[go: up one dir, main page]

RS20050744A - Jedinjenja benzopirana korisna u lečenju inflamatornih stanja - Google Patents

Jedinjenja benzopirana korisna u lečenju inflamatornih stanja

Info

Publication number
RS20050744A
RS20050744A YUP-2005/0744A YUP20050744A RS20050744A RS 20050744 A RS20050744 A RS 20050744A YU P20050744 A YUP20050744 A YU P20050744A RS 20050744 A RS20050744 A RS 20050744A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trifluoromethyl
chromene
carboxylic acid
chloro
methyl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0744A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffery Steven Carter
Karl William Aston
David Louis Brown
Angela Deprow
Theresa Fletcher
Ann Hallinan
Bruce Cameron Hamper
Renee Huff
James Richard Kiefer
Francis Koszyk
Steven Kramer
Subo Liao
David Limburg
Cindy Ludwig
John Michael Mccall
John Robert Springer
John Talley
Lijuan Jane Wang
Li Xing
Yi Yu
Original Assignee
Pharmacia Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation, filed Critical Pharmacia Corporation,
Publication of RS20050744A publication Critical patent/RS20050744A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Predmet pronalaska odnosi se na postupak i jedinjenja koja su korisna u lečenju stanja koja su u vezi sa poremećajima u kojima posreduje ciklooksigenaza-2. Jedinjenja od naročitog interesa su benzopirani i njihovi analozi definisani formulom (1). Gde Z, X, R1, R2, R3 i R4 su kao što je dato u opisu.

Description

JEDINJENJA BENZOPIRANA KORISNA U LEČENJU
INFLAMATORNIH STANJA
Ovaj pronalazak je iz oblasti farmaceutskih sredstava protiv zapaljenja i specifično se odnosi na jedinjenja, kompozicije i postupke za lečenje poremećaja u kojima posreduje ciklooksigenaza-2, kao što su zapaljenja i poremećaji u vezi sa zapaljenima.
Prostaglandini igraju glavnu ulogu u procesima zapaljenja i inhibicija proizvodnje prostaglandina, naročito proizvodnje PGG2, PGH2i PGE2je uobičajena meta u otkriću lekova protiv zapaljenja. Međutim, uobičajeni nesteroidni lekovi protiv zapaljenja (NSAIDs-nonstereoidal antiimflammatorv drugs) koji su aktivni u smanjenju bola uzrokovanog prostagladinima i otocima uzrokovanim procesom zapaljenja su takođe aktivni u uticaju na druge procese regulisane prostaglandima koji nisu u vezi sa procesom zapaljenja. Prema tome, upotreba visokih doza najuobičajenijih NSAID može proizvesti ozbiljne sporedne efekte, uključujući čireve opasne po zdravlje, što ograničava njihov terapeutski potencijal. Alternativno NSAIDs, je upotreba kortikosteroida, koja ima još drastičnije sporedne efekte, naročito kada je u pitanju dugoročna terapija.
Nađeno je da prethodni NSAIDs sprečavaju proizvodnju prostaglandina inhibiranjem enzima kod humane arahidonske kiseline/prostaglandinski put, uključujući enzim ciklooksigenazu (COX). Poslednje otkriće izazivajućeg enzima koji je u vezi sa zapaljenjem (nazvanog 'ciklooksigenaza-2 (COX-2') ili 'prostaglandin G/H sintetaza II') obezbeđuje živu metu inhibicije koja mnogo efikasnije smanjuje zapaljenja i proizvodi rede i manje drastične sporedne efekte.
Opis nekih jedinjenja benzopirana korisnih u terapiji stanja zapaljenja je obezbeđen u US patentu br. 6,034,256. US patent br. 6,077,850 obezbeđuje dalje opise jedinjenja benzopirana korisnih u lečenju stanja zapaljenja koja su opisana u US patentu br. 6,271,253.
Ovde opisani novi derivati benzopirana su sigurni i efikasni lekovi protiv zapaljenja. Ovde opisani supstituisani derivati benzopirana poželjno selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 u odnosu na ciklooksigenazu-1.
Jedinjenja prema sadašnjem pronaslku nisu opisana kao protivzapaljenski inhibitori ciklooksigenaze.
Opis koji seldi obezbeđuje pomoć ljudima iz struke u izvođenju prikazanog pronalska. Prema tome, ovaj detaljni opis nije napravljen da prekomerno ograničava prikazani pronalazak kroz modifikacije i varijacije u ovde opisanim izvođenjima koje prosečan čovek iz struke može izvesti bez odstupanja od suštine ili obima prikazanog inventivnog pronalaska.
Sadržaj svih referenci koje su ovde citirane, uključujući sadržaj referenci ovde citiranih primarnih referenci, su ovde uključene u svojoj celovitosti.
Među mnogo izvođenja, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X izabrano iz grupe koju čine H, alkil i farmaceutski prihvatljiv katjon; Z je izabran iz grupe koju čine O, S ili NH; gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkenil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkilamino,
alkilkarbonil, alkilheteroaril, alkilsulfonilalkil, alkiltio, alkinil, aminokarbonilalkil, aril, arilalkenil, arilalkoksi, arilalkil, arilalkilamino, arilalkinil, arilkarbonil, ariloksi, cijano, dialkilamino, halo, haloalkoksi, haloalkil, heteroaril, heteroarilakoksi, heteroarilkarbonil, hidroksi i hidroksialkil; gde svaki aril, kad god se javlja je nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkoksi, alkilamino, cijano, halo, haloalkil, hidroksi i nitro.
Prikazani pronalzak dalje pokazuje farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jedinjenja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde su X, Z, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>svaki nezavisno kao što je gore opisano; i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja ili sprečavanja poremećaja u kojima posreduje COX-2 kod subjekta kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, a postupak se sastoji od davanja subjektu količine jedinjenja formule 1 ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde: X, Z, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nazavisno kao što je gore opisano; i gde je količina jedinjenja efiksana za lečenje ili sprečavanje poremećaja u kome posreduje COX-2.
Jedinjenja prema prikazanom pronalsku su korisna, ali bez ograničenja, za lečenje zapaljenja kod subjekta, i za lečenje drugih poremećaja u kojima posreduje ciklooksigenaza-2, kao analgetik u lečenju bola i glavobolja, uključujući migrenozne glavobolje ili antipiretik za lečenje groznice. Na primer, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju artritisa, uključujući ali bez ograničenja reumatoidni artritis, spondiloartropatije, gihtičan artritis, osteoartritis, eritrematoze sistemskog lupusa i juvenilni artritis. Takva jedinjenja prema pronalasku će biti korisna u lečenju astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, prevremenog porođaja, tendonitisa, burzitisa, alergijskog neuritisa, citomegalovirusne infektivnosti, apoptoze uključujući HTV indukovanu apoptozu, lumbago, bolesti jetre uključujući hepatitis, stanja u vezi sa kožom kao što su psorijaza, ekcem, akne, UV oštećenja, opekotine i dermatitis. Jedinjenja prema pronalsku će takođe biti korisna u lečenju gastrointestinalnih stanja kao što su bolest zapaljenja creva, Crohn-ova bolest, gastritis, sindrom iritiranih creva i ulcerozni kolitis. Jedinjenja prema pronalasku će biti korisna u lečenju zapaljenja kod takvih bolesti kao što su migrenozne glavobolje, periarteritis nodoza, tiroiditis, aplastična anemija, Hodgkin-sova bolest, sklerodoma, reumatska groznica, šećerna bolest tipa I, bolesti neuromuskularnih spojeva uključujući miastemiju gravis, bolest bele mase uključujući multiple sklerozu, sarkoidoze, nefrotični sindrom, Behcet-ov sindrom, polimiozitis, nefritis, gingivitis, hiperosetljivost, otekline koje se dešavaju posle povreda uključujući edem mozga, miokardialnu ishemiju i slično. Jedinjenja će takođe biti korisna u lečenju oftamoloških bolesti, kao što je retinitis, konjuktivitis, retinopatije (uključujući dijabetsku retinopatiju), uveitis, okularnu fotofonbiju, stanja koja uključuju povišeni intraokularni pritisak (uključujući glaukom), sarkoidozu, makularnu degeneraciju (uključujući vlažni tip makularne degeneracije i suvi tip degeneracije), okularnu neovaskularizaciju, retinalnu neovaskularizaciju (uključujući neovaskularizaciju koju prate povrede i infekcije), odbacivanja kornealnog grafta, retrolentalnu fibroplaziju, post operativne oftamaološke inflamacije (uključujući operaciju katarakte, retinalnu operaciju odvajanja, operaciju ugrađivanja sočiva, kornealnu operaciju transplantacije i refraktivnu operaciju), belfartitis, endoftalmitis, episkleritis, keratitis, keratokonjuktivitis, keratokonjukltivitis sika, Morren-ov čir, makularni edem, intraoperativne mioze, okularni bol i akutnu povredu tkiva oka. Jedinjenja će takođe biti korisna u lečenju zapaljena pluća, kao što su ona u vezi sa viralnim infekcijama i cističnim fibrozama i kod resorpcije kosti u vezi sa osteoporozom.
Jedinjenja će takođe biti korisna u lečenju izvesnih poremećaja centralnog nervnog sistema, kao što su kortikalna demencija uključujući Alzheimer-ovu bolest, šizofrenija, neurodegeneraciju i oštećenja centralnog nervnog sistema usled udara, ishemija i trauma. Izraz 'lečenje' uključuje delimičnu ili totalnu inhibiciju demencije, uključujući Alzheimer-ovu bolest, vaskularnu demenciju, multi-infarktnu demenciju, pre-senilnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.
Jedinjenja prema pronalasku su korisna kao sredstva protiv zapaljenja, kao što je lečenje artritisa, sa dodatnom korišću od znatno manje štetnih sporednih efekata. Ova jedinjenja će takođe biti korisna u lečenju alergijskog rinitisa, sindroma respiratornog distresa, endotoksinskog sindroma šoka i bolesti jetre. Ova jedinjenja će takođe biti korisna u lečenju bola, ali bez ograničenja na postoperativnibol, bol zuba, bol mišića i bol koji je posledica kancera.
Gornji postupak će biti koristan, ali bez ograničenja za lečenje i sprečavanje kardiovaskularnih poremećaja u vezi sa zapaljenima kod subjekta. Postupak će biti koristan za lečenje i sprečavanje vaskularnih poremećaja, bolesti koronarne arterije, aneurizme, vaskularnih odbacivanja, arterioskleroze, ateroskleroze koje uključuje aterosklerozu posle transplantacije srca, miokardialni infarkt, embolija, udar, tromboza, uključujući vensku trombozu, angina uključujući nestabilnu anginu, zapaljenja kornarnog plaka, bakterijski uzrokovana zapaljenja uključujući zapaljenja uzrokovana Chlamvdijom, zapaljenja uzrokovana virusom i zapaljenja u vezi sa hiruškim postupcima kao što su vaskularni graft uključujući 'by pass'operaciju koronarne arterije, postupke revaskularizacije koji uključuju angioplastiku, plasiranje stenta, endarekterektomiju ili druge invazivne postupke u koje su uključene arterije, vene i kapilari.
Jedinjenja će biti korisna za, ali bez ograničenja, lečenje poremećaja u vezi sa angiogenezom kod subjekta. Prema prikazanom pronalasku, jedinjenja mogu biti davana subjektu kome je potrebna inhibicija angiogeneze. Postupak je biti koristan za lečenje neoplazije, uključujući metastaze; oftamološka stanja kao što su odbacivanja kornealnog grafta, okularna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija koja uključuje neovaskularizaciju koju prate povrede ili infekcije, dijabetičarsku retinopatiju, makularnu degeneraciju, retrolentalnu fibroplaziju i neovaskularni glaukom; ulcerozne bolesti kao što su stomačni čir, patološka, ali nemaligna stanja kao što su hemangiomi, uključujući invantilne hemaginome, angiofibrinome nazofarinksa i avaskularnu nekrozu kosti; i poremećaje ženskog reproduktivnog sistema kao što je endometrioza.
Jedinjenja prema pronalasku će biti korisna u sprečavanju ili lečenju benignih i malignih tumora/neoplazija uključujući kancer, kao što je kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kosti, neoplazija koja potiče iz epitelijalnih ćelija (epitelijalni karcinom) kao što je bazalni ćelijski karcinom, adenokarcinom, gastrointestinalni kancer kao što je kancer na usnama, kancer usta, ezofagijalni kancer, kancer tankog creva i kancer stomaka, kancer creva, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer jajnika, cervikalni kancer, kancer pluća, kancer grudi i kancer kože, kao što je kancer skvamusnih ćelije i bazalnih ćelija, kancer prostate, kancer renalnih ćelija i drugi poznati kanceri koji utiču na epitelijalne ćelije preko tela. Poželjno, neoplazija je odabrana od gastrointestinalnog kancera, Barrett-ovog ezofagusa, kancera jetre, kancera bešike, kancera pankreasa, kancera jajnika, kancera prostate, cervikalnog kancera, kancera pluća, kancera grudi i kancera kože, kao što su kancera skvamusnih ćelija i bazalnih ćelija. Jedinjenja takođe mogu biti korišćena u lečenju fibroze koja se javlja sa terapijom zračenja. Postupak može biti korišćen za lečenje subjekta koji ima adenomatozne polipe, uključujući one sa familijarnim adenomatoznim polipozama (FAP). Dodatno, postupak može biti korišćen da spreči polipe da se javljaju kod FAP-rizičnih pacijenata. Pored toga jedinjenja prema prikazanom pronalasku će biti korisna u lečenju ili sprečavanju sporednih efekata terapija koje su u vezi sa onkologijom kao što su terapija zračenjem ili hemoterapija. Na primer prikazana jedinjenja će biti korišćena da ublaže prolive izazvane hemoterapijom sa topoizomerazma (kao stoje irinotecan).
Pored korisnosti u lečenju ljudi, ova jedinjenja su takođe korisna za veterinarsko lečenje životinja ljubimaca, egzotičnih životinja i životinja na farmi, uključujući sisare, glodare i slično. Poželjnije životinje uključuju konje, pse i mačke.
Izraz 'prevencija' uključuje ili sprečavanje početka klinički očiglednih kardiovaskularnih poremećaja svih zajedno ili sprečavanje grupe pretklinički očiglednih stanja kardiovaskularnih bolesti kod pojedinaca. Ovo uključuje profilaktički tretman onih koji su u opasnosti od razvijanja bolesti kao što su na primer kradiovaskularne bolesti, demencija ili kancer.
Fraza 'terapeutski efikasne' ima nameru da odredi količinu svakog sredstva koje postiže cilj poboljšanja u ozbiljnom poremećaju i učestalosti javljanja u odnosu na lečenje svakim sredstvom ponaosob, dok se izbegavaju neželjeni sporedni efekti koji su tipično u vezi sa alternativnim terapijama.
Izraz'COX-2 selektivni' koji se ovde koristi označava sposobnost jedinjenja da inhibira COX-2 više nego što inhibira COX-l uin vitrotestu. Prikazani pronalazak uključuje jedinjenja koja su COX-2 selektivna. Poželjno COX-2 selektivna jedinjenja imajuin vitroCOX-2 IC50manji od oko 0,5 mikromola. COX-2 selektivna jedinjenja poželjno imaju odnos selektivnosti COX-2 inhibicije naspram COX-l inhibicije od bar 2, poželjno bar 5, najpoželjnije bar 10, još poželjnije bar 20, najpoželjnije bar 50 i još poželjnije bar 100. Čak još poželjnije, COX-2 selektivna jedinjenja imaju COX-l IC50viši od oko 5 mikromola. Takva poželjna selektivnost će ukazati na sposobnost smanjenja javljanja uobičajenih sporednih efekata izazvanih NSAID.
Izraz ' COX-l selektivan' koji je ovde korišćen označava sposobnost jedinjenja da inhibira COX-l pre nego COX-2 uin vitrotest. Prikazani pronalazak takođe uključuje jedinjenja koja su COX-l selektivna. Poželjno, COX-l selektivna jedinjenja imajuin vitroC0X-1 IC50manju od oko 0.5 mikromola. COX-l selektivna jedinjenja poželjno imaju odnos selektivnosti COX-l inhibicije prema COX-2 inhibiciji od bar 2, poželjno bar 5, najpoželjnije bar 10, još poželjnije bar 20, poželjnije još bar 50 i još poželjnije bar 100. Čak poželjnije, COX-l selektivna jedinjenja imaju COX-2 IC50veći od oko 5 mikromola. Takva poželjna selektivnost će biti korisna na primer, kod tkiva kod kojih COX-l enzimski proizvod proizvodi neželjene efekte na subjekta.
Izraz 'benzopiran' i 'hromen' su korišćeni zamenjivo.
'Alkil', 'alkenil' i 'alkinil' ukoliko nije drugačije zabeleženo su svaki ravnolančani ili razgranati lanac ugljovodonika od jedan do dvadeset ugljenika za alkil ili dva do dvadeset ugljenika za alkenil i alkinil u prikazanom pronalsku i prema tome označavaju na primer, metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil i etenil, propenil, butenil, pentenil ili heksenil i etinil, propinil, butinil, pentinil ili heksinil respektivno i njihovi izomeri.
'Aril' označava potpuno nezasićene karbociklične mono- ili višestruki-prsten, uključujući ali bez ograničenja, supstituisani ili nesupsituisan fenil, naftil ili antracenil.
'Heterocikl' označava zasićeni ili nezasićeni karbociklični mono- ili višestruki- prsten gde je jedan ili više ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa N, S, P ili O. Ovo uključuje, na primer, sledeće strukture:
gde Z, Z<1>, Z<2>ili Z<3>je C, S, P, O ili N, sa ograničenjem da jedan od Z, Z<1>, Z<2>ili Z<3>je drugačiji nego ugljenik, ali nije O ili S kada je vezan za drugi Z atom sa dvostrukom vezom ili kada je vezan za drugi O ili S atom. Pored toga, razume se da su opcioni supstituenti vezani za Z, Z<1>, Z<2>ili Z<3>samo kada je svaki C.
Izraz 'heteroaril' označava potpuno nezasićeni heterocikl.
U ili 'heterociklu' ili 'heteroarilu' mesto vezivanja za molekul od interesa može biti heteroatom ili na drugom mestu u prstenu.
Izraz 'hidroksi'označava grupu koja ima strukturu -OH.
Izraz 'halogen' ili 'halo' označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Izraz 'haloalkil' označava alkil supstituisan sa jednim ili više halogena.
Izraz 'cikloalkil' označava mono- ili višestruki karbociklični prsten u kome svaki prsten sadrži tri do deset ugljenikovih atoma i gde bilo koji prsten sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza. Primeri uključuju radikale kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloalkenil i cikloheptil. Izraz 'cikloalkil' dodatno obuhvata spiro sisteme u kojima cikloalkil prsten ima ugljenikov atom koji je zajednički sa sedmočlanim heterocikličnim prstenom benzotiepina.
Izraz 'okso' označava dvostruku vezu sa kiseonikom.
Izraz 'cikloalkiliden' označava mono- ili višestruki karbociklični prsten gde je ugljenikov atom u okviru prstenaste strukture vezan dvostrukom vezom za atom koji nije u okviru strukture prstena.
Izraz 'nitro' označava grupu koja ima formulu -N02.
Izraz 'sulfo' označava sulfo grupu , -S03H ili njene soli.
Izraz 'tio' označava grupu koja ima formulu -SH.
Izraz 'sulfoalkil' označava alkil grupu za koju sulfonatna grupa je vezana, gde pomenuti alkil je vezan za molekul od interesa.
Izraz 'aminosulfonil' označava grupu koja ima formulu -SO2NH2. Izraz 'alkiltio' označava deo koji sadrži alkil radikal koji je vezan za atom sumpora kao što je metiltio radikal. Alkiltio deo je vezan za molekul od interesa preko sumporovog atoma od alkiltio.
Izraz 'ariloksi' je do koji sadrži aril radikal koji je vezan za atom kiseonika, kao što je fenoksi radikal. Ariloksi deo je vezan za molekul od interesa atoma preko kiseonika iz ariloksi.
Izraz 'alkeniloksi' dela koji sadrži alkenil radikal koji je vezan za atom kiseonika, kao što je 3-propeniloksi radikal. Alkeniloksi deo je vezan za molekul od interesa za kiseonikov atom iz alkeniloksi.
Izra 'arilalkil' označava aril supstituisani alkil radikal kao što je benzil. Izraz 'alkilarilradikaF označava arilalkil radikal koji je supstituisan na aril grupi sa jednom ili više alkil grupa.
Termin 'amino' označava grupu koja ima strukturu -NH2. Opciono amino grupa može biti supstituisana na primer sa jednom, dve ili tri grupe kao što su alkil, alkenil, alkinil, aril i slično.
Izraz 'cjano' označava grupu koja ima strukturu -CN ili "H.
Izraz 'heterocikloalkil' označava alkil radikal koji je supstituisan sa jednom ili više heterocikličnih grupa.
Izraz 'heteroarilalkil' označava alkil radikal koji je supstituisan sa jednom ili više heteroaril grupa.
Izraz 'alkilheteroarilalkil' označava heteroarilalkil radikal koji je supstituisan sa jednom ili više alkil grupa.
Izraz 'alkoksi' označava deo koji sadrži alkil radikal koji je vezan za atom kiseonika, kao što je metoksi radikal. Alkoksi deo je vezan za molekul od interesa za kiseonikov atom iz alkoksi. Primeri takvih radikala uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izo-propoksi, butoksi i terc-butoksi.
Izraz 'karboksi' označava karboksi grupu -C02H ili njegove soli.
Izraz 'karboniP ili korišćen sam ili sa drugim izrazima, kao što su 'alkoksikarbonil', označava -(C=0)-.
Izraz 'alkanoil' označava -(C=0)-H grupu, primeri takvih alkanoil radikala uključuju formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil i radikale od ćilibarne, glikolne, glukonske, mlečne, jabučne, vinske, limunske, askorbinske, glukuronske, maleinske, fumarne, pirogrožđane, bedemove, pantotenske, (3-hidroksi-buterne, galaktarske i galakturonske kiseline.
Izraz 'karboksialkil' označava alkil radikal koji je supstituisan sa jednom ili više karboksi grupa. Poželjno karboksialkil radikali su 'niži karboksialkil' radikali koj imaju jednu ili više karboksilnih grupa koje su vezane za alkil radikal koji ima jedan do šest ugljenikovih atoma.
Izraz 'karboheterocikl' označava heterociklični radikal koji je supstituisan sa jednom ili više karboksi grupa.
Izraz 'karboksiheteroaril' označava heteroaril radikal koji je suptituisan sa jednom ili više karboksi grupa.
Izraz 'karboalkoksialkil' označava alkil radikal koji je suptituisan sa jednom ili više alkoksiakrbonil grupa. Poželjno karboalkoksialkil radikali su ' niži karboalkoksialkil' radikali koji imaju jedan ili više alkoksikarbonil grupa vezanih za alkil radikal koji ima jedan do šest ugljenikovih atoma.
Izraz 'karboksialkilamino' označava amino radikal koji je mono- ili di-supstituisan sa karboksialkilom. Poželjno karboksilakil supstituent je 'niži karboksialkil' radikal gde je karboksi grupa vezana za alkil radikal koji ima jedan do šest ugljenikovih atoma.
Kada se koristi u kombinaciji na primer 'alkilaril' ili 'arilalkil' gore prikazani individualni izrazi imaju gore navedena značenja.
Među mnogo izvođenja prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule 1 ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde: X je izabran iz grupe koju čine H, alkil i farmaceutski prihvatljiv katjon; Z je izbran iz grupe koju čine O, S i NH; gdeR1, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkenil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkilamino, alkilkarbonil, alkilheteroaril, alkilsulfonilalkil, alkiltio, alkinil, aminokarbonilalkil, aril, arilalkenil, arilalkoksi, arilalkil, arilalkilamino, arilalkinil, arilkarbonil, ariloksi, cijano, dialkilamino, halo, haloalkoksi, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkoksi, heteroarilkarbonil, hidroksi i hidroksialkil; gde svaki od aril, kad god se javi je nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkoksi, alkilamino, cijano, halo, haloalkil, hidroksi i nitro.
U jednom izvođenju Z je O.
U jednom izvođenju R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čini H, (C2-Ci0)-alkenil, (Ci-Cio)alkoksi, (Ci-Ci0)alkoksi-(CrCi0)-alkil, (Ci-Cio)-alkoksikarbonil-(Ci-Cio)-alkil, (Ci-Cio)-alkil, (Ci-Cio)-alkilamino, (C i -C10)alkilkarbonil, (C i -C x 0>alkilheteroaril, (C i -C10)-alkilsulfonil-(C i - Cio)-alkil, (Ci-Cio)-alkiltio, (C2-Cio)-alkinil, aminokarbonil-(Ci-Ci0)-alkil, aril, aril-(C2-Cio)-alkenil, aril-(Ci-Ci0)-alkoksi, aril-(Ci-Cio)-alkil, aril-(Cr Cio)alkilamino, aril-(C2-Cio)-alkinil, arilkarbonil, ariloksi, cijano, di-(Cr Cio)-alkilamino, halo, halo-(Ci-C]0)-alkoksi, halo(C]-Cio)-alkil, heteroaril, heteroaril-(Ci-Cio)-alkoksi, heteroarilkarbonil, hidroksi i hidroksi-(Ci-Cio)-alkil; gde je svaki od aril, kad god se javlja nezavisno, supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji (C1-C10)-alkil, (CrCio)-alkoksi, (Ci-Cio)-alkilamino, cijano, halo, halo-(CrCi0)-alkil, hidroksi i nitro.
U jednom izvođenju R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C2-Ci0)-alkenil, (CrCi0)-alkoksi, (Ci-Cio)-alkil, (CrCi0)-alkilamino, (Ci-Cio)-alkilkarbonil, (CrCi0)alkilheteroaril, (CrCi0)-alkilsulfonil-(C,-C10)-alkil, (Ci-C10)-alkiltio, (C2-Ci0)-alkinil, aril, aril-(Cr Cio)-alkil, aril-(C2-C10)-alkinil, arilkarbonil, ariloksi, di-(CrCio)-alkilamino, halo, halo-(Ci-Cio)-alkoksi, heteroaril i heteroaril(Ci-Ci0)-alkoksi; gde je svaki od aril, kad god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cio)-alkil, (CpCio)-alkoksi, (Ci-Cio)-alkilamino, cijano, halo, halo-(Ci-C10)-alkil, hidroksi i nitro.
U jednom izvođenju R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C2-Ci0)-alkenil, (CrCio)-alkoksi, (Cj-Cio)-alkil, (C1-C10)-alkilamino, (Ci-Ci0)-alkilsulfonil-(Ci-C10)-alkil, (CrC10)-alkiltio, (C2-Cio)-alkinil, aril, aril-(Ci-Ci0)-alkil, aril-(C2-Ci0)-alkinil, arilkarbonil, di-(Ci-Cio)-alkilamino, halo, halo-(Ci-Ci0)-alkoksi i heteroaril; gde je svaki aril, gde god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koju čine (CrCi0)-alkil, (Ci-Cio)-alkoksi i halo.
U jednom izvođenju Ri, R2, R3i R4su svaki nezavisno izabrani od grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cio)-alkoksi, (CrCi0)-alkil, (Ci-Cio)alkiltio, (C2-Cio)alkinil, aril, aril-(Ci-Ci0)-alkil, aril-(C2-Ci0)-alkinil, arilkarbonil, halo i halo-(Ci-Cio)-alkoksi; gde je svaki od aril, kad god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (CrC10)-alkil i halo.
U jednom izvođenju R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (CrC8)-alkoksi, (CrC8)-alkil, (CrC8)-alkilsulfonil-(CrC8)-alkil, (CrC8)-alkiltio, (C2-C8)-alkinil, aril, aril-(CrC8)-alkil, aril-(C2-C8)-alkinil, arilkarbonil, halo i halo-(Ci-C8)-alkoksi; gde je svaki aril kad god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih od grupe koja se sastoji od (Ci-C8)-alkil i halo.
U jednom izvođenju R1, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C5)-alkoksi, (CrC5)-alkil, metilalkilsulfonil-(Ci-C8)-alkil, (CrC5)-alkiltio, (C2-C5)-alkinil, aril, ariHd-OO-alkil, aril-(C2-C5)-alkinil, arilkarbonil, halo i halo-(Ci-C5)-alkoksi; gde je svaki aril, gde god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (CrC5)-alkil i halo.
U jednom izvođenju prikazanog pronalska jedinjenje ima S-apsolutnu konfiguraciju i R-apsolutnu konfiguraciju ili je smeša S- i R-apsolutnih konfiguracija na C-2 ugljeniku formule 1. U jednom izvođenju jedinjenje ima S-apsolutnu konfiguraciju na 2-ugljeniku. Alternativno jedinjenje ima R apsolutnu konfiguraciju na 2-ugljeniku. U još jednoj alternativi jedinjenje sadrži smešu S- i R- apsolutne konfiguracije na 2-ugljeniku. U daljem izvođenju jedinjenje je racemsko.
U još jednom izvođenju prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 1 u kojoj X je H. Alternativno X može biti farmaceutski prihvatljiv katjon. Kroz primere koji ne ograničavaju, X može biti amonijum katjon, alkilamonijum katjon, dialkilamonijum katjon, trialkilamonijum katjon, tetraalkilamonijum katjon, alkalni metalni katjon ili zemnoalkalni katjon. Farmaceutski prihvatljivi katjoni mogu biti alkalni metalni katjoni. U jednom izvođenju alkalni metalni katjon je izabran iz grupe koja se sastoji od natrijuma i kalijuma. U još jednom izvođenju katjon alkalnog metala je natrijum. Alternativno katjon alkalnog metala može biti kalijum.
U još jednom izvođenju farmaceutski prihvatljiv katjon je katjon zemnoalkalnog metala. Na primer katjon zamenoalkalnog metala može biti kalcijum. U još jednom izvođenju katjon zemno-alkalnog metala je magnezijum.
U jošjednom izvođenju jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (sec-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)- 6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-etil-6-(tirfluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifIuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzoil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-pent-inil-6-(trifluorometil) 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-5,7-dihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6.7- dihloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-5J,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(feniletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6.8- dihloro-5J-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5- hloro-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; ili njihovi izomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
U jednom izvođenju jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine: (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (sec-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-etil-6-(tirfluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-5J-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5- bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina i
(2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; ili njihov izomer i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom izvođenju jedinjenje je selektovano iz grupe koju čine: 7- benzoil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; trifluoroacetat 7-(piridin-3-ilkarbonil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline;
7-(2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- hloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(benziloksi)-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(heksiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-(3,3-dimetilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(benziloksi)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- terc-butoksi-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5J-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-5,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- ( 1,1 -dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(l,l-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- terc-butil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-izopropenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(2-metoksi-1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- terc-butil-5-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- terc-butil-5,8dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1 - benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6.7- dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5.8- dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5- hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5- metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(dipropilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-8-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
6-izopropil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(etoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-terc-butil-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(2-fliril)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(4-metiltien-2-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(l,3-benzodioksol-5-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-piridin-4-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(2-naftil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-piridin-3 -il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina;
6-(lH-indol-6-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hinolin-8-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(3,4-dimetoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[4-(tirfluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(4-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(2-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(2-fuirl)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(l,3-benzodioksol-5-il)-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(2-natfil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-piridin-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(lH-indol-5-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-hinolin-8-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(3,4-dimetoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-2-(trifluorometil)-6-[4(tirfluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-2-(trifluorometil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(3-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-butil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-butil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-acetil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-alil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-prop-l-inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-metilbut-1 -inil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-prop-l-inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-but-1 -inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-hloro-4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3,5-dihlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3,4-dihlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(2-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-2-(trifluorometil)-8-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-2-(trifluorometil)-8-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-etoksifenil)-2-trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-cijanofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-etoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(2-etoksifenil) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-piridin-4-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-2-(trifluorometil)-8-[2-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-cijanofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-piridin-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3,5-difluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3,5-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(4-terc-butilfenil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(2,4-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(4-butilfenil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(4-acetilfenil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3,4-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-hidroksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-2-(trifluorometil)-8-(3,4,5-trimetoksifenil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-izobutilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-(3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-8-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- metoksi-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-6-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- (3-ftiril)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- metoski-6-(3-metoskifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- (2-ftiril)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- metoksi-6-(3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(l,3-benzodioksol-5-il)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-6-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- (3-izopropilfenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- metoksi-6-(2-naftil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-6-piridin-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- (3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- metoksi-6-hinolin-8-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(4-hlorofenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
6-(2-hlorofenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(4-fluorofenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- metoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-2-(tirfluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etinil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- acetil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- metoksi-6-prop-l-inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-etoksi-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-7-(piridin-3-ilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-7-(piridin-4-ilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-etil-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hloro-6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum 8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 8-but-1 -inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-8-(4-etilfenil) 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat;
natrijum 6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
5,7,8-trihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-jodo-6-(tifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(feniletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-prop-l-inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-pent-l-inil-6-(trifluorometoksL)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-etinil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-etil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-izobutil-6-(tirfluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-pentil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-etil-6-(tirfluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-8-etil-6-(tirfluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-8-vinil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(2-feniletil)-6-(trifluorometoksi)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-cijano-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-but-1 -inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-butil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-alil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-hloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-hloro-8-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(benziloksi)-5-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-hloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5.6- dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5.7- dihloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5- bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-propoksi-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(3-furilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- bromo-8-etoksi-2-(1rifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-5,7-dihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,6,7-tirhloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-butoksi-5,6,7-trihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,6,7-trihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6.7- dihloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-etilbutoksi) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(3,3-dimetilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (benziloksi)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- terc-butoksi-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- etoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6.8- dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
j edi nj enj e (2R)-6,8-dimeti l-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina sa (lS)-l-feniletanaminom (1:1);
jedinjenje (2R)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina sa (lR)-feniletanaminom (1:1);
5- hloro-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
6- etil-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-( 1,1 -difluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- terc-butil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- ( 1 -fenilvinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(l-feniletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-(metilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-izobutoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-metil-7-(neopentiloksi) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum 6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 8-etoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3- karboksilat;
natrijum (2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3- karboksilat;
natrijum (2R) 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3- karboksilat;
natrijum 8-etil-6-(trifluorometoksi)- 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 7-(sek-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 2-(trifluorometil)-8-propil-6-(tifluorometoksi)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (S)-8-etil-2-(trifluorometil)-6-(trifluorometoksi)-2H-hromen-3- karboksilat;
natrijum (2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-(3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3- karboksilat;
natrijum 2-(trifluorometil)-8-fenetil-6-(trifluorometoksi)-2H-hromen-3-karboksilat;
6- hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum 6-hloro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 8-alil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
7- benzil-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-butil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-terc-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-mrilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(etiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(izopentiltio) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(propiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
7- (butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(sek-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(3,6-dihidropiirdin-l(2H)-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-[etil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- [butil(etil)amino]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-[benzil(metil)amino]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(benzilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(dietilamino) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
4,6-dihloro-7-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
jedinjenje (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina sa (lR)-l-feniletanaminom (1:1);
6,8-dibromo-2-(trifluoro-metil)-l,2-diliidrohinolin-3-karboksilna kiselina;
8- bromo-6-metil-2-(trifluorometil)-l,2-diliidrohinolin-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina;
6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2,3-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2,6-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(2-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (4-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,3-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,6-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(5-izopropil-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(mezitiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-bromo-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hloro-4-metoksi fenoksi)-2-(tri fluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina;
7-(4-etoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-fluoro-2-metilfenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-bromo-5-fluorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-bromo-4,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,4-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-bromo-2-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-bromo-4-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-jodo-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-bromo-2-lfuorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,3-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(3-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-fluoro-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2,3-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(3-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(3,4-dihlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2-natfiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-( 1 -naftiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-5-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-hloro-3,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(4-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5-(2-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-lfuoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2,3-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(3-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8 -dihloro-5-(3 -hlorofenoksi)-2-(trifluorometi l)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(4-etoksifenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(23-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(3-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-etoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-5-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- fluoro-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-etil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-butil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,3-dimetilfenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-izobutil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-etilfenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-etilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- fluoro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- metil-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,4-difluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,5-difluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-hlorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(3-hlorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-metoksifenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (2-hloro-4-metilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- metil-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (4-etilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- metil-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (2,4-dimetilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- metil-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,6-dimetilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(mezitiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(3,4-dihlorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (2-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- metil-7-(4-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-8metil-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-etiloksifenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-8-metil-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-bromo-5-fluorofenoksi)-8-metil-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (4-hloro-2-metilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- metil-7-(l-natfiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina;
(2R)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dihloro-6-etoksi-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum 7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2R)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2R)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-(2-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-8-but-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 7-(4-etilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
(2R)-6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
Trifluoroacetat 6-hloro-7- {[izopropil(metil)amino]metil}-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline;
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(diizopropilamino]metil]-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline;
Trifluoroacetat 6-hloro-7- {[etil(metil)amino]metil} -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline;
(2R)-6-hloro-8-metil-7-(3-metilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-metil-7-(3-metilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(4-cijanobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(metoksimetil)-6-metil-2-(trifluorornetil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(etoksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(l-hidroksietil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-metil-8-(2,2,2,-trifluoroetil)- 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-etil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-metoksi-6-metil-2-(tTifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-izopropil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(propilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (butilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(izopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(neopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (sek-butilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-7-butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(3 -metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina;
7- (3-hidroksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(3-hidroksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (5-bromo-3-hloro-2-metoksibenzil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(5-bromo-2-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(3-hloro-2-metoksi-5-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-7-(2-bromobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(3-metilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- (5-bromo-2-metoksibenzil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-7-(propilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-7-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-7-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- (benziloksi)-7-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-6-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- metil-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- benzil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-(pentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-heksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-bromo-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-benzil-6-(heksiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(neopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- etoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7- [izobutil(metil)amino]-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
7-(izobutilamino)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina;
7- terc-butil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-(hidroksimetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dihloro-5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-metoksi-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8- benzil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-acetil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-fenil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-8-propil-6-(triluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-(2-hidroksietil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-( 1 -hidroksi-1-metiletil)-6-(trifluorometoksi)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-izopropil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-hidroksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-metoksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
8-etoksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum 6-(benziloksi)-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-(2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2R)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 8-acetil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat;
natrijum (2R)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(tri fluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2R)-6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat;
natrijum (2S)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat;
natrijum (2R)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2S)-6-hloro-8-metil-7-(3-metilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat;
natrijum 6-metil-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2R)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 5,8-dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-hloro-7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum 6-izopropil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
natrijum (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
6-etil-8-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
Natrijum 6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
(2R)-6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2S)-6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum (2S)-6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
5- hloro-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6- hloro-7-(2-metilberizil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-metilberizil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(etoksimetil)-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(hidroksimetil)-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(hidroksimetil)-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-etilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-7-(2-etilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum 6-hloro-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
6-etil-8-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
(2R)-6-etil-8-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
natrijum 6-hloro-7-(2-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
6-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5-(etoksimetil)-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina;
6-hloro-5,7-bis(etoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; i
Natrijum (2R)-6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat;
ili njihov izomer i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Prikazani pronalazak dalje uključuje tautomere ovde opisanih jedinjenja
U još jednom izvođenju prikazani pronalazak čini farmaceutska kompozicija koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. Na primer, ekscipijent može sadržati nosač, adjuvant ili razblaživač.
Prikazani pronalazak se takođe sastoji od postupka lečenja poremećaja u kojima posreduje ciklooksigenaza-2, kao što su zapaljenja, kod subjekta, a postupak se sastoji od lečenja subjekta koji ima ili je podložan takvim poremećaja sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja formule 1.
U familiju jedinjenja formule 1 takođe su uključeni njihovi steroizomeri. Jedinjenja prema prikazanom pronalsku mogu posedovati jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma i prema tome su sposobni da postoje u obliku optičkih izomera kao i njihovih racemskih ili neracemskih smeša. Prema tome, neka jedinjenja prema ovom pronaslku mogu biti prisutna u racemskim smešama koje su takođe uključene u ovaj pronalazak. Optički izomeri mogu biti dobijeni rastavljanjem racemskih smeša pomoću konvencionalnih postupaka, na primer obrazovanjem diastereoizomernih soli tretiranjem sa optički aktivnim bazama i zatim odvajanjem smeše diastereoizomera kristalizacijom, koja je praćena oslobađanjem optički aktivnih baza iz njihovih soli. Primeri odgovarajućih baza su brucin, strihnin, dehidroabietilamin, hinin, cinhonidin, efedrin, alfa-metilbenzilamin, amfetamin, deoksifedrin, hloramfenikolov intermedijer, 2-amino-1 -butanol i l-(l-naftil)etilamin. Različiti postupci odvajanja optičkih izomera uključuju upotrebu optimalno izabranih hiralnih hromatografskih kolona da maksimiziraju odvajanje enentiomera. Još jedan dostupan postupak uključuje sitezu kovalentnih diasteroizomernih molekula. Sintetizovani diastereoizomeri mogu biti odvojeni pomoću konvencionalnish sredstava kao štio su hromatografija, destilacija, kristalizacija ili sublimacija, a zatim se hidrolizuju da bi se dobilo enantiomerno čisto jedinjenje. Optički aktivna jedinjenja formule 1, mogu biti dobijena korišćenjem optički aktivnih polaznih materijala. Ovi izomeri mogu biti u obliku slobodne kiseline, slobodne baze, estra ili soli. Dodatni postupci razdvajanja optičkih izomera su poznati ljudima iz struke.
Takođe, u familiju jedinjenja formule 1 uključene su njihove zaštićene kiseline, kao što su estri, hidroksiamino derivati, amidi i sulfonamidi. Prema tome primarni i sekundarni amini mogu reagovati sa hromen-3-karboksilnom kiselinom formule 1 da bi se dobili amidi koji mogu biti korisni kao prolekovi. Poželjni amini su heterociklični amini, uključujući opciono supstituisane aminotiazole, opciono supstituisane amino-izoksazole i opciono supstituisane aminopiridine; anilinske derivate; sulfonamide; aminokarboksilne kiseline i slično. Pored toga 1-acildihidrohinolini mogu se ponašati kao pro lekovi lH-dihidrohinolina. Estri, hidroksiamino derivati i sulfonamidi mogu biti pripremljeni iz kiselina postupcima poznatim ljudima iz štuke.
Jedinjenja prema prikazanom pronalsku mogu se davati u profilaksi i lečenju bolesti ili stanjima koje su povezane sa ciklooksigenazom (na pr. u vezi sa COX-l ili u vezi sa COX-2) na bilo koji način, poželjno oralno, da bi se izazvao kontakt ovih jedinjenja sa njihovim mestom na koje deluju u telu. U profilaksi ili lečenju gore pomenutih stanja, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena kao jedinjenja za sebe. Farmaceutski prihvatljive soli su naročito pogodne za medicinsku primenu zbog njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na osnovna jedinjenja. Takve soli moraju jasno imati farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja formule 1 mogu biti pripremljene iz neorgnaskih kiselina ili iz organskih kiselina. Primeri takvih neorganskih soli su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline mogu biti izabrane od alifatskih, cikloalifatskih, aromatičnih, aralifatičnih, heterocikličnih, karbocikličnih i sulfonskih klasa organskih kiselina, a čiji primeri su mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fiimarna, pirogrožđana, aspartamska, glutaminska, benzoeva, antranilna, mezilna, saliciklična, saliciklična, 4-hidroksibenzoeva, fenilsirćetna, bademova, embonska (pamska), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantotenska, 2-hidroksietansulfonska, toluensulfonska, sulfanilna, cikloheksilaminosulfonska, stearinska, alginska, beta-hidroksibuterna, saliciklična, galaktarna i galakturonska kiselina. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja formule 1 uključuju metalne soli kao što su soli napravljene od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka, ili soli napravljene od organskih baza koje uključuju primarne sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući ciklične amine, kao što je kafein, arginin, dietilamin, N-etil piperidin, histidin, glukamin, izopropilamin, lizin, morfolin, N-etil morfolin, piperazin, piperidin, trietilamin, trimetilamin. Sve ove soli mogu biti pripremljene na konvencionalne načine od odgovarajućih jedinjenja prema pronaslku reagovanjem na primer odgovarajuće kiseline ili baze sa odovarajućim jedinjenjem formule 1.
Alternativno, farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržati anjonski suprotni jon, na primer gde molekul sadrži katjonsku funkcionalnu grupu kao što je amonijum grupa. Naravno, takođe je potrebno da anjoni budu farmaceutsko prihvatljivi i takođe su izabrani iz gornje liste.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana subjektu kao sama jedinjenja. Alternativno jedinjenja prema prikazanom pronalsku mogu biti prisutna sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata u obliku farmaceutske kompozicije. Korisni ekscipijenti mogu biti na primer nosač. Nosač mora naravno biti prihvatljiv u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i ne treba da ima štetna dejstva po primaoca. Nosač može biti čvrsta susptanca ili tečna ili oba i poželjno je formulisan sa jedinjenjem kao kompozicija u jediničnoj dozi, na primer tableta koja može sadržati 0.05% do 95% težinskih aktivnog jedinjenja. Druge farmaceutski aktivne susptance takođe mogu biti prisutne, uključujući druga jedinjenja prema prikazanom pronalsku. Farmaceutske kompozicije prema pronaslku su pripremljene bilo kojom dobro proznatom tehnikom u farmaciji, koja se u suštini sastoji od mešanja komponenti.
Ova jedinjenja mogu biti davana na bilo koji konvencionalno dostupan način za primenu u vezi sa lekovima, ili kao individualna terapeutska jedinjenja ili kao kombinacija terapeutskih jedinjenja.
Količina jedinjenja koja je potreba da bi se postigao željeni biološki efekat će naravno zavisiti od brojnih fakora kao što su specifičnost izabranog jedinjenja, upotreba za koju je namenjen, način primene i kliničko stanje primaoca.
Generalno, dnevna doza može biti u opsegu od oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne težine /dnevno, u drugom izvođenju opseg je od oko 0.05 mg do oko 50 mg/kg telesne težine/dnevno, u još jednom izvođenju opseg je od oko 0.01 do oko 20 mg/kg/telesne težine/dnevno. U još jednom izvođenju opseg je od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/telesne težine/dnevno. Ova ukupna dnevna doza može biti davana pacijentu kao pojedinačna doza ili u proporcionalnim višestrukim pod-dozama.Pod doze mogu biti davane 2 do 6 puta dnevno. Doze mogu biti u obliku sa odloženim oslobađenjem efikasnom da bi se dobio željeni rezultat.
Jedinične dozne formulacije za oralno davanje, kao što su tablete ili kapsule mogu sadržati na primer od oko 0.1 mg do oko 1000.0 mg jedinjenja, u drugom izvođenju od 1.0 g do oko 500 mg jedinjenja u još jednom izvođenju od oko 2.0 mg do oko 400.0 mg jedinjenja u drugom izvođenju od oko 2.0 mg do oko 200.0 mg jedinjenja. U još jednom izvođenju od oko 2.0 mg do oko 100.0 mg jedinjenja, u drugom izvođenju od oko 2.0 mg do oko 50.0 mg jedinjenja. U slučaju farmaceutsko prihvatljivih soli, težine na koje je gore ukazano se odnose na težinu jona koji potiče iz soli.
Oralno uzimanje jedinjenja prema prikazanom pronaslku može uključvati formulacije koje su dobro poznate u stanju tehnike, da bi se obezbedio produženo ili odloženo snabdevanje lekom u gastrointestinalnom traktu bilo kojim od brojnih mehenizama. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na pH osetljiva oslobađanja iz doznih oblika koji su zasnovani na promenjivoj pH tankog creva, spore erozije tablete ili kapsule, zadržavanje u stomaku zasnovano na fizičkim osobinama formulacije, bioadhezija doznog oblika kroz mukoznu oblogu intestinalnog trakta ili enzimsko osolobađanje aktivnog oblika leka iz doznog oblika. Nameravani efekat je produžavanje vremenskog perioda u kome molekul aktivnog leka je dostavljan na mesto dejstva pomoću doznog oblika. Prema tome, entero obloženi i entero-obložene formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su u okviru obima prikazanog pronaslka. Pogodne entero prevlake uključuju celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat i anjonske polimere metakrilne kiseline i metil estara metakrilne kiseline.
Kada se daje intravenski, dnevna doza može na primer biti u opsegu od oko 0.1 mg/kg telesne težine do oko 20 mg/kg telesne težine u još jednom izvođenju od oko 0.25 mg/kg telesne težine do oko 10 mg/kg telesne težine u još jednom izvođenju od oko 0.4 mg/kg telesne težine do oko 5 mg/kg telesne težine. Ova doza može biti konvencionalno davana kao infuzija od oko 10 mg/kg telesne težine do oko 2000 ng/kg telesne težine po minuti, Infuzione tečnosti pogodne za ove svrhe mogu sadržati, na primer od oko 0.1 ng do oko 10 mg, u drugom izvođenju od oko 1 ng do oko 200 mg po mililitru. Jedinične doze mogu sadržati, na primer od oko 1 mg do oko 200 g jedinjenja prema prikazanom pronaslku. Prema tome, ampule za injekciju mogu sadržati na primer, od oko 1 mg do oko 200 mg.
Farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalsku uključuju one pogodne za oralnu, rekatalnu, topikalnu, bukalnu (npr. sublingvalnu) i parenteralnu (npr. Subkutanoznu, intramuskularnu, intradermalnu ili intravesnku) primenu, mada najpogodniji putevi u bilo kom datom slučaju će zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči i prirode određenog jedinjenja koje se koristi. U većini slučajeva, poželjan način primene je oralni.
Formulacije pogodne za lokalno davanje u oko takođe uključuju očne kapi u kojima aktivne susptance su rastvorene ili suspendovane u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivnu materiju. Protivzapaljenski aktivni sastojci su poželjno prisutni u takvim formulacijma u koncentraciji od 0.1 do 25% poželjno 0.5 do 10% i naročito oko 1.5% tež/tež.
Farmaceutske kompozicije pogodne za oralno davanje mogu biti prisutne u diskretnim jedinicama kao što su kapsule, kačete, lozenge ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu bar jednog jedinjenja prema prikazanom probnalsku; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodi ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulzija ulje u vodi ili voda u ulju. Kao što je pokazano, takve kompozicije mogu biti pripremljene na bilo koji pogodan način u farmaciji koji uključuje stupanj dovođenja zajedno aktivnog jedinjenja i nosača (koji je se sastoji iz jednog ili viče pomoćnih sastojaka). Generalno, kompozicije su pripremljene jednoobraznim i intimnim mešanjem aktivnog jedinjenja sa tečnim ili lepo izdeljenim čvrstim nosačem, ili oboje, i zatim ukoliko je potrebno oblikovanje proizvoda. Na primer, tableta može biti pripremljena komprimovanjem ili modelovanjem praha ili granula jedinjenja, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene komprimovanjem na pogodnoj mašini, jedinjenja u obliku za slobodno proticanje, kao što je prah ili granule opciono pomešana sa vezivnim sredstvom, sredstvom za klizanje, inertnim razblaživačem i/ili površinski aktivnim sredstvima/sredstvima za dispergovanje. Oblikovane tablete mogu biti napravljene modelovanjem u pogodnoj mašini, od jedinjenja u prahu ovlaženim sa inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutske kompozicije pogodne za bukalnu (sublingvalnu) primenu uključuju lozenge koje sadrže jedinjenje prema prikazanom pronalasku u osnovi sa korigovanim ukusom, uglavnom saharozom i akacijom ili tragatovom gumom i pastile koje sadrže jedinjenje u inertnoj osnovi kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija.
Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralno davanje konvencionalno sadrže sterilne vodene preparate jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Ovi preparati se poželjno daju intravenski, mada davanje može takođe biti postignuto pomoću subkutanozne, intramuskularne ili intradermalne injekcije. Takvi preparati mogu konvencionalno biti pripremljeni mešanjem jedinjenja sa vodom i činjenjem rezultujućeg rastvora sterilnim i izotoničnim sa krvlju. Injektibilne kompozicije prema pronalsku će generalo sadržati od 0.1 do 5% tež./tež. ovde opisanih jedinjenja.
Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalno davanje su poželjno prikazane kao jedinično dozne supsozitorije. One mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja prikazanog pronalaska sa jednim ili više konvencionalnih čvrstih nosača, na primer, kakao-buterom i zatim oblikovanjem rezultujuće smeše.
Farmaceutske kompozicije pogodna za lokalnu primenu na kožu poželjno imaju oblik masti, kreme, losiona, paste, gela, spreja, aerosola ili ulja. Nosači koji mogu biti korišćeni uključuju vazelin, lanolin, polietilen glikole, alkohole i njihove kombinacije od dva ili više. Aktivno jedinjenje je generalno prisutno pri koncentracij od 0.1% do 15% tež/tež kompozicije, na primer od 0.5% do 2%.
Transdermalno davanje je takođe moguće. Farmaceutske kompozicije pogodne za transdermalno davanje mogu biti prikazane kao pojedinačni flasteri prilagođeni za intiman kontakt sa epidermisom primaoca u produženom vremenskom periodu. Takvi flasteri pogodno sadrže jedinjenje prema prikazanom pronaslku u opcionom puferisanom vodenom rastvoru rastvorenom i/ili dispergovanom u adhezivu ili dispergovanom u polimeru. Pogodna koncentracija aktivnog jedinjenja je oko 1% do 35% u drugom izvođenju oko 3% do 15%. Kao jedna posebna mogućnost, jedinjenje može biti dostavljeno kroz flaster elektrotransportom ili jontoforezom, na primer kao što je opisano u Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
U svakom slučaju, količina aktivne supstance koja može biti kombinovana sa materijalom nosača da bi se dobio jedinični dozni oblik koji se daje će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči i određenog načina davanja.
Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju gore zabeležene kapsule,
tablete, pilule, prah i granule, a sastoje se od jednog ili više jedinjenja prema prikazanom pronasku pomešanog sa bar jednim ili više inertnih razblaživača kao što je saharoza, laktoza ili škrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, kao što je normalno u praksi, dodatne supstance koje su drugačije od inertnih razblaživača, na pr. sredstvia za klizanje kao što je magnezijum stearat. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržati sredstva za puferisanje. Tablete i pilule mogu dodatno biti pripremljene sa entero prevlakom.
Tečni dozni oblici za oralno davanje mogu uključivati farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertne razblaživače koji su uobičajeno korišćeni u tehnici, kao što je voda. Takve kompozicije mogu takođe da sadrže adjuvante kao što su sredstva za kvašenje, emulgatore i sredstva za suspendovanje i bubrenje, korekciju ukusa i sredstva za miris.
Injektibilni preparati, na priemr, sterilni injektibilni vodeni ili oleoginozne suspenzije mogu biti formulisane prema stanju tehnike korišćenjem pogodnih disperzionih sredsava ili sredstava za podešavanje ili sredstava za suspendovanje. Pogodni injektibilni preparati mogu takođe biti sterilni injektibilni rastvori ili suspenzije u netoksičnim parenteralno prihvatljivim razblaživačima ili rastvaračima, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim sredstvima i rastvaračima koji mogu biti korišćeni je voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilni, fiksirana ulja su konvencuionalno korišćena kao rastvarači ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu bilo koji blago fiksirano ulje može biti korišćeno, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u pripremanju injektibilnih preparata.
Farmaceutski preparati obuhvataju sve gore navedene i slične.
Režim lečenja
Dozni režim za sprečavanje, smanjenje i ublažavavanje stanja bolesti sa jedinjenjima i/ili kompozicijama prema prikazanom pronalsku je izabran prema različitim parametrima. Oni uključuju tip, godine, težinu, pol, režim ishrane i medicinsko stanje pacijenta, ozbiljnost bolesti, način davanja, farmakološka razmatranja kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksikološki profil određenog korišćenog jedinjenja, da lije korišćen sistem za davanje leka i da li je jedinjenje davano kao deo kombinacije lekova. Prema tome korišćeni dozni režim u stvari može široko varirati i prema tome odstupati od gore iznetog poželjnog doznog režima.
Početno lečenje pacijenta koji pati od terapeutskh stanja može biti u okviru gore navedenih doza. Lečenje treba generalno nastaviti ukoliko je potrebno preko perioda od nekoliko nedelja do nekoliko meseci ili godina dok se stanje bolesti kontroliše ili eliminiše. Da bi se odredila efikasnost terapije, pacijenti podvrgnuti lečenju sa ovde opisanim jedinjenjima ili kompozicijama mogu biti rutinski praćeni, na primer, merenjem nivoa holesterola bilo kojim postupkom dobro poznatim u stanju tehnike. Kontinualne analize takvih podataka dozvoljavaju modifikaciju režima lečenja u toku terapije tako da se optimalna efikasna količina jedinjenja prema prikazanom pronalasku daje u bilo kom vremenskom periodu i takođe tako može biti određeno trajanje lečenja. Na ovaj način, režim lečenja/raspored davanja može biti racionalno modifikovan u toku trajanja terapije tako da je davana najniža količina jedinjenja prema prikazanom pronalsku koja pokazuje zadovoljavajuću efikasnost i takoda da je davanje nastavljeno samo toliko dugo koliko je potrebno da se zadovoljavajuće leče stanja.
Davanje jedinjenja prema prikazanom pronaslku može biti samo ili u konjukciji sa dodatnim terapijama poznatim ljudima iz struke u sprečavanju ili lečenju neoplazija. Alternativno, ovde opisana jedinjenja mogu biti korišćena u zajedničkoj terapiji. Kroz niz primera, jedinjenja mogu biti davana sama ili zajedno sa drugim antineoplastičnim sredstvima ili drugim sredstvima za inhibiciju rasta ili drugim lekovima ili hranjivim sastojcima.
Postoji veliki broj antineoplastičnih sredstava dostupnih u komercijalnoj upotrebi, u kliničkom procenjivanju i pred-kliničkim slučajevima, koji mogu biti izabarani za lečenje neoplazije kombinacijom hemoterapije leka. Takva antineoplastična sredstva spadaju u nekoliko glavnih kategorija, naime, sredstva tipa antibiotika, alkilacionih sredstava, antimetaboličkih sredstava, hormonalnih sredstava, imunoloških sredstava, sredstava tipa interferona i kategorije raznovrsnih sredstava. Alternativno, mogu biti korišćeni druga anti-neoplastična sredstva, kao što su metalomatrične proteaze (MMP), SOD podraživači ili alfavbeta3inhibitori.
Prva familija antineoplastičnih sredstava koja može biti korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima prema prikazanom pronaslku sastoji se od antineoplastičnih sredstava tipa antimetabolita. Pogodna antimetabolitna antineoplastična sredstva mogu biti izabrana iz grupe koju čine 5-FU-fibrinogen, akantifolna kiselina, aminotiadiazol, natrijum brekinar, karmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciklopentil citozin, citarabin fosfat stearat, citarabin konjugat, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoksicitidin, dideoksiguanozin, didoks, Yoshitomi DMDC, doksifluridin, Wellcome EHNA, Merck &Co. EX-015, fazarabin, floksuridin, fludarabin fosfat, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracil, Daiichi Seivaku FO-152, izopropil pirolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotreksat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner Lambert PALA, pentostatin, piritreksim, plikamicin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimeterksat, inhibitori tirozin kinaze, inhibitori proteinske tirozin kinaze, Taiho UFT i uricitin.
Drugu familiju antineoplastičnih sredstava koja može biti korišćena u kombinaciju sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku čine antineoplastičnih sredstava alkilacionog tipa. Pogodna antineoplastična sredstva alkilacionog tipa mogu biti izabrana iz grupe koju čine Shionogi 254-S, aldo-fosfamidni analozi, altretamin, anaksiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatin, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatat, Deggussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiromustin, diplatina citostatik, Erba distamicin derivati, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, natrijum estramustrin fosfat, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatin, lomustine, mafosfamide, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oksaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, TanabeSeiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroksiron, tetraplatin i trimelamol.
Treća familija antineoplastičnih sredstava koja može biti korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima prema prikazanom pronaslku sastoji se od antineoplastičnih sredstava antibiotičkog tipa. Pogodna antineoplastična sredstva antibiotičkog tipa mogu biti izabrana iz grupe koju čine Taiho 4181-A, aklarubicin, aktinomicin-D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, derivat aeroplisnina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anizomicini, antraciklin, azino-micin-A, bisukaberin, Bristol-Myers BL-6859, bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Mayer BMY-28438, bleomicin sulfat, briostatin-1, Taiho C-1027, kalihemicin, hromoksimicin, daktinomicin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doksorubicin, doksorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont, FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grinamicin, herbimicin, idarubicin, iludini, kazusamicin, kezarirhodini, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicin, mitoksantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-35774, oksalizin, oksaunomicin, peplomicin, pilatin, pirarubicin, porotramicin, pirindamicin A, Tobishi RA-I, rapamicin, rhizoksin, rodorubicin, sibanomicin, sivenmicin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-7066, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparzomicin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicin B, Taiho 4181-2, talisomicin, Takeda TAN-868A, terpentecin, trazin, trikrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 i zorubicin.
Četvrta familija antineoplastičnih sredstava koja može biti korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku, sastoji se od raznih familija antineoplastičnih sredstava izabranih iz grupe koju čine alfa-karoten, alfa-difluorometil-arginin, acitretin, Biotec AD-5, Kvorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfetinil, amsacrin, Angiostat, ankiomicin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplsaton A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidikolin glicinat, asparaginaza, Avarol, bacharin, batracilin, benfluoron, benzotript, Ipsen-Beaufor BIM-23015, bisantren, Bristo-Mavers BMY-40481, Vestar bor-10, bromofosfamid, Wellcome BW-773, karacemid, karmetizol hidrohlorid, Ajinomoto CD AF, hlorsulfahinoksalon, Chemes CHX-2053, Chemes CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, klanfenur, klaviridenon, ICN jedinjenje 1259, ICN jedinjenje 4711, Kontrakan, Yakult Honsha CPT-11, kriznatol, curaderm, citochlastin B, citarabin, citocitin, Merz D-609, DABIS maleat, dakarbazin, dateliptinijum, didemnin-B, dihematoporfirin etar, dihidrolenperon, dinalin, distamicin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabin, eliptinium acetat, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, galijum nitrat, genkvadafin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, heksadecilfosfoholin, Green Cross HO-221, homoharingtonin, hidroksiurea, BTG ICRF-187, ilmofozin, izoglutamin, izotretion, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, KurehaChemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbek LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, derivati merociana, metilanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitohidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)amino kiseline, Nisshin Flour Milling N-021, N-acetilovanidehidroalanini, nafazatrom, Taisho NCU-190, nokodazol derivati, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-36145, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotid, Ono ONO-112, ohizanocin, Akzo Org-10172, pankratistatin, pazeliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Piere Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroksantron, polihematoporfirin, polipreinska kiselina, Efamol porfirin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteaza neksin I, Tobishi RA-700, razoksan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, reteliptin,
retinska kiselina, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Suimoto SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivati spirociklopropana, spirogermanijum, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinon, Stipolidinon, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 20271, superoksid dimutaza, Tovama T-506, Toyama T-680, taksol, Teijin TEI-0303, teniposid, taliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, Topostin, inhibitori topoizomeraze (uključujući irinotekan i topotekan), Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastmen Kodak USB-006, vinblastin sulfat, vinkristin, vindenzinm vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, vitanolidi i Yamanouchi YM-534.
Primeri radioprotektivnih sredstava koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku su AD-5, adhnon, analozi amifostina, detoks, dimesna, 1-102, MM-159, N-acetilovani-dehidroalanini, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, transdermalni ketoprofen, nabumeton, superoksid dimutaza (Chiron) i superoksid dimutaza Enzon.
Prikazana jedinjenja će takođe biti korisna u kombinaciji sa terapijom zračenja za lečenje neoplazija uključujući maligne tumore.
Prikazana jedinjenja mogu takođe biti korišćena u ko-terapijama, delimično ili kompletno, kao dodatak drugim sredstvima protiv zapaljenja, zajedno sa steroidima, NSAIDs, inhibitorima sitetaze azotnog oksida (NOS inhibitori, uključujući iNOS inhibitore), inhibitore kinaze (uključujući IKK inhibitore i MK-2 inhibitore), p-38 inhibitore, TNF inhibitore, 5-lipoksigenazne inhibitore, antagoniste receptora LTB4i inhibitore hidrolaze LTA4. Pogodni inhibitori hidrolaze LTB4uključuju RP-64966, benzil estar (S,S)-3-amino-4-(4-benziloksifenil)-2-hidroksibuterne kiseline (Scripps res. Inst.), N-(2(R)-(cikloheksilmetil)-3-(hidroksikarbamoil)propionil)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzil)fenil)heptanska kiselina (Rhone-Poulenc Rorer) i litijumova so 3-(3-(lE,3E-tetradekadienil)-2-oksiranil)benzoeve kiseline (Searle). Pogodni antagonisti LTB4receptora uključuju, među ostalim, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy jedinjenje CGS-25019C, Leo Denmark ETH-615, Merck jedinjenje MAFP, Terumo jedinjenje TMK-688, Tanabe jedinjenje T-0757, Lilly jedinjenja LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 i LY255283, LY-293111, 264086 i 292728, ONO jedinjenja ONO-LB457, ONO-4057 i ONO-LB-448, Shionogi jedinjenja S-2474, kalcitrol, Lilly jedinjenja Searle jedinjenja SC-53228, SC-41930, SC-50605 i SC-51146, Warner Lambert jedinjenja BPC 15, SmithKline Beecham jedinjenja SB-209247 i SK&F jedinjenja SKF-104493. Poželjno, antagonisti LTB4receptora su izabrani od kalcitrola, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy jedinjenja CGS-25019C, Leo Denmark jedinjenja ETH-615, Lilly jedinjenja LY-293111, Ono jedinjenja ONO-4057 i Terumo jedinjenja TMK-688. Pogodni 5-LO inhibitori uključuju među ostalim, Abbott jedinjenja A-76745, 78773 i ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-4, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purde Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopiroks, flobufen, linasolast, lonapolen, mazoprokol, ontasolast, tenidap, zileutron, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, flezelastin hidrohlorid, enazadrem fosfat i bunaprolast.
Prikazana jedinjenja takođe mogu biti korišćena u kombinovanim terapijama među ostalim sa opioidnim i drugim anelgeticima, uključujući narkotičke analgetike, antagoniste Mu receptora, antagoniste Kappa receptora, nenarkotičke analgetike (tj.neadiktivne), inhibitore preuzimanja monoamina, sredstva regulacije adenozina, kanabinoidni derivati, antagonisti susptance P i blokatori natrijum kanala. Poželjnija će biti kombinacija sa jedinjenjima izabranim od morfina, meperidina, kodeina, pentazocina, buprenorfina, butorfanola, dezocina, meptazinola, hidrokodona, oksikodona, metadona. Tramadol [(+) enantiomera], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamol), propoksifen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptilin, DuP631, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, akadezin, AKI-1, AKI-2-, GP-3269, 4030W92, tramadol racemat, Dynorphine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 i CP-99,994.
