RS20060011A - Kombinacija inhibitora src kinaze i hemoterapeutskih sredstava za lečenje proliferativnih bolesti - Google Patents

Abstract

Opisane su kompozicije i postupci korisni za lečenje i prevenciju proliferativnih poremećaja.

Description

KOMBINACIJA INHIBITORA SRC KINAZE I HEMOTERAPEUTSKIH

SREDSTAVA ZA LEČENJE PROLIFERAT1VNIH BOLESTI

OBLAST PRONALASKA

Prikazani pronalazak se odnosi na oblasti onkologije i poboljšanih režima hemoterapije.

OSNOVA PRONALASKA

Za svu literaturu i objavljene patentne dokumente na koje smo se ovde pozivali navedene su cele reference.

Nacionalni Institut za Kancer je procenio da će samo u Sjedinjenim Američkim Državama 1 od 3 čoveka u toku svog života biti pogođen kancerom. Osim toga, približno 50% do 60% ljudi sa kancerom će da podlegne toj bolesti. Rasprostranjena pojava ove bolesti podvlači potrebu za poboljšanim režimima protiv kancera za lečenje maligniteta.

Kao posledica velike raznolikosti kancera koji se sada mogu dijagnostifikovati, razvijena su brojna sredstva protiv kancera za uništavanje kancera unutar tela. Ta jedinjenja se primenjuju na pacijente sa kancerom sa ciljem uništavanja ili na drugi način inhibiranja rasta malignih ćelija, a da pri tom ne dođe do narušavanja normalnih, zdravih ćelija. Sredstva protiv kancera su klasifikovana na osnovu njihovog mehanizma delovanja.

Jedan tip hemoterapeutskih sredstava označen je kao koordinacioni kompleks metala. Veruje se da ovaj tip hemoterapeutika formira pretežno unakrsne veze između lanaca DNK u jedru ćelija, čime sprečava ćelijsku replikaciju. Kao rezultat toga, rast tumora je početno sprečen, a zatim povraćen. Sledeći tip hemoterapeutika je označen kao sredstvo za alkilovanje. Ova jedinjenja deluju preko ubacivanja stranih kompozicija ili molekula u DNK ćelija kancera koje su u deobi. Kao rezultat ovih stranih grupa, normalne funkcije ćelija kancera su narušene i proliferacija je sprečena. Sledeći tip hemoterapeutika je antineoplastično sredstvo. Ovaj tip sredstva sprečava, ubija ili blokira rast i širenje ćelija kancera. Drugi tipovi sredstava protiv kancera obuhvataju nesteroidne inhibitore aromastaze, bifunkcionalna sredstva za alkilovanje, itd.

Prikazani pronalazak se odnosi na inhibitore Src kinaze koji deluju sinergistički kada se primenjuju u kombinaciji sa određenim konvencionalnim hemoterapeutskim sredstvima.

REZIME PRONALASKA

Prikazani pronalazak daje sinergistički postupak za lečenje anti-proliferativnih bolesti, uključujući kancer, koji obuhvata primenu na sisarsku vrstu kod koje postoji potreba za tim sinergistički, terapeutski efikasne količine: (1) najmanje jednog anti-proliferativnog sredstva i/ili jednog anti-proliferativnog citotoksičnog sredstva i (2) jedinjenja formule I

pri čemu su Q, Z, N, Xi,Xj,Ri, R2, R3, R4, definisani u daljem tekstu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata.

Jedinjenje formule I predstavljeno je sa 'N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroksietil)-1 -piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksamidom i njegovim farmaceutski prihvatljivim solima.

Pogodna anti-proliferativna sredstva za primenu u postupcima pronalaska, obuhvataju, bez ograničenja, sredstva za alkilovanje (uključujući, bez ograničenja, azotne iperite, derivate etilenimina, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene): uracil iperit, hlormetin, ciklofosfamid (Cytoxan®), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid; antimetabolite (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze), metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin i gemcitabin; prirodne proizvode i njihove derivate (na primer, alkaloide vinke, antitumorske antibiotike, enzime, limfokine i epipodofilotoksine): vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, Ara-C, paklitaksel (paklitaksel je komercijalno dostupan kao Taxol®), mitramicin, deoksiko-formicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferone (posebno IFN-a), etopozid i tenipozid; navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafm, ciklofosfamid, ifosamid i droloksafm, kao i zračenje.

Prikazani pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju za sinergistički tretman kancera koja sadrži najmanje jedno anti-proliferativno sredstvo, jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.

U sledećoj varijanti pronalaska antiproliferativno sredstvo se primenjuje istovremeno sa, pre ili posle primene jedinjenja formule I.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1A i 1B prikazuju kombinovanu hemoterapiju primenom jedinjenja 1 i paklitakselain vivo(A) iin vitro(B) protiv PC3 humanog karcinoma prostate.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Prema prikazanom pronalasku, dati su postupci za isplaniranu primenu inhibitora Src kinaze u sinergističkoj kombinaciji (kombinacijama) sa najmanje jednim dodatnim anti-neoplastičnim sredstvom za lečenje i prevenciju proliferativnih bolesti.

Tako, u varijanti ovog pronalaska, hemoterapeutski postupak pronalaska obuhvata primenu inhibitora Src kinaze formule I u kombinaciji sa drugim sredstvima protiv kancera. Ovde opisani inhibitori Src kinaze, kada se primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednim drugim sredstvom protiv kancera pokazuju povišeno citotoksično dejstvo.

Predstavljeni pronalazak daje novu sinergističku kombinaciju za primenu u lečenju.

Predstavljeni pronalazak daje primenu nove sinergističke kombinacije za proizvodnju leka za lečenje onkoloških bolesti.

Predstavljeni pronalazak daje novu sinergističku kombinaciju za lečenje onkoloških bolesti.

Inhibitori Src kinaze za primenu u postupcima pronalaska predstavljeni su jedinjenjem formule I

gde

Q jetiazol;

Z je jednoguba veza;

X]i X2zajedno formiraju =0;

Rije

(1) vodonik ili R6,

gde je R6alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heterociklo ili heterocikloalkil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa Zi, Z2ijednom ili više grupa Z3;

(2) -OH ili -OR6; (3) -SH ili -SR6; (4) -C(0)2H, -C(0)qR6ili -0-C(0)qR6, gde je q 1 ili 2; (5) -SO3H ili -S(0)qR6; (6) halo; (7) cijano; (8) nitro; (9) -Z4-NR7R8; (10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R,i; (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; (12) -P(0)(OR6)2;

R2je vodonik, R6, -Z4-R6ili -Z13-NR7R8;

R3je -Z4-R6, gde je Z4jednoguba veza iR(,je

heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan saZ\,Z2ijednom ili više grupa Z3. svako R4i R5nezavisno je (1) vodonik ili R6; (2) -Z4-N(R9)-Z5-NRioRii;

(3) -N(R9)Z4R6; ili

(4) zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji je nesupstituisan ili supstituisan saZ\,Z2i Z3, pri čemu heterocikličan prsten može izborno imati fuzionisan za sebe benzolov prsten koji je nesupstituisan ili supstituisan saZ\,Z2i Zy,

R7, Rs, R9, Rio, R11i R12

(1) svaki od njih je nezavisno vodonik ili Rć; (2) R7i Rg mogu zajedno da grade alkilen, alkenilen ili heteroalkil, formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten sa atomom azota za koji su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Zi, Z2i Z3; ili (3) bilo koja dva od R9, R]0i Rnmogu zajedno da grade alkilen ili alkenilen formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan saZ\,Z2i Z3;

R]3je

(1) cijano; (2) nitro; (3) -NH2; (4) -NHOalkil; (5) -OH; (6) -NHOaril; (7) -NHCOOalkil; (8) -NHCOOaril; (9) -NHS02alkil; (10) -NHSO2aril; (11) aril; (12) heteroaril;

(13) -Oalkil; ili

(14) -Oaril;

R)4je

(1) -N02;

(2) -COOalkil; ili

(3) -COOaril;

Ris je

(1) vodonik; (2) alkil; (3) aril;

