷磺醯基-苯基）_9H•嘌呤·6_基氧基】-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物Β4) 嘌呤形成的一般程序步驟1 .製備4-[S-胺基_6_(4_甲烷磺醯基·苯基胺基）·嘧咬-4-基氧基卜旅啶羧酸第三丁酯將4·[6·(4-甲烷磺醯基·苯基胺基）_5_硝酸_嘧啶_4•基氧 103485-961026.doc -356- 基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（647毫克，1.3 mmol)在氮氣下溶解於醋酸乙酯，且然後加入10% Pd/C。此混合物在室溫下攪拌4小時，獲得4-[5-胺基-6-(4-甲烷磺醯基-苯基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯，為褐色固體（535毫克，89%)。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ ： 1.77-1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.96 (s, NH), 7.53 (t, NH), 7.70 (t, 1H), 7.71 (d，2H)，8.16 (s，1H)cC21H29N505S確實質量計算值 463.19;實測值464.3 (MH+)。步驟2 :製備4-[9-(4-甲烷磺醯基-苯基）-9H-嘌呤-6-基氧基】-哌啶-1_羧酸第三丁酯（化合物B4) 將4-[5-胺基-6-(4-甲烷磺醯基-苯基胺基嘧啶_4_基氧基]-π底咬-1-缓酸第二丁醋（300毫克，〇·6 mmol)溶解於原甲酸三乙酯（4毫升）及醋酸酐（4毫升）的混合物中，且然後在 140°C中回流15小時。將粗產物以飽和碳酸氫鈉淬冷，並以醋酸乙酯萃取，然後在真空中乾燥。於乙腈/水中沉澱出固體’獲得化合物B4，為桃紅色固體（205毫克，67%)。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 1.95-1.91 (m 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.34-3.27 (mj 2H) 3.94-3.91 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.19 (d, 2H) 8.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)°C22H27N505S確實質量計算值 473.17 ;實測值 474_3 (MH+)。實例10.5 :製備4-[9-(6-甲烷磺醯基_吡啶_3·基）_9H嘌呤_ 6-基氧基]-旅咬-1-叛酸第三丁酯（化合物B5) 103485-961026.doc •357- !335328 化合物B5以與實例1〇.4所述的相似方式製備，但使用扣 [5·胺基-6-(6-甲烷磺醯基·吡啶_3_基胺基）_嘧啶_4_基氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯，獲得桃紅色固體（5〇2毫克，81%)。 Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 1.95-1.91 (m5 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 5.61 (m, lH)s 8.32 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.55 (d，1H)’ 8.61 (s，1H)，9.22 (s, ih)。C21H26N605S 確實質量計算值474.17 ;實測值475.3 (MH+)。實例10.6 :製備4_[9_(2·氟-4-甲烷磺醢基_苯基）_9H_嘌呤-φ 基氧基】-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物b6) 使用如實例10.4所述的相似程序製備獲得化合物B6，為汽色固體（75 毫克，25%)。NMR 400 MHz CDC13 (5 (Ppm) : 8.59 (s，1H) ; 8.26 (s，1H) ; 8.19 (d，2H) ; 8.15(t， !H) ； 7.98 (d, 1H) ； 5.62 (m, 1H) ； 3.93-3.81 (m, 2H)； 3-35-3.27 (m, 2H) ； 3.14 (s, 3H) ； 2.10 (m, 2H) ； 1.97-1.92 (m，2H); 1.49 (s，9H)〇LCMS:預測C22H26：FN505S確實質量計算值491.16 ;實測值492.3 (M+H+，100%)。 · 實例11 實例:製備4-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3Η-[1，2,3】三唑并[4,5-d]嘧啶_7_基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物步驟1 :製備7-氣-3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3H-[l，2,3J三唾并[4,5-d】嘴咬於（6·氯-5-硝酸-嘧啶-4-基）-(4-甲烷磺醯基-苯基）-胺之二氣甲烷（8毫升）及50%醋酸水溶液（6毫升）之溶液中，在室溫 103485-96l026.doc • 358 · 1335328 下滴加亞硝酸鈉（64.6毫克，0.937 mmol)之水（1毫升）溶液。添加完成後，反應物在室溫下額外攪拌15分鐘。然後分離有機層，以水清洗，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾接著在尚真二下除去揮發物，獲得所需產物，為黃色固體（2 〇5 毫克，77.8%)。步驟2 :製備4·[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-311_【1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶_7·基氧基卜哌啶羧酸第三丁酯（化合物^^) 藉與實例9.1所述程序使用7_氯_3_(心甲烷磺醯基-苯基）_ 3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁鲁醋獲得化合物C1，為黃色固體毫克，66%) β 1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.92 (s, 1H) ； 8.52 (d, 2H) ； 8.24 (d, 2H) ； 5.68 (m, 1H) ； 3.78 (m, 2H) ； 3.31 (s, 3H) ; 3.26 (m，2H) ; 2.12 (m，2H) ; 1.76 (m，2H) ; 1.42 (s， 9H)。LCMS (ESI)C2iH26N6〇5S 計算值：實測值 475.3 (M+H+，100%) 〇實例12 實例12.1 :製備4-丨3-(4-甲烷磺醯基-苯基）_異噁唑[4,5_d】嘧 ® 啶-7-基氧基]-旅啶-1-羧酸第三丁酯（化合物D1) 步驟1:製備4-甲烧磺醢基-苯甲酸-苯酯於4-曱炫酿基-笨曱酸（2〇克，99_9 mmol)之 CH2C12(150毫升）溶液中加入草醯氯（13.1毫升，i499 mmol)。將此反應混合物冷卻至〇。〇，並以DMF(2毫升）處理。將此反應溫至室溫，並維持1 〇小時。此反應在真空下濃縮’並以CH2C12(200毫升）溶解。此反應在〇以苯齡 103485-961026.doc •359- 1335328 (10·5 毫升，120 mmol)處理，隨後以 Et3N(16_7 毫升，120 mmol)處理。將此反應溫至室溫，並授拌7小時。此反應以 CHei2萃取’並在真空下濃縮。所需化合物（4·曱烷確醯基-苯甲酸苯酯）自甲醇（200毫升）再結晶獲得白色結晶，產率為 78% (21.5克）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)3 8.41 (d, J=7.1, 2H), 8.39 (d, J=7.1, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.37〜7.35 (m，3H)，3.35 (s, 3H)。LCMS 277.0 [M+H]。步驟2:製備1-(4-甲烷磺醢基-苯基）-2·硝基-乙鲷於第三丁氧化卸（24.3克，217.1 mmol)之DMSO(150毫升）鲁懸浮液中在0°C加入CH3N02(11.7毫升，217.1 mmol)。授拌 1小時後，在0°C，以一次加入4-曱烷磺醯基·苯甲酸苯酯 (20.0克，72.4 mmol)。將此反應溫至室溫，並攪拌5小時。將此反應倒入冰水（200毫升）中，隨後加入.尿素（2.17 克，36.2 mmol)。此反應在〇°C下以5.0M HC1酸化成 pH=〜5。將此反應加入水（1公升）中，並攪拌i小時。過濾淡黃固體，並在真空下乾燥，獲得所需化合物（13.2克，籲 75.2%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·19 (m，4H)， 6.63 (s，2Η)，3.35 (s，3Η)。LCMS 244.5 [Μ+Η]。步驟3:製備1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-2-硝基-乙酮汙於1-(4-曱烷磺醯基·苯基）_2_硝基-乙酮（12_5克，51.4 mmol)之乙醇（100毫升）溶液中在室溫下加入 NH20H.HC1(3.57克，51.4 mmol)及醋酸（33毫升）。