Prikazana jedinjenja će takođe biti korisna u terapeutskoj kombinaciji sa lekovima koji snižavaju lipide uključujući inhibitore HMG Co-A reduktaze (uključujući pravastatin, simvastatin, lovastatin, ZD4522, atorvastatin, cerivastatin i fluvastatin), sekvestrante žučnih kiselina (uključujući holestiramin i holestepol), derivate nikotinskih kiselina (uključujući niacin), derivate fibričnih kiselina (uključujući klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, ciprofibrat i bezafibrat), inhibitore MTP, inhibitore ACAT i inhibitore
CETP.
Jedinjenja će takođe biti korisna u kontroli urinarnih stanja i drugih stanja u vezi sa muskarinskim receptorima u terapijskoj kombinaciji anti-muskarinskih sredstava kao što je tolterodin, tiotropium, ipratropium, pirenzepin, homatropin, skopolamin i atropin.
Jedinjenja će takođe biti korisna u terapeutskoj kombinaciji sa polnim stereoidima za lečenje ili prevenciju menstrualnih grčeva.
Jedinjenja će takođe biti korisna sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima za lečenje ili sprečavanje migrenoznih glavobolja. Takva kombinacija terapija uključuje kafein, ergot alkaloide (kao što je ergotamin ili dihidroergotamin), antagoniste receptora 5-HT1B/id(kao što je sumatriptan) i GABA analog (kao što je gabopentin).
Jedinjenja mogu biti korišćena u ko-terapiji, na mestu drugih konvencionalnih sredstava protiv zapaljenja u kombinaciji sa jednim ili više antihistamina, dekongestanata, diuretika, sredstava protiv kašlja ili sa drugim sredstvima prethodno poznatim da su efikasna u kombinaciji sa sredstvima protiv zapaljenja.
Opšti sintetski postupci
Jedinjenja prema pronalsku mogu biti sintetizovana prema sledećim postupcima Sema 1-16, gde R1-R6 supstituenti su definisani kao gore za Formule I-II, osim gde je drukčije napomenuto.
Sintetska šema 1 prikazuje opšti postupak za Dobijanje raznovrsnih supstituisanih 2H-1-benzopiran derivata 3 i 4. U stupnju 1, reprezentativni orto-hidroksibenzaldehid (salicilaldehid) derivat 1 je kondenzovan sa akrilat derivatom 2 u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je dimetilformamid da bi se dobilo željeni 2H-1-benzopiran estar 3. Alternativna kombinacija baza-rastvarač za ovu kondenzaciju uključuje organske baze kao što su trietilamin, diazobiciklononan sa ili bez rastvarača kao što je dimetilsulfoksid. Smeše organskih i neorganskih baza u različitoj stehiometriji, sa ili bez dodatog rastvarača, takođe mogu biti korišćene. U stupnju 2, estar je hidroliziran u odgovarajuću kiselinu, tretiranjem sa vodenom bazom (natrijum hidroksidom) u pogodnom rastvaraču kao što je etanol ili smeša THF-alkohol da bi se posle zakišeljavanja dobila supstituisana 2H-l-benzopiran-3-karboksilna kiselina 4.
Sintetska šema 2 pokazuje opšti postupak za funkcionalizaciju odabranih 2H-1-benzopirana. Tretiranje 2H-1-benzopiran karboksilne kiseline 4 ili estra 3 sa elektrofilnim sredstvom dovodi do 6-supstituisanog 2H-1-benzopirana 5. Raznovrsna elektrofilna sredstva reaguju selektivno sa 2H-1-benzopiranima 4 u položaju 6 da bi obezbedili nove analoge u visokom prinosu. Elektrofilni reagensi kao što je halogen (hlor ili brom) daju 6-halo derivate. Hlorosulfonska kiselina reaguje da bi dobila sulfonil hlorid u položaju 6, koji dalje može biti pretvoren u sulfonamid ili sulfon. Friedel-Crafts-ovim acilovanjem 4 dobijeni su 6-acilovani 2H-1-benzopiran u dobrom do odličnom prinosu. Brojni drugi elektrofili mogu biti korišćeni da selektivno reaguju sa onim 2H-l-benzopiranima na sličan način. 2H-1-benzopiran koji je supstituisan u položaju 6 može reagovati sa elektrofilnim reagensom u položaju 8 korišćenjem sličnog hemizma onom opisanom za elektrofilne susptitucije u položaju 6. Ovo dovodi do 2H-1-benzopirana koji je supstituisan u oba položaja 6 i 8.
Ako R<2>je grupa koja aktivira arile naspram elektrofilne supstitucije, ona se može desiti na jezgru benzopirana u položajima 5, 6, 7 ili 8. Prema tome 6-metoksi supstituent diktira elektrofilnu supstituciju u položajima 5 ili 7. Slične orto/para dirigujuće grupe u različitim položajima benzopirana 5, 6, 7 ili 8 mogu aktivirati orto ili para položaje (u odnosu na susptituent) naspram susptitucije kad je moguća.
Sintetska šema 3 prikazuje drugu opštu sintezu supstituisanih 2H-1-benzopiran-3-karboksilnih kiselina koje omogućavaju supstituciju u položaju 4 2H-1-benzopirana. U ovom slučaju komercijalnih ili sintetski dostupan supstituisani orto-hidroksi acetofenon 6 je tretiran sa dva ili više ekvivalenta jake baze kao što je litijum bis(trimetilsilil)amid u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (THF), a zatim sa reakcijom sa dietil karbonatom da bi se dobio beta keto estar 7. Estar 7 je kondenzovan sa kiselinskim hloridom ili anhidridom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je toluen uz zagrevanje da bi se dobio 4-okso-4H-l-benzopiran 8. Redukcija olefina može biti postignuta sa različitim sredstvima koja uključuju natrijum borhidrid (NaBFL,) u smeši rastvarača kao što je etanol i tetrahidrofuran (THF) ili upotrebom trietilsilana u rastvaraču kao što je trifluorosirćetna kiselina ili katalitičkom redukcijom korišćenjem paladijuma na uglju i vodonikovog gasa u rastvaraču kao što je etanol da bi se dobio novi beta-keto estar 9 (dve prikazane tautomerne strukture). Acilacijom kiseonika ketona enolata u prisustvu baze kao što je 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridin, acilacionog sredstva kao što je trifluorometansulfonski anhidrid i korišćenjem rastvarača kao što je metilen hlorid došlo se do enol-triflata 10. Triflat 10 može biti redukovan sa reagensom kao što je tri-n-butilkalaj hidrid, litijum hlorid i katalizator paladijum (0) kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i dobijen je 2H-1-benzopiran estar 11 gde R" je vodonik. Estar 11 može biti saponifikovan sa bazom kao što je 2.5 M natrijum hidroksid u mešovitom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran-etanol-voda (7:2:1) da bi se dobila željena supstituisana 2H-l-benzopiran-3-karboksilna kiselina.
Da bi se ugradio ugljenikov fragment R<3>neko može tretirati triflat 10 sa reagensima poznatim da podležu hemizmima 'unakrsng kuplovanja' kao što su tributiletienilkalaj, litijum hlorid i katalizator paladijum (0) kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i dobij eno je 2H-1-benzopiran estar 11 gde R<3>je vinilni deo. Estar 6 može biti saponifikovan sa bazom kao što je 2.5 N natrijum hidroksid u mešovitom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran-etanol-voda (7:2:1) da bi se dobila željena 4-vinil-2H-l-benzopiran-3-karboksilna kiselina (12, R" =CH2CH-). Slično triflat 10 može biti pretvoren pod sličnim uslovima korišćenjem tri-n-butilfenilkalaja u 2H-1-benzopiran gde R<3>= fenil i pomoću hidrolize estara pretvorenih u karboksilnu kiselinu 12 gde R<3>= fenil. Korišćenjem slične strategije, supstituenti koji će biti inkorporisani kao susptituent R<3>mogu biti biti olefini, supstituisani aromatični, supstituisani heteroaril, acetileni i supstiuisani acetileni.
Ukoliko R=H u strukturi 8, tretiranjem sa CF3Si(CH3)3(ili slični CF3 silil reagens) zajedno sa fluoridom (F-) može obezbeđivati strukturu 9 gde R=CF3.
Sintetska šema 4 pokazuje alternativni opšti postupak za Dobijanje 4-okso-4H-1-benzopirana 8. Tretman orto-fluorobenzoil hlorida sa odgovarajuće supstituisanim beta-keto estrom 14 sa bazom kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je toluen obezbeđuje 4-okso-4H-l -benzopiran 8. 4-Okso-4H-1-benzopiran 8 može biti pretvoren u 2H-1-benzopiran 12 kao što je opisano u šemi 3.
Sintetska šema 5 pokazuje opšti postupak za susptituciju aromatičnog prstena 2H-1-benzopirana. Ovo može biti postignuto preko organo-paladijum preko hemizma 'unakrsnog kuplovanja' katalizatora paladijuma (0) za benzopiran 15 u položaju Y, gde Y je jodid, bromid, hlorid, borinske kiseline i estri, supstituisani borani, zinkove vrste, magnezijumove vrste ili triflat, sa alkil, acetilen, olefinskim, nitrilnim (cijanid) ili aril sredstvom za kuplovanje. Odgovarajuće sredstvo za kuplovanje može uključivati funkcionalizovane alkil, alkenilm, aril grupe supstituisane sa boranima, borinskim kiselinama, borinskim estrima, zinkom, kalaj om, bakrom ili magnezijum vrstom. Strategije kuplovanja sa paladijumom korišćenjem alkohola, fenola, anilina ili amina za kuplovanje sa benzopiranom 15 u položaju Y takođe može biti izvedeno. Dalje, upotreba kiselinskih hlorida ili odgovarajućih sredstava za kuplovanje sa ugljen monoksidom može dovesti do odgovarajućih ketona. Neki od ovih odgovarajućih sredstava za kuplovanje mogu nastati in situ korišćenjem odgovarajućih metala i reaktivnih organskih prekusora. Supsituisani acetileni, kao sredstva za kuplovanje će obezbeđivati odgovarajuće supstituisane acetilene. Supsituisani aril delovi mogu biti inkorporisani korišćenjem arilbornih kiselina ili estara; nitrili mogu biti uključeni korišćenjem zink (II) cijanida. Rezultujući estar 16 može biti pretvoren u karboksilnu kiselinu 17 kao što je opisano u Semi 1.
Još jedan prilaz supstituciji aril dela benzopirana 15 je pretvaranje Y, gde je Y jodid ili bromid u perfluoroalkil deo. Primer ove transformacije je pretvaranje 15 (Y=jodid) u 16 (R '=pentafluoroetil) korišćenjem kalijum pentafluoropropionata i bakr (I) jodida u heksametilfosforamidu (HMPA). Rezultujući estar 16 može biti pretvoren u karboksilnu kiselinu 15 kao što je opisano u Šemi 1.
Slični postupci dovode do supstitucije aromatičnog prstena u dihidrohinolin-3-karboksilatima. Ovo se može postići kroz organopaladijumovo kuplovanje sa aril jodidima, bromidima i triflatima i različitim sredstvima za kuplovanje (R.F. Heck,Palladium Reagents in Organic Synthesis.Academic Press 1985). Kada se koristi u reakciji pogodnan katalizator paladijuma kao što je tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum(0), sredstva za kuplovanje kao što su alkini obezbeđuju disupstituisane alkine, fenil borne kiseline daju bifenilna jedinjenja i cijanidi proizvode arilcijano jedinjenja. Brojni drugi katalizatori paladijuma i sredstava za kuplovanje mogu biti korišćeni da selektivno reaguju sa odgovarajuće susptiutisanim dihidrohinolin-3-karboksilatom na sličan način.
Sintetska šema 6 pokazuje opšti sintetski put za konverziju komercijalno ili sintetički dostupnih supstituisanih fenola u supstituisane salicilaldehide. Nekoliko različitih postupaka koji koriste formaldehid ili hemijski ekvivalentne reagense su opisani do detalja.
Reakcija odgovarajućih supstituisanih fenola 18 u baznom medijumu sa formaldehidom (ili hemijskim ekvivalentom) će dovesti do odgovarajućeg saslicilaldehida 1. Intermedijer, orto-hidroksimetilfenol 19, će pod odgovarajućim reakcionim uslovima in situ biti oksidovan u salicilaldehid 1. Reakcija obično koristi etil magnezij um bromid ili magnezij um metoksid (jedna ekvivalent) kao bazu, toluen kao rastvarač, paraformaldehid (dva ili više ekvivalenata) kao izvor formaldehida i koristi heksametilformamid (HMPA) ili A^A^A^'^'-tetrametiletilendiamin (TMEDA) (Videti: Casiraghi, G. Et al., J.C.S. Perkin, 1978, 318-321). Slični postupak koristi MgCl2i formaldehid (ili hemijski ekvivalent) sa fenolom 18 da bi se dobio salicilaldehid 1.
Alternativno odgovarajući supstituisani fenol 18 može reagovati sa formaldehidom u uslovima vodene baze da bi nastao supstituisani orto-hidroksibenzil alkohol 19 (Videti: a) J. Leroy and C. Wakselman, J. Fluorine Chem, 40, 23-32 (1988)., b) A.A. Moshfegh et al., Helv.Chim, Acta, 65, 1229-1232 (1982)). Obično korišćene baze uključuju vodeni kalijum hidroksid ili natrijum hidroksid. Formalin (38% formaldehid u vodi) je obično korišćen kao izvor formaldehida. Rezultujući orto-hidroksibenzil alkohol 19 može biti pretvoren u salicilaldehid 1 oksidacionim sredstvom kao što je mangan (IV) dioksid u rastvaraču kao što je metilen hlorid ili hloroform (Videti: R-G. Xie, et al., Svnthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Odgovarajuće supstituisan fenol 18 može biti tretiran pod kiselim uslovima sa heksametilentetraminom (HMTA) da bi se pripremio salicilaldehid 1 (Duff reakcija: Videti: Y. Suzuki i H. Takahashi, Chem. Pharm. Buli., 31, 1751-1753 (1983). U ovoj reakciji obično se koriste kiseline kao što su sirćetna kiselina, borna kiselina, metansulfonska kiselina ili trifluorometansulfonska kiselina. Obično korišćeni izvor formaldehida je heksametilentetramin. Slični postupak koristi MgCl2(anhidrovani) i paraformaldehid i odgovarajuće supstituisani fenol 18 da bi se pripremio salicilaldehid 1.
Sintetska šema 7 pokazuje Reimer-Tiemann-ovu reakciju u kojoj komercijalno ili sintetski dostupni odgovarajuće supstituisani fenol 18 će pod baznim uslovima reagovati sa hloroformom da bi se dobio supstituisani salicilaldehid 1 (Videti: Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., US Patent 3 794 734, 1974).
Sintetska šema 8 pokazuje konverziju komercijalno ili sintetski dostupnog odgovarajuće supstituisane salicilne kiseline 21 u njen odgovarajući salicilaldehid 1 preko intermedijera 2-hidroksibenzil alkohola 19. Redukcija salicilne kiseline 21 može se postići sa hidridom kao redukcionim sredstvom kao što je boran u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Tretiranjem intermedijera 2-hidroksibenzil alkohola 19 sa oksidujućim sredstvom kao što je mangan (IV) oksid u rastvaraču kao što je metilen hlorid ili hloroform obezbeđuje salicilaldehid 1.
Sintetska šema 9 prikazuje sintetski postupak za Dobijanje raznovrsnih supstituisanih 2-(trifluorometil)-2H- l-benzotiopiran-3-karboksilnih kiselina (25). U stupnju 1, u odgovarajući komercijalni ili sintetski dostupan supstituisani tiofenol 22 je uveden metal u orto položaj sa bazom kao što je n-butillitijum korišćenjem TMEDA (A^TV^A^^iV'-tetrametiletilendiamin), a zatim tretiranjem sa dimetilformamidom da bi se obezbedio 2-merkaptobenzaldehid 23. Kondenzacijom 2-merkaptobenzaldehida 23 sa akrilatom 2 u prisustvu baze dobijen je estar 24 koji može biti saponifikovan u prisustvu vodene baze da bi se dobila supstituisana 2H-l-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina 25.
Sintetska šema 10 pokazuje postupak pripremanja supstituisanih 2-merkaptobenzaldehida iz odgovarajućeg komercijalno ili sintetski dostupnog supstutisanog salicilaldehida. U stupnju 1, fenolni hidroksil salicilaldehida 1 je pretvoren u odgovarajući O-aril tiokarbamat 26 acilovanjem sa odgovarajuće supstituisanim tiokarbamoil hloridom kao što jeN, N-dimetiltiokarbamoil hlorid u rastvaraču kao što je dimetilformamid korišćenjem baze kao što je trietilamin. U stupnju 2, O-aril tiokarbamata 26 premeštanjm u S-aril tiokarbamat 27 kada se dovoljno zagreva na 200°C bez ili sa rastvaračem kao što je N,N-dimetilanilin (Videti: A. Levai and P.Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Hidrolizom S-aril tiokarbamaa 27 sa bazom kao što je 2.5 M natrijum hidroksid u smeši rastvarača kao što su tetrahidrofuran i etanol dovode do supstituisanog 2-merkaptobenzaldehida 23 koji može biti pretvoren u supstituisanu 2H-1-benzotiopiran-3-karboksilnu kiseline 25 kao što je opisano na šemi 9.
Sintetska šema 11 prikazuje opšti postupak za Dobijanje raznovrsnih derivata dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 30. R predstavlja aromatični susptituent komercijalno i sintetski dostupnih 2-aminobenzaldehida 28. Derivat 2-amino-benzaldehida 28, gde R<2>predstavlja različite susptituente, se kondenzuje sa akrilatnim derivatom 2 u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, trietilamin ili diazabiciklo[2.2.2]undec-7-en u rastvaračima kao što je dimetilformamid da bi se dobio dihdrohinolin-3-karboksilatni estri 29. Estar 29 može biti saponifikovan u odgovarajuću kiselinu, tretiranjem sa vodenom neorganskom bazom kao što je 2.5M natrijum hidroksid u pogodnom rastvaraču kao što je etanol da bi se dobilo posle zakišeljavanja želejni dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina 30.
Sintetska šema 12 prikazuje Dobijanje dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 30 iz 2-aminobenzoevih kiselina 31. R predstavlja aromatični suspstituent komercijano i sintetski dostupnih 2-aminobenzoevih kiselina 31. Redukcija reprezentativne 2-aminobenzoeve kiseline 31 do željneog 2-amino alkohola 31 je postignuta sa hidridom kao redukcionim sredstvom kao što je boran u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Tretiranjem željenih 2-aminobenzil alkohola 32 sa oksidacionim sredstvom kao što je mangan (IV) oksid u rastvaraču kao što je metilen hlorid obezbeđuje reprezentativne 2-aminobenzaldehide 28. (C.T. Alabaster, et al.J. Med. Chem. 31,2048-2056
(1988)). 2-Aminobenzaldehidi su pretvoreni u željene dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 30 kao stoje opisano u šemi 11.
Sintetska šema 13 prikazuje generalni postupak za Dobijanje raznovrsnih derivata dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 30 iz izatina 33. R<2>predstavlja aromatični supstitent komercijalno i sintetski dostupnog izatina
33. Reprezenativni izatin 33 je tretiran sa baznim peroksidom koji je dobijen iz vodonik peroksida i baze kao što je natrijum hidroksid da bi se dobile željene reprezentativne 2-aminobenzoeve kiseline 31 (M.S. Newman and M.W. Lougue, J. Org. Chem,36,1398-1401 (1971)). 2-Aminobenzoeve kiseline 31 su zatim pretvorene u željene derivate dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 30 kao što je opisano u sintetskoj Semi 12.
Sintetska šema 14 je još jedan opšti postupak pripremanja derivata dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 30. U stupnju 1, odgovarajući komercijalni ili sintetski dostupan supstituisani anilin 34 može biti tretiran sa acilacionim reagensom kao što je pivaloil hlorid što dovodi do amida 35.Orto-dianjonamida 35 je pripremljen tretiranjem amida 35 sa organolitijumovim bazama kao što je rc-butillitijum ili terc-butillitijum u tetrahidrofuranu na niskoj temperaturi. Dianjon je tretiran sa dimetilformamidom da bi se dobili acetilovani-2-amino-benzaldehidi 36 (J. Turner,J. Org. Chem.,48, 3401-3408 (1983)). Reakcija ovih aldehida u prisustvu baze kao što je litijum hidrid sa akrilatom, a zatim praćen sa tretiranjem sa neorganskom bazom i hidrolizom, kao što je tretiranjem sa vodenom bazom (natrijum hidroksidom) u pogodnom rastvaraču kao što je etanol, dovodi posle zakišeljavanja do dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 30.
Sintetska šema 15 prikazuje opšti postupak za alkilaciju azota derivata dihidrohinolin-3-karboksilatnih estra 29. Stupanj uključuje tretiranje derivata dihidrohinolin-3-karboksilatnih estra sa alkil halogenidima kao što su jodoetan u prisustvu katalizatora na prelazu faza kao što je tetrabutilamonijum jodid i baza kao što je kaustična soda (50% vodeni natrijum hidroksid) u rastvaraču kao što je dihlorometan. Ovi uslovi omogućavaju dobijanje N-alkilovanih estara dihidrohinolin-3-karboksilata 37. Saponifikacijom 37 sa vodenom bazom dobijeni su derivati N-alkil-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline 38.
Sintetska šema 16 prikazuje opšti postupak za Dobijanje 5- ili 7- etara (Z<1=>0), tioetara (Z<1=>S) ili amina (Z<1=>NH ili NR), supstituisanog benzopiran-3-karboksilnog estra. Odgovarajuće supstituisani fenol, tiofenol, hidroksi-heterocikl, merkaptoheterocikl, alkohol, alkiltiol, amin (mono ili di-supstituisan) može biti kondenzovan pod baznim uslovima korišćenjem baze kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid pri temepraturi iznad sobne temeprature, kao što je 100°C sa odgovarajuće supstituisanim 7-fluorobenzopiran derivatom 30 da bi se dobio odgovarajući etar ili tioetar. Hidrolizom estara sa odgovarajućom bazom kao što je litijum hidroksid ili natrijum hidroksid u smeši rastvarača kao što su tetrahidrofuran-etanol-voda dovodi do kiseline 40. Kada je pogodno, tioetar (Z 2 =S) može biti oksidovan u sulfoksid (Z 2 =SO) ili sulfon (Z 2=S02) sa oksidansom kao što je OXONE<®>ili m-CPBA ili pre ili posle hidrolize estra. U ovom hemizmu R<d>može uključivati aril, heteroaril, heterociklo, alilciklo, razgranati ili linarni alifatični, razgranati ili linearan perfluoro-alifatični deo.
Alternativni prilaz za prirpemanje salicilaldehidnih prekusora je pokazan na Semi 17. Fenol 21 je O-alkilovan sa odgovarajućom zaštitnom grupom (P) koja se može sastojati od bilo koje orto-dirigujuće zaštitne grupe (DoM). Grupe mogu uključivati metil, metoksimetil, metoksietoksimetil, tetrahidropiranil (THP) ili druge etre. Ovi zaštitćeni fenoli mogu biti C-deprotonovani sa pogodnom bazom kao što je alkil litijum uključujući butillitijum ili litijum amide kao što su litijum diizopropilamid ili litijum bis(trimetilsilil)amid. Ovaj anjon može biti formilovan direktno sa formilacionim sredstvom kao što je DMF (dimetil formamid). Tretiranjem i skidanjem zaštite fenola dovodi do salicilaldehida 1. Skidanje zaštite sa opisanog fenol alkil etra može se postići pod kiselim uslovima. Alternativno, rezultujući orto anjon može reagovati sa reaktivnim elektorfilnim reagensom (R<e>). Ovo može uključivati alkil halogenide, alkil ili aril estre, alkil ili aril aldehide, silil halogenide ili halogenacione reagense. U odgovarajućim slučajevima, sa rezultujućeg zaštićenog (dodatno supstituisanog) fenola može ponovo biti skinuta zaštita i može biti formilovan u reakciji sa DMF ili drugim formilacionim sredstvom. Tretiranjem i skidanjem zaštite sa fenola obezbeđen je supstituisani salicilaldehid 44.
Gore pomenuti hemizmi mogu biti primenjivi u prilazu sa čvrstom fazom kao što je prikazano u Semi 18. Primer takve strategije je kovalentno vezivanje karboksilne kiseline za polimer (45). Vezivanje jedinjenja može biti preko estarske veze, ali nije organičeno samo na tu funkcionalnu grupu. X funkcionalna grupa smole može biti alkil halogenid, alkohol ili druge funkcionalne grupe. Posle ovog vezivanja, dodatna hemijska transformacija se učini da zameni supstutente da obrazuju različite susptitucione proizvode 46 ili su dodate dodatne funkcionalne grupe da bi se dobio proizvod 48. Odgovarajuća cepanja proizvoda 46 i 48 dovode do slobodnih karboksilnih kiselina 47 i 49. Ovo cepanje se može postići u različitim stanjima koristeći kiselne, baze, lewis-ove kiseline ili lewis-ove baze, nukleofile i solvolize.
Detaljni postupak pripremanja
Korišćene su sledeće skraćenice,
a - alfa
ACN-acetonitril
BBr3- bor tribromid
9-BBN - 9-borobiciklo[3.3.1]nonan
Br2-brom
n-BuLi- n-butillitijum
(BzO)2- benzoil peroksid Izr. -izračunato
CH2CI2ili DCM - metilen hlorid ili dihlorometilen CD - cirkularni dihroizam
CDCI3- deuterisani hloroform
CD3OD -deuterisani metanol
CI2- gasoviti hlor
CCI4- ugljen tetrahlorid.
Kon., konc, koncd ili konc'd -koncentrovana Cul -bakar (I) jodid
DMAP -N, N-dimetil amino pirodin DME - etilen glikol dimetil etar
DMF- dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
DPPP -1,3-bis-difenil fosfino propan
Et20 - dietil etar
EtOAc - etil acetat
EtOH - etanol
Et3SiH - trietil silan
ESHRMS - visoka masena rezolucija u elektro spreju h-sat
HBr -bromovodonična kiselina
HC1 - hlorovodonična kiselina
PEF - fluorovodonična kiselina
HMPA- heksa metil fosforni triamid HMTA - heksametilentetramin, metenamin H20 - voda
HOAc - sirćetna kiselina
IPA - izopropanol
KCN —kalijum cijanid
K2C03- kalij um karbonat KHS04-kalijum sulfat
K3PO4- kalijum fosfat
LCMS - tečna masena hromatografij a LiOH - litijum hidroksid
MeOH -metanol
MgS04- magnezij um sulfat MTBE - metil t-butil etar
M+H-M+l
M-H-M-l
m/ z-masa/naelektrisanje
NaBFL, -natrijum borhidrid
NBS - N-bromosukcinimid
NaHC03-natrijum bikarbonat
NH4CI - amonijum hlorid
NH4F -amonijum fluorid
NaN3-natrijum azid
NaOH - natrijum hidroksid
NaOD - deuterisani natrij umhidroksid
Na2S04- natrijum sulfat
OXONE - kalijum peroksimonosulfat
Pd(dba)2-bis (dibenzilidenaceton)paladijum
PdCl2(PPh3)2- bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid Pd(dppf)Cl CH2C12- kompleks [1,1'-bis(difenilfosfmo)ferocen]hloropaladijum sa dihlorometanom Pd(PPh3)4tefra-trifenilfosfin paladijum [(t-Bu3P)PdBr]2-paladijum (I) tri-terc-butil fosfin bromid dimer PPh3- trifenil fosfin
P2C>5 - fosfor pentoksid
Psi - funta po kvadratnom inču
RPHPLC - tečna hromatograflja pod visokim pritikom sa reverznom fazom Zas. ili zasić.- zasićen
TBAF - tetrabutilamonijum fluorid
TEA - trietil amin
TFA - trifluorosirćetna kiselina
THF - tetrahidrofuran
TiCl4-kalaj (IV) hlorid
TMAF - tetrametilamonijum fluorid
TMEDA - tetrametiletilendiamin
TMSCF3- trimetil(trifluorometil)silan
Tfp - trifluorofosfin
U - mikro (na primer ul ili uM)
Zn - cink u prahu
ZnCl2- cink hlorid
U primerima koji slede, NMR vrednosti hemijskog pomaka su predstavljene kao pomak u ppm uz polje od TMS (5)
Uprimerima koji slede, određeni brojevi koji su dodeljeni svakom jedinjenju nisu od značaja, oni su samo brojevi dodeljeni od strane pronalazača. Rupe u sekvenci ne ukazuju da neki primeri nisu opisani.
6,8-dihloro-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- hidroksi- 2( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 2,4-dihidroksi benzaldehida (20.0 g, 0.145 mola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (36.5 8 g, 0.217 mola) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (40 ml). Rastvor je ugrejan na 60°C, tretiran sa anhidrovanim K2CO3(40.0 g, 0.290 mola) i održavan na 80°C u toku 48 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu , razblažena sa 3M HC1, ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo ulje. Ulje je propušteno kroz čep od silicijum dioksida i čep je ispran sa 20% EtOAc u heksanu da bi se dobilo žuto ulje (13.22 g, 31.6%): LCMSm/ z311.05 (M+Na) 'H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7.67 (s, IH), 7.09 (d, IH, 7=8.8 Hz), 6.46 (m, 2H), 5.67 (q, IH, 7=6 Hz), 4.29 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
Stupanj 2. Dobijanje etil 6, 8- dihloro- 7- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Rastvor estra iz stupnja 1 (2.1 g, 7.29 mmol) u sirćetnoj ksielini (30 ml) je mešan na 10°C. Prethodno pripremljen rastvor Cl2(gasovit) u sirćetnoj kiselini (31 ml, 8.7 mmol) je dodat u gornji rastvor. Smeša je mešana u toku 2 sata. Pošto je Cl2izašao, dodat je Zn u prahu (5 ekv) u smešu i smeša je mešana u toku 10 minuta. Zn soli su uklonjene i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa normalnom fazom eliranjem sa 20% EtOAc u heksanu da bi se dobila bela čvrsta susptanca (0.22 g, 8%) kao di-hloro jedinjenja. LCMSm/ z356.95 (M+H) 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.60 (s, IH), 7.16 (s, IH,), 5.80 (q, IH 7=6.8 Hz), 4.30 (q, 2H,7=7.2Hz), 1.33 (t, 3H,7=7.2Hz).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
Rastvor estra iz stupnja 2 (0.20 g, 0.56 mmol) je rastvoren u 3 ml smeše MeOH/ACN /H20 = 1/1/1, tretiran sa litijum hidroksidom (81 mg, 3.36 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1.0 N HC1 do pH = 1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen iznad anhidrovanog MgS04i proceđen. Filtrat je uparen i osušenin vacoda bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao žuta supstanca (0.11 g, 60%): ESHRMSm/ z326.9438 (M-H, CILA^Cb izrač. 326.9433) 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.46 (s, IH), 6.00 (q, IH, 7=7.0 Hz).
6,8-dihIoro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2- etilbutoksiV2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Polimer sa vezanim PPh3je suspendovan u THF-u 15 minuta. Etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera la, Stupanj 1 (2.0 g, 6.94 mmol) i 2-etil-l-butanol (1.3 ml, 10.35 mmol) su dodati u gornju suspenziju i smeša je mešana na st u toku 15 min. Etil azodikarboksilat (1.6 mlm 10.35 mmola) je dodat u gornju smešu u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. LCMS je ukazala na nastanak proizvoda i da je polazni materijal prisutan samo u tragovima. Polimer je proceđen kroz sloj celita i sloj je ispran sa etrom. Filtrat je koncentrovan i smeša proizvoda je suspendovan u heksanu. Suspenzija je proceđena i filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobilo žuto ulje (2.37 g, 92%): LCMSm/ s394.95 (M+Na). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6, 8- dihloro- 7-( 2- etilbutoksi)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilata
Natrijum acetat (1.0 g, 12.1 mmol) je dodat u rastvor estra iz Stupnja 1 (1.2 g, 3.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 ml). Cl2(gas) je uvođen u gornji rastvor do pojave taloga. Smeša je mešana u toku 2 sata. Pošto je izašao Cl2(gas), dodat je Zn u prahu i smeša je mešana u toku 30 minita. Zn soli su uklonjene ceđenjem i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa 10% etil acetatom u heksanu i dobijeno je bistro ulje (0.77 g, 49%>) koje sadrži smešu di-hloro jedinjenja (84%) i mono-jedinjenja (16%) po NMR-u. Smeša estra je bila pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje 6. 8- dihloro- 7-( 2- etilbutoksiV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 2 (0.75 g, 1.70 mmol) je rastvoren u 4 ml metanola i 4 ml TFIF-a. Natrijum hidroksid (2.5 N) (1.6 ml, 4 mmol) je dodat u gornji rastvor i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 5 sati. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1.5 N HC1 do pH =1. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen anhidrovanim MgS04i proceđen. Filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobila žuta čvrsta susptanca (0.6 g, 85%>). ČVvrsta supstanca je prečišćena sa RPHPLC da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta susptanca (0.16 g, 28.4%): ESHRMSm/ z411.0343 (M-H, Ci7H1604F3Cl2, izrač. 411.0372).<!>H NMR (aceton-dgMOO MHz) 7.89 (s, IH), 7.62 (s, IH), 5.98 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.01 (d, IH,7=5.6Hz), 1.71 (m, IH), 1.61 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.971 (t, 6H, 7=7.2 Hz.).
6,8-dihloro-7-(cikIopentilmetoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 6,8-dihloro-7-(ciklopetnilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u primeru lb korišenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, Stupnja 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z409.0187 (M-H, CpHnC^Cb, izrač 409.0216. 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.60 (s, IH), 5.98 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.96 (d, IH,7=5.6Hz), 2.45 (m, IH), 1.85 (m, 2H), 1 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.57 (m, 3H).
6,8-dihloro-7-(3,3-dimetiIbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
6,8-dihloro-7-(3,3-dimetilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 1 b korišćčenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz primera la stupnja 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z411.0414 (M-H, C,7H,604F3Cl2, izrač 411.0372.<!>H NMR (aceton-d6/400
MHz) 7.92 (s, IH), 7.66 (s, IH), 6.13 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.19 (t, IH, 7=5.6 Hz), 1.89 (t, 2H), 1.05 (s, 9H).
6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 1-b korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluoroemtil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupnja 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z383.0016 (M-H, C15HUO4F3CI2, izrač 383.009).<!>H NMR (aceton-ay400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.60 (s, IH), 5.97 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.86 (d, IH, 7=6.4 Hz), 2.15 (m, IH), 1.07 (d, 6H, 7=6.4 Hz).
6,8-dihloro-7-(cikloheksiImetoksi)-2-(trifIuoronietil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
6,8-dihloro-7-(cikloheksilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 1-b korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluoroemtil)-2H-hromen-3-
karboksilata iz Primera la, stupnja 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z423.0324 (M-H, C,8H1604F3C12, izrač 423.0372). 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.89 (s, IH), 7.61 (s, IH), 5.98 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.88 (d, 2H, 7=5.6 Hz), 1.77 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.22 (m, 3H).
7-(benziloksi)-6,8-dihloro-2-(trilfuorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 7-(benziloksi)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 1-b korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluoroemtil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupnja 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z416.9899 (M-H, Ci8H,o04F3Cl2, izrač 416.9903). 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.90(s, IH), 7.64 (s, IH), 7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 5.99 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.14 (s, 2H).
7-terc-butoksi-6,8-dihloro-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- terc- butoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera la, Stupanj 1 (2.0 g, 6.94 mmol) je tretiran sa r-butil trihloracetamidatom u cikloheksanu na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja katalitičke količine bor trifluorid eterata (139 ul), smeša (narandžastog taloga) je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Čvrsti natrijum bikarbonat (2.33 g, 27.76 mmol) je dodat u smešu. Smeša je propuštena kroz čep od silicijum dioksida i isprana je sa 6% etil acetatom u heksanu. Filtrat koji je sadržao proizvod je uparen da bi se dobilo žuto ulje (1.34 g, 56%) čistoće >90%>: LCMSm/ z367.00 (M+Na). 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.70 (s, IH), 7.12 (m, IH), 6.63 (s, IH), 6.61 (m, IH), 5.68 (q, IH, J=7.2 Hz), 4.30 (q, 2H,J=12Hz), 1.33 (t, 3H,7=7.2Hz). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 7- terc- butoksi- 6, 8- dihloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Natrijum acetat (0.71 g, 8.72 mmol) je dodat u rastvor estra iz Stupnja 1 (0.60 g, 1.74 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 ml). Cl2(gas) je uvođen u gornji rastvor do nastanka taloga. Smeša je mešana 2 h. Pošto je izašao sav Cl2(gas) u smešu je dodat cink u prahu i mešana je tokom 15 minuta. Zn soli su uklonjene filtracijom i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen sa Biotage hromatografijom na silicijum dioksidu sa 10%> etil acetatom u heksanu i dobijeno je čisto ulje (0.12 g) kao smeša mono i di-hloro proizvoda, od kojih su neki posedovali/erobutil grupu.
Stupanj 3. Pobijanje 7- terc- butoksi- 6, 8- dihloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
Mono i di-hloro estar iz stupnja 2 (0.11 g, 0.28 mmol) su rastvoreni u 0.75 ml metanola i 0.75 ml THF-a. Natrijum hidroksid (2.5 N) (0.3 ml, 0.75 mmol) je dodat u gornji rastovor koji je mešan na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1.5 M HC1 na pH=2. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen iznad anhidrovanog MgS04. Filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobila žuta čvrsta susptanca. Smeša je prečišćena RPHPLC-om i dobijen je željeni 6,8-dihloro proizvod kao bela čvrsta supstanca (29 mg, ca. 28% prinos). ESHRMSm/ z383.0082 (M-H, CsH^FjCb, izrač 383.0059). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.88 (s, IH), 7.60 (s, IH), 5.97 (q, IH, 7=6.8 Hz), 1.51 (s, 9H). Podatno dobijen je 6-monohloro proizvod kao bela čvrsta susptanca 29 mg (ca. Prinos 28%)
7-(4-amino-2-fluorofenoksi)-6-hIoro-2-(trifluorometil-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2- fluoro- 4- nitrofenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 7-hidroki-2-(trifluormetil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera la, Stupanj 1 (0.50 g, 1.73 mmol), l,2-difluoro-4-nitrobenzen (0.30 g, 1.91 mmol) i cezijum karbonat (0.62 g, 1.91 mmol) su pomešani u PMF (2 ml). Podat je bakar (I) trifluorometansulfonat benzen kompleks (5 mg) u gornju smešu. Smeša je zagrejna na 90°C u toku 6 sati. LCMS ukazuje na formiranje proizvoda i da nema prisutnog polaznog materijala. Reakcija je tretriana sa natrijum bikarbonatom (zas.) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog MgS04. Filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobilo braon ulje, koje je prečišćeno Biotage hormatografjom na silicijum dioksidu sa 20% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo žuto ulje (0.62 g, 84%): LCMSm/ z449.65 (M+Na). "H NMR (CPCl3/400 MHz) 8.05 (m, 2H), 7.70 (s, IH), 7.24 (m, IH), 7.17 (dd, IH, 7=8.8, 8 Hz), 6.66 (m, IH), 6 65(s, IH), 5.69 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.30 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
Stupanj 2. Po bijanje etil 7- f4- amino- 2- fluorofenoksi)-6-hloro-2-( tifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Rastvor estra iz stupnja 1 (0.5 g, 1.17 mmol) u sirćetnoj kiselini je mešan na 10°C. Prethodno pripremljen rastvor Cl2(gas) u sirćetnoj kiselini (10 ml, 4.0 mmol) je dodat u gornji rastvor. Smeša je mešana u toku 2 sata. Pošto je Cl2(gas) izašao, dodat je Zn u prahu (5 ekv.) u smešu i mešana je u toku 30 minuta. Zn soli su uklonjene ceđenjem i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa normalnom fazom sa 20% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo žuto ulje, koje očvršćava stajanjem (0.43 g, 85%): LCMSm/ z431.75 (M+H).<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.61 (s, 2H), 7.27 (s, IH), 6.95 (dd, IH, 7=8.4 Hz), 6.50 (dd, IH, 7=12, 2.4 Hz), 6.42 (m, IH), 5.61 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.30 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
Stupanj 3. Pobijanje 7-( 4- amino- 2- fluorofenoksi)- 6- hloro- 2-( trifluorometil-2H- hromen- 3 - karboksilna kiselina
Estar iz stupnja 2 (0.10 g, 0.23 mmol) je rastvoren u 0.5 ml metanola i 0.5 ml THF-a. Dodat je natrijum hidroksid (2.5 M) (0.2 ml, 0.46 mmol) u gornji rastovor koji je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je zakišeljena sa 0.5 M HC1. Jedinejnje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen iznad anhidrovanog MgS04. Filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta susptanca (0.07 g, 75%): LCMSm/ z402.85 (M+H).<*>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.89 (s, IH), 7.73 (s, IH), 7.67 (dd, IH, 7=10.8, 2.4 Hz), 7.53 (dd, IH, 7=10, 1.6 Hz), 7.47 (m, IH), 5.81 (q, IH, 7=7.0 Hz).
6-hloro-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilan kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- propoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru lb, Stupanj 1 korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, Stupanj 1 kao polaznog materijala. LCMSm/ z331.05 (M+H). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stu panj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- propoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Estar iz stupnja 1 (0.4 g, 1.2 mmol) u sirćetnoj kiselini je tretiran sa Cl2(gas) u rastvoru HOAc (prethodno pripremljen 0.5 M) (7.3 ml, 3.6 mmol). Smeša je mešana u toku 3 sata. Pošto je Cl2(gas) izašao, dodat je Zn u prahu (3 ekv.) u smešu koja je mešan u toku 30 minuta. Zn soli su uklonjene ceđenjem i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa 10% etil acetat u heksanu da bi se dobilo čisto ulje (0.33 g, 69%). Estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7- propoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-Hloro-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z335.0334 (M-H, CuUn04¥3C\ 2, izrač 335.0292). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.81 (s, IH), 7.51 (s, IH), 6.78 (s, IH), 5.80 (q, IH,7=7.0Hz), 4.10 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.05 (q, 3H, 7=7.0 Hz).
6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru lb korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z423.0585 (M-H+2Na, CI7HI704F3ClNa2, izrač 423.0557).<!>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.83 (s, IH), 7.53 (s, IH), 6.84 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.08 (m, 2H), 1.72 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, 7=6.8 Hz). 6-hIoro-7-(ciklopentiImetoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 6-hloro-7-(ciklopentilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru lc korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z375.0595 (M-H, C17H15O4F3CI, izrač 375.0605).<l>HNMR (aceton-d6/400 MHz) 7.83 (s, IH), 7.53 (s, IH), 6.81 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.08 (d, 2H, 7=6.8 Hz), 2.42 (m, IH), 1.67 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).
6-hloro-7-(3,3-dimetiIbutoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
6-hloro-7-(3,3-dimetilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru ld korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z
377.0750 (M-H, Cl7H,704F3Cl, izrač 337.0762). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.59 (s, IH), 6.92 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.24 (t, IH, 7=5.6 Hz), 4.30 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.05 (s, 9H).
7-(benziIoksi)-6-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina 7-(beiiziloksi)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilria kiselina je pripremljena pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru lg korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z383.0277 (M-H, CigHnC^Cl, izrač 383.0292). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.89 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 6.98 (s, IH), 5.87 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.37 (s, 2H).
7-terc-butoksi-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
74erc-butoksi-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru lh korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z349.0480 (M-H, C^HoC^Cl, izrač 349.0449).<*>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.84 (s, IH), 7.56 (s, IH), 6.89 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=6.8 Hz), 1.46 (s, 9H).
6-hloro-7-(2-metoksietoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( 2- metoksietoksi)- 2-( trifluorometiiy2H- hromen-3- karboksilata
Metil 7-(2-metoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru lb, stupanj 1 korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupanj 1 kao polaznog materijala. Ostatak je prečišćen fleš hroamtografijom (silika gel) sa 10-30% etil acetata u heksanu i dobijeno je bistro ulje (2.0 g, 83%): LCMSm/ z333.10 (M+H). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 2- metoksietoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar iz stupnja 1 (1.0 g, 30. mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml) je tretiran sa CI2(gas) u rastvoru HOAc (prethodno pripremljenom 0.5 M) (8.0 ml, 4.0 mmol). Smeša je mešana u toku 18 sati. Pošto je Cl2izašao, dodat je Zn u prahu (3 ekv.) u smešu koja je mešana u toku 30 minuta. Zn soli su uklonjene i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel) sa 10-15% etil acetatom u heksanu i dobijena je bela čvrsta suptanca (0.82 g, 75%): LCMSm/ z367.00 (M+H). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7- f2- metoksietoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilna kiselina
6-hloro-7-(2-metoksietoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnom postupku opisanom u primeru 2a, stupanj 3. ESHRMSm/ z351.0280 (M-H, C14Hn05F3Cl, izrač 351.0242).
'HNMR (CPCl3/300 MHz) 7.73 (s, IH), 7.25 (s, IH), 6.60 (s, IH), 5.65 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).
6-hloro-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina
Stupanj 1: Pobijanje etil 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata.
Smeša 2-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (50.1 g, 329 mmol), etil 444-trifluorkrotonata (58.7 ml, 394 mmol) i K2C03(49.9 g, 0.361 mmol) u DMF-u (155 ml) je mešana na 80°C u atmosferi N2u toku 2 h. Podata je H20 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Sirovi proizvod je prečišćen ceđenjem kroz čep od silika gela i rekristalizacijom je dobijen proizvod kao žuta kristalna čvrsta susptanca: EIHRMSm/ z302.0748 (M+, C14H,3C1F304, izrač. 302.0766).
Stupanj 2: Pobijanje etil 6- hloro- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karbokilata
U rastvor estra pripremljenog u stupnju 1 (5.04 g, 16.7 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini polako je dodavan Cl2u toku 3 minuta. Posle 8 minuta stajanja, dodat je cink u prahu (2.25 g, 34.4 mmol) a smeša je postajala blago topla. Smeša je mešana dok GCMS nije pokazao da su uklonjeni polihlorovane sporedni proizvodi. Dodataje H20 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa vodenim NaHC03, H20, vodenim NH4C1, osušena i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1 heksan: EtOAc) i dobijen je proizvod kao nečista smeša koji je dalje korišćena bez daljeg prečišćavanja: EIHRMSm/ z336.0376 (M+, CI4H12C1F304, izrač. 336.0376).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7- metoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 2 (4 g, 12 mmol) je rastvoren u smeši THF: MeOH: H20 i dodat je LiOHH20 (4 g, 95 mmol) i smeša je mešana u toku 2 h na sobnoj temepraturi i zatim je koncentrovanain vacuo.Smeša je zakišeljena sa 10% HC1 i ekstrahovana sa EtOAc. Sloj EtOAc je ispran dva puta sa H20, vodenim NH4CI rastvorom, osušen iznad Na2S04jkoncentrovanin vacuoi dobijeno je 1.3 g (prinos 36%) proizvoda:<!>H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.48 (s, IH), 7.09 (s, IH), 6.47 (s, IH), 5.56 (q, IH, 7=6.9 Hz), 3.79 (s, 3H). ESHRMSm/ z307.0012 (M-H, C,2H7C1F304, izrač. 306.9985).
6-hloro-7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 4- metoksi- 3- metilbenzaldehida
Smeša 2,4-dimetoksi-3-metil benzaldehida (3.75 g, 20.8 mmol) i belirijum hlorida (5.0 g, 62.5 mmol) u anhidrovanom toluenu (50 ml) je zagrejano do refluksa u toku 3.5 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijen je narandžasti ostatak, koji je tretiran sa 2M HC1. Jedinjenje je ekstrahovano sa metilen hloridom i organski sloj je osušen iznad anhidrovanog MgS04. Filtrat je uparen i osušenin vacuoi dobijena je narandžasta čvrsta supstanca (3.4 g , 99%). LCMSm/ z168.05 (M+H). 'H NMR (CPCL7300 MHz) 11.45 (s, IH), 9.72 (s, IH), 7.37 (d, IH, 7=8.7 Hz), 6.57 (d, IH, 7=8.7 Hz), 6.57 (d, IH. 7=8.7 Hz), 3.92(s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 7- metoksi- 8- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša benzaldehida iz Stupnja 1 (3.0 g, 18.07 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (4.5 g, 27.11 mmola) je rastvorena u DMF-u (20 ml) zagrejanom na 60°C i tretirano sa anhidrovanim K2C03(4.99 g, 36.14 mmol). Rastvor je održavan na temepraturi od 90°C u toku 24 sata. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Pošto je reakcija ohlađena na sobnoj temperaturi, rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobila braon čvrsta supstanca, koja je rastvorena u MeOH (40 ml) i ponovo staložena dodavanjem 13 ml vode. Suspenzija je proceđena i osušena u vakumu dajući svetio braon čvrstu supstancu: (4.37 g, 76.6 %): LCMSm/ z339.10 (M+Na). 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.68 (s, IH), 7.03 (d, IH, .7=8.7 Hz), 6.50 (d, IH, 7=8.7 Hz), 5.70 (q, IH,7=6Hz), 4.29 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz.).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 7- metoksi- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata.
Natrijum acetat (0.65 g, 7.9 mmol) je dodat u rastvor estra iz stupnja 2 (0.50 g, 1.58 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 ml). Uvođen je Cl2(gas) u gornji rastvor dok nije primećen talog. Smeša je mešana u toku 0.5 sati. Pošto je izašao Cl2, dodat je Zn u prahu (5 ekv.) u smešu koja je mešana u toku 30 minuta. Soli Zn su uklonjene ceđenjem i filtrat je uparen do suvog i dobijeno je braon ulje (0.54 g, 97%): 'H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.64 (s, IH), 7.13 (s, IH), 5.75 (q, IH,7=6Hz), 4.33 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 7- metoksi- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksiIne kiseline
Estar iz stupnja 3 (0.50 g, 1.43 mmol) je rastvoren u 3.5 ml metanola u 4 ml THF-a. Podat je natrijum hidroksid (2.5M) (1.7 ml, 4.28 mmol) u gornji rastvor i mešan je na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakcija je zakišeljena sa 1.5M HC1. Jedinjenje je ekstrahovano sa 1-tOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen iznad anhidrovanog Mg'' C , i proceđen. Filtrat je uparenin vacuoi dobijena je svetio braon čvrsta susptanca (0.4 g, 87%) koja je sadržala oko 20% 6-mono Cl jedinjenja. S.neša je prečišćena sa RPHPLC i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bolu čvrsta susptanca (0.16 g, 28.4%) ESHRMSm/ z321.0129 (M-H, Ci3HyO.,r3CI, izrač. 321.0136).'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.83 (s, IH), 7.43 (s, :! „ 5.85 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1- Pobijanje metil 7- hidroksi- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Etil 7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera 3a, stupanj 2 (3.0 g, 9.49 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (120 ml). Rastvor je ohlađen na -78°C i dodat je BBr3(94.9 ml, IM rastvor u CH2C12) polako u gornji rastvor. Reakcija je polako zagrevana na sobnoj temepraturi i mešana u toku noći. Reakcija je ohlađana na -78°C i dodat je MeOH (30 ml). Pošto je rastvor mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h, reakcija je uparena do suvog i dobijena je braonkasta čvrsta susptanca koja ima čistoću ca. 90%. Sirovi proizvod je dalje prečišćavan propuštanjem kroz čep od silicijum dioksida i dobijena je žuta čvrsta susptanca (2.7 g, 80%>); LCMSm/ z311.05 (M+Na).<*>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 9.11 (s, IH), 7.75 (s, IH), 7.11 (d, IH, .7=8.4 Hz), 6.59 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.78 (q, IH, 7=6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje metil 7-( 2- etilbutoksi)- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Polimer sa vezanim PPh3je suspendovan u THF-u 15 minuta. Metil 7-hidroksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Stupnja 1 (1.5 g, 5.21 mmol) i 2-etil-butanol (0.96 ml, 7.81 mmol) su dodati u gornju suspenziju i smeša je mešana na st u toku 15 min. Etil azodikarboksilat (1.23 ml, 7.81 mmola) je dodat u gornju smešu u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. LCMS je ukazala na nastanak proizvoda i da nema prisutnog polaznog materijala. Polimer je proceđen kroz sloj celita i sloj je ispran sa etrom. Filtrat je koncentrovan i smeša proizvoda je suspendovana u heksanu. Nerastvorna čvrsta supstanca je uklonjna ceđenjem, a filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobila žuta čvrsta susptanca (1.76 g 98%): LCMSm/ s395.15 (M+Na). 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.68 (s, IH), 7.00 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.48 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.68 (q, IH,7=7.2Uz), 3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.72 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 0.95 (m, 6H). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje metil 6- hloro- 7-( 2- etilbutoksi)- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Natrijum acetat (2.1 g, 25.8 mmol) je dodat u rastvor estra iz Stupnja 2 (1.2 g, 3.22 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml). Cl2(gas) je uvođen u gornji rastvor do pojave taloga. Smeša je mešana u toku 1 sata. Pošto je izašao Cl2(gas), dodat je Zn u prahu (5 ekv) i smeša je mešana u toku 30 minita. Zn soli su uklonjene ceđenjem i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa 10% etil acetatom u heksanu i dobijeno je bistro ulje (0.60 g, 49%) LCMSm/ z407.15 (M+Na). 'H NMR (COC13/400 MHz) 7.63 (s, IH), 7.08 (s, IH), 5.70 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 0.95 (m, 6H).
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2- etilbutoksi)- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 3 (0.55 g, 1.35 mmol) je rastvoren u 3.5 ml metanola i 3.5 ml THF-a. Natrijum hidroksid (2.5 N) (1.6 ml, 4 mmol) je dodat u gornji rastvor i rastvor je mešan u toku noći. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1.5 N HC1. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen anhidrovanim MgS04. Filtrat je uparen i osušenin vacuo,a posle rekristalizacije sa EtOH dobijena je žuta čvrsta susptanca (0.31 g, 59%): ESHRMSm/ z391.0884 (M-H, CgH^F^, izrač. 391.0918).<*>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.71 (m, IH), 1.61 (m, 2H), 1.53 (m 2H), 0.971 (t, 6H, 7=7.2 Hz.).
6-hloro-8-metiI-7-propoksi-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina6-Hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 3b. ESHRMSm/ z349.0447 (M-H, C^ nO^^ Ch, izrač. 349.0449).<*>H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.92 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.07 (t, 6H,7=7.2 Hz.). 6-hloro-7-(ciklopropilmetoksi)-8-metiI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-Hloro-7-(ciklopropilmetoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2II-hro:nen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 3b. ESHRMSm/ z361.0455 (M-H, CeHnC^FjCl, izrač. 361.0449). 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.31 (m, IH), 0.59 (ni, 2H), 0.35 (m, 2H). 6-hIoro-7-izobutoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-Hloro-7-izobutoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 3b. ESHRMSm/ z363.0636 (M-H, C16H15O4F3CI, izrač. 363.0605). 'HNMR (aceton-d^OO MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.75 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (m, IH), 1.08 (d, 6H, 7=6.9 Hz). 7-butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina7-Butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 3b. ESHRMSm/ z363.0631 (M-H, C16H,504F3C1, izrač. 363.0605).<*>H NMR (aceton-dfi/300 MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.75 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, 7=7.2 Hz). 6-hIoro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-Hloro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 3b. ESHRMSm/ z377.0758 (M-H, C17H17O4F3CI, izrač. 377.0762).<*>H NMR (aceton-oV300 MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.65 (d, IH, 7=8.3 Hz), 3.61 (d, IH 7=8.3 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
6-hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
6-Hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 3b. ESHRMSm/ z377.0765 (M-H, CnH^C^Cl, izrač. 377.0762).<*>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q,
IH,.7=7.0 Hz), 3.62 (t,IH,7=6.6 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.96 (m, IH), 1.75 (m, 2H), 1.12 (s, 6H, 7=6.3 Hz).
6-hloro-7-hidroksi-8-metiI-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-Hloro-7-hidroksi-8-metil-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 3b. ESHRMSm/ z306.9996 (M-H, Ci2H704F3Cl, izrač. 306.9979). *H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.21 (s, 3H).
7,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7. 8- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilat
U rastvor 3,4-dimetokisalicilaldehida (5 g, 27 mmol) u DMF-u (50 ml) dodat je kalijum karbonat (3.79 g, 27.5 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (5.08 g, 30 mmol). Smeša je zagrevana na 65°C u toku 4h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u H20 (150 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHCC>3 rastvorom (2 X 50 ml), vodenim 3M rastvorom HC1 (2 X 50 ml) i rastvorom soli (2 X ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuodajućietil estar (6.3 g, 70%) kao ćilibarnog ulja. Estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (DMSO/400 MHz) 7.86 (s, IH), 7.23 (d, IH, 7=8.6 Hz), 6.75 (d, IH, 7=8.6 Hz), 5.95 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.23 (m, 3H, 7=3.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, 7=7.1 Hz).
Stupanj 2. 7, 8- dimetoksi- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilna
kiselina
U estar (stupanj 1) je dodat THF(7):EtOH(2):H20(l), a zatim LiOH (1.5 ekv.) i zagrevan je na 40°C u toku 4 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovanain vacuo,zakišeljena sa HC1 na pH 1, proceđena je čvrsta susptanca koja je podvrgnuta preparativnoj hromatografiji sa reversnom fazom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (350 mg, 99%). ESHRMSm/ z303.0435 (M-H, CbH^FsOs, izrač. 303.0475).<!>H NMR (DMSO-^400 MHz) 13.23 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.23 (d, IH, 7=8.6 Hz), 6.75 (d, IH, 7=8.6 Hz), 5.95 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.24
6-hloro-7,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7, 8- dimetoksi- 2-( trifluorometi0- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar iz Primera 4a, stupanj 1 (365 mg, 1 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (25 ml). Gasoviti hlor je uvođen u ovaj rastvor u toku 15 min. Omogućeno je da se rastvor ohladi stojeći na sobnoj temepraturi 30 minuta. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu, sipana u H2O (150 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 X 50 ml), vodenim 3M HC1 rastvorom (2 x 50 ml) i rastvorom soli (2 X 50 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuoproizvodnjom etil estra (385 mg, 95%) kao ćilibarnog ulja. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z367 (M+H).
Stupanj 2. 7, 8- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilna
Estar (stupanj 1) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka sličnog onome opisanom u primeru 4a, stupanj 2 (317 mg, 99%>): ESHRMSm/ z337.0037 (M-H, C13H9CIF3O5, izrač. 337.0055).<l>H NMR (DMSO-cfc/400 MHz) 13.33 (šir.s, IH), 7.79 (s, IH), 7.44 (s, IH), 6.00 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
7-(2-fluoro-4-nitrofenoksi)-2-(trilfuorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina7-(2-fluoro-4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena hidrolizom etil 7-(2-fluoro-4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilata iz primera 2a, stupnja 1 korišćenjem postupka sličnog postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z398.0242 (M-H, CpHgF^AN, izrač. 398.0282).<X>UNMR (acetoMs/400 MHz) 8.20 (m, IH), 8.16 (m, IH), 7.89 (s, IH), 7.45 (m, IH), 7.31 (m, IH), 6.81 (m, 2H), 5.69 (q, IH, .7=6.8 Hz). 7-terc-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina7-terc-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena hidrolizom etil 7-terc-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera lh, stupnja 1 korišćenjem postupka sličnog postupku opisanom u Primeru lh, stupanj 3: ESHRMSm/ z 315.0840(M-H, C15H1404F3, izrač. 315.0839). 'H NMR (aceton-^400 MHz) 7.84 (s, IH), 7.35 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.35 (dd, IH, 7=8.4, 2.4 Hz), 6.62 (d,7=2IH), 5.75 (q, IH, 7=6.8 Hz), 1.39 (s, 9H).
7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena hidrolizom etil 7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz primera 3a, stupnja 2 korišćenjem postupka sličnog postupku opisanom u Primeru lh, stupanj 3: ESHRMSm/ z287.0502 (M-H, Ci3H10O4F3, izrač. 287.0526). 'H NMR (aceton-^300 MHz) 7.82 (s,
IH), 7.29 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.72 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.80 (q, IH, 7=6.8 Hz) 3.90 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
7-(2-etiIbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena hidrolizom etil 7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz primera 3b, stupnja 2 korišćenjem postupka sličnog postupku opisanom u Primeru lh, stupanj 3: ESHRMSm/ z357.1325 (M-H, C18H2o04F3, izrač. 357.1308).<*>H NMR (aceton-^400 MHz) 7.81 (s, IH), 7.26 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.71 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.80 (q, IH, 7=6.8 Hz), 3.99 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.07 (m, IH), 1.51 (m, 4H), 0.94 (t, 6H, 7=6.8 Hz).
7-(2-metoksietoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2- metoksiestoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 7-(2-metoksietoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru lb, stupanj 1 korišćenjem etil 7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera la, stupanj 1 kao polaznog materijal. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel) sa 10-30% etil acetat u heksanu da bi se dobilo bistro ulje (2.0 g, 83%): LCMSm/ z333.1 (M+H). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 7-( 2- metoksietoksi)- 2( trifluorometil)- 2H- hromen
karboksilne kiseline
7-(2-metoksietoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z317.0648 (M-H, C14H12F305, izrač. 317.0631).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.78 (s, IH), 7.14 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.52 (d, 2H), 5.63 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3H).
7-(2-furilmetoksi)-2(trifluorometil)-2H-hromen karboksilna kiselina7-(2-furilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 5e: ESHRMSm/ z339.041 (M-H, CigH^FsOs, izrač. 339.0475).<l>HNMR (CPCI3/4OO MHz) 7.82 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.14 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.64 (m, 2H), 6.42 (m, 2H), 5.65 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.02 (m, 2H). 7-(karboksimetoksi)-2(trifluorometil)-2H-hromen karboksilna kiselina7-(karboksimetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 5e: ESHRMSm/ z7.0247 (M-H, Ci3H8F306, izrač. 317.0267) 31.<*>H NMR (DMSO/300 MHz) 13.05 (šir.s, 2H), 7.79 (s, IH), 7.39 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.60 (m, 2H), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.73 (s, 2H).
6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3- hloro- 6- hidroksi- 5- izopropil- 2- metilbenzaldehida
U rastvor 4-hloro-2-izopropil-5-metilfenola (5.00g, 27.08 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (150 ml) dodat je MgCl2(3.87 g, 40.61 mmol), TEA (10.28 ml, 101.55 mmol) i paraformaldehida (5.48 g, 182.79 mmol) i ostatak smeše je refluktovan u suvoj atmosferi N2u toku 18 sati. Smeša je zatim ohlađena, zakišeljena sa 2.4 M HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (2 X 250 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo tamno narandžasto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji i eluirano sa 25% heksan/CH2Cl2i dobijeno je 5.8 g (prinos 99%) proizvoda kao bledo žute supstance. GCMSm/ z212.0 (M+). Ovaj estar je pogodne čistoće za upotrebu bez prečišćavanja.
Stupanj 2: Pobijanje etil 6- hloro- 8- izopropil- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša 3-hloro-6-hidroksi-5-izopropil-2-metilbenzaldehida pripremljena u stupnju 1 (5.21 g, 24.56 mmol), K2C03(6.78 g, 49.12 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (6.19 g, 36.84 mmol) u anhidrovanom PMF (30.0 ml) su zagrejani na 90°C u suvoj atmosferi N2u toku 18 sati. Smeša je zatim ohlađena, sipana u 1.2 M HC1 (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2x100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo tamno narandžasto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 50%o heksan/CH2Cl2i dobijeno je 3.94 g (44%) proizvoda kao narandžastog ulja. GCMSm/ z362.0 (M+)<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.98 (s, IH), 7.26 (s, IH), 5.75 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.36 (m, 2H), 3.28 (m, IH), 2.45 (s, 3H), 1.39 (m, 3H), 1.23 (m, 6H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 8- izopropil- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilna kiselina
6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z333.0538 (M-H, Ci5H1303F3Cl, izrač. 333.0500).<l>UNMR (CDCl3/400 MHz) 8.08 (s, IH), 7.34 (s, IH), 5.87 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.28 (m, IH), 2.46 (s, 3H), 1.22 (m, 6H).
6-hloro-7-(etiItio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 5- hloro- 4- fluoro- 2- hidroksibenzaldehida
U 4-hloro-3-fluorofenol (25 g, 171 mmol) je dodata metansulfonska kiselina (130 ml) i smeša je mešana na st. Ledeno vodeno kupatilo je korišćeno da bi se temepratura smeše koja je mešana dovela na 10°C. Podat je metenamin (47.8 g, 341 mmol) u porcijama u lopaticama od 3gm da bi se omogućilo čvrstoj susptanci da se rastvori i održi temperatura ispod 40°C. Dodavanje je bilo završeno posle 90 minuta.-PAŽNJA: Ukoliko se dodavanje obavi suviše brzo, čvrsta supstanca će reagovati egzotermno sa kiselinom i raspasti se. Smeša je zagrejana na 100°C. Na 70°C, primećena je promena boje reakcione smeše i nastala je čvrsta supstanca. Jednom kada temperatura dostigne 100°C, priključak za grejanje se ukloni i omogući se hlađenje smeše na st. Reakciona smeša je sipana u 1 1 ledene vode i ekstrahovan 3x tež./CH2Cl2. Spojeni ekstrakti su proceđeni kroz čep od silicijum dioksida (4.5 x 9 cm), isprani sa dodatnim CH2CI2i koncentrovani da bi se dobila sirova žuta čvrsta susptanca. Kugelrohr-ovom destilacijom (100 militora, 60°C) dobijeno je 18.06 g (60.6%) bele čvrste supstance:<!>H NMR pokazuje
> 95% čistoće:<l>H NMR (CDC13) 6.79 (d, IH, 7=10.3 Hz), 7.62 (d, IH, 7=7.9 Hz), 9.80 (s, IH), 11.23 (d, IH, 7=1.5 Hz).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- fluoro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U aldehid (17.46 g, 100 mmol) iz stupnja 1 u DMF-u (25 ml) dodat je K2C03(15.2 g, 110 mmol). Smeša je mešana, zagrejana na 70°C i tretirana sa etil trifluorokrotonatom (22.4 ml, 150 mmol). Posle 2 h, smeša je zagrejana na 95°C. Posle ukupno 4 h, dodato je dodatno još 16 ml krotonata i omogućeno je da se smeša meša u toku 4 h na 95°C i još dodatnih 12 h na sobnoj temepraturi. Reakcija je završena prema LCMS. Ova smeša je tretirana sa 300 ml IM HC1 i ekstrahovana 4X sa CH2C12. Spojeni ekstrakti su proceđeni preko silika gela (4.5 x 6 cm) i čep od silicijum dioksida je ispran sa dodatnim CH2CI2. Ekstrakti su koncentrovani, sirova čvrsta susptanca je triturisansa sa hladnim metanolom, čvrsta susptanca je sakupljena i osušena na vazduhu da bi se dobilo 19.1 g tamne čvrste susptance. Matična tečnost je koncentrovana, rastovrena u CH2C12i proceđena kroz nov sloj silicijum dioksida prateći isti pristup kao i gore da bi se drugi put dobilo 4.1 g čvrste supstance. Matična tečnost je razblažena sa H2O i čvrsta supstanca je sakupljena da bi se treći put sakupil 3.16 g čvrste supstance. Ukupni prinos je bio 26.36 g (81.2%). Prvo i drugo sakupljanje je bilo >95% prema<X>HNMR. Treće sakupljanje je bilo čistoće >90%:<!>H NMR (CPC13) 1.35 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 4.33 (m, 2H), 5.71 (q, IH, 7=6.7 Hz), 6.82 (d, IH, 7=9.4 Hz), 7.28 (d, IH, 7.9 Hz), 7.63 (s, IH).