(4) arilalkil; ili

(5) cikloalkil;

svako Zi, Z2i Z3nezavisno je

(1) vodonik ili Zć, gde je Z6(i) alkil, alkenil. alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, alkilaril, cikloalkilaril, heterociklo ili heterocikloalkil; (ii) grupa (i) koja je supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa (i); ili (iii) grupa (i) ili (ii) kojaje supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa (2) do (16) iz definicije za Zi, Z2i Z3; (2) -OH ili -OZ6; (3) -SH ili -SZ6; (4) -C(0)qH, -C(0)qZ6 ili -0-C(0)qZ6; (5) -SO3H, -S(0)qZ6; ili S(0)qN(Z9)Z6; (6) halo; (7) cijano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ7Z8; (10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8; (11) -Z4-N(Z,o)-Z5-Z6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) okso; (14) -0-C(0)-Z6; (15) bilo koja dva od Zi, Z2i Z3mogu zajedno da grade alkilen ili alkenilen formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima za koje su vezani; ili (16) bilo koja dva odZ\,Z2i Z3mogu zajedno da grade -0-(CH2)r-0-, gde je r 1 do 5, formirajući 4- do 8-člani prsten zajedno sa atomima za koje su vezani;

svako Z4i Z5nezavisno je

(1) jednoguba veza; (2) -Z„-S(0)q-Zi2-; (3) -Z,,-C(0)-Z,2-; (4) -Zn-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z12-; (6) -Z11-S-Z12-;

(7) -ZirO-C(0)-Z12-; ili

(8) -Zn-C(0)-0-Zi2-; Z7, Z8, Z9 1 Z10 (1) svako od njih je nezavisno vodonik ili Z(, ; (2) Z7i Z%ili Z6i Z10, mogu zajedno da grade alkilen ili alkenilen, formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima za koje su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Zj, Z2i Z3; ili (3) Z7ili Zg, zajedno sa Z9, mogu da grade alkilen ili alkenilen formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan saZ\,Z2i Z3;

svako Z11i Z12nezavisno je

(1) j ednoguba veza; (2) alkilen;

(3) alkenilen; ili

(4) alkinilen; i

Z13 je

(1) jednoguba veza; (2) -Zu-S(0)q-Zi2-; (3) -Z„-C(0)-ZI2-; (4) -Z„-C(S)-Z,2-; (5) -Z„-0-Z12-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -ZirO-C(0)-Z,2-; (8) -Zu-C(0)-0-Zi2-; (9) -C(NR13)-;

(10) -C(CHR14)-; ili

(11) -C(C(Ri4)2)-;

uz uslov da se navedeno jedinjenje razlikuje od jedinjenja formule (vii)

gde

R.3e je piridil ili pirimidinil izborno supstituisan sa halogenom ili alkil grupom;

svako R5oi R51nezavisno je vodonik, halogen ili alkil;

svako R52i R53nezavisno je vodonik, halogen, alkil ili haloalkil;

svako R54 i R56nezavisno je vodonik, halogen, alkil, nitro ili amino;

R55je vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio ili alkoksikarbonil; i

nje nula ili 1.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je Rivodonik, halo, alkil, aril, alkoksi, alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je Rivodonik.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je R2vodonik.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je R4vodonik.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je R5aril grupa koja je supstituisana sa Z\, Z2i jednom ili više grupa Z3.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je Rivodonik ili alkil, R2i R4su nezavisno vodonik ili alkil, a R5 je aril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Z\, Z2ijednom ili više grupa Z3.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je R5aril koji je nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim ili više alkil ili halo.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde je R3heteroaril izborno supstituisan sa Z\i Z2i supstituisan sa najmanje jednom grupom Z3, gde Z3jeZ^.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući jedinjenje formule I, gde jeZeheterociklo izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksialkil.

U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule I koja obuhvata sinergistički, terapeutski efikasnu količinu (1) najmanje jednog anti-proliferativnog sredstva i 2) jedinjenja formule I.

U sledećoj varijanti, pronalazak je usmeren na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, gde je anti-proliferativno sredstvo izabrano iz grupe koju čine antraciklin lek, vinka lek, mitomicin, bleomicin, citotoksični nukleozid, taksan, epotilon, diskodermolid, pteridin lek, diinen, inhibitor aromataze i podofilotoksin.

U sledećoj varijanti, pronalazak je usmeren na postupak za lečenje proliferativnih bolesti, gde je anti-proliferativno sredstvo izabrano od karboplatina, doksorubicina i CPT-11.

U sledećoj varijanti, pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za lečenje kancera koja sadrži sinergističku kombinaciju najmanje jednog anti-proliferativnog sredstva i jedinjenja formule I, kao i farmaceutski prihvatljiv nosač.

U sledećoj varijanti, pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju gde je anti-proliferativno sredstvo jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koju čine sredstvo za stabilizaciju mikrotubula, sredstvo za razaranje mikrotubula, sredstvo za alkilovanje, anti-metabolit, epidofilotoksin, antineoplastični enzim, inhibitor topoizomeraze, prokarbazin, mitoksantron, inhibitori napredovanja ćelijskog ciklusa, koordinacioni kompleks platine, antraciklin lek, vinka lek, inhibitori CDK, mitomicin, bleomicin, citotoksični nukleozid, taksan, epotilon, diskodermolid, pteridin lek, diinen, inhibitor aromataze i podofilotoksin.

Pronalazak može biti uobličen u druge specifične oblike bez udaljavanja od njegovog smisla ili glavnih svojstava. Predstavljeni pronalazak takođe obuhvata sve kombinacije ovde navedenih alternativnih aspekata pronalaska. Jasno je da se svaka i sve varijante predstavljenog pronalaska mogu uzeti zajedno sa bilo kojom drugom varijantom za opisivanje dodatnih varijanti predstavljenog pronalaska. Osim toga, namera je bila da se svi elementi varijante kombinuju sa bilo kojim ili svim elementima iz bilo koje od varijanti radi opisivanja dodatnih varijanti.

Termini "alk" ili "alkil" označavaju ugljovodonične grupe sa pravim ili granatim lancem koje imaju 1 do 12 atoma ugljenika, ili 1 do 8 atoma ugljenika. Izraz "niži alkil" označava alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika.

Termin "alkenil" označava ugljovodonične grupe sa pravim ili granatim lancem sa 2 do 10, ili 2 do 4, atoma ugljenika i sa najmanje jednom dvogubom vezom. Tamo gde je alkenil grupa vezana za atom azota, poželjno je da takva grupa ne bude vezana direktno preko ugljenika koji nosi dvogubu vezu.

Termin "alkinil" označava ugljovodonične grupe sa pravim ili granatim lancem sa 2 do 10, ili 2 do 4, atoma ugljenika i sa najmanje jednom trogubom vezom. Tamo gde je alkinil grupa vezana za atom azota, poželjno je da takva grupa ne bude vezana direktno preko ugljenika koji nosi trogubu vezu.

Termin "alkilen" označava most sa pravim lancem sa 1 do 5 atoma ugljenika povezanih jednogubim vezama (npr., -(CH2)X-, gde je x 1 do 5), koji može biti supstituisan sa 1 do 3 niže alkil grupe.

Termin "alkenilen" označava most sa pravim lancem od 2 do 5 atoma ugljenika koji ima jednu ili dve dvogube veze i koji je vezan jednogubim vezama i može biti supstiutisan sa 1 do 3 niže alkil grupe. Primeri alkenilen grupa su -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- i -CH(C2H5)-CH=CH-.

Termin "alkinilen" označava most sa pravim lancem od 2 do 5 atoma ugljenika koji ima trogube veze, koji je povezan jednogubim vezama, a može biti supstituisan sa 1 do 3 niže alkil grupe. Primeri alkinilen grupa su -C-C-, -CH2-C-C-, -CH(CH3)-C-C- i -C-C-CH(C2H5)CH2-.

Termini "ar" ili "aril" označavaju aromatične ciklične grupe (na primer 6-člane jednociklične, 10-člane dvociklične ili 14-člane triciklične sisteme prstena) koje sadrže 6 do 14 atoma ugljenika. Primeri aril grupa obuhvataju fenil, naftil, bifenil i antracen.

Termini "cikloalkil" i "cikloalkenil" označavaju ciklične ugljovodonične grupe od 3 do

12 atoma ugljenika.

Termini "halogen" i "halo" označavaju fluor, hlor, brom i jod.

Termin "nezasićeni prsten" obuhvata delimično nezasićene i aromatične prstenove.

Termini "heterocikličan prsten", "heterocikličan" ili "heterociklo" označavaju potpuno zasićene ili nezasićene, uključujući aromatične (tj. "heteroaril") ciklične grupe, na primer, 4 do 7-člane jednociklične, 7 do 11-člane dvociklične ili 10 do 15-člane triciklične sisteme prstena, koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži ugljenikove atome. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i/ili atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani i heteroatomi azota mogu izborno biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika u prstenu ili sistemu prstena.

