RS20050366A - Postupak za dobijanje indan-1,3- dikarboksilne kiseline - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje indan-1,3-dikarboksilnih jedinjenja koja su korisni intermedijer u sintezi aril kondenzovanih azapolicikličnih jedinjenja, kao agenasa za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja.

Description

Postupak za dobijanje indan-l,3-dikarboksi!ne kiseline

Stanje tehnike

Pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje indan-l,3-dikarboksilne kiseline i

njenih derivata koji su korisni intermedijeri u sintezi aril kondenzovanih azapolicikličnih jedinjenja. Patentna prijava Sjedinjenih Amperičkih Država Br. 09/514002, podneta 25

februara 2000 opisuje sintezu odabranih intermedijera koji su korisni za dobijanje aril kondenzovanih azapolicikličnih jedinjenja.

Sinteza, preparat i postupci za dobijanje određenih aril kondenzovanih azapolicikličnih jedinjenja koji pokazuju aktivnost kao agensi za lečenje neuroloških i psiholoških oboljenja,

opisani su Patentu Sjedinjenih Američkih Država Br. 6,41,550 BI. Prethodno navedena patentna prijava i patent dati su referencom.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule

gde su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od vodonika, Ci-Csalkila, Ci-Csalkoksi, trifluormetila,

halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi. Jedinjenja formule I su dobijena kiselom ili baznom hidrolizom jedinjenja formule

gue su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od vodonika, Ci-C5alkila, Ci-C5alkoksi, trifiuormetila, halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi. Jedinjenja formule II se mogu dobiti hidrogenizacijom jedinjenja formule u prisustvu o odgovarajućeg katalizatora za hidrogenziaciju, gde su R<1>i R<2>, kao što je prethodno definisano. Jedinjenja formule II se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule sa 3-atoksiakrilontirilom, fomule

u prisustvu paladijum II acetata, tricikloheksilfosfina i baze u rastvaraču koji se meša sa vodom. R<1>i R<2>su kao što je prethodno definisano i X je odabrano iz grupe koju čine hlor, brom i iod.

Hidroliza indana II u odgovarajuću dikarboksilnu kiselinu je izvedena u prisustvu ili kiselog ili baznog katalizatora. Kiseli katalizator je ili sama kiselina ili smeša kiselina. Odgovarajuće kiseline su glacijalna sirćetna kiselina, koncentrovana hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina.

Preferentno je daje katalizator smeša glacijalane sirćetne kiseline i koncentrovane hlorovodonične kiseline. Hidroliza se odvija na temperaturi koja se kreće u opsegu od oko 25°C do oko 100°C, u trajanju od oko 1 sata do oko 20 sati.

Preferentno, temperatura je oko 100°C, u trajanju od oko 2 sata.

Pod baznom hidrolizom, uslovi koji se odnose na vremenski period i temperaturu su skoro isti kao za kiselu hidrolizu. Odgovarajući bazni katalizatori su metalni alkoksidi Grupe I, natrij um hidroksid, litijum hidroksid i kalijum hidroksid.

Generalno, reakcija hidrolize uključuje i odgovarajuću količinu vode kao što je poznato prosečnom stručnjaku.

Hidrogenizacija jedinjenja III može se izvesti pri pritisku vodonika od oko 14 psi do oko 50 psi. Preferentan pritisak je oko 40 psi. Odgovarajući katalaizatori za hidrogenizaciju su paladijum na ugljeniku, platina na ugljeniku, i Raney-ev nikl. Prefernetni katalizator je 5% paladijum na ugljenku.

Sinteza jedinjenja formule Ilije sprovedena prvo kondenzovanjem jedinjenja formule IV sa 3-etoksiakrilonitrilom, nakon čega dolazi do zatvaranja prstena, in situ, uz zagrevanje. Reakcija sc izvodi u prisustvu paladijum II acetata, tricikloheksil fosfina, baze i rastvarača koji se meša s vodom.

U preferentnom pristupu, jedinjenje formule I je indan-1,3-dikarboksilna kiselina.