將此反應回流3小時’並冷卻至室溫^此反應在真空下濃縮，並以醋酸乙酯（200毫升）萃取。將此反應濃縮，獲得粗製化合 103485-961026.doc -360· 物，其自石油醚/己烷（1/3)再結晶，為白色晶體（10.3克， 83.4%)。屯 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s，1H)， 8.03 (m，4Η)，5.93 (s，2Η)，3.28 (s，3Η)。LCMS 259.2 [M+H]。步驟4 :製備3-(4-甲烷磺醢基·苯基）-4-硝基·異噁唑-5-羧酸乙酯於1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-2-硝基-乙酮汙（10.0克，38.7 mmol)之乙醚（1〇〇毫升）及THF(50毫升）之溶液中，在周圍溫度下加入氯乙基草酸乙酯（4.29毫升，38.7 mmol)。此反應攪拌16小時，並在真空下濃縮。此殘留物以乙醚（1〇〇毫升）清洗。過濾固體並以乙醚洗滌。此化合物溶於THF(50 毫升）及乙醚（100毫升）中，並以Et3N(約15毫升）的THF(10 毫升）溶液處理。此反應完成與否藉由TLC測定。此反應倒入H2〇(200毫升）中。有機層以MgS〇4乾燦，並濃縮獲得粗製所需化合物，為一固體。此化合物在醋酸乙酯/己烷（5〇毫升/150毫升）中再結晶，獲得所需化合物（6 2克，47%)，為黃色結晶。NMR (400 MHz, DMSO) δ 8·40 (d，J=7.1, 2H), 8.21 (d, J=7.1, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.63 (q, 2H), 1.05 (t, 3H)。步驟5 :製備4-胺基-3-(4-甲烷磺醯基-苯基）_異噁唑_5·羧酸乙酯 3-(4-甲烷磺醯基·苯基）_4_硝基-異噁唑_5•羧酸乙酯（6 2 克）懸浮於飽和NH4C1( 100毫升）中，並在室溫下以zn (10,0 克）處理。此反應搜拌3小時，並加入醋酸乙酯（1〇〇毫升）。 103485-961026.doc •361· 1335328 攪拌1小時後，將辞濾除。置入醋酸乙酯，並以h2o清洗，以MgS04乾燥，並真空濃縮，獲得粗產物（4.3克，77%)。此產物在醋酸乙酯/己烷（1/3)中結晶，獲得所需化合物。 LCMS 311.1 [M+H]。步驟6 :製備4-胺基-3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-異噁唑-5_缓酸醢胺於4 -胺基-3-(4-曱烧續酿基-苯基）-異β惡唾_5·缓酸乙酉旨 (4.0克，12_9 mmol)之甲醇（50毫升）及THF(50毫升）之溶液中’在室溫下加入NH4〇H溶液（100毫升）。此反應攪拌24 _ 小時。將沉澱物過濾，並以H20( 100毫升）清洗。此化合物在真空中乾燥，獲得粗產物，其使用於下一個步驟，無須純化。LCMS 282.1 [M+H]。步驟7 :製備3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-異噁唑并丨4,5-d]嘧啶-7-醇於4 -胺基-3-(4-曱烧續酿基-苯基）-異》惡吐_5_敌酸酿胺 (2.5克，8.9 mmol)之CH(OEt)3 (30毫升）懸浮液中，在室溫下加入醋酸酐（10毫升）^將此反應加熱回流5小時，並冷卻 ® 至室溫。將此反應在真空下濃縮，並倒入H2〇(50毫升）中。此有機物以醋酸乙酯（50毫升）萃取，並以MgS04乾燥，並真空濃縮。此粗產物使用於下一個步驟，無須純化。LCMS 292.0 [M+H]。步爾8 :製備7-氣-3-(4-甲炫罐酿基-苯基）-異嗔嗅并[4，5-d】嘲咬將3-(4-甲烷磺醯基·笨基）-異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-醇（0.5 103485-961026.doc • 362· 1335328 克，1.7 mmol)懸浮於p〇ci3(l〇毫升）中，並回流12小時。將此反應小心倒入冰，並過濾沉澱物。此固體溶解於醋酸乙酯（1 5毫升），並在Si02下30%醋酸乙酯之己烷溶離純化，獲得所需化合物（0.42克，80.1%)。步驟9 :製備4-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）·異噁唑并[4,5-d】嘧啶-7-基氧基】·哌啶-i_羧酸第三丁酯（化合物di) 將4-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（〇1克，〇49 mmol)溶解於無水THF(5毫升），並在周圍溫度下以NaH(60%油分散液）(2〇毫克，〇·49 mmol)處理。攪拌1〇分鐘後，加入7-氯-籲 3-(4-甲烷磺醢基-苯基）_異噁唑并[4,5_d]嘧啶（〇15克，〇49 mmol)。將此反應攪拌3小時，並在真空下濃縮。此殘留物使用醋酸乙酯及己烷（1/1)藉由管柱層析法純化，獲得4_[3-(4-甲烧磺酿基-苯基）_異噁唑并[4,5_d]嘧啶_7_基氧基]•哌咬-1-羧酸第三丁酯（0.14 克，61%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.1, 2H), 8.34 (d, J=7.1, 2H), 4.11-3.83 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.41-1.22 (m, 4H) 〇 LCMS 475.3 [M+H] 〇 _ 實例12.2 :製備4-({乙基-[3_(4·甲烷磺醢基_苯基）_異噁唑并[4,5-d]嘧啶·7·基】-胺基卜甲基卜哌啶羧酸第三丁酯 (化合物D2) 將4-乙胺基甲基-哌啶_卜羧酸第三丁酯（〇 12克，〇的 mmol)溶解於無水THF(5毫升）中，並以NaH(6〇%油分散液）(20毫克，0.49 mmol)在周圍溫度下處理。攪拌1〇分鐘後，加入7-氣-3-(4-甲烷磺醯基·苯基）_異噁唑并[4,5_d], 103485-961026.doc -363 - 1335328 咬（0.1 5克，0.49 mmol)。此反應授拌3小時，並真空濃縮。此殘留物以醋酸乙酯及己烷（1/1)溶離進行Si02層析，獲得化合物 D2 (0.82 克，01%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.49 (s，1H)，8.41 (d，J=7.1，2H)，8.34 (d，J=7.1，2H)， 4.10-3.74 (m, 7H), 3.52 (m, 1H), 3.25(t, 3H), 1.41-1.22 (m, 4H)。LCMS 516_3 [M+H]。實例12.3 :製備4-[3-(4-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）_異噁唑并[4,5-d]°^咬_7_基硫基】-旅咬-1-叛酸第三丁酯（化合物D3) 7-氣-3-(4-曱烧績醢基-苯基）-異。惡嗤并[4,5-d]喊咬（0.19 鲁 mmol ’ 60毫克）、4-硫醇基-娘咬-1-叛酸第三丁酯（0.25 mmol ’ 54毫克）及碳酸钟（〇_28 mmol，35毫克）溶解於 DMF(10毫升）中’並在室溫下攪拌9〇分鐘。此過程由薄層層析法及LCMS監視。此反應以水處理，並以醋酸乙酯萃取所需化合物。此有機層在真空中蒸發。藉Hplc純化獲得化合物D3 ’為白色固體（4〇毫克，35%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.03 (s, 1H) ； 8.71 (d, 2H) ； 8.15 (d, 2H)；鲁 4.44(h, 1H) ； 4.02 (m, 2H) ； 3.22 (m, 2H) ； 3.13 (s, 3H)； 2.19 (m，2H) ; 1·82 (m, 2H) ; 1.47 (s, 9H)。LCMS (ESI), m/z 491.1 (MH+), 1 〇〇〇/〇) 〇實例12.4 :製備4_[3_(4_f烷磺醯基_苯基）·異噁唑并【4 5 d】嘧啶-7-基氧基卜哌啶4•羧酸第三丁酯（化合*D4) 將4-[3-(4·甲烷磺醯基-苯基）_異噁唑并[4,5d]嘧啶_7基氧基卜哌啶小羧酸第三丁酯（1·2克，2.53 mmol)溶解於 CH2C12(5^升）中，並冷卻至〇。〇。此反應以4 〇河HCi之二 103485-961026.doc •364· 1335328 噁院（2.0毫升）於相同溫度處理。反應溫至室溫並授拌5小時。此反應在真空下濃縮，並以曱醇（1〇毫升）結晶。將此沉澱物過濾並乾燥，獲得胺的HC1鹽。此鹽在CH2C12(20毫升）中攪拌，並以EtaN及氣甲酸異丙酯在0°C下處理。授拌 5小時後，反應倒入H2O(20毫升）忠。有機化合物以 CH2C12(30毫升）萃取，並以鹽水清洗。將醋酸乙酯層以 MgS〇4乾燥並真空濃縮。將此殘留物在Si〇2上純化，獲得化合物D4(970毫克，83.4%)。1HNMR(400 MHz，DMSO_ ά6)δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.0, 2H), 8.35 (d, J=7.〇, 2H), · 4.11-3.83 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (d, 6H), 1.41 〜1.22 (m，4H)。LCMS 461.6[M+H]。