Primeri jednocikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-l,l-dioksotienil, triazolil, triazinil i slično.

Primeri dvocikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil, hinolinil-N-oksid, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,l-b]piridinil ili furo[2,3-bjpiridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihdrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, izohromanil, izoindolinil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil i slično.

Termin "heteroaril" označava aromatične heterociklične grupe.

Primeri heteroaril grupa obuhvataju pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furil, tienil, oksadiazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazolil, triazinil i slično.

Tamo gde je q 1 ili 2, "-C(0)qH" označava -C(0)-H ili - C(0)-OH; "-C(0)qR6" ili "-C(0)qZ6" označavaju, redom, -C(0)-R6ili -C(0)-OR6, ili -C(0)-Z6ili -C(0)-OZ6; "-0-C(0)qR6" ili "-0-C(0)qZ6" označavaju, redom, -0-C(0)-R6ili -0-C(0)-OR6, ili -0-C(0)-Z6ili -0-C(0)-OZ6; i "-S(0)qR6" ili "-S(C)qZ6" označavaju, redom, -SO-R6ili -S02-R6, ili -SO-Z6 ili -S02-Z6.

Kada je grupa označena kao izborno supstituisana, ona može biti supstituisana sa jedan do pet, ili sa jedan do tri, supstituenta kao što su F, Cl, Br, I, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, niži alkoksi, cikloalkoksi, heterociklooksi, okso, niži alkanoil, ariloksi, niži alkanoiloksi, amino, niži alkilamino, arilamino, aralkilamino, cikloalkilamino, heterocikloamino, dvosupstituisani amini kod kojih su dva amino supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine niži alkil, aril ili aralkil, niži alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituisani niži alkanoilamino, supstituisani arilamino, supstituisani aralkilanoilamino, tiol, niži alkiltio, ariltio, aralkiltio, cikloalkiltio, heterociklotio, niži alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, niži alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, sulfonamid (npr., S02NH2), supstituisani sulfonamid, nitro, cijano, karboksi, karbamil (npr., CONH2), supstituisani karbamil (npr., CONH-niži alkil, CONH-aril, CONH-aralkil ili slučajevi gde postoje dva supstituenta na azotu nezavisno izabrana od nižeg alkila, arila ili aralkila), niži alkoksikarbonil, aril, supstituisani aril, guanidino i heterociklične grupe (npr., indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slično).

Tamo gde je naznačeno u prethodnom tekstu daje supstituent dodatno supstituisan, on će biti supstituisan sa F, Cl, Br, I, izborno supstituisanom nižom alkil grupom, hidroksi, izborno supstituisanom nižom alkoksi grupom, izborno supstituisanom aril grupom ili izborno supstituisanom aralkil grupom.

Razmatrani su svi stereoizomeri jedinjenja formule I predstavljenog pronalaska, bilo u smeši, u čistom ili značajno čistom obliku. Definicija jedinjenja formule I obuhvata sve moguće stereoizomere i njihove smeše. Definicije za jedinjenja formule I posebno obuhvataju racemske oblike i izolovane optičke izomere koji imaju određenu dejstvo.

Jedinjenja formule I mogu u nekim slučajevima da formiraju soli koje su takođe obuhvaćene ovim pronalaskom. Pozivanje na jedinjenje formule I ovde se može razumeti tako da obuhvata pozivanje na njegove soli, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Termin "so (soli)", kao što je ovde korišćen, označava kisele i/ili bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama i bazama. Amfoterni joni (unutrašnje soli) pokriveni su terminom "so (soli)", kao što je taj termin ovde korišćen, (a mogu biti formirane, na primer, tamo gde R supstituenti sadrže kiselu grupu kao što je karboksil grupa). Ovde su takođe obuhvaćene i kvaternarne amonijum soli kao što su alkilamonijum soli. Farmaceutski prihvatljive (tj., ne-toksične, fiziološki prihvatljive) soli su korisne, iako su i druge soli korisne, na primer, u koracima izolacije ili prečišćavanja koji se mogu koristiti u toku pripremanja. Soli jedinjenja formule I mogu se formirati, na primer, reakcijom jedinjenja I sa određenom količinom kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je medijum u kome se so taloži ili u vodenom medijumu, nakon čega se obavlja liofilizacija.

Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipati, alginati, askorbati, aspartati, benzoati, benzolsulfonati, bisulfati, borati, butirati, citrati, kamforati, kamforsulfonati, ciklopentanpropionati, diglukonati, dodecilsulfati, etansulfonati, tumarati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati heksanoati, hidrohloridi, hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksietansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, 2-naftalensulfonati, nikotinati, nitrati, oksalati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, fosfati, pikrati, pivalati, propionati, salicilati, sukcinati, sulfati (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonati (kao što su oni ovde pomenuti), tartrati, tiocijanati, toluensulfonati, undekanoati i slično.

Primeri baznih soli (formiranih tako, na primer, gde R supstituenti sadrže kiselu grupu kao što je karboksil grupa) obuhvataju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su soli natrij uma, litijuma i kalij uma, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcij uma i magnezijuma, soli sa organskim bazama (na primer, organskim aminima) kao što su benzatini, dicikloheksilamini, hidrabamini, N-metil-D-glukamini, N-metil-D-glukamidi, t-butil amini i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane primenom sredstava kao što su niži alkil halogenidi (npr., metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), halogenidi sa dugim lancem (npr., decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halogenidi (npr., benzil i fenetil bormidi) i drugi.

Ovde su takođe razmatrani prolekovi i solvati jedinjenja prema pronalasku. Termin "prolek", kao što je ovde korišćen, označava jedinjenje koje, posle primenc na subjekta, podleže hemijskoj konverziji putem metaboličkih ili hemijskih procesa proizvedeći na taj način jedinjenje formule I, ili njegovu so i/ili solvat. Solvati jedinjenja formule 1 mogu biti hidrati.

Svi stereoizomeri ovde prikazanih jedinjenja, kao što su oni koji postoje zahvaljujući asimetričnim ugljenicima na R supstituentima jedinjenja formule I, uključujući enantiomerne i diastereomerne oblike, razmatrani su u okviru ovog pronalaska. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema pronalasku mogu, na primer, biti značajno oslobođeni drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim drugim, ili sa izabranim, stereoizomerima. Hiralni centri prema ovom pronalasku mogu imati S ili R konfiguraciju kao stoje određeno u IUPAC 1974 Preporukama.

U ovoj specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti su izabrani tako da obezbede stabilne grupe i jedinjenja.

Kombinacija jedinjenja je sinergistička kombinacija. Sinergija, kao što su na primeru opisali Chou and Talalav, Adv. Enzvme Regul. 22: 27-55 (1984), javlja se kada je dejstvo jedinjenja kada se ona primenjuju u kombinaciji veće od zbirnog dejstva jedinjenja kada se ona primenjuju pojedinačno kao pojedinačna sredstva. Uopšteno, sinergističko dejstvo može se jasno pokazati na suboptimalnim koncentracijama jedinjenja. Sinergija može biti izražena kao niža citotoksičnost, pojačano dejstvo ili neko drugo korisno dejstvo kombinacije u poređenju sa pojedinačnim komponentama.

"Terapeutski efikasna količina" obuhvata količinu jedinjenja prema ovom pronalasku samog ili u kombinaciji jedinjenja za koje se traži zaštita, ili količinu jedinjenja prema ovom pronalasku u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima koji su efikasni za lečenje ovde opisanih zapaljenskih bolesti.

"Sinergistički, terapeutski efikasna količina" je terapeutski efikasna količina koja je obezbeđena sinergističkom kombinacijom.

Poseban inhibitor Src kinaze za primenu u postupcima prema pronalasku je jedinjenje 1:,N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroksietil)-l-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil] amino] -5 -tiazolkarboksamid.

Jedinjenje 1, koje je primer inhibitora Src kinaze prema pronalasku, je u kompeticiji sa ATP-om za mesto vezivanja ATP-a u kinaznom domenu izabranih protein tirozin kinaza (PTK-aza), snažno inhibira Src familiju kinaza (SFKs, uključujući: Fyn, Yes, Yrk, Bik, Fgr, Hck, Lyn, i Frk članove podfamilije Frk/Rak i Iyk/Bsk).