Detaljan opis pronalaska

Pronalazak opisuje postupak za dobijanje indan- 1,3-dikarboksilne kiseline i njenih derivata, prema Shemi 1. U prvom koraku postupka, jedinjenje formule IV se kondenzuje sa

3-etoksiakrilonitrilom u prisustvu paladijum II acetata, tricikloheksilfosfina i baze u rastvaraču koji se meša sa vodom. Prvo je formiran intermedijerni dinitril formule IVa, ali nije izolovan. Zagrevanjem, dinitril formule IVa se ciklizuje ujedinjenje formule III. Dobijeni inden dinitril (III) je zatim hidrogenizovan u odgovavarajuće jedinjenje indana formule II. Hidrolizom jedinjenja formule II u prisustvu vodenog rastvor kiselog ili baznog katalizatora, dolazi do stvaranja dikarboksilne kiseline formule I.

gde su R 1 i R 2 nezavisno odabrani od vodonika, Ci-Cjalkila, Ci-Csalkoksi, trifluormetila,

halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi.

5 Dikarboksilne kiseline ovog pronalaska su korisni intermedijeri u sintezi određenih aril kondenzovanih azapolicikličnih jedinjenja formule

gde su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od vodonika, C|-C5alkila, C|-C5alkoksi, trifluormetila, halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi, aR3 je

C i-Cćalkil. Ovo je objavljeno u Patentnu Sjedinjenih Američkih Država Br. 6,410,551 BI, koji je ovde dat referencom.

Ovde opisane indan-1,3-dikarboksilne kiseline su korisni intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule V, prema reakciji u fazama datim Shemom 2. Predložen postupak koji omogućava alternativni put do jedinjenja formule V se zasniva na sekvenci reakcija koje je objavio Mazzocchi, P.H., J. Med. Chem. Vol. 22, 4,455 (1979).

Prema Shemi 2, dikarboksilna kiselina formule I je ciklizovana u odgovarajući anhidrid reakcijom sa anhidridom sićetne kiseline na 100°C. Anhidrid formule II je konvertovan u ciklični imid III u koncentrovanom NH4OH. Dalje, imid Ilije redukovan litijum aluminijum hidridom u ciklični amin formule V.

Primeri specifičnih jedinjenja formule V su sledeća jedinjenja: 4-etinil-5-hloro- 10-aza-triciklo[6.3.0z2 7']dodeka-2(7),3,5-trien;

3- trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;

4,5-bistrifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4- hloro-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-amino- 10-aza-triciklo[6.3.1.<0>"']dodeka-2(7),3,5-trien;

4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.0 2 ' 7]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-metil-10-aza-triciklo[6.3.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.0']dodeka-2(7),3,5-trien;

4,5-difluoro-10-aza-triciklo[6.3.0 2 ' 7]dodeka-2(7),3,5-trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja formule V se vezuju za mesta neuronskog nikotinskog receptora specifičnog za acetilholin i koji su korisni u moduliranju holinergičkih funkcija. Svako jedinjenje je korisno za lečenje inflamatornog oboljenja creva (uključujući, ali ne i ograničavajući se na ulcerativni kolitis, gangrenoznu piodermu i Chron-ovu bolest), sindrom nadraženih creva, spastična distonija, hronični bol,akutni bol, alergija na gluter, nadutost, vazokonstrikciju, anksioznost, napade straha, depresiju, bipolarni poremećaj, autizam, poremećaji spavanja, tegobe izazvane pramenom vremenskih zona, amiotrofnu alteralnu sklerozu (ALS), kognitivnu disfunkciju, hipertenziju, bulimiju, anoreksiju, gojaznost, aritmiju srca, hipersekreciju želudačnog sok, čireve, feohromocitom, progresivne supranuklearne paralize, hemijske zavisnosti i zavisnosti (npr. zvisnosti od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opoida ili kokaina), glavobolje, migrene, sloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OCD) psihoza, Huntington-ove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multi-infarktne demencije, kognitivnog deficita u starosti, epilepsije, uključujući odsustvo petit mal epilepsije, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinson-ove bolesti (PD), hiperaktivni poremećaj pažnje (ADHD) i Tourett-ov sindrom.