實例13.1 :製備4-[8-(4·溴-2-氟-苯基）-喹琳-4_基氧基卜哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物F5) 步驟1 :製備2-[(2-碘·苯基胺基）-亞甲基卜丙二酸二乙酯將2-峨苯胺（50克，228.3 mmol)及2-乙氧基亞曱基-丙二酸二乙酯（50毫升’ 251.1 mmol)混合，且此溶液在11〇。c下攪拌3小時。粗製物溶解於二氯曱烷，並以氧化矽拴柱純 ® 化。此產物以醋酸乙酯/己烧（10-50%)溶離，並減壓除去溶劑’獲得2-[(2-碘-苯基胺基）·亞甲基]-丙二酸二乙酯，為灰白色粉末（81.4克，91.6%)。1HN^lR(CDCl3，400 MHz) 5l.49(t，3H)，1.54(t，3H)，4.40(q，2H)，4.52(l，2H)，7.01- 7.05 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.59 (d，1H)。Ci4H16IN04確實質量計算值389.01 ;實測值390.1 (MH+) 〇 103485-96l026.doc -365· 1335328 步称2 :製備8-蛾氧代-1，4-二氫-啥琳_3_叛酸乙酯在2頸圓底燒瓶（2 50毫升）中，放入苯醚（6〇毫升），並在加熱罩上回流。當開始沸騰時，加入對-甲苯磺酸（〇.丨4〇克）。將2-[(2-蛾-苯基胺基）·亞甲基]-丙二酸二乙酯溶解於苯喊（20毫升）’並將此混合物倒入煮沸的溶劑中。將此混合物回流3小時。將粗產物轉移至beqUer，並冷卻至室溫。加入己烷（600毫升）’並發現沉澱物。此混合物攪拌5 分鐘，隨後過濾此固體’並以己烷充分清洗，獲得8_碘_4_ 氧代-1，4·二氫-喹琳-3-羧酸乙酯’為灰色固體（2克， 46%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.43 (t，3Η)，4.39 (q, 2H), 7.36 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.63 (s, 111)，11_4(8，111)。（：1211101]^〇3確實質量計算值342.97;實測值 343.9 (MH+)。步驟3:製備8-蛾-4-氧代-l，4-二氫-喧琳_3_叛酸 8-蛾-4·氧代-1,4-二氫喹琳_3_羧酸乙酯（2克，5.83 mmol) 懸浮於10%NaOH水溶液（20毫升）中。此混合物回流攪拌1 小時。將粗產物冷卻至室溫，並以濃HC1酸化。濾除固體並以水充分洗滌’獲得8-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹琳-3-羧酸’為粉紅色固體（1.5 克，81.6%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.04(t，1H)，8.12-8.16 (m，2H)，8.71 (s，1H)。 C10H6INO3確實質量計算值314·94 ;實測值316 (MH+)。步驟4:製備8_碘-1H-喹琳-4-酮將8-碘-4-氧代-Μ-二氫-喹琳_3_羧酸（15.69克，49.8 mmol)懸浮於苯醚（40毫升）中，且混合物加熱至沸騰。3〇 103485-961026.doc •366- 1335328 为鐘後，以LCMS顯示反應完成。將粗產物轉移至 bequer ’並冷卻至室溫。加入己炫（5〇〇毫升），且混合物授拌10分鐘。過濾回收固體’以己烷充分清洗，並以hplc 純化’獲得8-蛾-1H-啥琳-4-酮，為標色固體（4.4克， 23%)。NMR (DMSO-d6， 400 ΜΗζ) δ 6·14 (d， 1H)， 7.09(t，1Η)，7.88 (d，1Η)，8.08 (dd, 1Η)，8.16 (dd，1Η)。 qHdNO確實質量計算值270·95 ;實測值271 86 (MH+)。步驟5:製備4-氣-8·碘-喹琳將8_碘-1H-喹琳冬酮（3.36克，ία mm〇1)懸浮於鲁 P0C13(8毫升，87.2 mmol)中，並加入催化量之無水 DMF(6.72微升）。混合物回流i小時。將熱的粗產物倒入冰上且攪拌此混合物’直到冰完全融化。濾除此固體，以水充分清洗，並在真空烘箱中保持隔夜，獲得4_氯_8_碘_喹琳，為灰色固體（2.47克，98o/o)。1HNMR(D^ίSO-d6，400 MHz) 5 7.45 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H)，8·87 (d，1H)。C9H5C1IN 確實質量計算值 288 92 ;實測值 289.9(MH+)。籲步驟6:製備8-(4-溴-2_氟-苯基）_4_氫_喹琳於4-氯-8-碘-喹琳（14.5毫克，〇·5 mm〇1)及肆（三苯基膦）鈀（57毫克，0_〇5 mm〇l)之THF(1毫升）溶液在n2下加入2_ 氟-4-溴碘化鋅的〇.5 M THF溶液（1毫升）(> 此反應混合物在65°C下加熱隔夜。所得混合物WCH2Cl2稀釋，並經由針筒過;慮器過慮。據液濃縮且殘留物以管柱層析法使用15 % EtOAc/己烷純化，得到8_(4·溴·2_氟_苯基）·4氯喹琳。lfi 103485-961026.doc •367- NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.41 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.74 O, 2H)，8.34 (m, 1H)，8.78 (d, 1H)。C15H8BrClFN確實質量計算值334.95 ;實測值336.2 (MH+)。步驟7 :製備4-[8-(4-溴-2-氟-苯基）-喹琳-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物F5) 在1〇毫升裝有仏入口隔膜的反應玻璃瓶中，置放一攪拌棒、NaH(60%於礦物油中，40毫克，1 mmol)及4-羥基-哌啶-1-羧基異丙酯（37毫克，0.2 mmol)。添加THF(無水， 1.2毫升）於此混合物中。所得懸浮液在室溫約攪拌3〇分鐘。然後以' —次加入8-(4 -廣-2 -氣-苯基）·4·氯·喧琳（1克，〇·5 mmol)。此混合物在Ν2下於65°C攪拌隔夜且所得漿液轉為微黃。此漿液中加入CH2C12並過濾。真空濃縮濾液，得到粗產物。以管柱層析法純化得到所需化合物F5，為灰白色固體》1H NMR(CDCL3，400 MHz) (5 1.27(d, 6H), 1.97(m,2H), 2.05(m,2H), 3.59(m,2H), 3.75(m, 2H), 4.84(m, 1H), 4.94(m,lH), 6.76(d, 1H), 7.39(m,3H), 7.56(t, 1H)， 7.67(d，1H)，8.31(d，lH)，8.47(d，lH)。C24H24BrFN203確實質量計算值486.10 ;實測值487.2 (MH+)。實例13·2 :製備4-[8-(4-甲硫基-苯基）-喹琳基氧基卜哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物F2) 步驟1 :製備4-(8-氯-喹琳-4-基氧基）-哌啶-1-羧酸異丙輯在50毫升裝有A入口隔膜的圓底燒瓶中，置放一搜拌棒、NaH(60%於礦物油，1.1克，30 mmol)及4-經基-η底咬_ 1-羧基異丙酯（0.93克，5 mmol)。將THF(無水，20毫升）加 103485-961026.doc •368- 1335328 入此此〇物中。所得懸浮液在室溫約攪拌30分鐘。然後以 4’8 —氯-喧琳（1克，〇 5 mm〇i)。此混合物在n2下於8〇°C攪拌隔夜’且所得漿液轉為微黃。此漿液中加入 CH2C12並過濾。真空下濃縮濾液，得到粗產物。以管柱層析法純化得到4-(8-氣-啥琳·4·基氧基）-口底咬_ 1-觀酸異丙 6曰’為灰白色固體。iH NMR (CDci3, 4〇〇 ΜΗζ) δ 1.26 (d， 6Η)，1.97 (m，2Η)，2.05 (m，2Η)，3.58 (m，2Η)，3·73 (m， 2Η)，4.82 (m，1Η)，4 94 (m，1Η)，6 81 (d，叫，7 42 (t，ιη)， 7·84 (d，1Η)，8.16 (d，1Η)，8.87 (d，1Η)。C18H21C1N203確鲁實質量s十舁值348.12 ;實測值349.2 (mh+)。步驟2 :製備4-[8-(4-甲硫基-苯基）_喹琳_4_基氧基】_哌啶-1-羧酸異丙酯在25毫升裝有回流冷凝器及N2入口隔膜的圓底燒瓶中，置放一攪拌棒、4-(8·氣-喹琳-4-基氧基）·哌啶-1-羧酸異丙酯（198毫克，ο.5? mm〇1)、4曱基硫苯基硼酸（287毫克， mm〇l)、肆（二本基膦）把（98毫克，0.085 mmol)、2 Μ嚷酸鈉（〇·6毫升）及甲苯（4毫升）β此混合物在A下回流耗小_ 時。所得混合物以醋酸乙酯稀釋，並以ho萃取。將有機萃取物乾燥，並濃縮，得到粗產物。粗產物以管柱層析法純化’使用50% EtOAc/己烷及製備性HPLC純化，得到所需產物。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.27 (d，6H)，2 〇4 (m，2H)，2.17 (m，2H)，2.55 (s，3H)，3.59 (m，2H)，3.83 (m 2H)，4.97 (m，1H)，5.09 (m，1H)，7.14 (s，1H)，7.41 (m，4H) 7.81 (t，1H)，7.90 (d，1H)，8.38 (d，1H)，9.11 (s，1H)。 103485-961026.doc •369· 1335328 匸251128]^2038確實質量計算值436.18;實測值437.2 (]\111+)。實例13.3 :製備4-[8-(4-甲烷磺酿基-苯基）_喹琳_4_基氧基】_ 哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物F3) 將25毫升浸泡於冰浴的圓底燒瓶中置放一攪拌棒及在 CH2C12(5亳升）中的化合物F2(16毫克，0.037 mmol)。