<19>FNMR (CDC13) -78.99 (d, 3F, 7=6.7 Hz), -106.7 (t, 1F, 7=8.7 Hz).<13>CNMR (CDC13) 14.2, 61.7, 70.9 (q, C2, J=33.3 Hz), 105.5 (d, C8, 7=25.5 Hz), 114.9 (d, 7=18.7 Hz), 116.4, 117.1, 123.1 (q, CF3, 7=287.2 Hz), 130.4 (d, 7=1.5 Hz), 134.9 (d,7=1.9Hz), 152.9 (d, 7=11.4 Hz), 160.1 (d, Cl,7=255.2Hz), 163.4 (C=0).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( etiltio)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i etantiola (0.1 g, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom PMF-u (5 ml), zagrejana na 90°C i tretirana sa K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol). Rastvor je održavan na 90°C u toku 48 sati, ohlađen na sobnu temperaturu, proceđen kroz celit i kondenzovan do viskoznog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 10-40% etil acetatom u heksanu i dobijena je svetio žuta čvrsta supstanca (0.24 g, 43%>); GCMS 366.00 (M+). 'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.60 (s, IH), 7.27 (s, IH), 6.77 (s, IH), 5.67 (q, IH,7=7.0Hz), 4.29 (m, 2H) 2.96 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.35 (m, 3H).
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 7-( etiltioV2-( trifluorometil>)- 2H- hromen
karboksilne kiseline
6-hloro-7-(etiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina j e pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru lh, stupanj 3: ESHRMSm/ z336.9886 (M-H, C13H9O3F3CIS, izrač. 336.9908).<*>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.86 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.98 (s, IH), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.12 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 1.39 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
6-hloro-7-(izopentiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
6-hloro-7-(izopentiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 7a: ESHRMSm/ z379.0420 (M-H, C16H15F3O3CIS, izrač. 379.0377).<l>UNMR (acetoMj/400 MHz) 7.85 (s, IH), 7.52 (s, IH), 6.99 (s, IH), 5.82 (q, IH,7=7.0Hz), 3.10 (t, 2H, 7=8.0 Hz), 1.84 (m, IH), 1.64 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 0.93 (m, 3H).
6-hloro-7-(propiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-hloro-7-(propiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 7a: ESHRMSm/ z351.0076 (M-H, C14H11F3O3CIS, izrač. 351.0064). 'H NMR (aceton-^400 MHz) 7.86 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.99 (s, IH), 5.83 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.09 (t, 2H, 7=8.0 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.12 (m, 3H).
6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 7a: ESHRMSm/ z367.10 (M+H).<l>HNMR (aceton-^/300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.99 (s, IH), 5.83 (q, IH, J=7.0 Hz), 2.99 (m, 2H), 1.99 (m, IH), 1.10 (m, 6H).
7-(benziltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina7-(benziltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 7a: ESHRMSm/ z399.0036 (M-H, CigHnFaOsCIS, izrač. 399.0064).<!>H NMR (aceton-^300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.54 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.08 (s, IH), 5.83 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.40 (s, 2H). 7-(butiItio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 7-(butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 7a: ESHRMSm/ z365.0208 (M-H, C15H13F3O3CIS, izrač. 365.0221).<J>H NMR (aceton-^/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.53 (s, IH), 6.98 (s, IH), 5.82 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.10 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.96 (m, 3H). 7-(sek-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 7-(sek-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 7a: ESHRMSm/ z365.0226 (M-H, djH^OsClS, izrač. 365.0221).<!>H NMR (aceton^OO MHz) 7.86 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.04 (s, IH), 5.82 (q, IH, J=7.0 Hz), 3.57 (m, IH), 1.72 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.05 (m, 3H).
6-hloro-7-(3,5-dimetilpiperidin-l-il)-2-(trifluorometil)-2H-hronien-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 3, 5- dimetilpiperidin- l- il)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (iz Primera 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i 3.5-dimetilpiperidina (0.17 g, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom DMF-u (5 ml), zagrejana do 90°C i tretirana sa K2C03(0.25 g, 1.84 mmol). Rastvor je održavan na 90°C u toku 48 sati, ohlađen na sobnoj temperaturi, proceđen kroz celit i kondenzovan do viskoznog ulja. Ulje je prečišćeno na Biotage hromatografijom na silicijum dioksidu sa 30% metilen hlorida u heksanu i dobijeno je svetio žuto ulje (0.6 g, 93%). GCMSm/ z417.00 (M+)<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (s, IH), 7.18 (s, IH), 6.60 (s, IH), 5.67 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.67 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 1.04 (m, IH), 0.90 (m, 6H), 0.68 (m, IH).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3, 5- dimetilpiperidin- l- in- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilna kiselina
6-hloro-7-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z390.1048 (M+H, C18H20O3F3ClN, izrač. 390.1078). 'H NMR (aceton-^400 MHz) 7.80 (s, IH), 7.47 (s, IH), 6.71 (s, IH), 5.87 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.38 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.04 (m, IH), 0.92 (m, 6H), 0.76 (m, IH).
6-hloro-7-(3-metilpiridin-l-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
6-hloro-7-(3-metilpiperidin-l-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z376.0931 (M+H, CvH^CbClN, izrač. 376.0922). *H NMR (aceton-^400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.48 (s, IH), 6.71 (s,
IH), 5.78 (q,IH,J=7. 0Hz), 3.41 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 1.75 (m, 5H), 1.10 (m, IH), 0.93 (m, 3H).
6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z364.0897 (M+H, Ci6H18F303C1N, izrač. 364.0922). 'HNMRtaceton-^OO MHz) 7.81 (s, IH), 7.46 (s, IH), 6.76 (s, IH), 5.78 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.04 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 (m, IH), 0.96 (m, 6H). 6-hloro-7-(4-metilpiperidin-l-il)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-hloro-7-(4-metilpiperidin-l-il)-2-(trifluorometil)-2H-riromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z376.0924 (M+H, Ci7H18F303ClN, izrač. 376.0922). 'H NMR (aceton-^00 MHz) 7.81 (s, IH), 7.48 (s, IH), 6.72 (s, IH), 5.79 (q, IH,7=7.0Hz), 3.48 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, IH), 1.38 (m, 2H), 0.98 (m, 3H). 6-hloro-7-(3,6-dihidropiridin-l(2H)-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-hloro-(3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z360.0592 (M+H, CieH^FaOsClN, izrač. 360.0609).<!>HNMR (aceton-^400 MHz) 7.81 (s, IH), 7.49 (s, IH), 6.74 (s, IH), 5.79 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.39 (m, IH), 3.22 (m, IH), 2.30 (m, 2H).
6-hloro-7-[etil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
6-hloro-7-[etil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru
8a: ESHRMSm/ z336.0574 (M+H, CuH^ObCIN, izrač. 336.0609).<J>H NMR (aceton-^400 MHz) 7.81 (s, IH), 7.46 (s, IH), 6.71 (s, IH), 5.77 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.21 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 0.96 (m, 3H).
6-hloro-7-[(cikIopropilmetil)(propil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina 6-hloro-[(cildopropilmetil)(propil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z390.1040 (M+H, CisH^C^ClN, izrač. 390.1078).<l>HNMR (aceton-^00 MHz) 7.83 (s, IH), 7.48 (s, IH), 6.84 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.33 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.00 (m, IH), 0.90 (m, 3H), 0.45 (m, 2H), 0.10 (m, 2H).
7-[butil(etil)aminoJ-6-hloro-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
[Butil(etil)amino]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru
8a: ESHRMSm/ z378.1058 (M+H, C17H20F3O3CIN, izrač. 378.1078).<l>U NMR (acetoMj/300 MHz) 7.83 (s, IH), 7.49 (s, IH), 6.79 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.24 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.10 (m, 3H), 0.91 (m, 3H).
7-[benzil(metiI)amino]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 7-[Benzil(metil)amino]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksi kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z398.0788 (M+H, Ci9H16F303ClN, izrač. 398.0765).<!>H NMR (aceton-^300 MHz) 7.84 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.36 (m, 5H), 6.77 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.36 (m, 2H), 2.77 (s, 3H). 7-azetidin-l-il-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 7-Azetidin-1 -il-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z334.0441 (M+H, CnH^CbClN, izrač. 334.0452).<*>H NMR (aceton-^300 MHz) 7.75 (s, IH), 7.28 (s, IH), 6.09 (s, IH), 5.72 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.23 (m, 4H), 2.35 (m, 2H). 7-(benzilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina7-(benzilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 8a: ESHRMSm/ z384.0583 (M+H, C18Hi4F303ClN, izrač. 384.0609).<*>H NMR (aceton-^400 MHz) 7.73 (s, IH), 7.40 (m, 6H), 6.28 (s, IH), 5.66 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.58 (m, 2H).
6-hloro-7-(dietilamino)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- fdietilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-(dietilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru la, stupanj 1: GCMS m/z 343.0(M+). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( dietilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-(dietilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru lh, stupanj 2. GCMSm/ z377.0 (M+).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.59 (s, IH), 7.17 (s, IH), 6.59 (s, IH), 5.65 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 1.32 (m, 3H), 1.09 (m, 6H). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( dietilaminoV2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
6-hloro-7-(dietilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u primeru 2a, stupnja 3. ESHRMSm/ z350.0774 (M+H, Ci5H1603F3ClN, izrač. 350.0765).<l>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.73 (s, IH), 7.20 (s, IH), 6.59 (s, IH), 5.63 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 3.23 (m, 4H), 1.10 (m, 6H).
7-butiI-6-hIoro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroski- 4- jodobenzaldehida
U ohlađeni rastvor komercijalno dostupnog 2-jodofenola (30 g, 136 mmol) u ACN dodat je MgCb (19.5 g, 204 mmol) u porcijama dok je održavana temperatura ispod 10°C, a zatim paraformaldehid (28.6 g, 954 mmol) i TEA (76 ml, 545 mmol) dajući egzoterm od 15°C. Rastvor je zagrejan na 72°C u toku 2 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i sipana u zasićeni vodeni amonijum hlorid (500 ml), ekstrahova sa etil acetatom (2 X 150 ml). Spojene orgasnke faze su isprane sa vodenim rastvorom NaHCOs(2 X 150 ml), vodenim IM HC1 rastvorom (2 X 150 ml) i rastvorom soli (2 X 150 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hroamtografiji (silicijum dioksid,5%etil acetat /heksan). Željene frakcije su sakupljene i spojene, uklonjen je rastvaračin vacuodajući etil estar (27 g, 79%) kao žutu supstancu. Ovaj salicilaldehid je bio pogodne čistoće bez daljeg prečišćavanja.<!>H NMR (DMSO-ĆV400 MHz) 10.95 (s, IH), 10.19 (s, IH), 7.33 (m, 3H), 4.31 (m, IH).
Stupanj 2. Pobijanje etil 7- jodo- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilat
Aldehid iz stupnja 1 (25 g, 114 mmol) je kondenzovan u postupku sličnom onom opisanom u Primeru 4a, stupanj 1 (15 g, 52%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. ESHRMSm/ z361.1040 (M-H, C13H9IF303, izrač. 361.1046).
Stupanj 3. Pobijanje etil 7- butil- 6- hloro- 2-( trilfuorometiiy2H- hromen- 3-
karboksilata
1-Buten je produvavan kroz 9-BBN u THF-u (6.53 ml, 6.5 mmol) u toku 15 minta, rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. U ovaj rastvor je dodat estar (stupanj 2), (2.0 g, 5 mmol) rastvoren u THF-u (25 ml), Pd(dppf)Cl CH2C12(0.133 g, 5 mol%), K3P04(aq) (3.5 ml, 7.1 mmol). Reakcija je zagrejana na 60°C u toku 4 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u H2O (150 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 150 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 X 50 ml), vodeni 3M HC1 rastvor (2 x 50 ml) i rastvor soli (2 x 50 ml), osušeni iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji na koloni (silicijum dioksid, 2% etil acetat/heksan). Željene frakcije su sakupljene i spojene, uklonjen je rastvaračin vacuodajući etil estar (600 mg, 56%) kao ćilibarno ulje. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja, ESLRMSm/ s 329
(M+H).
Stupanj 4. Pobijanje etil 7- butil- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar iz stupnja 1 je hlorovan pomoću postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (91%). Ovaj estar je pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.<!>H NMR (PMSO-^/400 MHz) 7.88 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.02 (s, IH), 5.92 (q, IH, .7=7.1 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.866 (t, 3H,.7=7.3Hz).
Stupanj 5. Pobijanje 7- butil- 6- hloro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 4) je hidroliziran da bi se dobila karboksilna kiselina postupkom sličnim onom opisanom u primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z333.0497 (M-H, Ci5H,3ClF303, izrač. 333.0500).<*>H NMR (DMSO-flfc/400 MHz) 13.13 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.00 (s, IH) 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 2.62 (t, 2H, 7=7.5 Hz), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.860 (t, 3H,J=7. 3Hz).
6-hloro-7-(3,3-dimetiIbutil)-2-(trilfuorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 3. 3- dimetilbutilV2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilna kiselina
Neoheksan je bio dodat u rastor 9-BBN u THF-u (6.53 ml, 6.5 mmol) rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku noći. U ovaj rastvor je dodat estar iz Primera 9a, stupanj 2 (2.0 g, 5 mmol) rastvoren u THF-u (25 ml), Pd(dppf)Cl CH2C12(0.133 g, 5 mol%), K3?0^(3.5 ml, 7.1 mmol). Reakcija je zagrejana na 60°C u toku 4 sata. Reakcija je prečišćavana i prečišćavanje je izvedeno prema primeru 9a, stupanj 1 dobijajući etil estar (720 mg, 62%) kao ćilibarno ulje. Estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z357 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil- 6- hloro- 7-( 3, 3- dimetilbutil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onom opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (87%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z376 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3, 3- dimetilbutil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da bi se dobila karboksilna kiselina postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z361.0801 (M-H, C17H,7C1F303, izrač. 361.0813).<*>H NMR (DMSO-^400 MHz) 13.23 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.01 (s, IH) 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.30 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 2H),0.91 (s, 9H).
6-hIoro-7-izobutiI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- izobutil- 2-( trifluorometiO- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Ovo jedinejnje je pripremljeno i prečišćeno preko postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 9a, stupanj 3 sa odgovarajućom zamenom izobutilena koja daje etil estra (720 mg, 58%) kao ćilibarnog ulja. Ovaj estar je pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. EILRMSm/ z328
(M+).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- izobutil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (92%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z363 (M+H)<l>H NMR (DMSO-^400 MHz) 7.88 (s, IH), 7.61 (s, IH), 5.96 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.18-4.27 (m, 2H), 2.51-2.53 (d, 2H, 7=7.2 Hz), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.240 (t, IH, 7=7.1 Hz), 0.842 (m, 6H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7- izobutil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da bi se dobilo naslovno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z333.0496 (M-H, Ci5H13ClF303, izrač. 333.0500). 'H NMR
(DMSO-45/400 MHz) 13.31 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.5 (s, IH), 6.97 (s, IH) 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.51 (d, 2H, 7=6.7 Hz), 1.85-1.89 (m, IH), 0.843 (m, 6H).
(2S)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9c, stupanj 3 je odvojen hiralnom hromatografijom korišćenjem Chiracel OJ kolone, eluiranjem sa EtOH/hepten/TFA = 5/95/0.1 i detektovanjem 254 nm kao maksimuma 1 sa vremenom zadržavanja 6.60 min. ESHRMSm/ z333.0496 (M-H, C15H13C1F303, izrač. 333.0500).<!>H NMR (DMSO-^400 MHz) 13.31 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.5 (s, IH), 6.97 (s, IH) 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.51 (d, 2H, 7=6.7 Hz), 1.85-1.89 (m, IH), 0.843 (m, 6H).
(2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9c, stupanj 3 je odvojena hiralnom hromatografijom korišćenjem Chiracel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/hepten/TFA = 5/95/0.1 i detektovanjem 254 nm kao maksimuma 2 sa vremenom zadžavanja 9.77 min. ESHRMSm/ z333.0496
(M-H, C5HBCIF3O3, izrač. 333.0500). 'H NMR (DMSO-76/400 MHz) 13.31 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.5 (s, IH), 6.97 (s, IH) 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.51 (d, 2H, 7=6.7 Hz), 1.85-1.89 (m, IH), 0.843 (m, 6H).
6-hloro-7-izopropil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 4- izopropilbenzaldehida
U ohlađeni rastvor komercijalno dostupnog 3-izopropilfenola (5 g, 36.7 mmol) u ACN dodat je MgCl2(5.24 g, 55 mmol) u porcijama održavajući temperaturu ispod 10°C, a zatim paraformaldehid (7.72 g, 257 mmol) i TEA (20.47 ml, 146 mmol) dajući egzoterm od 15°C. Rastvor je zagrejan na 72°C u toku 2 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi i sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (200 ml), ekstrahovana je sa etil acetatom (2 X 50 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 X 50 ml), vodenim IM HC1 rastvorom (2 X 50 ml) i rastvorom soli (2 X 50 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 5% etil acetat/ heksan). Željene frakcije su sakupljene i spojene, uklonjen je rastvaračin vacuodajući etil estar (4.6 g, 76%) kao žutu čvrstu supstancu. Ovaj salicilaldehid je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: EILRMSm/ z164 (M+).
Stupanj 2. Dobijanje etil 7- izopropil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Ovaj salicilaldehid (stupanj 1) je kondenzovan sa etil-4,4,4-trifluorokrotonatom preko sličnog postupka onom koji je opisan u Primer 4a, stupanj 1 dajući etil estar (8.21 g, 84%) kao žutu čvrstu supstancu. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMS m/z 315 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 7- izopropil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Estar (stupanj 2) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (82%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z349 (M+H).
Stupanj 4. Pobijanje ( 2R)- 6- hloro- 7- izobutil- 2-(' trifluorometilV2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 3) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z319.0309 (M-H, CuHnClF-A, izrač. 319.0343).<*>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.26 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.01 (s, IH) 5.90 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.29 (m, IH), 1.14-1.17 (m, 6H).
4,6-dihIoro-7-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 4, 6- dihloro- 7- izopropil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar (Primer 9f, stupanj 3) je hlorovan postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (29%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z383 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 4, 6- dihloro- 7- izopropil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina pomoću postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%>). ESHRMSm/ z352.9934 (M-H, ChH^C^Os, izrač. 352.9954). 'H NMR (PMSO-^OO MHz) 14.1 (šir.s, IH), 7.64 (s, IH), 7.11 (s, IH), 6.15 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.27 (m, IH), 1.175 (m, 6H).
6-hloro-7-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- propil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Ovo jedinjenje je pripremljeno i prečišćeno pomoću postupka sličnog onome opisanom u Primeru 9a, stupanj 3 sa odgovarajućom zamenom propena dajući etil estar (1.24 g, 78%) kao ćilibarno ulje. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z315 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- propil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1. Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z349 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7- butil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z319.0326 (M-H, CmHuCIFjOs, izrač. 319.0343). 'H NMR (DMSO-^400 MHz) 13.35 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.00 (s, IH) 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.59 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.873 (m, 3H).
6-hIoro-7-(2-cikloheksiIetiI)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2- cikloheksiletil>2-( trifluorometiiy2H- hromen-3- karboksilata
Ovo jedinjenje je pripremljeno i prečišćeno pomoću postupka sličnog onome opisanom u Primeru 9b, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom propena dajući etil estar (1.21 g, 63%) kao tamne čvrste susptance. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z383
(M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 2- cikloheksiletin- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3- karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (85%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z417 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2- cikloheksiletil)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z387.0969 (M-H, C,9Hi9ClF303, izrač. 387.0996).<l>RNMR (PMSO-^400 MHz) 13.20 (šir.s, IH), 7.77 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.98 (s, IH) 5.88 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.61 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 4H), 0.860-0.917 (m, 2H).
6-hIoro-7-[2-(4-hIorofeniI)etil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- r2-( 4- hlorofenil) etill- 2- rtrifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Ovo jedinjenje je pripremljeno i prečišćeno pomoću postupka sličnog onome opisanom u Primeru 9b, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenomp-hlorostirena dajući etil estar (1.15 g, 55%) kao žutu čvrstu supstancu. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z397 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-[ 2-( 4- hlorofenil) etil1- 2-( triiluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (82%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z431 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-[" 2-( 4- hlorofenil) etil]- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z415.0110 (M-H, C,9H12Cl2F303, izrač. 415.0098). JH NMR (PMSO-^400 MHz) 13.25 (šir.s, IH), 7.82 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.33 (d, 2H, 7=8.3) 7.20 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.03 (s, IH), 5.91 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H).
7-benzil-6-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor<p->benzil 9-BBN (20 ml, 10 mmol) u THF-u (20 ml) je dodat estar iz Primera 9a, stupanj 3 rastvoren u THF-u (25 ml), PP(dppf)Cl CH2C12(0.133 g, 5 mol%), K3PO4(aq) (3.5 ml, 7.1 mmol). Reakcija je zagrejana na 60°C u toku 4 h. Reakcija je isprana i prečišćavanje je izvedeno prema Primeru 9a, stupanj 1 dajući etil estar (1.4 g, 76%) kao bledo žutu čvrstu susptancu. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z363 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 7- benzil- 6- hloro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (85%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z397 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 7- benzil- 6- hloro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z367.0343 (M-H, C18HnClF303, izrač. 367.0329).<!>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.34 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.25-7.29 (m, 2H) 7.17-7.19 (m, 3H), 6.99 (s, IH), 5.89 (q, IH, J=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H).
(2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9k, stupanj 3 je hiralno raložena korišćenjem istog postupka kao u Primeru 9d, stupanj 1 kao maksimum 2 sa vremenom zadržavanja 5.76 min. ESHRMSm/ z367.0343 (M-H, CzoHuClFaOa, izrač. 367.0329).<l>HNMR (DMSO-^/400 MHz) 13.34 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.25-7.29 (m, 2H) 7.17-7.19 (m, 3H), 6.99 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H). [D]<25>589= +2.0 u MeOH.
(2S)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9k, stupanj 3 je hiralno raložena korišćenjem istog postupka kao u Primeru 9d, stupanj 1 kao maksimum 1 sa vremenom zadržavanja 4.27 min. ESHRMSm/ z367.0343 (M-H, CigHuClFjOs, izrač. 367.0329).<l>H NMR (DMSO-^tf/400 MHz) 13.34 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.25-7.29 (m, 2H) 7.17-7.19 (m, 3H), 6.99 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H). [a]<25>589= -1.4 stepena (u MeOH).
6-hloro-7-(2-hlorobenzil)- 2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2- hlorobenzil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor estra iz Primera 9a, stupanj 2 (2.0 g, 5 mmol) rastvoren u THF-u (25 ml) dodato je Pd(dba)2(58 mg, 2 mol%), tfp (47 mg, 4 mol%) a zatim 2-hlorobenzil hlorida dodavanim špricom. Reakcija je zagrejana na 65°C u toku 6 h. Reakcija je ispirana i prečišćavanje je izvedeno prema Primeru 9a, stupnja 1 dobijajući etil estar (1.4 g, 70%) kao žutu čvrstu susptancu. Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z397 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2- hlorobenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (78%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z431 (M+H).<*>H NMR (PMSO-dt/ 400MHz) 1.98 (šir.s, IH), 7.91 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.47 (m, IH,) 7.29 (m, 2H), 7.11 (m, 1 H), 6.68 (s, IH), 5.95 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.23 (m, 2H), 4.11 (d, 2H, .7=6.3 Hz), 1.24 (t, 3H, .7=7.1 Hz).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2- hlorobenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z400.9984 (M-H, ClsHl0C\ 2F3O3, izrač. 400.9954).<]>H NMR (OMSO-^400 MHz) 13.34 (šir.s, IH), 7.79 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.27 (m, 2H) 7.11 (m, IH), 6.66 (s, IH), 5.88 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.1 (d, 2H, .7=6.3 Hz).
6-hloro-7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 4- hlorobenzil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Ovo jedinjenje je pripremljeno i prečišćeno pomoću postupka sličnog onome opisanom u Primeru 9b, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 4-hlorobenzilzink hlorida dajući etil estar (1.4 g, 70%) kao žute čvrste supstance. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z397 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 4- hlorobenzilV2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (81%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z430 (M+).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( 4- hlorobenzilV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z400.9993 (M-H, Ci8H1oCl2F303, izrač. 400.9954).<!>H NMR (DMSO-J^OO MHz) 13.21 (šir.s, IH), 7.82 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.33 (d, 2H, 7=8.3) 7.20 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.03 (s, IH), 5.91 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H).
6-hloro-7-(4-hloro-2-metiIbenzil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje ( 4- hloro- 2- metilfenil)( 3- metoksifeniQmetanona
U ohlađeni rastvor koji se meša 3-metoksibenzoil hlorida (5.0 g, 29.3 mmol) u aceton/voda (3:1) je dodat 4-hloro-2-metilfenilboronska kiselina (5.0 g, 29.3 mmol), a zatim PdCl2(0.259 g, 5mol%) i natrijum karbonat (23.87 ml, 47 mmol). Omogućeno je da se rastvor meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je isprana i prečišćana prema primeru 9a stupnja 1 dajući naslovno jedinjenje (5.8 g, 76%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z261.1 (M+H).
Stupanj 2. Dobijanje 3-( 4- hloro- 2- metilbenzil) fenil metil etra
U rastvor metil etra, stupanj 1 (5.8 g, 22 mmol), u dihlorometanu (15 ml) je dodat trietilsilan (14.2 ml, 889), a zatim dodat je TFA (25.36 ml, 222 mmol). Omogućeno je da se rastvor meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je sipana u zasićeni NH4CI (aq) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 X 150 ml). Spojene orgasnke faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 x 50 ml), vodenim 3M HC1 rastvorom (2 X 50 ml) i rastvorom soli (2 x 50 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanain vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 5% etil acetat/heksan). Željene frakcije su sakupljene i spojene, uklonjen je rastvaračin vacuodajući naslovno jedinjenje (4.5 g, 82%) kao bistrog ulja. Ovaj metil etar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMS
m/ z 247.1 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 3-( 4- hlorometilbenzil) fenola
U ohlađeni rastvor (-20°C) koji se meša metil estra, stupanj 2 (3.01 g, 12 mmol) je dodat IM BBr3u CH2C12(121.99 ml, 121 mmol). Omogućeno je da se rezultujući rastvor zagreje do sobne temeprature i meša u toku noći. Reakcija je ohlađena (-20°C) i metanol je dodat pomoću šprica. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 10% etilacetat/heksan). Željene frakcije su sakupljene i spojene, rastvarač je uklonjenin vacuodajući naslovno jedinjenje (2.18 g, 77%) kao bistro ulje. Ovaj metil etar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: EIRLMSm/ z232 (M+).
Stupanj 4. Pobijanje 4- f4- hloro- 2- metilbenzilV2- hidroksibenzaldehid
Fenol (stupanj 3) je formilovan preko postupka sličnog onom opisanom u Primeru 9f, stupanj 1. ESLRMSm/ z261.1 (M+H).
Stupanj 5. Pobijanje etil 7-( 4- hloro- 2- metilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Aldehid (stupanj 4) je kondenzovan preko postupka sličnog onom opisanom u Primeru 4a, stupanj 1. Ovaj aldehid je pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESHRMSm/ z409.0862 (M-H, Ci9H13ClF303izrač 409.0813).
Stupanj 6. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 4- hloro- 2- metilbenzilV2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar (stupanj 5) je hlorovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (68%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z445.2 (M+H).
Stupanj 7. Pobijanje 6- hloro- 7-( 4- hloro- 2- metilbenzil)- 2-( trifluorometilV
2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar (stupanj 6) je hidroliziran da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka sličnog onome opisanom U primeru 4a, stupanj 2 (99%): ESHRMSm/ z415.0119 (M-H, C19H12C12F303, izrač. 415.0110).<!>H NMR (DMSO-<jfc/400 MHz) 13.35 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.17 (d, IH, 7=10.4 Hz), 6.9 (d, 2H, 7=10.4 Hz), 6.65 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.96 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
6-hloro-7-(4-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( 4- metoksiberizil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Ovo jedinejnje je pripremljeno i prečišćeno pomoću postupka sličog onome opisanom u primeru 9n, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 4-hloro-2-metilbenzilcink hloridom dajući etil estar (2.95 g, 81%) kao žuto ulje. Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMS
m/ z 393.2 (M+H).
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 7-( 4- metoksibenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (62%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z427 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( 4- metoksibenzilV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z397.0452 (M-H, C19H13CIF3O4, izrač. 397.0449).<]>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.16 (šir.s, IH), 7.78 (s, IH), 7.35 (d, IH, 7=7.6 Hz), 7.29 (s, IH, 7=8.3 Hz) 7.03 (d, IH, 7=8.3 Hz), 6.89 (m, 2H), 5.83 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.83 (s, 2H),3.67(s, 3H).
6-hIoro-7-(3-hloro-4-metoksibenzil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3- hloro- 4- metoskibenzilV2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Estar (Primer 9q, stupanj 2) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (23%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z461 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3- hloro- 4- metoksibenzil)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z431.0079 (M-H, C19H12CI2F3O3, izrač. 431.059).<*>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.32 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.39 (s, IH) 7.24 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.12 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.10 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.04 (t, IH, 7=8.0 Hz), 5.86 (q, 2H, 7=7.1 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
6-hloro-7-(2,4-dimetilbenziI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje ( 2, 4- dimetilfenil)( 3- metoksifenil) metanona
Naslovno jedinjenje je kuplovano pomoću sličnog postupka koji je opisan u Primeru 9p, stupanj 1 (89%). Ovaj keton je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z241 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 3-( 2. 4- dimetilbenzil) fenil metil etra
Keton (stupanj 1) je redukovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 9p, stupanj 2 (92%). Ovaj metil estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z226 (M+).
Stupanj 3. Pobijanje 3-( 2, 4- dimetilbenzil) fenola
Skinuta je zaštita sa metil estra (stupanj 1) preko postupka sličnog onome opisanom u Primer 9p, stupanj 3 (98%). Ovaj fenol je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. ESHRMSm/ z212 (M+H)
Stupanj 4. Pobijanje 4-( 2, 4- dimetilbenzil)- 2- hidroksibenzaldehida
Fenol (stupanj 3) je formilovan preko postupka sličnog onome opisanom u primeru 9f, stupanj 1 (78%). Aldehid je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z241 (M+H).
Stupanj 5. Pobijanje etil 7-( 2, 4- dimetilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Aldehid (stupanj 4) je kondenzovan preko postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 1. Ovaj aldehid je bio pogodne čistoće bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z391 (M+H).
Stupanj 6. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 2, 4- dimetilbenzin- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar (stupanj 5) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (83%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z425 (M+H).
Stupanj 7. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2, 4- dimetilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 6) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z395.0676 (M-H, CzoH^ClFsOs, izrač. 395.0656).<]>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.25 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.00 (s, IH), 6.92 (d, IH,
.7=8.0 Hz), 6.81 (d, IH,.7=7.7Hz), 6.53 (s, IH), 5.86 (q, 2H, 7=7.1 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
6-hloro-7-(5-hloro-2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 5- hloro- 2, 4- dimetilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar (Primer 9s, stupanj 4) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (18%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z459 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 5- hloro- 2, 4- dimetilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z429.0290 (M-H, C20H14CI2F3O3, izrač. 429.0267).<l>K NMR (DMSO-cfe/400 MHz) 13.25(s, IH), 7.82 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.17 (s, IH) 6.91 (s, IH), 6.64 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.93 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
6-hloro-7-(3-hIoro-2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 3- hloro- 2, 4- metilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar (Primer 9s, stupanj 4) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (23%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z459 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3- hloro- 2, 4- dimetilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%>). ESHRMSm/ z429.0259 (M-H, C20HMCI2F3O3, izrač. 429.0267). 'H NMR (DMSO-rfg/400 MHz) 13.39 (šir.s, IH), 7.82 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.17 (s, IH) 6.91 (s, IH,), 6.94 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.98 (s, 2H), 2.23 (s, IH), 2.10 (s, IH).
Jedinjenje(2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilan kiselina sa (lR)-l-feniletanaminom (1:1) (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 91 (50 mg, 0.135 mmol) je rastvorena u 1% etil acetat/heksan (2 ml). (R)-(+)-a-metilbenzilamin (0.017 ml, 0.135 mmol) je dodat i rastvor je omogućeno da stoji na sobnoj temepraturi u toku 1 nedelje do pojave kristala. Apsolutna konfiguracija je određena difrakcijom X zraka na malim molekulima.
7-(3-metoksibnzil)-2-(trifluorometil-2H-hromen-3-karboksilat
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( 3- metoksibenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Ovo jedinjenje je pripremljeno i prečišćeno preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 9n, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 3-metoksibenzilcink hlorida što dovodi do etil estra (2.95 g, 81%) kao žute čvrste susptance. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z393 (m+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7-(" 3- metoksibenziD- 2-(" trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidroliziran da se dobije karboksilna kiselina preko postupka koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z363.0827 (M-H, C19H14F304, izrač. 363.0839).<!>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.17 (šir.s, IH), 7.78 (s, IH), 7.35 (d, IH, .7=7.7 Hz), 7.17 (t, IH, J=7.9Hz), 6.89 (m, 2H), 6.74 (m, 3H), (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
6-hloro-7-(4-metiIbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-(' 4- metilbenzil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera 9a, stupanj 2 (3.0 g, 7.53 mmol), 4-metilfenilboronska kiselina (1.11 g, 8.26 mmol), K2C03(3.12 g, 22.59 mmol) i PdCl2(PPh3)2(159 mg, 0.225 mmol) su pomešani u dioksanu (30 ml) u sterling bombi. Ugljen monoksid je uvođen pri 40 psi. Reakcija je zagrejana na 80°C u toku 5 h. Posle ceđenja, reakcija je isprana sa NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran i osušen iznad MgS04. Filtrat je uparenin vacuoi dobijena je žuta čvrsta susptanca (1.2 g, 41%): LCMSm/ z391.10 (M+H).<*>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.75 (s, IH), 7.69 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.39 (d, IH, .7=8.0 Hz), 7.36 (s, IH), 7.31 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.28 (d, 3H, .7=8.0 Hz), 7.25 (s, IH), 5.78 (q, IH,.7=6Hz), 4.33 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, .7=7.2 Hz).
Stupanj 2. Pobijanje etil 7-( 4- metilbenzil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromeri- 3-
karboksilata
Estar iz stupnja 1 je rastvoren u TFA (18 ml). Podat je Et3SiH u kapima na sobnoj temepraturi. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakcija je isprana sa NaHC03i ekstrahovana sa etrom. Spojeni organski sloj je osušen iznad MgSCV Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje, koje je prečišćeno na Biotage sa 3-5% EtAc u heksanu da bi se dobilo čisto ulje: LCMSm/ z377.15 (M+H). 'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.68 (s, IH), 7.08 (m, 4H), 6.79 (d, IH, 7=6.4 Hz), 5.68 (q, IH, .7=7.2 Hz), 4.29 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H) 1.35 (t, 3H, .7=7.2 Hz)
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 4- metilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Natrijum acetat (1.03 g, 12.6 mmol) je dodat u rastvor estra iz Stupnja 2 (0.95 g, 2.53 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 ml). Gas Cl2je produvavan u gornji rastvor estra do pojave taloga. Smeša je mešana u toku 2 sata. Pošto je Cl2(gas) izašao, dodat je Zn (5 ekv.) u smešu i koja je mešana u toku 30 min. Zn so je uklonjena i filtrat je uparen da bi se dobilo žuto ulje (1.0 g, 97%): LCMS za mono-Cl C2iH1803F3Cl, 409.10 (M+H) i za di-Cl Ci2iHi703F3Cl2(M+H) 443.05. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 7-( 4- metilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz Stupnja 3 (1.0 g, 2.44 mmol) je rastvoren u 4.0 ml metanola i 4.0 ml THF-a. Natrijum hidroksid (2.5N) (2.4 ml, 6.1 mmol) je dodat u gornji rastvor i mešan na 50°C u toku 6 h. Sirova supstanca je prečišćavana na RPHPLC sa 60%> ACN u vodi da bi se dobila beličasta čvrsta supstaca (0.324 g, 35%): ESHRMSm/ z391.0474 (M-H, C19H1303F3C1, izrač. 381.0500).<1>HNMR(aceton-d6/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.13 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 5.80 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.07 (d, IH, 7=14.7 Hz), 4.01 (d, IH, 7=14.7 Hz), 2.27 (s, 3H).
6-hloro-7-(3-hloro-4-etilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-hloro-7-(3-hloro-4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena prema istom postupku kao Primer 9p, stupanj 4: ESHRMSm/ z415.0087 (M-H, C19H1203F3C1, izrač. 415.0110).'H NMR (aceton-oy400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.28 (m, 2H), 7.13 (m, IH), 6.99 (s, IH), 5.83 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.08 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
6-hloro-7-(3,4-difluorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 3, 4- difluorobenzilV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Rastvor Pd(dba)2(57.5 mg, 0.100 mmol) i tfp (46.7 mg, 0.201 mmol) u anhidrovanom THF-u (10.0 ml) mešan je na sobnoj temepraturi u toku 20 minuta a zatim ohlađen na 0°C. Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u primeru 9a, stupanj 2 (2.00 g, 5.02 mmol) dodat je kao čvrsta susptanca, a zatim dodat je rastvor 3,4-difluorobenzil cink bromid u anhidrovanom THF-u (20.0 ml, -0.5M, 0.100 mmol) u kapima u toku 5 minuta. Smeša je mešana na 0°C u toku 0.5 h, zatim na sobnoj temperaturi u toku 24 h i zatim je sipana na zasić. NH4CI (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa slanom vodom (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 3.45 g narandžaste čvrste susptance. Čvrsti proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (92.5:7.5 heksan:EtOAc) i dobijeno je 1.81 g (91% prinos) proizvoda kao žutog ulja: EIHRMSm/ z398.0955 (M+, C^H^FjOs, izrač. 398.0941).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 3, 4- difluorobenzilV2-( trilfuorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
U rastvor estra pripremljenog u stupnju 1 (0.920 g, 2.31 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (50 ml) dodavanje Cl2gas u toku 1 minuta. Posle stajanja tokom 25 minuta na sobnoj temepraturi, rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je ponovo rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (50 ml). Sprašeni cink (0.250 g, 3.82 mmol) je dodat i smeša je mešana u toku 20 minuta. Čvrsta susptanca je uklonjena ceđenjem i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobila kristalna susptanca. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz EtOAc-heksan i dobijeno je 0.95 g (prinos 95%) proizvod a da bi se dobile bezbojne iglice: EIHRMSm/ z432.0573 (M+, C20HHCIF5O, izrač. 432.0552).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3, 4- difluorobenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U rastvor estra pripremljenog u stupnju 2 (0.84 g, 1.94 mmol) u smeši 7:2:1 THF:EtOH:H20 (10 ml) dodat je LiOH • H20 (0.122 g, 2.91 mmol). Smeša je mešana na 50°C u toku 75 minuta i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je ponovo rastvoren u H20, proceđen i zakišeljen sa IM HC1. Rezultujuća čvrsta susptanca je proceđena, isprana sa H20 i osušenain vacuoda bi se dobilo 763 mg (prinos 97%>) proizvoda kao beličaste susptance.<*>H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13.40 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.24-7.39 (m, IH), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.92 (q, IH, .7=7.3 Hz), 4.01 (s, 2H). ESHRMSm/ z403.0140 (M-H, C28H9CIF5O3, izrač. 403.0155).
7-(3,4-difluorobenzil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 7-(3,4-Difluorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 9z, stupanj 3 da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta susptanca korišćenjem estra iz Primera 9z, stupanj 1 kao polaznog materijala: 'HNMR (dmso-d6/300 MHz) 13.18 (šir.s, IH), 7.28-7.80 (m, 3H), 7.06-7.10 (m, IH), 6.91-6.93 (m, 2H), 5.85 (q, IH, 7=7.3 Hz), 3.91 (s, IH). ESHRMSm/ z369.0545 (M-H, Ci8H10F5O3, izrač. 369.0516).
7-(4-fluorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-(' 4- difluorobenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Rastvor Pd(dba)2(53.7 mg, 0.0934 mmol) i tpf (43.3 mg, 0.187 mmol) u anhidrovanom THF (8.0 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 5 minuta i zatim ohlađen na 0°C. Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u primeru 9a, stupanj 2 (1.86 g, 4.67 mmol) dodat je kao rastvor u THF-u (7.0 ml), a zatim rastvor 3,4-difluorobenzil cink hlorida u anhidrovanom THF-u (14.0 ml, -0.5M, 0.700 mmol). Omogućeno je da se smeša zagreje do sobne temperature. Posle mešanja u toku 17.5 h, dodatni 4-difluorobenzil cink hlorid (10.0 ml-0.5M/THF, 0.500 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno u toku 45 minuta. Dodatni 4-difluorobenzilcink hlorid (5.0 ml-0.5M/THF, 0.250 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi uz mešanje do nestanka polaznog materijala. Smeša je sipana u zasić. NH4CI (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa slanom vodom (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 2.41 g crveno-braon čvrste susptance. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (9:1 heksan:EtOAc) i dobijeno je 1.58 g (89 % prinos) proizvoda kao žutog ulja: EIHRMSm/ z380.0999 (M+, C2oH16F403, izrač. 380.1036).
Stupanj 2. Dobijanje 7-( 4- difluorobenzil)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar pripremljen u stupnju 1 je hidroliziran preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 9x, stupanj 3 i dobijen je proizvod kao bela kristalna susptanca: 'HNMR (dmso-d^OO MHz) 13.18 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.37 (d,IH, 7=7.7Hz), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H), 5.85 (q, IH, 7=7.3 Hz), 3.91 (s, IH). ESHRMSm/ z351.0623 (M-H, Ci8H,iF403, izrač. 351.0639).
7-benzoil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 7- benzoil- 6- hloro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Kiselina (100 mg, 0.271 mmol) iz Primera 9K, stupanj 3 je rastvorena u sirćetnoj kiselini (glacijalnoj) (10 ml). Podat je hromtrioksid (s) (5 ekv.). Reakcija je zagrejana na 90°C u toku 1 h. Reakcija je ohlađena na 0°C i razblažena sa vodom (100 ml), ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml), spojeni i isprani organski slojevi sa rastvorom soli (2 x 25 ml), a zatim NaHC03(2 x 50 ml). Organskli sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Čvrsta supstanca je podvrgnuta hromatografiji sa reverznom fazom eluiranjem sa ACN/voda (gradijent 5 do 95 ACN). Sakupljene i spojene željene frakcije, koncentrovanein vacuodale su benzil keton (22 mg, 21%). ESHRMSm/ z381.0138 (M-H, Ci8H9ClF304, izrač. 381.0136).
7-(piridin-3-ilkarbonil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijeanje etil 7-( piridin- 3- ilkarbonil)- 2- rtrifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 9a, stupanj 2 (1.0 g, 2.51 mmol), piridin-3-ilboronska kiselina (0.34 g, 2.76 mmol), K2C03(1.04 g, 7.53 mmol) i PdCl2(PPh3)2(53 mg, 0.075 mmol) su pomešani u dioksanu (10 ml) u sterling bombi. Reaktor je napunjen sa ugljen monoksidom (40 psi). Reakcija je zagrejana na 80°C u toku 6 h, a zatim na sobnoj temepraturi u toku noći. Posle ceđenja reakcija je isprana sa NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran i osušen iznad MgS04. Filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobila sirova supstanca koja je prečišćena na RPHPLC sa 50 do 95% ACN u vodi i dobijena je žuta čvrsta supstanca (39 mg, 4%): LCMSm/ z378.10 (M+H).<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 9.08 (s, IH), 8.97 (d, IH,J=5. 2Uz), 8.48 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.81 (dd, IH, 7=7.6, 5.2 Hz), 7.75 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 5.76 (q, IH,7=6Hz), 4.34 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
Stupanj 2. Pobijanje 7-( piridin- 3- ilkarbonil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 (38 mg, 0.08 mmol) je rastvoren u 0.5 ml metanola i 0.5 ml THF-a. Podat je natrijum hidroksid (2.5 M) (0.2 ml, 0.5 mmol) u gornji rastvor i mešan na 50°C u toku 4h. Sirova sirovina je prečišćana sa RPHPLC sa 45%o ACN u vodi i dobijena je bela čvrsta supstanca (15 mg, 41%>): LCMSm/ z350.05 (M+H). *H NMR (PMSO-7,5/400 MHz) 8.87 (s, IH), 8.83 (d, IH, 7=6.8 Hz), 8.11 (d, IH, 7=10.4 Hz), 7.94 (s, IH), 7.69 (d, IH, 7=14 Hz), 7.60 (m, IH), 7.42 (d, IH, 7=10.4 Hz), 7.34 (s, 1), 6.03 (q, IH, 7=9.6 Hz).
7-(2-furil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2- fjtrilV2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat iz Primera 9a, stupanj 2 (1.0 g, 5.02 mmol), 2-mrilboronska kiselina (0.62 g, 5.52 mmol), K2C03(2.08 g, 15.06 mmol) i PdCl2(PPh3)2(106 mg, 0.15 mmol) su pomešani u dioksanu (20 ml) u sterling bombi. Reaktor je napunjen sa ugljen monoksidom 40 psi. Reakcija je zagrejana na 80°C u toku 12 h. Posle ceđenja, reakcija je isprana sa NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran i osušen iznad MgS04. Filtrat je uparen i osušenin vacuoda bi se dobila sirova supstanca koja je prečišćena na Biotage hromatografiji sa 10 do 20% etil acetata u heksanu i dobijena je žuta čvrsta supstanca (350 mg, 21%): LCMSm/ z339.05 (M+H).lH NMR(CPCl3/300 MHz) 7.74 (s, IH), 7.51 (s, IH), 8.97 (m, 3H), 6.76 (d, IH, 7=3.3 Hz), 6.51 (m, IH), 5.73 (q, IH,7=6.9Hz), 4.34 (m, 2H), 1.36 (t, 3H,7=7.2Hz).
Stupanj 2. Pobijanje 7- fpiridin- 3- ilkarbonil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 (340 mg, 1.0 mmol) je rastvoren u 2.5 ml metanola i 2.5 ml THF-a. Podat je natrijum hidroksid (2.5 M) (1.0 ml, 2.5 mmol) u gornji rastvor i mešan na 50°C u toku 4h. Sirova supstanca je prečišćana na RPHPLC sa 45% ACN u vodi i dobijena je bela čvrsta supstanca (293 mg, 95%): ESHRMSm/ z309.0320 (M-H, Ci5H804F3N, izrač. 309.0369).<*>H NMR (PMSO-7,5/400 MHz) 7.88 (s, IH), 7.69 (d, IH,7=1.6Hz), 7.50 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.44 (dd, IH, 7=8.0, 1.3 Hz), 7.34 (s, IH), 7.05 (m, IH, 7=2.4 Hz), 6.59 (m, IH), 7.34 (s, IH), 5.82 (q, IH, 7=7.2 Hz).
7-benzil-5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- benzil- 5, 6- dihloro- 2-( trifluorometiQ- 2H- hromen-3- karboksilata
Estar (Primer 9k, stupanj 2) je hlorovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (18%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z431 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 5, 6- dihloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidroliziran da bi se dobila karboksilna kiselina pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z400.9947 (M-H, C18H10Cl2F3O3, izrač. 400.9954). !H NMR (DMSO-cfc/400 MHz) 13.12 (širs, IH), 7.67 (s, IH), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.09 (s, IH), 6.14 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.04 (s, 2H).
7-benziI-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne
kiseline
Stupanj 1. Pobijanje 3- benzoil- 2- metilfenil acetata
Smeša 3-(hlorokarbonil)-2-metilfenil acetata (10.0 g, 47.0 mmol), PdCl2(83.4 mg, 0.470 mmol), Na2C03(8.13 g, 76.7 mmol) i fenil borinske kiseline (6.02 g, 49.4 mmol) u smeši 3:1 aceton:H20 (300 ml) su mešani na sobnoj temepraturi u toku 5 dana. Aceton je uklonjenin vacuoi vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 7.68 g (prinos 64%) proizvoda kao bele čvrste kristalne supstance: ESHRMSm/ z254.09397 (M-H, C16H1403, izrač. 254.0943).
Stupanj 2. Dobijanje ( 3- hidroksi- 2- metilfenil)( fenil) metanona
Smeša 3-benzoil-2-metilfenil acetata pripremljena u stupnju 1 (6.85 g, 26.9 mmol) i KOH (15.0 g, 267 mmol) u H20 (100 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 h. Vodena smeša je isprana sa etil etrom (3 x 200 ml), ohlađena na 0°C i zakišeljena sa konc. HC1. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa H20 i osušenain vacuoda bi se dobilo 0.99 g (prinos 17%) proizvoda kao beličaste kristalne čvrste supstance: ESHRMSm/ z212.0829 (M+, C14H1202, izrač. 212.0837).
Stupanj 3. Dobijanje 3- benzil- 2- metilfenola
Rastvor (3-hidroksi-2-metilfenil)(fenil)metanona, pripremljenog u stupnju 2 (1.60 g, 7.54 mmol), u anhidrovanom CH2C12(70 ml) je ohlađeno na 0°C. Dodati su trietilsilan (32.5 ml, 203 mmol) i TFA (52.3 ml, 679 mmol) u porcijama na 0°C u toku 3 dana sa smešom koja je refluktovana posle svakog dodavanja. Posle 3 dana, smeša je ohlađena, sipana na zas. NH4CI (200 ml) i ekstrahovana sa CH2C12(3 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa H20 (200 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (95:5 heksan : EtOAc) da bi se dobilo 1.19 g (prinos 80%>) proizvoda kao bledo žutog ulja: ESHRMSm/ z198.1072 (M+, C14H140, izrač. 198.1045).
Stupanj 4. Dobijanje 4- benzil- 2- hidroksi- 3- metilbenzaldehida
U rastvor 3-benzil-2-metilfenola pripremljenog kao u stupnju 3 (1.06 g, 5.36 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 ml) dodato je MgCl2(0.776 g, 8.04 mmol), TEA (2.80 ml, 20.1 mmol) i paraformaldehid (1.09 gm 36.2 mmol) i rezultujuća smeša je refluktovana u atmosferi suvog N2u toku 3 h. Smeša je zatim ohlađena, zakišeljena sa IM HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 1.10 g (prinos 91%) proizvoda kao bledo žutog ulja: ESHRMSm/ z226.1008 (M+, C15H1402, izrač. 226.0994).
Stupanj 5. Pobijanje etil 7- benzil- 8- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 4-benzil-2-hidroksi-3-metilbenzaldehida pripremljenog kao u stupnju 4 (1.07 g, 4.73 mmol), K2C03(0.654 g, 4.73 mmol) i etil 444-trifluorokrotonata (484 ul, 5.67 mmol) u anhidrovanom PMF-u (5.0 ml) je zagrejana na 85°C u atmosferi suvog N2u toku 2.75 h. Smeša je zatim ohlađena, sipana u IM HC1 (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 1.86 g žutog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silicijum dioksidom (95:5 heksan:EtOAc) i dobijeno je 1.04 g (prinos 59%) proizvoda kao svetio žutog ulja: ESHRMSm/ z 376.1310(M+, C21H19F303, izrač. 376.1286).
Stupanj 6. Pobijanje etil 7- benzil- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar pripremljen u stupnju 5 je hlorovan postupkom sličnim onome opisanom u primeru 9z, stupanj 2 da bi se dobio proizvod kao bledo žuta kristalna čvrsta suspatanca. ESHRMSm/ z410.0928 (M+, C15H1402, izrač. 410.0897).
Stupanj 7. Pobijanje 7- benzil- 6- hloro- 8- metil- 2-(' trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar pripremljen u stupnju 6 je hidroliziran preko postupka koji je sličan onom opianom u Primeru 9z, stupanj 3 da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta susptanca. Prečišćavanjem rekristalizacijom iz IPA-EtOH-CH2Cl2-heksan dobijena je bledo žuta čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z381.0545 (M-H, C19H13C1F303, izrač. 381.0500).^ NMR (dmso-^300 MHz) 13.35 (šir.s, IH), 7.84 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.02-7.04 (m, 2H), 5.96 (q, IH, J=7.3 Hz), 4.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
7-benziI-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnekiseline
Etil 7-beiizil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilat pripremljen u Primeru 14a, stupanj 5 je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 18a, stupanj 2 da bi se dobio proizvod kao beličasta supstanca: ESHRMSm/ z347.0879 (M-H, C19H14F3O3, izrač. 347.0890).^ NMR (dmso-^/300 MHz) 13.15 (širs, IH), 7.80 (s, IH), 7.10-7.29 (m, 6H), 6.85 (d, IH, .7=7.7 Hz), 5.89 (q, IH, 7=7.3 Hz), 3.97 (s,2H),2.07 (s, 3H).
7-[(butirilamino)metiI]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- metil- 2- rtrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 2-hidroksi-4-metil benzaldehida (50.0 g, 0.367 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (308.8 g, 1.84 mmol) je rastvorena u anhidrovanom DMF-u (10 ml) i EtsN (20 ml) zagrejanim na 60°C i tretiranim sa anhidrovanim K2CO3(81 g, 0.58 mol). Rastvor je održavan na 90°C u toku 2 sata. LCMS je ukazivao na konverziju od 60%. Dodatni Et3N (10 ml) je dodat u smešu i reakcija je grejana još 2 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu, i razblažena sa vodom. Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo braon ulje, koje očvršćava stajanjem. Kristalna čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa heksanom i osušena da bi se dobilo 40.2 g beličaste kristalne supstance. Matična tečnost je koncentrovana da bi se dobila sirova susptanca koja je rekristalisana iz EtOH i vode i dobijeno je 48.5 g beličaste supstance (ukupan prinos 84%): LCMSm/ z287.15 (M+H),<]>H NMR (CDClj/300 MHz) 7.70 (s, IH), 7.11 (d, IH, 7=8.1 Hz), 6.80 (m, 2H), 5.67 (q, IH, 7=6 Hz), 4.29 (s, 2H), 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilat
Etil 6-hloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome opisanom u Primeru la, stupanj 2. Posle rekristalizacije u EtOH dobijeno je belo kristalno jedinjenje (3.6 g, 80%). LCMSm/ z321.25 (M+H).<!>H NMR (CDClj/300 MHz) 7.62 (s, IH), 7.18 (s, IH), 6.85 (s, IH), 5.67 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.30 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz).
Stupanj 3. Dobijanje etil 7-( bromometil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar iz stupnja 2 (2.0 g, 6.24 mmol) je rastvoren u CCI4(10 ml) i rastvor je zagrejan. NBS (BzO)2su dodati u gornji topli rastvor i reakcija je grejana do refluksa u toku noći. Reakcija je ohlađena i čvrsta supstanca je proceđena. Filtrat je ispran sa NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog MgS04i uparen do suva. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom sa 10% EtOAc u heksanu i dobijena je bela čvrsta supstanca. LCMSm/ z397.05 (M+H).<J>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.62 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.06 (s, IH), 5.66 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.47 (m, 2H), 4.31 (m,2H), 1.34 (m, 3H).
Stupanj 4. Dobijanje etil 7-( azidometin- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar iz stupnja 3 (2.2 g, 5.5 mmol) i natrijum azida (1.79 g, 27.5 mmol) su rastvoreni u DMF-u (15 ml). Smeša je zagrejana na 50°C pod azotom u toku noći. Čvrsta susptanca je proceđena i isprana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen iznad MgS04. Posle koncentrovanja estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 5. Pobijanje etil 7- raminometil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar iz stupnja 4 (0.93 g, 2.57 mmol) je rastvoren u EtOH (30 ml). Dodat je 10% Pd-C (0.11 g, 11%) u rastvor posle ispiranja azotom. Smeša je mešana su sferi vodonika u toku noći. Pd je proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje (0.9 g, 100 %): LCMSm/ z336.05 (M+H). Ovaj estar je bio pgodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 6. Pobijanje etil 7- r( butirilamino) metill- 6- hloro- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Amin iz stupnja 4 (0.9 g, 2.68 mmol) je rastvoren u PMF-u (10 ml) na st, dodat je butiril hlorid (0.39 ml, 3.76 mmol) u gornji rastvor. Pošto je dodat Et3N (0.52 ml, 7.08 mmol) u rastvor, mešanje na st u toku noći. Reakcija je isprana sa NH4CI i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad MgS04. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na Biotage silcijum dioksidu korišćenjem 20 do 30% EtOAc u heksanu i dobijena je žuta čvrsta susptanca (0.70 g, 64.5%): LCMSm/ z406.10 (M+H). 'H NMR (aceton-dđ/300 MHz) 7.62 (s, IH), 7.25 (s, IH), 6.98 (s, IH), 5.83 (šir.s, IH), 5.83 (q, IH, 7=6.6 Hz), 4.47 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (m, 3H), 0.97 (m, 3H).
Stupanj 7. Pobijanje 7-|" fbutirilamino') metil1- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kseline
7-[(butirilamino)metil]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljena postupkom sličnim postupku koji je opisan u Primeru la, stupanj 3: ESHRMSm/ z376.0598 (M-H, C16H14F304C1N, izrač. 376.0558).<1>HNMR(aceton-7(5/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.66 (šir.s, IH), 7.53 (s, IH), 7.04 (s, IH), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.45 (m, 2H), 2.28 (t, 2H,7=7.3Hz), 1.67 (m, 2H), 0.931 (t, 3H, 7=7.3 Hz).
8-hloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3- hloro- 2- hidroksi- 5- metoksibenzaldehida
U rastvor 2-hloro-4-metoksifenol (25.0 g, 158 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (625 ml) u atmosferi suvog N2dodat je MgCl2(22.5 g, 236 mmol) i TEA (82.3 ml, 591 mmol). Smeša je zagrejana blago kad je dodat MgCl2. Zatim je dodat paraformaldehid (32.0 g, 1.06 mol), smeša je zatim refluktovana u toku 4.5h i omogućeno je stajanje na sobnoj temepraturi u toku noći. Dodatno paraformaldehid (14.2 g, 474 mmol) je dodat na sobnoj temepraturi i refluks je nastavljen. Posle 4 h, smeša je ohlađena, dodat je dodatni paraformaldehid (32.0 g, 1.06 mmol) i refluks je nastavljen u toku 2.25 h. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, zakišeljena sa IM HC1 i ekstrahovana sa etil etrom (4 x 500 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (250 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 30.3 g žute kristalne susptance. Rekristalizacijom iz izopropanol-H20 dobijeno je 11.9 g (prinos 41%) proizvoda kao žute kristalne supstance: 'HNMR (dmso-^OO MHz) 10.47 (šir.s, IH), 10.11 (s, IH), 7.36 (d, IH, .7=3.0 Hz), 7.19 (d, IH, 7=3.0 Hz), 3.73 (s, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 8- hloro- 6- metoksi- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 3-hloro-2-hidroksi-5-metoksibenzaldehida pripremljenog u stupnju 1 (9.00 g, 48.2 mmol), K2C03(6.67 g, 48.2 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (8.65 ml, 57.9 mmol) u anhidrovanom PMF (20 ml) u atmosferi suvog N2je mešana na sobnoj temepraturi u toku 30 minuta i zatim je zagrejana na 85°C u toku 3 h. Podatni etil 444-trifluorokrotonat (3.00 ml, 20.1 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na 85°C u toku noći. Smeša je zatim ohlađena i sipana u IM HC1 (200 ml). Sledela je ekstrakcija sa EtOAc (3 x 200 ml), spojeni ekstrakti su isprani sa 0.25 M NaOH dokle god su ostaci posle ispiranja bili bazni, rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen kristalizacijom iz etanola da bi se dobilo 11.0 g (prinos 68%) proizvoda kao žute kristalne čvrste susptance.<!>H NMR (dmso-^OO MHz) 7.92 (s, IH), 7.18 (d, IH, .7=2.8 Hz), 7.13 (d, IH, 7=2.8 Hz), 6.05 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.21-4.29 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, 7=7.1 Hz).
Stupanj 3. Pobijanje etil- 8- hloro- 6- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Rastvor etil 8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata»pripremljenog kao u stupnju 2 (1.41 g, 4.19 mmol), u anhidrovanom CH2C12(80 ml) je ohlađen na -78°C i rastvor BBr3u CH2C2(42 ml -1.0 M, 42 mmol) je dodat u kapima u atmosferi suvog azota. Kupatilo sa suvim ledom je uklonjeno i smeša je omogućeno da se zagreje na sobnoj temepratri. Posle 3h, smeša je ohlađena na -78°C i isprana dodavanjem anhidorvanog MeOH (20 ml). Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoda bi se dobila svetio braon čvrsta susptanca. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (98:2 CH2Cl2-MeOH dobijeno je 1.10 g (prinos 82%) proizvoda kao tamno žute čvrste susptance: ESHRMSm/ z322.0215 (M+, Ci3H10ClF3O4, izrač. 322.0220). 'H NMR (dmso-cV300 MHz) 9.79 (s, IH), 7.89 (s, IH), 6.78-6.91 (m, 2H), 5.99 (q, IH, .7=7.3 Hz), 4.17-4.32 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, 7=7.05 Hz).
Stupanj 4. Pobijanje etil 8- hloro- 6- etoksi- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor etil 8-hloro-6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, pripremljenog u stupnju 3 (0.500g, 1.55 mmol), u anhidrovanom PMF-u (5.0 ml) u atmosferi suvog N2dodat je Kl (26 mg, 0.155 mmol), K2C03(0.643 g, 4.65 mmol) i etil jodid (272 ul, 4.65 mmol). Posle mešanja u toku noći na sobnoj temepraturi smeša je sipana u H20 (150 ml), zasićena sa NaCl i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt je zatim ispran sa rastvorom soli (2 x 200 ml), osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijen je kvantitativan prinos proizvoda kao tamne čvrste susptance: ESHRMSm/ z350.0564 (M+, Ci5H14ClF304, izrač. 350.0533).<J>H NMR (dmso-^300 MHz) 7.93 (s, IH), 7.18 (d, IH, .7=3.0 Hz), 7.13 (d, IH, .7=2.8 Hz), 6.06 (q, IH, .7=7.3 Hz), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.01 (q, 2H, 7.0 Hz), 1.29 (q, 6H, .7=7.0 Hz).
Stupanj 5. Pobijanje 8- hloro- 6- etoksi- 2-( tilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U rastvor estra iz stupnja 4 (250 mg, 0.713 mmol) u smeši 7:2:1 THF:EtOH: H20 (10 ml) dodat je LiOH • H20 (44.9 mg, 1.07 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 15 minuta i zatim na 50°C u toku 75 minuta. Posle stajanja na sobnoj temepraturi u toku 2.75 dana, rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je ponovo rastvoren u H20 (20 ml) i ispran sa etil etrom (20 ml). Vodeni sloj je koncentrovan do zapremine od 5ml i zakišeljen sa IM HC1. Rezultujuća čvrsta susptanca je proceđena, isprana sa H20 i osušenain vacuoda bi se dobilo 216 mg (prinos 94%) proizvoda kao žute kristalne supstance. ESHRMSm/ z321.0135 (M-H, Ci3H9ClF304, izrač. 321.0136).<l>R NMR(aceton- d6l300MHz) 13.45 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.13-7.16 (m, 2H), 6.02 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.03 (q, 2H, .7=6.9 Hz), 1.32 (t, 3H, .7=6.9 Hz).
8-hloro-6-hidroksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Estar iz Primera 17a, stupanj 3 je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u primeru 17a, stupanj 5 da bi se dobio proizvod koji je žuta kristalna čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z292.9848 (M-H, Q ^CIF^A, izrač. 292.9823).<l>H NMR (aceton-^300 MHz) 13.40 (šir.s, IH), 9.80 (s, IH), 7.86 (s, IH), 6.90-6.92 (m, 2H), 5.97 (q, IH, J=7.2 Hz).
8-hloro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- hloro- 6-( 2, 2, l- trifluoroetoksiV2-( trifluorometilV
2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor etil 8-hloro-6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u primeru 17a, stupanj 3 (0.500 g, 1.55 mmol) u anhidrovanom PMF-u (5.0 ml) u atmosferi suvog N2dodat je Kl (26 mg, 0.1555 mmol), K2C03(0.321 g, 2.33 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil jodida (0.458 ml, 4.65 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku lh i zatim na 40°C u toku lh. Podatni K2C03(0.647 g, 4.65 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil jodid (0.458 ml, 4.65 mmol) su dodati u smešu i temepratura je podignuta na 50°C u toku noći. Podatni 2,2,2-trifluoroetil jodid (0.458 ml (4.65 mmol) je dodat i temperatura je podignuta na 85°C u toku 18.5 h. Reakciona smeša je sipana na zasić. NaHC03(100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su zatim isprani sa rastvorom soli (2 x 200 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silicijum dioksidu (6:1 heksen:EtOAc) dobijeno je 0.237 g (prinos 41 %) proizvoda kao svetio žute kristalne susptance: EIHRMSm/ z404.0246 (M+, Ci5H„ClF604, izrač. 404.0250).
Stupanj 2. Pobijanje 8- hloro- 6-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz supnja 1 je hidroliziran preko postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 9z, stupanj 3 i dobijen je proizvod kao žuta kristalna susptanca: ESHRMSm/ z374.9855 (M-H, C13H6C1F604, izrač. 374.9853).<l>HNMR (dmso-^300 MHz) 13.54 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.37 (d, IH,
.7=2.7 Hz), 7.32 (d, IH, .7=2.8 Hz), 6.09 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.81 (q, 2H, .7=8.9 Hz).
6-(benziloksi)-8-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6-( benziloksi)- 8- hloro- 2-( trifluorometiD- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U rastvor etil 8-hloro-6-hidroksi-2-(trifluorometil-2H-hromen-3-karboksilata, pripremljenog u Primeru 17a, stupanj 3 (1.00 g, 3.10 mmol), u anhidrovanom PMF-u (10 ml) dodat je Kl (51.5 mg, 0.310 mmol), K2C03(1.29 g, 9.30 mmol) i benzil bromid (1.11 ml, 9.30 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2h i sipana u H20 (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (2 x 100 ml), osušeni iznad MgS04i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo žuto ulje: Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (6:1 heksan:EtOAc) dobijeno je 1.12 g (prinos 87.5 %) proizvoda kao žute kristalne supstance: ESHRMSm/ z412.0689 (M+, C2oH16ClF304, izrač. 412.0680).