U sledećoj varijanti pronalaska jedinjenje formule I primenjuje se zajedno sa najmanje jednim anti-neoplastičnim sredstvom.

Kao što je ovde korišćen, izraz "anti-neoplastično sredstvo" je sinonim za "hemoterapeutsko sredstvo" i/ili "anti-proliferativno sredstvo" i označava jedinjenja koja sprečavaju pojavu kancera ili umnožavanje hiperproliferativnih ćelija. Anti-proliferativna sredstva sprečavaju umnožavanje ćelija kancera preko: (1) narušavanja sposobnosti ćelija da vrše replikaciju DNK i (2) indukcije ćelijske smrti i/ili apoptoze u ćelijama kancera.

Klase jedinjenja koje se mogu primenjivati kao anti-proliferativna citotoksična sredstva i/ili anti-proliferativna sredstva obuhvataju sledeće: sredstva za alkilovanje (uključujući, bez ograničenja, azotne iperite, derivate etilenimina, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene): uracil iperit, hlormetin, ciklofosfamid (Cytoxan®), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.

Antimetaboliti (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze): metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin i gemcitabin.

Prirodni proizvodi i njihovi derivati (na primer, alkaloidi vinke, antitumorski antibiotici, enzimi, limfokini i epipodofilotoksini): vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, Ara-C, paklitaksel (paklitaksel je komercijalno dostupan kao Taxol®), mitramicin, deoksiko-formicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferoni (posebno IFN-a), etopozid i tenipozid.

Druga anti-proliferativna citotoksična sredstva i/ili anti-proliferativna sredstva su navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifosamid i droloksafin.

Izraz "terapija zračenjem" obuhvata, ali nije ograničena samo na njih, x-zrake ili gama zrake koji se primenjuju bilo iz spoljašnjeg izvora kao što je snop zraka ili implantacijom malih radioaktivnih izvora.

Sredstva koja deluju na mikrotubule ometaju ćelijsku mitozu i dobro su poznata u tehnici zbog njhovog anti-proliferativnog citotoksičnog dejstva. Sredstva koja deluju na mikrotubule koja su korisna u pronalasku obuhvataju, ali nisu samo na njih ograničena, alokolhicin (NSC 406042), halihondrin B (NSC 609395), kolhicin (NSC 757), derivate kolhicina (npr., NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), majtanzin (NSC 153858), rizoksin (NSC 332598), paklitaksel (Taxol®, NSC 125973), Taxol® derivate (npr., derivate (npr., NSC 608832), tiokolhicin NSC 361792), tritil cistein (NSC 83265), vinblastin sulfat (NSC 49842), vinkristin sulfat (NSC 67574), prirodne i sintetičke epotilone uključujući, ali ne ograničavajući se samo na njih, epotilon A, epotilon B, epotilon C, epotilon D, dezoksiepotilon A, dezoksiepotilon B, [1S-[1R<*>, 3R<*>(E), 7R<*>, 10S<*>, 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-7-11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (opisan u SAD Patentu 6,262,094, objavljen 17.07.2001.), [1S-[1R<*>, 3R<*>(E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-l-metiletenil]-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dion (opisan u USSN 09/506,481 podnet 17.02.2000., kao i ovde u primerima 7 i 8), [1S-[1R<*>, 3R<*>(E), 7R<*>, 10S<*>, 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza 5,9-dion, [1S-[1R<*>, 3R<*>(E), 7R<*>, 10S<*>, 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil] -1 -metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion i njihovi derivati; kao i druga sredstva koja razaraju mikrotubule. Dodatna antineoplastična sredstva obuhvataju diskodermolid (pogledati Service,

(1996) Science, 274: 2009), estramustin, nokodazol, MAP4 i slično. Primeri takvih sredstava takođe su opisani u naučnoj i patentnoj literaturi, pogledati, npr., Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812.

U slučajevima gde je poželjno da se aberantno proliferativne ćelije prevedu u stanje mirovanja u vezi sa ili pre tretmana hemoterapeutskim postupcima prema pronalasku, na pacijenta se takođe mogu primeniti hormoni i steroidi (uključujući sintetičke analoge): 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrolacetat, metilprednizolon, metil-testosteron, prednizolon, triamcinolon, hlortrianizen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen i zoladeks.

Takođe pogodni za primenu u kombinovanim hemoterapeutskim postupcima prema pronalasku su antiangiogenici kao što su inhibitori metaloproteinaze matriksa i drugi inhibitori VEGF, kao što su anti-VEGF antitela i mali molekuli kao što su ZD6474 i SU6668. Anti-Her2 antitela iz Genetech takođe se mogu koristiti. Pogodan inhibitor EGFR je EKB-569 (nepovratan inhibitor). Ovde su takođe obuhvaćeni i Imclone antitelo C225 imuno specifično za EGFR, kao i src inhibitori.

Takođe pogodan za primenu kao antiproliferativno citostatičko sredstvo je Casodex™ koji dovodi do toga da androgen-zavisni karcinomi postanu ne-proliferativni. Još jedan primer citostatičkog sredstva je antiestrogen Tamoxifen koji inhibira proliferaciju ili rast estrogen-zavisnog kancera dojke. Inhibitori prenosa ćelijskih proliferativnih signala su citostatička sredstva. Primeri su inhibitori epidermalnog faktora rasta, Her-2 inhibitori, inhibitori MEK-1 kinaze, inhibitori MAPK kinaze, PI3 inhibitori, inhibitori Src kinaze i PDGF inhibitori.

Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, određena anti-proliferativna sredstva su anti-angiogena i antivaskularna sredstva i ona, putem prekidanja protoka krvi ka solidnim tumorima, dovode do toga da ćelije kancera prelaze u stanje mirovanja i to preko lišavanja tih ćelija ishrane. Takođe se može koristiti kastracija, koja takođe dovodi do toga da androgen-zavisni karcinomi postanu ne-proliferativni. Izgladnjivanje koje se postiže na drugi način od operatvnog prekida protoka krvi je sledeći primer citotoksičnog sredstva. Posebna klasa antivaskularnih citostatičkih sredstava predstavlja kombretastatin. Drugi primeri citostatičkih sredstava obuhvataju inhibitore MET kinaze, inhibitore MAP kinaze, inhibitore ne-receptornih i receptornih tirozin kinaza, inhibitore prenosa sigala preko integrina i inhibitore receptora insulinu-sličnom faktoru rasta.

Takođe su pogodni antraciklini (npr., daunorubicin, doksorubicin), citarabin (ara-C; Cytosar-U®); 6-tioguanin (Tabloid®), mitoksantron (Novantrone®), etopozid (VePesid®), amsakrin (AMSA) i all-trans retinoeva kiselina (ATRA).

Prema tome, predstavljeni pronalazak daje postupke za sinergistički tretman različitih kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se samo na njih, sledeće: karcinom uključujući karcinom bešike (uključujući ubrzan i metastatski kancer bešike), dojke, debelog creva (uključujući kolorektalni kancer), bubrega, jetre, pluća (uključujući kancer pluća alveolarnih i ne-alveolarnih ćelija i adenokarcinom pluća), jajnika, prostate, testisa, genitourinarnog trakta, limfatičnog sistema, rektuma, grla, pankreasa (uključujući karcinom egzokrinog pankreasa), jednjaka, želudca, žučne kese, grlića materice, tireoideje i kože (uključujući karcinom skvamoznih ćelija); hematopoetičke tumore limfnog porekla uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom dlakastih ćelija, histiocitni limfom i Burkitt-ov limfom; hematopoetičke tumore mijeloidnog porekla uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom, mijeloidnu leukemiju i promijelocitnu leukemiju; tumore centralnog i perifernog nervnog sistema uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome;

tumore mezenhimalnog porekla uključujući fibrosarkom, rabdomiosarkom i osteosarkom; i

druge tumore uključujući melanom, xenoderma pigmentosum, keratoaktantom, seminom, tiroidni folikularni kancer i teratokarcinom.

Predstavljeni pronalazak daje postupke za sinergistički tretman različitih ne-kanceroznih proliferativnih bolesti. Pronalazak se koristi za lečenje GIST, kancera dojke, kancera pankreasa, kancera debelog creva, NSCLC, CML i ALL, sarkoma, kao i različitih pedijatrijskih kancera.

Jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna za lečenje kancera kao što su hronična mijelogena leukemija (CML), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kancer pluća alveolarnih ćelija (SCLC), kancer pluća ne-alveolarnih ćelija (NSCLC), kancer jajnika, melanom, mastocitoza, tumori polnih ćelija, akutna mijelogena leukemija (AML), pedijatrijski sarkomi, kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer prostate i drugi za koje je poznato da su povezani sa protein tirozin kinazama kao što su, na primer, SRC, BCR-ABL i c-KIT. Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe su korisna u lečenju kancera koji su osetljivi i otporni na hemoterapeutska sredstva koja ciljno deluju na BCR-ABL i c-KIT, kao što je, na primer, Gleevec<®>(STI-571).

U sledećoj varijanti ovog pronalaska, dat je postupak za sinergistički tretman kanceroznih tumora. Pogodno, sinergistički postupak ovog pronalaska redukuje razvoj tumora, smanjuje širenje tumora ili proizvodi povlačenje tumora kod sisarskog domaćina.

Postupci za bezbednu i efikasnu primenu većine ovih hemoterapeutskih sredstava poznati su kvalifikovanim stručnjacima. Osim toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi.

Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih sredstava opisana je u "Phvsicians' Desk Reference" (PDR), npr., izdanje iz 1996 (Medical Economics Companv, Montvale, NJ 07645-1742, USA); čija je referenca ovde navedena.

Jedinjenje formule I za primenu u postupcima ovog pronalaska obuhvata: 'N-(2-hloro-6-metilfenil)-2- [ [6- [4-(2-hidroksietil)-1 -piperazinil] -2-metil-4-pirimidinil] amino] -5-tiazolkarboksamid; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate.

Jedinjenja formule I mogu se pripremiti pomoću postupaka koji su opisani u PCT publikaciji, WO 00/62778 objavljenoj 26.10.2000.

Predstavljeni pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju korisnu u lečenju kancera, uključujući primenu terapeutski efikasne kiličine kombinacija prema ovom pronalasku, sa ili bez farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača. Sinergističke farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže anti-proliferativno sredstvo ili sredstva, jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Postupci obuhvataju primenu neoplastičnog sredstva u kombinaciji sa jedinjenjem formule I. Kompozicije prema ovom pronalasku mogu dodatno da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodatnih sastojaka kao što su stipsa, stabilizatori, sredstva protiv mikroorganizama, pufere, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, adjuvante i slično. Antineoplastična sredstva, jedinjenja formule I i kompozicije prema ovom pronalasku mogu se primenjivati oralno ili pareneteralno uključujući intravenoznu, intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu, rektalnu i lokalnu primenu.

Za oralnu primenu, antineoplastična sredstva, jedinjenja formule I i kompozicije prema ovom pronalasku mogu se primenjivati, na primer, u obliku tableta ili kapsula, praškova, raspršljivih granula ili kapsula, ili vodenih rastvora ili suspenzija. U slučaju tableta za oralnu primenu, nosači koji se obično koriste obuhvataju laktozu, kukuruzni škrob, magnezijumkarbonat, talk i šećer, obično se dodaju i sredstva za podmazivanje kao što je magnezijumstearat. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni nosači obuhvataju laktozu, kukuruzni skorb, magnezijumkarbonat, talk i šećer. Kada se za oralnu primenu koriste vodene suspenzije, obično se dodaju sredstva za emulgovanje i/ili suspendovanje.

Pored toga, oralnim kompozicijama mogu se dodati zaslađivači i/ili sredstva za poboljšanje ukusa. Za intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu i intravenoznu primenu, obično se koriste sterilni rastvori aktivnog sastojka (sastojaka), a pH vrednost rastvora trebalo bi da je prikladno podešena i puferisana. Za intravenoznu primenu, ukupna koncentracija rastvorene supstance (jedne ili više) trebalo bi daje regulisana u cilju dobijanja izotoničnog preparata.

Za pripremanje supozitorija prema pronalasku, prvo se topi vosak sa niskom tačkom topljenja kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili kakao putera, a aktivni sastojak se homogeno rasprši u vosak, na primer mešanjem. Rastopljena homogena smeša zatim se sipa u kalupe prikladne veličine i ostavi da se ohladi i na taj način očvrsne.

Tečni preparati obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Primeri takvih preparata su vodeni ili vodeni/propilen glikolni rastvori za parenteralnu injekciju. Tečni preparati mogu takođe da obuhvataju rastvore za intranazalnu primenu.

Aerosol preparati pogodni za inhalaciju mogu da obuhvataju rastvore i čvrste supstance u obliku praška, koji mogu biti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je inertni komprimovani gas.

Ovde su takođe obuhvaćeni i čvrsti preparati koji se prevode, kratko pre primene, u tečne preparate bilo za oralnu ili parenteralnu primenu. Takvi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije.

Jedinjenja formule I, kao i anti-neoplastična sredstva, koji su ovde opisani takođe se mogu primenjivati transdermalno. Transdermalne kompozicije bogu biti u obliku krema, losiona, aerosola i/ili emulzija i mogu biti ugrađene u transdermalni flaster tipa matrice ili tipa rezervoara kao što je prikladno u tehnici za ovu namenu.

Kombinacije prema ovom pronalasku takođe se mogu primenjivati zajedno sa drugim dobro poznatim terapijama koje su izabrane na osnovu njihove posebne pogodnosti protiv stanja koje se leči.

Ako su formulisani kao stalna doza, aktivni sastojci kombinovanih kompozicija prema ovom pronalasku primenjuju se u okviru opsega doze koji su opisani u daljem tekstu. Alternativno, anti-neoplastična sredstva i jedinjenja formule I mogu se primenjivati posebno u opsegu doze koji je opisan u daljem tekstu. U sledećoj varijanti predstavljenog pronalaska, antineoplastično sredstvo primenjuje se u opsegu doze koji je opisan u daljem tekstu posle ili istovremeno sa primenom jedinjenja formule I u opsegu doze koji je opisan u daljem tekstu.

U Tabeli 1 prikazane su hemoterapeutske kombinacije i primeri doza za primenu u postupcima prema predstavljenom pronalasku. Tamo gde je navedeno "Jedinjenje formule I", tu su razmatrane sve varijacije formule I koje su ovde navedene u vezi sa primenom u hemoterapeutskim kombinacijama.

U prethodnoj Tabeli 1,"5FU" označava 5-fluorouracil, "Leukovorin" se može koristiti kao kalcijum leukovorin, "UFT" je 1:4 molarni odnos tegafura:uracila, a "Epotilon" je jedinjenje opisano u WO 99/02514 ili WO 00/50423, čije su reference ovde navedene u celini.

Dok Tabela 1 daje primere opsega doze jedinjenja formule I i određenih sredstava protiv kancera prema pronalasku, kada se formulišu farmaceutske kompozicije prema pronalasku lekari mogu da koriste doze prema potrebama stanja pacijenta koji se leči. Na primer, jedinjenje 1 može se primenjivati u dozi od 25-60 mg/m2, svake 3 nedelje. Jedinjenje 2 može se primenjivati u dozi u opsegu od 25-500 mg/m2, svake tri nedelje sve dok je lečenje potrebno. Doze za cisplatin su 75-120 mg/m2 koje se primenjuju svake tri nedelje. Doze za karboplatin su u okviru opsega od 200-600 mg/m2 ili AUC od 0.5-8 mg/ml x min; ili AUC od 4-6 mg/ml x min. Kada se koristi postupak u okviru koga se primenjuje zračenje, doze su unutar opsega od 200-6000 cGY. Doze za CPT-11 su u okviru opsega od 100-125 mg/m2, jednom nedeljno. Doze za paklitaksel su 130-225 mg/m2 svakih 21 dan. Doze za gemcitabin su unutar opsega od 80-1500 mg/m2 koje se primenjuju jednom nedeljno. UFT se koristi unutar opsega od 300-400 mg/m2 dnevno kada se kombinuje sa primenom leukovorina. Doze za leukovorin su 10-600 mg/m2 i primenjuju se jednom nedeljno.

Konkretna doza koja se primenjuje može da varira u zavisnosti od zahteva pacijenta i težine stanja koje se leči. Određivanje pogodne doze za svaku posebnu situaciju je okviru tehničke prakse. Uopšteno, lečenje se započinje sa nižim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Zatim se doza povećava za male količine sve dok se ne dostigne optimalno dejstvo u datoj situaciji. Radi pogodnosti, ukupna dnevna doza može biti podeljena i može se primenjivati u delovima u toku dana ako je tako poželjno. Takođe se može koristiti i isprekidana terapija (npr., jedna nedelja u tri nedelje ili tri od četiri nedelje).