在〇 °C 加入mCPBA(19毫克，0.081 mmol)溶解於CH2C12(1 毫升）之ί谷液*將此混合物在〇C授摔30分鐘。加入亞硫酸氣納溶液。分離有機相、乾燥並濃縮，得到粗產物。粗產物以 HPLC純化。NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.29 (d，6H)，♦ 2.04 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.08 (d, 1H)。C25H28N2〇5S確實質量計算值468.17 ;實測值469.2 (MH+)。實例13.4 .製備4-[8-(4-異丙氧基-苯基）_喧琳_4_基氧基】·旅啶-1-羧酸異丙酯（化合物F4) 在25毫升裝有回流冷凝器及a入口隔膜的圓底燒瓶中，鲁置放一授拌棒、4-(8-氣-啥琳-4-基氧基）_D底咬_1_叛酸異丙醋（200毫克’ 〇 57 mm〇i)、4-異丙氧基苯機硼酸（3〇4毫克，1.7 mmol)、2 Μ碳酸鈉（0.6毫升）及甲苯（4毫升）。將此混合物除氣數分鐘。將肆（三苯基膦）把（98毫克，〇〇85 mmol)加入上述混合物中。混合物在下回流隔夜。所得混合物以醋酸乙酯稀釋，並以HA萃取。有機萃取物乾燥並浪縮’得到粗產物。將此粗產物以管柱層析法純化，使 103485-961026.doc •370· 用50%EtOAc/己烷及製備性HPLC純化，得到所需產物。 !H NMR (CDC13j 400 MHz) δ 1.28 (d, 6H), i>39 (d 6H) 2.03 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) 4.63 (m, 1H)，4.97 (m，1H)，5.12 (m，1H)，7.04 (s, ih) 7 22 (d, 1H), 7.37 (d5 2H), 7.81 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.36 (d 1H)，9.06 (d，1H)。C27H32N204確實質量計算值448 24 ;實測值 449.4 (MH+)。實例14 在黑素細胞中對RUP3劑量反應方法黑素細胞維持於培養基中（如Potenza，Μ· N.及Lerner，Μ R·於 Pigment Cell Research 第 5,372-378 冊，1992 年所報導），並使用電穿孔法以RUP3表現載體（pCMV)轉染。依循電穿孔法’轉染的細胞舖於96個孔板上用以分析》接著使細胞生長48小時’以自電穿孔法程序回收並達成最大受體表現量。在分析當天’將細胞上的生長培養基以無血清的緩衝液 (含有10 nM褪黑激素）置換。褪黑激素經由黑素細胞中的内生Gi-偶合之GPCR作用，以降低細胞内cAMP量。反應於降低的cAMP量，黑素細胞將其色素轉移至細胞中央。此淨效果在孔中細胞單層的吸收讀數（在6〇〇_65〇 nm測量）明顯降低。在棍黑激素中1小時培育後，細胞變得完全聚集色素。此時’收集基準線吸收讀數。然後將連續稀釋之試驗化合物加入該板中’且刺激RlJP3之化合物產生細胞内cAMp量 103485-961026.doc -371- 1335328 增加。反應於該等增加的cAMP量，黑素細胞將其色素轉移至細胞外緣。1小時後，經刺激細胞完全為色素分散。在分散狀態中的細胞單層於600-650 nm範圍中吸收更多光。與基準線讀數比較下，所測量之吸收值增加可定量受體刺激程度及繪製劑量-反應曲線。使用黑素細胞分析筛選上述實例中的化合物。下表1〇顯示代表性化合物及其對應£(：5()值》表10 化合物 RUP3(RC5〇)(nM) A5 12.7 B5 59.1 C1 13.0 實例中的其他化合物在黑素細胞分析中顯示ec50活性小於約10 μΜ。本發明各具體例可代之限制至有關經證明相較於促腎上腺皮質釋放因子- l(CRF-l)有約1〇〇倍或更大倍數的連結至RUP3之化合物；CRF-1化合物之回顧可見於

Expert Opin. Ther. Patent 2002, 12(11)，1619-1630，其併入本文供參考。實例15 食物攝取研究重量為350克至400克的雄性ZDF(Zucker糖尿病脂肪過多）大鼠個別投予二種結構互異之對RUP3受體展現激動機制之百里香。大鼠以容量3毫升/公斤經口灌食載體（100〇/〇 PEG 400)、第一種化合物（3〇毫克/公斤，ι〇〇毫克/公斤）或第二種化合物（10毫克/公斤，30毫克/公斤）《每曰監視及 103485-961026.doc •372- 1335328 紀錄體重及食物攝取量。下表11顯示在投予7天及14天之後的體重（克）及累積的食物攝取量（克）。表11 累積食物攝取量(克）體重(克）物質攝取量（毫克 /公斤）第一星期第二星期第一星期第二星期第一化合物載體 321 672 390 395 30毫克/公斤 271 557 383 383 100毫克/公斤 211 457 361 376 第二化合物載體 261 563 393 393 30毫克/公斤 217 459 388 390 100毫克/公斤 159 307 377 373 熟知本技藝者將了解在不脫離本發明之精神及範圍内，可做各種不同變更、添加、取代及變動，因此認為在本發明範圍内。上述所有參考文件[包括（但不限定於）列印刊物及臨時與正式專利案]完全併於本文供參考。【圖式簡單說明】圖1A顯示人類組織中RUP3表現的RT-PCR分析。總計分析22個人體組織。圖1B顯示人類組織中RUP3表現的cDNA點-印迹（Dot-Blot)分析。圖1 C顯示以Langerhans之分離人類騰島的RT-PCR之 RUP3分析。圖1D顯示藉RT-PCR以鼠源cDNAs的RUP3表現分析。圖2A顯示在兔子中製備的多株抗-RUP3抗體。圖2B顯示在胰臟胰島的胰島素產生β細胞中的RUP3表現。 103485-961026.doc •373 · 1335328 圖3顯示RUP3的試管内功能活性。圖4顯示RUP3 RNA印跡。 •374- 103485-961026.doc

Claims

1335328 第093120849號專利申請案

中文申請專利範圍替換本(99年ιιρ·)-- 十、申請專利範圍： 1. 一種下式（H7)之化合物：

(H7) 或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物；其中： A為-CH2-或-CH2CH2-; B為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; E為 CH ; 一=為单鍵； D為 N_R2 ; K為化學鍵； Q為 Ο、S、S(O)或 S(0)2 ; R5 為 Η、CH3 或 N(CH3)2 ; Rio為 Η或 CH3 ; R2 為-CR25R26C(0)R24、-C(0)R24、-C(0)NR25R24、 -R24、-c(o)or24、-c(s)nr25r24 或-cr25r26r24，其中 r24 為烷基、C3_7環烷基、苯基、雜芳基或雜環基，其各視情況經1至5個取代基取代，該等取代基係選自由c 2-6 細基、C1·4炫氧基、C〗·7烧基、Ci .4烧基績gg基、胺基、羰-Cn燒氧基 '缓基、氰基、C3·7環院基、C2·8二院基胺基、C〗-4鹵烧氧基、C!·4鹵烧基、鹵素、雜芳基、雜環 103485-991116.doc 基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所紕成之組群，其中該 c〗·7烧基、苯基及苯氧基各視情況經1至5個取代基取代’該等取代基係選自由胺基、C】.4齒烧氧基及雜環基所組成之組群；且R25及R26各獨立為Η或C!_8烷基；以及 Ar!為視情況經R13、R14、Rl5、Rl6或Rl7取代的苯基或比啶基；其中Ru係選自由Cw醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、C!·4烷基胺基' d.6烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯胺、C】—4烷基磺醯基、Cl_4烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、羧基、氰基、C2-6二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基-羰基、雜芳基及磺醯胺所組成之組群’且其中該（：〗·6醯基磺醯胺、Cw烷氧基、 Cl-8烧基、Cl·4烧基胺基、Ci_4烧基績酿胺、烧基續酿基、C!·4烧硫基、碳亞胺酿基、c2_6二炫基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由 C!-6醯基磺醯胺、CN4烷氧基、Cw烷基、Ct.4烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c3.7環烷基氧基、C2-6二烷基胺基、CM二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦醯氧基組成組群之取代基取代，其中該CN7烷基及C】_4烷基羧醯胺各視情況經1至5個選自由Cl_4烷氧基及羥基組成組群之取代基取代；及 Ri4、R15、R16及R17各獨立選自由c,-6醯基磺醯胺、Cw 烧氧基、C!.8烷基、Cw烷基胺基、C】.4烷基羧醯胺、Cw 烧基續醯胺、C!·4烧基績醯基、烧硫基、胺基、碳亞胺總基、羧酿胺、氰基、c2_6二烷基胺基及鹵素組成之 103485-991116.doc 組群。 2·如吻求項1之化合物’或其醫藥上可接受臨、劑化物，其中ΑΓ1具下式： “ 水合物或溶 3.