Stupanj 2. Dobijanje 6-( benziloksi)- 8- hloro- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidroliziran preko postupka koji je sličan onome opisanom za Primer 9z, stupanj 3 i dobijen je sirovi proizvod kao lepljiva supstanca. Dodat je rastvor soli i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml). Rastvor EtOAc je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoda bi se dobio proizvod kao žuta kristalna susptanca u kvantitativnom prinosu. ESHRMSm/ z383.0311 (M-H, CgHnClF^, izrač. 383.0292).<!>H NMR (dmso-^300 MHz) 13.49 (šir.s, IH), 7.90 (s, IH), 7.34-7.50 (m, 5H), 7.27 (s, 2H), 6.05 (q, IH, 7=7.2 Hz), 5.12 (s, 2H).
8-hloro-6-(heksiloksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- hloro- 6-( heksiloksiV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 17 d, stupanj 1. Sirovi proizdov je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (6:1 heksan: EtOAc) da bi se dobio proizvod kao žuto ulje. ESHRMSm/ z404.1147 (M+, C19H22CIF3O4, izrač. 404.1159).
Stupanj 2. Pobijanje 8- hloro- 6-( heskiloksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidroliziran preko postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 9z, stupanj 3 da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta susptanca. ESHRMSm/ z371. 0111 (M-H, C17Hi7ClF304, izrač. 377.0762).
'H NMR (dmso-^300 MHz) 13.47 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.15-7.18 (m, 2H) 6.04 (q, IH,7=7.25Hz), 3.98 (t, 2H, 7=6.2 Hz), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 6H), 0.89-0.91 (m, 3H).
8-hloro-6-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- hloro- 6- propoksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen-3- karboksilata
Estar je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 17 d, stupanj 1. Sirovi proizdov je rekristalisan iz EtOAc-heksan da bi se dobio proizvod kao tamna čvrsta susptanca. ESHRMSm/ z364.0711 (M<+>, Ci6H16ClF304, izrač. 364.0689).
Stupanj 2. Pobijanje 8- hloro- 6- propoksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidroliziran na 70°C preko postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 9z, stupanj 3 da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta susptanca. ESHRMSm/ z335.0263 (M-H, ChHuCIFsC^, izrač. 335.0292).
<*>H NMR (dmso-^300 MHz) 13.48 (šir.s, IH), 7.90 (s, IH), 7.16-7.18 (m, 2H) 6.04 (q, IH, 7=7.3 Hz), 3.95 (t, 2H, 7=6.4 Hz), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, 7=7.3 Hz).
8-hloro-(6-cikloheksiloksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- hloro- 6-( cikloheksiloksi)- 2-(, trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
U rastvor etil 8-hloro-6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 17a, stupanj 3 (1.00 g, 3.10 mmol) u anhidrovanom PMF-u (10.0 ml) dodat je Kl (51.5 mg, (0.310 mmol), K2C03(1.29 g, 9.30 mmol) i cikloheksil jodid (1.20 ml, 9.30 mmol). Suspenzija je zagrejana na 50°C u toku 17 h i zatim je temperatura polako podignuta na 80°C i mešana u toku noći. Podatni cikloheksil jodid (1.20 ml, 9.30 mmol) je dodat i temepratura je održavana na 100-120°C u toku 3 dana. Smeša je zatim ohlađena i sipana u H2O (200 ml), koja je bila zasićena sa čvrstim NaCl. Sledela je ekstrakcija sa EtOAc (2 x 100 ml), spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (3 x 100 ml) i koncentrovaniin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (6:1 heksen:EtOAc) dobijeno je 45 mg (prinos 3.5%) proizvoda. ESHRMSm/ z404.0999 (M+, C19H2oClF304, izrač. 404.1002).
Stupanj 2. Pobijanje 8- hloro- 6-( cikloheksiloksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidroliziran preko postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 9z, stupanj 3 da bi se dobio proizvod kao žuta kristalna susptanca. ESHRMSm/ z375.0642 (M-H, C17Hi5ClF304, izrač. 375.0605).
<*>H NMR (dmso-<V300 MHz) 13.39 (šir.s, IH), 7.84 (s, IH), 7.15 (d, IH,
.7=2.8 Hz) 7.10 (d, IH, .7=2.8 Hz), 5.98 (q, IH, .7=7.3 Hz), 4.20-4.35 (m, IH), 1.14-1.87 (m, 10H).
(2R)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
(2R)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je razdvojena hiralnim odvajanjem racemata 8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz US patenta 6,271,253 BI, Primer 40 korišćenjem ChiralPak AD kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm kao maksimuma 1 sa vremenom zadržavanja 8.55 min. ESHRMSm/ z306.9953 (M-H, Ci2H8F304Cl, izrač. 306.9979).<*>H NMR (aceton-^400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.08 (m, 2H), 5.87 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.82 (s, 3H).
(2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina(2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je razdvojena hiralnim odvajanjem racemske 8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz US patenta 6,271,253 BI, Primer 40 korišćenjem ChiralPak AD kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm kao maksimuma 2 sa vremenom zadržavanja 10.58 min. ESHRMSm/ z306.9963 (M-H, Ci2H7F304Cl, izrač. 306.9979). 'H NMR (aceton-^/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.08 (m, 2H), 5.87 (q, IH, J=7.0 Hz), 3.82 (s, 3H).
5,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5, 8- dihloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilata
U rastvor etil 8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u US 6,271,253 BI Primer 40 (2.32 g, 6.89 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (100 ml) dodat je gasoviti Cl u toku 0.5 minuta. Posle stajanja u toku 20 minuta, rastvarč je uklonjenin vacuoi preostala sirćetna kiselina je azeotropirana sa heksanom da bi se dobila kristalna čvrsta susptanca koja sadrži smešu prostornih izomera. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz etil acetat-heksana i dobijeno je 189 mg (prinos 7.4%) proizvoda kao bezbojnih iglica: ESHRMSm/ z369.9986 (M+,Cl4UnC\ 2¥304,izrač. 369.9986).
Stupanj 2. Pobijanje 5, 8- dihloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U rastvor estra iz stupnja 1 (0.174 mg, 0.469 mmol) u smeši 7:2:1 THF:EtOH: H20 (10 ml) dodat je LiOH • H20 (29.5 mg, 0.704 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći i zatim je rastvarač uklonjenin vacuo.Ostatak je ponovo rastvoren u H20, proceđen (0.45 PTFE) i zakišeljen sa IM HC1. Rezultujuća čvrsta susptanca je proceđena, isprana sa H20 i osušenain vacuoda bi se dobilo 134 mg (prinos 83%>) proizvoda kao žute kristalne supstance. ESHRMSm/ z340.9607 (M-H, CuHfiCfeFaO^ izrač. 340.9590).<*>H NMR (dmso-^/300 MHz) 13.70 (šir.s, IH), 7.90 (s, IH), 7.41 (s, IH), 6.10 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.86 (s, 3H).
7,8-dihIoro-6-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7, 8- dihloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar je pripemljen kao što je opisano u Primeru 18a, stupanj 1 i prečišćen rekristalizacijom iz EtOAc-heksan, a zatim hromatografijom na silika gelu (3:1 heksan:EtOAc) i dobijeno je 0.292 g (prinos 11%) proizvoda kao žute kristalne susptance. ESHRMSm/ z369.9986 (M+, C14H11CI2F3O4, izrač. 369.9986).
Stupanj 2. Pobijanje 7, 8- hloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidroliziran pomoću postupka koji je sličan postupku koji je opisan u Primeru 18 a, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao bledo žuta čvrsta susptanca. ESHRMSm/ z340.9567 (M-H, C^C^C^, izrač. 340.9590).<*>HNMR (dmso-J/300 MHz) 13.45 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.42 (s, IH), 6.07(q, IH, 7=7.1 Hz), 3.87(s, 3H).
5,7,8-trihIoro-6-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5, 7, 8- dihloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometiD- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Rastvor etil 8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, pripremljenog kao u US 6,271,253 BI Primer 40 (0.500 g, 1.49 mmol), u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (25 ml) zasićen je gasovitim Cl2. Posle stajanja u toku noći na sobnoj temepraturi, rastvarč je uklonjenin vacuoi preostala sirćetna kiselina je azeotropirana sa heksanom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1 etilacetat: heksan), a zatim rekristalizacijom iz heksana i dobijeno je 0.244 g (prinos 41%) proizvoda kao bezbojnih iglica: ESHRMSm/ z403.9564 (M+, CuHnClsFjC^, izrač. 403.9597).
Stupanj 2. Pobijanje 5 J, 8- trihloro- 6- metoksi- 2-( ytrifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidroliziran preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 17a, stupanj 5 i dobijen je proizvod kao bela kristalna susptanca. ESHRMSm/ z374.9178 (M-H, C^HsFsC^Cls, izrač. 374.9200).
<*>H NMR (dmso^j/300 MHz) 13.86 (šir.s, IH), 7.90 (s, IH), 6.28 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.86 (s, 3H).
8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 3- jodo- 5-( trilfuoroemetoksi) benzaldehida
Smeša 2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)benzaldehida (5.09 g, 24.7 mmol) i N-jodosukcinimida (13.9 g, 61.8 mmol) u anhidrovanom PMF-u (50 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2 dana u atmosferi suvog N2. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (200 ml), ispran sa 0.5 M HC1 (200 ml), H20 (200 ml), vodenim natrijum tiosulfatom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijena je žuta čvrsta susptanca. Prečišćavanjem sa ograničenjem pod vakumom na 85°C dobijeno je 7.97 g (prinos 97%) proizvoda kao bele čvrste supstance. ESHRMSm/ z331.9159 (M+, C8H8F3I04, izrač. 331.9157).
Stupanj 2. Dobijanje etil 8- jodo- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Smeša 2-hidroksi-3-jodo-5-(trifluorometoksi)benzaldehida pripremljenog u stupnju 1 (60.0 g, 181 mmol), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (108 ml, 723 mmol) i TEA (50.4 ml, 361 mmol) su zagrejani na 85°C u toku 66 h. Smeša je koncentrovanain vacuoi proizvod je rekristalizovan iz EtOH-H20 i dobijeno je 78.0 g (prinos 90%) proizvoda kao svetio žutih iglica.<*>H NMR (dmso-^/300 MHz) 7.95 (s, IH), 7.86 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.70 (d, IH, 7=1.8 Hz), 6.17 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.18-4.34 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, 7=7.0 Hz).
Stupanj 3. Pobijanje 8- iodo- 6- rtrifluorometoksi)- 2-( trilfuorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupna 2, je hidroliziran na 60°C pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao svetio žuta kristalna čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z452.9012 (M-H, C12H4F6O4, izrač. 452.9053). 1HNMR(dmso-J(5/300 MHz) 13.51 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.84 (1, IH, 7=2.2 Hz), 7.76 (d, 1H,7=1.8 Hz), 6.10 (q, IH, 7=7.1 Hz).
8-metil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- metil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, pripremlejnog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (0.500 g, 1.04 mmol), trimetilboroksina (145 ul, 1.04 mmol), PdCl2(dppf)2• CH2C12(0.084 mg, 0.104 mmol) i Cs2C03(1.01 g, 3.11 mmol) u 10% vodenom dioksanu (2.5 ml) je zagrevana na 100°C u atmosferi suvog N2u toku 6 h. Smeša je sipana na EtOAc (100 ml), isprana sa rastvorom soli (2 x 50 ml), osušena iznad MgS04, proceđena i koncentrovanain vacuoda bi se dobila uljasta žuta čvrsta susptanca. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1, heksan:EtOAc) dobijeno je 0.320 g (prinos 83%>) proizvoda kao žute kristalne susptance. ESHRMSm/ z370.0650 (M-H, Ci5H,2F604, izrač. 370.0640).
Stupanj 2. Pobijanje 8- metil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 9z, stupanj 3 i dobijen je proizvod kao bela čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z341.0268 (M-H, C13H7F604, izrač. 341.0243).<J>H NMR (dmso-<V300 MHz) 13.40 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.43 (1, IH), 7.31 (s, IH), 5.99 (q, IH, 7=7.3 Hz), 2.20 (s, 3H).
8-(feniletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8-( feniletinil)- 6- ftrifluorometoksi)- 2-( trifluoroemetil)- 2H- hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trilfuorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, pripremlejnog kao u Primeru 21 a, stupanj 2 (1.00 g, 2.07 mmol), fenilacetilena (0.455 ml, 4.15 mmol), Cul (39.5 mg, 2.07 mmol) PdCl2(dppf)2• CH2C12(169 mg, 0.207 mmol) i TEA (0.867 g, 6.22 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18.5 h. Smeša je sipana u rastvor soli (100 ml), i ekstrahovana sa EtOAc. Sloj EtOAc je bio odvojen, osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1, heksan:EtOAc) i dobijeno je 0.802 g (prinos 85%) proizvoda kao žute kristalne susptance. ESHRMSm/ z456.0781 (M+, Ci4H14F604, izrač. 456.0796).
Stupanj 2. Pobijanje 8-( feniletinin- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 18a, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao žuta čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z427.0375 (M-H, C20H9F6O4, izrač. 427.0400). 'H NMR (dmso-^300 MHz) 13.53 (šir.s, IH), 7.92 (s, IH), 7.44-7.87 (m, 7Hz), 6.15 (q, IH, J=7.1 Hz).
8-prop-l-inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- prop- l- inil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
U Parr flaši koja sadrži smešu etil 8-jodo-6(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremlejnog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (0.500 g, 1.04 mmol), Cul (20 mg, 0.104 mmol), PdCl2(dppf)2• CH2C12(84.5 mg, 0.104 mmol) i TEA (434 ul, 3.11 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 ml) dodato je na -78°C propin (2 ml) i flaša je zatvorena. Posle mešanja u toku 23 h na sobnoj temepraturi, dodat je dodatni propin (5 ml) i smeša je mešana još dodatnih 23 h na sonoj temepraturi. Podatni PdCl2(dppf)2 ■ CH2C12(120 mg, 0.147 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku dodatnih 24 h. Smeša je tada sipana u rastvor soli (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). EtOAc sloj je odvojen, osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1, heksan:EtOAc) dobijeno je 0.363 g (prinos 89%) proizvoda kao žute kristalne susptance. EIHRMSm/ z394.0644 (M-H, Ci7H12F604, izrač. 394.0640).
Stupanj 2. Pobijanje 8- prop- l- inil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupna 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je kvantitativan prinos proizvoda kao tamne čvrste supstance. ESHRMSm/ z365.0275 (M-H, CI5H7F604, izrač. 365.0243).<!>H NMR (dmso-4/300 MHz) 13.49 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.59 (s, IH), 7.42 (d, IH, 7=2.2 Hz), 6.09 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.08 (s, 3H).
8-pent-l-inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- pent- l- mil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, pripremlejnog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (0.500 g, 1.04 mmol), 1-pentin (0.205 ml, 2.08 mmol), Cul (20 mg, 0.104 mmol), PdCl2(dppf)2• CH2C12(84.5 mg, 0.104 mmol) i TEA (0.434 ul, 3.11 mmol) u anhidrovanom toluenu (5 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 23 h.. Podat je dodatni 1-pentin (2.0 ml, 20.3 mmol) i smeša je mešana još dodatnih 24 h. Podatni PdCl2(dppf)2• CH2C12(120 mg, 0.147 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku dodatnih 24 h. Smeša je sipana u rastvor soli (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Sloj EtOAc je odvojen, osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1, heksan:EtOAc) dobijeno je 0.41 g (prinos 93%) proizvoda kao žute kristalne susptance. ESHRMSm/ z422.0946 (M-H, C19HI6F604, izrač. 422.0953).
Stupanj 2. Pobijanje 8- pent- l- inil- 6-( trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je proizvod. ESHRMSm/ z393.0566 (M-H, Ci7H„F604, izrač. 393.0556). !H NMR (dmso-^300 MHz) 13.48 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.59 (s, IH .7=2.2 Hz), 7.41 (d, IH, 7=2.4 Hz), 6.06 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.43 (1, 2H,7=6.9Hz), 1.48 -1.90 (m, 2H), 0.99 (t, 3H,7=7.5Hz).
8-etiniI-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6-( trifluorometoksi)- 2- rtrifluorometil)- 8-
r( trimetilsilil) etinill- 2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremlejnog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (25 g, 51.9 mmol) etinil(trimetil)silana (36.6 ml, 256 mmol), Cul (0.988 g mg, 5.19 mmol), Pd(PPh3)4(5.99 g, 5.19 mmol) i TEA (21.7 ml, 156 mmol) u anhidrovanom toluenu (200 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Podatni Cul (0.99 g, 5.19 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno u toku još jednog dana. Ponovo, dodatni Cul (2.0 g, 10.5 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno u toku još 3 dana. Smeša je zatim sipana u rastvor soli (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (500 ml). Sloj EtOAc je odvojen, osušen iznad MgS04, proceđen kroz čep od silika gela (95:5 heksan:EtOAc) i dobijeno je 24 g proizvoda (kvantitativan prinos ) kao žuto-mrke čvrste susptance. EIHRMSm/ z 452.0853(M+, Ci9Hi8F604Si, izrač. 452.0879).
Stupanj 2. Pobijanje etil 8- etinil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U rastvor etil 6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-2H-hromen-3-karboksilata, pripremljenog prema stupnju 1 (22.8 g, 50.3 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(200 ml) je dodat rastvor TBAF (62.9 ml-1.0 M u THF-u) 62.9 mmol) u atmosferi suvog N2. Smeša je mešana u toku 10 minuta i zatim sipana na zasić. NH4C1 (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (500 ml). EtOAc ekstrakt je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad MgS04, proceđen i koncnetrovanin vacuoda bi se dobilo 40 g tamno braon ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (98:2 heksan:CH2Cl2) i dobijeno je 13.9 g (prinos 73%) proizvoda kao žute kristalne supstance. EIHRMSm/ z380.0505 (M+, C16HioF604, izrač. 380.0483).
Stupanj 3. Pobijanje 8- etinil- 6-( trifluorometoksi)- 2- rtrifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilna kiselina
Estar iz stupna 2, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao žuto ulje. ESHRMSm/ z351.0110 (M-H, C14H5F604, izrač. 351.0087).<!>H NMR (dmso-7/300 MHz) 13.52 (šir.s, IH), 7.90 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.54 (s, IH,7=2.6Hz), 7.54 (s, IH,7=2.6Hz), 6.11 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.57 (s, 3H).
8-etinil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- etil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 8-etinil-6-(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremlejnog kao u Primeru 21 f, stupanj 2 (12.2 g, 32.0 mmol) i 10% Pd/C (1.22 g) u apsolutnom EtOH (250 ml) je hidrogenizovan na 30 psi u toku 3h. Katalizator je zatim uklonjen ceđenjem i rastvor je koncentrovanin vacuoda bi se dobio proizvod u predviđenom kvantitativnom prinosu kao beličasta čvrsta susptanca. Nastavljeno je sa čvrstom supstancom bez daljeg prečišćavanja. ESHRMSm/ z384.0759 (M+H, C16HI4F604, izrač. 384.0796).
Stupanj 2. Pobijanje 8- etil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao svetio žuta kristalna čvrsta supstanca. ESHRMSm/z355.0389 (M-H, d4H9F604, izrač.
355.0400). *H NMR (dmso-^300 MHz) 13.39 (šir.s, 1H), 7.88 (s, IH), 7.44 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.28 (d, IH, 7=2.4 Hz), 6.00 (q, IH, 7=7.3 Hz), 2.54-2.68 (m, 2H), 1.12 (t, 3H,7=7.5Hz)..
8-izobutil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- izobutil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV
2H- hromen- 3 - karboksilata
Izobutilen je uvođen u rastvor 9-BBN (3.32 ml-0.5 M u THF-u, 1.66 ml) na 0°C u toku 15 minuta i smeša je mešana u toku 15 minuta, održavajući temperaturu na 0°C. Izobutilen je ponovo uvođen u rastvor u toku 15 minuta i smeša je mešana u toku 1 h na sobnoj temperaturi. U smešu je dodat etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u Primeru21a, stupanj 2 (0.400 g, 0.830 mmol) kao rastvor u anhidrovanom THF-u (3.0 ml), PdCl2(dppf)2• CH2C12(33.9 mg, 0.0415 mmol) i rastvor K3P04(0.934 ml-2.0M, 1.87 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 45 minuta, sipana u zasić. NaHC03(100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Rastvor EtOAc je ispran sa IM HC1 (100 ml), rastvorom soli (50 ml), osušen iznad MgS04i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1 heksan : EtOAc), a zatim sa hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril:0.5% TFA-H20) dobijeno je 110 mg (prinos 32%) proizvoda kao bele kristalne čvrste supstance: ESHRMSm/ z411.1109 (M+, Ci8Hi8F604, izrač. 411.1140).
Stupanj 2. Pobijanje 8- izobutil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao žuta kristalna čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z383.0710 (M-H, C16H13F604, izrač. 383.0713). *H NMR (dmso-^300 MHz) 13.37 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.45 (d, IH, .7=2.4 Hz), 7.24 (d, IH, 7=2.4 Hz), 5.98 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.36-2.58 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, IH), 0.85 (d, 3H, 7=3.2 Hz), 0.83 (d, 3H, 7=3.0 Hz).
8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U Parr flašu dodata je 8-prop-l-inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena kao u primeru 21d, stupanj 2 (150 mg, 0.409 mmol), 10% Pd/C (75 mg) i apsolutnog EtOH (10 ml). Smeša je hidrogenizovana na 30 psi u toku 2 h. Katalizator je proceđen, rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća uljasta čvrsta susptanca je triturisana sa heksanom i dobijeno je 76 mg (prinos 50%) proizvoda kao beličaste čvrste susptance. ESHRMSm/ z369.0559 (M-H, Ci5HnF604, izrač. 369.0556). *H NMR (dmso-^OO MHz) 13.38 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.43 (s, IH), 7.26 (s, IH), 5.99 (q, IH, 7=7.3 Hz), 2.51-2.66 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, 7=7.3 Hz).
8-pentil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 8-Pent-1 -inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna pripremljena kao u Primeru 21e, stupanj 2 je hidrogenizovana kao što je opisano u Primeru 2 li, stupanj 1. Prečišćavanjem hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril:0.5% TFA-H20) dobijen je proizvod kao braon ulje: ESHRMSm/ z397.0846 (M-H, C^H^FeO^ izrač. 397.0869).<l>H NMR (dmso-^300 MHz) 13.39 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.42 (d, IH, .7=2.2 Hz), 7.25 (s, IH, 7=2.4 Hz), 5.98 (q, IH,7=7.3Hz), 2.46-2.65 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.21-1.33 (m, 4H), 0.83 (t, 3H, 7=6.8 Hz).
(2S)-8-etinil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska 8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena kao u Primeru 21 g , stupanj 2 (10.1 g) je razdvojen hiralnim odvajanjenm korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm kao frakcije 1 sa vremenom zadržavanja 5.03 min da bi se dobilo 4.65 g (prinos 46%) proizvoda kao beličaste susptance: ESHRMSm/ z357.1 (M+H, CnHnFgO^ izrač. 357.1). 'H NMR (dmso-^/400 MHz) 13.39 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.43 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.27 (d, IH, 7=2.7 Hz), 5.99 (q, IH, 7=7.3 Hz), 2.50-2.67 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, 7=7.5 Hz).
(2R)-8-etinil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska 8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena u Primeru 21 g, stupanj 2 (10.1 g) je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm kao frakcije 2 sa vremenom zadržavanja 5.55 min da bi se dobilo 4.41 g (prinos 44%) proizvoda kao svetio žute čvrste susptance: ESLRMSm/ z357.2 (M+H, Ci4HnF604, izrač. 357.1).<!>H NMR (dmso-^OO MHz) 13.39 (šir.s, 1H), 7.88 (s, IH), 7.44 (d, 1H, .7=2.2 Hz), 7.27 (d, IH, .7=2.4 Hz), 6.00 (q, 1H,
.7=7.3 Hz), 2.54-2.67 (m, 2H), 1.12 (t, 3H, .7=7.5 Hz).
Jedinjenje (2S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina sa (lR)-l-feniletanaminom
(S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina dobijena kao u Primeru 21k (17.8 mg, 0.0500 mmol) i (1R)-1-
feniletanamin (12.7 ul, 0.0500 mmol) su dodati u nekoliko kapi izopropanola. Zatim je dodat heptan (0.30 ml) i zatim je omogućeno da se rastvarač polako ispari iz labavo zapušene bočice. Nastali su kristali u rastvaraču posle stajanja na sobnoj temepraturi u toku 1 dana. Analiza strukture X-zracima na kristalu je potvrdila da je naslovno jedinjenje (S) enantiomer.
6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2-viniI-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6-( trifluorometoksiV2-( trifluorometil)- 8- vinil- 2H-hromen- 3- karboksilata
U smešu etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog prema Primeru 21a, stupanj 1 (1.00 g, 2.07 mmol) i Pd(PPh3)4(0.239 g, 0.207 mmol) u anhidrovanom toluenu (50 ml) u atmosferi suvog N2dodat je tributilvinikalaj (0.665 ml, 2.28 mmol). Smeša je refluktovana u toku 3 h i mešana na st u toku 18 h. Posle refluksa još dodatnih 21 h, dodat je zasić. NH4F rastvor (50 ml), smeša je mešana u toku 30 minuta i ekstrahvoana sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt je ispran sa rastvorom soli (50 ml), osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (95:5 heksan:EtOAc) dobijeno je 0.510 g (prinos 64%) proizvoda kao kristalne čvrste susptance. EIHRMSm/ z382.0620 (M+, C16H12F604, izrač. 382.0640).
Stupanj 2. Pobijanje 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 8- vinil- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao žuta kristalna čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z353.0246 (M-H, Ci4H7F303, izrač. 353.0243). 'HNMR (dmso-^300 MHz) 13.45 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.63
(d, IH, .7=2.7 Hz), 7.54 (2, IH), 6.84 (dd, IH, J=l 1.3, 18.0 Hz), 6.04 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.03 (d, IH, .7=17.2 Hz), 5.47 (d, IH, .7=11.7 Hz). 8-(2-feniIetiI)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3- karboksilna kiselina 8-(Feniletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilan kiselina pripremljena prema Primeru 21 c, stupanj 2 je hidrogenizovana preko postupaka koji je sličan onom opisanom u Primeru 2 lj da bi se dobio proizvod kao beldo žuto-smeđa kristalna čvrsta susptanca: ESHRMSm/z431.0698 (M-H, C2oHI3F604, izrač. 431.0713).<*>H NMR (dmso-c/^300 MHz) 13.41 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.44 (d, IH, .7=2.4 Hz), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 4H), 6.04 (q, IH, .7=7.3 Hz), 2.80-2.96 (m, 4H).
8-cijano-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- ciiano- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremlejnog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (2.00 g, 4.15 mmol), Cul (158 g mg, 0.830 mmol), KCN (1.08 g, 16.6 mmol) i Pd(PPh3)4(480 mg, 0.415 mmol) u anhidrovanom THF (5 ml) je refluktovana u atmosferi suvog N2u toku 2.5 dana. Smeša je zatim sipana u rastvor soli (100 ml), ekstrahovana sa EtOAc (100 ml), osušena iznad MgS04, i koncentrovanain vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu, a zatim kristalizacijom iz EtOAc-heksan dobijeno je 1.30 g (prinos 82%) proizvoda kao žute kristalne čvrste susptance. EIHRMSm/ z399.0812 (M<+>NH4, C15H9N 04F6NH4, izrač. 399.0774).
Stupanj 2. Pobijanje 8- ciiano- 6-( trifluorometoksiV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 18a, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao beličasta supstanca.<*>H NMR (dmso-^300 MHz) 13.69 (šir.s, IH), 8.05 (d, IH,
.7=2.2 Hz), 7.99 (d, IH, .7=2.0 Hz), 6.29 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.16 (q, IH, .7=7.3 Hz), 1.56 (d, 3H, .7=7.3 Hz); ESHRMSm/ z352.0048 (M-H, Ci3H4F604, izrač. 352.0039).
8-but-l-inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- but- l- inil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV
2H- hromen- 3 - karboksilata
U Parr flaši koja sadrži smešu etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremlejnog prema Primeru 21a, stupanj 2 (1.00 g, 2.07 mmol), Cul (39 mg, 0.207 mmol), PdCl2(dppf)2■ CH2C12(167 mg, 0.0207 mmol) i TEA (867 ul, 6.22 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 ml) dodato je na -78°C 1-butin (5 ml) i flaša je zatvorena. Posle mešanja u toku noći na sobnoj temepraturi, dodati su dodatni Cul (390 mg, 2.07 mmol) i PdCl2(dppf)2• CH2C12(1.67 g, 2.07 mmol) u sud koji je ponovo zatvoren. Posle mešanja u toku 2.5 dana, smeša je ohlađana na -78°C i dodati su dodatni Cul (200 mg, 1.05 mmol) i PdCl2(dppf)2• CH2C12(0.500 g, 0.613 mmol), anhidrovani toluen (10 ml) i 1-butin (5 ml) i sud je ponovo zatvoren. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 4 dana, dodatni dodati su Cul (390 mg, 2.07 mmol) i PdCl2(dppf)2• CH2C12(0.500 g, 0.613 mmol) i sud je ponovo zatvoren i mešan na sobnoj temperaturi u toku noć. Smeša je zatim sipana u rastvor soli (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (95:5, EtOAc:heksan) dobijen je proizvod kao kristalna čvrsta susptanca. EIHRMSm/ z408.0773 (M+, C18H14F604, izrač. 408.0796).
Stupanj 2. Pobijanje 8- but- l- inil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je sirov proizvoda kao žuta čvrsta supstanca.<!>H NMR (dmso-^300 MHz) 13.48 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.60 (d, IH, .7=2.2 Hz), 7.41 (d, IH, 7=2.4 Hz), 6.08 (q, IH,.7=7.0Hz), 2.45 (q, 2H,.7=7.5Hz), 1.16 (t, 3H, .7=7.5 Hz). ESHRMSm/ z379.0389 (M-H, Ci6H9F604, izrač. 379.0400).
8-butil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- butil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil')- 2H-hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-but-1 -inil-6-(trifluorometoksi)-2-(triflorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog prema Primeru 21q, stupanj 1 (450 mg, 1.10 mmol) i 10% Pd/C (45 mg) u apsolutnom EtOH je hidrogenizovana na 30 psi u toku 3h. Katalizator je zatim uklonjen ceđenjem i rastvor je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 310 mg proizvoda (prinos 68%>) kao žute kristalne čvrste supstance. EIHRMSm/ z412.1099 (M+, Ci8H18F604, izrač. 412.1109).
Stupanj 2. Dobijanje 8- butil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je sirov proizvod kao žuta čvrsta susptanca. 'H NMR (dmso-^300 MHz) 13.39 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.43 (d, IH, .7=2.3 Hz), 7.26 (d, IH,.7=2.4Hz), 5.99 (q, IH, .7=7.3 Hz), 2.49-2.68 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.21-1.33 (m, 2H), 0.86 (t, 3H,.7=7.5Hz); ESHRMSm/ z383.0742 (M-H, C^H^O^ izrač. 383.0713).
8-alil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hronien-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- alil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U smešu etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog prema primeru 21a, stupanj 2 (1.00 g, 2.07 mmol) i Pd(PPh3)4(0.239 g, 0.207 mmol) u anhidrovanom toluenu (50 ml) u atmosferi suvog N2dodat je tributilalilkalaj (0.707 ml, 208 mmol). Smeša je refluktovana u toku 16 h i dodat je 20% rastvor NH4F (50 ml). Smeša je mešana u toku 1 h i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovanin vacuo,Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1 heksan:EtOAc) dobijeno je 0.770 g (prinos 94%>) proizvoda kao žutog ulja: EIHRMSm/ z396.0769 (M+, C17H14F604, izrač. 396.0796).
Stupanj 2. Pobijanje 8- alil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1, je hidroliziran pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 9x, stupanj 3 i dobijen je proizvoda kao žuta kristalna čvrsta supstanca. Prečišćavanjem hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril:0.5% TFA-H20) dobijeno je 439 mg (prinos 68%) proizvoda kao beličaste susptance:lH NMR (dmso-d/300MHz) 13.43 (šir.s, IH), 7.90 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.27 (s, IH), 5.86-6.05 (m, 2H), 5.02-5.08 (m, 2H), 3.29-3.45 (m, 2H). ESHRMSm/ z367.0437 (M-H, C15H9F604, izrač. 367.0400).
(2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska 6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena prema US 6,271,253 BI Primer 38 (10.0 g) je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm frakcije 1 sa vremenom zadržavanja 6.05 min i dobijeno je 4.94 g (prinos 49%) proizvoda kao čvrste susptance. Strukturna analiza X-zraka na kristalu je potvrdila da je naslovno jedinjenje (S)-enantiomer:<*>H NMR (dmso-J^OO MHz) 13.36 (šir.s, IH), 7.82 (s, IH), 7.44 (d, IH, 7=2.7 Hz), 7.33 (d, IH, 7=2.0 Hz), 5.95 (q, IH,7=7.3Hz), 2.16 (s, 3H). ESLRMSm/ z293 (M+H, C12H9CI1F3O3, izrač. 293).
(2R)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska 6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena prema US 6,271,253 BI Primer 38 (10.0 g) je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm frakcije 2 sa vremenom zadržavanja 7.68 min i dobijeno je 3.99 g (prinos 40%) proizvoda kao čvrste susptance. ESHRMSm/ z293 (M+H, C12H9F303, izrač. 293).
6,8-dihloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 4- jodobenzaldehida
Komercijalno dostupni 3-jodofenol je formilovan preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 9 f, stupanj 1:<*>H NMR (PMSO-7,5/300 MHz) 10.95 (s, IH), 10.19 (s, IH), 7.33 (m, 3H), 4.31 (m, IH).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6, 8- dihloro- 7- jodo- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Salicilaldehid (Stupanj 1) (6.05 g, 24.4 mmol) je hlorovan pomoću postupka koji je silčan onome opisanom u Primeru 4b, stupanj 1 (3.91 g, 51%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.55 (s, IH), 9.84 (s, IH), 7.6 (s, IH).
Stupanj 3. Pobijanje etil 7- jodo- 2-( trifluometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar (stupanj 2) (3.85 g, 12.1 mmol) je kondenzovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 4a, stupanj 1 (2.83 g, 50%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja:<!>H NMR (CPCI3/3OO MHz) 7.64 (s, IH), 7.30 (d, IH, J=9.2 Hz), 5.83 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.32-4.40 (m, 2H), 1.36-1.57 (m, 3H).
Stupanj 4. Pobijanje 6, 8- dihloro- 7- jodo- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 3) je hidrolizovan da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4a, stupanj 2 (99%)<l>H NMR (CPCI3-45/3OO MHz) 7.95 (s, IH), 7.78 (s, IH), 6.05 (q, IH, .7=7.1 Hz).
5-hloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru la, stupanj 1 korišćenjem 2,3-dihidroksi benzaldehida kao polaznog materijala. LCMSm/ z289.15 (M+H).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.72 (s, IH), 6.98 (dd, IH,
.7=1.6, 8.0 Hz), 6.88 (m, IH), 6.79 (dd, IH, .7=1.6, 7.6 Hz), 5.76 (q, IH,7=6Hz), 4.29 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, .7=7.2 Hz). Stupanj 2. Pobijanje 5- hloro- 8- propoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-karboksilne kiseline 5-hloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2b korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z335.0253 (M-H, C14H11O4F3, izrač. 335.0292).'H NMR (aceton-^400 MHz) 8.02 (s, IH), 7.14 (d, IH, .7=8.8 Hz), 7.10 (d, IH, .7=8.8 Hz), 5.90 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.07 (t, 3H,/=7.2 Hz). 5-hloro-8-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 5-Hloro-8-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 23a: ESHRMSm/ z377.0761 (M-H, Ci7H1704F3CI, izrač. 377.0762).<1>H NMR (dmso-^/400 MHz) 8.02 (s, IH), 7.14 (d, IH, .7=8.8 Hz), 7.10 (d, IH, 7=8.8 Hz), 5.90 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.03 (m, 2H), 1.66 (m, IH), 1.49 (m, 4H), 0.93 (t, 6H,7=7.2 Hz). 8-(benzoiloksi)-5-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 8-(benzoiloksi)-5-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 23a: ESHRMSm/ z383.0326 (M-H, dsHuO^Cl, izrač. 383.0303).^ NMR (CDCl3/300 MHz) 8.17 (s, IH), 7.34 (m, 5H), 6.92 (d, IH, 7=8.8 Hz), 6.92 (d, IH, 7=8.8 Hz), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.16 (d, IH, 7=12 Hz), 5.14 (d, IH, 7=12 Hz).
5-hloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
2-Hidroksi-3-metoksibenzaldehid (3.05 g, 20 mmol) je rastvoren u PMSO (9 ml). U gornji rastvor su dodati TEA (4.09 g, 40 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (6.93 g, 40 mmol). Reakcija je zagrevana na 70°C i praćena
sa TLC i GCMS do završetka. Reakcija je sipana u 10% HC1. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc i isprano sa vodom i NH4CI. Organski sloj je osušen iznad MgS04. Posle koncentrovanja, sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom sa 20% EtOAc u heksanu. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 5- hloro- 8- metoksi- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
5-Hloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 2b, stupanj 2,3: ESHRMSm/ z307.0006 (M-H, C12H7O4F3CI, izrač. 306.9979).<!>H NMR (CPCl3/300 MHz) 8.17 (s, IH), 7.02 (d, IH, .7=8.7 Hz), 6.91 (d, IH, 7=8.7 Hz), 5.77 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.89 (s, 3H). Anal Izrač. C12H8C1F304C, 46.70; H, 2.61. Nađeno: C, 46.40; H, 2.71.
5,6-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina5,6-Pihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru lb, stupanj 2, 3 korišćenjem 8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata Primera 23d, stupnja 1 kao polaznog materijala. ESHRMSm/ z340.9600 (M-H, C12H604F3C1, izrač. 340.9590).^ NMR (CPCl3/300 MHz) 7.93 (s, IH), 6.92 (s, 15H), 5.67 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.78 (s, 3H). 5,7-dihloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 5,7-Dihloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiln kiselina je pripremljena prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru 2b, korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupnja 1 kao polaznog materijala. ESHRMSm/ z368.9950 (M-H, C14H10O4F3Cl2, izrač. 368.9903).^ NMR (aceton-oV400 MHz) 8.02 (s, IH), 7.30 (s, IH), 5.90 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.07 (t, 3H,J=7.2Hz).
5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- bromo- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru 23d, stupanjl 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.98 (s, IH), 7.18 (d, IH, 7=8.7 Hz), 6.83 (d, IH, 7=8.7 Hz), 5.78 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.39 (m, 2H), 1.37 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 5- bromo- 8- metoksi- 2- ftrilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
5-hloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z350.9495 (M-H, C12H804F3Br, izrač. 350.9474).^ NMR (CPClj/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.05 (d, IH, .7=8.8 Hz), 6.71 (d, IH, .7=8.8 Hz), 5.65 (q, IH,7=7.0Hz), 3.75 (s, 3H).
5-bromo-8-etoksi-2-(trifIuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- bromo- 8- etoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar (Primer 28d, stupanj 2) je bromovan preko postupka koji je opisan u Primeru 41, stupanj 1 (76%) ESHRMSm/ z394.0028 (M-H, Ci5HI4ClF304, izrač. 393.9979).
Stupanj 2. Pobijanje 5- bromo- 8- etoksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4a, stupanj 2 (99%).<*>H NMR (CPCl3-^/400 MHz) 8.13 (s, IH), 7.16 (d, IH, .7=8.6 Hz), 6.86 (d, IH, 7=8.6 Hz), 5.77 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.07-4.14 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 3H).
8-(2-fluoro-4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina8-(2-fluoro-4-nitrofenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru 5a, korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a stupanj 1 kao polaznog materijala. ESHRMSm/ z398.0264 (M-H, Ci7H806F3N, izrač. 398.0282).<!>H NMR (aceton-de/400 MHz) 7.85 (dd, IH, 7=10.8, 2.8 Hz), 8.07 (m, IH), 7.96 (s, IH), 7.50 (dd, IH, 7=8.0, 1.6 Hz), 7.40 (dd, IH, 7=8.0, 1.6 Hz), 7.21 (t, IH, 7=8.0 Hz), 7.02 (t, IH, 7=8.0 Hz), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz). 8-(4-amino-2-lfuorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 8-(4-amino-2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-^ kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2a korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z368.0560 (M-H, C17H10O4F4N, izrač. 368.0540).^ NMR (aceton-^400 MHz) 7.98 (s, IH), 7.37 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.14 (m, IH), 7.05 (m, 2H), 6.87 (m, IH), 6.62 (m, IH), 5.84 (q, IH,J=7. 0Hz). 8-(4-amino-2-fluorofenoksi)-4-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 8-(4-amino-2-fluorofenoksi)-4-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina (TFA so) je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2a korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z402.0158 (M-H, Ci7H904F4NCl, izrač. 402.0151).^ NMR (aceton-^400 MHz) 7.75 (dd, IH, 7=8.0, 1.0 Hz), 7.59 (dd, IH, 7=10.6, 2.3 Hz), 7.39 (dd, IH, 7=8.3,1.5), 7.37 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.10 (m, IH), 5.98 (q, IH, 7=7.0 Hz). 8-(4-amino-3,5-dihloro-2-lfuorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina8-(4-amino-3,5-dihloro-2-fluorofenoksi)-2-(tri^ karboksilna kiselina je pripremljena hlorovanjem 8-(4-amino-2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz primera 25b korišćenjem postupka sličnog postupku opisanom u primeru 2a, stupanj 2: ESHRMSm/ z436.9560 (M-H, C17H705F4Cl2, izrač. 436.9601). !H NMR (aceton-^300 MHz) 7.93 (s, IH), 7.35 (dd, IH, 7=7.2, 1.2 Hz), 7.21 (dd, IH, 7=8.1, 1.5 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz).
8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 5e korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z301.0691 (M-H, C14H1204F3, izrač. 301.0682).^ NMR (CDCl3/300 MHz) 7.89 (s, IH), 6.98 (m, 3H), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.05 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, 7=7.4 Hz).
8-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina8-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 5e korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z315.0815 (M-H, Ci5H1404F4, izrač. 368.0540).'H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.85 (s, IH), 6.98 (m, 3H), 5.76 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.06 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, 7=7.4 Hz). 8-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina8-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljen postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 5e korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23 a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z349.0710 (M-H, C18H1204F3izrač. 349.0682).<1>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.34 (m, 5H), 7.00 (m, IH), 6.89 (m, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.22 (d, IH, 7=12.3 Hz), 5.19 (d, IH, 7=12.3Hz).
8-(3-furiImetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
8-(3-mrilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 5e korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z339.0510 (M-H, Ci6Hio05F3N, izrač. 339.0457).'H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.41 (m, IH), 7.02 (m, IH), 6.90 (m, 2H), 6.48 (s, IH), 5.84 (q, IH,7=7.0 Hz), 5.07 (q,IH,7=11.7Hz), 5.01 (q,1H,7=11.7Hz).
6-bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 5- bromo- 3- etoksi- 2- hidroksibenzaldehida
Brom (2.95 g, 15.95 mmol) je dodat u rastvor koji se meša 3-etoksi-2-hidroksibenzaldehida (5.30 g, 31.9 mmol) koji je rastvoren u 30% HBr/HOAc. Rastvor je mešan u toku 1.5 h na st. Reakcija je zaustavljena sa H20 i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasić. amonijum hloridom i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle ceđenja filtrat je koncentrovan u vakumu i prečišćen sa fleš hromatografijom (silika gel) i eluiran sa 5%> EtOAc/heksan da bi se dobilo 1.56 g (20%>) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja: ESHRMSm/ z242.9657 (M-H, C9H903Br, izrač. 242.9662).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- bromo- 8- etoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 6-bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim postupku koji je opisan u Primeru 23 d, stupanj 1 korišćenjem aldehida iz stupnja 1 kao polaznog materijala: GCMSm/ z394.0 (M+).'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.63 (s, IH), 7.06 (s, IH), 6.99
(s, IH), 5.78 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.34 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.37 (m, 3H).
Stupanj 3. Dobijanje 6- bromo- 8- eotksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Etil 6-bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku koji je opisan u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z364.9637 (M-H, CuU90A¥& r, izrač. 364.9631).^ NMR (CDCl3/400 MHz) 7.74 (s, IH), 7.07 (s, IH), 7.00 (s, IH), 5.74 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 4.10 (m, 2H, .7=7.0 Hz), 1.43 (q, 3H, .7=7.0 Hz).
6-bromo-5,7-dihIoro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- bromo- 5. 7- dihloro- 8- etoksi- 2- ftrifluorometiD-2H- hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-bromo-5,7-dihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru lh, stupanj 2 korišćenjem etil 6-bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 26, stupanj 2 kao polaznog materijala. GCMSm/ z464.0 (M+H).<l>U NMR (CPCl3/400 MHz) 8.03 (s, IH), 5.80 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.34 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.37 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- bromo- 5, 7- dihloro- 8- etoksi- 2-( trifluorometi0- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Bromo-5,7-dihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z432.8829 (M-H, C^HvC^BrCb, izrač.
432.8851).'H NMR (CDCl3/400 MHz) 8.18 (s, IH), 5.78 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.12 (m, 2H), 1.43 (m, 3H).
5,6,7-trihloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 5,6,7-Trihloro-8-propoksi-2-(tri kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2b korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/z402.9490 (M-H, C14H9O4F3CI3, izrač. 402.9513).% NMR (CDCl3/300 MHz) 8.19 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz). 4.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, 7=7.2 Hz). 8-butoksi-5,6,7-trihloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina8-butoksi-5,6,7-trihloro-2-(tt^ kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2b korišćenjem etil 8-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 23a, stupanj 1 kao polaznog materijala: ESHRMSm/ z416.9670 (M-H, CI5Hn04F3Cl3, izrač. 416.9649).'H NMR (aceton-^400 MHz) 8.04 (s, IH), 6.06 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.10 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, 7=7.6 Hz).
5,6,7-trihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- etoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Komercijalno dostupni 3-etoksisalicilaldehid (15 g, 90.26 mmol) je kondenzovan u postupku sličnom onom opisanom u Primeru 4a, stupanj 1 (18 g, 64%): Ovaj estrar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. EIHRMSm/ z316.0887 (M-H, C15H15C1F304, izrač. 316.0922).
Stupanj 2. Pobijanje etil 5. 6, 7- trihloro- 8- etoksi- 2-( trifluorometiD- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 4b, stupanj 1 (98%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. EIHRMSm/ z417.9753 (M-H, C15H12C13F304, izrač. 417.9785).
Stupanj 3. Pobijanje 5, 6, 7- trihloro- 8- etoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 3) je hidrolizo van da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z388.9384 (M-H, C13H7C13F304, izrač. 388.9357).^ NMR (PMSO-dgMOO MHz) 13.89 (šir.s, IH), 7.84 (s, 1H), 6.20 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.07-4.14 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 3H).
6,7-dihloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- bromo- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru 24a, stupanj 1:<l>H NMR (CPC13/400 MHz) 7.98 (s, IH), 7.18 (d, IH, .7=8.7 Hz), 6.83 (d, IH, 7=8.7 Hz), 5.78 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.39 (m, 2H), 1.37 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 5- bromo- 6, 7- dihloro- 8- metoksi- 2-( trilfuorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Etil 5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru lh, stupanj 2: 'H NMR (CP3OP/300 MHz) 8.02 (s, IH), 7.25 (s, IH), 5.80 (q, IH,7=7.0Hz), 4.34 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje 6J- dihloro- 8- metoksi- 5- metil- 2-( trifluorornetil)- 2H-hromen- 3 - karboksilat
Pd(PPh3)4(0.13 g, 0.85 mmol), K2C03(0.34 g, 0.85 mmol) i trimetilboroksin (0.14 g, 0.85 mmol) su dodati u rastvor koji se meša etil 5-bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.38 g, 0.85 mmol) rastvorenog u 1,4-dioksanu i zagrejanom do refluksa u toku 24 h. Omogućeno je hlađenje na st, proceđena je kroz celit i isprana sa EtOAc. Rezultujući rastvor je kondenzovanin vacuoi prečišćen fleš hromatografijom (silika gel) i eluiran sa 10% EtOAc/heksan da bi se dobilo prinos od 0.18 g (56%) naslovnog jedinjenja kao amorfne čvrste supstance. GCMSm/ z384.0 (M+), 'H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.92 (s, IH), 5.80 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (m, 3H).
Stupanj 4. Pobijanje 6, 7- dihloro- 8- metoksi- 5- metil- 2- ftrifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6,7-Pihloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z354.9782 (M-H, C13H804F3C12, izrač. 354.9746).<!>H NMR (CPCl3/300 MHz) 8.08 (s, IH), 5.78 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
5-bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- bromo- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru la, stupanj 1 : 'H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.98 (s, IH), 7.18 (d, IH, 7=8.7 Hz), 6.83 (d, IH, 7=8.7 Hz), 5.78 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.39 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 5- bromo- 6J- dihloro- 8- metoksi- 2-( trilfuorometilV
2H- hromen- 3- karboksilata
Etil 5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru lh, stupanj 2 :<!>H NMR (CP3OP/300 MHz) 8.02 (s, IH), 7.25 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.34 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje 5- bromo- 6, 7- dihloro- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
5-bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z420.8657 (M-H, C^C^C^Br, izrač. 420.8672).^ NMR (aceton-^300 MHz) 7.87 (s, IH), 5.67 (q, IH,7=7.0Hz), 3.77 (m, 3H).
8-etoksi-6-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- bromo- 8- etoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 6-bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru 26, stupanj 2 : GCMSm/ z394.0 (M+). !H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.63 (s, IH), 7.06 (s, IH), 6.99 (s, IH), 5.78 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.34 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.37 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 8- etoksi- 5- metil- 2- ftrilfuorometiQ- 2H- hromen- 3-
karboksilat
Etil 8-etoki-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 29, stupanj 3,'H NMR(CDCl3/300 MHz) 7.66 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.65 (s, IH), 5.74 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.31 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.34 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje 8- etoksi- 6- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
8-Etoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onome opisanom u Primeru 2a, stupanj 3: ESHRMSm/ z301.0667 (M-H, C14Hi204F3, izrač. 301.0682).'H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.80 (s, IH), 6.81 (s, IH), 6.68 (s, IH), 5.73 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 4.11 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.43 (m, 3H).
6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 3, 5- dimetilbenzaldehida
U rastvor 2,4-dimetilfenola (24.9 g, 204 mmol) u anhidrovanom toluenu (75 ml) na 0°C dodat je HMPA (35 ml) a zatim rastvor etilmagnezijum bromida (61 ml - 3M u etil etru, 0.183 mmol), održavajući temepraturu <10°C. Zatim je dodat paraformaldehid (13 g, 0.43 mmol) i hlađenje je uklonjeno. Etil etar je uklonjen destilacijom i smeša je refluktovana. U smešu je dodato 10% HCL i dodat je EtOAc. Rastvor EtOAc je ispran dva puta sa H20, dva puta sa vodenim NH4CI, osušen iznad Na2S04i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (98:2 heksan: EtOAC) dobijeno je 17.9 g (prinosa 59%>) proizvoda kao žutog ulja. ESHRMSm/ z147.0619 (M-H, C9H902izrač. 147.0603).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6, 8- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 2-hidroksi-3,5-dimetilbenzaldehida pripremljenog u stupnju 1 (6.16g, 0.411 mmol), etil 444-trifluorokrotonata (13.4 g, 0.970 mol) i TFA (8.3 g, 0.82 mmol) u DMSO (10 ml) je zagrejan na 90°C. Spora brzina reakcije je viđena sa GCMS. Zatim je dodat K2C03i kada je reakcija bila uglavnom završena, dodato je 10% HC1, a zatim EtOAc. Slojevi su odvojeni i EtOAc sloj je ispran dva puta sa H20, dva puta sa vodenim NH4CI, osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1 heksan: EtOAc) i dobijeno je 5.47 g (prinos 44%>) proizvoda: ESHRMSm/ z300.0938 (M+, C15H15F303, izrač. 300.0973).
Stupanj 3, Pobijanje 6. 8- dimetil- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilna kiselina
Estar iz stupnja 2 je hidrolizovan preko postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 17 d, stupanj 2 i dobijen je proizvod:<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.79 (s, IH), 7.01 (s, IH), 6.88 (s, IH), 5.68 (q, IH,
.7=6.9 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). ESHRMSm/ z271.0575 (M-H, Ci3H10F3O3, izrač. 271.0582). (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluoroaretil)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je razdvojena hidralnim odvajanjem iz racemske (6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz Primera 32a korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm frakcije 2 sa vremenom zadržavanja 6.36 min. 'H NMR (aceton-dfiftOO MHz) 7.81 (s, IH), 7.09 (s, 2H), 5.80 (q, IH, .7=7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, IH). [a]<25>589=+3.2 stepena (MeOH) i [a]<25>436=+37.8 stepena (MeOH). (2R)-6,8-dimetiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je razdvojena hidralnim odvajanjem iz racemske (6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz Primera 32a korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm frakcije 1 sa vremenom zadržavanja 4.38 min.<l>H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.81 (s, IH), 7.09 (s, 2H), 5.80 (q, IH, .7=7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, IH). [a]<25>589=-7.6 stepena (MeOH) i [a]<25>436=-40.4 stepena (MeOH).
Jedinjenje(2R)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina sa (lS)-l-feniletanaminom (1:1)
(2R)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 32a (138.5 mg, 0.51 mmol) je rastvorena u etil acetatu (2 ml) i IPA (2 ml), (S)-(+)-a-metilbenzilamin (61.6 mg, 0.51 mmol) je dodat u rastvor. U gornji rastvor dok je mešan dodat je heksan (12 ml). Rastvor je stajao bez poklopca do pojave kristala. Apsolutna konfiguracija kompleksa je određena difrakcijom X-zraka na malim molekulima: 'H NMR (aceton-d6/400 MHz)
7.76 (s, IH), 7.39 (d, 2H, .7=7.2 Hz), 7.27 (t, 2H, .7=7.2 Hz), 7.17 (t,IH,7=6.8 Hz), 7.06 (s, 2H), 5.80 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, IH).
Jedinjenje (2R)-6,8-dimetiI-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina sa (lR)-l-feniletanaminom (1:1)
Jedinj enj e (2R)-6,8dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiseline sa (lR)-l-feniletanaminom (1:1) je pripremljen postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 32d.<*>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.76 (s, IH), 7.39 (d, 2H,7=7.2Hz), 7.27 (t, 2H,7=7.2Hz), 7.17 (t, IH, 7=6.8 Hz), 7.06 (s, 2H), 5.80 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, IH).
Jedinjenje (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina sa (lR)-l-feniletanaminom (1:1)
Jedinjenje (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiseline sa (lR)-l-feniletanaminom (1:1) je pripremljen postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 32d.<l>HNMR (aceton-d^OO MHz) 7.76 (s, IH), 7.39 (d, 2H, 7=7.2 Hz), 7.27 (t, 2H, 7=7.2 Hz), 7.17 (t, IH, 7=6.8 Hz), 7.06 (s, 2H), 5.80 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, IH).
5-hloro-6,8-dimetiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- hloro- 6, 8- dimetil- 2- rtrifluorometilV2H- hromen-3- karboksialta
Estar (Primer 32a, stupanj 2) je hlorovan pomoću postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 4b, stupanj 1 (91%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (Hloroform-d6/400 MHz) 8.09 (s, IH), 7.02 (s, IH), 5.71 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.28-4.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33-1.37 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 5- hloro- 6, 8- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilna kiselina
Estar (stupanj 1) je hidrolizo van da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4a, stupanj 2 (132 mg, 99%) ESHRMSm/ z305.0171 (M-H, Cnn9CWzOz, izrač. 305.0187).<*>H NMR (hloroform-dg^OO MHz) 7.86 (s, IH), 6.83 (s, IH), 5.49 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 2-( trifluorometil)- 2H- benzopiran- 3- karboksilata
Trogrli balon je snabdeven sa mehaničkom mešalicom, kondenzatorom , termo-parom/grejnim telom, a ulaz za azot je napunjen sa salicilaldehidom
(56.03 g, 4581.81 mmol) i DMF-om (200 ml). Uz mešanje, dodat je K2C03(63.41 g, 458.81 mmol) dajući žutu suspenziju. Dodat je 4,4,4-trifluorokrotonat uz zagrevanje. Inicijalno temperatura se podigla na 106°C i zatim je održavana uz grejanje na 90°C u toku 20 h. Omogućeno je da se reakcija ohladi na st, razblaži sa vodom i prenese u levak za odvajanje. Smeša je ekstrahovana sa Et20 i orgasnke faze su spojene. Etarske faza je isprana vodom, zasićenim NaHC03, rastvorom soli i osušena iznad MgS04, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo bistro, braon ulje: tklj. 116°C,~2 mm.<l>HNMR (aceton -d^OO MHz) 7.89 (s, IH), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.09 (dt, IH, 7=1.0, 7.7 Hz), 7.03 (d, IH, 7=8.3 Hz), 5.84 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.39-4.23 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, 7=7.0 Hz). GCMSm/ z272 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- acetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U trogrli balon sa okruglim dnom od 500 ml snabdeven sa mešalicom, termoparom i grejnim telom, kondenzatorom i ulaz za azot je napunjen sa dihlorometanom (150 ml) etil 2-trifluorometil-2H-hromen-3-karboksilatom (14.94 g, 54.882 mmol) i A1C13(18.29 g, 137.21 mmol). Uz mešanje, reakcija je ohlađena na 0°C, a zatim je dodat acetil hlorid (5.85 ml, 6.46 g, 82.32 mmol). Reakcija je mešana na st u toku 3 dana i zatim je refluktovna u toku šest dana. Reakcija je sipana na led i ekstrahovana sa dihlorometanom. Orgasnka faza je osušena iznad MgS04, proceđena i koncentrovanain vacuoda bi se dobila čvrsta susptanca. Ova čvrsta supstanca je triturisana sa heksanom i dobijena je suspenzija. Vakum ceđenjem suspenzije dobijeno je jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta susptanca (11.78 g, 68.3%): tt. 101-103°C. % NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.14 (s, IH), 8.04 (dd, IH, 7=8.7, 2.2 Hz), 7.98 (s, IH), 7.13 (d, IH, 7=8.6 Hz), 5.95 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.38-4.23 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, 7=7.0 Hz). GCMSm/ z 314(M+).
Stupanj 3. Dobijanje etil 6- etil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilat
Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 ml napunjen sa etil 6-acetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilatom (1.465 g, 4.662 mmol), dihlorometanom (4 ml) i trietil silanom (1.71 ml, 1.25 g, 10.72 mmol) i mešan na st u toku noći. Sirova reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana nekoliko puta sa dihlorometanom. Spojeni organski sloj je ispran sa vodom, zatim vodenim 10% rastvorom natrijum karbonata, osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijeno je bezbojno ulje. Ovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu (9 heksan: 1 etil acetat) dajući naslovno jedinjenje kao bistro, bezbojno ulje (1.25 g, 89%): 'H NMR (aceton -d6/300 MHz) 7.84 (s, IH), 7.30 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.26 (dd, IH, 7=8.3, 2.0 Hz), 6.93 (d, IH, 7=8.3 Hz), 5.79 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.37-4.24 (m, 2H), 2.60 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 1.32 (t, 3H, 7=7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, 7=7.6 Hz). GCMSm/z300 (M+).
Stupanj 4. Dobijanje 6- etil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
Jednogrli balon sa okruglim dnom od 15 ml je napunjen sa etil 6-etil-2-(trifluormetil)-2H-hromen-3-karboksilatom (0.238 g, 0.932 mmol), THF:EtOH:H20 (7:2:1 prema zapremini, 3 ml) i vodeni NaOH (0.41 ml 2.5 M vodenog rastvora, 1:026 mmol). Reakcija je mešana na st pod azotom u toku 3 dana i koncentrovana jein vacuo(visoki vakum) i dobijena je polu-čvrsta susptanca. Polučvrsta supstanca je rastvorena u H2O, isprana sa dietil etrom i uštrcan je azot uz blago zagrevanje. Rezultujuća organska vodena faza bez rastvarača je zakišeljena sa koncentrovanom HC1 uz mešanje i dobijena je suspenzija. Suspenzija je ceđena pri vakumu i dobijena je bela čvrsta susptanca. Bela čvrsta susptanca je osušena na visokom vakumu dajući naslovno jedinjenje kao beli prah (0.178 g, 70%): tt. 145-149°C. LCMSm/z273.15 (m+H). HRMSm/z271.0600 (M-H, C^H^O izrač. 271.0577).<l>HNMR (aceton-^300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.30 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.27 (d, IH, 7=8.3 Hz), 6.94 (d, IH, 7=8.3 Hz), 5.77 (q, IH, 7=6.9 Hz), 2.61 (q, 2H, 7=7.5 Hz), 1.21 (t, 3H,7=7.5Hz).
(2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
(2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je razdvojena hidralnim odvajanjem iz racemske 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz Primera 34a korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm frakcije 2 sa vremenom zadržavanja 6.50 min.<*>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.84 (s, IH), 7.29 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.24 (dd, IH, IH, 7=8.4, 2.4 Hz), 6.92 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.90 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.59 (q, 2H, 7=7.6 Hz),
1.19 (t, 3H,7=7.6Hz). [□]<25>589=+32.3 stepena u MeOH i [□]<25>436=+146.5 stepena u MeOH.
(2R)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina (2R)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je razdvojena hidralnim odvajanjem iz racemske 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz Primera 34a korišćenjem Chiralcel OJ kolone eluiranjem sa EtOH/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm frakcije 1 sa vremenom zadržavanja 5.16 min.<!>H NMR (aceton-d<$/400 MHz) 7.84 (s, IH), 7.29 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.24 (dd, IH, 7=8.4, 2.4 Hz), 6.92 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.90 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.59 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 1.19 (t, 3H, 7=7.6 Hz). [□]<25>589=-33.9 stepena (MeOH) i [□]<25>436=-134.9 stepena u (MeOH).
6-(l,l-difluoroetiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6-( l, l- difluoroetil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Trogrli balon sa okruglim dnom od 15 ml je snabdeven sa otvorom za azot termoparom/grejnim telom i zapušačem, je napunjen sa etil 6-acetil-2-(trifluoroemtil)-2H-hromen-3-karboksilatom iz Primera 34a, stupanj 2
(0.997 g, 3.173 mmol) i deoksofluorom™ (2 ml, 2.4 g, 10.8 mmol) i mešana je na 65°C u toku 24 h, a zatim na 75°C u toku 5 h. Reakcija je ohlađena na st, razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom. Dobijena faza etil acetata je isprana sa 2M HC1 rastvorom, vodom i 10% rastvorom natrijum karbonata, rastvorom soli i osušena iznad MgS04. Rezultujuća suspenzija je proceđena i rastvor je koncentrovanin vacuodajući braon ulje. Ovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu (heksametil acetat, 9:1) dajući kao proizvod naslovno jedinjenje kao uljastu belu kristalnu supstancu (0.410 g, 38%): tt. 48-51°C.<*>H NMR (aceton -d^OO MHz) 7.95 (s, IH), 7.72 (s, 2H), 7.61 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.13 (d, IH, 7=8.5 Hz), 5.91 (q, IH,7=7.1Hz), 4.41-4.2 (m, 2H), 1.96 (t, 3H,7=18.4Hz), 1.33 (t, IH, 7=7.1 Hz). GCMSm/ z336 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje 6- 0 J- difluoroetil)- 2-( trifluorometiQ- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U balon sa okruglim dnom od 500 ml napunjen sa 6-(l,l-difluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-benzopiran-3-karboksilatom iz stupnja 1 (0.385 g, 1.145 mmol), THF: EtOH: H20 (7:2:1 zapreminski odnos, 3 ml) i vodenim NaOH (0.55 ml, 1.374 mmol) i mešan na st u toku dva dana. Reakcija je koncenrovanain vacuodajući polu čvrstu supstancu. Polu čvrsta supstanca je rastvorena u vodi, isprana sa dietil etrom i u rezultujuću vodena faza je uštrcan azot uz zagrevanje. Rezultujuća organska vodena faza bez rastvarača je zakišenjena sa koncentrovanim HC1 rastvorom (do pH 1) dajući gumenu čvrstu supstancu. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene orgasnske faze su osušene iznad MgS04, proceđene, razblažene sa izooktanom i koncentrovane u vakumu dajući ulje. Posle stajanja, ulje je obrazovalo beli kristalni prah (0.159 g, 45%): tt 156-158 °C (t/raspad.) LCMSm/ z309 (M+H). HRMSm/ z307.0408 (M-H, Ci3H8F503izrač. 307.0388).<]>H NMR (aceton-d^OO MHz) 12.2-11.2 (šir.s, -0.5H (IH ekst), 7.97 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.61 (dd, IH, 7=8.5, 2.2 Hz), 7.13 (d, IH, 7=8.7 Hz), 5.89 (q, IH, 7=7.0 Hz), 1.97 (t, 3H, 7=18.3 Hz).
6-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- formil- 2- ftrifluorometil)- 2H- benzopiran- 3-
karboksialta
Balon sa okruglim dnom je napunjen sa 5-formilsalicilaldehidom (3.21 g, 21.39 mmol), etil 4,4,4-trifluorokrotonatom (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmol), dimetilformamidom (15 ml) i kalijum karbonatom (2.95 g, 21.39 mmol) i zagrejan na 60°C u toku 12 sati. Podatni etil 4,4,4-trifluorokrotonat (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana u toku 16 sati na 75°C. Polse hlađena na sobnu temperaturu, reakcija je razdeljena između H20 i dietil etra. Orgasnka faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaHC03, rastvorom KHS04(0.25 M), rastvorom soli, tretirana sa ugljenikom za obezbojavanje (uz blago zagrevanje). Rezultujuća crna suspenzija je osušena iznad MgS04, proceđena pod vakumom kroz diatomejsku zemlju i koncentrovanain vacuodajući narandžastu kristalnu masu. Ovaj materijal je rekristalizovan iz vrućeg heksana dajući estar (1.51 g, 24%) kao narandžastu susptancu: tt. 84.3-86.2°C.<*>H NMR (aceton-^ 00 MHz) 9.96 (s, IH), 8.06 (d, IH, 7=2Hz), 8.02 (s, IH), 7.99 (dd, IH, .7=8.5, 2.0 Hz), 7.24 (d, IH, 7=8.5 Hz), 5.99 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.43-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, 7=7.3 Hz). FABLRMSm/ z301 (M+H). EIHRMSm/ z300.0605 (M+, izrač. 300.0609). Anal izrač za Ci4HnF304:C, 56.01; H, 3.69. Nađeno: 56,11; H, 3.73.