Jedinjenja formule V i njihove farmaceutki prihvatljive soli (u daljem tekstu "aktivna jedinjenja") mogu se administrirati bilo oralno, transdermalno (npr. primenom flastera), intranazalno, sublingvalno, rektalno, parenteralno ili topikalno. Preferentna je transdermalna i oralna administracija. Najpoželjnije je da su ova jedinjenja administrirana u dozama od oko 0.01 mg do oko 1500mg na dan, preferentno od oko 0.1 do oko 300 mg na dan kao jedna ili u više podeljenih doza, mada su moguće i varijacije u zavisnosti od telesne težine i stanja pacijenta koji se leči kao i od odabranog načina administracije. Međutim, najpoželjniji nivo doze za primenu kreće se u opsegu od oko 0.01 do oko 10 mg po kg telesne težine. Varijacije su moguće u zavisnosti od telesne težine i stanja pacijenata koji se leče i njihove individualne reakcije na dati lek, kao i od vrste farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i u kojem intervalima se sprovodi administracija. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima se mogu primeniti i veće doze bez posledica od štetnih sporednih efekata, pod uslovom da su ove velike doze prvo podeljene u više manjih doza za administraciju tokom dana.

Aktivna jedinjenja se mogu adminitrirati sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem na jedan od prethodno opisanih načina. Detaljnije, aktivna jedinjenja se mogu administrirati u velikom spektru različitih doznih oblika, npr., mogu se kombinovati sa različitim farmaceutski prihvatjivim inertnim nosačim u vidu tableta, kapsula, transdermalnih flastera, lozengeta, pastila, tvrdih bombona, praškova, sprejeva, krema, masti, supozitorija (čepića), želea, gelova, pasti, losiona, melema, vodenih suspenzija, rastvora za injekcije, eliksira, sirupa i slično. Nosači su i čvrsti razblaživači ili punioci, sterilni vodeni medijumi i različiti ne-toksični organski rastvarači. Dalje, oralni farmaceutski preparati se mogu zasladiti i/ili aromatizovati. Generalno, aktivna jedinjenja su prisutna u doznim blicima u koncentraciji od oko 5.0% do oko 70 težinskih %.

Za oralnu administraciju, tablete mogu da sadrže različite eksipijente, dezintegrante, sredstva za klizenje i punioce. Vodene suspenzije za oralnu administraciju se mogu kombinovati sa aromom, bojama i razblaživačima.

Za parenteralnu administraciju, rastvor aktivnog jedinjenja se može po potrebi puferovati i može se razblažiti biljnim uljem ili propilen glikolom.

Sledeći primeri su dati radi dodatnog ilustrovanja ovog pronalaska i ni na koji način ne ograničavaju predmetni pronalazak.

Primer 1

Inden- 1, 3- dikarbonitril

U balon sa okruglim dnom osušen na plamenu, dodat je paladijum U acetat (0.175g, 0.75mmol) i triciklojcksilfosfin (0.328g, 1.17mmol). Pola satajc produvavan je azot, zatim je dodato 20ml anhidrovanoh THF-a i mešana još 30 minuta. Ohlađen do 0°C, pa je pažljivo dodat natrijum terc-butoksid (9.4lg, 96.5mmoI) i smeša mešana 1 sat na 0°C.Levak za dodavanje je napunjen rastvorom 2-bromobenzencijanida (5.06ml, 39mmol), 3-etoksi-acetonitrila (4.01 ml, 30mmol) u 5ml anhidrovanog THF-a. Ovaj rastvor je veoma polako, u kapima dodat u rastvor sa paladijumom. Mešan je 30 minuta na sobnoj temperaturi.

Zatim je rastvor je stavljen u uljano kupatil da bi se zagrejao do 70°C. Kada je temperatura rastgor dostigla 45°C, dolazi do egzotermne reakcije. Sačekano je da kipenje predtane. Zatim je nastavljeno sa zagrevanjem do 70°C. Reakcija je završena u toku 30 minuta. Rastvor je zatim ohlađen do sobne temperature.

Dodatoje 75ml vode i 75ml CH2CI2. Odvojen je organski sloj, a vodeni je ispran još jednom porcijom od 25ml CH2CI2. Dodatkom vodenog rastvora 5M HC1, pH vodenog rastvora je sniženo na 1. Vodeni sloj je ekstrahovan 4 x 30ml EtOAc i kombinovani ekstrakti su isprani rastovrom soli. Osušeni iznad MgS04profiltrirani kroz celit i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući čvrsti ostatak braon boje (13.8g). Rekristalizacijom iz MeOH dobija se prašak beličaste boje (7.062g, 54.5%).