如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽劑化物，其中Ari具下式：水合物或溶 R R 16 15

^14 尺13 4.如請求項!之化合物’或其醫藥上可接受鹽、劑化物，其中Ari具下式：水合物或溶 R R

5·如請求们之化合物，或其醫藥上可接受鹽、劑化物1其中： R5 為 Η ; 3 Rio為 Η 〇 6·如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽溶劑化物，其中Q為〇。 i 7.如請求項丨之化合物，或其醫藥上可接受鹽水合物或溶、水合物或、水合物或 103485-991116.doc 一1335328 溶劑化物，其中Q為S、S(O)或S(0)2。 8. 如請求項1之化合物’或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中A及B均為-CH2-。 9. 如請求項1之化合物’或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中A為·CH2CH2-且B為-CH2-。 1〇_如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中A及B均為-CH2CH2-。 11. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物’其中r2為-c(o)or24且r24為Cl_8烷基、c3-7m 烧基、本基、雜方基或雜環基，該等基各視情況經1至5 個選自由Cw烧氧基、C!·7烧基、C^.4院基確酿基 '胺基、幾-cN6-烷氧基、羧基、氰基、c3 7環烷基、c2 8二烧基胺基、C]_4鹵烧氧基、c〗·4鹵烧基、齒素、雜芳基、雜環基、羥基、笨基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該心.7烷基、苯基及笨氧基各視情況經1至 5個選自由胺基、Cw画烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。 12. 如請求項丨之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中I為_C(0)0R24,且KM為Ci8烷基或Gy 環烧基’各基視情況經1至5個選自*Cl·4烷氧基、Ci 7燒基、CN4炫基磺醯基、羧基、氰基、c3 7環坑基、 _ 烧基胺基、Cl-4_烧氧基、Cl_4鹵烧基 '鹵素、雜芳其、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代。 103485-991116.doc 13.1335328 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中R2為-C(〇)〇R24且R24gCi8烷基或C3_7環烷基，其中該C3_7環烷基視情況經1至5個選自*Ci 4烷氧基、烷基、羧基、CM二烷基胺基及鹵素所組成組群之取代基取代。 14 15. 16. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物’其中1為-0：(〇)〇14且尺24為(：：1_8烷基或（：37環烷基。如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或 _ 溶劑化物’其中R^-C(0)R24且R24為Cl_8烷基、c3_7環烷基、苯基、雜芳基或雜環基，該等基各視情況經1至5個 ^自由C2-6細基、Cw烧氧基、Cj.7烧基、Cm烧基續隨基、胺基、羰-Ch6·烷氧基、羧基、氰基、c3_7環烷基、 ca-8二烷基胺基、C〗.4鹵烷氧基、（^_4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基、羥基、苯基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該Cm烷基、苯基及苯氧基各視情鲁況經1至5個選自由胺基、Cl·4鹵烷氧基及雜環基所組成組群之取代基取代。如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中&為_C(0)r24且r24為Cl_8烷基、雜芳基或雜環基，各基視情況經1至5個選自由Cl_4烷氧基、Cl.7 燒基、胺基、羧基、鹵素、雜芳基、羥基、苯氧基及磺酸所組成組群之取代基取代，其中該烷基及苯氧基視情況經1至5個選自由胺基、C!—4鹵烷氧基及雜環基所組成 103485-99lll6.doc 組群之取代基取代。 17.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中An為視情況經Rl3、Rl4、R15、Rl6及R17 取代之苯基或吡啶基；其中R13係選自由Cu醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、d-6烷基羧醯胺、CN4烷基磺醯胺、 Ci.4烷基磺醯基、Cw烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、羧基、氰基、C2.6二烷基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基羰基、雜芳基及磺醯胺所組成之組群’且其中該CK6醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、 Cl·4烧基胺基、Ci.4院基續酿胺、Ci.4烧基續隨基、c]_4 烷硫基、礙亞胺醯基、C2_6二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由C!-6醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、C〗_4烷基羧醯胺、Ch4 烷基磺醯基' 羧基、c3.7環烷氧基、c2.6二烷基胺基、 C2-6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦酿氧基所組成組群之取代基取代，其中該Cl_7烷基及Cl.4 烷基羧醯胺各視情況經1至5個取選自由Cw烷氧基及羥基所組成組群之取代基取代；以及 R14、R15、R丨6及R丨7各獨立選自由（^·6醯基磺醯胺、Cl-4 烷氧基、Ci-S烷基、c,_4烷基胺基、Cy烷基羧醯胺、（^.4 烧基績醯胺、C〗·4烧基項酿基、Cm規硫基、胺基 '碳亞胺醯基、缓醯胺、氰基、C2·6二烷基胺基及鹵素所組成之組群。 103485-991116.doc 1335328 18_如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中An為視情況經R13、R14、r15、尺“及^^ 取代之苯基；其中Rn係選自由Ck醯基磺醯胺、Cm烷氧基、Cl_8燒基、Cw烧基胺基、C!—6烧基叛酿胺、C!·4烧基確醯胺、 C1 ·4烧基罐醯基、C i·4院硫基、碳亞胺醯基、叛醯胺、緩基、氰基、C2·6二烧基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基-Μ基、雜芳基及續醢胺所組成之組群，且其中該Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧酿 · 胺、Cw烷基磺醯胺、Cl_4烷基磺醯基、Cl_4烷硫基、碳亞胺醯基、CM二烷基胺基、雜環基、雜環基_羰基及雜芳基各視情況經1至5個獨立選自由CN6醯基磺醯胺、Ci 1-4 烷•氧基、CN7烷基、c].4烷基羧醯胺、Cw烷基確醯基、敌基、（：2·6二烷基胺基、C：2·6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環基、羥基、苯基及膦醯氧基所組成組群之取代基取代，其中該匸！·7烧基及C】·4烧基羧酿胺各視情況經1至5個選自由C〗_4院氧基及經基所組成組群之取代基取代；以 _ 及 R14、R15、R丨6及R17各獨立選自由cN6醯基磺醯胺、Ci_4 烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Cm 烷基％醯胺、Cm烷基磺醯基、c!_4烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、氰基' c26二烷基胺基及鹵素所組成之組群。 19·如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或 I03485-991116.doc 溶劑化物，其中ΑΓι為視情況經R13、R14、r15、Rl6及Ri7 取代之苯基；其中Ru係選自由C〗·6酿基續醯胺、C!·4烧氧基、（^_8燒基、C!·4烧基胺基、Cm烧基缓酿胺、Cw烧基項酿胺、 Ci·4燒基績酿基、Ci-4烧硫基、碳亞胺酿基、敌醯胺、竣基、氰基、C2-6二烧基胺基、鹵素、雜環基、雜環基敦基、雜環基-幾基、雜芳基及續醯胺所組成之組群，且其中匕·4院氧基、Cu烧基、Ci_4烧基胺基、（：1_6烧基緩隨胺、Ci·4院基績酿胺、Cw烧基項醯基、Cw烧硫基、碳亞胺酿基、C2_6二烧基胺基、雜環基、雜環基-幾基及雜芳基各視情況經1至5個取代基取代，此等取代基獨立選自由C,—6醯基磺醯胺、C,·4烷氧基、Cw烷基、C,_4烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c2-6二烷基胺基、c26 二烧基缓醯胺、雜芳基、雜環基、經基、苯基及膦醯氧基所組成之組群’其中該Cw烷基及Cw烷基羧醯胺各視情況經1至5個選自由Cw烷氧基及羥基所組成組群之取代基取代；以及 Rl4、Rl5、Rl6及Rl7各獨立選自由C〗-8烧基及鹵素組成之組群。 20.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中An為視情況經r13、r14、r15及r16取代之吡啶基；其中R!3係選自由（^-6醯基磺醯胺、Cm烷氧基、Cw烷基、Cm烷基胺基、Ck烷基羧醯胺、Cm烷基磺醯胺、 103485.991116.doc 1335328 Cm烧基績醯基、Cm院硫基、胺基、碳亞胺酿基、缓酿胺、叛基、氰基、C2·6二烧基胺基、鹵素、雜環基、雜環基氧基、雜環基-幾基、雜芳基及績酿胺組成之組群，且其中Cl·6醯基續醯胺、C!·4烧氧基、Cl·8烧基、CU4统基胺基、Ci·4烧基續醯胺、烧基續醯基、Cw院硫基、碳亞胺醯基、C2_6二烷基胺基、雜環基、雜環基-羰基及雜芳基各視情況經1至5個取代基取代，該等取代基獨立選自由C〗·6醯基磺醯胺、Cw烷氧基、C!·7烷基、Cw烧基羧醯胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c3_7環烷基氧基、c26 一烧基胺基、C2.6 一炫*基叛酿胺、雜芳基、雜環基、經基、苯基及膦醯氧基組成之組群，其中該CN7烷基及c,.4 烷基羧醯胺各視情況經1至5個選自由Cm烷氧基及經基組成組群之取代基取代；以及 Rl4、Rl5及Ri6各獨立選自由Ci-6酿基石黃酿胺、Cw燒氧基、C〗·8烷基、Cm烷基胺基、CN4烷基羧醯胺、Cw烷基續酿胺、C】·4烷基確醯基、Cw烧硫基、胺基、礙亞胺醯基、羧醯胺、氰基、C2·6二烷基胺基及鹵素組成之組群。 21.如請求項1之化合物’或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物’其中Ar〗為視情況經Rn、r]4、Rls及r16取代之吡啶基；其中Rn係選自由Ck醯基磺醯胺、Cl·4烷氧基、C〗_8燒基、C!—4烧基胺基、Cw烧基績g莲基、Cl-4烧硫基、胺基、C2_6二烷基胺基、鹵素及磺醯胺所組成之組群，且 103485-991116.doc 1335328 其中該Cm烷氧基、Cl 8烷基、（^^烷基胺基、烷基磺醯基、C〗·4院硫基、Cw二烷基胺基及雜環基各視情況經1 至5個取代基取代，該等取代基獨立選自由6醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cl·4烷基磺醯基、c3_7環烷基氧基、雜芳基、經基、苯基及膦醯氧基組成之組群；以及 Ri4、Ri5及R16各獨立選自由Cl_6醯基磺醯胺、Cm烷氧基、Cw烧基、Cw烷基胺基、cN4烷基羧醯胺、c!_4烷基磺醯胺、C】.4烷基磺醯基、c〗·4烷硫基、胺基、碳亞胺醯基、羧醯胺、氰基、CM二烷基胺基及鹵素所組成之組群。 22. 如請求項丄之化合物，或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物’其中Ari為視情況經Ru、Rm、ris及取代之吡啶基；其中Rl3係選自由（^·6酿基續酿胺、C!-4烧氧基、cU8烧基、C〗·4烧基胺基、C,·4烧基橫酿基、c,_4烧硫基、胺基、C2_6二烧基胺基、鹵素、雜環基及項驗胺所組成之組群，且其中該Cl·4烷氧基、Cl_8烷基、Ci 4烷基胺基、烷基磺醯基、Cm烷硫基、CM二烷基胺基及雜環基各視情況經1至5個取代基取代，該等取代基獨立選自由 1-6 醯基磺醯胺、Cm烷氧基、Cl·4烷基磺醯基、c3.7環院基氧基、雜芳基、羥基、苯基及膦醯氧基組成之組群；以及、尺!5及R10各獨立選自由Cu烷基及鹵素所組成之組群。 23. 如請求項i之化合物，其中該化合物係選自由下列組成 103485-991116.doc -10- 1335328 之組群： 4-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-3-甲基-ΙΗ-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[ 1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丁酯； 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； {4_[1_(4-甲烷磺醯基-苯基）-1^1-。