Stupanj 2, Pobijanje etil 6-( l- hidroksi- 2, 2, 2- trifluoroetil)- 2-( trifluorometil)-2H- 1 - benzopiran- 3- karboksilata
Aldehid iz stupnja 1 (0.89 g, 3.0 mmol) je ohlađen na 0°C i tretiran sa 0.5 M rastvorom trimetil(trifluorometil)silana (8.4 ml, 4.2 mmol) i dodate su četiri kapi 1.0 M rastvora tetrabutilamonijum fluorida. Reakcija je omogućeno da se zagreje na sobnu temepraturu i meša u toku 21.1 sat. Reakcija je zaustavljena sa 3M HCL, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena iznad MgS04i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo braon ulje (1.02 g). Ovo ulje je prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu, eluirano sa 10% etil acetat/heksan i dobijeno je braon ulje (0.77 g, 58%): 'H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.72 (d, IH, 7=3.4 Hz), 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, IH, 7=8.5 Hz), 5.71 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.83 (q, IH, 7=6.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 0.11 (s, 9H). FABLRMSm/ z 443(M+H).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6-{ 2, 2, 2,- trifluoro- l- r( lH- imidazol- l-ilakrabonotioinoksiletilj- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
Alkohol iz stupnja 2 (1 g, 2.7 mmol) je rastvoren u CH2C12. U gornji rastvor dodat je tiokarbonidiimidazol (0.72 g, 4.05 mmol), a zatim PMAP (105 mg, 0.86 mmol). Smeša je mešana na st u toku 2 h. Smeša je propuštena kroz sloj silicijum dioksida i ispran sa 15% do 30% EtOAc u heksanu da bi se dobilo svetio žuto ulje (2.5 g, 59%). LCMS m/z 481.05 (M+H).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 8.37 (s, IH), 7.72 (d, IH, 7=6.4Hz), 7.65 (s, IH), 7.45 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7.08 (s, IH), 7.04 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.66 (m, IH), 5.71 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.33 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, 7=7.1 Hz).
Stupanj 4. Pobijanje etil 6-( 2, 2. 2- trifluoroetil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksialta
Estar iz stupnja 3 (2.4 g, 5 mmol) je rastvoren u toluenu (15 ml). U gornji rastvor dodat je Et3SiH (30 ml, 0.18 ml). Smeša je zagrejana do refluksa. Podat je benzoil peroksid (1.21 g, 5 mmol) u toluenu (15 ml) u 4 porcije u intervalima od po 15 min. Smeša je zagrejana do refluksa u toku 2 h. Smeša je propuštena kroz čep od silicijum dioksida isprana sa 10% do 20% EtOAc u heksanu i dobijeno je svetio žuto ulje. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 5. Pobijanje 6-( 2, 2, 2- trilfuoroetil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u primeru la, stupanj 3. ESHRMSm/z325.0294 (M-H, C13H7F603:, izrač. 325.0251).<]>H NMR (aceton-^400 MHz) 7.88 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.41 (d, IH, .7=5.6 Hz), 7.04 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.54 (t, 2H, 7=11.2 Hz).
6-fe/*c-butiI-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 5- fen>butil- 3- hloro- 2- hidroksibenzaldehida
5- terc-butil-3-hloro-2-hidroksibenzaldehid-terc-butil-3-hloro-2-hidroksibenzaldehid je pripremljen postupkom koji je sličan postupku koji je opisan u Primeru la, stupanj 2 korišenjem5-terobutil-2-hidroksibenzaldehida kao polaznog materijala. Ovaj aldehid je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- ferc- butil- 8- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilat
Etil 6-ferc-butil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim postupku opisanim u Primeru la, stupanj 1 korišćenjem 5-terc-butil-3-hloro-2-hidroksibenzaldehida iz stupnja 1 kao polaznog materijala. Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje 6-^ erc- butil- 8- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6- ferc-butil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u primeru la, stupanj 3 korišćenjem 6-^rc-butil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz stupnja 2 kao polaznog materijala. ESFIRMSm/ z333.0485 (M-H, CisHhOsFsCI, izrač. 333.0500). 'H NMR (aceton-cfe/300 MHz) 7.93 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 5.90 (q, IH, .7=7.0 Hz), 1.33 (s, 9H).
6-hIoro-8-(3-metilbut-3-en-l-inil)-2-(triIfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 8-( 3- metilbut- 3- en- l- iniQ- 2-( trilruorometil)- 2H- hrornen- 3- karboksilata
U rastvor etil 6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u US 6,271,253 BI Primer 73, stupanj 2 (0.342 g, 0.790 mmol) u degasiranom anhidrovanom toluenu dodat je Pd(PPh3)4(54 mg, 0.47 mmol), Cul (15 mg, 0.079 mmol), TEA (0.275 mg, 2.72 mmol) i 2-metilbut-l-en-3-in (0.247 g, 3.74 mmol) i smeša je mešana u atmosferi N2. Postoje određeno sa GCMS daje reakcija završena, dodati su H20 i EtOAc i odvojeni su slojevi. Sloj EtOAc je ispran sa 10% HC1, dva puta sa H20, dva puta vodenim NH4CI, osušen iznad Na2S04i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silicijum dioksidu (95:5 heksan:EtOAc) dobijeno je 155 mg (prinos 53%) proizvoda kao bele kristalne čvrste susptance:<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.62 (s, IH), 7.37 (d, IH, .7=2.4 Hz), 7.14 (d, IH, J=2.4 Hz), 5.80 (q, IH,J=6. 6Hz), 5.44 (m, IH), 5.35-5.36 (m, IH), 4.31-4.34 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, .7=7.1 Hz).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 8-( 3- metilbut- 3- en- l- inil)- 2-( trilfuorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 (96.4 mg, 0.260 mmol) je hidrolizovan pomoću postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 17 d, stupanj 2 i kristalizacijom iz vrućeg heksana je dobijen proizvod: 'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.76 (s, IH), 7.41 (d, IH, .7=2.4 Hz), 7.19 (d, IH, .7=2.4 Hz), 5.79 (q, IH, .7=6.6 Hz), 2.00 (s, 3H). ESHRMSm/ z341.0197 (M-H, C16H9 C1F303:, izrač. 341.0187).
7-(l-fenilviniI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1: Pobijanje fenil( 3-{[ 2-( trimetilsilil) etoksi] metoksi} fenil) metanon
U rastvor (3-hidroksifeni)(fenil)metanona (30.0 g, 151 mmol) u anhidrovanom THF-u (300 ml) na 0°C polako je dodat rastvor kalijum-t-butoksida (200 ml -IM u THF-u, 0.200 mmol), a zatim je polako dodat [2-
(hlorometoksi)etil](trimetil)silan (32.1 ml, 182 mmol). Posle mešanja smeše u toku 2 h, rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je ponovo rastvoren u smeši H20 (200 ml) i EtOAc (200 ml). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2x100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa H20 (200 ml), 0.1M HC1 (500 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncnetrovanin vacuoda bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovi proizvod je ponovo rastvoren u heksanu i proceđen kroz sloj silika gela da bi se dobio proizvod kao nečisto žuto ulje koje je dalje korišćeno bez daljeg prečišćavanja: ESHRMSm/z329.1586 (M+H, Ci5H2503Si, izrač. 329.1567).
Supanj 2. Dobijanje 3-( fenilvinil) fenola
U rastvor TiCl4(4.01 ml, 36.5 mmol) u anhidrovanom CH2C12(100 ml) u atmosferi suvog N2dodat je rastvor trimetilaluminijuma (36.5 ml-2.0M u toluenu, 73.0 mmol) na 0°C. Smeša je mešana u toku 30 minuta, ohlađena na -40 do -50 0°C i dodat je rastvor fenil(3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi}fenil)metanona (13.33 g -75tež.%, 30.4 mmol) u anhidrovanom CH2C12(20 ml) i omogućeno je da se smeša zagreje do sobne temeprature uz mešenje u toku noći. Smeša je zatim ohlađena na 0°C i dodat je H20 u kapima. Sledelo je zakišeljavanje na pH 1 sa IM HC1, smeša je ekstrahvoana sa EtOAc (2 x 300 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je 4.22 g (prinsos 71%) proizvoda kao žutog ulja: EIHRMS m/z 196.0894 (M+, Ci4Hi20, izrač. 196.0888).
Stupanj 3. Dobijanje 2- hidroksi- 4-( T- fenilvinil) benzaldehida
Smeša fenola iz stupnja 2 (4.15 g, 21.1 mmol), MgCl2(3.02 g, 31.7 mmol), TE A (11.1 ml, 79.3 mmol) i paraformaldehida (4.29 g, 143 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (100 ml) je refluktovana u toku 17 h. Zatim su dodati dodatni MgCl2(1.5 g, 15.8 mmol), TEA (5.6 ml, 40 mmol) i paraformaldehid (2.23 g, 74 mmol) i refluks je nastavljen u toku 2 h. Smeša je zatim ohlađena, zakišeljena sa IM HC1 i ekstrahvoana sa EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen ceđenjem na sloju silika gela (9:1 heksan:EtOAc) i dobijeno je 4.28 g (prinos 91%) proizvoda kao žutog ulja: EIHRMSm/z324.0837 (M+, C15H1202, izrač. 224.0837).
Stupanj 4. Pobijanje etil 7-( l- fenilvinil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 2-hidroksi-4-(l-fenilvinil)benzaldehida pripremljenog u stupnju 3 (4.17 g, 18.6 mmol), K2C03(2.57 g, 18.6 mmol) i etil 444-trifluorokrotonata (3.34 ml, 22.3 mmol) u anhidrovanom DMF-u (20 ml) je zagrejana na 85°C u atmosferi suvog N2u toku 16.5 h. Smeša je zatim ohlađena, sipana na IM HC1 (100 ml) i ekstrahvoana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (3:1 CH2C12: heksan) i dobijeno je 2.33g (prinos 33%) proizvoda kao svetio žutog ulja: EIHRMSm/ z374.1120 (M+, C2iHi7F303, izrač. 374.1130).
Stupanj 5. Dobijanje 7-( l- fenil vinil)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 4 je hidrolizovan pomoću postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 18a, stupanj 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta kristalna susptanca:<*>H NMR (dmso-^300 MHz) 13.26 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.46 (d, IH, .7=2.9 Hz), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 2H), 6.96 (dd, IH, .7=1.6, 7.9 Hz), 6.89 (s, IH), 5.99 (q, IH,J=7. 3Hz), 5.63 (s, IH), 5.51 (s, IH). ESHRMSm/ z345.0722 (M-H, C19H12F303, izrač. 345.0733).
7-(l-feniletiI)-2-(trifIuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( l- feniletil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša etil 7-(l -fenilvinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljena kao u Primeru 50a, stupanj 4 (2.13 g, 5.69 mmol) i 10% Pd/C (150 mg) u apsolutnom EtOH (30 ml) je hidrogenizovan na 30 psi u toku 3 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem sirovog proivzoda hromatografijom na silicijum dioksidu (92.5 heksan : EtOAc) dobijeno je 1.62 g (prinos 75%) proizvoda kao bezbojnog ulja: EIHRMSm/ z376.1279 (M+, C21H19F303, izrač. 376.1286).
Stupanj 2. Pobijanje 7- n- feniletil)- 2- ftrifluorometiQ- 2H- Iiromen- 3-
karboksiine kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidrolizo van pomoću postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 18a, stupanj 2 i dobijen je sirovi proizvod kao čvrsta supstanca. Prečišćavanjem hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril:0.5% TFA-H20) dobijen je proizvod kao beličasta kristalna čvrsta susptanca.<!>H NMR (dmso-^/300 MHz) 13.20 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.36-7.40 (m, IH), 7.28-7.30 (m, 4H), 7.16-7.23 (m, IH), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.87 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.16 (q, IH, .7=7.3 Hz), 1.56 (d, 3H, J=7.3 Hz). ESHRMSm/ z347.0864 (M-H, C19Hi4F303, izrač. 347.0890).
6,8-dihloro-7-[izobutiI(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil- 6- hloro- 7-|" izobutil( metil) amino1- 2-(' trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 8a, stupanj 1. GCMSm/ z391.0 (M+).<l>U NMR (aceton-^400 MHz) 7.61 (s, IH), 7.19 (s, IH), 6.60 (s, IH), 5.66 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.30 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.96 (m, IH), 1.33 (m, 3H), 0.96 (m, 6H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6, 8- dihloro- 7-[ izobutil( metil) amino1- 2-( trifluorometiD- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Etil 6,8-dihloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnom postupku opisanom u Primeru la, stupanj 2. GCMSm/ z425.0 (M+). 'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.57 (s, IH), 7.06 (s, IH), 5.78 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.85 (m, IH), 1.32 (m, 3H), 0.96 (m, 6H).
Stupanj 3. 6, 8- dihloro- 7- rizobutilfmetil) amino1- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
6,8-dihloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 8a, stupanj 2. ESHRMSm/ z396.0371 (M+H, deHnC^ClzN, izrač. 396.0376).<*>H NMR (acetona/400 MHz) 7.86 (s, IH), 7.53 (s, IH,), 5.78 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.02 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 1.82 (m, IH), 0.90 (m, 6H).
6,8-dihloro-7-(metilamino)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-[ izobutil( metil) aminol- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 8a, stupanj 1. GCMSm/ z391.0 (M+).<J>H NMR (aceton-^400 MHz) 7.61 (s, IH), 7.19 (s, IH), 6.60 (s, IH), 5.66 (q, IH,.7=7.0Hz), 4.30 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.96 (m, IH), 1.33 (m, 3H), 0.96 (m, 6H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6, 8- dihloro- 7-( metilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6,8-dihloro-7-(metilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dobijen postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru lb, stupanj 2. GCMSm/ z425.0 (M+). 'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.57 (s, IH), 7.06 (s, IH), 5.78 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H),3.21 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 3. 6, 8- dihloro- 7-( metilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H- hroirien- 3-
karboksilna kiselina
6,8-dihloro-7-(metilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 8a, stupanj 2. ESHRMSm/ z339.9777 (M+H, CuHgC^CljN, izrač. 339.9750).
<*>H NMR (aceton-cV400 MHz) 7.80 (s, IH), 7.41 (s, IH,), 5.89 (q, IH,7=7.0Hz), 3.25 (m, 3H).
6,8-dihloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6,8-Dihloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 38b. ESHRMSm/ z382.0242 (M+H, C15H15O3F3CI2N, izrač. 382.0219). ^NMR (aceton-^400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.91 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.45 (m, 2H), 1.86 (m, IH), 0.95 (m, 6H).
8-[4-(aminosulfonil)feniI]-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Hlorosulfonska kiselina (5 ml) je ohlađena na -20°C i dodata je 6-hloro-8-fenil-2-(trifluoroemtil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena kao u US 6,271,253 BI Primer 129, stupanj 2 (1.7 mg, 0.174 mmol) kao čvrsta suptanca. Zatim je dodata svetao narandžasta smeša u kapima u hladni rastvor amonijum hidroksida, dodat je EtOAc i smeša je mešana u toku 1 h. Sloj EtOAc je odvojen, ispran sa H20, vodenim NH4CI, osušen iznad Na2S04, koncentrovanin vacuoi triturisan sa heksanom i dobijen je proizvod.<!>H NMR (CD3OD/400 MHz) 7.95 (d, 2H, .7=8.6 Hz), 7.81 (s, IH), 7.66 (d, 2H, .7=8.6 Hz), 7.46 (d, IH, .7=2.6 Hz), 7.42 (d, IH, .7=2.6 Hz), 5.80 (q, IH, .7=7.0 Hz). ESHRMSm/ z431.9945 (M-H, C17H10ClF3NO5S, izrač. 431.9915).
8-{[4-(aminosulfonil)fenil]etinil}-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 4-[( trimetilsilil) etinil] benzensulfonamida
U rastvor 4-bromobenzensulfonamida (4.51 g, 19.1 mmol) u toluenu (900 ml) na 75°C dodat je etinil(trimetil)silan (4 g, 40 mmol), Pd(PPh3)4(1.3 g, 1.1 mmol), Cul (0.46 g, 2.42 mmol) i TEA (5.7 g, 56 mmol) i omogućeno je da se smeša ohladi na sobnu temperaturu uz mešanje. Dodat je dodatni Pd(PPh3)4(1 g, 0.9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 5 dana, etil etar je bio dodat i smeša je isprana sa 10% HC1, H20, zasić. vodenim NH4C1, osušena iznad Na2S04i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 2.93 g (prinos 61%) proizvoda: ESHRMSm/ z271.0935 (M+NHL,, CnH15N02SSiNH4, izrač. 271.0937).
Stupanj 2. Pobijanje 4- etinilbenzensulfonamida
U rastvor 4-[(trimetilsilil)etinil]benzensulfonamida pripremljenog u stupnju 1 (1.69 g, 3.13 mmol) u anhidrovanom THF-u u atmosferi N2dodat je TBAF (10 ml-1.0 M u THF-u, 10 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi. Kada je TLC na silicijum dioksidu (1:1 heksan:EtOAc) pokazala daje rakcija završena, dodati su 10% HC1 i EtOAc. Sloj eEtOAc je odvojen, ispran dva puta sa H20, vodenim NH4CI, osušen iznad Na2S04i koncentrovanin vacuoi dobijeno je 0.748 g (prinos 62%) proizvoda: ESHRMSm/ z199.0506 (M+NH4, C8H7N02SNH4, izrač. 199.0541).
Stupanj 3. Pobijanje etil 8-([ 4-( aminosulfonil) fenilletinil|- 6- hloro- 2-( trifluorometiiy2H- hromen- 3- karboksilata
Etil 6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen kao u US 6,271,253 BI Primer 73, stupanj 2 je reagovao sa 4-etinilbenzen sulfonamidom pripremljenim kao u stupnju 2 pomoću postupka sličnog onome opisanom u primeru 21 f, stupanj 1 i dobijen je proizvod: ESHRMSm/ z503.0686 (M+NH4, C2IH15C1F305SNH4, izrač. 503.0655).
Stupanj 4. Pobijanje 8-([ 4-( aminosulfonil) fenilletinill- 6- hloro- 2-( trifluorometilV 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz Primera 3 je hidrolizovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 17d, stupanj 2 i dobijen je proizvod:<!>H NMR (CP3OP/4OO MHz) 7.88 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.45 (s, IH), 7.39 (d, 2H, 7=2.4 Hz), 7.26 (d, 1H,7=2.6 Hz), 5.98 (q, IH, 7=7.0 Hz). ESHRMSm/ z455.9885 (M-H, C19HioClF3N05S, izrač. 455.9915).
Natrijum 6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat 6,8-dihloro-7-(2-etoksibutil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera lb je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. Dodat je NaOH (0.5016 M od Aldrich-a) (1 ekvivalent u odnosu na slobodnu kiselinu) u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je osušen pod visokim vakumom da bi se dobila natrijumova so.<!>H NMR (aceton-^/400 MHz) 7.58 (s, IH), 7.10 (s, IH), 6.20 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.95 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.51 (m, 4H), 0.971 (m, 6H).
Natrijum 6-hIoro-7-izobutil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
NaOH (0.5006 N) je dodat u rastvor koji se meša kiseline (Primer 9c, stupanj 3) u 10 ml EtOH (abs.). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Rastvarač je uklonjenin vacuodajući natrijumovu so (99%).<[>H NMR (DMSO-^300 MHz) 7.81 (s, IH), 7.5 (s, IH), 6.97 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.51 (d, 2H, 7=6.7 Hz), 1.85-1.89 (m, IH), 0.843 (m, 6H).
Natrijum 8-etoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
Natrijum 8-etoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz primera 31.<]>H NMR (D2O/300 MHz) 7.26 (s, IH), 6.83 (d, IH, 7=1.2 Hz), 6.68 (d, IH, 7=1.2 Hz), 5.67 (q, IH, 7=7.2 Hz), 5.67 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 4.02 (q, 2H, 7=6.9Hz), 2.13 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, 7=7.0 Hz).
Natrijum 6-hloro-7-(2-etiIbutoki)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 3b.<*>H NMR (aceton-7<5/300 MHz) 7.54 (s, IH), 7.01 (s, IH), 6.18 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.78 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.61 (m, 5H), 1.51 (m, 4H), 0.971 (m, 6H).
Natrijum(2S) 6-etiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2S) 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 34b.<J>H NMR (aceton-4/400 MHz) 7.54 (s, IH), 6.99 (dd, IH, .7=8.0, 2.0 Hz), 6.94 (d, IH,7=1.6Hz), 6.73 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.95 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.46 (q, 2H,7=7.6Hz), 1.10 (t, 3H, 7=7.6 Hz).
Natrijum (2R) 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2R) 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 34c. 'H NMR (aceton-7<$/400 MHz) 7.54 (s, IH), 6.99 (dd, IH, 7=8.0, 2.0 Hz), 6.94 (d, IH, 7=1.6 Hz), 6.73 (d, IH, 7=8.4 Hz), 5.95 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.46 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 1.10 (t, 3H, 7=7.6 Hz).
Natrijum 8-etiI-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
U rastvor karboksilne kiseline pripremljene kao u Primeru 21g, stupanj 2 (85 mg, 0.239 mmol) u EtOH dodat je vodeni NaOH (0.4756 ml 0.5017 M rastvora, 0.239 mmol). Rastvor je uklonjenin vacuoi dobijeno je 81.5 mg (prinos 90%) proizvoda kao beličaste čvrste susptance: ESLRMSm/ z357.1 (M<+>H, C14H10F6O4, izrač. 357.1).
Natrijum (2S) 6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
Natrijum (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 32b.<l>H NMR (D2O/300 MHz) 7.18 (s, IH), 6.87 (s, IH), 6.78 (s, IH), 5.60 (q, IH, .7=7.5 Hz), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Natrijum 6-hIoro-7-(4-metilbenziI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 9x kao polaznog materijala.<!>H NMR (D2O/300 MHz) 7.09 (s, IH), 6.88 (s, IH), 6.66 (m, 4H), 6.36 (s, IH), 5.53 (q, IH, 7=6.3 Hz), 3.47 (q, 2H, 7=14 Hz), 1.87 (s, 3H,).
Natrijum7-(sek-butiItio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum 7-(sek-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen iz 7-(sec-butiltion)-6-hloro-2-trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (primer 7g) postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a. ESHRMSm/ z365.0221 (M-H, C15HI4F3C1S, izrač. 365.0222).<J>H NMR (CD3OD/400 MHz) 7.34 (s, IH), 7.25 (s, IH), 6.90 (s, IH), 5.82 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.36 (m, IH), 1.65 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.03 (m, 3H).
Natrijum 8-propil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40g korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 2li kao polaznog materijala da bi se dobilo proizvod kao beličasta susptanca: ESLRMSm/ z371.0 (M+H, Ci5H12F604, izrač. 371.1).
Natrijum(2S)-8-etil-6-(trilfuoroemtoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40g korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 2lk da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta ssuptanca: ESLRMSm/ z357.1 (M+H, C14H10 F6 04, izrač. 357.1).
Natrijum (2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum (2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen iz (2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (primer 17i) postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a: ESHRMSm/ z307.0004 (M-H, C^HtFsC^CI, izrač. 306.9979).'H NMR (D2O/300 MHz) 7.16 (s, IH), 6.83 (s, IH), 6.68 (s, IH), 5.66 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.64 (s, 3H,).
Natrijum 6-hIoro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen od 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (Primer 7d) postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a<!>H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.33 (s, IH), 7.22 (s, IH), 6.82 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.83 (m, 2H), 1.94 (m, IH), 0.84 (m, 6.H).
Natrijum 6-hIoro-7-(3,6-dihidropiridin-l(2H)-ii)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-(3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen od 6-hloro-7-(3,6-dihidropiridin-l(2H)-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (Primer 8e) postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a 'H NMR (D2O/400 MHz) 7.18 (m, 2H), 6.69 (s, IH), 5.68 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.13 (m, 2H).
Natrijum 6-hIoro-7-[(ciklopropiImetil)(propil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-[(ciklopropilmetil)(propil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat je pripremljen iz 6-hloro-7-[(ciklopropilmetil)(propil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (Primer 8g) postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a: ESHRMSm/ z390.1066 (M+H, Ci8HI9F303ClN, izrač. 390.1078).<l>HNMR (CD3OD/300 MHz) 7.38 (s, IH), 7.19 (s, IH), 6.70 (s, IH), 5.73 (q,IH,.7=7.0 Hz), 3.18 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.00 (m, 4H), 0.45 (m, 2H), 0.10 (m, 2H).
Natrijum8-(2-feniletiI)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
U rastvor karboksilne kiseline pripremljene kao u Primeru 21o (43.2 mg, 0.0999 mmol) u EtOH (1.0 ml) je dodat vodeni NaOH (199.6 ul - 0.5006N, 0.0999 mmol). Rastvarač je uklonjenin vacuo,ostatak je ponovo rastvoren u H20 i liofilizovan da bi se dobilo 40.3 mg (prinos 89%) proizvoda kao čvrste suptance: ESHRMSm/ z433.3 (M+H, C2oH14F604, izrač. 433.1).
Natrijum6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum 6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 3c 'H NMR
(D2O/400 MHz) 7.12 (s, IH), 6.98 (s, IH), 5.63 (q, IH,J=7. 2Hz), 3.70 (m, 2H) 1.94 (s, 3H,), 1.65 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J=7.6 Hz),
Natrijum 6-hIoro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum 6-hloro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 3g.<l>H NMR (D2O/400 MHz) 7.11 (s, IH), 6.89 (s, IH), 5.60 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.27 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 0.83 (s, 9H).
Natrijum (2S)-6-hIoro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum (2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 21t kao polaznog materijala da bi se dobio proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z 293.0(M+H, C,2H9F303, izrač. 293.0).
Natrijum 8-aIil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 8-alil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 40g korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 21s, stupanj 2 kao polaznog materijala da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca: ESLRMSm/ z369.4 (M+H, C15Hi,F604, izrač. 369.1).
7-benziI-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- benzil- 6- bromo- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar (Primer 9k, stupanj 1) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (glacijalnoj) (20 ml), dodat je Br2i rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku lh. Reakcija je koncentrovanain vacuo.Dodata je voda (50 ml) u ostatak i zatim je reakcija ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni i isprani sa rastvorom soli (2 x 50 ml), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovaniin vacuodajući bromo estar (93%). ESLRMSm/ z441 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- bromo- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z410.9841 (M-H, C18H11BrF303, izrač. 410.9838).<l>HNMR (PMSO-4/400 MHz) 13.34 (šir.s, IH), 7.91 (s, IH), 7.71 (s, IH) 7.42-7.54 (m, 2H,), 7.28-7.39 (m, 3H), 6.99 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Uz), 4.00 (s, 2H).
7-benzil-6-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar (Primer 41, stupanj 1) (1.0 g, 2.2 mmol) je dodat u rastvor PMF-a koji se meša (15 ml). Podat je trimetilboroksan (0.316 ml, 2.2 mmol) zajedno sa Pd(PPh3)4(0.261 g, 10 mol%), a zatim K2C03. Rastvor je zagrejan na 100°C u toku 8h. Rastvor je sipan u vodu (50 ml), ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 ml), organski sloj je sakupljen i ispran sa IM HC1 (2 x 50 ml), a zatim rastvorom soli (2 x 50 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovanin vacuoda bi se dobio estar (67%). ESLRMSm/ z 377
(M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 4a, stupanj 2 (99%>). ESHRMSm/ z347.0896 (M-H, C,9Hi4F303, izrač. 347.0890).<!>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.19 (šir.s, IH), 7.74 (s, IH), 7.71-7.27 (m, 6H) 6.74 (q, IH, .7=7.1 Hz),3.91 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
7-benzil-6-etil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- beiizil- 6- etil- 2-( trilfuorometiO- 2H- hromen- 3^
karboksilata
Estar (Primer 41, stupanj 1) (1.0 g, 2.2 mmol) je dodat u rastvor koji se meša THF-a (20 ml) koji sadrži trietilboran (4.53 ml, 4.5 mmol). Pd(dppf)Cl2CH2C12 (0.092 g, 5 mol%), a zatim K3P04(aq), 2M (2.49 ml, 4.9 mmol). Rastvor je zagrejan na 70°C u toku 4 h. Rastvor je sipan u vodu (50 ml), esktrahvan sa etil acetatom (2 x 50 ml), organski slojevi su sakupljeni i isprani sa IM HC1 (2 x 50 ml), a zatim sa rastvorom soli (2 x 50 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hroamtografiji (silicijum dioksid, 5% etil acetat/heksan, sakupnjene i spojene željene frakcije, su koncentrovanein vacuoi dobijen je estar (325 mg, 37%). Estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z391 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- etil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4a, stupanj 2 ESHRMSm/z361.1046 (M-H, C2oHi6F303, izrač. 361.1046).<]>H NMR (PMSO-^/400 MHz) 13.18 (šir.s, IH), 7.79 (s, IH), 7.10-7.28 (m, 6H) 6.73 (s, IH,), 5.79 (
(q, IH, .7=7.1 Hz), 3.94 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, .7=7.1 Hz).
7-benzil-6-propiI-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6- propil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Ovo jedinjenje je pripremljeno i prečišćeno postupkom koji je sličan onome opisanom u Primeru 9a, stupanj 3 sa odgovarajućom zamenom propena, dajući estar (425 mg, 45%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z405 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- propil- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4a, stupanj 2 (99%). ESHRMSm/ z375.1195 (M-H, C21H18F303, izrač. 375.1203).<*>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.15 (šir.s, IH), 7.77 (s, IH), 7.10-7.28 (m, 6H) 6.72 (s, IH), 5.79 (q, IH,.7=7.1Hz), 3.94 (s, 2H), 2.38-2.44 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H), 0.835 (t, 3H, .7=7.2 Hz).
7-benzil-6-butil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6- butil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromeri- 3-
karboksilata
Ovo jedinejnje je pripremljeno i prečišćeno pomoću postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 42b, stupanj 1, sa odgovarajućom zamenom tributilboranom dajući estar (423 mg, 45%). ESLRMSm/ z419.
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- butil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovana da bi se dobila karboksilna kiselina preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 4a, stupanj 2. ESHRMSm/ z389.1372 (M-H, C22H20F3O3, izrač. 389.1359).<!>H NMR (PMSO-4/400 MHz) 13.14 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.09-7.28 (m, 6H) 6.73 (s, IH,), 5.80 (q, IH,.7=7.1Hz), 3.94 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, .7=7.0 Hz), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 2H), 0.810 (t, 3H,J=7.1 Hz).
6-hloro-8-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
5-Hlorosalicilaldehid (20.02 g, 0.128 mol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (23.68 g, 0.14 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom PMF-u, zagrejani na 60°C i tretirani sa anhidrovanim K2CO3(17.75 g, 0.128 mmol). Rastvor je održavan na 60°C u toku 20 sati, ohlađen na sobnu temepraturu i razblažen sa vodom. Rastvor je ekstrahvan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovnog MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je 54.32 g ulja. Ulje je rastvoreno u 250 ml metanola i 100 ml vode, posle čega je nastala bela čvrsta susptanca koja je izolovana ceđenjem. Rezultujuća čvrsta susptanca je isprana sa vodom i osušenain vacuoi dobijen je estar kao žuta čvrsta supstanca (24.31 g, 62%>): tt 62-64°C.<J>H NMR (CDCl3/90 MHz) 7.64 (s, IH), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.96 (d, IH,J=Hz),5.70 (q, IH,J=lHz), 4.30 (q, 2H,J=7. 2Hz) 1.35 (t, 3H, 7=7.2 Hz),
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 8-( hlorosulfonil)- 2-( trifluorometiD- 2H-hromen- 3- karboksilata
U ledom ohlađenu hlorosulfonsku kiselinu (15 ml) koja se meša je dodat etil 6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karboksilat (Stupanj 1, 2.0 g, 6.5 mmol) u poricijama i omogućeno je da se zagreje na st i meša u toku 60 h. Rezultujući tamno braon homogeni rastvor je dodat u kapima u led/vodu (200 ml) koji su mešani pri čemu je nastala suspenzija. Rezultujući talog je sakupljen vakum filtracijom. Ovaj proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu. Rezultujuća smeša je rastvorena u etil acetatu, isprana sa NaHC03rastvorom i rastvorom soli, osušena iznad MgS04, proceđena i koncentrovanain vacuodajući naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu. Ova čvrsta susptanca je bila dovoljne čistoće za upotrebu u sledećem stupnju.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 8-( metiltio)- 2-(' trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
U benzen (rastvarač) dodat je etil 6-hloro-8-(hlorosulfonil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (stupanj 2, 0.68 gm 1.68 mmol), jod (0.11 g, 0.84 mmol) i trifenil fosfin (4.41 g, 16.8 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa u toku 4 h i omogućeno je hlađenje na st i stajanje u toku 48 h. U ovu sirovu reakciju dodat je Et3N (0.58 ml, 0.424 g, 4.20 mmol) i metil jodid (0.06 ml, 0.13 g, 0.92 mmol). Posle prečišćavanja ekstrakcijom i hromatografijom na silicijum dioksidu naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta kristalna masa (0.215 g, 36%).<*>H NMR (CPCl3-^300 MHz) 7.59 (s, IH), 7.07 (d, .7=2.4 Hz, IH), 6.98 (d, .7=2.4 Hz, IH), 5.78 (q, IH, .7=6.8 Hz), 4.20-4.40 (m, 3H) 2.42 (s, 3H,), 1.33 (t, 3H, .7=7.3 Hz),
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 8-( metiltio)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U rastvor koji se meša etil 6-hloro-8-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Stupanj 3, 0.203 g, 0.575 mmol) u THF:EtOH: H20 (7:2:1, 5 ml) dodat je vodeni natrijum hidroksid (0.63 mmol, 0.25 ml 2.5M) i omogućeno je mešanje u toku dva dana. Rezultujući čist, žuti rastvor je koncentrovanin vacuoi razblažen je vodom (35 ml) i zakišeljen sa koncentrovanim HC1 što dovodi do nastanka žute suspenzije. Vakum filtracijom supenzija je dala naslovno jedinjenje kao žuti prah (0.132 g, 71%).<!>H NMR (aceton-flfe/300 MHz) 7.87 (s, IH), 7.34 (d,.7=2.2Hz, IH), 7.25 (d,.7=2.2Hz, IH) 5.93 (q, IH, .7=7.05 Hz), 2.53 (s, 3H). LRMSm/ z323 (M-H); ESHRMSm/ z322.9782 (M+H, C12H7F3O3CIS, izrač. 322.9757). Anal izrač. za C12H8F303C1S: C, 44.39; H, 2.48. Nađeno: C, 44.64; H, 2.52).
6,8-dibromo-2-(trifluorometiI)-l,2-dihidrohinoIin-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6, 8- dibromo- 2-( trifluorometil)- l, 2- dihidrohinolin-3- karboksilata
2-Amino-3,5-dibromobenzaldehid (6.50 g, 23.3 mmol), trietilamin (6.96 g, 69.9 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (7.85 g, 46.66 mmol) su pomešani u dimetilsulfoksidu (12.0 ml) na 90°C u toku 48 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temepraturu i rastvor sipan je u etl acetat (100 ml). Rastvor je ekstrahovan sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (2 x 100 ml), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovanin vacuo.Etil 6,8-dibromo-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (4.3 g, 10.0 mmol) je izolovan kao žuta čvrsta susptanca fleš hromatografijom na silicijum dioksidu (prinos 43%): MSm/ z428 (M-H, izrač 428).
Stupanj 2: Pobijanje 6, 8- dibromo- 2-( trifluoroemtil)- l, 2- dihidrohinolin- 3-
karboksilne kiseline
Etil 6,8-dibromo-2-(trifluormetil)-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (732.0 mg, 1.70 mmol) je suspendovan u metanol-tetrahidrofuran-vodi (5 ml, 7:2:1). Litijum hidroksid (214 mg, 5.108 mmol) je dodat na sobnoj temepraturi i dodata je IM hlorovodonična kiselina do pH=l. Organski rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijena je suspenzija sirove žute čvrste susptance. Podat je dietil etar (50 ml) i rastvor je ispran sa vodom (2 x 50 ml), zasićenim amonijum hloridom (2 x 50 ml), osušen iznad natrijum sulfata i proceđen. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijena je 6,8-dibromo-2-(trifluorometil)-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina (633.0 mg, 1.52 mmol) kao žuta čvrsta susptanca (prinos 89%):<l>HNMR (CD3OD3/3OO MHz) 7.07 (s, IH), 7.57 (d, IH, J=2.0 Hz), 7.39 (d, IH, J=2.0 Hz), 5.26 (m, IH). Anal izrač. za Ci1H€Br2F3N02: C, 32.95; H, 1.51, N, 3.49 Nađeno: C, 32.88; H, 1.51 N, 3.46).
8-bromo-6-metil-2-(trifluorometiI)-l,2-dihidrohinoIin-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje ( 2- amino- 3- bromo- 5- metilfenil) metanola
2-Amino-3-bromo-5-metilbenzoeva kiselina (20.0 g, 86.0 mmol) je rastvorena u tetrahidrofuranu (200 ml) i ohlađana na 0°C. Rastvor boran dimetilsulfoksidnog kompleksa (15. ml, 156.0 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (40 ml) i dodat u kapima. Rastvor je održavan na 0°C u toku 30 minuta, zagrejana na sobnoj temepraturi u toku 2 h i na kraju refluktovan u toku 16 h. Rastvor je ohlađen na sobnoj temepraturi i dodat je metanol (10 ml) polako da bi se kontrolisalo razvijanje gasa. Rastvor je mešan u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi i dodat je IM hlorovodonična kiselina. Rastvor je mešan u toku 3 h i rastvarač je uklonjen do zapremine oko 100 ml. Dodata je voda (200 ml) i rastvor je ekstrahovan sa dietiletrom (200 ml). Vodeni sloj je sakupljen, podešen na pH 12 sa IM natrijum hidroksidom što je dovelo do nastanka čvrste supstance u rastvoru. Čvrsta supstanca je sakupljena, rastvorena u etil acetatu (100 ml), osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku. (2-Amino-3-bromo-5-metilfenil)metanol (9.5 g, 43.9 mmol) je dobijen kao beličasta susptanca (prinos 51%). HRMSm/ z216.0047; izrač za M+H 216.0024.
Stupanj 2: Dobijanje 2- amino- 3- bromo- 5- metilbenzaldehida
(2-Amino-3-bromo-5-metilfenil)metanol (7.80 g, 36.1 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 ml). Dodat je dihlorometan (50 ml) zajedno sa aktivnim ugljenikom (16.3 g). Dodat je mangan dioksid (9.4 g, 108 mmol) i rastvor je
mešan na 40°C u toku 16 h. Rastvor je ohlađen na sobnoj temepraturi i proceđen je pod vakumom kroz celit. Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i dobijen je 2-amino-3-bromo-5-metilbenzaldehid (6.10 g, 28.5 mmol) rekristalizacijom iz dietiletar/heksana (1:10, 100 ml) (prinos 78%). Tačka topljenja 99.6-101.2°C.<!>H NMR (300 MHz/ CDC13) 9.77 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.26 (s, IH), 6.48 (šir.s, 2H), 2.76 (s, 3H). HRMSm/ z213.9902 izrač. za M+H 213.9962.
Stupanj 3. Pobijanje etil 8- bromo- 6- metil- 2-( trifluorometil)- l, 2-
dihidrohinolin- 3 - karboksilata
2- Amino-3-bromo-5-metilbenzaldehid (5.60 g, 26.2 mmol), diazabiciko[2.2.2]-undek-7-en (9.2 g, 61.3 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (10.9 g, 65.4 mmol) su pomešani u l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H(lH)-pirimidona (12.0 ml) na 60°C u toku 8 h. Rastvor je ohlađen na sobnoj temepraturi i sipan u etil acetat-heksan (1:1, 100 ml). Rastvor je ekstrahvoan sa 2.5 M vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2 x 50 ml), zasićenom vodenim amonijum hloridom (2 x 50 ml), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovanin vacuo.Rezultujuće tamno žuto ulje je pokupljeno sa heksanom (30 ml) i žuti kristalni prah je nastao stajanjem. Etil 8-bromo-6-metil-2-(trifluorometil)-l ,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (7.2 g, 19.9 mmol) je sakupljen vakum ceđenjem (prinos 75%). Tt 122.2-123.6°C. HRMSm/ z364.0142; izrač za M+H 364.0155.
Stupanj 4. Pobijanje 8- bromo- 6- metil- 2-( trifluorometil)- l, 2- dihidrohinolin-3- karboksilne kiseline
Etil 8-bromo-6-metil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (1.8g, 4.95 mmol) je suspendovan u metanol-terahidrofuran-vodi (20 ml, 7:2:1). Podat je litijum hidroksid (414 mg, 9.88 mmol) i smeša je blago zagrevana refluksom u toku dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi i IM vodena hlorovodonična kiselina je dodavana do pH=l. Organski rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijena je suspenzija kao sirova žuta čvrsta susptanca. Podat je dietil etar (50 ml) i rastvor je ispiran sa vodom (2 x 50 ml), zasićenim amonijum sulfatom (2 x 50 ml), osušena iznad natrijum sulfata i proceđena. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijena je 8-bromo-6-metil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidrohinolin-3 -karboksilna kiselina (1.3 g, 4.05 mmol) kao žuta čvrsta susptanca (prinos 82%).<*>H NMR (300 MHz, CPC13) 7.78 (s, IH), 7.82 (s, IH), 6.59 (s, IH) 5.20 (m, 2H), 5.13 (šir.s, IH), 2.34 (s, IH). HRMSm/ z334.9763 (M+, C12H9 BrF3 N02, izrač. 334.9769).
6-hIoro-8-metil-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- amino - 5- hloro- 3- metilbenzoeva kiseline
5-Hloro-7-metil-lH-indol-2,3-dion (25.0 g, 0.13 mol), kalijum hidroksid (8.4 g, 0.15 mmol) i 30% vodonik peroksid (21.6 g, 0.18 mol) su zajedno pomešani u metanolu (300 ml) na 0°C u toku 2h, a zatim sa 16 h na sobnoj temepraturi. Rastvor je sipan u etil acetat (500 ml) i ekstrahovan sa IM hlorovodoničnom kiselinom (3 x 200 ml), a zatim sa rastvorm soli (1 x 50 ml). Rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku. 2-Amino-5-hloro-3-metilbenzoeva kiselina (18.0 g, 0.10 mmol) je izolovana kao žuta čvrsta suptanca (prinos 75%). HRMSm/ z185.0238; izrač. 185.0244.
Stupanj 2. Pobijanje ( 2- amino- 5- hloro- 3- metil)- metanola.
2-Amino-5-hloro-3-metilbenzoeva kiselina (15.6 g, 84.3 mmol) je rastvorena u tetrahidrofuranu (200 ml) i ohlađen na 0°C. Rastvor boran dimetilsulfoksidnog kompleksa (16.8 ml 16.8 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (40 ml) i dodat je u kapima. Rastvor je održavan na 0°C u toku još dodatnih 30 minuta i zagrevan na sobnoj temepraturi u toku 2h i na kraju refluktovan u toku 16 h. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temepraturu i dodat je polako metanol (10 ml) da bi se kontrolisalo oslobađanje gasa. Rastvor je mešan u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi i dodata je IM hlorovodonična kiselina. Rastvor je mešan u toku 3 h i rastvarač je uklonjen do 100 ml. Podata je voda (200 ml) i rastvor je ekstrahvoan sa dietiletrom (200 ml). Vodeni sloj je sakupljen, pH je podešen na 12 sa IM natrijum hidroksidom pri čemu je nastala čvrsta susptanca u rastvoru. Čvrsta susptanca je sakupljena, rastvorena u etil acetatu (100 ml), osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku. Pobijen je (2-amino-5-hloro-3-metilfenil)metanol (10.8 g, 63.1 mmol) kao
svetio žute čvrste suptance (prinos 75%). HRMSm/ z172.0544; izrač.M+H 172.0524.
Stupanj 3: Pobijanje 2- amino- 5- hloro- 3- metilbenzaldehida
(2-Amino-5-hloro-5-metilfenil)metanol (10.8 g, 63.1 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 ml). Podat je dihlorometan (50 ml) zajedno sa aktivnim ugljenikom (16.3 g). Podat je mangan dioksid (16.8 g, 189 mmol) i rastvor je mešan na 40°C u toku 16 h. Rastvor je ohlađen na sobnoj temepraturi i proceđen je pod vakumom kroz celit. Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i dobijen je 2-amino-5-hloro-5-metilbenzaldehid (7.90 g, 46.0 mmol) rekristalizacijom iz dietiletar/heksana (1:10, 100 ml) HRMSm/ z169.0280 izrač. za M+H 169.0294.
Stupanj 4. Pobijanje etil 6- hloro- 8- metil- 2-( trifluorometil)- l, 2-
dihidrohinolin- 3 - karboksilata
2-Amino-5-hloro-3-metilbenzaldehid (5.60 g, 33.1 mmol), diazabiciko[2.2.2]-undek-7-en (12.1 g, 82.0 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (13.9 g, 82.7 mmol) su pomešani u l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidonu (12.0 ml) na 60°C u toku 8 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temepraturu i sipan u etil acetat-heksan (1:1, 100 ml). Rastvor je ekstrahvoan sa 2.5 M vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2 x 50 ml), zasićenim vodenim amonijum hloridom (2 x 50 ml), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovanin vacuo.Rezultujuće tamno žuto ulje je pokupljeno sa heksanom (30 ml) i žuti kristalni prah je nastao stajanjem. Etil 6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (6.6 g, 20.7 mmol) je sakupljen vakum ceđenjem (prinos 60%). Tt 154-155°C. HRMSm/ z216.0047; izrač za M+H 216.0024.
Stupanj 5. Pobijanje 6- hloro- 8- metil- 2-( trifluorometil)- l, 2- dihidrohinolin- 3-
karboksilne kiseline
Etil 6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (4.5 , 0.51 mmol) je suspendovan u metanol-terahidrofuran-vodi (50 ml, 7:2:1). Podat je litijum hidroksid (1.70 g, 42.3 mmol) i smeša je blago zagrevana refluksom u toku dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi i IM vodena hlorovodonična kiselina je dodavana do pH=l. Organski rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijena je suspenzija kao sirova žuta čvrsta susptanca. Podat je dietil etar (200 ml) i rastvor je ispiran sa vodom (2 x 200 ml), zasićenim amonijum sulfatom (2 x 200 ml), osušena iznad natrijum sulfata i proceđena. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijena je 6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina (3.8 g, 13.4 mmol) kao žuta čvrsta susptanca (prinos 95%).<!>H NMR (CDC13,300 MHz) 7.56 (s, IH), 6.93 (s, IH), 6.90 (s, IH) 5.11 (q,IH, J=7. 2Hz), 4.78 (šir.s, IH), 2.08 (s, 3H). HRMSm/ z291.0286 (M+, C12H9BrF3N02, izrač. 291.0274).
6-(4-fluorofenil)-2-(trilfuorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- iodo- l, 2- dihidro- 2-( trifluorometil)- 3-
hinolinkarboksilata
5-Jodo-2-aminobenzaldehid je pripremljen iz komercijalno dostupne 5-jodo-2-aminobenzoeve kiseline korišćenjem prethodno opisanog postupka u literaturi (Alabaster, C.J. Med. Chem.1988,10,2048-2056). 5-Jodo-2-aminobenzaldehid (24.0 g, 96.7 mmol), diazabi-ciklo[2.2.2]-undek-7-en (32.2 g, 212.0 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (35.7 g, 212.0 mmol) su pomešani u l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidon (48 ml) na 60°C u toku 8 h. Rastvor je ohlađen na sobnoj tmeperaturi i rastvor je sipan u etil acetat-heksan (1:1, 500 ml). Rastvor je ekstrahovan sa 2.5 M vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2 x 200 ml), zasićenim vodenim amonijum hloridom (2 x 200 ml), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovanin vacuo.Rezultujuće tamno žuto ulje je pokupljeno sa heksanom (100 ml) i stajanjem je nastao žuti prah kristala. Etil 6-jodo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarboksilat (19.3 g, 48.8 mmol) je sakupljen vakum ceđenjem (prinos 50%). Tt 137-138°C.<*>H NMR (CPC13;300 MHz) 7.62 (s, IH), 7.36-7.48 (m, 2H), 6.43 (d, .7=8.2 Hz) 5.36 (širsiIH), 5.11 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.25-4.35 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, .7=7.0 Hz). HRMSm/ z395.9716 izrač. M-H, 395.9708.
Stupanj 2. Pobijanje etil- 6-( 4- lfuorofenil)- 2- trifluormetil)- l, 2-
dihidrohinolin- 3- karboksilata
Etil 6-(4-fluorofenil)-2-trifluorom (700 mg, 1.76 mmol),/?ara-fluorofenil boronska kiselina (257 mg, 1.85 mmol), paladijum II acetat (3.48 mg, 0.015 mmol), trifenilfosfm (12.2 mg, 0.045 mmol) i natrijum bikarbonat (222 mg, 2.11 mmol) su refluktovani u n-propanol/vodi (5.0 ml 9:1) u toku 1 h. Rastvor je sipan u etil acetat (50 ml), ekstrahovan sa vodom (2 x 25 ml), IM hlorovodoničnom kiselinom (2 x 25 ml) i zasićenim amonijum hloridom (2 x 25 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i estar je izolovan fleš hromatografijom na silicijum dioksidu (0-25% etil acetata u heksanu). Etil 6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-l ,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (243 mg, 0.66 mmol) je triturisan iz heksana kao žute čvrste susptance (prinos 26%). HRMSm/ z364.0989; izrač. za M-H 394.0960.
Stupanj 3. 6-( 4- fluorofenil)- 2-( trifluorometil)- l , 2- dihidrohinolin- 3-
karboksilna kiselina
Etil 6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (189 mg, 0.51 mmol) je suspendovan u metanol-tetrahidrofuran-vodi (10 ml, 7:2:1). Dodat je litijum hidroksid (42 mg, 0.153 mmol) i smeša je blago zagrejana do reflksa dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi i IM vodena hlorovodonična kiselina je dodavana do pH=l. Organski rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijena je suspenzija sirove žute čvrste susptance. Dodat je dietil etar (20 ml) i rastvor je ispran sa vodom (2 x 20 ml), zasićen amonijum sulfatom (2 x 20 ml), osušen iznad natrijum sulfata i proceđen. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijena je 6-(4-triflorofenil)-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina (152 mg, 0.45 mmol) kao žute čvrste supstance (prinos 88%).<!>H NMR (CD3OD 300 MHz) 7.81 (s, IH), 7.40-7.56 (m, 4H), 7.10 (t, IH, .7=9.1 Hz) 6.78 (d,'lH, .7=8.3 Mz), 5.12 (m, IH). HRMSm/ z337.0732 izrač. 337.0726.
6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3- hloro- 6- hidroksi- 2, 4- dimetilbenzaldehida
U rastvor 4-hloro-3,5-dimetil-fenola (10.0 g, 63.9 mmol) u 400 ml CH3CN dodat je MgCl2(9.12 g, 95.8 mmol), TEA (23.9 g, 32.9 ml, 236 mmol) i (CH20)n(13.4 g, 304 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa u toku 4 h. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, dodat je 2M HC1 dok reakcija nije došla do pH 3. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 300 ml Et20. Organski sloj je proceđen i filtrat je ispran jednom sa zasićenm rastvorom soli, a zatim osušen iznad MgS04i koncentrovan pod vakumom. Izolovan je željeni sirov proizvod (12.6 g). Pod uslovima fleš hromatografije izolovano je 6.9 g (59%) čistog jedinjenja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 5, 7- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
U rastvor 3-hloro-6-hidroksi-2,4-dimetilbenzaldehida (6.9 g, 37.4 mmol) u 80 ml PMF-a je dodat suvi fino sprašeni K2C03(11.36 g, 82.2 mmol). Uz mehaničko mešanje, reakcija je zagrejana na 65°C. U suspenziju dodat je u kapima etil trifluorokrotonat (7.54 g, 44.9 mmol). Reakcija koja je mešana je zagrevana na 90°C u toku 1.5 h. Iz ohlađene reakcije proceđen je K2C03. Iz reakcije pod vakumom, uklonjen je PMF. Rezultujući ostatak je rastvoren u 400 ml EtOAc. Organski rastvor je ispran sa 100 ml KHSO4, 70 ml zasić. KHCO3, 100 ml rastvora soli, a zatim osušen iznad MgS04i koncentrovan pod vakumom. Izolovan je sirovi željeni proizvod (13.8 g). Posle korišćenja uslova fleš hroamtografije, čisto jedinjenje (9.8 g, 78%) je izolovano i struktura je potvrđena pomoću NMR i LC-MS.
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 5, 7- dimetil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U suspenziju etil 6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (4.00 g, 11.9 mmol) u 40 ml EtOH dodat je rastvor NaOH (1.2 g, 30 mmol) u 18 ml H20. Reakcija je zagrevana na refluksu u toku 15 h. Jednom ohlađena, reakcija je neutralizvoana sa 2M HC1. Staloženi proizvo je proceđen iz rastvora i ispran sa H20. Posle sušenja u vakum sušnici na 50°C, izolovana je belda žuta čvrsta susptanca, 6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina (3.46 g, 95%).
'H NMR (MeOH-^) 7.93 (s, IH), 6.76 (s, IH), 5.5 (q, IH,.7=7.15Hz), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). PSC 203.59°C.
(2R)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
( 2RV6- hloro- 5 J- dimetil- 2-(' trifluorometilV2H- liromen- 3- karboksilna
kiselina
Izomeri 6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline su odvojeni hiralnom hromatografijom pomoću Chiralcel AS ili AD.
(2R)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina ima negativnu specifičnu rotaciju. Hiralnom HPLC analizom na Chirobiotic T (MeOH/H20/HOAc/TEA) dobijeno je vreme zadržavanja 6.03 min za (2R)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu.
(2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Izolovanie ( 2S)- 6- hloro- 5, 7- dimetil- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Videti Primer 101. (2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina ima pozitivnu specifičnu rotaciju. Hiralnom HPLC analizom na Chirobiotic T (MeOH/HO/HOAc/TEA) dobijeno je vreme zadržavanje 8.02 min za (2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiInu kiselinu.
8-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Dobijanje 2- hidroksi- 3, 4- dimetilbenzaldehida
2- Hidroksi-3,4-dimetilbenzaldehid je pripremljen na isti način kao što je opisano u Primeru 100, stupanj 1 osim što je polazni materijal bio 2,3-dimetilfenol.
Stupanj 2. Dobijanje etil 7, 8- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen na isti način kao u Primeru 100 stupanj 2 osim što je kao polazni materijal bio 6-hidroksi-2,4-dimetilbenzaldehid.
Stupanj 3. Dobijanje etil 6- hloro- 7, 8- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
U rastvor etil 7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (4.0 g, 13.3 mmol) u 75 ml HOAC dodat je Cl2dok rastvor nije zasićen što je pokazano zelenkastim oblakom hlora iznad rastvora. Posle 2 h, reakcija je isprana sa N2i zatim tretirana sa viškom Zn u prahu u toku 1.5 h. Reakciona smeša je dekantovana od Zn i koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je rastvoren u 300 ml EtOAc i ispran sa 100 ml IM KHSO4i 100 ml rastvora soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovan pod vakumom. Prinos etil 6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata je bio 5.2 g.
Stupanj 5. Pobijanje 6- hloro- 7, 8- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-Hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena na isti način kao u primeru 100 stupanj 3 samo što je polazni materijal bio etil-6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat.<l>H NMR (MeOH-^) 7.68 (s, IH), 7.20 (s, IH), 5.78 (q, IH, 7=7.8 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). PSC 216.32 °C.
6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 6- hidroksi- 2, 4, 5- trimetilbenzaldehida
U rastvor 2,3,5-trimetilfenola (11.2 g, 82.0 mmol) u 400 ml acetonitrila dodat je paraformaldehid (17.2 g, 574 mmol), anhidrovan MgCl2(11.7 g, 123 mmol) i TEA (43 ml, 31 g, 308 mmol). Smeša je refluktovana u toku 6 h uz mešanje. Posle hlađenja smeša je delimično koncentrovana, dodata je voda i smeša je zakišeljena sa razblaženom vodenom HC1. Smeša je ekstrahovana tri puta sa Et20, spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani. Hromatografjom ostatka na silika gelu korišćenjem PCM kao eluenta dobijeno je 8.8 g 6-hidroksi-2,4,5-trimetilbenzaldehida kao ulja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 5, 7, 8- trimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor 6-hidroksi-2,4,5-trimetilbenzaldehida (2.77 g, 17.1 mmol) u 50 ml suvog PMF-a dodat je anhidrovani K2C03(5.19 g, 37.66 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (3.16 g, 18.8 mmol). Smeša je mešana brzo ispod cevi za sušenje na 100°C u toku 3 h. Posle halđenja, smeša je razblažena sa PMF, proceđena i uparena. Hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem PCM kao eluentom dobijeno je 3.75 g etil 5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat, kao ulja.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 5, 7, 8- trimetil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U rastvor etil 5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 50 ml HOAc uvođena je struja gasa Cl2dok trajno prisustvo Cl2je postalo vidljivo iznad rastvora. Smeša je mešana u toku 1 h, posle čega je gas N2uvođen da potisne višak Cl2. Podat je Zn u prahu (731 mg, 11.2 mg atm) i smeša je mešana u toku 30 minuta i uparena. Hromatografijom ostatka na silika gelu pomoću DCM kao eluenta dobijeno je 3.01 g etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, kao ulje.
Stupanj 4. Dobijanje 6- hloro- 5, 7, 8- trimetil- 2- rtrifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Rastvor 3.01 g (8.62 mmol) etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata je tretiran na sličan način kao u Primeru 100 stupanj 3. Ovako je dobijeno 2.52 g 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline kao bele čvrste supstance. 'H NMR (aceton-d6)8.07 (s, IH), 5.85 (q, IH, .7=7.2 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
6-hIoro-5,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 6- hidroksi- 2, 5- dimetilbenzaldehida
6-Hidroksi-2,5-dimetilbenzaldenid je pripremljen postupkom prema Primeru 104 stupanj 1 osim stoje 2,5-dimetilfenol bio korišćen kao polazni fenol.
Stu<p>anj 2. Pobijanje etil 5, 8- dimetil- 2-( trifluorometiiy2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 5,8-fimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom prema Primeru 104 stupanj 2 osim što je 6-hidroksi-2,5-dimetilbenzaldehid bio korišćen umesto 6-hidroksi-2,4,5-trimetilbenzaldehida.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 5, 8- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 6-hloro-5,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom prema Primeru 104 stupanj 3 osim što je etil 5,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen umesto etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 5, 8- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiselina
6-Hloro-5,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je dobijena kao vrlo belda žućkasta čvrsta susptanca pomoću postupka prema Primeru 104 stupanj 4 osim stoje etil 6-hloro-5,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen umesto etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata l¥L NMR (aceton-*/*) 8.06 (s, IH), 7.34 (s, IH), 5.87 (q, IH, J=7.2 Hz), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2-( 3- metoksifeniD- 2- metilpropannitrila
U 190 ml PMSO dodat je 55 ml 50% vodenog NaOH, uz nastanak žitke mase kao paste. Polako uz mešanje dodat je rastvor 3-metoksifenilacetonitrila (25.0 g, 270 mmol) u 25 ml PMSO. Posle nekoliko minuta, dodato je 32 ml jodometana uz egzoterm. Podataje još jedna porcija jodometana, mešanje je nastavljeno do hlađenja smeše i smeša je održavana na sobnoj temperaturi. Podat je led i smeša je ekstrahovana sa nekoliko porcija Et20. Spojeni organski ekstrakti su isprani dva puta sa vodom, jednom sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04)proceđeni i upareni da bi se dobilo 27.7 g naslovnog jedinjenja kao ulja.
Stupanj 2. Pobijanje 2-( 3- metoksifenil)- 2- metilpropanala
U ledeno hladan rastvor 2-(3-metoksifenil)-2-metilpropannitrila koji se meša (27.7 g, 158 mmol) u 250 ml THF-a u kapima je dodat diizobutilaluminijum hidrid u heptanu (202 ml, 1.0 M rastvor). Omogućeno je da se smeša rastvori na sobnoj temepraturi u toku noći. Posle hlađenja, pažljivo je dodat rastvor H2S04(21.5 ml) u 85 ml vode u malim porcijama. Rezultujuća smeša je razdeljena između Et20 i vode, vodeni sloj je dalje ekstrahovan i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni da bi se dobilo 21.7 g 2-(3-metoksifenil)-metilpropanala kao ulja.
Stupanj 2. Pobijanje l-( l, l- dimetilpropil- 2- enil)- 3- metoksibenzena
Rastvor natrijum dimsilata je pripremljen rastvaranjem heksana ispranog sa 60% NaH (4.89 g, 122 mmol) u mineralnom ulju u 120 ml PMSO uz zagrevanje do 60°C. U 40 ml rastvora dodat je metiltrifenilfosfonijum bromid (14.5 g, 40.7 mmol) kao čvrste susptance, dajući lepljivu pastu. Podat je rastvor 2-(3-metoksifenil)-2-metilpropanala (5.0 g, 28.1 mmol) u 6 ml PMSO i smeša je mešana u toku noći. Smeša je razdeljena između Et20 i vode i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa Et20. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni. Hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem PCM kao eluenta dobijeno je 4.25 g l-(l,l-dimetilprop-2-enil)-3-metoksibenzena kao ulja.
Stupanj 4. Pobijanje l- metoksi- 3- terc- pentilbenzena
Hidrogenacijom 1 -(1,1 -dimetilprop-2-enil)-3-metoksibenzena korišćenjem 5% paladijuma na ugljeniku u etanolu pod 5 psi gasa vodonika dobijeno je 3.27 g l-metoksi-3-terc-pentilbenzen.
Stupanj 5: Pobijanje 3- terc- pentilfenola
U rastvor l-metoksi-3-terc-pentilbenzena (3.22 g, 18.1 mmol) u 100 ml PCM koji se meša na -78°C u kupatilu dodato je u kapima 2.14 ml (5.68 g ) BBr3. Smeša je mešana dok je zagrevana na sobnu temepraturu. Posle 3 h dodat je led i organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen dajući 2.77 g 3-terc-pentilfenola kao ulja.
Stupanj 6. Pobijanje 2- hidroksi- 4- terc- pentilbenzaldehida
2-Hidroksi-4-terc-pentilbenzaldehid je pripremljen postupkom prema Primeru 104 stupanj 1 osim što je 3-terc-pentilfenol korišćen umesto 2,3,5-trimetilfenola.
Stupanj 7. Pobijanje etil 7- terc- pentil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 2 osim što je 2-hidroksi-4-terc-pentilbenzaldehid korišćen umesto 6-hidroksi-2,4,5-trimetilbenzaldehida.
Stupanj 8. Pobijanje 7- terc- pentil- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
7-Terc-pentil-2-(trifiuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka Primera 104, stupanj 3 osim što je etil 7-terc-
pentil-2-(trifluorometil)-2H~hromen-3-karboksilat bio korišćen umesto etil 5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<l>H NMR (aceton-^) 7.98 (s, IH), 7.41 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.11 (dd, 7=8.0 Hz, 7=1.8 Hz), 7.01 (d, 7=1.8 Hz), 5.80 (q, IH, 7=7.2 Hz), 1.68 (q, 2H, 7=5.5 Hz), 1.30 (s, 6H), 0.69 (t, 3H, 7=5.5 Hz).
6-hloro-7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7- terc- pentil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 6-hloro-7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen postupkom iz Primera 104 stupanj 3 osim što je korišćen etil 7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat usmesto etil 5,7,8-trimetil -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilata.
Stu<p>anj 2. Pobijanje 6- hloro- 7- terc- pentil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-Hloro-7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka prema Primeru 104 stupanj 4 osim stoje etil 6-hloro-7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen umesto etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<l>HNMR (CDC13) 7.76 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.02 (s, IH), 5.67 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.00 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.66 (t, 3H, 7=7.5 Hz).
7-(l,l-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3-[( 2Z)- l, l- dimetilbut- 2- enil] fenil metil etra
3-[(2Z)-l,l-dimetilbut-2-enil]fenil metil etar je pripremljen pomoću postupka prema Primeru 106, stupanj 3 osim što je etiltrifenilfosfonijum bromid korišćen umesto metiltrifenilfosfonijum bromida.
Stupanj 2. 3-( l, l- dimetilbutil) fenil metil etar
3-(l,l-Pimetilbutil)fenil metil etar je pripremljen pomoću postupka iz primera 106 stupanj 4 osim što 3-[l,l-dimetilbut-2-enil]fenil metil etar je korišen umesto l-(l,l-dimetilprop-2-enil)-3-metoksibenzena.
Stupanj 3. Pobijanje 3- 0 J- dimetilbutiDfenola
3-(l,l-Pimetilbutil)fenol je pripremljen pomoću postupka iz Primera 106 stupanj 5 osim što je 3-(l,l-dimetilbutil)fenil metil etar korišćen umesto 1-metoksi-3 -terc-pentilbenzena.
Stupanj 4. Pobijanje 4- 0, 1- dimetilbutilV2- hidrokdibenzaldehida
Benzaldehid prema naslovu je prirpemljen pomoću postupka iz Primera 106 stupanj 6 osim što 3-(l,l-dimetilbutil)fenol je korišćen umesto 3-terc-pentilfenola.
Stupanj 5. Pobijanje etil 7-( l, l- dimetilbutil)- 2-(' trifluorometin- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 7-(l,l-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je bio pripremljen pomoću postupka prema Primeru 106 stupanj 7 osim što 4-(l,l-dimetilbutil)-2-hidroksibenzaldehid je korišćen umesto 2-hidroksi-4-terc-pentilbenzaldehida.
Stupanj 6. Pobijanje 7- dJ- dimetilbutil)- 2-(, trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
7-(lJ-Dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka iz Primera 106 stupnja 8 osim što je 7-(l,l-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je korišćen umesto etil 7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hrbmen-3-karboksilata.<!>H NMR (aceton-^) 7.85 (s, IH), 7.39 (2H, 7=8.0 Hz), 7.06 (dd, 7=8.0 Hz, 7=1.8 Hz), 7.00 (d, IH 7=1.8 Hz), 5.79 (q, IH,7=7.2Hz), 1.61 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, 7=5.5 Hz).
7-(l,l-dimetilpentil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje l-|"( 2Z)- l, l- dimetilpent- 2- enil]- 3- metoksibenzen
Naslovno jedinejnje je pripremljeno prema postupku iz Primera 106, stupanj 3 osim što je propiltrifenilfosfonijum bromid bio korišćen umesto metiltrifenilfosfonijum bromida.
Stu<p>anj 2. Pobijanje l-( l. l- dimetilpentil)- 3- metoksibenzen
Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka iz Primera 106 stupanj 4 osim što l-[(2Z)-l,l-dimetilpentil-2-enil]-3-metoksibenzen je bio korišćen umesto l-(l,l-dimetilprop-2-enil)-3-metoksibenzena.
Stu<p>anj 3. Pobijanje 3- fl J- dimetilpentil) fenola
3- (l,l-Pimetilpentil)fenol je pripremljen prema postupku iz Primera 106 stupanj 5 osim što je l-(l,l-dimetilpentil)-3-metoksibenzen bio korišćen umesto 1 -metoksi-3 -terc-pentilbenzena.