Anal. Izrač. zaCnH6N2: C, 79.44; H, 3.61; N, 16.85. Nađeno C, 79.41; 3.61, N 16.60

'HNMR spektar

Primer 2

Indan- 1, 3- dikarbonitril

U parovoj boci koja sadrži Pd/C (10 tež. %), dodat je 1 (5.00g, 30.08mmol) i 200ml EtOAc. Produvano je sa N2i H2i hidrogenizovano pod pritiskom H2od 40psi na RT. U toku 2 sata, reakcija je gotova. Rastvor je profiltriran kroz celit i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući čvrsti ostatak braon boje (5.63g, 111.2%). Rekristalizacijom iz MeOH dobijena je čvrsta supstanca belo-ružičaste boje (2.56g, 50.59%). Fitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak braon boje je ponovo rekristalisan dajući ružičasto-belu supstancu (0.576g, 11.38% od ukupno 61.97%).

Anal. Izrač. zaCnH8N2: C, 78.55; H, 4.79; N, 16.66. Nađeno C, 78.55; H, 4.55, N 16.37.

Primer 3

Indan-1,3-dikarboksiIna kiselina

U balon sa okruglim dnom, dodat je 2 (1.50g, 9.03mmol) sa glacijalnom sirćetnom iselinom (7.5ml) i koncentrovana hlorovodonična (7.5ml). Smeša je zagrejana do 100°C. Posle 2 sata, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa 50ml vode. Vodeni sloj je ekstrqhovan sa EtOAc (30, 2x20ml). Ekstrahovani organski sloj je ekstrahovan zasićenim rastvorom bikarbonata (5x30ml). pHjc sniženo do 1, dodatko 5M HC1 i rastvorektrahovan sa EtOAc (30, 2x20ml). Zatim je ispran rastvorom soli, osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući žuti čvrsti ostatak (1.23g, 66.1%). Ovaj žuti čvtrsti ostatak (1.23g) je suspendovan u 50ml vrućeg ksilena (98°C), 2 sata. Rastvor je ohlađen do 0°C, profiltriran i ispran heksanom dajući belo-žućkasti čvrsti ostatak (1.03g, 55.3%).

Anal. Izrač. za CnH6N4: C, 65.03; H, 3.47; N, 0.0. Nađeno C, 63.86; H, 4.69, N 0.37.

'HNMR spektar

Claims (10)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule gde su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od vodonika, Ci-Csalkila, Ci-C5alkoksi, trifluormetila, halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi. Koji obuhvata hidrolizu jedinjenja formule u prisustvu kiselog ili baznog katalizatora, gde su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od vodonika, d-Csalkila, CpCjalkoksi, trifluormetila, halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je katalizator, kiseli katalizator koji se sastoji od smeše glacijalne sirćetne kiseline i koncentrovane hlorovodonične kiseline.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je dato jedinjenje, indan-1,3-dikarboksilna kiselina.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je jedinjenje formule II, dobijeno reakcijom jedinjenja formule sa vodonikom u prisustvu o odgovarajućeg katalizatora za hidrogenizaciju, gde su R<1>i R<2>, nezavisno odabrani od vodonika, Ci-Cćalkila, trifluormetila, halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što je katalizator za hidrogenizaciju, paladijum na ugljeniku.

6. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što je jedinjenje formule III dobijeno reakcijom jedinjenja formule sa 3-etoksiakrilontirilom, u prisustvu tricikloheksilfosfina, paladijum II acetata i baze u rastvaraču koji se meša sa vodom, R<1>i R<2>nezavisno odabrani od vodonika, Ci-Csalkila, Ci-Csalkoksi, trifluormetila, halogena, sulfonil alkila, alkilmino, amida, estra, aril-alkila, heteroalkila i arilaloksi, a X je odabrano iz grupe koju čine hlor, brom ili iod.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je baza, natrijum t-butoksid.

8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je rastvarač koji se meša sa vodom, tetrahidrofuran.

9. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je katalizator za hidrogenizaciju, 5% paladijum na ugljeniku.

10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je katalizator, bazni katalizator odabran iz grupe koja se sastoji od metalnih alkoksida grupe I, natrijum hidroksida, litijum hidroksida i kalijum hidroksida.