比唑并[3,4-(1]嘧啶-4-基乳基]-蛾·唆_ -1 -基} - °比0定-3 -基-甲嗣， (3 -氟-苯基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-曱酮； (1-第三-丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-旅咬-3 -基-甲嗣， (5_第三-丁基_2_曱基-2H-。比唑_3_基）-{4-[1-(4_曱烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-旅。定-3 -基-曱銅，呋喃-2-基-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-哌啶-l-基}-曱酮； {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,44]嘧啶-4- 103485-991116.doc -11 - 基氧]-哌啶-1-基}-(l-曱基-1H-吡咯-2-基）-曱酮； 2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4 -基乳基]-略°定-1 -基}-甲基_ 1Η -ϋ比〇定-3 -基-乙酿]， 2-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4 基乳基]-旅°定· 1 -基}-甲基1Η -0比σ定-2 -基-乙嗣， {4-[1_(4-甲烷磺醯基-苯基）-111-。比唑并[3,4-引嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-曱基比啶-3-基）-甲酮； {4·[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基乳基]-派°定-1 -基} - (2 -曱基-°比唆-3 ·基）-曱嗣， {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基乳基]-派°定-1-基} - (6 -曱基-°比。定-3 -基）-曱酉同， {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-派σ定-1-基}-(5_曱基-異。惡嗤_3 -基）-曱酉同， 2-{4_[1-(4·曱烷磺醯基-苯基）-lH-n比唑并[3,4_d]嘧啶-4 -基氧基]-旅σ定· 1 -基} -1 -σ塞吩-2 -基-乙S同， 4-(卡基-σ丫丁 σ定-3-基乳基）-1-(4 -曱炫石黃酿基-苯基）-1Η _ 叶匕。坐并[3,4-d]°密唉； 1_{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]瓜σ定-1-基}-3,3-二甲基-丁-2-嗣， {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]"派°定_ 1-基} -σ比嘻-2 -基-曱酬， {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-略°定-1-基}-(5 -甲基-。比嗓-2-基）-甲S同， {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4- 103485-991116.doc -12- 1335328 基氧基]_旅。定_ 1_基} - °密咬-5 -基-甲嗣， {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基乳基]底°定_1_基}_嗅嘻-4-基-甲嗣， {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基氧1基]-派咬_ 1_基}_。泰吩_ 2 -基-曱3同，. (3,4-二甲基-異噁唑-5-基）-{4-[卜(4-曱烷磺醯基-苯基）-1H-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮； 3- 第三-丁氧基-1-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基比唑弁[3,4-d]°密咬-4-基氧基]-派σ定-1 -基}-丙-1 -嗣， {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-略咬_1_基}_(6_二氣甲基比0定-3-基）-曱嗣； {4_[1_(4_曱烷磺醯基-苯基）_1Η-α比唑并[3,4_d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-曱基-[1,2,3]噻二唑-5-基）-甲酮； (3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮； (2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮； {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基乳]-旅咬-1-基}-(3-甲基-異°惡。坐-5-基）甲晒， 4- [1-(4-甲烷磺醯基-苯基比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-旅σ定-1 -硫代竣酸。比咬-4 -基酿胺， 4-[ 1-(4-(2-曱烷磺醯基-乙基）-苯基）-1Η-。比唑并[3，4-d] °密咬-4-基氧基]-略咬-1-缓酸第二-丁自旨， 3-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 103485-991116.doc -13 - 氧基]-吖丁。定-1 _叛酸異丙酯；4-[1-(4-曱烧石黃酿基-苯基）-1Η-πΛ。坐并[3,4_d]喊咬4 氧基]-哌啶-1-羧酸丁酯；基4-[ 1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并氧基]-哌啶-1-羧酸丙酯； _4-基 4-[1-(3_氟苯基）-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶 ^ 土氣基]-口底 °疋-1 -羧酸第三-丁酯； 4-[1-(2,4-二氟苯基）-111-<1比>»坐并[3,4-<1]喷咬_>4 啶-1-羧酸第三-丁酯； {4-[1-(4·曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吨唑并Γ3 d」ί * _ L，4-d]嘧啶-4- 基氧基]-0底°定-1 -基}-(4-三氟1曱基-»比。定-3_基）_甲酉同 4-[1-(4-曱烧橫醯基-苯基）-lH-°比唾并~ ，』选' °定-4 -美氧基]-哌啶-1 -羧酸環己酯；土 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-iH-吼唑并[3,4_d]^喷氧基]-哌啶-1-羧酸四氫-吡喃-4-基酯； 4-[1-(4-甲烧石夤醯基-苯基比唾并氧基]-哌啶-1-羧酸環戊酯； 4-[1-(4_甲烧橫醯基-苯基）-1Η-°比唾并[3,4_d]„^ 氧基]-哌啶-1-羧酸四氫-呋喃_3-基酯； 4-[1-(4-曱烧確酿基-苯基比唾并[3,44]密氧基]-哌啶-1-羧酸四氫-呋喃-3-基酯；4-[1-(4-甲烧石黃醯基-苯基）-ih-。比。坐并[3,4_d]喷基氧μ哌 ·4'基 •4-基 .4-基 ·4'基氧]-0底咬-1-缓酸四氫-处喃-4-基酯； 4-[1-(4-甲烧石黃醯基-苯基）_ih_0比。坐并[3,4_d]鳴 4、基 103485-991116.doc •14. 1335328 氧基]-哌啶-1 -羧酸環丁酯； (6-第三-丁基甲貌續驢基苯基）_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4基氧基]_哌啶-卜基卜甲酮； 4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_1H_n比唑并[3，心^嘧啶基氧基]-哌啶-1-羧酸第三_ 丁酯；

U [2 (2-_甲胺基_乙氧基）_4•甲烷磺醯基_苯基] 比坐并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基哌啶_丨_羧酸第三-丁酯； /Π_(4-甲料醯基·苯基）_1H+坐并[3,4斗密咬曰-4_基氧基]-娘啶-卜羧酸吡啶_3_基曱基酯； 4 Π-(4-甲烷磺醯基_苯基）_1Η_Π比唑并[3,4_d]嘧啶_4_基氧基]底啶_1-羧酸2-吡啶-3-基-乙酯； ^[丨气扣甲烷磺醯基-苯基）-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基氧基]底啶-1-幾酸3-吡啶-3-基-丙酯，· 4_[1_(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_某氧基]底啶-1-羧酸2-二甲胺基-乙酯； 4[1-(2,4-二氟-苯基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶 _4 派咬-1-羧酸第三丁酯； -基氧基]-

4_[6-二甲胺基-1-(4_曱烷磺醯基-苯基唆并[3 4_ d]嘴咬-4-基氧基]_哌啶羧酸第三丁酯； 2_{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3 4_d] 岔定4-基氧基]_n底咬_1-基}-1-(4-三氟甲氧基_笨臭）乙酮； & 2_{4-[1'(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑并[3 4_d] 资咬4-基氧基]_0底咬_1-基}-1-(3-氟-苯基）_乙_ ; 103485-991116.doc -15- 2-{4-[l-(2-氣-4-甲院石黃酿基-本基）-1Η -。比0坐并[3，4 - d ] 嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮； (2,5-二曱基-。夫喃-3-基）-{4-[1-(4-曱烧續酸基-苯基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-曱酮； 4-[ 1-(2-二曱胺基-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧基第三丁酯； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-亞磺醯基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-磺醯基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧。定-4 -基硫基]-旅σ定-1 -竣酸第二丁 S旨， 4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 0定-4-基硫基]-派σ定-1-缓酸丁醋， 4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4_d]嘧。定-4 -基硫基]-旅。定-1 -竣酸2 -甲氧基-乙酉旨， 4-[ 1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧。定-4 -基硫基]-α底。定-1-叛酸3，3-二曱基丁西旨， 4-[ 1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸4-甲基戊酯； 4-[ 1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸環丙基曱酯； 103485-991116.doc -16- 1335328 4-[1-(2-氟_4-曱烷磺醯基-苯基）-111-。比唑并[3,4-(1]嘧咬-4-基硫基]-旅咬-1-缓酸ί哀丁基甲醋； 4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η·°Λ唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸2-環丙基乙酯； (5-溴-呋喃-2-基）-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-l-基}-曱酮； {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氣基]-旅咬_1_基}_(5_嗎嚇·_4-基甲基-α夫喃-2-基）-甲酮； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-111-。