Stupanj 4. Pobijanje 4-( l, l- dimetilpentil)- 2- hidroksibenzaldehida
4- (l,l-Pimetilpentil)-2-hidroksibenzaldehid je pripremljen pomoću postupka prema Primeru 106 stupanj 6 osim što je 3-(l,l-dimetilpentil)fenol korišćen umesto 3-terc-pentilfenola.
Stupanj 5. Pobijanje etil 7-( T J- dimetilpentil)- 2- rtrifluorometilV2H- hromen-3- karboksilata
Etil 7-(l, l-dimetilpentil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen pomoću postupka iz Primera 106 stupanj 7 osim što je 4-(l,l-dimetilpentil)-2-hidroksibenzaldehid bio korišćen umesto 2-hidroksi-4-terc-pentilbenzaldehida.
Stupanj 6. Pobijanje 7- d, l- dimetilpentilV2-( rtrifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
7-( 1,1 -Pimetilpentil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka prema Primeru 106 stupnja 8 osim što etil 7-(1,1-dimetilpentil) 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je korišćen umesto etil 7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<!>H NMR (aceton-^) 7.88 (s, IH), 7.40 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.11 (dd, 7=8.0 Hz, 7=1.8 Hz), 7.01 (d, 7=1.8 Hz), 5.80 (q, IH, 7=7.2 Hz), 1.65 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.23 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.83 (t, 7=5.5 Hz). LCMSm/ z= 343.2
(M+H).
6-hloro-7-(l,l-dimetiIpentiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( Ll- dimetilpentil)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-(l,l-dimetilpentil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen pomoću postupka iz primera 104 stupanj 3 osim što je 7-(l, 1 -dimetilpentil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen umesto etil 5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-(, Ll- dimetilpentil)- 2- ftrifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline 6-Hloro-7-( 1,1 -dimetilpentil)-2-(trifl^ kiselina je pripremljena pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 4 osim što je etil 6-hloro-7-( 1,1 -dimetilpentil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen usmesto etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<*>H NMR (aceton-c/6) 7.87 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.07 (s, 1 H), 5.84 (q, IH, .7=7.2 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, .7=5.5 Hz).
6-hloro-7-(l,l-dimetiIbutil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( lJ- dimetilbutil)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-( 1,1 -dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat je pripremljen pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 3 osim što je 7-(l,l-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat korišćen umesto etil 5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7- n. l- dimetilbutilV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(l,l-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 4 osim što je etil 6-hloro-7-(l, 1 -dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen usmesto etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata. 'H NMR (aceton-^) 7.83 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.03 (s, 1 H), 5.80 (q, IH, .7=7.2 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.99 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J=5.5 Hz).
7-terc-butil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 4- terc- butil- 2- hidroksi- 5- metoksibenzaldehida
4-terc-Butil-2-hidroksi-5-metoksibenzaldehid je pripremljen pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 1 osim što je 3-t-butil-4-metoksifenol korišćen umesto 2,3,5-trimetilfenola.
Stupanj 2. Pobijanje etil 7- terc- butil- 6- metoksi- 2-( trifluorometiQ- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 7-terc-butil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat je pripremljen pomoću postupka iz Primeru 104 stupanj 2 osim što 4-terc-butil-2-hidroksi-5-metoksibenzaldehid je korišćen umesto 6-hidroksi-2,4,5-trimetilbenzaldehida.
Stupanj 3. Pobijanje 7- terc- butil- 6- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
7-terc-Butil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka iz primera 104 stupanj 4 osim što je etil 7-terc-butil-6-metoksi-2-(tri£luorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen umesto etil 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.
6-hloro-7-izopropenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2-( 3- hidroksifenil)- 2- metilpropanala
U rastvor 2-(3-metoksifenil)-2-metilpropanala (20.0 g, 112 mmol) u 90 ml N-metilpirolidinona je dodat tiofenol (11.5 ml, 112 mmol) i anhidrovani K2C03(1.55 g, 11.2 mmol). Smeša je mešana na 210-215°C u toku 3 h. Posle hlađenja, smeša je razdeljena izmađu Et20 i 5% vodenog NaOH. Vodeni sloj je zakišeljen sa razblaženim HC1 i ekstrahovan sa PCM. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni. Hromatografijom ostatka korišćenjem 25% EtOAc-heksan kao eluent dobijeno je 10.3 g naslovnog jedinjenja kao bledog ulja.
Stupanj 2. Pobijanje 4- n, l- dimetil- 2- oksoetil)- 2- hidroksibenzaldehida
4-(l,l-Pimetil-2-oksoetil)-2-hidroksibenzaldehid je pripremljen pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 1 osim što je 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropanal bio korišćen umesto 2,3,5-trimetilfenola.
Stupanj 3. Pobijanje etil 7-( l, l- dimetil- 2- oksoetilV2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 7-( 1,1 -dimetil-2-oksoetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat j e pripremljen pomoću postupka prema Primeru 104 stupanj 2 osim što je 4-(l,l-dimetil-2-oksoetil)-2-hidroksibenzaldehid bio korišćen umesto 6-hidroksi-2,4,5 -trimetilbenzaldehida.
Stupanj 4. Pobijanje etil 6- hloro- 7- izopropenil- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz primera 104 stupanj 3 osim što je 7-(l,l-dimetil-2-oksoetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat bio korišćen umesto 5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.
Stupanj 5. Pobijanje 6- hloro- 7- izopropenil- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka iz primera 104 stupanj 4 osim što je etil 6-hloro-7-izopropenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćen umesto etil 6-hloro-5,7,8-trimetil- 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<*>H NMR (aceton-^) 7.82 (s, IH), 7.50 (s, IH), 6.87 (s, IH), 5.78 (q, IH, J=7.2 Hz), 5.23 (šir.s, IH), 4.94 (šir.s, IH), 2.02 (šir.s, 3H).
7-(l,l-dimetil-2-oksoetil)-2-(trilfuorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1: 7-( T, 1 - dimetil- 2- oksoetil)- 2- rtrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilna kiselina
7-(l, 1 -Dimetil-2-oksoetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 4 osim što je 7-( 1,1 -dimetil-2-oksoetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat bio korišćen umesto 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<!>H NMR (CDC13) 9.50 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.25 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 6.94 (šir.s, IH), 6.91 (dd, J=8.0 Hz, J=7.2 Hz), 5.70 (q, IH, J=7.2Hz), 1.46 (s,6H).
7-(l-karboksi-l-metiletil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- r3-( etoksikarbonil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 7-
ill- 2- metilpropanske kiseline
U rastvor etil 7-(l,l-dimetil-2-oksoetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (500 mg, 1.46 mmol) u 20 ml dioksana dodat je rastvor 80% NaC102(727 mg (582 mg), 6.43 mmol) u 5 ml vode. Rezultujuća smeša je mešana na uljanom kupatilu na 90°C u toku 1.5 h i ohlađena. Smeša je razdeljena između PCM i vode, dalje ekstrahovana i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni. Hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem 30% EtOAc-heksan-l%> HOAc kao eluenta dobijeno je 400 mg naslovnog jedinjenja kao ulja.
Stupanj 2: Pobijanje 7-( T- karboksi- 1 - metiletil)- 6- hloro- 2- ftrifluorometi0-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Gas Cl2je uvođen u rastvor naslovnog proizvoda iz Primera 115 stupanj 1 (400 mg, 1.12 mmol) u 20 ml HOAc dok je smeša zaštićena od svetlosti. Posle 3 min, smeša je mešana u toku 30 min, na kratko je uvođen N2, dodat je Zn u prahu (500 mg, 76 mg-atm.) i smeša je meašna u toku 30 min. Posle hromatografije ostatka na silika gelu korišćenjem 30%> EtOAc-heksan-l%oHOAc kao eluenta, odgovarajuće frakcije su spojene i uparene da bi se dobila smeša hlorovanog proizvoda i polazni materijal. Ostatak je ponovo tretiran kao što je gore opisano i posle hromatografije dobijena je smeša 85:15 proizvoda kao polaznog materijala, 241 mg koji je korišćen u sledećem stupnju.
Rastvor 241 mg (0.613 mmol) gornje smeće u 150 ml etanola je tretiran sa rastvorom 366 mg 50% vodenog NaOH u 3 ml vode. Smeša je dovedena do refluksa i ohlađena. Sledelo je zakišeljavanje do pH 1 sa razblaženom HC1, smeša je delimično koncentrovana dajući čistu belu čvrstu susptancu, koja je izolovana ceđenjem, ispiranjem i osušena da bi se dobila smeša 85:15 hlorovanih i nehlorovanih dikiselina, koja je korišćena u sledećem stupnju.
Gornja kiselina (85:15) je rastvorena u 10 ml HOAc i uvođenje gasoviti Cl2. Rezultujuća smeša je mešana u toku 5 h i N2je nakratko uvođen. Podat je Zn u prahu (200 mg, 3.1 mg-atm) i smeša je mešana u toku 1 h i koncentrovana. Hromatografijom ostatka korišćenjem 1%> HOAc-EtOAc kao eluenta dobijeno je 125 mg naslovnog jedinjenja, kao kristalne čvrste susptance.<!>H NMR (CDC13) 7.76 (s, IH), 7.07 (s, IH), 5.69 (q, IH, 7=7.2 Hz), 1.66 (s, 6H).
6-hIoro-7-(2-metoksi-14-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2- hidroksi- l, 1- dimetiletiiy2-( trifluorometiD- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U rastvor etil 7-(l,l-dimetil-2-oksoetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (6.90 g, 20.2 mmol) u 200 ml MeOH mešanjem u ledenom kupatilu u porcijama je dodat NaBFL, (763 mg, 20.2 mmol) kao čvrste supstance. Posle 25 min, HOAc je pažljivo dodat i rastvor je koncentrovan. Ostatak je razdeljen između PCM i vode i organski ekstrakt je osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen. Hromatografijom ostatka na silka gelu korišćenjem gradijenta 0-10% EtOAc - PCM kao eluenta dobijeno je 5.4 g naslovnog jedinjenja kao veoma bledog žutog ulja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 2- hidroksi- l, l- dimetiletil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilata
Jedno tretiranje etil 7-(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (5.4 g, 16 mmol) sa Cl2je izvedeno kao što je opisano u primeru 115 stupanj 2. Hromatografijom ostatka korišćenjem gradijenata 0-10% EtOAc-PCM kao eluenta dobijeno je 3.7 g naslovnog jedinjenja kao skoro bezbojnog ulja.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 2- metoksi- l. l- dimetiletil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilat
U rastvor etil 6-hloro-7-(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (205 mg, 0.584 mmol) u 8 ml suvog PMF dodato je 86 mg 60%o NaH i 0.5 ml jodometana. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Podata je voda i smeša je ekstrahovana sa PCM, spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni. Hromatografija ostatka na silika gelu korišćenjem PCM kao eluenta dobijeno je 49 mg naslovnog jedinjenja, kao ulja.
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2- metoksi- 1, 1 - diemtiletil)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 4 osim što etil 6-hloro-7-(2-metoksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je korišćen umesto 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiiata.<l>HNMR (CPC13) 7.64 (s, IH), 7.20 (s, IH), 7.05 (s, 1 H), 5.64 (q, IH, .7=7.2 Hz), 3.97 (d, IH, J=9 Hz), 3.56 (d, IH,J=9Hz), 3.35 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
7-terc-butiI-5-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
i
7-terc-butil-5,8-dihIoro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- terc- butil- 5- hloro- 6- metoksi- 2- rtrifluorometin-2H- hromen- 3- karboksilata i etil 7- terc- butil- 5, 8- dihloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
Jedno hlorovanje etil 7-terc-butil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (500 g, 1.40 mmol) je izvedeno kao što je opisano u Primeru 115. Hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem 25% EtOAc-heksan dobijena je smeša monohloro i dihloro proizvoda, koji su korišćeni u sledećoj reakciji.
Stupanj 2. Pobijanje 7- terc- butil- 5- hloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline i 7- terc- butil- 5, 8- dihloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometil >2H- hromen- 3 - karboksilna kiselina
Smeša etil 7-terc-butil-5-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilata i 7-terc-butil-5,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (330 mg) je hidrolizovana kao što je opisano u Primeru 104 stupanj 4. Radialnom hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem 40%> EtOAc-heksan-1% HOAc kao eluenta dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta susptanca.
Izomer 117-1: (7-terc-butil-5-hloro-6-metoksi-2-(trifiuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina): 16 mg; 'H NMR (aceton-J6) 8.02 (s, IH), 6.94 (s, IH), 5.80 (q, 1 H, J=7.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). LCMSm/ z =365 (M+H).
Izomer 117-2: (7-terc-butil-5,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina): 18 mg; 'H NMR (aceton-<i6) 8.07 (s, IH), 6.02 (q, 1 H, 7=7.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.66 (s, 9H). LCMSm/ z= 399, 400, 401 (M, M+H; M+2H).
6-Hloro-7-(l-cijano-l-metiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2-( 3- hidroksifenil)- 2- metilpropannitrila
Smeša naslovnog jedinjenja iz Primera 106 stupanj 1 (520 mg, 2.97 mmol) i piridinijum hidrohlorida (2 g, 17.3 mmol) je mešana na uljanom kupatilu na 200-220°C pod cevi za sušenje i održavana u toku 3 h. Posle hlađenja, smeša je razdeljena između PCM i vode, dalje ekstrahovana i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SC>4, proceđeni i upareni da bi se dobilo 416 mg jedinjenja prema naslovu kao braonkastog ulja.
Stupanj 2. Pobijanje 2-( 4- formil- 3- hidroksifenil)- 2- metilenpropannitrila
Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka iz Primera 104, stupanj 1 osim što fenol iz primera 118 stupanj 1 je korišćen umesto 2,3,5-trimetilfenola.
Stupanj 3. Pobijanje etil 7-( l - cijano- l- metiletil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Benzopiran prema naslovu je pripremljen pomoću Primera 104 stupanj 2 osim što naslovni proizvod Primera 118 stupanj 2 je korišćen umesto naslovnog jedinjenja Primera 104a.
Stupanj 4. Pobijanje etil- 6- hloro- 7-( T - cijano- l- metiletil)- 2- ftrifluorometiQ-2H- hromen- 3 - karboksilata
Naslovno jedinjenje iz primera 118 stupanj 3 je tretiran jednom na način opisan u Primeru 115, stupanj 2. Hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem DCM kao eluenta dobijeno je 3:1 smeša naslovnog jedinjenja i polaznog materijala koji je korišćen kao takav za sledeću reakciju.
Stupanj 5. Dobijanje 6- hloro- 7-( l- cijano- 1- metiletil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Smeša opisana u Primeru 118 stupanj 4 (111 mg) i 127 mg 50% vodenog NaOH u 0.5 ml vode u 8 ml MeOH je mešana na sobnoj temepraturi u toku 4 h. Smeša je zakišeljena sa vodenim HC1 i ekstrahovana dva puta sa DCM. Spojeni ogranski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni. Ostatak je rastvoren u heksan-EtOAc i omogućeno je da kristalizuje. Naslovno jedinjenje, 44 mg je izolovano ceđenjem kao čiste bele kristalne susptance.<l>H NMR (CDC13) 7.77 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.13 (s, 1 H), 5.71 (q, IH,J=7.2Hz), 1.87 (s, 6H). LCMSm/ z=346.0 (M+H).
9-hloro-6-(trilfuorometiI)-6H-[l^]dioksolo[4,5-g]hromen-7-karboksilna
kiselina
Stupanj 1: Dobijanje 6- hidroksi- l, 3- benzodioksol- 5- karbaldehida
Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 1 osim stoje sesamol korišćen umesto 2,3,5-trimetilfenola.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- ftrifluorometil)- 6H- ri, 31dioksolo[ 4, 5- glhromen-7- karboksilat
Naslovno jedinjenje benzopiran je pripremljen prema postupku Primera 104 stupanj 2 osim to naslovni benzaldehid Primera 119 stupanj 1 je korišćen umesto naslovnog benzaldehida Primera 104 stupanj 1.
Stupanj 3. Pobijanje etil 9- hloro- 6-( trifluorometil)- 6H- ri, 31dioksolo[ 4, 5-
glhromen- 7- karboksilata
U rastvor etil 6-(trifluorometil)-6H-[l,3]dioksolo[4,5-g]hromen-7-karboksilata (500 mg, 1.58 mmol) u 66 ml TFA dodato je 6 ml rastvora Cl2, 0.28 M u TFA. Posle 30 minuta, još 6 ml Cl2rastvora je dodato i mešanje je nastavljeno. Dodat je Zn u prahu (1.00 g, 15.3 mg-atm) i mešan u toku noći. Posle koncentrovanja, ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 20% EtOAC-heksan kao eluenta i dobijeno je 460 mg naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance.
Stupanj 4. Pobijanje 9- hloro- 6-( trifluorometilV6H- ri. 31dioksolor4, 5-
glhromen- 7- karboksilna kiselina
Jedinjenje prema naslovu je prirpemljeno pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 4 osim što proizvod prema naslovu Primera 119 stupanj 3 je korišćen umesto onog iz Primera 104 stupanj 3. Naslovno jedinjenje je bilo čvrsta žuta supstanca.<!>H NMR (aceton-d6) 7.98 (s, IH), 6.73 (s, 1 H), 6.24 (s, 2H), 6.02 (q, IH, .7=7.2 Hz). LCMS m/z = 323.0, 325.0 (M+H, M+2H)).
7-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-l,l-dimetiletil}-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3-( 2- amino- l, l- dimetiletil) fenol
Naslovno jedinjenje iz Primera 118 stupanj 1 (19.9 g, 121 mmol) je redukovan korišćenjem PtC>2kao katalizatora u HOAc u toku 24 h pod 60 psi vodonika na sobnoj temperaturi. Posle ceđenja, rastvor je koncentrovan i naslovno jedinjenje je korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji.
Stupanj 2. Pobijanje terc- butil 2-( 3- hidroksifenil)- 2- metilpropilkarbamata
U smešu naslovnog jedinjenja proizvoda iz Primera 120 stupanj 1 (približno 121 mmol), NaHC03(37 g, 440 mmol) u 250 ml EtOAc i 250 ml vode je dodat di-terc-butil dikarbonat (33 g, 151 mmol). Smeša je mešana brzo u toku 3 dana. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen i dobijeno je 36 g naslovnog jedinjenja kao braon ulja.
Stupanj 3. Pobijanje terc- butil 2-( 4- formil- 3- hidroksifeniP- 2-
meti lpropilkarbamata
Naslovni benzaldehid je pripremljen prema postupku iz Primera 104 stupanj 1 osim stoje naslovni proizvod iz Primera 120 stupanj 2 bio korišćen umesto 2,3,5-trimetilfenola.
Stupanj 4. Pobijanje etil 7-{ 2- f( terc- butoksikarboni0amino"|- l, l-dimetiletil} - 2-( trifluorometiQ- 2H- hromen- 3 - karboksilata
Benzopiran prema naslovu je pripremljen pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 2 osim što je naslovni proizvod Primera 120 stupanj 3 korišćen umesto naslovnog proizvoda Primera 104, stupanj 2.
Stupanj 5, Pobijanje 7-{ 2- f( terc- butoksikarbonil) amino~ l- 1, 1 - dimetiletil)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom iz Primera 104 stupanj 4 osim što je naslovni proizvod Primera 120 stupanj 4 korišćen umesto naslovnog jedinjenja Primera 104 stupanj 3. 'H NMR( CDCh- ĐMSO- d6)7.69 (s, IH), 7.18 (d, IH, J=8.0 Hz), 6.99 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 6.95 (šir.s, IH), 5.72 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.67 (t, IH, J=6.0 Hz), 3.28 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 6H). LCMS m/z = 360, 361 (M+H, M+2H).
Hidrohlorid 7-[l,l-dimetiI-2-(propiIamino)etil]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIne kiseline
Stu<p>anj 1. Pobijanje etil 7- fl, l- dimetil- 2-( propilamino) etill- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor naslovnog jedinjenja iz Primera 113 stupanj 3 (198 mg, 0.579 mmol) u 8 ml MeOH i 1 ml HOAc dodat je n-propilamin (68 mg, 1.2 mmol), 0.9 ml IM natrijum cijanoborohidrida u THF-u i 1 g aktiviranig molekulsikig sita 4A. Rezultujuća smeša je mešana u toku noći na sobnoj temepraturi. Smeša je razblažena sa MeOH, proceđena kroz Celite, koncentrovana, azeotropski destilovana sa toleunom. Hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem 10% MeOH-PCM dobijeno je 220 mg naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja.
Stupanj 2. Pobijanje 7- 1" 1 J- dimetil- 2-( propilarriino) etill- 2- ftrifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
U rastvor naslovnog jedinjenja prema Primeru 121 stupanj 1 (88 mg, 0.23 mmol) u 5 ml MeOH dodat je rastvor 243 mg 50% vodenog NaOH u 1 ml vode. Smeša je refluktovana u toku 1 h, ohlađena i zakišeljena na pH 1. reakcija je koncentrovana i preostali rastvarač je liofilizovan. Rezultujuća čvrsta susptanca je triturisana sa vodom, čvrsta ssuptanca je izolovana ceđenjem, isprana sa vodom i sušenjem je dobijeno 23 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance.<J>H NMR(PMSO-d6)7.74 (s, IH), 7.42 (d, IH, 7=8 Hz), 7.12 (dd, 1 H, 7=8.0 Hz,J=l. 6Hz), 7.10 (šir.s, IH), 5.88 (q, IH, .7=7.2 Hz), 3.13 (dd, 2H, 7=13 Hz, 7=6 Hz), 2.73 (dd, 2H, 7=8 Hz) 7=8 Hz), 1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.83 (t, 3H, 7=8 Hz).
Hidrohlorid 6-hloro-7-[l,l-dimetil-2-(propiIamino)etil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-[ l, l- dimetil- 2-( propilamino) etil]- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka iz Primera 104 stupanj 3 osim što je naslovni proizvod Primera 121 stupanj 1 korišćen umesto naslovnog proizvoda Primera 104 stupanj 2.
Stupanj 2. Pobijanje hidrohlorida 6- hloro- 7-[ l, l- dimetil- 2-( propilamino) etill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka iz Primera 121 stupanj 2 osim što je naslovni proizvod Primera 122 stupanj 1 korišćen umesto naslovnog proizvoda Primera 121 stupanj 1.<[>H NMR (PMSO-76) 7.68 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.01 (s, 1 H), 5.92 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.78 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, 7=5.5 Hz). LCMSm/ z= 392.0, 394.0 (M+H).
Etil(2S)-6-hloro-7-(l,l-dimetilpentiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Stupanj 1. Pobijanje etil ( 2SV6- hloro- 7- dJ- dimetilpentil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Naslovno jedinjenje prema Primeru 110 stupanj 1 je odvojeno na S i R enantiomere hiralnom preparativnom hromatografijom na Chiral Pak AP koloni korišćenjem 2:98 izopropanol-heptana kao eluenta i dobijeno je naslovno jedinjenje prema Primeru 123 i 124.
EtiI(2R)-6-hloro-7-(l,l-dimetilpentil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilat
Videti Primer 123.
(2S)-6-hloro-7-(l,l-dimetilpentil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1 Pobijanje ( 2S)- 6- hloro- 7-(, l, l- dimetilpentil)- 2-( trifluorometilV
2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
U rastvor naslovnog jedinjenja prema Primeru 123 (123 mg, 0.304 mmol) u 8 ml MeOH dodat je rastvor 163 mg 50% vodenog NaOH u 1.5 ml vode. Posle mešanja u toku 4 h, smeša je zakišeljena sa razblaženim vodenim HC1 i ekstrahovana sa PCM. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni i dobijeno je 99 mg jedinjenja prema naslovu kao beldo žute čvrste susptance.<*>H NMR (CDC13) 7.76 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.01 (s, 1 H), 5.67 (q, IH, .7=7.2 Hz), 1.99 (m, 1 H), 1.87 (m, IH), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, .7=7.0 Hz).
(2R)-6-hloro-7-(l,l-dimetilpentil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1: Pobijanje ( 2R)- 6- hloro- 7-( l, l- dimetilpentil)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Naslovno jedinejnje je pripremljeno pomoću postupka iz Primera 125 stupanj 1 osim što naslovno jedinjenje Primera 124 je korišćeno na mestu naslovnog proizvoda Primera 123.<l>H NMR (CPC13) 7.76 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.01 (s, 1 H), 5.67 (q, IH, .7=7.2 Hz), 1.99 (m, 1 H), 1.87 (m, IH), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J=7.0 Hz).
6-hIoro-7-(2-hidroksi-l,l-dimetiletiI)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2- hidroksi- l, l- dimetileti0- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao racemska smeša postupkom prema Primeru 104 stupanj 4 osim što naslovno jedinjenje prema Primeru 116 stupanj 2 je korišćen umesto naslovnog proizvoda Primera 104 stupanj 3.
(2R)-6-hloro-7-(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje ( 2R)- 6- hloro- 7-( 2- hidroksi- lJ- dimetiletil)- 2-( trifluorometil V2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje prema Primeru 127 je odvojeno u enantiomere hiralnom preparativnom hromatografijom na ChiralPak AP koloni korišćenjem 20:80:0.1 izopropanol-heptan-THF kao eluenta. Naslovni proizvod Primera 128 je dobijen kao pojedinačni enantiomer.<*>H NMR (CPC13) 7.61 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.09 (s, 1 H), 5.66 (q, IH, .7=7.2 Hz), 4.23 (d, 1 H, .7=11 Hz), 3.87 (d, IH,.7=11Hz), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
(2S)-6-hloro-7-(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje 6- hloro- 7-( 2- hidroksi- 1, 1 - dimetiletin- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Hiralnom hromatografijom dobijena je smeša hidroksi jedinjenja i trifluoroacetatnog estra. U rastvor 113 mg smeše u 5 ml MeOH dobijeno je 0.5 ml trietilamina i rezultujuća smeša je mešana u toku noći na sobnoj temepraturi. Posle koncentrovanja, smeša je pokupljena sa DCM, isprana sa vodenim HC1, osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena da bi se dobilo 59 mg naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste susptance.<*>H NMR (CDC13) 7.61 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.09 (s, 1 H), 5.66 (q, IH, .7=7.2 Hz), 4.23 (d, 1 H,
.7=11 Hz), 3.87 (d,IH, J= 11Hz), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
6-hloro-7-{2-[(4-hIorobenzoiI)amino]-l,l-dimetiletil}-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-( 2-[ amino]- l, l- dimetiletil}- 2-
ftrifluorometil V2H- hromen- 3 - karboksilat hidrohlorid
U rastvor naslovnog proizvoda Primera 120 stupanj 4 (3.47 g, 7.83 mmol) u 50 ml HOAc je uvođen gas Cl2. Polse 4 h, uvođen je gas N2, Zn u prahu je dodat (2.1 g, 32.1 mg-atm.) i smeša je mešana u toku lh. Smeša je koncentrovana i ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 10% MeOH-DCM kao eluenta da bi se dobilo 3.61 g naslovnog jedinjenja kao bele pene.
Stupanj 2. Dobijanje etil 6- hloro- 7-{ 2-[( 4- hlorobenzoil) amino]- l, l-dimetiletil}- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor naslovnog proizvoda Primer 130 stupanj 1 (150 mg, 0.397 mmol) u 5 ml piridina dodat je rastvor 4-hlorobenzoil hlorida (90 mg, 0.51 mmol) u 1 ml DCM. Smeša je mešana u toku 2 h i dodato je 750 mg tris amin smole. Posle mešanja u toku noći, smeša je proceđena i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje koje je korišeno kao takvo u sledećem stupnju.
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-{ 2-[( 4- hlorobenzoil) arninol- l, l- dimetiletil}-2-( trifluorometiD- 2H- hromen- 3 - karboksilna kiselina
Naslovni proizvod prema Primeru 130 stupanj 2 je rastvoren u 5 ml MeOH i dodat je rastvor 244 mg 50% vodenog NaOH u 1 ml vode. Posle mešanja 2 h, smeša je zakišeljena, ekstrahovana sa PCM, spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni. Hromatografijom ostatka na silika gelu korišćenjem 25%> EtOAc-heptan-l%> HOAc dobijeno je 65 mg naslovnog jedinjenja kao čiste bele kristalne supstance.<!>H NMR (PMSO-d6)8.34 (t, IH, .7=4.6 Hz), 7.86 (s, IH), 7.72 (d, 2 H, .7=8.8 Hz), 5.60 (s, IH), 7.48 (d, 2H, .7=8.8 Hz), 7.03 (s, IH), 5.93 (q, IH, J=7.2 Hz), 3.78 (m, 2 H), 1.44 (s, 6H). LCMSm/ z= 488.0.
6,8-dihloro-5-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3- hloro- 2- hidroksi- 6- metilbenzaldehida
3-Hloro-6-metilsalicilaldehid (0.96 g, 5.6 mmol) je pripremljen iz 2-hloro-5-metilfenola (2.85 g, 20 mmol) postupkom Primera 100, stupnja 1. Struktura proizvoda je konzistentna sa obe<]>H i<I3>C NMR analize.
Stupanj 2. Pobijanje etil 8- hloro- 5- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 8-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.47 g, 1.46 mmol) je pripremljen od salicilaldehida iz Primera 131 stupanj 1 (0.86 g, 5 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 2. Struktura proizvoda je bila konzistentna sa obe<*>H i<19>F NMR analize.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6, 8- dihloro- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Gas Cl2je uvođen u rastvor monohlor estra Primer 131 stupanj 2 (0.47 g, 1.46 mmol) u 10 ml HOAc u toku približno 12 minuta dok nije primećena trajna zeleno-žuta boja, uz mešanje na sobnoj temepraturi u toku lh. Ova smeša je tretirana sa nekoliko porcija Zn prašine u reakciji u toku više od 10 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Neizreagovani Zn je proceđen i čvrsta suptanca je isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovanin vacuo,azeotropski rekoncentrovan sa heptanom, ostavljajući 0.63 g beličaste (sirove) čvrste susptance koja je konzistentna sa željenim dihloroestrom prema 'H,l9F i<l3>C NMR analizama.
Stupanj 4. Dobijanje 6, 8- dihloro- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje iz Primera 131 stupanj 4 (0.12 g, 0.37 mmol) je pripremljen iz etil 6,8-dihloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.61 g, 1.46 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.<!>H NMR (MeOH-d4) 8.00 (s, IH), 7.50 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.45 (s, 3H).<19>F NMR (MeOH-d4)-78.49.
6,7-Dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 4, 5- dimetoksibenzaldehida
2-Hidroksi-4,5-dimetoksibenzaldehid (5.72 g, 31.8 mmol) je pripremljen iz 3,4-dimetoksifenola (7.71 g, 50 mmol) postupkom iz Primera 100 stupanj 3. Struktura proizvoda je bila konzistentna sa obe *H i 13C NMR analize.
Struktura 2. Pobijanje etil 6, 7- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (8.32 g, 25.0 mmol) je pripremljen iz 2-hidroksi-4,5-dimetoksibenzaldehida (5.50 g, 30.2 mmol) postupkom iz Primera 100 stupanj 2. Struktura proizvoda je konzistentna sa obe<*>H i<19>F NMR analize.
Stupanj 3. Pobijanje 6, 7- dimetoksi- 2-( trifluorometiiy2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje (1.73 g, 5.7 mmol) je pripremljen iz estra Primera 132 stupanj 2 (2.0 g, 6 mmol) postupkom iz Primera 100 stupanj 3.
'H NMR(MeOH-J,)7.74 (s, IH), 6.87 (s, IH), 6.63 (s, 1 H), 5.67 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 3.88 (s, 3 H), 8.83 (s, 3H).<19>F NMR (MeOH-d4)-78.34.
5,8-dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5, 8- dihloro- 6, 7- dimetoksi- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 5,8-dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.48 g, 1.19 mmol) je pripremljen od etil 6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (2.0 g, 6 mmol) postupkom prema Primeru 131 stupanj 3, a zatim hromatografskim prečišćavanjem. Struktura proizvoda je bila konzistentna sa<*>H,<I9>F i1<3>C NMR analizama.
Stupanj 2. Pobijanje 5, 8- dihloro- 6, 7- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilna kiselina
5,8-Pihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina (0.36 g, 0.95 mmol) je pripremljena od etil 5,8-dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.48 g, 1.2 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.
<l>U NMR (MeOH-^) 8.00 (s, IH), 5.90 (q, IH,.7=7.1Hz), 3.99 (s, 3 H), 3.87 (s, 3H).<19>F NMR (MeOH-d4)-78.55.
(5-hloro-6,7-dimetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- hloro- 6J- dimetoksi- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3- karboksilata i etil 8- hloro- 6, 7- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.67 g, 2 mmol) je rastvoren u 4 ml TFA i ohlađen na 0°C, zatim je tretiran sa ukupno 13 ml zasićenog rastvora Cl2u TFA (0.28 M). Posle mešanja 15 minuta na 0°C , na sobnoj temepraturi je mešeno još dodatnih 45 min, dodat je polako u nekoliko porcija Zn u prahu do izdvajanja čvrste susptance u toku 10 minuta.Smeša je mešana u toku noći. Smeša je proceđena, koncentrovanain vacuo,razblažena sa MTBE, isprana dva puta sa razblaženim rastvorom soli, a zatim sa zasićenim rastvorom soli i osušena. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je hromatografisan dajući etil 5-hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.35 g, 1.03 mmol) i etil 8-hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.09 g, 0.26 mmol). Struktura proizvoda je bila konzistentna sa 'H,<19>F i<13>C NMR analizama.
Stupanj 2. Pobijanje 5- hloro- 6, 7- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina (0.24 g, 0.71 mmol) je pripremljena iz 5-hloroestra Primera 134 stupanj 1 (0.30 g, 0.82 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.
'H NMR (CPC13) 8.03 (s, IH), 6.53 (s, IH), 5.68 (q, IH, 7=6.9 Hz), 3.91 (s, 3 H), 8.82 (s, 3H).<19>FNMR(CPC13)-77.24. M+l, 2:399.340.
8-hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanja 8- hloro- 6J- dimetoksi- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Naslovni hromen (0.08 g, 0.24 mmol) je pripremljen iz 8-hloroestra Primera 134 stupanj 1 (0.09 g, 0.27 mmol) pomoću postupka prema Primeru 100 stupanj 3. JH NMR (CPC13) 7.69 (s, IH), 6.73 (s, IH), 5.76 (q, IH, 7=6.8 Hz), 3.86 (s, 3 H).<19>F NMR (CPC13) -77.32. LCMSm/ z =339,340.
6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 6- metilbenzaldehida
2-Hidroksi-6-metilbenzaldehid je pripremljen pomoću postupka Noguchi, Satoshietal., Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997, 611546-1547.
Stupanj 2. Pobijanje etil 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (1.28 g, 4.47 mmol) je pripremljen iz benzaldehida Primera 136 stupnja 1 (1.56 g, 6.9 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 2. Struktura proizvoda je bila konzistentna sa obe 'H, i<19>F NMR analize.
Stupanj 3: etil 6- hloro- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksiIata
Etil 6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.94 g, 2.9 mmol) je pripremljen iz etil 5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (1.26 g, 4.4 mmol) postupkom prema Primeru 103 stupanj 3. Struktura proizvoda je bila konzistentna sa<l>H,<19>F i<13>C NMR analizama.
Stupanj 4: 6- hloro- 5 - metil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3 - karboksilna
kiselina
6-Hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena iz etil 6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.60 g, 1.9 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.
'H NMR (MeOH-c^) 8.02 (s, IH), 7.37 (d, IH, 7=8.6 Hz), 6.85 (d, 1 H, 7=8.6 Hz), 5.74 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.43 (s, 3 H).<19>F NMR (MeOH-d4) - 78.36.
5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje 5- metil- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz estra opisanog u Primeru 136 stupanj 2 postupkom prema Primeru 100 stupanj 3. 'H NMR( MeOH- d4)7.74 (s, IH), 7.12 (t, IH, 7=7.9 Hz), 6.82 (d, 1 H, 7=7.6 Hz), 6.75 (d, IH, 7=8.1 Hz), 5.80 (q, IH, 7=7.4 Hz), 2.41 (s, 3 H).
(2s)-6-hloro-5-(metiI)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Hiralno odvajanje etil 6- hloro- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Izomeri estra iz Primera 136 stupanj 3 su odvojeni hiralnom hromatografijom koristeći Chiralpak AD nosač. Hiralna GC analiza na Restek Rt-BDEX-sm koloni (30 m, ID 0.32 mm, film 0.25 um), sa temperaturnim programom 175 do 215°C@ 2.5°C/min -noseći gas He dao je sledeća vremena zadržavanja: 1. izomer - 7.19 min., 2 izomer - 7.35 min.
Stupanj 2. Dobijanje ( 2SV6- hloro- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilna kiselina
Prvi izomer prema Primeru 138 stupanj 1 (0.10 g, 0.32 mmol) je pretvoren u odgovarajuću kiselinu (0.09 g, 0.31 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupnja 3. Primer 138 stupanj 2 ima pozitivnu specifičnu rotaciju. Hiralne HPLC analize na Chirobiotic T (MeOH/H20/HOAc/TEA) dobijeno je retencione vreme od 5.76 min.
<*>H NMR (CDC13) 8.11 (s, IH), 7.33 (d, IH,7=8.6 Hz), 6.83 (d, 1 H, 7=8.6 Hz), 5.65 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.47 (s, 3H).<19>F NMR (CDCl3)-76.83.
(2R)-6-hloro-5-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne
kiseline
Stupanj 1: Dobijanje r2R)- 6- hloro- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Drugi izomer prema Primeru 138 stupanj 1 (1.03 g, 3.2 mmol) je pretvoren u odgovarajuću kiselinu (0.89 g, 3.04 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3. Primer 139 ima negativnu specifičnu rotaciju. Hiralnom HPLC analizom na Chirobiotic-u T (MeOH/H20/HOAc/TEA) dobijeno je vreme zadržavanja od 5.33 min.
'H NMR (CDC13) 8.11 (s, IH), 7.33 (d, IH, 7=8.6 Hz), 6.83 (d, 1 H, 7=8.6 Hz), 5.65 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.47 (s, 3 H).<I9>F NMR (CDC13) -76.82.
7-pirolidin-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- pirolidin- l- il- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.40 g, 1.0 mmol) je rastvoren u 3 ml toluena, a zatim je dodat Pd(OAc)2(23 mg), P(t-Bu)3, 10 tež. % u heksanu (0.21 g), Cs2C03(0.56 g, 1.7 mmol) i pirolidin (0.10 g, 1.4 mmol) u zatvorenoj epruveti ispiranoj sa argonom i mešanoj intenzivno uz zagrevanje na 75° C u toku 21 sat. Reakcija je ohlađena, proceđena i odvojena ostavljajući tamno crveno-narandžasto ulje koje je prečišćeno sa fleš hromatografjom, i dobijen je 7-pirolidin-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-karboksilat (0.27 g, 0.79 mmol) kao žuta čvrsta supstanca. Struktura proizvoda je bila konzistentnasa'H,<19>F i<13>C NMR analizama.
Stu<p>anj 2. Pobijanje 7- pirolidin- l- il- 2- ftrilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
7-pirolidin-1 -il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena iz estra Primera 138 stupanj 1 (0.21 g, 0.60 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.
1H NMR (MeOH-J¥) 7.68 (s, IH), 7.1 (d, IH, 7=8.2 Hz), 6.22 (dd, 1 H,7=8.2,2.1 Hz), 6.11 (d, IH,7=2.1Hz), 5.61 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.31 (m, 4 H).<19>FNMR(MeOH-d4)-78.66.
6, 8- dihloro- 7- pirolidin- l- il- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromeii- 3- karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7- pirolidin- l- il- 2- rtrifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilata i etil 6, 8- dihloro- 7- pirolidin- l- il- 2-( trilfuorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Estar prema Primeru 140 stupanj 1 (0.35 g, 1.0 mmol) je tretiran sa Cl2pomoću postupka Primera 103 stupanj 3, posle čijeg hromatografskog odvajanja je dobijen brže eluirani 6,8-dihloro estra (0.11 g, 0.27 mmol) kao i derivat 6-hloro estra (0.14 g, 0.37 mmol). Struktura proizvoda je bila konzistentnasa'H,<19>F i<13>C NMR analizama.
Stupanj 2. Pobijanje 6, 8- dihloro- 7- pirolidin- l- il- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
6,8-Pihloro estar prema Primeru 141 stupanj 1 (0.10 g, 0.25 mmol) je pretvoren u 6,8-dihloro-7-pirolidon-1 -il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilnu kiselinu prema postupku Primera 100 stupanj 3.
<*>H NMR (CPC13) 7.64 (s, IH), 7.15 (s, IH), 5.78 (q, IH, J=7.0 Hz), 3.33-3.68 (m, 4 H), 1.95-1.99 (m, 4H).<19>F NMR (CPCl3)-73.35. LCMSm/ z =383.384 (M+H, M+2H).
6- hloro- 7- piroIidin- l- il- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje 6- hloro- 7- pirolidin- l- il- 2-( trifluorometilV2H- hromen-3- karboksilna kiselina
6-Hloro estar prema Primeru 141 stupanj 2 (0.13 g, 0.35 mmol) je pretvoren u 6-hloro-7-pirolidin-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (0.11 g, 0.32 mmol) prema postupku iz Primera 100 stupanj 3.
<!>H NMR (MeOH-d4) 7.66 (s, IH), 7.22 (s, IH), 6.42 (s, IH), 5.68 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.58 (m, 4 H), 1.99 (m, 4H).<19>F NMR (MeOH-d4) -78.60. LCMSm/ z= 348,349 (M+H, M+2H).
6-hloro-7-piperidin-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- piperiidn- l- il- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.60 g, 1.5 mmol) je pretvoren u etil 7-piperidin-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.38 g, 1.06 mmol) postupkom prema Primeru 138 stupanj 1. Struktura proizvoda je bila konzistentna sa<l>H,19F i<13>CNMR analizama.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- piperidin- l- il- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilat
Estar iz Primera 143 stupanj 1 (0.38 g, 1.06 mmol) je tretiran sa CL_ sledeći postupak prema Primeru 103 stupanj 3 da bi se dobio etil 6-hloro-7-piperidin-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.16 g, 0.41 mmol). Struktura proizvoda je bila konzistentna sa<!>H,<19>F i ,3CNMR analizama.
Stupanj 3: Dobijanje 6- hloro- 7- piperidin- l- il- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilna kiselina
6-Hloro estar iz Primera 143 stupanj 2 (0.16 g, 0.41 mmol) je pretvoren u 6-hloro-7-piperidin-1 -il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilnu kiselinu (0.13 g, 0.36 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.
*H NMR (CDC13) 7.74 (s, IH), 7.21 (s, IH), 6.61(s, IH), 5.65 (q, IH,7=6.9Hz), 3.10-3.16 (m, 2 H), 3.00-3.05 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1.59-1.64 (m, 2H).<19>F NMR (CDC13) -77.14. LCMSm/ z= 362, 363 (M+H, M+2H).
6-hloro-7-(dipropilamino)-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( dipropilaminoVl- il- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilat
Etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.60 g, 1.5 mmol) je pretvoren u etil 7-(dipropilamino)-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.38 g, 1.06 mmol) postupkom prema Primeru 140 stupanj 1. Struktura proizvoda je bila konzistentna sa !H, 19F i 13CNMR analizama.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( dipropilamino)- l- il- 2-( trifluorometiD-2H- hromen- 3 - karboksilat
Etil 7-(dipropilamino)-l-il 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.38 g, 1.06 mmol) je tretiran sa Cl2pomoću postupka Primera 131 stupanj 3 da bi se dobio etil 6-hloro-7-(dipropilamino)-l-il 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.16 g, 0.41 mmol). Struktura proizvoda je bila konzistentna sa 'H, 19F i<13>C NMR analizama.
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7- rdipropilaminoVl- il- 2-(' trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilna kiselina
Etil 6-hloro-7-(dipropilamino)-1 -il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.16 g, 0.40 mmol) je pretvorena u 6-hloro-7-(dipropilamino)-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu (0.13 g, 0.35 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.
*H NMR (CPC13) 7.74 (s, IH), 7.20 (s, IH), 6.60 (s, IH), 5.65 (q, IH, .7=6.9 Hz), 3.11-3.19 (m, 4 H), 1.25-1.58 (m, 4H), 0.85-0.89.<19>F NMR (CPC13) - 77.08. LCMSm/ z= 378, 379 (M+H, M+2H).
6-hloro-8-(2-feniletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 8-( 2- fenetiD- 2-(' trifluorometin- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 6-hloro-8-(2-feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.30 g, 0.74 mmol) je rastvoren u etanolu, pomešan sa Pt20 katalizatorom i redukovan u atmosferi vodonika na 20 psi u toku 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša je proceđena, izdvojena i prečišćena fleš hromatografijom na silka gelu, dajući etil 6-hloro-8-(2-feniletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.21 g, 0.51 mmol). Struktura proizvoda je bila konzistentna sa !H, 19F i ,3C NMR analizama.
Stupanj 2. 6- hloro- 8-( 2- feniletil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilna kiselina
6-Hloro estar prema Primeru 145 stupanj 1 (0.20 g, 0.49 mmol) je pretvoren u 6-hloro-8-(2-feniletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu (0.16 g, 0.42 mmol) postupkom prema Primeru 100 stupanj 3.
'H NMR (CDC13) 7.17-7.32 (m, 5H), 7.11 (d, IH, J=2.5 Hz), 7.08 (d, IH, J=2.5 Hz), 5.76 (q, IH, J=6.8 Hz), 2.83-2.97 (m, 4 H).<19>F NMR (CDC13) - 76.97. LCMSm/ z= 384, 385 (M+H, M+2H).
7-cikIopropil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 7- iodo- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
U suspenziju etil 7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (1.50 g, 3.9 mmol) u 5 ml EtOH dodat je NaOH (0.46 g, 11.6 mmol) u 2.5 ml H2O. Posle zagrevanja u toku 1.5 h, reakcioni rastvarač je uklonjen pod vakumom. Rezultujuća soje odmah korišćena.
Stupanj 2. Pobijanje 7- ciklopropil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U suspenziju (9-BBN)2(1.96 g, 8.7 mmol) u 10 ml THF-a dodat je propagil bromid (0.53 g, 4.4 mmol). Posle grejanja u toku 2 h i hlađenja na sobnoj temperaturi, dodat je NaOH (0.52 g, 13 mmol) u 4.3 ml H20 i reakcija je mešana u toku lh. U odvojeni balon pod argonom dodat je prozvod prema naslovu iz Primera 146 stupanj 1 u 5 ml THF-a i Pd(PPh3)4. Reakcija iz originalnog balona je premeštena u drugi balon pomoću cevčice. Posle refluktovanja u toku 18 h i hlađenja na sobnu temperaturu, dodato je 25 ml H20. Organski rastvarač je uklonjen iz reakcije pod vakumom. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa 70 ml EtOAC. Spojeni organski ekstrakti su isprani jednom sa 50 ml IM HC1 i jednom sa 50 ml zasićenog rastvora soli. Posle sušenja iznad MgS04i koncentrovanja pod vakumom proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom i hromatografijom sa reverznom fazom na YMC ODS-AQ u MeOH/H20 i dobijen je željeni proizvod (0.40 g, 40%).
6-hIoro-7-ciklopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje 6- hloro- 7- ciklopropil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U rastvor proizvoda iz Primera 146 stupnja 2 (0.28 g, 1.0 mmol) u 5 ml HOAc je dodat Cl2u HOAc (3.0 ml,~1.5 mmol). Posle 0.75 h, reakcija je tretirana sa Zn prašinom u toku 1.5 h. Reakciona smeša je dekantovana od Zn i koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je triturisan sa H20, proceđen i ispran sa H20. Prinos 6-hloro-7-ciklopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je bio 0.26 g (82%) posle sušenja u toku noći u vakum sušnici na 50°C.
<]>H NMR (MeOH-^) 7.74 (s, IH), 6.57 (s, IH), 5.73 (q, IH, .7=7.06 Hz), 2.21 (dd, 2 H, .7=2.0, 8.5 Hz), 0.75 (m, 2H).
6,8-dihloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 4, 6- dimetilbenzaldehid
Naslovni proizvod prema Primeru 148 stupanj 1 je pripremljen na isti način kao stoje opisano u Primeru 100 stupanj 1 polazeći od 3,5-dimetil-fenola.
Stupanj 2. Dobijanje etil 5, 7- dimetil- 2-( trifluorometiD- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Naslovni proizvod prema Primeru 148 stupanj 2 je pripremljen na isti način kao što je opisano u Primeru 100 stupanj 2 polazeći od naslovnog proizvoda prema Primeru 148 stupanj 1.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6, 8- dihloro- 5J- dimetil- 2- ftrifluorometir)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Proizvod prema naslovu iz Primera 148 stupanj 3 je pripremljen na isti način kao što je opisano u Primeru 103 stupanj 3 polazeći od etil 5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.
Stupanj 4. Pobijanje 6, 8- dihloro- 5, 7- dimetil- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilnea kiseline
6,8-Pihloro-5,7-diemtil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena na isti način kao što je opisano u Primeru 100 stupanj 3 polazeći od etil 6,8-dihloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<*>H NMR (MeOH-d4) 7.93 (s, IH), 5.81 (q, IH, J=6.98 Hz), 2.49 (s, 3 H), 2.43 (s, 3H).
5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 5, 7- dimetil- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
5,7-Pimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena na isti način kao što je opisano u primeru 100 stupanj 3
polazeći od etil 5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata.<*>H NMR (MeOH-d4) 7.95 (s, IH), 6.72 (šir.s, IH), 6.65 (s, IH), 5.67 (q, IH,
.7=7.8 Hz), 2.39 (s, 3 H), 2.31 (m, 3H).
6-etiI-8-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 4- etil- 2- metilfenol
Smeša 3-metil-4-hidroksiacetofenona (12.0 g, 79.9 mmol), 20% Pd(OH)2/C u HOAc je podvrgnuta uslovima hidrogenacije na 25°C pod 60 psi. Posle 16 h, katalizator je uklonjen iz reakcije ceđenjem. Filtrat je koncentrovan. Proizvod je osušen pod visokim vakumom u toku 18 h i dobijeno je bistro ulje (10.1 g, 93%).
Stupanj 2. Pobijanje 5- etil- 2- hidroksi- 3- metilbenzaldehida
U rastvor fenola iz Primera 150 stupanj 1 (5.0 g, 36.7 mmol) u 200 ml CH3CN dodat je MgCl2(5.25 g, 55.1 mmol), TEA (13.9 g, 19.2 ml, 137.6 mmol) i (CHO)n(8.3 g, 280 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa u toku 3 h. Posle hlađenja, reakcija je razblažena sa EtOAc (500 ml) i zakišeljena sa vodenim 2M HC1 dok reakcija nije bila pH 4. Reakcija je razblažena sa 300 ml H20. Organski sloj je ispran sa H20, sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (na Si02, heksen/EtOAc=94/6) da bi se dobilo 3.2 g (53%) željenog proizvoda kao bistrog ulja.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- etil- 8- metil- 2- rtrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U smešu benzaldehida iz Primera 150 stupanj 2 (1.8 g, 11.0 mmol) i fino sprašeni K2COs(3.34 g, 24.2 mmol) u PMF-u (20 ml) dodat je etil 4,4,4-trifluorokrotonat (2.2 g, 13.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 85°C. Posle 2 h reakcija je ohlađena na 25°C i razblažena sa EtOAc (200 ml) i H20 (200 ml). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03(150 ml), H20 (100 ml), rastvorom soli (150 ml), osušenim iznad MgS04, proceđenim i koncentrovanim pod sniženim pritiskom da bi se dobio braon ostatak. Ostatak je osušen pod visokim vakumom i dobijeno je 2.7 g (78%) braon kristalne čvrste supstance.
Stupanj 4. Pobijanje 6- etil- 8- metil- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U rastvor etil 6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (2.6 g, 8.3 mmol) u EtOH (90 ml) dodat je IM NaOH (24.8 ml, 24.8 mmol). Reakcija je mešana na 25°C u toku 18 h. Etanol je uklonjen iz reakcije pod sniženim pritiskom. Ostatak je zakišeljen sa 2M HC1. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (300 ml) zatim ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovan. Sirovi proizvod je rastvoren u 20 ml EtOAc i zatim razblažen sa 150 ml heksana. Rezultujući rastvor je ohlađen na 0°C u toku 30 min. Proizvod koji je staložen iz rasvora je skupljen ceđenjem. Željeni proizvod je izolovan kao beličasta čvrsta susptanca u količini od 1.6 g (68%).<*>H NMR (PMSP-d«) 1.15 (t, 3H,
.7=7.56 Hz), 2.16 (s, 3H), 2.51 (q, IH, .7=7.6 Hz), 5.89 (q, 1 H, .7=7.4 Hz), 7.11 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.14 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.79 (s, IH).
(2S)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje (+)- 6- etil- 8- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Proizvodi (izomeri) prema Primeru 150 stupanj 4 su odvojeni hiralnom hromatografijom na ChiralPak AP koloni korišćenjem iPrOH/heptan/TFA (5/95/0.1) kao mobilne faze. Proizvod prema Primeru 151 stupanj 1 ima vreme zadržavanja od 5.58 min i pozitivnu specifičnu rotaciju. 'H NMR (PMSO-d6) 1.15 (t, 3H, .7=7.56 Hz), 2.16 (s, 3H), 2.51 (q, IH, J=7.6 Hz), 5.89 (q, 1 H,.7=7.4Hz), 7.11 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.14 (d, IH,.7=2.1Hz), 7.79 (s, IH).
(2R)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje (-)- 6- etil- 8- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Videti Primer 151 stupanj 1. Primer 152 ima vreme zadržavanja 4.58 min. i negativnu specifičnu rotaciju. JH NMR (PMSO-d6) 1.15 (t, 3H,.7=7.56Hz), 2.16 (s, 3H), 2.51 (q, 2H, .7=7.6 Hz), 5.89 (q, 1 H,.7=7.4Hz), 7.11 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.14 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.79 (s, IH).
6-etil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselinaStupanj 1. Pobijanje 6- etil- 7- metil- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-karboksilne kiseline 6-Etil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je sintetizovana na isti način kao što je opisano u postupcima Primera 150 korišćenjm 2-metil-4-hidroksiacetofenona kao polaznog materijala.{ HNMR (PMSO-d6) 1.14 (t, 3H, .7=7.5 Hz), 2.25 (s, IH), 2.51 (q, 2H, .7=7.5 Hz), 5.83 (dd, 1 H, .7=7.4 Hz), 6.84 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.80 (s, IH). 6-etil-8-propil-l-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-Etil-8-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina je sintetizovana na isti način kao stoje opisano u Primeru 150 korišćenjem 3'-alil-4'-hidroksiacetofenona kao polaznog materijala.<*>H NMR (MeOH-d4) 0.93 (t, 3H,7=7.3Hz), 1.20 (t, 3H,7=7.6Hz), 1.0 (hekstet, 2H, 7=7.5 Hz), 2.45-2.65 (m, 4 H), 5.73 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.96 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.03 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.73 (s, IH).
6-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje 2- hidroksi- 5- izopropilbenzaldehid
Reakcija formilovanja je izvedena na isti način kao što je opisano u Primeru 150 stupanj 2 korišćenjem 4-izopropilfenola (5.0 g, 36.7 mmol). Čist proizvod koji je zlatno ulje je izolovan u količini od 5.2 g (86%).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- izopropil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Reakcija ciklizacije je izvedena na isti način kao što je opisano u Primeru 150 stupanj 3 korišćenjem proizvoda prema Primeru 155 stupanj 1 (3.0 g, 18.3 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom
(heksan/EtOAc = 9/1) da bi se dobio čist proizvod u količini od 4.54 g (79%).
Stupanj 3. Pobijanje 6- izopropil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Proizvod iz Primera 155 stupanj 2 (2.1 g, 6.7 mmol) je pretvoren u kiselinu prema postupku iz Primera 150 stupanj 4. Proizvod koji je čvrsta beličasta susptanca je izolovan u količin od 1.6 g (68%).<*>H NMR (PMSO-d6) 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.79-2.88 (m, IH), 5.86 (q, IH, 7=7.3 Hz), 6.94 (d, 2 H, .7=8.4 Hz), 7.25 (dd, IH, .7=6.3 Hz, 7=2.2 Hz), 7.37 (d, IH, .7=2.2), 7.83 (s,
IH).
6-izopropil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselinaStupanj 1. Pobijanje 6- izopropil- 7- metil- 2-(' trifluorometil)- 2H- hromen- 3-karboksilne kiseline 6-Izopropil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je sintetizovana na isti način korišćenjem postupaka opisanih u Primeru 155 polazeći od 4-izopropil-3-metilfenola.<*>H NMR (PMSO-d6) 1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.26 (s, IH), 2.95-3.06 (m, IH), 5.81 (q, IH, 7=7.5 Hz), 6.76 (s, 1 H), 7.24 (s, IH), 7.58 (s, IH).
Hidrohlorid6-hloro-7-[(2-propil-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje 5- hloro- 2- hidroksi- 4- metilbenzaldehida
4-Hloro-3-metilfenol (10.0 g, 70.1 mmol) je pretvoren u aldehid korišćenjem postupka opisanog u Primeru 150 stupanj 2. Željeni proizvod je bledo žuta čvrsta susptanca koja je izolovana u količini od 8.8 g (74%).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- metil- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Proizvod prema Primeru 157 stupanj 1 (8.9 g, 52.2 mmol) je bio pretvoren u hromen koristeći postupak prema Primeru 150 stupanj 3. Željeni proizvod kao žuta čvrsta suptanca je izolovan u količini od 9.9 g (59%>).
Stupanj 3. Pobijanje etil 7-( bromometil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
U smešu proizvoda iz Primera 157 stupanj 2 (4.0 g, 12.5 mmol), N-bromosukcinimida (2.3 g, 13.1 mmol) i 21 ml benzena dodat je benzoil peroksid (145 mg, 0.6 mmol). Reakcija je zagrejana na 84°C. Posle 5 h, reakcija je ohlađena na 25°C i čuvana u toku noći. Čvrsta supstanca je uklonjena iz reakcije ceđenjem i isprana sa 4 ml benzena. U filtrar, dodat je N-bromosukcinimid (1.0 g, 5.7 mmol) i benzoil peroksid (145 mg, 0.6 mmol). Reakcija je zagrevana do 84°C. Posle 2.5 h, reakcija je ohlađena do 25°C. Čvrsta supstanca je uklonjena iz reakcije i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (toluen/EtOAc=9/l) i dobijeno je 3.9 g žute čvrste supstance prilično čistog materijala, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj etil 6- hloro- 7- r( 2- propil- lH- imidazol- l- il) metil1- 2-( trifluorometin-2H- hromen- 3 - karboksilata
Rastvor 2-propilimidazola (76 mg, 0.69 mmol) u 1 ml PME je dodat u smešu NaH (32 g, 0.81 mol, 60% disperzija u mineralnom ulju) na 0°C pod argonom. Posle 20 min, rastvor proizvoda iz Primera 157 stupanj 3 (250 mg, 0.62 mol) u 2 ml PME je dodat na 0° C. Reakcija je zagrejana na 25°C. Posle 1.5 h, reakcija je proceđena kroz Celit (1") i ispran sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo bledo braon ulje u 0.21 g (80%).
Stupanj 5. Pobijanje 6- hloro- 7-[( 2- propil- lH- imidazol- l- il) metill- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Proizvod iz Primera 157 stupanj 4 (0.21 g, 0.5 mmol) je pretvoren u kiselinu prema postupku Primera 150 stupanj 4. Čist proizvod je dobijen prečišćavanjem sirovog proizvoda sa HPLC (kolona: Delta Pak 300 x 50 mm I.D., Cl8, 15 uM) korišćenjem H20-CH3CN gradijenta (uslovi: CH3CN - H20 10-50% u 30 min). Prinos beličaste čvrste supstance je bio 66 mg (30%).<l>U NMR (MeOH-d4) 0.99 (t, 3H, 7=7.41 Hz), 1.73 (hekstet, 2H, 7=7.8 Hz), 3.00 (t, 2H, 7=7.8 Hz), 5.51 (s, 2 H), 5.83 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.86 (d, IH), 7.46 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.54 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.81 (s, IH), 7.89 (s, IH).
Hidrohlorid 6-hloro-7-(lH-imidazol-l-ilmetiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Hidrohlorid trifluoroacetat 6-hloro-7-[(2-metil- lH-imidazol-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je sintetizovan koristeći proizvod opisan u Primeru 157 korišćenjem imidazola kao polaznog amina. 158.<!>H NMR (MeOH-d4) 5.44-5.52 (m, 2H), 5.76 (q, IH, 7=6.94 Hz), 7.02 (s, IH), 7.53 (s, 1 H), 7.56 (s, IH), 7.73 (s, IH), 9.00 (s, IH).
Hidrohloridtrifluoroacetat 6-hloro-7-[(2-metiI-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Hidrohlorid trifluoroacetat 6-hloro-7-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je sintetizovan korišćenjem postupka opisanog u Primeru 157 korišćenjem 2-metilimidazola kao polaznog materijala.<!>H NMR (MeOH-d4) 2.66 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 5.83 (q, IH,.7=7.0Hz), 6.90 (s, 1 H), 7.42 (d, IH, .7=2.2 Hz), 7.49 (d, IH, .7=2.2 Hz), 7.59 (s, IH), 7.81 (s, IH).
Hidrohlorid 6-hIoro-7-[(2-izopropiI-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Hidrohlorid 6-hloro-7-[(2-izopropil-1 H-imidazol-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je sintetizovan korišćenjem postupka opisanog u Primeru 157 korišćenjem 2-izopropilimidazola kao polaznog amina. 'H NMR (MeOH-d4) 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, IH), 5.54 (s, 2 H), 5.83 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.82 (s, IH), 7.44 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.55 (d, IH,.7=2.1Hz), 7.59 (s, IH), 7.80 (s, IH).
Hidrohlorid 7-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Hidrohlorid 7-( 1 H-benzimidazol-1 -ilmetil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je sintetizovan korišćenjem postupka opisanog u Primeru 157 polazeći od benzimidazola.<J>H NMR (DMSO-d4) 5.80 (s, 2H), 5.98 (q, IH, J=7.1 Hz), 1.05 (s, IH), 7.55-7.59 (m, 2 H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.88-7.90 (m, 2H).
Hidrohlorid 6-hloro-7-[(2-etil-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
i
Hidrohlorid 6-hloro-5-[(2-etil-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Dobijanje 5- hloro- 2- hidroksi- 4- metilbenzaldehid i 5- hloro- 2-
hidroksi- 6- metilbenzaldehida
4-Hloro-3-metilfenol (10.0 g, 70.1 mmol) je pretvoren u aldehide korišćenjem postupka iz Primera 150 stupanj 2. Nečistoće su uklonjene fleš hromatografijom (heksan/EtOAc=9/l). Smeša regiostereoizomernih aldehida je dobijena u odnosu 94:6 kao bledo žuta čvrsta susptanca koja je izolovana u količinama 8.8 g (74%).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata i etil 6- hloro- 5- metil- 2-( trifluorometiQ- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Proizvodi iz Primera 162 stupanj 1 (8.9 g, 52.2 mmol) su pretvoreni u hromene korišćenjem postupka prema Primeru 150 stupanj 3. Sirovi proizvodi su prečišćeni fleš hromatografijom (heptan/EtOAc=8/2) i dobijena je smeša hromena kao žute čvrste suptance 9.9 g (59%).
Stupanj 3. Pobijanje etil 7-( bromometil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata i etil 5-( bromometil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Proizvodi prema Primeru 162 stupanj 2 (4.0 g, 12.5 mmol) su pretvoreni u bromide korišćenjem postupka prema Primeru 157 stupanj 3. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (toluen/EtOAc=9/l) i dobijena je smeša proizvoda kao žute čvrste suptance (3.9 g, 78%>).
Stupanj 4. Pobijanje etil 6- hloro- 7- rC2- etil- 1 H- imidazol- l- il) metill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata i etil 6- hloro- 5-| Y2- etil- lH-imidazol- 1 - il) metil]- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata Proizvodi prema Primeru 162 stupanj 3 (300 mg, 0.75 mmol) je pretvoren u 2-etil-imidazol korišćenjem postupka iz Primera 157 stupanj 4. Proizvod je bio bledo braon ulje (320 mg, 70%).
Stupanj 5. Pobijanje hidrohlorid 6- hloro- 7- IY2- etil- lH- imidazol- l- iDmetilj-2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline i hidrohlorid 6- hloro- 5-IY2- etil- 1 H- imidazol- 1 - il) metill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
Proizvodi prema Primeru 162 stupanj 4 su pretvoreni u njihove kiseline prema postupku Primera 150 stupanj 4. Cisti proizvodi su dobijeni prečišćavanjem sirovog proizvoda HPLC-om sa reverznom fazom (kolona: Pelta Pak 300 x 50 mm I.P., Cl8, 15 uM). Proizvod, 162-1 je izolovan kao bledo žuta čvrsta susptanca u količini od 100 mg. Proizvod, 162-2 je izolovan kao bleda čvrsta suptanca u količini od 15 mg.
162-1 'H NMR (MeOH-d4) 1.37 (t, 2H, .7=7.4 Hz), 3.08 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.48-5.56 (m, 2H), 5.88 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.90 (s, IH), 7.47 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.55 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.62 (s, IH), 7.85 (s, IH).
162-2 !H NMR (MeOH-d4) 1.44 (t, 2H, .7=7.5 Hz), 3.17 (q, 2H, .7=7.7 Hz), 5.68-5.74 (m, 2H), 5.89 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.98 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.22 (d, IH, .7=8.8 Hz), 7.45 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.59 (d, IH, 7=8.8 Hz), 8.05 (s, IH).
Hidrohlorid 6-hloro-7-[(4,5-dihloro-lH-imidazol-l-il)metiI]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
i
Hidrohlorid 6-hloro-5-[(4,5-dihloro-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Dobijanje hidrohlorid 6- hloro- 7-[( 4, 5- dihloro- lH- imidazol- l-il) metill- 2-(' trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline i hidrohlorid
6- hloro- 5- r( 4, 5- dihloro- lH- imidazol- l- il) metill- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Hidrohlorid 6-hloro-7-[(4,5-dihloro-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline i hidrohlorid 6-hloro-5-[(4,5-dihloro-1 H-imidazol-1-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline su sintetizovani na isti način opisan u Primeru 162 i korišćenjem 4,5-dihloroimidazola u alkilacionoj reakciji.
163-1 'HNMR (DMSO-d6) 5.27-5.37 (m, 2H), 5.97 (q, IH,7=7.2Hz), 6.55 (s, IH), 7.75 (s, 1 H), 7.87 (s, IH), 7.93 (s, IH).