Određeni kanceri mogu se efikasno tretirati sa jedinjenjima formule I i većim brojem sredstava protiv kancera. Takve trostruke i četvorostruke kombinacije mogu da obezbede veću efikasnost. Kada se koriste u takvim trostrukim i četvorostrukim kombinacijama mogu se koristiti doze koje su navedene u prethodnom tekstu. Druge takve kombinacije u gornjoj Tabeli I mogu prema tome da obuhvataju "Jedinjenje 1" u kombinaciji sa (1) mitoksantronom + prednizonom; (2) doksorubicinom + karboplatinom; ili (3) herceptinom + tamoksifenom. 5-FU može biti zamenjen sa UFT u bilo kojoj od prethodnih kombinacija.

Kada se primenjuju postupci ili kompozicije prema predstavljenom pronalasku, prema potrebi se mogu primenjivati i druga sredstva koja se koriste za modulaciju rasta tumora ili metastaze u bolničkim uslovima, kao što su antiemetici.

Predstavljeni pronalazak obuhvata postupak za sinergistički tretman kancera gde se neoplastično sredstvo i jedinjenje formule I primenjuju istovremeno ili uzastopno. Prema tome, dok farmaceutska kompozicija koja sadrži antineoplastično sredstvo (sredstva) i jedinjenje formule I može biti pogodna za primenu kombinacije za jedan određen tretman, pre primene anti-neoplastičnog sredstva (sredstava) ona može biti pogodna u drugom tretmanu. Takođe je jasno da data kombinacija antineoplastičnog sredstva (sredstava) i jedinjenja formule I može da se primenjuje zajedno sa drugim postupcima lečenja kancera (kao što su kancerozni tumori) uključujući, ali ne ograničavajući se samo na njih, terapiju zračenjem i operaciju. Dalje se može razumeti da se citostatičko sredstvo ili sredstvo koje hiperproliferativne ćelije prevodi u stanje mirovanja, ako se uopšte primenjuje, može primenjivati uzastopno ili istovremeno sa bilo kojim ili svim drugim sinergističkim terapijama. Dalje se može razumeti da načini primene mogu da variraju između jedinjenja formule I i antineoplastičmog sredstva.

Kombinacije prema predstavljenom pronalasku mogu takođe da se primenjuju zajedno sa drugim dobro poznatim terapeutskim sredstvima koja su izabrana na osnovu njihove posebne pogodnosti protiv stanja koje sc leči. Kombinacije prema predstavljenom pronalasku mogu se alternativno primenjivati uzastopno sa poznatim farmaceutski prihvatljivim sredstvom (sredstvima) kada je višestruka kombinovana formulacija nepodesna.

Hemoterapeutsko sredstvo (sredstva) i/ili terapija zračenjem mogu se primenjivati prema terapeutskim protokolima koji su dobro poznati u tehnici. Kvalifikovanim stručnjacima će biti jasno da primena hemoterapeutskog sredstva (sredstava) i/ili terapije zračenjem može da varira u zavisnosti od bolesti koja se tretira i poznatog delovanja hemoterapeutskog sredstva (sredstava) i/ili terapije zračenja na tu bolest. Takođe, saglasno znanju iskusnog lekara, terapeutski protokoli (npr., količine doze i vreme primene) mogu da se menjaju s obzirom na zapaženo delovanje primenjenih terapeutskih sredstava (tj., antineoplastičnog sredstva (sredstava) ili zračenja) na pacijenta, kao i s obzirom na zapažene odgovore bolesti na primenjena terapeutska sredstva.

U postupcima prema predstavljenom pronalasku, jedinjenje formule I primenjuje se istovremeno ili uzastopno sa anti-proliferativnim sredstvom i/ili zračenjem. Prema tome, nije neophodno da se hemoterapeutsko sredstvo (sredstva) i jedinjenje formule I, ili zračenje i jedinjenje formule I, primenjuju istovremeno ili uglavnom istovremeno. Prednost istovremene ili uglavnom istovremene primene je poznata je kvalifikovanim stručnjacima.

Takođe, uopšteno, jedinjenje formule I i hemoterapeutsko sredstvo (sredstva) ne moraju se primenjivati u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ali se mogu, zbog različitih fizičkih i hemijskih osobina, primenjivati na različite načine. Na primer, jedinjenje formule I može se primenjivati oralno u cilju proizvodnje i održavanja njegovih dobrih nivoa u krvi, dok se hemoterapeustko sredstvo (sredstva) mogu primenivati intravenozno. Određivanje načina primene i preporučljivosti primene, tamo gde je to moguće, u istoj farmaceutskoj kompoziciji, dobro je poznato kvalifikovanim stručnjcima. Početna primena može se izvesti prema ustanovljenim protokolima poznatim u tehnici, a zatim, nju može modifikovati iskusan lekar i to na osnovu zapaženog delovanja, doze, načina primene i vremena primene.

Određeni izbor jedinjenja formule I i anti-proliferativnog citotoksičnog sredstva (sredstava) ili zračenja zavisiće od dijagnoze nadležnih lekara i njihove procene stanja pacijenta i odgovarajućeg protokola lečenja.

Ako se jedinjenje formule I i anti-neoplastično sredstvo (sredstva) i/ili zračenje ne primenjuju istovremeno ili uglavnom istovremeno, tada može da se menja početni redosled primene jedinjenja formule I i hemoterapeutskog sredstva (sredstava) i/ili zračenja. Prema tome, na primer, jedinjenje formule I može se primeniti prvi put posle primene antiproliferativnog sredstva (sredstava) i/ili zračenja; ili antiproliferativno sredstvo (sredstva) i/ili zračenje mogu se primeniti prvi put posle primene jedinjenja formule I. Ova naizmenična primena može se ponavljati u toku jednog protokola lečenja. Iskusan lekar vrši određivanje redosleda primene i broja ponavljanja primene svakog terapeutskog sredstva u toku protokola lečenja i to posle procene bolesti koja se leči i stanja pacijenta. Na primer, anti-neoplastično sredstvo (sredstva) i/ili zračenje mogu se primeniti na početku, posebno ako se koristi citotoksično sredstvo. Tretman se zatim nastavlja primenom jedinjenja formule I i izborno nakon toga primenom citostatičnog sredstva, ako je poželjno, sve do završetka protokola lečenja.

Prema tome, saglasno iskustvu i znanju, nadležni lekar može da modifikuje svaki protokol za primenu komponente (terapeutskog sredstva — tj., jedinjenja formule I, anti-neoplastičnog sredstva (sredstava) ili zračenja) tretmana prema potrebama svakog pojedinačnog pacijenta, kako tretman napreduje.

Nadležni lekar, prilikom procenjivanja da li je tretman efikasan u primenjenoj dozi, razmatraće opšte zdravlje pacijenta kao i određenije znake kao što su ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću, inhibiciju rasta tumora, stvarno smanjenje tumora ili inhibiciju metastaza. S obzirom da se tumor može izmeriti pomoću standardnih postupaka kao što su radiološka ispitivanja, npr., CAT ili MRI skeniranje, mogu se koristiti i uzastopna merenja za procenu da li je rast tumora usporen ili čak zaustavljen. Ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću kao što je bol, kao i poboljšanje opšteg stanja takođe se mogu koristiti za procenu efikasnosti tretmana.

U cilju olakšavanja daljeg razumevanja pronalaska, prikazani su sledeći primeri primarno radi ilustrovanja njegovih specifičnijih detalja. Obim pronalaska ne bi trebalo da se smatra ograničenim primerima, već tako da obuhvata celokupni predmet definisan patentnim zahtevima.

Eksperimentalni protokol

Jedinjenja:

Sledeće oznake su korišćene za identifikaciju test jedinjenja u primerima:

Jedinjenje1: 'N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroksietil)-l-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksamid;

Hemikalije i rastvori:

Osim ukoliko je naznačeno drugačije, hemikalije i rastvori korišćeni za održavanje ćelijske kulture dobijeni su iz GIBCO/BRL. Sterilna kultura tkiva dobijena je iz Corning, NY. Svi drugi reagensi bili su iz Sigma ili Fisher na najvišem dostupnom standardu.