比唑并[3,4-(1]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸戊酯； 4-[ 1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸1-乙基丙酯； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-α比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基乳基]-旅咬-1 -竣酸2 -乙基丁自旨， 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸環戊基甲酯； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基乳基]-旅σ定-1-叛酸2 -°比π各咬-1-基-乙酉旨； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸2-嗎啉-4-基-乙酯； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 103485-991116.doc -17- 氧基]_α底啶-1-羧酸2,2·二甲基-丙酯； (5-丁基-吡啶_2_基甲烷磺醯基-苯基）_1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基]-哌啶-1-基卜曱酮； 4-1>(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基比唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]-哌啶_丨_羧酸異丙酯； 5'-氟-4-[l-(4-曱烷磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶； 4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基]-5’-曱基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯吡啶； 4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-6’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶； °比洛唆（4 -乙基-。比咬-之-基）-{4-[1-(2 -氟-4 -曱烧石黃酿基_ 苯基）-1Η-°比唾并[3,4-d]嘧。定-4-基氧基]-略咬基曱酮； -甲燒石黃醯基-本基）-4-[1-(3-異丙基- [1,2,4]°惡二唑-5-基甲基）-吡咯啶-3-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 1-(2-銳-4-甲炫石黃酿基_苯基）-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]°惡二唑-5-基甲基）-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； (5-溴-吡啶-3-基）-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）·1Η_ 0比〇坐并[3,4-d]11密咬-4-基氧基]-派咬-l-基}-曱酮： 3-[1-(2-氟-4-甲烷磺酿基-苯基l·1 H-°比唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯； (6 -氯-π比0定-3-基）_{4-[1·(4-曱炫增酿基-苯基比 103485-991116.doc •18- 1335328 。坐并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-嘧啶-1-基}-〒酮； (5-氯-吡啶-3-基）-{4-[1-(4·甲烷磺醯基-苯基)吡唑弁[3,4-d]a密咬-4-基乳基]密咬-1-基J··甲嗣； {4-[1-(4-甲烧績g莲基-苯基）-1Η-»比吐并[3,4-d]喷咬4 基氧基]-η底咬-1-基}-(1-甲基-3-三氟甲基_iH-n比唾其）甲酮； (2-氯-啦啶-4-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）吡唑并[3,4_d]»密咬_4_基氧基]底咬-‘1_基卜曱嗣；

(4_羥基-3_甲氧基_苯基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-笨基）_ 1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4•基氧基]_哌啶“_基}曱_ ; 1 {4 [1-(4_曱炫績醯基_苯基（―出^比0坐并[3,4_d]哺。定_ 4_基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁_1_酮； {4-[1-(4_曱烷磺醯基_苯基）_1H吡唑并[3,4_d]嘧啶_4一基氧基]-哌啶_丨_基卜（6_吡唑_丨_基吡啶_3_基）甲酮；

〇經基-吡啶_3_基）-曱烷磺醯基苯基吡并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基]哌啶_丨基卜甲酮； (5’6 —氯比啶_3_基）_{4_tl_(4-甲烷磺醯基·苯基）_ih_ 并[3’4-d]嘧啶_4·基氡基]_哌啶卜基卜曱酮；、，疋3·基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基苯基）-1Η_吼唑 '[，d] φ啶~4-基氧基]-哌啶基卜甲酮； ([丨（4~甲烧續酿基-苯基）·1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]小隸}_終驗酸； (1H东坐·4~基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基 [3’4-d]嘴κ基氧基]_派咬小基卜甲酮； 103485-991116.doc •19· 3·Π-(4-甲烷磺醯基_苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4-基氧基]_D比咯啶-1-羧酸第三丁酯； {4-[1_(4_甲烷磺醯基-苯基;)_1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- 基氧基]-娘咬-1-基}_(6_〇比σ各咬-1-基比咬-3-基）-甲酿J ; 苯并[c]異噁唑-3-基-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-笨基hiH-o比。坐并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮； (4-氣-¾啶_2-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-iH-吼唑并[3,4-d]嘧啶_4-基氧基]-哌啶-l-基}-曱酮； (4-碘-。比啶_2_基）_{4_[1_(4-曱烷磺醯基-苯基）_1^1-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4·基氧基]-哌啶-1-基}-曱酮；甲烷磺醯基-苯基）jH-n比唑并[3,4-d]嘧啶-4基乳基]-η底α定- l-基}-丁 - 2-嗣； (6-氟-¾啶-2-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4~d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-曱酮； (5_氣、"比啶_2-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮； (6_氣比啶_2-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4'd]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基卜曱酮； (2_氣-5-氟-咕啶-3-基）-{4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比0坐并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮；甲烷磺醯基-苯基比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]、哌啶-1-基}-(6-甲基比啶-2-基）-曱酮； 5_(4-[1、(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶-4_基氧基]、哌啶-1-羰基}-煙鹼醯腈； 103485-991116.doc •20- {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-11^-吡唑并[3,4-{!]嘧啶-4-基乳基]-旅17定-1-基}-(4 -甲乳基_°比咬-2 -基）-甲嗣； (2-氟比啶-4-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基·苯基）_1Η·α比唑弁[3，4 - d ]呀' °定-4 -基乳基]-派咬-1 -基}-曱嗣， (2 -氣-。比咬-3 -基）-{4-[1-(4 -曱烧石黃酿基-苯基）-1Η -。比坐弁[3，4 - d ]唯。定-4 -基乳基]-娘。定-1 -基}-曱酬， (6 -亂-σ比°定-3 -基）-{4-[1·(4 -甲烧石黃酿基-苯基）-1Η -。比σ坐弁[3，4 - d ]吻'σ定-4 -基乳基]-旅。定-1 -基}-甲嗣， {4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-曱氧基-噻吩-3-基）-曱酮； 2-{4-[1_(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4 -基氧基卜派σ定-1-魏基}-°比喃-4 -嗣； (5 -乙基-。比。定-2 -基）-{4-[1-(2 -鼠-4-曱烧石黃酿基-苯基）-1Η-。比吐并[3，4-d]。密。定-4-基氧基]-娘淀-1 -基}-甲酮； (4_乙乳基-苯基）-{4-[1-(2_敗- 4· -甲烧石黃酿基-苯基）-1 H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮； {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基乳基]-娘咬-1-基} - ( 5 - σ比淀-2 -基-。塞17分-2 -基）-甲i同； (5-胺基-吼啶-2-基）-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4_d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-甲酮； (5 -胺基-°比咬-2-基）-{4-[1·(2 -氣-4-甲烧續酿基-苯基）_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]•哌啶-l-基}-甲酮； {4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-d]嘧咬-4-基乳基]-旅咬-1-基}-(4-二氣曱氧基-苯基）-曱自同； 103485-991116.doc •21 · (5-丁基比啶、2_基）_{4_[1(2_氟_4_曱烷磺醯基-苯基）_ 1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-曱鲷；氟-4-甲烷磺醯基_苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧咬-4-基氧基]-哌啶-丨_基}_(5_異丙氧基-吡啶_2_基）甲酮； 5-{4-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4，d]嘧啶_ 4-基氧基]-哌啶-1-羰基}_吡啶_2_羧酸甲酯； {4-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基）_ih-吡唑并[3,4-d]喷咬·4_ 基氧基]-哌啶-l-基}-醋酸乙酯； {4-[1-(2 -氟-4-曱烧續酿基-苯基）-1Η-°比。坐并[3,4_d]〇^ 啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲氧基-苯基）-甲酮； 1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-[3-異丙基-[1，2,4]噪二 0坐-5-基]-派D定-4-基氧基]-1 H-°比唾并[3，4-d] °密α定； 1- (4-氯-苯基）-2-{4-[1-(4·甲烷磺醯基-苯基）_1Η·。比唾并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-基}-乙酮； 2- {4-[1-(4-甲烷磺醯基_苯基）-111-。比唑并[3,4、4]嘧啶_ 4-基氧基]-旅唆-1-基}-丨-(3-三氟甲基-苯基）-乙鯛； 4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基氧基]-5，-異丙氧基-3,4,5,6-四氫_2H-[1，2，]聯吼唆； 1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-4-[1-(4-三氟甲氧基_笨基）_哌啶-4-基氧基]-1Η-°比♦并[3,4-d]嘧啶；氟_4-甲烷磺醯基-苯基卜屯以三氟曱氧基-苯基）-哌啶-4-基氧基]-1H_°比唾并[3,4-d]嘴咬； 103485-991116.doc -22- (、4氯3~甲基苯基）-2-{4-[l-(4-甲烧石黃醯基.