163-2 'H NMR (DMSO-d6) 5.47-5.56 (m, 2H), 5.85 (q, IH, 7=7.0 Hz), 7.16 (d, IH, 7=8.83 Hz), 7.40 (s, 1 H), 7.55 (d, IH, 7=8.8 Hz), 8.07 (s, IH).
6-hloro-7-(fenoksimetiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIne
kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( fenoksimetil)- 2-(, trifluorornetin- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Rastvor fenola (117 mg, 0.69 mmol) u 1 ml PMF-a je dodat u smešu NaH (30 mg, 0.75 mmol) u 1 ml PMF-a na 0°C pod argonom. Posle 30 min, rastvor etil 7-(bromometil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (250 mg, 0.62 mmol) u 2 ml PMF-a opisan u Primeru 157 stupanj 3 je dodat u kapima. Reakcija je zagrejana na 25°C. Posle 18 h, reakcija je proceđena kroz sloj celita (1") i isprana sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrovan i dobijeno je 230 mg bledo žute čvrste susptance.
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( fenoksimetil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Proizvod prema Primeru 164 stupanj 1 (0.22 g, 0.53 mmol) je pretvoren u kiselinu prema postupku Primera 150 stupanj 4, i prečišćavanjem HPLC-om sa reverznom fazom (kolona: Pelta Pak 300 x 50 mm LP. , Cl8, 15 uM), korišćenjem CH3CN-H20 gradijent 10-50% u 30 min dobijeno je 80 mg blede čvrste susptance (40%).
<l>H NMR (PMSO-d6) 5.12 (s, 2H), 5.98 (q, IH, .7=7.3 Hz), 6.98 (t, IH,
.7=7.4 Hz), 7.04 (d, 2 H, .7=7.8 Hz), 7.26 (s, IH), 7.32 (dt, 2H, 7=2.0 Hz, .7=7.4 Hz), 7.72 (s, IH), 7.89 (s, IH).
6-hloro-7-(etoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-( etoksimetil)- 2- ftrifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
U rastvor pirola (55 mg, 0.75 mmol) u 1.5 ml DME je dodat u smešu NaH (38 mg, 0.83 mmol) u 1 ml DME na 0°C pod argonom. Smeša je mešana na 0°C u toku 10 min i zatim je zagrejana do 25°C. Posle 30 min, rastvor etil 7-(bromometil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (300 mg, 0.75 mmol) iz Primera 162 stupanj 3 je rastvoren u 2.5 ml DME i dodat je u kapima. Posle 3 h reakcija je proceđena kroz sloj Celita (1") i isprana sa EtOAc (10 ml). Filtrat je koncentrovan i dobijeno je 350 mg braon ulja (100%).
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 7-( etoksimetiD- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Proizvod prema Primeru 165a (350 mg, 0.75 mmol) je pretvoren u kiselinu pomoću postupka 150d i prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom (kolona: Delta Pak 300 x 50 mm I.D-, Cl8, 15 uM) korišćenjem CH3CN-H20 gradijenta 10-50% u 30 min i dobijeno je 60 mg naslovnog jedinjenja kao bledo braon čvrste susptance.<!>H NMR (MeOH-d4) 1.27 (t, 3H, 7=7.0 Hz), 3.63 (q, 2H, 7=7.0 Hz), 4.54 (s, IH), 5.78 (q, IH, 7=7.2 Hz), 7.12 (s, IH), 7.39 (s, IH), 7.77 (s, IH).
6-etiI-8-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnekiseline
Stupanj 1. Dobijanje 2-( 4- etil- 2- metoksifenoksi) tetrahidro- 2H- pirana
Etil guiakol (10 g, 65 mmol) je rastvoren u 100 ml EtOAc i u ovaj rastvor je dodato 8.9 ml, 3,4-dihidro-2H-pirana (97.5 mmol, 8.2 g), a zatim katalitička količina 4.0M rastvora HCl/dioksan. Reakcija je mešana na 25°C u toku noći. Sledećeg dana rastvor je ispran sa vodenim IM NaOH i uparena do suvog. Sirova smeša je ponovo rastvorena u etru, zatim mešana sa vodenim IM NaOH u toku kratkog vremenskog perioda, zaustavljena i omogućeno je stanje u toku noći. Dve faze su odvojene i organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli. Rezultujući rastvor je osušen (Na2S04). Rastvor je proceđen i uparen do suvog da bi se obezbedilo 9.9 g bezbojnog ulja (64%). Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Dobijanje 5- etil- 3- metoksi- 2-( tetrahidro2H- piran- 2-
iloksi) benzaldehida
U rastvor ohlađen na -78°C, proizvoda iz Primera 166 stupanj 1 (1.0 g, 4.2 mmol) u 7.0 ml heksana i 0.70 ml TMEDA (4.6 mmol, 543.2 mg) dodat je n-BuLi (2.9 ml, 1.6 M u heksanu). Posle dodavanja, reakcija je zagrejana na 25°C. Posle 5 sati, dodat je DMF (0.5 ml) u 3 ml heksana. Reakcija je zaustavljena sa H20 i ostatak rastvora je ispran sa H20. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni i dobjeno je 1.1 g, zlatnog ulja (100 %>) koje je bilo dovoljne čistoće što je procenjeno na osnovu<*>H NMR-a i korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje 5- etil- 2- hidroksi- 3- metoksibenzaldehida
Naslovno jedinjenje iz Primera 166 stupanj 2 (1.1 g, 4.1 mmol) je rastvoreno u 10 ml CH3OH i u ovaj rastvor je dodato 10 ml 2M HC1. Reakcija je ponovo mešana na 25°C u toku noći. Reakcija je razblažena sa 25 ml EtOAc i isprana sa vodenim rastvorom zasićenog NaHC03. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom i dobijeno je 660 mg (85%) veoma čistog proizvoda što je procenjeno na osnovu *H NMR i kao takav je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 4. Pobijanje etil 6- etil- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U proizvod iz Primera 166 stupanj 3 (410 mg, 2.27 mmol) rastvoren u 4.1 ml anhidrovanog PMF-a dodat je anhidrovani K2C03(658.8 mg, 4.76 mmol) i 80 g molekulskih sita 4A u prahu zatim je dodat etil 4,4,4-trihlorokrotonat
(450.5, 0.40 ml, 2.68 mmol). Reakcija je zagrejana na 80-85°C u toku 2h. Još jedna porcija etil 4,4,4,-trifluorokrotonata (0.17 ml) je dodata i rezultujući rastvor je zagrevan u toku noći. Siedećeg dana reakcija je razblažena sa EtOAc (200 ml) i H20 (200 ml). Dodato je još EtOAc do pojave slojeva. Organski ekstrakti su isprani sa vodenim rastvorom zasićenog NaHC03(50 ml), H20 (100 ml) i rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo tamno braon ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (25% EtOAc/heksan) i dobijeno je 450 mg (38%>) željenog proizvoda koje je kristalizovalo stajanjem.
Stupanj 5. Pobijanje etil- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar iz Primera 166 stupanj 4 (167.1 mg, 0.50 mmol) je pretvoren u kiselinu prema postupku iz Primera 150 stupanj 4 dobijeno je 137 mg (90%) 6-etil-8-metoksi-2-('trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline kao žute čvrste supstance.<*>H NMR (MeOH-d4) 0.75 (s, IH), 6.94 (d, IH, 7=1.8 Hz), 6.79 (d, IH, 7=1.9 Hz), 5.77 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 1.25 (t, 3H, 7=7.6 Hz).
6-hloro-7-[(2-oksopiridin-l(2H)-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
i
6-hloro-5-[(2-oksopiridin-l(2H)-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-[( 2- oksopiridin- l( 2H)- il) metill- 2-
ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilata i 6- hloro- 5-[( 2- oksopiridin-1 ( 2H)- iDmetill- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilat
Reakcija je izvedena na isti način opisan u Primeru 157 stupanj 4 korišćenjem 2-hidroksipiridina (140.3 mg, 1.4 mmol) i bromida iz Primera 157 stupanj 3 (592.3 mg, 1.4 mmol). Smeša sirovog proizvoda je prečišćena fleš hromatografijom (10/90 - 50/50 toluen-EtOAc) i dobijeno je 209 mg (35%) žutog ulja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-[( 2- oksopiridin- l( 2HyiDmetill- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilne kiseline i 6- hloro- 5-[( 2-
oksopiridin- l( 2H)- il) metil1- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
Estar iz primera 167 stupanj 1 je pretvoren u kiselinu prema postupku iz Primera 150 stupanj 4. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om (kolona: Pelta Pak 300 x 500 mm LP, Cl8, 15 uM) korišćenjem H20-CH3CN gradijenta 90/10-50/50 u toku 30 min i dobijena su dva proizvoda 167-1 i -2. •HNMR 167-1: (PMS04-d6) 7.90 (s, IH), 7.75 (d, d, IH, 7=6.8 Hz, 1.9 Hz), 7.72 (s, IH), 7.52 (d, d, d, IH, 7=9.1 Hz, 7.4 Hz, 2.2 Hz), 6.47 (d, IH, 7=9.2 Hz), 6.38 (s, IH), 6.32 (t, d, IH, 7=6.6 Hz, 1.3 Hz), 5.94 (q, IH, 7=7.2 Hz), 5.16 (d, IH, 7=15.9 Hz), 5.10 (d, IH, 7=16.0 Hz). <*>H NMR 167-2: (PMS04-d6) 8.16 (s, IH), 7.54 (d, IH, 7=8.8 Hz), 7.39 (d, d, d, IH, 7=9.0 Hz, 6.7 Hz, 2.0 Hz), 7.33 (d, d, IH, 7=6.8, 1.7 Hz), 7.15 (d, IH, 7=8.8 Hz), 6.39 (d, IH, 7=8.8 Hz), 6.19 (t, d, IH, 7=6.6 Hz, 1.3 Hz), 5.95 (q, IH, 7=7.2 Hz), 5.39 (d, IH, 7=15.0 Hz), 5.24 (d, IH, 7=15.0 Hz).
6-hloro-7-(lH-pirazol-l-ilmetiI)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
i
6-hloro-5-(lH-pirazoI-l-iImetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( lH- pirazol- l- ilmetilV2-(, trilfuorometil)-2H- hromen- 3- karboksilat i etil 6- hloro- 5-( lH- pirazol- l- ilmetil)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilat
Reakcija je izvedena na isti način kao što je opsiano u Primeru 157 stupanj 4 korišćenjem pirazola (76.0 mg, 1.11 mmol) i bromida (592.3 mg, 1.4 mmol) iz Primera 157 stupanj 3. Sirovi proizvod, kao ulje, je prečišćen fleš hromatografijom (90/10 toluen-EtOAc) i dobijeno je 144 mg (33%) željenog materijala.
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( lH- pirazol- l- ilmetil)- 2-( trilfuorometin- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline i 6- hloro- 5-( lH- pirazol- l- ilmetil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar (106 mg) iz Primera 168 stupanj 1 je pretvoren u kiselinu prema postupku iz Primera 166 stupanj 5 da bi se dobila dva proizvoda 168-1 i 168-2.
<l>HNMR: (MeOH-d4) 7.79 (IH), 7.62 (d, IH, 7=1.7 Hz), 7.49 (s, IH), 6.42 (t, IH, 7=2.1 Hz), 6.36 (s, IH), 5.77 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.52 (d, IH, 7=16.8 Hz), 5.46 (d, IH, 7=16.8 Hz).
'H NMR: (MeOH-d4) 8.22 (s, IH), 7.56 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.51-7.48 (3H), 7.07 (d, d, IH, 7=8.2 Hz, 0.6 Hz), 6.30 (t, IH, 7=2.1 Hz), 5.80 (q, IH, 7=7.1 Hz), 5.66 (d, IH, 7=15.3 Hz), 5.63 (d, IH, 7=15.2 Hz).
6-etil-7-[(5-hIoro-2-oksopiridin-l(2H)-iI)metil]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- etil- 7-[( 5- hloro- 2- oksopiridin- U2H)- il) metii~|- 2-
ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilat
Formilovanje estra je izvedeno prema postupku istaknutom u Primeru 157 stupanj 4 polazeći od 97 mg 5-hloro-2-piridinola, 20.7 mg natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) i 300 mg bromida iz Primera 157 stupanj 3. Jedinjenje je prečišćeno na FlashMaster<®>hromatografskom sistemu eluiranjem sa 25% EA/heksan zatim 50% EA/heksan i dobijeno je 128 mg (38%) željenog jedinjenja.
Stupanj 2. Pobiajnje 6- etil- 7-[( 5- hloro- 2- oksopiridin- U2H>il) metill- 2-
ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz Primera 169 stupanj 1 je pretvoren u kiselinu prema postupku iz Primera 150 i dobijeno je 75 mg (60%) željene kiseline, 169.<*>H NMR (PMSO-d6) 8.05 (d, IH, 7=2.8 Hz), 7.87 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.59 (d, d, IH, 7=9.7 Hz, 2.9 Hz), 6.53 (d, IH, 7=9.8 Hz), 6.47 (s, IH), 5.95 (q, IH, 7=7.2 Hz), 5.12 (d,IH, 7=16.0 Hz), 5.07 (d,IH, 7=16.2 Hz).
6-etil-7-(tien-2-iImetiI)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7- formil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Sirov preparat bromida (1.6 g, 4.0 mmol) iz Primera 157 c je rastvoren u 9 ml anhidrovanog PMSO i ovaj rastvor je dodat u čvrstu supstancu NaHC03(383.4 mg, 4.5 mmol). Rastvor je zagrevan na 100° u toku 1.5 h. Reakcija je bila uklonjena sa toplote i omogućeno je stajanje na 25°C u toku noći. Sledećeg dana reakcija je sipana u 300 ml rastvora soli i isprana sa 3 x 200 ml EtOAc. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04i proceđeni da bi se dobilo braon ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (97/3 toluen-EtOAc). Sve frakcije koje su sadržale željeni proizvod su sakupljene i dobijeno je žuto ulje. Čvrsta susptanca je isprana sa heksanom i dobijeno je 382 mg željenog jedinjenja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-[ hidroksi( tien- 2- il) metill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Naslovno jedinjenje iz Primera 170 stupanj 1 (100 mg, 0.31 mmol) je rastvoreno u 1.0 ml Et20 i ohlađeno na -30°C. U ovaj rastvor dodato je 0.31 ml rastvora tiofen-2-il magnezijum bromida (1.0 M u THF). Posle 10 minuta. Reakciona smeša je pipetirana iznad leda i razblažana sa etrom i razblaženim rastvorom H2S04. Organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom NaHC03, osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni pod sniženim pritiskom do suvog i obezbeđeno je 112 mg žutog ulja. Ovo ulje je korišćeno kao takvo bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( tien- 2- ilmetil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Sirovo ulje iz Primera 170 stupanj 2 je rastvoreno u 1 ml PCM. U ovaj rastvor je dodat trietilsilan (41 ul, 0.26 mmol) i 20 uf TFA i mešan je na 25°C. Posle 24 h, rastvor je mešan intenzivno sa čvrstim NaHC03i H20, koji su zaustavili reakciju. Mešanje je zaustavljeno posle 5 minuta i omogućeno je da se rastvor podeli u dva sloja. Reakciona smeša je stajala u ovom stanju u toku jednog dana pre prečišćavanja. Organski sloj je osušen MgS04, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovi proizvod je prečišćan fleš hromatografijom i dobijeno je prihvatljivo čisto jedinjenje.
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 7-( tien- 2- ilmetil)- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Pobijeni estar iz Primera 170 stupanj 3 je pretvoren u kiselinu prema postupku iz Primera 150 stupanj 4. Proizvod (20 mg) je sadržao glavne nečistoće koje su bile u količini do 14%, što je ustanovljeno daje 7-metil-6-hlorohromen, koji može biti uklonjen HPLC-om sa reverznom fazom (kolona: Pelta Pak 300 x 50 mm I.P. Cl8, 15 uM) korišćenjem H20-CH3CN gradijenta (uslovi: 90/10-50/50 u toku 30 minuta) što daje čist proizvod. 'H NMR (MeOH-d4) 7.54 (s, IH), 7.14 (s, IH), 7.07 (d, IH,7=4.3Hz), 6.76-6.73 (3H), 5.55 (q, IH, 7=6.9 Hz), 4.15 (d, IH, 7=16.7 Hz), 4.05 (d, IH, 7=16.1 Hz).
8-terc-butil-6-eti!-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Hidrohlorid 8-terc-butil-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je sintetizovan istim postupkom opisanim u Primeru 155 korišćenjem 2-terc-butil-4-etilfenola kao polaznog materijala.<*>H NMR (DMSO-d6) 1.16 (t, 3H, 7=7.6 Hz), 1.34 (s, 9H), 2.54 (q, IH, 7=7.6 Hz), 5.96 (q, IH, 7=7.4 Hz), 7.17 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.18 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.78 (s, IH).
6,8-dietil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 6,8-Dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je sintetizovana pomoću istih postupaka opisanih u Primeru 150 korišćenjem 5-etil-2-hidroksiacetofenona kao polaznog materijala.<!>H NMR (DMSO-d6) 1.20 (t, 3H,7=7.5Hz), 1.22 (t, 3H,7=7.6Hz), 2.54-2.66 (m, 4H), 5.70 (q, IH,7=7.0Hz), 6.92 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.06 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.84 (s, IH).
7,7-dimetil-2-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidro-2H-benzo[h]hromen-3-
karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje prema Primeru 173 je pripremljeno korišćenjem postupaka opisanih u Primeru 100 polazeći od 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronatfalen-l-ola.<!>H NMR (MeOH-d4) 7.75 (s, IH), 7.10 (q, 2H, 7=8.1 Hz), 5.77 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.66 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
6-hloro-7,7-dimetil-2-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidro-2H-benzo[h]hromen-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje iz Primera 174 je pripremljeno na isti način kao što je opisano u primeru 103, stupanj 3 i 4 osim što je polazni materijal bio etil 7,7-dimetil-2-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidro-2H-benzo[h]hromen-3-karboksilat intermedijerom u pripremanju naslovnog jedinjenja iz Primera 173 'H NMR (MeOH-d4) 7.63 (s, IH), 7.13 (s, IH), 5.72 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.61 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3).
6-hloro-7-[(2-fenil-lH-imidazol-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-hloro-7-[(2-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina je sintetizovana pomoću istih postupaka opisanih u Primeru 157 korišćenjem 2-fenilimidazola.<l>HNMR (DMSO-d6) 5.47-5.56 (m, 2H), 5.98 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.84 (s, IH), 7.60-7.71 (m, 6H), 7.83-7.87 (m, 3H).
Principparalelne hernije: Analitička LCMS hromatografija sa reverznom fazom je izvedena korišćenjem Cl 8 kolona 2.1 mm i.d. x 30 mm i linearnog gradijenta 5% acetonitrila u 0.5% TFA/voda do 95% acetonitrila u 0.1% TFA/voda u toku 4.5 min pri brzini protoka od 1 ml/min. Kompozicija eluanata je održavana na 95%» acetonitrila u0.1% TF A/vode u toku 4.5 min do 5 min. LCMS je snabdeven sa 'diode array' detektorom, masenim spektralnim detektorom (MSD) i detektorom za ispravanje sa rasejavanjem svetla. Razdeljivač protoka je priključen posle UV 'diode array' detektora da bi se omogućio protok u maseni spektralni detektor (MSD) i ELS. Maseni spektri su dobijeni korišćenjem Aglient MSD u elektrospreju sa pozitivnim modom. Preparativna hromatografija sa reverznom fazom je izvedena korišćenjem C18 kolone 41.4 mm u. P. od 50 mm, dužine 100 mm ili 300 mm.
Jedinjenja pripremljena paralelnim sintetskim postupcima su zabeležena u odgovarajućima tabelama i karakterisane određivanjem čistoće, potvrdom molekulske težine, analitičkog HPLC vremena zadržavanja (LC, min.) i gravimetrijskim određivanjem prinosa. HPLC vremena zadržavanja su određana korišćenjem analitičke LCMS sa reverznom fazom i predstavlja vreme dobijeno za jedinjenje koje ima željeni molekulski jon. Vreme zadržavanja zasnovano je na vremenu primećenom u UV hromatogramu. Molekulski jon prikazan u tabeli je maksimum osnovne linije (100%) osim ako drugačija nije zabeleženo. Čistoća jedinjenja pripremljenih paralelnim sintezama je odrđena detektovanjem maksimuma željenog molekulskog jona i integracijom odgovarajućeg maksimuma detektovanog ili sa UV na 254 mm ili sa ELS. Čistoća je opisana u procentima i odnos je površina željenog maksimuma u odnosu na celokupnu površinu svih maksimuma u hromatogramu. Procentni prinos je zasnovan na gravimetrijskom određivanju krajnjeg jedinjenja posle pogodnog prečišćavanja.
Paralene sinteze biblioteke jedinjenja sa supstitucijama u položaju 6 i 8
X=Hili Cl
R= kao što je opisano
(Dobijanja intermedijera i Primera 201-261)
Pripremanje etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 5- iodobenzaldehida
U smešu 20 g (91 mmol) 4-jodofenola i 25.1 g (264 mmol) anhidrovanog magnezijum hlorida u 455 ml anhidrovanog acetonitrila dodat je trietilamin i paraformaldehid. Smeša je zagrevana do refluksa u toku 4h, omogućeno je hlađenje na st i tretiranje sa 500 ml 5% HC1. Rastvor je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (3 x) i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Osušeni organski rastvor je uparen i dobijeno je ulje koje je prečišćeno sa hromatografijom na silika gelu sa EtOAc/heksan (2:8). Koncentrovanjem željenih frakcija je dobijeno 15 g (66%) žute čvrste suptance, koja je korišćena direktno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- iodo- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor 6.0 g (24 mmol) 2-hidroksi-5-jodobenzaldehida i 5 ml (33.3 mmol) etil 4,4,4-trifluorokrotonata u 20 ml suvog PMF-a na 60°C dodat je kalijum karbonat u jednoj porciji. Smeša je mešana na 60°C u toku noći. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, čvrsta susptanca je proceđena i isprana sa EtOAc. Spojeni filtrati su razblaženi dodavanjem 300 ml EtOAc i isprani sa rastvorom soli. Orgasnska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i uparena da bi se dobilo ulje koje je dalje prečišćeno hromatografijom na silka gelu sa EtOAc/heksan (1:9). Koncentrovanjem željenih frakcija dobijeno je 4.7 g (49%>) svetio žute čvrste suptance:<!>H NMR (CPCl3/300MHz) 7.65-7.55 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, IH), 5.72 (q, /=6.6 Hz, IH), 4.34 (m, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ES+) 398.9 (M+H, 100).
Pobijanje etil 8- hloro- 6- iodo- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Stupanj 1. Pobijanje 3- hloro- 2- hidroksi- 5- jodobenzaldehida
U 24 g (96.8 mmol) 5-jodosalicilaldehida u 320 ml sirćetne kiseline dodat je višak gasnog hlora. Posle dodavanja oko 10 g CI2, javila se bela čvrsta suptanca u rastvoru. Smeša je zagrejana na 70°C i omogućeno je mešanje u toku 3 h. Zagrejani rastvor je homogenizovan i ostavljen kao takav posle hlađenja na rt. Smeša je dodata u 1200 ml vode i omogućeno je mešanje u toku 1 h. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom, proceđena i omogućeno je sušenje na vazduhu da bi se dobilo 27.3 g žute čvrste ssuptance. Čvrsta supstanca je rekristalizovana rastvaranjem materijala u 250 ml vrelog metanola i dodavanjem 80 ml H20. Posle stajanja u toku noći, kristalna čvrsta susptanca je sakupljena i osušena na vazduhu da bi se dobilo 20.3 g (74.2 %) žute čvrste suptance. Proizvod koji sadrži manje nečistoće (približno 9%<l>HNMR) je bio korišćen bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (CPCV400 MHz) 7.78 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.88 (d, IH, .7=1.8 Hz), 9.83 (s, IH), 11.40 (s, IH);<13>C NMR (CDCI3/IOO MHz) 79.5, 122.8, 123.7, 140.3, 144.4, 156.9, 194.8; MS (ESI+) 283 (M+l, 100); HRMS (EI)m/ zizrač za (C7H4O2ICI) 281.8945 nađeno 281.8899.
Stupanj 2. Pobijanje etil 8- hloro- 6- iodo- 2-(' trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilata
U 18 g (63.7 mmol) 3-hloro-2-hidroksi-5-jodobenzaldehida u 16 ml PMF dodato je 14.3 ml (16.1 g, 95.6 mmol) etil trifluorokrotonata i 9.69 g (70 mmol) K2C03. Smeša je zagrevana na 100°C u toku 2 h. Omogućeno je da se smeša ohladi, tretira sa 300 ml H20 i ekstrahuje tri puta sa Et20. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i proceđeni kroz sloj silicijum dioksida (4.5 x 6 cm). Silicijum dioksid je bio ispran sa metilen hloridom i spojeni filtrati su konc. da bi se dobilo 10.39 g žute čvrste susptance. Rekristalizacijom iz heksana je dobijeno 6.64 g (24.1%) kristalne, žute čvrste suprance:<l>H NMR (CPCI3/4OO MHz) 1.35 (t, 3H, .7=7.1 Hz), 4.33 (m, 2H), 5.81 (q, IH,J=6. 6Hz), 7.44 (d, IH, 7=2.0 Hz), 7.62 (s, IH), 7.66 (d, IH, 7=2.0 Hz);<19>F NMR (CPCI3/4OO MHz) -79.0 (d, 3F, 7=6.8 Hz);<13>C NMR (CPCI3/IOO MHz), 13.1,60.8, 140.3, 70.4 (q, 7=33.7 Hz), 82.6 (C-I), 117.7, 121.2, 121.8, 121.9
(q, 7=287.2 Hz), 133.6, 134.9, 139.9, 147.9, 162.0; MS (ESI+) 433 (M+l, 100); HRMS (EI)m/ zizrač za (C3H9O3ICIF3) 431.9237 nađeno 431.9221.
Dobijanje etil 6- bromo- 8- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Etil 6-bromo- 8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat j e pripremljen iz 5-bromo-3-hloro-2-hidroksibenzaldehida na nalogni način stupnju 2, dobijanja etil 8-hloro-6-jodo-6-bromo-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilata.
8-Hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
U 180 mg (0.42 mmol) etil 8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 100 mg LiOH - H2O i 5 ml smeše rastvarača THF/MeOH/H20 (7:2:1). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 30 min. i omogućeno je hlađenje na st. Posle stajanja u toku noći, smeša je koncentrovanain vacuo,tetirana sa 20 ml IM HC1 i omogućeno je mešanje. Smeša je ekstrahovana tri puta sa Et20, spojeni ekstrakti su osušeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je 150 mg (88.3%) beličaste suptance:<*>H NMR (CDCl3/d6-aceton/ 400 MHz) 5.86 (q, IH, 7=6.7 Hz), 7.60 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.75 (s, IH);<19>F NMR (CDC13/ d6-aceton /400 MHz) - 79.2, (d, 3F, 7=6.8 Hz; MS (ESJ+) 405 (M+l, 100, jedan Cl uzorak); HRMS (ES-)m/ zizrač za (CHH4O3ICIF3) 402.8840 nađeno 402.8850.
Pripremanje 6- aril- 2-( trifluorometiQ- 2H- hromen- 3- karboksilnekiseline
6-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- r3, 5- bisftrifluorometil) fenill- 2- ftrifluorometilV
2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor 0.3 g (0.75 mmol) etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 10 ml dimetilacetamida u atmosferi azota je dodato 87 mg (0.0075 mmol) tetrakistrifenilfosfina, 0.29 g (1.13 mmol) 3,5-ditrifluorometilfenilboronske kiseline i 1.0 ml 2.0 M vodenog natrijum karbonatnog rastvora. U smešu je uvođen gas azot u toku 3 min i zatim je zagrevana na 95°C u toku noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dodato je 50 ml smeše 4:1 EtOAc/MeOH. Rezultujuća smeša je dodata u 50 ml rastvora soli. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom tri puta. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli i osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je bio prečišćen na koloni od silika gela sa EtOAc/heksan (1:9) i dobijeno je 0.20 g (56%) svetio sive čvrste supstance: 'H NMR (CPC13/ 400 MHz) 7.94 (s, 2H), 7.83 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.55 (dd, 7=2.4 Hz, 8.4 Hz, IH), 7.46 (s, 7=2.4 Hz, IH), 7.31 (s, IH), 7.10 (d, 7=8.4 Hz, IH), 5.75 (q, 7=6.4 Hz, IH), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t,7=7.2NHz); MS (ES+) 485.0 (M+l, 100); HRMS (EI)m/ zizrač za (CsiHoF-A) 484.0721 nađeno 484.0687.
Stupanj 2. Pobijanje 6- r3, 5- bis( trifluorometil) fenil1- 2- rtrifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U rastvor 150 mg (0.31 mmol) etil 6-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 50 ml tetrahidrofiirana je dodat rastvor 51 mg (1.24 mmol) litijum hidroksida (LiOH2H20) u 5 ml vode. Rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa u toku jednog sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, isparljive supstance su uklonjene. Ostatak je razblažen sa vodom, zatim zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom na pH = 1.5. Proizvod je zatim ekstrahovan sa etil etrom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Uparavanjem osušenog organskog rastvora dobijeno je 0.13 g (92%) svetio žute čvrste susptance:<*>H NMR (CPC13/ 400 MHz) 7.89 (s, 2H), 7.78 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.51 (dd, 7=2.4 Hz, 8.4 Hz, IH), 7.41 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.4 Hz, IH), 5.69 (m, IH); MS (ES+) 457.0 (M+l, 100).
Pobijanje 6- aril- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
paralelnim postupkom
Primer 203
6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6-( 4- metoksifenil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Sve reakcije su izvedene na aluminij šumskom blok reaktoru snabdevenom sa kondenzatorom, u inertnoj atmosferi i prostorom za 24 suda (Prep. Reaktor, J-Kem, St. Louis , MO). Rastvor od 0.20 g (0.5 mmol) etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 3 ml anhidrovanog dimetilacetata je pripremljen u 50 ml staklenoj epruveti za centrifugu snabdevenom sa otvorom koji se može zatvoriti sa zatvaračem sa zavrtnjem. Rastvor je degasiran uvođenjem azota kroz smešu u toku 10 min. Rastvor je tretiran sa 0.11 ml (0.75 mmol) 4-metoksibenzenboronske kiseilne, 58 mg (0.1 eq, 0.05 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) i 2.0 ml degasiranog 2M vodenom Na2C03(4.0 ekv., 2.00 ml). Rastvor je ispran sa azotom, zatvoren , zagrejan na 95°C u toku 16 sati u aluminijumskom blok reaktoru snabdevenom sa kondenzatorom i održavanom u atmosferi azota. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, dodat je rastvor soli i smeša je ekstrahovana 4 puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i osušen u struji azota. Proizvod je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Dobijanje 6-( 4- metoksifenil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Proizvod iz stupnja 1 je rastvoren u smeši 5 ml etanola i 1 ml THF-a. Rastvor 165 mg litijum hidroksid monohidrata u 6 ml vode je bio pripremljen i dodat u rastvor estra. Sud je zatvoren i zagrevan na 80°C u toku 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temperatu, smeša je koncentrovana korišćenjem struje azota. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Uzorak je prečišćen hromatografijom sa sistemom za reverznu fazu da bi se dobilo 63.2 mg (36%) žute čvrste susptance:<l>HNMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 3.78 (s, 3H), 5.64 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.89 (d, 2H/=8.8 Hz), 6.95 (d, IH, 7=8.8 Hz), 7.32 (s, IH), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.72 (s, IH); MS (ES+) 351 (M+l, 100); LC-MS čistoća 100% (UV i ELSD); HRMS (ES-)m/ zizrač za (C18H1204F3) 349.0682 nađeno 349.0678.
Pobijanje 6- aril- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
paralelnim postupkom
Sledeći Primeri u tabeli 2 su pripremljeni kao što je ranije opisano za 6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura i ili etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilata ili 8-hloro-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata kao polaznog materijala.
Tabela 2: Prinos, čistoća i maseni spektralni podaci za 6-aril-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline paralelnim sintetskim postupcima<1>
8-Hloro-6-(metoksifenil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Uzorak dobijen postupkom paralelne sinteze je prečišćen hromatografijom sa sitemom sa reverznom fazom i dobijeno je 15.6 mg (75%) žute čvrste supstance:<*>H NMR (CDC13, CD3OD/400 MHz) 3.87 (s, 3H), 5.85 (q, IH, 7=6.3 Hz), 7.0 (d, IH, 7=8.1 Hz), 7.36 (s, IH), 7.48 (d, 2H, 7=8.7 Hz), 7.58 (s, IH), 7.82 (s, IH); MS (ES+) 385 (M+l, 100).
Pripremanje 6- alkil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina
8- hloro- 6- etil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8- hloro- 6- etil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor 500 mg (1.16 mmol) etil 8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 3 ml anhidrovanog DMF-a dodato je 0.481 g (3.48 mmol, 3.0 ekv.) kalijum karbonata, 0.134 g (0.116 mmol, 0.1 ekv.) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 1.74 mmol (1.74 mmol, 1.5 ekv.) IM trietilborana u THF-u. Sud je zagrejan na 110°C u toku 5 sati u atmosferi azota. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je tretirana sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran 4 puta sa vodom i 2 puta sa rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncenrovanin vacuo.Proizvod je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 8- hloro- 6- etil- 2- ftrifIuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilatne kiseline
Estar dobijen iz stupnja 1 je rastvoren u 5 ml etanola i 1 ml THF-a. Rastvor 165 mg litijum hidroksid monohidrata u 6 ml vode je pripremljen i dodat u estarski rastvor. Sud je poklopljen i zagrejan na 80°C u toku 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, etanol i tetrahidrofuran su uklonjeni korišćenjem struje azota. Bazni rastvor je zatim zakišeljen sa 3M HCl-om do pH=2 zatim ekstrahovan 4 puta sa etil acetatom. Organski slojevi su sakupljeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i rastvarač je uklonjen. Uzorak je prečišćen sa hromtografijom sa sistemom sa reverznom fazom i dobijeno je 153 mg (70%) svetio braon jedinjenja.<*>H NMR (CDCI3, CD3OD/4OO MHz) 1.22 (t, 3H, .7=7.6 Hz), 2.58 (q, 2H,.7=7.6Hz), 5.78 (q, IH, .7=6.8 Hz), 6.97 (s, IH), 7.21 (s, IH), 7.70 (s, IH); MS (ES+) 307 (M+l, 50); LC-MS čistoća 95% na 3.026 min (UV), 100% (ELSD); HNMR (ES-)m/ zizrač za (M-l; CnHcACIFs) 305.0187, nađeno 305.0210.
6- Butil- 2-(, trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilna kiselina
Upotreba postupka opisanog za 8-hloro-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu, dobijena je braon čvrsta supstanca (10.2 mg, 12%>): 'H NMR (CDCI3, CD3OD/4OO MHz) 0.85 (t, 3H, .7=7.2 Hz), 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.47 (t, 2H, .7=7.6 Hz), 5.58 (m, IH), 6.80 (d, IH, .7=8 Hz), 6.95 (s, IH), 7.05 (d, IH, .7=8 Hz), 7.65 (s, IH); MS (ES+) 301 (M+l, 100); LC-MS čistoća 100% (ELSD) 95% (UV) na 3.263 min.
6-Butil-8-hloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Korišćenjem postupka opisanog za 8-hloro-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina, tamna čvrsta susptanca (232.9 mg, 50%) je dobijena.<*>H NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 0.93 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 1.37 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.53 (t, 2H, .7=7.8 Hz), 5.29 (q, IH,.7=6.9Hz), 6.95 (d, IH, .7=2.1 Hz), 7.19 (d, IH, 7=1.8 Hz), 7.71 (s, IH); MS (ES+) 335 (M+l, 100); LC-MS čistoća 95% na 3.430 min (UV), 100% (ELSD); HNMR (ES-)m/ zizrač za (M-l; C15U1303C1F3) 333.0500, nađeno 333.0491.
Pobijanje 6- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina
8-Hloro-6-etiniI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- hloro- 6- etinil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 0.86 g (2.0 mmol) etil 8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 46 mg (0.040 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0), 6 ml degasiranog toluena i 0.64 ml (0.69 g, 2.2 mmol) trbutil(etinil)kalaja. Smeša koja se meša je zagrevana do refluksa u toku 3 h. Posle omogućavanja reakcije da se ohladi, smeša je isprana sa 20% vod. amonijum fluorida i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su proceđeni kroz silicijum dioksid, silicijum dioksid je ispran sa dietil etrom i organske frakcije su koncentrovanein vacuo.firomatografskim prečišćavanjem (70 g, 5% etil acetata/heksana) dobijena je čvrsta supstanca koja je triturisana sa heksanom i dobijeno je 0.50 g (75.6%) kristalne čvrste susptance.<l>HNMR (aceton-de/400 MHz) 1.32 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 3.73 (s, IH), 4.32 (m, 2H), 6.04 (q, IH,7=6.9Hz), 7.60 (m, 2H), 7.90 (s, IH);,<9>F NMR (d6-aceton/400 MHz) -79.6 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS(ESI+) 331 (M+l; 100, jedan Cl uzorak).
Stupanj 2. Pobijanje 8- hloro- 6- etinil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U 450 mg (1.36 mmol) etil 8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 9 ml smeše rastvarača THF/MeOH (7:2) a zatim 172 mg LiOH-H20 u 1 ml H20. Smeša je mešana u toku 30 min na st. Smeša je koncentrovana, tretirana sa 10 ml vode i zakišeljena sa konc. HC1 (pribl. 0.4 ml). Pobijeno ulje iz rastvora je ekstrahovano tri puta sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su osušeni i koncentrovani i dobijeno je 0.32 g sirove žute čvrste susptance. Hromatografijom (Cl8, Gilson 10x4 cm, 7 injekcija od 50 mg svaka) dobijeno je 0.18 g (43.7%) bele čvrste susptance.<!>H NMR (d6-aceton, /400 MHz) 3.74 (s, IH), 6.03 (q, IH, 6.8 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.92 (s, IH);<13>C NMR (d<6->aceton/400 MHz) 72.0 (q, 7=33.2 Hz), 80.0, 81.6, 118.3, 119.6, 121.7, 121.8 (q, 7=0.7 Hz), 124.2 (q, 7=286.6 Hz), 132.5, 136.1, 136.7, 149.9, 164.6;<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.6 (d, 3F, 7=6.5 Hz); MS (ES+) 303 (M+l, 27); 291 (65), 289 (51), 235 (100), 233 (79); MS (ES-) 301 (M-l, 100), 303 (35); HRMS (EI-)m/ zizrač za (C13H5O3CIF3) 300.9874, nađeno 300.9837.
Pobijanje 8- hloro- 6- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim postupkom
Sledeći primere u tabeli 3 pripremljen je kao što je ranije opisano za etil 8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat korišćenjem aparatura za paralelne sintezei svaka reakcija je izvedena na 1.0 mmol skali.
Tabela 3: Prinos, čistoća i maseni spektralni podaci za 8-hloro-6-supstituisane-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupcima<1>.
Pobijanje 6- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksiInih kiselina
6-[(lE)-3-amino-3-oksoprop-l-enil]-8-hloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- rnE)- 3- amino- 3- oksoprop- l- enil]- 8- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
U smešu 0.4 g (1.0 mmol) etil 6-bromo-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, 45 mg (0.2 mmol) paladijum acetata, 122 mg (0.4 mmol) tri-o-tolilfosfina, 451 mg (5.5 mmol) natrijum acetata u atmosferi azota je dodato 6 ml anhidrovanog dimetilformamida, a zatim dodato je 107 mg (1.5 mmol) akrilamida. Rezultujuća smeša je mućkana na 110°C u toku 85 sati. LC-MS ukazuje da reakcija je završena. U reakciju je dodato 50 ml etilacetata. Rezultujući organski rastvor je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 0.23 g beličaste čvrste susptance, koja je izvedena u sledećem stupnju.
Stupanj 1. Pobijanje 6- fdE)- 3- amino- 3- oksoprop- l- entil1- 8- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Proizvod iz stupnja 1 je rastvoren u 3 ml THF-a i tretiran sa rastvorom 0.13 g (2.55 mmol) litijum hidroksid hidrata u 3 ml vode. Smeša je tretirana sa 3 ml etanola i zagrevana je na 80°C u toku dva sata. Isparljive supstance su uklonjene, ostatak je zakišeljen na 0°C na pH=1.0 sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom, ispran sa rastvorom soli i osušen iznad magnezijum sulfata. Koncentrovanjem organske frakcije dobijeno je 0.169 g (48.6%) beličaste čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO/300 MHz) 7.87 (s, IH), 7.70 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.55 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.48 (d, 7=15.9 Hz, IH), 6.63 (d, 7=15.9, IH), 5.96 (q,7=6.6Hz, IH); MS (ESI+) 348.0 (M+l, 100); MS(ES-) 346.0 (M-l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-H; C14H8C1F3N04) 346.0088, nađeno 346.0078.
8-hloro-6-[(lE)-okt-l-enil]-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Pobijanje 8- hloro- 6-| Y lEVokt- 1 - enill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem postupka za pripremanje 6-[(lE)-3-amino-3-oksoprop-l-enil]-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Žuta čvrsta susptanca, 55 mg, prinos = 14.1%, čistoća = 100%.<l>HNMR (CDC13, /300 MHz) 7.70 (s, IH), 7.26 (d, 7=1.8 Hz, IH), 6.98 (s, 7=1.8 Hz, IH), 6.16-5.98 (m, 2H), 5.65 (q,7=6.6Hz, IH), 2.06 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 8H), 0.76 (m, 3H); MS (ESI+) 389.1 (M+l, 100); MS(ES-) 387.1 (m-l, 100). HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-H; C^H^ClFsOs) 387.0969, nađeno 387.0963.
8-hloro-6-[(E)-2-(4-metoksifeniI)eteniI]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Dobijanje 8- hloro- 6-[( E)- 2-( 4- metoksifenil) etenill- 2- ftirfluorometilV2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem postupka za pripremanje 6-[(E)-3-amino-3-oksoprop-l-enil]-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Žuta čvrsta supstanca, 140 mg, prinos=34.1%, čistoće=100%,<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.73 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.23 (s, IH), 6.98-6.77 (m, 4H), 5.79 (q, 7=6.6 Hz, IH,), 3.82 (s, 3H); MS (ESI+) 411.0 (M+l, 100); MS(ES-) 409.0 (M-l), HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-H; C20H0CIF3O4) 409.0449, nađeno 409.0428.
8-hloro-6-[(E)-2-(lH-imidazol-l-il)eteniI]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselinaDobijanje 8- hloro- 6-|"( E)- 2-( lH- imidazol- l- il) etenil]- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilna kiselina Primer je pripremljen korišćenjem postupka za pripremanje 6-[(E)-3-amino-3-oksoprop-1-enil]-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Bela čvrsta supstanca, 130 mg, prinos=35%, čistoća=94%.<!>H NMR (CD3OD/3OO MHz) 8.84 (s, IH), 7.61 (s, 2 H), 7.52-7.22 (m, 4H), 7.21 (s, IH), 6.93 (d, 7=14.7 Hz, IH), 5.70 (q, 7=6.6 Hz, IH,); MS (ESI+) 371.0 (M+l, 100).
8-hloro-6-(3-okso-butaniI)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Pobijanje 8- hloro- 6- 0- okso- butanil)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem postupka za pripremanje 6-[(E)-3-amino-3-oksoprop-l-enil]-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Beličasta čvrsta supstanca 130 mg, prinos=37.3%, čisoća = 95%.
<*>H NMR (CDCI3, CD3OD/3OO MHz) 7.84 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.05 (s, IH), 5.81 (q, .7=6.6 Hz, IH), 2.83 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI+) 291.0 (M-58, 100), 371.0 (M+23.52), 349.0 (M+l, 40); MS(ES-) 347.0 (M-l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-H; C15HHCIF3O3) 347.0292, nađeno 347.0296.
Paralelne sinteze jedinjenja sa supstitucijom u položaju6 i8
Pobijanje 6- hloro- 8- alkinil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline sa Sonagashira kuplovanjem
6-HIoro-8-[(4-metiIfenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 8- r( 4- metilfenil) etinill- 2-(' triiluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
U 0.150 g (0.347 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata je dodato 20 mg (0.017 mmol) tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma(0), 6.6 mg (0.035 mmol) bakar jodida, 3 ml degasiranog toluena, 0.15 ml (1.041 mmol) degasirane TEA i 0,066 ml (0.521 mmol) 4-etinil toluen. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temepraturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je proceđeno kroz silicijum dioksid. Silicijum dioksid je ispran sa heksanom, etil acetatom i dihlorometanom i čista frakcija je spojena i dobijeno je 0.114 g kristalne čvrste supstanc: MS (ES+) 421 (M+l, 100).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 8-["( 4- metilfenil) etinil]- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U 0.114 g (0.271 mmol) etil-6-hloro-8-[(4-metilfenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 1.5 ml smeše rastvarača THF/EtOH/H20 (7:2:1), a zatim 22 mg (0.524 mmol) LiOH-H20. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temepraturi. Smeša je koncentrovana, tretirana sa 2 ml vode i zakišeljena sa 0.5 M HC1. Proizvod je staložen iz rastvora i ispran je tri puta sa vodom. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena i dobijeno je 0.103 g (76% prinos 2 stupnja) sirove zelene supstance.<*>H NMR (d4, DMF/400 MHz) 2.36 (s, 3H), 6.11 (q, IH, 7=7.2 Hz), 7.30 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.48 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.66 (d, IH, 7=2.4 Hz,), 7.74 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.98 (s, IH); MS (ESI+) 393 (M+l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač za (C2oH,203ClF3) 391.0343, nađeno 391.0294.
Pobijanje 6- hloro- 8- alkinil- 2-( trilfuorometin- 2H- hromen- 3- karboksilna
kiselina pomoću paralelnih postupaka
Sledeći primeri u tabeli 4 su pripremljeni kao što je prethodno opisano za 6-hloro-8-[(4-metilfenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline korišćenjem paralelnih aparatura za sintezu i prečišćavanjem kada je to potrebno ceđenjem, ekstrakcijom ili hromatografijom sa reverznom fazom.
Tabela 4. Prinos, čistoća i maseni spektralni podaci za 6-Hloro-8-alkinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene Paralelnim sintetskim postupcima<1>.
6-Hloro-8-prop-l-inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 8- prop- l- inil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša 50 g (1.160 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, 67 mg (0.058 mmol), tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 22 mg (0.116 mmol) bakar jodida, 10 ml degasiranog toluena i 0.484 ml (3.48 mmol) degasiranog TE A je ohlađena na -78°C i tretirana sa viškom kondenzovanog gasnog propina. Smeša je mešana u toku trideset minuta na -78°C i omogućeno je zagrevanje na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je proceđeno kroz silicijum dioksid. Silicijum dioksid je ispran sa heksanom i dihlorometanom i čiste frakcije su sakupljenje i dobijeno je 0.320 g (80%) kristalne čvrste susptance. 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 2.09 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.77 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.10 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.31 (d, 2H, 7=2.4 Hz), 7.59 (s, IH); MS (ES+) 345 (M+l, 100).
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 8- prop- l- inil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U 0.320 g (1.01 mmol) etil-6-hloro-8-prop-l-inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 5 ml smeše rastvarača THF/EtOH/H20 (7:2:1) a zatim 64 mg (1.52 mmol) LiOH-H20. Smeša je mešana na 60°C u toku dva sata. Smeša je koncentrovana, tretirana sa vodom i zakišeljena sa 0.5 M HC1. Staloženi proizvod iz rastvora je ispran tri puta sa vodom. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena i dobijeno je 0.050 g (16%>) braon čvrste supstance.<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.83 (s, 3H), 5.77 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.89 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.03 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.35 (s, IH); MS
(ES-) 315 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C14H803C1F3) 315.0030, nađeno 315.0048.
6-Hloro-8-[(4-fluorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil- 6- hloro- 8- rf4- fluorofeninetinil]- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
U 0.350 g (0.809 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 47 mg (0.040 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 15 mg (0.081 mmol) bakar (I) jodida, 5 ml degasiranog toluena, 0.338 ml (2.43 mmol) degasiranog TEA i 0.139 ml (1.21 mmol) l-etinil-4-fluorobenzena. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijena je kristalna čvrsta susptanca. MS (ES+) 425 (M+l, 100).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 8- f( 4- fluorofeninetinill- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U 0.344g (0.809 mmol) etil-6-hloro-8-[(4-fluorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 5.0 ml smeše rastvarača THF/EtOH/H20 (7:2:1), a zatim 51 mg (1.21 mmol) LiOH-H20. Smeša je mešana na 60°C u toku dva sata. Smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom i zakišeljena sa 0.5 M HC1. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.138 g žute kristalne čvrste susptance (43% prinos u 2 stupnja: 'H NMR (d<4->PMF/400 MHz) 6.11
(q, IH,J=7. 2Hz), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.75 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.98 (s, IH); MS (ES-) 395 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C19H9O3CIF4) 395.0093, nađeno 395.0100.
8-But-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIne
kiseline
Stupanj 1. Dobijanje etil- 8- but- l- inil- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilat
Smeša 1.00 g (2.31 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, 134 mg (0.116 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 44 mg (0.232 mmol) bakar jodida, 20 ml degasiranog toluena i 0.965 ml (6.94 mmol) degasiranog TEA je ohlađeno na -78°C i tretirano sa viškom kondenzovanog gasnog 1-butina. Smeša je mešana u toku trideset minuta na -78°C i omogućeno je zagrevanje na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.768 g (93%) kristalne čvrste susptance:<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.24 (t, 3H,7=7.2Hz), 1.34 (t, 3H,7=7.2Hz), 2.45 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.78 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.10 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.32 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.59 (s, IH); MS (ES+) 359 (M+l, 100).
Stupanj 2. Dobijanje 8- but- l- inil- 6- hloro- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U 0.768 g (2.14 mmol) etil 8-but-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata je dodato 11 ml smeše rastvarača THF/EtOH/H20 (7:2:1) a zatim 135 mg (3.22 mmol) LiOH-H20. Smeša je mešana na 60°C u toku dva sata. Smeša je koncentrovana, tretirana sa vodom i zakišeljena sa 0.5 M HC1. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 0.575 g (81%) žute kristalne susptance: ?H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.24 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 2.46 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.74 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.16 (d, IH, 7=2.8 Hz), 7.39 (s, IH, 7=2.4 Hz), 7.81 (s, IH); MS (ES+) 331 (M+l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za (Ci5H10O3ClF3) 329.0187, nađeno 329.0202.
6-Hloro-8-[(2-fluorofeniI)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil- 6- hloro- 8- r( 2- fluorofenil) etinill- 2-( trifluorometilV
2H- hromen- 3 - karboksilata
U 0.502 g (1.161 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 67 mg (0.060 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 22 mg (0.116 mmol) bakar (I) jodida, 10 ml degasiranog toluena, 0.484 ml (3.48 mmol) degasiranog TEA i 0.199 ml (1.74 mmol) 2-fluorofenilacetilena. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.440 mg (89%>) kristalne čvrste susptance.<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 1.35 (t, 3H, 7=6.8 Hz), 4.26-4.38 (m, 2H), 5.83 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.18 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.31-7.37 (m, IH), 7.45 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.49-7.53 (m, IH), 7.63 (s, IH); (ES+)425 (M+l, 100).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 8- r( 2- fluorofenil) etinill2- rtrifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U 0.387 g (0.911 mmol) etil-6-hloro-8-[(2-fluorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 5.0 ml smeše rastvarača THF/EtOH/H20 (7:2:1) a zatim 57 mg (1.37 mmol) LiOH-H20. Smeša je mešana na 60°C u toku dva sata. Smeša je koncentrovana, tretirana sa vodom i zakišeljena sa 0.5 M HC1. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 0.289 g (80%) žute kristalne susptance:<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 5.80 (q, IH, .7=6.4 Hz), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.24 (d, IH, .7=2.4 Hz), 7.32-7.38 (m, IH), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.83 (s, IH); MS (ES+) 397 (M+l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C19H903C1F4) 395.0093, nađeno 395.0094.
6-Hloro-8-[(3-fluorofeniI)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil- 6- hloro- 8- r( 3- fluorofenil) etinill- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
U 0.502 g (1.161 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 67 mg (0.060 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 22 mg (0.116 mmol) bakar (I) jodida, 10 ml degasiranog toluena, 0.484 ml (3.48 mmol) degasiranog TEA i 0.199 ml (1.74 mmol) 3-fluorofenilacetilena. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.440 g (89%>) kristalne čvrste supstance.<l>HNMR (CPCl3/400 MHz) 1.35 (t, 3H, .7=6.8 Hz), 4.28-4.37 (m, 2H), 5.83 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.04-7.09 (m, IH), 7.18 (d, IH, .7=2.4 Hz), 7.20-7.23 (m, IH), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.44 (d, IH, 7=2.8 Hz), 7.63 (s, IH); MS (ES+) 425 (M+l, 100).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 8- r( 3- lfuorofenil) etinill- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U 0.440 g (1.036 mmol) etil-6-hloro-8-[(3-fluorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 5.2 ml smeše rastvarača THF/EtOH/H20 (7:2:1) a zatim 65 mg (1.55 mmol) LiOH-H20. Smeša je mešana na 60°C u toku dva sata. Smeša je koncentrovana, tretirana sa vodom i zakišeljena sa 0.5 M HC1. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 0.387 g (94%) žute kristalne susptance:<l>HNMR (CPCl3/400 MHz) 5.79 (q, IH, 7=6.4 Hz), 7.04-7.09 (m, IH), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.50 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.84 (s, IH); MS (ES+) 397 (M+l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C19H9O3CIF4) 395.0093, nađeno 395.0092.
Etil6-hloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
U 2.000 g (4.624 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 267 mg (0.231 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 88 mg (0.462 mmol) bakar (I) jodida, 40 ml degasiranog toluena, 1.930 ml (13.87 mmol) degasiranog TEA i 0.762 ml (6.94 mmol) fenilacetilena. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 1.648 g (88%) žute kristalne čvrsta susptanca. 'H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1.35 (t, 3H,J=1. 2Hz), 4.27-4.39 (m, 2H), 5.83 (q, IH, 7=6.4 Hz), 7.17 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.45 (d, IH,7=2.4Hz), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.63 (s, IH); MS (ES+) 407 (M+l, 100); MS (EI) 406 (M+, 39), 337(100), 309 (45).
Etil 6-hloro-8-[(4-metilfenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U 2.000 g (4.624 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 267 mg (0.231 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 88 mg (0.462 mmol) bakar (I) jodida, 40 ml degasiranog toluena, 1.930 ml (13.87 mmol) degasiranog TEA i 0.880 ml (6.94 mmol) 4-etiniltoluena. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 1.193 g (61%) žute kristalne čvrste susptance. 'H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1.35 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 2.36 (s, 3H), 4.28-4.37 (m, 2H), 5.82 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.62 (s, IH); MS (ES+) 421 (M+l, 100), MS (EI) 420 (M+, 42), 351 (100), 323 (49).
Etil 6-hloro-8-[(4-metiIfenil)etiniI]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U 2.000 g (4.624 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 267 mg (0.231 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 88 mg (0.462 mmol) bakar (I) jodida, 40 ml degasiranog toluena, 1.930 ml (13.87 mmol) degasiranog TEA i 0.833 ml (6.94 mmol) l-etnil-4-fluorobenzena. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 1.804 g (92%) tamne kristalne čvrste susptance.<l>H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.35 (t, 3H,7=7.2Hz), 4.27-4.39 (m, 2H), 5.82 (q, IH,7=6.8Hz), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.17 (d, IH,7=2.4Hz), 7.43 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.63 (s, IH); MS (ES+) 425 (M+l, 100), MS (EI) 424 (M+, 34), 355 (100), 327 (55).
Etil 6-hloro-8-(3-metilbut-l-inil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U 2.000 g (4.624 mmol) etil-6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dodato 267 mg (0.231 mmol) tetrakis(trifenil)paladijuma (0), 88 mg (0.462 mmol) bakar (I) jodida, 40 ml degasiranog toluena, 1.930 ml (13.87 mmol) degasiranog TEA i 0.473 g (6.94 mmol) 3-metil-1-butina. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 1.573 g (61%) žute kristalne čvrste susptance. 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.26 (d, 6H,7=6.8Hz), 1.34 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 2.80 (septet, IH, 7=6.8 Hz), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.78 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.09 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.31 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.59 (s, IH); MS (ES+) 373 (M+l, 100), MS (EI) 372 (M+, 22), 303 (100), 275 (35).
Pobijanje na Wang- ovoj smoli 6- hloro- 8- iodo- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina
U suspenziju 53 g (63.6 mmol) bromo-Wang-ove smole (4-(bromometil)fenoksimetilpolistirena, NovaBiochem cat # 01-64-0186, 1.20 meq/g) u 1 1 anhidrovanog dimetilacetamida dodato je 31.1 g (95.5 mmol) cezijum karbonata i 38.62 g (95.5 mmol) 6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Omogućeno je da se suspenzija meša u toku noći na st. Smeša je proceđena i smola je isprana tri puta svaki put sa DMF, MeOH i CH2CI2. Sakupljena smola je osušena na vazduhu i dobijeno je 73.75 g žuto-bele smole. Opterećenost smole je određena direktnim cepanjem NMR-om tretmanom 73.4 mg smole sa 1.00 ml 5.85 M rastvora heksametildisiloksana u DCCI3/TFA (1:1). Polse 1 h, filtrat je sakupljen i smola je isprana tri puta sa minimalnim količinama CDC13. Spojeni filtrati su analizirani sa NMR i obezbeđena je opterećenost i analiza smole: Direktno raskidanje<!>H NMR opterećenost = 1.071 mekv/g<!>H NMR
(CDC13+TFA 400 MHz) 5.79 (q, IH, 7=6.6 Hz), 7.27 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.81 (m, 2H);
Pobijanje 6- hloro- 8- aril- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksiInih
kiselina sa Suzuki kuplovanjem
6-Hloro-8-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Dobijanje 6-hloro-8-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. U 0.400 g (0.428 mmol) Wang-ove smole 6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dodato je 50 mg (0.043 mmol) tetrakis(trifenl)paladijuma (0), 0.180 g (1.285 mmol) 4-fluorofenilboronske kiseline, 0.857 ml K2CO3(2M degasiran) i 4 ml degasiranog DMF-a. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je premeštena i isprana kao što sledi: DMF (x 5), MeOH (x5) i CH2C12(x5). Smola je tretirana sa 2 ml (TFA:CH2C12, 1:1) u toku 30 minuta. Filtrat je sakupljen i tretman je ponovljen. Smola je isprana sa CH2C12(x 2) i filtrati su spojeni i koncentrovani. Rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom da bi se dobilo 0.055 g (34%) žute kristalne susptance:<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 5.66 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.26 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.37 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.90 (s, IH); MS (ES+) 373 (M+l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C17H903C1F4) 371.0093, nađeno 371.0067.
Pobijanje 6- hIoro- 8- aril- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina paralelnim postupcima
Sledeći primeri u tabeli 5 su pripremljeni kao stoje prethodno opisano za 6-hloro-8-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu pomoću paralelnih sintetskih aparatura i kada je to bilo potrebno prečišćavanjem sa hromatografijom sa reverznom fazom.
Tabela 5. Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 6-Hloro-8-aril-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupcima.
6-Hloro-8-[4-(etiItio)feniI]-2-(trilfuorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Dobijanje 6-hloro-8-[4-(etiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Uzorak dobijen paralelnim sintetskim postupkom je prečišćen korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.039 g (22%) žute kristalne čvrste supstance: 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.36 (t, 3H,J=7. 2Hz), 3.00 (q 2H, 7=7.2 Hz), 5.68 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.22 (d, IH,7=2.4Hz), 7.34-7.41 (m, 5H), 7.81 (s, IH); MS (ES+) 415 (M+l, 100).
6-Hloro-8-(3,5-difluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Dobijanje 6-hloro-8-(3,5-difluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hronien-3-karboksilne kiseline. Uzorak dobijen paralelnim sintetskim postupkom je prečišćen korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.066 g (39%) žute kristalne čvrste supstance:<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 5.69 (q, IH, .7=6.8 Hz), 6.82-6.87 (m, IH), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.31 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.38 (d, IH, .7=2.8 Hz), 7.91 (s, IH); MS (ES-) 389 (M-l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C17H803C1F5) 388.9998, nađeno 388.9970.
6-Hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Dobijanje 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Uzorak dobijen paralelnim sintetskim postupkom (0.536 mmol skala) je prečišćen korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.079 g (38%) žute kristalne čvrste supstance:<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 2.32 (d, 3H, .7=1.6 Hz), 5.66 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.33-7.16 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.89 (s, IH); MS (ES+) 387 (M+l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C18Hn03ClF4) 385.0249, nađeno 385.0288.
6-HIoro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Dobijanje 6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Uzorak dobijen paralelnim sintetskim postupkom (0.536 mmol skala) je prečišćen korišćenjem hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 0.087 g (42%) žute kristalne čvrste supstance: 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.28 (t, 3H,7=7.6Hz), 2.70 (q, 2H,7=7.6Hz), 5.68 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.21 (d, IH, 7=2.8 Hz), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.36 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.82 (s, IH); MS (ES+) 383 (M+l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. za (C^HuOaClFs) 381.0500, nađano 381.0509.
6-Hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifIuorometil)-2H-hromen-3-
karboksilnakiselina
Dobijanje 6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Uzorak dobijen paralelnim sintetskim postupkom je prečišćen korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.085 g (39%) žute kristalne čvrste supstance:<l>HNMR (CD3OD/400 MHz) 2.36 (s, 3H), 5.73 (q, IH, .7=6.8 Hz), 7.21-7.23 (m, IH), 7.28-7.29 (m, IH), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.75 (s, IH); MS (ES-) 401 (M-l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. za (dgHnOsCh^) 400.9954, nađano 400.9926.
6-HIoro-8-(4-metoksi-3-metiIfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Dobijanje 6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Uzorak dobijen paralelnim sintetskim postupkom (0.536 mmol skala) je prečišćena korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.124 g (58%) žute kristalne čvrste supstance:<l>H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.20 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.74 (q, IH,.7=6.8Hz), 6.92 (d, IH, .7=8.0 Hz), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.76 (s, IH); MS (ES+) 399 (M+l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač.za (C19H1404C1F3) 397.0449, nađano 397.0442.
Paralelne sinteze biblioteke jedinjenja sa supstiucijama u položajima 6 i
7
(Dobijanje intermedijera i sinteze primera 370-483)
Dobijanje etil 6-hloro7-fluoro-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-
karboksilata
Stupanj 1. Pobijanje 5- hloro- 4- fluoro- 2- hidroksibenzaldehida
U 4-hloro-3-fluorofenol (25 g, 171 mmol) dodata je metansulfonska kiselina (130 ml) i smeša je mešana na st. Korišćeno je kupatilo led-voda da se temepratura mešane smeše dovede na 10°C. Dodat je metenamin (47.8 g, 341 mmol) u porcijama u lopaticama od 3 gm da bi se omogućilo da se čvrsta supstanca rastvori i održavana je temepratura ispod 40°C. Dodavanje je završeno posle 90 minuta. UPOZORENJE: Ukoliko se dodavanje izvede suviše brzo, čvrsta suptanca će reagovati egzotermno sa kiselinom i raspasti se. Smeša je zagrejana na 100°C. Na 70°C, primećena je promena boje reakcije i čvrsta susptanca je nastala. Jednom kada je dostignuta temperatura od 100°C grejno telo je uklonjeno i omogućeno je da se smeša ohladi na st. Reakciona smeša je sipana u 11 ledene vode i ekstrahovana 3 puta sa CH2CI2. Spojeni ekstrakti su proceđeni kroz sloj silicijum dioksida (4.5 x 9 cm), isprani sa dodatnim CH2C12i koncentrovani da bi se dobila sirova žuta čvrsta supstanca. Kugelrohr-ova destilacija (100 mtorr, 60°C) dobijeno je 18.06 g (60.6% bele čvrste supstance.<*>H NMR (CDC13) 6.79 (d, IH, 7=10.3 Hz), 7.62 (d, IH, 7=10.3 Hz), 7.62 (d, IH, 7=7.9 Hz), 9.80 (s, IH), 11.23 (d, IH, 7=1.5 Hz).
Stupanj 2. Dobijanje etil 6- hloro- 7- fluoro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U aldehid (17.46 g, 100 mmol) iz stupnja 1 u 25 ml DMF-a dodat je K2C03(15.2 g, 110 mmol). Smeša je mešana, zagrevana na 70°C i tretirana sa etil trifluorokrotonatom (22.4 ml, 150 mmol). Posle 2 h, smeša je zagrejana na 95°C. Posle ukupno 4h dodatnih 16 ml trifluorokrotonata je dodato i omogućeno je da se smeša meša još 4 h na 95°C i još dodatnih 12 h na st. Reakcija je završena sa LCMS. Smeša je tretirana sa 300 ml IM HC1 i ekstrahovana 4 puta sa CH2C12. Spojeni ekstrakti su proceđeni kroz silicijum dioksid (4.5 x 6 cm) i sloj silicijum dioksida je ispran sa dodatnim CH2C12. Ekstrakti su koncentrovani, sirova čvrsta supstanca je triturisana sa hladnim metanolom, sakupljena je čvrsta susptanca i osušena na vazduhu i dobijeno je 19.1 g tamne supstance. Matična tečnost je koncentrovana, rastvorena u CH2C12i proceđena kroz sloj silicijum dioksida a zatim je praćen isti postupak kao i gore da bi se dobila druga frakcija od 4.1 g čvrste suptance. Matična tečnost je razblažena sa H20 i sakupljena čvrsta suptanca kao treća frakcija od 3.16 g čvrste suptance. Ukupan prinos je 26.36 g (81.2%). Prva i druga frakcija su bile >95% prema 'H NMR. Treća frakcija je bila čistoće >90%:<!>H NMR (CDC13) 1.35 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 4.33 (m, 2H), 5.71 (q, IH, 7=6.7 Hz), 6.82 (d, IH, 7=9.4 Hz), 7.28 (d, IH, 7.9 Hz), 7.63 (s, IH);<19>FNMR (CDC13) -78.9 (d, 3F, 7=6.7 Hz), -106.7 (t, 1F, 7=8.7 Hz).<13>CNMR(CDC13) 14.2, 61.7, 70.9 (q, C2,7=33.3 Hz), 105.5 (d, C8, 7=25.5 Hz, 114.9 (d, 7=18.7 Hz), 116.4, 117.1, 123.1 (q, CF3, 7=287.2 Hz), 130.4 (d, 7=1.5 Hz), 134.9 (d, 7=1.9 Hz), 152.9 (d, 7=11.4 Hz), 160.1 (d, C7,7=255.2Hz), 163.4 (C=0); MS (ES+) 325 (M+l, 100).