Primena leka:

Za PO i IV primenu na miševe, inhibitor Src je rastvoren u smeši propilenglikola/vode (50:50). Zapremina svih primenjenih jedinjenja bila je 0.01 ml/gm miša.

In vivoantitumorsko testiranje:

Humani tumorski ksenogarftovi održavani su u Balb/c nu/nu atimusnim ili scid miševima (Harlan, Indianapolis). Tumori su prenošeni kao potkožni transplatati korišćenjem tumorskih fragmenata dobijenih od miševa davaoca.

Predviđen broj životinja koje su potrebne za utvrđivanje značajnog odgovora udružen je na početku eksperimenta i svaka životinja je primila potkožni implant tumorskog fragmenta (~50 mg) sa 13- mernim trokarom. Za lečenje tumora u ranom stadijumu, životinje su ponovo udružene pre njihove raspodele u različite kontrolne i grupe za tretman. Za lečenje životinja sa bolešću u uznapredovalom stadijumu, tumori su ostavljeni da rastu do unapred određenog prozora veličine (tumori izvan opsega su bili isključeni) i životinje su ravnomerno raspoređene u različite grupe za tretman i kontrolu. Lečenje svake životinje zasnovano je na individualnoj telesnoj težini. Tretirane životinje proveravane su jednom dnevno na toksičnost/smrtnost vezanu sa tretmanom. Svakoj grupi životinja merena je telesna težina pre početka tretmana (Wtl) i zatim ponovo posle poslednje doze tretmana (Wt2). Razlika u telesnoj težini (Wt2-Wtl) daje meru toksičnosti koja je povezana sa tretmanom.

Odgovor tumora određen je merenjem tumora pomoću šestara dva puta nedeljeno, sve dok tumori nisu dostigli unapred određenu "ciljnu" veličinu od 1 g. Težina tumora (mg) određivana je iz formule:

Težina tumora = (dužina x širina2)/2

Antitumorsko dejstvo određivano je na maksimalnoj podnošljivoj dozi (MTD) koja je određena kao nivo doze neposredno ispod doze kod koje se javlja prekomerna toksičnost (tj. više od jednog smrtnog slučaja). MTD često je bila jednaka OD. Kada se javi smrtni slučaj, beležen je dan smrti. Tretirani miševi koji su umirali pre nego što su njihovi tumori dostigli ciljnu veličinu smatrano je da su umrli od toksičnosti leka. Nijedan kontrolni miš sa veličinom tumora manjom od ciljne veličine nije umro. Tretirane grupe sa više od jedne smrti izazvane toksičnošću leka smatrano je da imaju prekomerno toksične tretmane i njihovi rezultati nisu uključeni u procenu antitumorske efikasnosti jedinjenja.

Krajnji odgovor tumora izražen je prema zadržavanju rasta tumora (T-C vrednost) i inhibiciji rasta tumora (% T/C). Zadržavanje rasta tumora određeno je kao razlika u vremenu (danima) koje je potrebno da tretirani tumori (T) dostignu unapred određenu ciljnu veličinu u poređenju sa onim kod kontrolne grupe (C). U tu svrhu težina tumora grupe izražena je kao srednja težina tumora (MTW).

Za procenu smrti ćelija tumora, vreme za koje se zapremina tumora udvostruči prvo je izračunavano pomoću formule: TVDT = srednje vreme (dani) za koje težina kontrolnih tumora dostiže ciljnu veličinu - srednje vreme (dani) za koje težina kontrolnog tumora dostiže polovinu ciljne veličine i

Log smrt ćelije (Lek) - T-C / (3.32 x TVDT)

Za procenu inhibicije rasta tumora, MTW na kraju tretmana određivana je za tretiranu grupu (T) i netretiranu kontrolnu grupu (C). Inhibicija je izražena kao odnos (%) tretirane (T) /kontrolne (C) grupe.

Lečenje je takođe korišćeno za procenu dejstva. Miš je smatran izlečenim kada na mestu gde je implantiran tumor posle određenog broja dana posle tretmana nije bila prisutna masa veća od 35 mg, što je ekvivalentno >10 TVDTs u tom eksperimentu. Terapeutski rezultati zabeleženi su na optimalnoj dozi (OD) i rezultati nisu korišćeni ako je u tretiranoj grupi bilo više od jednog smrtnog slučaja. Maksimalna podnošljiva doza (MTD), iako često sinonim sa OD, određena je kao doza neposredno ispod doze koja izaziva neprihvatljivu toksičnost (tj. više od jednog smrtnog slučaja), ili kada nema smrtnih slučajeva, ona je pretpostavljena u slučajevima gde je gubitak telesne težine bio od >20%. U svakoj grupi za tretman i kontrolnoj grupi tipično je bilo po 8 miševa.

Dejstvo citotoksičnih sredstava određeno je kao postignuće zadržavanja rasta tumora koje je jednako (ekvivalentno)~1 Lek ili 3.32 x TVDT. Za citostatička sredstva, dejstvo je određeno kao postignuće inhibicije rasta od -50% T/C (MTW) na kraju perioda tretmana.

PRIMER 1

Sinergistička kombinacija jedinjenja 1 sa antimitotičkim sredstvom koje deluje na

tubule ( primer je paklitaksel) u lečenju solidnih mali<g>nitetain vivo

Kombinovana antitumorska dejstva jedinjenja 1 i paklitaksela procenjivana su kod PC3 humanih ksenograftova karcinoma prostate u atimusnim miševima. Jedinjenje 1 primenjivano je oralno, dva puta na dan, 5 dana, sa pauzom od 2 dana, sa ukupnim trajanjem od 14 dana (2 dnevno x 7). Paklitaksel je primenjivan IV, jednom nedeljno x 3. Pojedinačno sredstvo jedinjenje 1 u dozi od 10 mpk proizvelo je % T/C od 58% i zadržavanje rasta (T-C) od 4.5 dana (Slika 1A). Pojedinačno sredstvo paklitaksel u dozi od 18 mpk izazvalo je T-C od 22.5 dana. Kombinovani režim proizveo je antitumorsko delovanje koje je bilo iznad zbira pojedinačnih delovanja samih pojedinačnih sredstava sa T-C od 37.2 dana, što je bilo značajno bolje od delovanja svakog pojedinačnog sredstva samog (P=0.05). Međutim, kombinacija dva sredstvain vitroproizvela je samo zbirno delovanje u klonogenom testu preživljavanja (Slika 1B). Ovi rezultati sugerišu dain vivosinergistički interakcija jedinjenja 1 i paklitaksela može da uključuje mehanizam koji ne potiče direktno od samih tumorskih ćelija.

Slika 1:

Na Slici 1A (A) Miševi sa PC3 karcinomom prostate tretirani su kada su tumori dostigli -100 mg. Jedinjenja su primenjivana na sledeći način: jedinjenje 1 primenjivano je oralno (PO), dva puta na dan, 14 dana (2 dnevno x 14), sa pauzom od 2 dana posle svakih 5 dana tretmana (5 dana sa tretmanom, 2 dana pauza). Paklitaksel je primenjivan IV i davan je jednom nedeljno 3 nedelje. Tretman primenom oba sredstva započet je istog dana, pri čemu je paklitaksel davan 1 čas posle prve od dve dnevne doze jedinjenja 1. Sve oznake predstavljaju srednju težinu tumora grupe od 8 miševa.

(B) PC3 ćelije u fazi eksponencijalnog rasta prvo su izlagane jedinjenju 1 u trajanju od 48 časova, a zatim je primenjivan paklitaksel još 16 časova. Ćelije su zatim isprane i obrađene

za test formiranja kolonije. Linija aditivnosti prikazuje nivo citotoksičnosti ako su dva kombinovana sredstva proizvela zbirnu citotoksičnost i ona je proizvod preživelih frakcija svakog sredstva kada se ono daje pojedinačno. Src familija kinaza ima značajnu ulogu u napredovanju mitoze kod ćelija od G2 do mitotičke (M) faze ćelijskog ciklusa, čime se može objasniti sinergistička interakcija Src inhibitora sa antimitotičkim sredstvima kao što je paklitaksel.

Predstavljeni pronalazak nije ograničen na varijante koje su posebno opisane u prethodnom tekstu, već on mogućava variranje i modifikaciju bez udaljavanja od smisla priloženih patentnih zahteva.