苯基）_m_ 坐并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基]-哌啶基卜乙酮； 1 (3,4-一乳_苯基）_2 {4_[1(4_甲烷磺醯基苯基比唾并[3,4_d]哺咬_4_基氧基]“底咬]-基卜乙酮； /臭4 [1-(4-甲烷磺醯基_苯基）比唑并引嘧咬_4_基氧基卜3,4,5,6·四氫-2H-[1，2，]聯吡啶； (2氟4-甲烷磺醯基_苯基）-^[丨-㈠-三氟曱氧基-苯基）·哌啶_4-基氧基]_1Η-α比唑并[3,4-d]嘧啶； 4 Π_(4-甲烷磺醯基_苯基）_1H吡唑并[3,4-引嘧啶·心基氧基]-5 -二氟曱基_3,4 5,6_四氫-仏-^]聯吡啶，· 1 (2’4_一曱氧基-笨基）-2-{4-[1-(4-甲烷磺醯基·苯基）_ 1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶·4_基氧基]_哌啶·丨_基}_乙酮； 1-(4-二乙胺基-苯基）_(4_甲烷磺醯基-苯基广 1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基氧基]_哌啶.^基卜乙酮； (2-{4-[1-(2-氟-4-曱烷磺醯基·笨基）_1Η_α比唑并[3,4_d] °街°定_4 -基氧基]-β底咬-1-基}-5 -甲基-喷咬_4_基）_二甲基_ 胺； 1-(2-氟-4-甲烧續醯基-苯基）-4-[1-(5-曱基-4-吡洛咬_ι_ 基-°¾咬-2-基）-派咬-4-基氧基]-1H-D比唾并[3,4-d]嘧咬； 4-[1-(2-亂-4-甲烧峡酿基-本基比。坐并[3,4-d]喷啶-4-基硫基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[1-(2-甲基-4-丙胺基-笨基）-ΐΗ-°比。坐并[3,4-d]嘴咬_4· 基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[1-(4-異丙胺基-2-曱基-笨基）·1Η-。比嗤并[3,4-d]嘴 103485-991116.doc 23- 啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[1-(2-曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-1Η-η比唑并[3,4_d]of 啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{1-[4-(2-甲氧基-乙胺基）-2-甲基-苯基]-1H·-比唾并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-(1-{4-[(2-曱烷磺醯基-苯基）-曱基-胺基]-2-甲基-苯基}-1Η-η比吐并[3,4-d]喷咬-4-基氧基）-旅咬-1-羧酸異丙 S旨， 4-[1-(4-溴-苯基）-1Η-β比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜0辰啶-1-羧酸異丙酯； 4-[1-(4 -丙胺基_本基）-1Η -π比α坐弁[3,4-d]嘯咬_ 4 _基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[1-(4-異丙胺基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4_基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-(1-{2 -曱基-4-[(四氫-0夫喃-2-基甲基）-胺基]•笨基卜 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-哌咬-1-羧酸異丙醋； 4-{1-[4-(2-二甲胺基-乙胺基）-2-甲基-苯基]-1H·吼唑并 [3,4-d]嘧唆-4-基氧基}-°底唆-1-羧酸異丙酯； 4-[1-(4-嗎淋-4-基-苯基）-1Η-°比。坐并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]-11底咬-1 -緩酸異丙酯； 4-[1-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-咏啶-1-羧酸異丙酯； 4-[1-(2-氟-4-異丙胺基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 103485-991116.doc • 24- I335328 4-{l-[4-(2 -甲氧基-乙胺基）-苯基]-1H-〇比0坐并[3，4_d]嘴啶-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-(1-{4-[(四氫-0夫喃-2-基甲基）-胺基]-苯基比。坐并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基）-»辰咬-1-缓酸異丙酯； 4-[1-(4-胺基-苯基）-1Η-α比唾并[3,4-d]a密》定-4-基氧基]_ 哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[ 1-(5-乙基-嘧啶-2-基）-哌啶-4-基硫基]-1-(2-氟·4·曱烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶； 4-[1-(2-氟-4_胺磺醯基_苯基）_111_11比唑并[3,4_(}]嘧啶_4_ 基氧基]-略咬-1-幾酸異丙酯； 4-Π-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯基_苯基丨士吡唑并[3,4_d] 嘧啶-4-基氧基]-哌啶_丨_羧酸異丙酯； 4 [1 (4亂基_2_氣_苯基）比。坐并[3,4-d]°密咬-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙醋； 4-[1-(2,5_二氟曱烷磺醯基-苯基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基卜哌啶_丨_羧酸異丙酯； 4-Π-(4_氟-6-甲氧基-吡啶_3_基）_1H吡唑并^嘧。定·4-基氧基]-派啶_丨_羧酸異丙酯； 4_[1-(6·曱氧基_2-甲基-D比啶-3-基）-1Η-»比。坐并[3,4-d卜密啶-4-基氧基]·哌啶]_羧酸異丙酯； 4-[1_(2,5_二氟_4_胺磺醯基-苯基）-1Η-扯唑并[3,4-(1]嘧啶-4·基氧基]_哌啶]_羧酸異丙酯； " 「氟4丨4-[1_(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧基]-¾唾并[3,4_d]嘴咬-丨-基卜义丙醯基-苯磺醯胺； 103485-991116.doc -25· 3-氟-4-{4-[l-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧基]-吼唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}-苯曱腈； 3- 氟-4-{4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧基]-η比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基卜苯磺醯胺； 1-(2,5-二氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧基]-111-。比唑并[3,4-(1]嘧啶； 1-(4-氟-6-曱氧基比啶-3-基）-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二峻-5-基）-11底唆-4-基氧基]-lH-η比峻并[3,4-0]°密°定； 4- [1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧基]-1-(6-曱氧基-2-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧基]比唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}-苯磺醯胺； 4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基）-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[ 1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基）-1Η-。比唑并[3,4-(1]嘧啶- 4- 基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 1-(2-氟-4-甲氧基-苯基）-4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑- 5- 基）-哌啶-4-基氧基]-1H-。比唑并[3,4-d]嘧啶；及 1-(2,5-二氟-4-曱氧基-苯基）-4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。 24.如請求項1之化合物，其中該化合物為4-[ 1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-«比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸 103485-991116.doc -26- 1335328 第三丁酯，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。乃.如請求項丨之化合物，其中該化合物為烷磺醯基-笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]_哌啶_丨·羧酸異丙能’或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。 26·如請求項！之化合物，其中該化合物為（3,5_二甲基-異噁坐4基）-{4-[1-(4-曱烧確酿基-苯基）比嗤并咬-心基氧基]-旅咬小基}_甲酮，或其醫藥上可接受的鹽· 類、水合物或溶劑化物。 7.如吻求項丨之化合物，其中該化合物為氟甲炫嶒醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-卜羧酸第二丁酯，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。 28. 如β求項1之化合物，其中該化合物為4-[1-(2-氟-4-甲炫嶒醯基-笨基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1- φ 緩1異丙酯，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。 29. 如請求項！之化合物’其中該化合物為4[1_(2_氟_4甲烷 %酿基-苯基比唑并[3,4 d]嘧啶_4_基硫基]•哌啶_卜缓酸異丙酯’或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。 3〇_如請求項1之化合物，其中該化合物為4_[i_(2-氟_4_胺磺酿基-笨基）-1Η-吼唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-哝啶-1-叛 103485-991116.doc -27· 水合物或溶劑化酸異丙酯，或其醫藥上可接受的鹽類物0 扎=求項丄之化合物，其中該化合物為4-[H4•氰基_2-氣_ 本基圭并[3,4_d]嘴咬_4_基氧基]_略唆小叛酸異丙酿，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。 32. 如請求項1之化合物，其中該化合物為3IM4仆（3_異丙基_Π，2,4]鳴二唾-5-基）“底咬_4_基氧基比唾并，㈣嘧啶小基}_苯甲腈’或其醫藥上可捿受的鹽類、水合物或溶劑化物。 33. 如請求们之化合物，其中該化合物為3氣-心㈣…異丙基七，2,4]喔二唾-5_基）_㈣冰基氧基]♦坐并[3,4_d] 嘧咬-1-基卜苯續醯胺，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物。口 34. -種用於治療選自由第旧糖尿病、第㈣糖尿病、不當葡萄糖耐力、胰島素抗性、高血糖症、高血脂症、高：油三醋血症、高膽固醇血症、盗脂異常及徵候群X組成之群之代謝失調之醫藥組合物，其包括至少—種如請求項1至33中任一項之化合物’或其醫藥上可接受鹽、水合物或溶劑化物，及醫藥上可接受性載體。 35. 一種如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶劑化物之用途，其係用以製造供治療選自由第I型糖尿病、第„型糖尿病、不當葡萄糖耐力、胰島素抗性、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、南膽固醇血症、血脂異常及徵候群χ組成之群之代 103485-991116.doc -28· 1335328 36. 37. 38. 39. 其中該代謝相關失調為第Π型糖尿項之化合物或其醫藥上可接用途，其係用於製備在個體謝相關失調之醫藥。如請求項35之用途：病0 一種如請求項1至33中任一受鹽、水合物或溶劑化物之中減少食物攝取、誘發厭食或控制或減少體重增加之醫藥品。如請求項3 7之用途，其中該個體為哺乳類動物。如請求項38之用途，其中該哺乳類動物為人類。 103485-991116.doc -29-