Claims (22)

1. Postupak za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući kancer, naznačen time da obuhvata primenu na sisarske vrste kod kojih postoji potreba za tim sinergistički, terapeutski efikasne količine (1) najmanje jednog anti-proliferativnog citotoksičnog sredstva (sredstava) i 2) jedinjenja formule I, naznačen time da Q je tiazol; Z je jednoguba veza; X]i X2zajedno formiraju =0; Rije

(1) vodonik ili R.6, gde je R.6 alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heterociklo ili heterocikloalkil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa Zi, Z2i jednom ili više grupa Z3;

(2) -OH ili -0R6;

(3) -SH ili -SR6;

(4) -C(0)2H, -C(0)qR6ili -0-C(0)qR6, gde je q 1 ili 2;

(5) -S03H ili -S(0)qR6;

(6) halo;

(7) cijano;

(8) nitro;

(9) -Z^NR^;

(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rii;

(11) -Z4-N(R12)-Z5-R6;

(12) -P(0)(OR6)2; R2 je vodonik, R^, -Z4-R6ili -Zi3-NR7R8; R3je -Z4-R6, gde je Z4jednoguba veza iR&je heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Zi, Z2i jednom ili više grupa Z3svako R4 i R5nezavisno je

(1) vodonik ili Re,

(2) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R,,;

(3) -N(R9)Z4R6; ili

(4) zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Zi, Z2i Z3, pri čemu heterocikličan prsten može izborno imati fuzionisan za sebe benzolov prsten koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Z\, Z2i Z3; R7, R8, R9, Rio, R11 i R12

(1) svaki od njih je nezavisno vodonikili Rf, ;

(2) R7i R8mogu zajedno da grade alkilen. alkenilen ili heteroalkil, formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten sa atomom azota za koji su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan saZ\,Z2i Z3; ili

(3) bilo koja dva od R9, Rioi Rnmogu zajedno da grade alkilen ili alkenilen formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan saZ\,Z2i Z3; Roje

(1) cijano;

(2) nitro;

(3) -NH2;

(4) -NHOalkil;

(5) -OH;

(6) -NHOaril;

(7) -NHCOOalkil;

(8) -NHCOOaril;

(9) -NHS02alkil;

(10) -NHS02aril;

(11) aril;

(12) heteroaril;

(13) -Oalkil; ili

(14) -Oaril; RHje

(1) -N02;

(2) -COOalkil; ili

(3) -COOaril; R15je

(1) vodonik;

(2) alkil;

(3) aril;

(4) arilalkil; ili

(5) cikloalkil; svako Zi, Z2i Z3nezavisno je

(1) vodonik ili Z6, gde je Z6(i) alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, alkilaril, cikloalkilaril, heterociklo ili heterocikloalkil; (ii) grupa (i) koja je supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa (i); ili (iii) grupa (i) ili (ii) koja je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa (2) do (16) iz definicije za Zi, Z2i Z3;

(2) -OH ili -OZ6;

(3) -SH ili -SZ6;

(4) -C(0)qH, -C(0)qZ6ili -0-C(0)qZ6;

(5) -SO3H, -S(0)qZ6; ili S(0)qN(Z9)Z6;

(6) halo;

(7) cijano;

(8) nitro;

(9) -Z4-NZ7Z8;

(10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8;

(11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6;

(12) -Z4-N(Z!0)-Z5-H;

(13) okso;

(14) -0-C(0)-Z6;

(15) bilo koja dva od Zi, Z2i Z3mogu zajedno da grade alkilen ili alkenilen formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima za koje su vezani; ili

(16) bilo koja dva odZ\,Z2i Z3mogu zajedno da grade -0-(CH2)r-0-, gde je r 1 do 5, formirajući 4- do 8-člani prsten zajeno sa atomima za koje su vezani; svako Z4i Z$nezavisno je

(1) jednoguba veza;

(2) -Z„-S(0)q-Z12-;

(3) -Zu-C(0)-Z12-;

(4) -Z„-C(S)-Z,2-;

(5) -Z,i-0-Z12-;

(6) -Z11-S-Z12-;

(7) -Z„-0-C(0)-Z12-; ili

(8) -Z„-C(0)-0-Z12-; Z7, Z8, Z9i Z10

(1) svako od njih je nezavisno vodonik ili Z6;

(2) Z7i Z8iliZ(,i Z10, mogu zajedno da grade alkilen ili alkenilen, formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima za koje su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Z\, Z2i Z3; ili

(3) Z7ili Z8, zajedno sa Z9, mogu da grade alkilen ili alkenilen formirajući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, pri čemu je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Z\, Z2i Z3; svako Zni Zj2nezavisno je

(1) jednoguba veza;

(2) alkilen;

(3) alkenilen; ili

(4) alkinilen; i Zi3 je

(1) jednoguba veza;

(2) -Z„-S(0)q-Z,2-;

(3) -Z,,-C(0)-Z,2-;

(4) -Zn-C(S)-Z12-;

(5) -Z,,-0-Z12-;

(6) -Zn-S-Z12-;

(7) -Zn-0-C(0)-Z12-;

(8) -Zn-C(0)-0-Z,2-;

(9) -C(NR13)-;

(10) -C(CHR)4)-; ili

(11) -C(C(R14)2)-; uz uslov da se navedeno jedinjenje razlikuje od jedinjenja formule (vii) gde R3e je piridil ili pirimidinil izborno supstituisan sa halogenom ili alkil grupom; svako R50i R51nezavisno je vodonik, halogen ili alkil; svako R52i Rj3nezavisno je vodonik, halogen, alkil ili haloalkil; svako R54i R56nezavisno je vodonik, halogen, alkil, nitro ili amino; R55je vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio ili alkoksikarbonil; i nje nula ili 1.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je R]vodonik, halo, alkil, aril, alkoksi, alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil.

3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-2, naznačeno time da je R]vodonik.

4. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-3, naznačeno time daje R2vodonik.

5. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-4, naznačeno time da je R4 vodonik.

6. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-5, naznačeno time daje R5 aril grupa koja je supstituisana sa Z,, Z2i jednom ili više grupa Z3.

7. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-6, naznačeno time da je Rivodonik ili alkil, R2i R4su nezavisno vodonik ili alkil, a R5je aril koji je neusptituisan ili supstituisan sa Zi, Z2ijednom ili više grupaZ3.

8. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-7, naznačeno time da je R5aril koji je nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim ili više alkil ili halo.

9. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-8, naznačeno time da je R3heteroaril izborno supstituisan sa Zii Z2i supstituisan sa najmanje jednom grupom Z3, gde Z3je Z6

10. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-9, naznačeno time daje Zćheterociklo izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksialkil.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time daje jedinjenje formule I sledeće jedinjenje: 'N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroksietil)-1 -piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil] amino] -5 -tiazolkarboksamid.

12. Postupak prema patentnim zahtevima 1-11, naznačen time da se antiproliferativno citotoksično sredstvo primenjuje posle primene jedinjenja formule I.

13. Postupak prema patentnim zahtevima 1-11, naznačen time da se antiproliferativno citotoksično sredstvo primenjuje pre primene jedinjenja formule I.

14. Postupak prema patentnim zahtevima 1-11, naznačen time da se antiproliferativno citotoksično sredstvo primenjuje istovremeno sa j edinj enj em formule 1.

15. Postupak prema patentnim zahtevima 1-11 za lečenje kanceroznih solidnih tumora.

16. Postupak prema patentnim zahtevima 1-11 za lečenje refraktornih tumora.

17. Postupak prema patentnim zahtevima 1-11, naznačen time daje anti-proliferativno citotoksično sredstvo izabrano iz grupe koju čine sredstvo za stabilizaciju mikrotubula, sredstvo za razaranje mikrotubula, sredstvo za alkilovanje, anti-metabolit, epidofilotoksin, antineoplastični enzim, inhibitor topoizomeraze, prokarbazin, mitoksantron, inhibitori napredovanaj ćelijskog ciklusa, zračenje i koordinacioni kompleks platine.

18. Postupak prema patentnom zahtevu 17, naznačen time da je anti-proliferativno citotoksično sredstvo paklitaksel.

19. Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koja obuhvata sinergističku kombinaciju najmanje jednog anti-proliferativnog citotoksičnog sredstva i jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-11, kao i farmaceutski prihvatljiv nosač.

20. Kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za lečenje kanceroznih solidnih tumora.

21. Kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za lečenje refraktornih tumora.

22. Kompozicija prema patentnom zahtevu 19, naznačena time daje antiproliferativno citotoksično sredstvo paklitaksel.