Pobijanje 6- Hloro- 7- ariloksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina
6-Hloro-7-(2-hIoro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( hloro- 4, 5- dimetilfenoksiV2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilat
U 325 mg (1.0 mmol) etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 2.5 ml PMF dodato je 172 mg (1.1 mmol) 2-hloro-4,5-dimetilfenola i 193.5 mg (1.4 mmol) kalijum karbonata. Suspenzija je pripremljena u fioli sa poklopcem i smeštena je u aluminijumski blok snabdeven sa mućkalicom. Aluminijumski blok je zagrevan sa 110°C u toku 16 h. Posle omogućenog hlađenja fiole, smeša je tretirana sa 10 ml vode i 2 ml vode i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su proceđeni kroz 5 g silicijum dioksida i silicijum dioksid je ispran sa 10 ml dietiletra. Filtrati su koncentrovani pod strujom N2i dobijena je beličasta susptanca, koja je korišćena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja;<J>H NMR (CPCl3/400 MHz) 1.36 (t, 3H, .7=7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 5.66 (q, IH, .7=6.8 Hz), 6.27 (s, IH), 6.93 (2, IH), 7.25 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.66 (s, IH);<19>F NMR (CPCl3/300 MHz) -78.9 (d, 3F, 7=6.7 Hz).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 2- hloro- 4, 5- dimetilfenoksi)- 2-( trifluorometiD- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
U koncentrovani proizvod iz stupnja 1 u pogodnoj fioli dodato je 400 mg (mmol) litijum hidroksid monohidrata, 1 ml vode, 2 ml metanola i 7 ml THF-a. Fiola je poklopljena u aluminihumskog bloku za zagrevanje i blok je zagrejan na 100°C u toku 30 min. Polse omogućenog hlađenja fiole na sobnu temperaturu, smeša je tretirana sa 5 ml IM HC1 i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani uparavanjem rastvarača pod strujom N2, a zatim koncentrovani u vakumu i dobijeno je 150 mg (34.6 %) žute čvrste susptance.<*>H NMR (COC13/300 MHz) 2.26 (s, 3H), 5.64 (q, IH, .7=6.8 Hz), 6.27 (s, IH), 6.94 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.3H (s, IH), 11.28 (hs, IH); MS (ES-) 431 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za M-H; (C19H12C12F304) 431.0059, nađeno 431.0048.
Pobijanje 6- hloro- 7- ariloksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim postupcima
Sledeći primeri u Tabeli 6 su pripremljeni kao što je prethodno opisano za 6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu korišćenjem paralenih sintetskih aparatura sa svakom reakcijom izvedenom na ili 1.0 ili 0.5 mmol skali. Kada je bilo potrebno proizvodi su prečišćani hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8 kolona, 40 mm u.d. x 100 mm, gradijent CH3CN/0.1% TFA u H20).
Tabela 6: Prinos, čistoća, maseni spektralni podaci i FIPLC vreme zadržavanja za 6-hloro-7-ariloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupkom<l.>
6-Hloro-7-(4-etoksifenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Uzorak dobijen paralelnim sintetskim postupkom (tabela 2) je koncentrovan da bi se dobilo 141.8 mg (68.3%) beličaste čvrste supstance:<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 1.37 (t, 3H, .7=7.0 Hz), 4.06 (q, 2H, .7=7.0 Hz), 5.77 (q, IH,7=7.1Hz), 6.38 (s, IH), 7.01 (d, 2H, 7=6.8 Hz), 7.09 (d, 2H, 7=6.8 Hz), 7.64 (s, IH), 7.85 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.4 (d, 3F, 7=7.7 Hz);<13>C NMR (d<6->aceton/100 MHz) 15.0, 64.4, 71.5 (q, 7=32.7 Hz), 105.3, 115.5, 116.6, 117.5, 122.2, 124.5 (q, 7=287.1 Hz), 131.6, 136.1, 148.8, 153.7, 157.5, 158.6, 163.3; MS (ES-) 413 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. (C19H13C1F305) 413.0398, nađeno 413.0396.
6-Hloro-2-(trifluorometil)-7-{[8-(trifluorometil)hinoIin-7-il]oksi}-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Uzorak dobijen paralelnom sintetskim postupkom (tabela 2) je koncentrovan da bi se dobilo 11.7 mg (4.8%) beličaste čvrste supstance: 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.93 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.86 (d, IH, 7=5.1 Hz), 7.24 (s, IH), 7.82 (m, 2H), 7.98 (d, IH, 7=7.4 Hz), 8.25 (d, IH, 7=7.2 Hz), 8.65 (d, IH, 7=8.5 Hz), 8.88 (d, IH, 7=5.1 Hz);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) - 60.9 (s, 3F), -79.3 (d, 3F, 7=7.7 Hz); MS (ES-) 488 (M+l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za M-H; (C21H9C1F6N04) 488.0119, nađeno 488.0112.
6-Hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Uzorak dobijen paralelnom sintetskim postupkom (tabela 2) je koncentrovan da bi se dobilo 56.8 mg (28.5%) beličaste čvrste supstance:l¥LNMR (d<6->aceton/400 MHz) 1.22 (t, 3H, 7=7.6 Hz), 2.66 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.78 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.45 (s, IH), 7.04 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, 7=8.5 Hz), 7.67 (s, IH), 7.88 (s, IH); MS (ES-) 397 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za (Ci9HI3ClF304) 397.0449, nađeno 397.0484.
6-HIoro-7-(5-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Uzorak dobijen paralelnom sintetskim postupkom (tabela 2) je koncentrovan da bi se dobilo 72.7 mg (36.1%) beličaste čvrste supstance:<l>H NMR (d<6->aceton/300 MHz) 2.22 (s, 3H), 5.85 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.53 (s, IH), 6.88 (dd, IH), 7.02 (dt, IH), 7.43 (t, IH), 7.75 (s, IH), 7.94 (s, IH); MS (ES-) 401 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač.za (M-l; CgH^ClF^) 401.0198, nađeno 401.0187.
6-Hloro-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Uzorak dobijen paralelnom sintetskim postupkom (tabela 2) je koncentrovan da bi se dobilo 63.2 mg (31.7%) beličaste čvrste supstance:<*>H NMR (CD3OD/300 MHz) 2.13 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.73 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.18 (s, IH), 6.83 (s, IH), 7.05 (d, IH, 7=7.8 Hz), 7.24 (d, IH, .7=7.7 Hz), 7.54 (s, IH), 7.79 (s, IH); MS (ES-) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač.
(C19H13CIF3O4) 397.0449, nađeno 397.0419.
6-HIoro-7-[4-(metoksimetiI)fenoksi]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Uzorak dobijen paralelnom sintetskim postupkom (tabela 2) je koncentrovan da bi se dobilo 86.3 mg (41.7%) beličaste čvrste supstance:<l>HNMR (d<6->aceton/300 MHz) 3.39 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.84 (q, IH, J=7.0 Hz), 6.57 (s, IH), 7.14 (d, 2H, .7=6.6 Hz), 7.48 (d, 2H, .7=8.6 Hz), 7.72 (s, IH), 7.93 (s, IH); MS (ES-) 413 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; Ci9H13ClF305) 413.0398, nađeno 413.0443.
6-Hloro-7-[4-(hidroksimetil)fenoksi)]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Uzorak dobijen paralelnom sintetskim postupkom (tabela 2) je koncentrovan da bi se dobilo 59.2 mg (29.6%>) beličaste čvrste supstance:<!>H NMR (d<6->aceton/300 MHz) 2.67 (s, IH), 4.71 (s, 2H), 5.83 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.52 (s, IH), 7.13 (d, 2H, .7=6.6 Hz), 7.51 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.72 (s, IH), 7.92 (s, IH); MS (ES-) 399 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. za M-H; (C^HnC^Os) 399.0242, nađeno 399.0267.
7-[4-(2-Karboksietil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Korišćenjem dvostepenog paralelnog sintetskog postupka iz etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata i metil 3-(4-hidroksifenil)propionata, dobijena je smeša dve komponente. Proizvodi su odvojeni hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8, 4 cm u.p. x 10 cm, 5% do 95% gradijent CH3CN/H2O/0.1%> TFA). Komponenta koja se manje zadržavala (analitičko LC vreme zadržavanja = 3.40 min. ELS čistoća > 99%) je koncentrovanain vacuoi dobijeno je 61.1 mg (27.6%) beličaste susptance.<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.59 (t, 2H, 7=7.6 Hz), 2.92 (t, 2H, 7=7.6 Hz), 5.78 (q, IH, 7=7.1 Hz), 7.04 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.36 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.66 (s, IH), 7.82 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/100 MHz) -79.2 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 443 (75%, M+l), 465 (100%, M+Na); MS (ES-) 441 (M-l 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. za (M-l; C2oH1306ClF3) 441.0347, nađeno 441.0347.
6-Hloro-7-[4-(3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Korišćenjem dvostepenog paralelnog sintetskog postupka iz etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata i metil 3-(4-hidroksifenil)propionata, dobijena je smeša dve komponente. Proizvodi su odvojeni hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8, 4 cm u.p. x 10 cm, 5%> do 95% gradijent CH3CN/H2O/0.1% TFA). Komponenta koja više zadržavala (analitičko LC vreme zadržavanja = 3.40 min. ELS čistoća > 99%) je koncentrovanain vacuoi dobijeno je 66.0 mg (29.0%) beličaste susptance.<J>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.64 (t, 2H, .7=7.6 Hz), 2.94 (t, 2H, .7=7.6 Hz), 3.82 (s, IH, .7=7.0 Hz), 7.04 (d, 2H, .7=8.6 Hz), 7.36 (d, 2H,
.7=8.6 Hz), 7.67 (s, IH), 7.86 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/100 MHz) -79.5 (d, 3F, .7=7.7 Hz); MS (ES+) 457 (M+l, 100); MS (ES-) 455 (M-l); HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-l; C21H1606C1F3) 455.0504, nađeno 455.0490.
5,6-DihIoro-7-(3-hloro-4-etok5ifenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U 135 mg (0.32 mmol) 6-hloro-7-(4-etoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 3 ml glac. sirćetne kiseline dodat je višak (približno 1 g ) gasnog hlora. Posle mešanja u toku noći, smeša je dodata u 20 ml vode. Reakcija je ekstrahovana tri puta Et20, osušena i koncentrovana. Preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom dobijeno je 38 mg (24%) beličaste čvrste supstance:<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 1.41 (t, 3H, .7=7.0 Hz), 4.15 (q, 2H, .7=7.0 Hz), 5.44 (q, IH, J=6.6 Hz), 6.50 (s, IH), 7.05 (dd, IH, J=3.0 Hz, 7=8.9 Hz), 7.17 (d, IH, .7=9.0 Hz), 7.21 (d, IH, .7=2.8 Hz), 7.66 (s, IH);<13>C NMR (d<6->aceton/100 MHz) 14.9, 65.8, 77.7 (q, .7=31.5 Hz), 106.6, 115.5, 117.1, 118.3, 120.1, 122.5, 123.3 (q, 7=283.6 Hz), 124.0, 131.6, 149.4, 151.6, 152.8, 155.7, 164.4; MS (ES+) 483 (M+l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač.(C19H1306C13F3) 498.9724, nađeno 498.9712 (M-H+H20).
Dobijanje etil 6-hloro-7-(2-hloro-4-bromofenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
U smešu 1.5 g (4.61 mmol) etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksailata, 1.04 g (6.44 mmol) 2-hloro-4-bromofenola i 0.89 g (8.76 mmol) kalijum karbonata je dodato 10 ml anhidrovanog DMF-a. Rezultujuća smeša je zagrevana do 110°C u toku pet sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakcija je tretirana sa 150 ml etil acetata, organska faza je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom tri puta i tri puta rastvorom soli i osušena magnezijum sulfatom. Posle uklanjanja ispraljivih supstanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa EtOAc/heksan (1:9) i dobijeno je 1.8 g (76.3%) svetio žute supstance.<l>HNMR (CDCl3/400 MHz) 7.69 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.47 (dd, IH, .7=2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.37 (s, IH), 7.00 (d, .7=8.7 Hz, IH,), 6.38 (s, IH), 5.70 (q, IH, .7=6.6 Hz), 4.35 (m, 2H), 1.38 (t, 3H, .7=7.2 Hz); MS (ESI+) 511 (M+l, 60), 513 (M+3, 100), HRMS (EI)m/ zizrač. (C^H^BrC^FaO^ 509.9248, nađeno 509.9274.
Dobijanje etil 6-hloro-7-(2-fluoro-4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Sledeći opšti postupak za etil 6-hloro-7-ariloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilate, dobijeno je željeno jedinjenje u prinosu od 79% kao žuta čvrsta supstanca.<l>HNMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s, IH), 7.39 (dd, .7=2.4 Hz, 10 Hz, IH), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.00 (t, .7=8.4 Hz, IH), 6.38 (s, IH), 5.65 (q, .7=6.8 Hz, IH), 4.30 (m, 2H), 1.33 (t,.7=7.2Hz 3H); LC-MS (ES+) 496.9 (+2, 100), 494.9 (M+l, 73); HRMS (EI+)m/ zizrač.
(C19H12ClBrF404) 493.9544, nađeno 493.9551.
Dobijanje etil 6-hloro-7-(2-metil-4-jodofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Sledeći opšti postupak za etil 6-hloro-7-ariloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat, dobijeno je željeno jedinjenje u prinosu od 56% kao žuta čvrsta supstanca.<l>UNMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s, IH), 7.61 (d, 7=1.2 Hz, IH), 7.52 (dd, 7=1.6 Hz, 8.8 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 6.68 (d, 7=8.4 Hz, IH), 6.28 (s, IH), 5.63 (q, 7=7.2 Hz, IH), 4.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.33 (t, 7=7.2 Hz 3H); LC-MS (ES+) 538.9 (M+l, 100); HRMS (EI+)m/ zizrač. (C2oH15ClF3I04) 537.9656, nađeno 537.9634.
Dobijanje etil 6-hIoro-7-(2,5-difluoro-4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Sledeći opšti postupak za etil 6-hloro-7-ariloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilte, dobijeno je željeno jedinjenje u prinosu od 56% kao žuta čvrsta supstanca.<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63(s, IH), 7.44 (dd, 7=9.6 Hz, 7=6.2 Hz, IH), 7.32 (s, IH), 6.88 (dd, 7=8 Hz, 7=6.8 Hz, IH), 6.47 (s, IH), 5.66 (q, 7=6.4 Hz, IH), 4.31 (m, IH), 1.34 (t, 7=6.8 Hz 3H).
Pobijanje 6- hloro- 7-( supstituisanih) feniloksi- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina reakcijom kuplovanja sa paladijumom
6-Hloro-7-(2-hIoro-4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 2- hloro- 4- etilfenoksi)- 2-( trifluorometin-2H- hromen- 3 - karboksilata
U smešu 0.3 g (0.59 mmol, 1.0 ekv) etil 6-hloro-7-(2-hloro-4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, 0.32 g (2.3 mmol kalijum karbonata, 68 mg (0.059 mmol) tetrakisfenil-fosfmpaladijuma (0) i 2.5 ml anhidrovanog DMF-a pod azotom dodato je 0.83 ml (0.83 mmol, 1.0 M u THF-u) trietilborana. Smeša je zagrevana na 100°C i mućkana u toku 5 sati. LC-MS ukazao je daje reakcija gotova. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je dodata u 50 ml etil acetat. Rezultujuća organska faza je isprana tri puta i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan i dobijeno je 0.23 g (84.7%) svetio žute čvrste supstance. Proizvod je korišćen direktno u sledećem stupnju.
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 7-( 2- hloro- 4- etilfenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Izolovana svetio žuta supstanca (230 mg, 0.5 mmol) je rastvorena u 3 ml tetrahidrofiirana. Rezultujući rastvor je dodat u rastvor 104 mg (2.5 mmol) litijum hidroksida (LiOH.2H20) u 3 ml vode, a zatim je dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan na 80°C u toku jednog sata. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Isparljive supstance su uklonjene, vodeni ostatak je razblažen sa vodom i zatim zakišeljen na 0°C na pH=0 sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom i dobijeno je 90 mg (41%) svetio žute supstance.<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.83 (s, IH), 7.40 (s, IH), 7.37 (s, IH), 7.19 (d, .7=8.1 Hz, IH), 7.10 (d, .7=8.1 Hz, IH), 6.32 (s, IH,), 5.65 (m, IH), 2.71 (q, .7=7.5 Hz, 2H), 1.31 (t,J=7.5 Hz, 3H); MS (ES+) 433 (M+l, 100), MS (ES-) 431.0 (M-l, 100), HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-H; C19H12CI2F3O4) 431.0059, nađeno 431.0022.
Pobijanje 6- hloro- 7-( supstuisanih) feniloksi- 2-( trifluorometii)- 2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina paralelnim postupkom
Sledeći primeri u tabeli 7 su pripremljeni kao što je prethodno opisano za 6-hloro-7-(2-hloro-4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura.
Tabela 7, Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 6-Hloro-7-(supstituisane)feniloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-kraboksilne kiseline prepremljene paralelnim sintetskim postupcima<1>.
6-Hloro-7-(4-etil-2-£luorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Ovaj proizvod je pripremljen korišćenjem paralelnog sisntetskog postupka opisanog za 6-hloro-7-(2-hloro-4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu. Uzorak je prečišćen sa Gilson-ovim sistemom hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 18.7 mg (28%) svetio žute čvrste susptance.<!>H NMR (CDC13, CD3OD/300 MHz) 1.16 (t, 3H, 7=7.5 Hz), 2.57 (q, 2H,7=7.5Hz), 5.46 (m, IH), 6.24 (s, IH), 6.93 (m, 2H), 7.22 (d, 1 H, 7=1.5 Hz), 7.30 (s, IH,), 7.56 (s, IH); MS (ES+) 417 (M+l, 100); LC-MS čistoća 99% na 3.553 min (UV), 100% ELSD; HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; C19HUO4CIF4) 415.0355, nađeno 415.0376.
6-Hloro-7-(4-etiI-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Ovaj proizvod je pripremljen korišćenjem paralelnog sisntetskog postupka opisanog za 6-hloro-7-(2-hloro-4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Prečišćavanjem hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 67.5 mg (49%) svetio žute čvrste susptance.{ HNMR (CDCI3, CD3OD /400 MHz) 1.26 (t, 3H, .7=7.6 Hz), 2.15 (s, IH), 2.65 (q, 2H, .7=7.6 Hz), 5.62 (q, IH, .7=3.2 Hz), 6.25 (s, IH), 6.91 (d, IH, .7=8.4 Hz,), 7.07 (d, IH, 7=8 Hz), 7.19 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.67 (s, IH); MS (ES+) 413 (M+l, 100); LC-MS čistoća 100% na 3.779 min (UV i ELSD); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; C2oHi5ClF304) 411.0605, nađeno 411.0584.
Pobijanje 6- Hloro- 7-( supstituisanih) feniloksi- 2-( trifluorometii)- 2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina pomoću Stilove reakcije
6-Hloro-7-(4-etiniI-2-metiIfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobiainie etil 6- hloro- 7-(' 4- etinil- 2- metoksifenoksi')- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor 0.28 g (0.52 mmol) etil 6-hloro-7-(2-metil-4-jodofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata i 12 mg (0.0104 mmol) tetrakisfenilfosfin-paladijuma u 3.5 ml anhidrovanog toluena dodato je 168 ul (0.586 mmol) tributil(etinil)kalaja. Rezultujući rastvor je zagrejan na 110°C i mućkan u toku tri sata. LC-MS ukazuje da je reakcija završena. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, reakcija je završena dodavanjem 20% vodenog amonijum fluorida. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Orgasnka faza je odvojena i isprana sa rastvorom soli, i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparaljivih susptanci, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa EtOAc/heksan (1:9). Proizvod je prenet u sledeći stupanj.
Stupanj 2. Pobijanje 6- Hloro- 7-( 4- etinil- 2- metilfenoksi)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Proizvod iz stupnja 1 (230 mg, 0.53 mmol) je rastvoren u 3 ml tetrahidrofurana. U rezultujući rastvor je dodat rastvor litijum hlorida (111 mg, 2.6 mmol) u 3 ml vode, a zatim je dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan na 80°C u toku jednog sata. LC-MS je ukazao da je reakcija završena. Isparljive supstance su uklonjene. Ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom do pH=1.0. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, sirovi proizvod je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Dobijeno je 70 mg (28.8%o) proizvoda kao svetio žute čvrste supstance. 'H NMR (CDCl3,/300 MHz) 7.82 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.93 (d, 7=8.1 Hz, IH), 6.36 (s, IH), 5.66 (q, 7=6.9 Hz, IH), 3.11 (s, IH), 2.23 (s, IH); MS (ESI+) 409 (M+l, 100); MS(ES-) 407.0 (M-H, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-H; C20H11CIF3O4) 407.0292, nađeno 407.0317.
6-Hloro-7-(4-etinil-2,5-đilfuorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Korišćenjem opšteg postupka opisanog za 6-hloro-7-(4-etinil-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu, dobijen je proizvod u prinosu od 35.8% kao svetio žute čvrste susptance: 'H NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.70 (s, IH), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.80 (t, .7=8.4 Hz, IH), 6.56 (s, IH), 5.69 (q, 7=6.3 Uz, IH), 3.38 (s, IH); MS (ES+) 430.9 (M+l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-H; Ci9H7ClF504) 428.9948, nađeno 428.9902.
6-Hloro-7-(2-metil-4-vinilfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Korišćenjem opšteg postupka opisanog za 6-hloro-7-(4-etinil-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu, dobijeno je 161.7 mg (31%>) proizvoda kao svetio žute čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/3OO MHz) 2.21 (s, 3H), 5.27 (d, IH, 7=11.1 Hz), 5.77 (m, 2H), 6.28 (s, IH), 6.77 (dd, IH, 7=11.1 Hz, 17.7 Hz.), 6.94 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.38 (dd, IH, 7=0.9 Hz, 8.1 Hz), 7.45 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.80 (s, IH); MS (ES+) 411 (M+l, 100); LC-MS čistoća 100% na 3.605 nm (UV i ELSD); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; C2oHI304ClF3) 409.0449, nađeno 409.0447.
6-Hloro-7-(2-hIoro-4-viniIfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Korišćenjem opšteg postupka opiranog za 6-hloro-7-(4-etinil-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu, dobijeno je 157.5 mg (27%>) proizvoda kao svetio žute čvrste susptance:<!>H NMR (CD3OD/300 MHz) 5.35 (d, IH, 7=10.8 Hz), 5.74 (q, 1H, 7=6.9 Hz), 5.84 (d, IH,7=17.7Hz), 6.33 (s, IH), 6.75 (dd, IH, 7=11.1 Hz, 17.7 Hz.), 7.10 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.46 (dd, IH, 7=2.1 Hz, 6.3 Hz), 7.54 (s, IH), 7.65 (d, IH, 7=2.1 Hz), 7.79 (s, IH); MS (ES+) 432 (M+l, 100); LC-MS čistoća 100% na 3.605 nm (UV i ELSD); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; C^HkAC^) 428.9903, nađeno 428.9895.
6-Hloro-7-(2,5-dilfuoro-4-vinilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Korišćenjem opšteg postupka opisanog za 6-hloro-7-(4-etinil-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu, dobijeno je 190.5 mg (37%) proizvoda kao svetio žute čvrste susptance: 'H NMR (CD3OD/3OO MHz) 5.48 (d, IH, 7=11.1 Hz), 5.81 (m, IH), 5.94 (d, IH, 7=17.7 Hz), 6.65 (s, IH), 6.89 (dd, IH, 7=5.7 Hz, 9 Hz), 7.13 (dd, IH, 7=7.2 Hz, 9 Hz), 7.61 (s, IH), 7.71 (dd, IH, 7=6.3 Hz, 9.9 Hz), 7.83 (s, IH); MS (ES+) 433 (M+l, 100); LC-MS čistoća 100% na 3.493 min (UV i ELSD); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; C^HAClFs) 431.0104, nađeno 431.0099.
6-Hloro-7-(4-cijano-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Pobijanje 6- hloro- 7-( 4- cijano- 2- metilfenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
U rastvor 0.34 g (0.63 mmol) etil 6-hloro-7-(2-metil-4-jodofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata i 68 mg (0.76 mmol) bakar (I) cijanida u 4 ml anhidrovanog dimetilformamida je mešano na 130°C u toku noći. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, reakcija je sipana u 100 ml etil acetata. Organski rastvor je zatim ispran tri puta sa 30% vodenim rastvorom etilendiamina da bi se uklonio bakar, a zatim je ispran tri puta sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magenzijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/hekasn. Dobijeno jedinjenje (0.14 g, 0.32 mmol) je rastvoreno u 3 ml tetrahidrofurana. U rezultujući rastvor je dodat rastvor 67.2 mg (1.6 mmol) litijum hidroksida (LiOH.2H20) u 3 ml vode, a zatim je dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan na 50°C u toku jednog sata, a zatim na sobnoj temepraturi u toku jednog sata. Uklonjene su isparljive supstance. Ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom na pH=l i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Dobijen je proizvod kao bela čvrsta suptanca, 70 mg, čistoće =100%, prinos =27%.<l>¥LNMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.66 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.46 (dd, 7=1.5, 8.4 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 6.80 (d, 7=8.4 Hz, IH), 6.51 (s, IH), 5.66 (q, 7=6.9 Hz, IH), 2.31 (s, 3H); MS (ES+) 410 (M+l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; Ci9H10ClF3NO4) 408.0245, nađeno 408.0227.
Pobijanje 6- supstituisanih- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina
Pobijanje etil 6-jodo-7-metoksi-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
U rastvor 8 g (26.5 mmol) etil 7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 60 ml etanola dodato je 2.8 g (11.2 mmol) joda a zatim je dodat rastvor 9.0 g (39.5 mmol) perjodne kiseline u 25 ml vode. Rezultujući rastvor je zagrejan na 70°C u toku pet sati. Posle hlađenja na sobnu temepraturu isparljive susptance su uklonjene, ostatak je rastvoren u etil acetatu i orgasnke faze su isprane sa vodenim natrijum sulfitom i zasićenim rastvorom soli. Rezultujući rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i isparljive susptance su uklonjene. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa smešom heksan/etil acetat da bi se dobilo 9.8 g (70%) svetio žute čvrste susptance:<l>HNMR (CDCl3,/300 MHz) 7.62 (s, IH), 7.60 (s, IH), 6.49 (s, IH), 5.69 (q, 7=6.9 Hz, IH), 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.34 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESJ+) 428.9 (M+l, 100); HRMS (EI-)m/ zizrač.
(C14H12F3I04) 427.9732, nađeno 427.9741.
Pobijanje 7- metoksi- 6- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina Suzuki- jevim kuplovanjem
7-Metoksi-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- metoksi- 6- fenil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Rastvor 0.20 g (0.47 mmol) etil 6-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 3 ml anhidrovanog PMA je pripremljen i uvođenje azot u toku 10 min. Reakcija je tretrana sa 86 mg (0.70 mmol) fenilboronske kiseline, 54 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.1 ekv., 0.0467 mmol) i 1.2 ml 2M vodenog, degasiranog Na2C03(4.8 ekv., 2.24 mmol). Rastvor je ispran sa azotom, poklopljen, zagrejan na 95°C u toku 16 sati. Posle hlađenja na sobnu temeperaturu, dodat je rastvor soli i smeša je ekstrahovana 4 puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod strujom azota. Proizvod je bio dovoljne čistoće da bi bio korišćen direktno u sledećem stupnju.
Stupanj 2. Pobijanje 7- metoksi- 6- fenil- 2-( trilfuorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar dobijen u stupnju 1 je hidrolizovan u kiselinu rastvaranjem uzorka u 5 ml etanola i 1 ml tetrahidrofurana. Rastvor od 165 mg litijum hidroksida u 6 ml vode je pripremljen i dodat u organski rastvor. Sud je zatvoren i zagrejan na 80°C u toku 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je koncentrovan u atmosferi azota. Bazni rastvor je zakišćejen sa 3M HC1 do pH=2 i ekstrahovan 4 puta sa etil acetatom. Organski slojevi su sakupljeni , osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i rastvarač je uklonjen. Uzorak je prečišćen korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 107.8 mg (66%) svetio žute čvrste susptance:<l>HNMR (CPC13, CP3OP/300 MHz) 3.77 (s, 3H), 5.61-5.68 (m, IH), 6.56 (s, IH), 7.09 (s, IH), 7.24-7.39 (m, 5H), 7.68 (s, IH); MS (ES+) 351 (M+l, 100); LC-MS čistoća 100% na 2.978 min. (UV i ELSP); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; C18H1204F3) 349.0682, nađeno 349.0663.
Pobijanje 7- metoksi- 6- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim postupkom
Sledeći primeri u tabeli 8 su pripremljeni kao što je prethodno opisano za 7-metoksi-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu korišćenjem paralalnih sintetskih aparatura.
Tabela 8. Prinos, čistoća i maseni spektralni podaci za 7-metoksi-6-supstituisane-2-(trifiuorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sisntetskim postupcima.<1>
6-Jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
U rastvor 3.0 g (7.0 mmol) etil 6-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 50 ml tetrahidrofurana dodat je rastvor 1.2 g (28 mmol) litijum hidroksid hidrata u 55 ml vode. Rezultujući rastvor je zagrevan da refluksa u toku četiri sata. Isparljive supstance su uklonjene. Ostatak je razblažen sa vodom. Rezultujući rastvor je zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom do pH=1.5. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Orgasnka faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo 2.5 g (81%) svetio žute čvrste suptance:<*>H NMR (CDCl3,/400 MHz) 7.56 (s, IH), 7.52 (s, IH), 6.42 (s, IH), 5.60 (q, 7=6.8 Hz, IH), 3.81 (s, 3H); MS (ESI+) 400.9 (M+l, 100); MS(ES-) 398.9 (M-H, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač.
(C12H7F3I04) M-H: 398.9336, nađeno 398.9359.
Pobijanje 6- supstituisanih- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina
6-Etil-7-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje 6- jodo- 7- metoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata na Wang- ovoj smoli
U smešu 208 mg (0.64 mmol) cezijum karbonata i 516 mg (1.28 mmol) 6-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline dodato je 5 ml metanola. Posle mešanja u toku 30 min, smeša se pretvorila u bistar svetio žuti rastvor sa mehurićima primećenim u međuvremenu. Rastvor je koncentrovanin vacuou toku tri sata i dobijena je cezijumova so. Bromo-Wang-ova smola (4-(bromometil)fenoksimetilpolistiren, NovaBiochem cat# 01-64-0186, 1.20 mekv/g) je isprana uzastopno sa CH2C12i anhidrovanim DMF, proceđena i tretirana sa rastvorom cezijumove soli u 2 ml DMF-a. Rezultujuća suspenzija smole je zagrejana na 60°C i mućkana u toku dva sata. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, višak reagensa je oceđen, smola je isprana tri puta sa svakim od DMF/H20 (1:1), DMF, DCM i anhidrovanim DMF. Opterećenost smole je određena sa 'H NMR (HMDS kao unutrašnjim standardom) da je 0.40 mmol/g. Smola je korišćena direktno u sledećem stupnju.
Stupanj 2. Pobijanje 6- etil- 7- metoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U smolu iz stupnja 1 dodato je 343 mg (2.48 mmol) kalijum karbonata, 78 mg (0.067 mmol) tetrakisfenilfosfinopaladijuma (0), 2 ml anhidrovanog DMF-a i 1.92 ml (1.0 M u THF-u, 1.92 mmol) trietilborana. Smeša je mućkana na 110°C u toku 15 h. Posle hlađenja na sobnoj temeperaturi, dodato je 3 ml vode. Reaktor je mućkan pet minuta i višak reagensa i rastvarača je oceđen. Smola je isprana pet puta sa DMF/voda (1:1), pet puta sa DMF i tri puta sa DCM. Smola je tretirana sa 95% TFA/DCM (2 x 5 ml) u toku 45 min. Filtrati su sakupljeni i smola je isprana sa DCM. Spojeni filtrati su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silicijum dioksidu (etil acetat/heksan, 3:7) i dobijeno je 52 mg (81%>) svetio žute čvrste susptance.<*>H NMR (CDCl3,/400 MHz) 7.83 (s, IH), 7.00 (s, IH), 6.50 (s, IH), 5.66 (q, 7=6.8 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 2.55 (q, 7=7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, 7=7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) 303.1 (M+l, 100); MS(SE-) 301.1 (M-H, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. (Ci4H,2F304) M-H; 301.0682, nađeno 301.0649.
6-MetiI-7-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem istog postupka za pripremanje 6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Svetio žuta čvrsta susptanca 78 mg, prinos = 65%, čistoća = 95%. 'H NMR (CDCl3,/400 MHz) 7.80 (s, IH), 7.00 (s, IH), 6.49 (s, IH), 5.65 (q, 7=6.8 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS (ES+) 289 (M+l, 100), LC-MS (ES-) 287 (M-H, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. (M-l; C13HnF304) 287.0458, nađeno 587.0450.
Pobijanje 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 6- supstituisanih- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina Still- ovim kuplovaniem
7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- metoksi- 2-( trifluorometilV6- vinil- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor 0.3 g (0.7 mmol) etil 6-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilata i 16 mg (0.0139 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) u 4.2 ml anhidrovanog toluena u atmosferi azota dodato je 228 ul (0.785 mmol) tributil(vinil)kalaja. Rezultujući rastvor je zagrevan na 115°C u toku tri h. U ohlađenu reakcionu smešu dodato je 20 ml 20% amonijum fluorida. Posle mešanja u toku 15 min, proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani dva puta sa 20% amonijum fluoridom, isprani sa rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa EtOAc/heksan (1:9) i direktno je korišćen u sledećem stupnju.
Stupanj 2. Pobijanje 7- metoksi- 2- rtrifluorometilV6- vinil- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U izolovani intermedijer iz stupnja 1 (150 mg, 0.46 mmol) rastvoren je u 3 ml THF-a. U rezultujući rastvor je dodat rastvor litijum hidroksida (2.3 mmol) u 3 ml vode. U rezultujuću smešu dodato je 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan na 80°C u toku tri h. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je zakišeljen do pH=1.0 sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ogranski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvor je koncentrovanin vacuoi dobijeno je 110 mg (52%) krajnjeg proizvoda:<*>H NMR (CPCl3,/300 MHz) 7.80 (s, IH), 7.48 (s, IH), 6.98-6.88 (dd, 7=17.7 Hz, 11.2 Hz, IH), 6.66 (s, IH), 5.80-5.69 (m, 2H), 5.20 (d, 7=11.4 Hz, IH), 3.90 (s, 3H); MS (ESI+) 301.1 (M+l, 100); MS(ES-) 299.1 (M-H, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač. (Ci4H10F3O4) M-H; 299.0526, nađeno 299.0500.
6-etinil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem opšteg postupka za pripremanje 7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilne kiseline i dobijeno je 93 mg (44.6%>) svetio žute čvrste susptance: 'H NMR (CP3OO,/300 MHz) 7.77 (s, IH), 7.44 (s, IH), 6.71 (s, IH), 5.80 (q, 7=6.9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, IH), 3.11 (s, IH); MS (ESI+) 299.1 (M+l, 100).
6-acetil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem opšteg postupka za pripremanje 7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilne kiseline i dobijeno je 40 mg (62.9%) žute čvrste susptance: 'H NMR (CDCl3,/300 MHz) 7.62 (s, IH), 7.61 (s, IH), 6.49 (s, IH), 5.61 (q, J=6.6 Hz, IH), 3.84 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS (ESI+) 317.0 (M+l, 100).
7-metoksi-6-prop-l-inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem opšteg postupka za pripremanje 7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilne kiseline i dobijeno je 50 mg (22.9%) svetio žute čvrste susptance:<*>H NMR (CDCl3,/300 MHz) 7.69 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.26 (s, IH), 6.53 (s, IH), 5.68(q, J=6. 9Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI+) 313.0 (M+l, 100).
7-metoksi-6-(feniletiniI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem opšteg postupka za pripremanje 7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilne kiseline i dobijeno je 56 mg (21.4%) žute čvrste susptance:<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.73 (s, IH), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.58 (s, IH), 5.73 (q,.7=6.9Hz, IH), 3.96 (s, 3H); MS (ESI+) 749.1 (2M+1, 100), 375.1 (M+l, 88). MS (ES-) 373.1 (M-H, 100). HRMS (ES")m/ zizrač. za (M-H; C20H12F3O4): 373.0682, nađeno 373.0701.
Pobijanje 6- supstituisanih- 7- supstituisanihoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina
7-hidroksi-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je opisano za prirpemanje 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Polazeći od etil 6-jodo-7-metoksi-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dobijeno je 2.2 g (81%) žute čvrste ssuptance: IH NMR (CD3OD/4OO MHz) 7.69 (s, IH), 7.63 (s, IH), 6.45 (s, IH), 5.69 (q, 7=6.8 Hz, IH). MS (ES-) 386.9 (M+H, 100).
Pobijanje 6- etil- 7- hidroksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
6-Etil-7-hidroksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- etil- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- riromen- 3-
karboksilata
U smešu 13.2 g (30.9 mmol) etil 6-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilata, 3.6 g (3.1 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(O) i 12.8 g (93 mmol) kalijum karbonata u 83 ml anhidrovanog DMF-a dodato je 43.3 ml (1.0 M/THF, 43.3 mmol) trietilborana. Rezultujuća smeša je zagrejana na 110°C (uljano kupatilo) i mešana u toku sedam h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je dodata u 700 ml etil acetata. Orgasnka faza je zatim isprana sa rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstaci, ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa etil acetat/heksanom i dobijeno je 6.9 g (68%) svelo žute čvrste supstance.<*>H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7.68 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6.48 (s, IH), 5.67 (q, IH), 4.30 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.53 (q,7=7.6Hz, 2H), 1.33 (t, 7=6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, 7=7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) 331.1 (M+l, 100). HRMS (EI)m/ zizrač. za (Ci6H17F304): 330.1079, nađeno 330.1063.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- etil- 7- hidroksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor 6.8 g (20.6 mmol) etil 6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 30 ml anhidrovanog DCM-a na -78°C u kupatilu suvi led/aceton dodavanje u kapima rastvor 206 ml (1.0 M u DCM, 206 mmol) bor tribromida. Posle prestaka dodavanja, uklonjeno je kupatilo suvi led/aceton. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakcija je ponovo ohlađena na -78°C u kupatilu suvi led aceton i tretirana u kapima sa 250 ml metanola. Reakcja je omogućeno da se zagreje do sobne temeperature i zatim koncentrujein vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa EtOAc/heksan (2:8). Sakupljene frakcije su koncentrovane i korišćene direktno u stupnju 3.
Stupanj 3. Dobijanje 6- etil- 7- hidroksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U proizvod stupnja 2 dodato je 80 ml etanola, a zatim je dodat rastvor 3.5 g (83 mmol) litijum hidroksid hidrata u 80 ml vode. Rezultujući rastvor je zagrejan do refluksa u toku tri sata. Smeša je koncentrovana, ostatak je tretiran sa 50 ml vode i rezultujući rastvor je zakišeljen do pH=1.0 sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahvoan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljvih susptanci, ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa 1%> HOAc u EtOAc/heksan (2:8) i dobijeno je 5.6 g (94%) zeleno-žute čvrste supstance.<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.80 (s, IH), 7.01 (s, IH), 6.43 (s, IH), 5.62 (q, 7=6.8 Hz, IH), 2.56 (q, 7=7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, 7=7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) 289.1 (M+l, 100). MS (ES-) 287.1 (M-H, 100). HRMS (ES")m/ zizrač. za (M-H; C^H^O^: 287.0526, nađeno 287.0504.
Pobijanje 6- etiI- 7- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
na Wang- ovoj smoli
Komercijalno dostupan 4-(bromometil)fenoksimetil polistiren (13 g, NovaBiochem, #01-64-0186, 100-200 meša, 1.20 mmol/g) je nabubrio u anhidrovanom DMF-u u toku 1.5 h. Smola je isprana dva puta sa anhidrovanim DMF i tretirana sa 180 ml anhidrovanog DMF-a, 4 g (13.9 mmol) 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline i 7.6 g (23.1 mmol) cezijum karbonata. Smola je mešana sa mehaničkom mešalicom u toku 2 sata na sobnoj temepraturi. Suspenzija je proceđena i smola je ponovo tretirana sa 4.0 g kiseline i 7.6 g cezijum karbonata. Posle mešanja u toku 18 h na st, smola je proceđena i isprana tri puta svaka sa 50% DMF/H20, DMF, MeOH i DCM. Mala porcija (približno 100 mg) smole je cepana tretiranjem sa 50% TFA/DCM u toku 30 min. Smola je isprana dva puta sa DCM i sakupljeni filtrati su koncentrovaniin vacuoi dobijen je slobodni 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina.<*>H NMR (CDC13, TF A/400 MHz) 1.23 (t, 3H, 7=7.6), 2.58 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.61 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.49 (s, IH), 7.07 (s, IH), 7.92 (s, IH); LC-MS čistoća 84% (UV), 95% (ELSD).
Pobijanje 7- alkoksi- 6- etil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
7-Etoksi-6-etiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Suspenzija 100 mg (0.096 mmol) Wang-ove smole sa 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u DCM je pripremljena u reakciji sa čvrstom fazom u polipropilenskoj epruveti i omogućeno je stajanje u toku 2 sata. Smola je proceđena, isprana dva puta sa anhidrovanim THF-om i zatim tretirana sa 1 ml THF-om, 126 mg (0.483 mmol, 5 ekv.) PPh3, 28 ul (0.483 mmol, 5 ekv.) etanola i 77 ul (0.483 mmol, 5ekv.) DEAD. Smola je mućkana na sobnoj temepraturi pod azotom u toku noći. Posle 28 sati, smola je isceđena i isprana četiri puta, a svaki sa THF, DMF, MeOH i DCM. Smola (pribl. 100 mg) je cepana tretiranjem sa 50% TFA/DCM u toku 30 min. Smola je isprana 3 puta sa DCM, sakupljeni filtrati proceđeni kroz silicijum dioksid i filtrati koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 24.8 mg (26%) žute čvrste susptance:<!>H NMR (d6-aceton/300 MHz) 1.20 (t, 3H,
.7=7.5Hz), 1.46 (t, 3H,.7=6.9Hz), 2.60 (q, 2H, .7=7.8 Hz), 4.16-4.20 (m, 2H), 5.78 (q, IH, .7=7.2 Hz), 6.64 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.84 (s, IH); MS (ES+) 317 (M+l, 100), LC-MS čistoća 72% (UV) na 3.163 min, 100%
(ELSD);. HRMS (ES")m/ zizrač. za (M-l; C15H1404F3): 315.0839, nađeno 315.0832.
Pobijanje 7- alkoksi- 6- etil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina paralelnim postupkom
Sledeći primeri u tabeli 9 su pripremljeni kao što je prethodno opisano za 7-etoksi-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu korišćenjem paralelnih sinstetskih aparatura.
Tabela 9: Prinos, Čistoća i maseni spektralni podaci za 7-alkoksi-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnih kiselina pripremljenih paralelnim sisntetskim postupcima<1>.
. , 1 , 1 _—, Videti opšti eksperimantalni deo za opis zabeleženih podataka. LC ukazuje na hromatografsno vreme zadržavanja u min. % ČVistoća je određena UV detekcijom na 254 nm.
6-etil-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Proizvod je dobijen sledeći postupak opisan za 7-etoksi-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiInu kiselinu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa 1% TFA u etil acetat/heksan (2:8) i dobijeno je 60 mg (24.2%) svetio žute čvrste supstance: 'HNMRCCDClsMOO MHz) 7.83 (s, IH), 7.00 (s, IH), 6.50 (s, IH), 5.66 (q,
.7=6.8 Hz, IH), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.69 (m, IH), 1.54-
1.43 (m, 4H), 1.19-1.15 (m, 3H), 0.97-0.93 (m, 6H). MS (ES+) 373.1 (M+l, 100).
6-Etil-7-[(4-metilbenzil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Proizvod je dobijen sledeći postupak opisan za 7-etoksi-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu. Koncentrovanjem filtrata dobijeno je 13 mg svetio žute čvrste supstance:<*>H NMR (CDCI3/4OO MHz) 7.83 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.14-7.09 (m, 4H), 6.95 (s, IH), 5.70 (q, .7=7.2 Hz, IH), 4.00 (m, 2H), 2.51 (q,.7=7.6Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (t, .7=7.2 Hz, 3H). MS (ES+) 393.1 (M+l, 100).
Pobijanje 6- etil- 7-( f2-( metiltio) pirimidin- 4- illoksi|- 2-( trifluorometin-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Etil-7-{[2-(metiItio)pirimidin-4-il]oksi}-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- etil- 7- hidroksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromeri- 3-
karboksilata
U rastvor 0.3 g (1.04 mmol) 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 5 ml anhidrovanog dimetilformamida dodato je 255 mg (0.78 mmol) cezijum karbonata u jednoj porciji, a zatim je dodato 103 ul (1.7 mmol) etil bromida. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je dodata u 100 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa rastvorom soli tri puta i osušena iznada anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa EtOAc/heksan (3:7) i dobijeno je 0.21 g (67%) svetio žute čvrste suptance:<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.68 (s, IH), 7.00(s, IH), 6.42 (s, IH), 5.63 (q,.7=7.2Hz, IH,), 5.38 (s, IH), 4.28 (m, 2H), 2.54
(q, .7=7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, .7=7.2 Hz, 3H), 1.20 (t,J=7.6Hz, 3H), MS (ESI+)317(M+1, 100).
Stupanj 2, Pobijanje etil 6- etil- 7-{[ 2-( metiltio) pirimidin- 4- inoksi}- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
U smešu 172 mg (0.54 mmol) etil 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata i 320 mg (1.95 mmol) kalijum karbonata u 3 ml anhidrovanog dimetil formamida dodato je 270 ul (2.3 mmol) 4-hloro-2-metiltiopirimidina. Smeša je zagrejana na 130°C u toku pola sata. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, reakcija je sipana u 50 ml rastvora soli i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli i osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa 1:9 EtOAc/heksan (1:9) i dobijeno je 102 mg (43%) žute čvrste supstance:<l>UNMR (CPC13/400 MHz) 8.35 (d, .7=5.2 Hz, IH), 7.72 (s, IH), 7.13 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.54 (d, .7=5.6 Hz, U), 5.66 (q, .7=6.8 Hz, IH,), 4.30 (m, 2H), 2.45 (q, .7=7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, IH), 1.33 (t, .7=7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, .7=7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) 441 (M+l, 100).
Stupanj 3. Pobijanje 6- etil- 7-{[ 2-( metiltio) pirimidin- 4- il1oksi}- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
U rastvor 100 mg (0.23 mmol) intermedijera izolovanog iz stupnja 2 u 1.5 ml tetrahidrofurana dodat je rastvor 48 mg (1.2 mmol) litijum hidroksida u 2.5 ml vode, a zatim je dodato 2.5 ml etanola. Reakcija je zatim zagrejana do refluksa u toku jednog sata. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, isparljive susptance su uklonjene, ostatak je razblažen sa vodom, zatim zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom do pH=1.0. Proizvod je ekstrahovan sa etil etrom. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuoi dobijeno je 50 mg (53%) žute čvrste suptance:<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 8.40 (d,J=6,IH), 7.85 (s, IH), 7.17 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.58 (d,J=5. 6 Uz,IH), 5.66 (q, .7=7.2 Hz, IH), 2.48 (q, .7=7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t, .7=7.6 Hz, 3H); MS (ES+) 413 (M+l, 100), HRMS (EI)m/ zizrač. za (C18H16F3N204S) 413.0777, nađeno 413.0768.
Pobijanje 8- Jodo- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
8-Jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 3- iodo- 4- metoksibenzaldehida
U rastvor 4.0 g (26.3 mmol) 2-hidroksi-4-metoksibenzaldehida u 30 ml metanola dodato je 1.87 g (7.4 mmol) joda, a zatim je dodat rastvor 6 g (26.3 mmol) perjodne kiseline u 10 ml vode. Rezultujući tamno žuti rastvor je zagrejan na 68°C u toku dva h. Rezultujući organski rastvor je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, ispan sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljviih supstanci, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu da bi se dobilo 1.8 g (49%) svetio žute čvrste susptance:<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 12.8 (s, IH), 9.63 (s, IH), 7.53 (d, .7=8.4 Hz, IH), 6.56 (d, .7=8.4 Hz, IH,), 3.99 (s, IH);<13>C NMR (CPCl3/400 MHz) 194.2, 165.3, 163.0, 136.3, 116.1, 103.6, 57.2. MS (ESI+) 278.9 (M+l, 100).
Stupanj 2. Pobijanje etil 8- jodo- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U smešu 1.5 g (5.4 mmol) 2-hidroksi-3-jodo-4-metoksibenzaldehida, 3.1 ml (20.6 mmol) trifluorometilkrotonata i 4.2 g (12.9 mmol) cezijum karbonata je dodato u 8 ml anhidrovanog N,N-dimetilformamida. Smeša je zagrejana na 90°C u toku noći. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, u reakciju je dodato 150 ml etil acetata. Organski rastvor je proceđen, ispran sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljvih supstanci, ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu sa etil acetat/heksan (2:8) i dobijeno je 0.3 g (14%>) svetio žute čvrste susptance:<l>HNMR (CDCl3/400 MHz) 7.65 (s, IH), 7.17 (d, 7=8.4 Hz, IH), 6.50 (d, .7=8.4 Hz, IH), 5.80 (q,.7=6.8Hz, IH), 4.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.33 (t,J=7. 6Hz, 3H); MS (ESI+) 429.0 (M+l, 100). HRMS (EI+)m/ zizrač. za (Ci4H12F3K)4) 427.9732, nađeno 427.9715.
Stupanj 3. Pobijanje 8- iodo- 7- metoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U rastvor 0.4 g (0.93 mmol) etil 8-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 8 ml tetrahidrofurna dodat je rastvor 155 mg (3.7 mmol) litijum hidroksid hidrata (LiOH-H20) u 15 ml vode. Rezultujući rastvor je zagrejan do refluksa u toku jednog sata. Posle hlađenja na sobnu temepraturu isparljive supstance su uklonjene, ostatak je zakišeljen na 0°C do pH=1.5 sa razblaženom hlorovodoničnom ksielinom. Proizvod je ekstrahovan sa etil etrom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je 0.30 g (81%) svetio žute čvrste supstance:<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.67 (s, IH), 7.18 (d, .7=8.4 Hz, IH), 6.51 (d, 7=8.4 Hz, IH), 5.78 (q, 7=6.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H); MS (ESI+) 400.9 (M+l, 100). MS (ES-) 398.9 (M-H, 100). HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-H; C12H7F3I04): 398.9336, nađeno 398.9368.
Hlorovanje i derivatizacija 6-etiI-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIne kiseline
Primer 528-531
5-Hloro-6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
U smešu 100 mg (0.35 mmol) 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 5 ml anhidrovanog dihlorometana dodat je u kapima rastvor 0.42 ml (1.0 M u dihlorometanu, 0.42 mmol) sulfuril hlorida. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku jednog sata. Uzorak je koncentrovan i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa etil acetat:heksan:sirćetnom kiselinom i dobijeno je 60 mg (52%) svetio žute čvrste susptance:<!>H NMR (CDC13/400 MHz) 7.71 (s, IH), 6.71 (s, IH), 5.99 (s, IH), 5.65 (q, 7=6.0 Hz, 1 H), 2.38 (m, IH), 2.06 (m, IH), 0.84 (t, 7=7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) 323.0 (M+l, 100). LCMS (ES-) 321 (M-H, 100). HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-l; C13H9C1F304): 321.0136, nađeno 321.0118.
5,8-dihloro-6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
U suspenziju 1.5 g (5.2 mmol) 6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 45 ml anhidrovanog dihlorometana dodat je u kapima rastvor 1.0 M sulfuril hlorida (22.75 mmol, 4.4 ekv.). Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 12 h; reakcija se pretvorila u bistar žuti rastvor. Uzorak je koncentrovan i ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Hromatografijom na silicijum dioksidu sa etil acetat: heksan: sirćetnom kiselinom kao eluentom dobijeno je 0.12 g (21.5%) bele čvrste susptance:<l>H NMR (CDC13/400 MHz) 7.72 (s, IH), 6.68 (s, IH), 5.79 (q,7=5.6Hz, 1 H), 2.42 (m, IH), 2.11 (m, IH), 0.85 (t,7=7.6Hz, 3H); MS (ESI+) 357.0 (M+l, 100). MS(ES-) 355.0 (M-H, 100). HRMS (ES-)m/ zizrač za (C13H8C12F304) M-H: 354.9746, nađeno 354.9724.
8-Hloro-6-etiI-7-hidroksi- 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
U smešu 1.0 g (3.4 mmol) 6-etil-7-hidroksi-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u anhidrovanom dihlorometanu (30 ml) dodato je 4.2 ml (1.0 M u DCM, 22 mmol) sulfuril hlorida u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 24 h. Uzorak je koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u 30 ml sirćetne kiseline, a zatim dodavanjem 0.5 g Zn u granulama. Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 3 h, proceđena i filtrat je uparen. Ostatak je prečišćen hroamtografijom i dobijeno je 0.20 g (18%) bele čvrste ssuptance: 'H NMR (CDC13 /400 MHz) 7.79 (s, IH), 7.26 (s, IH), 5.77 (q, 7=6.8 Hz, IH), 2.63 (q, 7=7.6 Hz, 2H), 1.21 (t,7=7.6Hz, 3H); MS (ESI+) 323.0 (M+l, 100).
8-hloro-6-etiI-7-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje metil 8- hloro- 6- etil- 7- metoksi- 2-(' triiluorornetil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U rastvor 0.16 g (0.5 mmol) 8-hloro-6-etil-7-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline i 49 ul (2.4 mmol) metanola u 3 ml anhidrovanog tetrahidrofurana dodato je 0.31 g (1.2 mmol) trifenilfosfina i 474 ul (1.2 mmol) dietilazadikarboksilata. Rezultujući žuti rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku jednog sata. Isparljive susptance su uklonjene i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa etil acetat/heksen i dobijeno je 162 mg (92.4%) bele čvrste supstance:<!>H NMR (CDC13/300 MHz) 7.66 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6.96 (s, IH), 5.76 (q, .7=6.6 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (q,.7=7.5Hz, 2 H), 1.19 (t, 7=7.8 Hz, 3H); MS (ES+) 351.0 (M+l, 100).
Stupanj 2. 8- Hloro- 6- etil- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilna kiselina
U rastvor 0.14 g (0.4 mmol) metil 8-hloro-6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 5 ml tetrahidrofurana dodat je rastvor 82 mg (1.95 mmol) litijum hidroksida u 8 ml vode, a zatim je dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan do refluksa u toku dva h. Smeša je koncentrovanain vacuo.Ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen do pH=1.0 sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom i sakupljeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magenzijum sulfata. Koncentrovanjemin vacuodobijeno je 86 mg (64%) proizvoda kao bele čvrste suptance:<l>H NMR (CDC13/400 MHz) 7.80 (s, IH), 7.01 (s, IH), 5.77 (q, 7=6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (q, 7=7.6 Hz, 2H), 1.21 (t,7=7.2Hz, 3H); MS (ESI+) 337.0 (M+l, 100). MS (ES-) 335.0 (M-H, 100). HRMS (ES-)m/ zizrač za (C14H„C1F304) M-H: 335.0292, nađeno 335.0297.
Pobijanje 6, 8- dihloro- 7- supstituisanihoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina
Pobijanje etil 5, 7- dihloro- 6- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 10 g (72.5 mmol) 2,4-dihidroksibenzaldehida, 15.3 ml (101.4 mmol) etil 4-trifluorometilkrotonata i 20 g (145 mmol) kalijum karbonata u 25 ml anhidrovanog dimetilformamida je zagrevana na 90°C u toku tri h. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, reakcija je dodata u 500 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa rastvorom soli tri puta, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovanain vacuo.Hromatografijom na silicijum dioksidu sa EtOAc/heksan (3:7) dobijeno je 19.0 g (98%) žute čvrste suptance: 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.63 (s, IH), 6.85 (d, .7=8.8 Hz, IH), 6.79 (dd, 7=8.8 Hz, 2.8 Hz, IH), 6.70 (d, 7=2.8 Hz, 1 H), 5.63 (q, 7=6.8 Hz, IH), 4.31 (m, 2H), 1.34 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) 289.1 (M+l, 100).
Stupanj 2. Pobijanje etil 5, 7- dihloro- 6- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U rastvor 1.0 g (3.5 mmol) etil 6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilata u 10 ml anhidrovanog dihlorometana dodat je rastvor 1.5 ml (30 mmol) jodomonohlorida u 5 ml anhidrovanog dihlorometana. Rezultujući braon rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku jednog sata. Reakcija je dodata u 50 ml etil acetata. Organski rastvor je ispran sa zasićenim natrijum sulfitnim rastvorom tri puta, ispran sa rastvorom soli tri puta i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Koncentrovanjemin vacuodobijeno je 0.8 g (64%) žute čvrste susptance.<!>H NMR (CDC3 /300 MHz) 8.00 (s, IH), 7.01 (s, IH), 5.81 (s, IH), 5.70 (q, .7=6.6 Hz, 1 H), 4.38 (m, 2H), 1.40 (t, .7=7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) 357.0 (M+l, 100).
Pobijanje 5, 7- dihloro- 6- alkoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina
5,7-Pihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 5, 7- dihloro- 6- etoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
U rastvor 0.10 g (0.28 mmol) etil 5,7-dihloro-6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 2 ml anh. DMF dodato je 77 mg (0.56 mmol) kalijum karbonata i 23 ul (0.31 mmol) etil bromida.
Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku 18 sati. Rastvor je sipan u etil acetat i ispran sa rastvorom soli 3 puta. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovanin vacuo.Sirovi estar je korišćen direktno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 5, 7- dihloro- 6- etoksi- 2-(' trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Proizvod iz stupnja 1 je rastvoren u 5 ml THF-a i 1 ml etanola. Rastvor 61 mg litijum hidroksid monohidrata u 6 ml vode je dodat u organski rastvor. Sud je zatvoren i zagrejan na 80°C u toku 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, uzorak je koncentrovan korišćenjem struje azota. Bazni rastvor je zatim zakišeljen sa 3M HC1 do pH=2 i ekstrahovan 4 puta sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i rastvarač je uklonjen. Uzorak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 72.6 mg (70%) braon čvrste suptance: 'H NMR (CPC13, CP3OP /300 MHz) 1.46 (t, 3H, .7=6.6 Hz), 4.08 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 5.71 (q, 2 H, 7=6.9 Hz), 7.01 (s, IH), 8.08 (s, IH); MS (ES+) 357 (M+l, 100), 359 (M+3, 68); LC-MS čistoća 100% na 3.166 min. (UV i ELSP); HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-l; CnHjACIFj): 354.9746, nađeno 354.9744.
5,7-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka razvijenog za 5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu. Posle uklanjanja isparljivih supstanci ostatak je prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom i dobijeno je 60 mg (41%>) bele čvrste susptance:<*>H NMR (CPC13/300 MHz) 8.19 (s, IH), 7.06 (s, IH), 5.71 (q, 7=6.9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H); MS (ESI+) 400.9 (M+l, 100). MS (ESI+) 343.0 (M+l, 100).
6-(aIiloksi)-5,7-dihIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupka razvijenog za 5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu. Posle uklanjanja isparljivih supstanci ostatak je prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom i dobijeno je 79.6 mg (73%) čvrste susptance boje slonovače:<!>H NMR (CDC13;CD3OD/300 MHz) 4.46 (d, 2H,7=6Hz), 5.24 (dd, IH, 7=0.9 Hz, 10.2 Hz),' 5.37 (dd, IH, 7=1.5 Hz, 17.1 Hz), 5.63 (q, IH,7=6.6Hz), 6.02-6.07 (m, IH), 6.94 (s, IH), 7.97 (s, IH); MS (ES+) 369 (M+l, 100), 371 (M+3, 64). LC-MS čistoća 95% na 3.212 min. (UV), 100% (ELSD); HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-l, Ci4H804Cl2F3) 366.9746 nađeno 366.9753.
5,7-Dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupka razvijenog za 5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnu kiselinu. Posle uklanjanja isparljivih supstanci ostatak je prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom i dobijeno je 67.2 mg (70%>) čvrste susptance boje slonovače: 'H NMR (CDC13)CD3OD/300 MHz) 1.37 (m, 6H), 4.55 (m, IH), 5.69 (m, IH), 7.00 (s, IH), 8.05 (s, IH); MS (ES+) 371 (M+l, 100), 373 (M+3, 65). LC-MS čistoća 100% na 3.321 min. (UV i ELSD), 100% (ELSD); HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-l, C14H10O4CI2F3) 368.9903 nađeno 3866.9929.
Pobijanje 6- hloro- 5- fenoksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-Hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Pobijanje l- hloro- 2- fluoro( metoksimetoksi) benzena
Rastvor 51.3 g (350 mmol) 3-fluoro-4-hlorofenola u 700 ml CH2C12pod N2je pripremljen i ohlađen na 5°C. Mešana smeša je tretirana sa 35.3 ml (37.5 g, 465 mmol) hlorometil metil etra. Reaktor je snabdeven sa termoparom i kapalicom. U smešu koja se meša u kapima je dodavano 61 ml DIEA (45.2 g, 350 mmol) tako da temepratura ne pređe 10°C. Posle 30 min, dodatnih 30 ml DIEA je dodato u kapima. Posle ukupno 1 h, dodatnih 30 ml DIEA je dodato. Omogućeno je da se smeša ohaladi i da stoji preko noći. Rastvor je ispran sa 900 ml IM HC1 i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa Et20. Spojeni ekstrakti su osušeni sa Mg2S04, pažljivo koncentrovani i destilovaniin vacuo78-81°C na 9 torr-a da bi se dobilo 62.5 g (93.7 %) bistre bezbojne tečnosti:<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 3.46 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.77 (ddd, 7= IH, 8.9 Hz, 2.8 Hz, 1.3 Hz), 6.87 (dd, IH, J=10.7 Hz, 2.8 Hz), 7.26 (t, 1 H, 7=8.7 Hz);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -113.5 (t, 1F, 7=9.7 Hz);,<3>C NMR (CDC13/100 MHz) 56.1, 94.6, 105.2 (d,7=24.2Hz), 112.8 (d, 7=3.4 Hz), 130.5 (d, 7=1.1 Hz), 156.9 (d, 7=9.7 Hz), 158.3 (d, 7=248.1 Hz); MS (EI+) 190 (M+, 12), 129 (8), 117 (8) 45 (100). HRMS (EI)m/ zizrač za (C8H802C1F): 190.0197, nađeno 190.0175.
Stupanj 2. Dobijanje 3- hloro- 2- fluoro- 6-( metoksimetoksi) benzaldehida
Rastvor 4.39 ml (3.38 g, 29.1 mmol) TMEDA u 40 ml THF-a je ohlađen na - 78°C i zatim je tretiran sa 22.4 ml (29.1 mmol) 1.3M sek-butil litijuma u cikloheksanu. Posle omogućenog mešanja u toku 15 min, rastvor je tretiran sa 3.7 g (19.4 mmol) l-hloro-2-fluoro(metoksimetoksi)benzena i omogućeno je mešanje u toku 30 min. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2.25 ml (29.1 mmol) DMF-a, i ledeno kupatilo je uklonjeno i omogućeno je da se reakcija meša u toku 30 min. Reakcija je tretirana sa 4.0 ml AcOH, a zatim sa 100 ml H20. Smeša je ekstrahovana tri puta sa Et20, spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni i koncentrovani da bi se dobilo 4.26 g (100 g ) bistrog, žutog ulja koje je očvrslo stajanjem: tt 44-49°C;<[>H NMR (CDC13/400 MHz) 3.52 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.01 (dd, IH, 7=9.0 Hz, 1.5 Hz), 7.51 (dd, 7=1 H, 9.0 Hz, 8.0 Hz), 10.42 (d, 1 H, 7=1.3 Hz);<19>F NM<R>(CDCl3/400 MHz) -116.5 (d, 1F, 7=8.7 Hz);<13>C NMR (CDCI3/IOO MHz) 56.7, 95.2, 111.5 (d, 7=4.5 Hz), 114.7 (d, 7=17.7 Hz), 115.8 (d, 7=9.0 Hz), 135.7 (d, 7=2.3 Hz), 157.9 (d, 7=264.6 Hz), 158.2 (d, 7=4.4 Hz), 186.3 (d, 7=2.1 Hz; MS (ESI+) 187 (M-OCH3, 100).
Stupanj 3. Pobijanje 3- hloro- 2- fluoro- 6- hidroksibenzaldehida
U 3.25 g (14.9 mmol) 3-hloro-2-fluoro-6-(metoksimetoksi)benzaldehida dodato je 30 ml THF-a, 30 ml 2-propanola, 15 ml H20 i 15 ml konc. HC1. Smeša je omogućeno da se meša u toku noći i koncentruje u vakumu i dobijena je vodena suspenzija. Suspenzija je ekstrahovana tri puta sa Et20, isprana sa rastvorom soli, koncentrovana i dobijeno je 2.56 g žute čvrste sutpance. Uzorak je rastvoren u 40 ml vrelog metanola, tretiran sa 40 ml vode i omogućeno je da se ohladi. Ceđenjem i sušenjem na vazduhu je dobijeno 1.22 g (35.8%) žute, kristalne čvrste supstance; tt 78-79°C;<!>H NMR (CDCI3/400 MHz) 6.76 (d, IH, 7=9.1 Hz), 7.51 (t, IH, 7=8.7 Hz), 10.27 (s, 1 H), 11.39 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -123.5 (d, 1F, 7=6.8 Hz);<13>C NMR (CPCI3/IOO MHz) 110.6 (d, 7=17.0 Hz), 111.1 (d, 7=11.1 Hz), 114.6 (d, 7=4.4 Hz), 138.4 (d, 7=2.7 Hz), 159.6 (d, 7=260.2 Hz), 161.3 (d,7=2.9Hz), 191.7 (d, 7=9.0 Hz); MS (EI) 174 (M, 100), 176 (M+2, 30). Alanal. Izrač. C^CIF 02: C, 48.16; H, 2.31. Nađeno: C, 48.34; H, 2.45.
Stupanj 4. Pobijanje etil 6- hloro- 5- fluoro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 1.1 g (6.7 mmol) 3-hloro-2-fluoro-6-hidroksibenzaldehida u 2 ml PMF-a dodato je 1.0 g (7.2 mmol) kalijum karbonata i molekulska sita 3A. Smeša koja je mešana je zagrevana na 70°C i tretriana sa 1.5 ml (1.69 g, 10.0 mmol) etil 4,4,4-trifluorokrotonata. Posle 1 h smeša je tretirana sa dodatnim I. 5 ml etil 4,4,-trifluorkrotonata i omogućeno je da reaguje u toku noći. U ohlađenu smešu je dodato IM HC1, smeša je ekstrahovana tri puta sa metil hloridom i spojene orgasnke frakcije su osušene i koncentrovane. Rezultujuće ulje je rastvoreno u etru, isprano tri puta i koncentrovano da bi se dobilo ulje. Hromatografskim prečišćavanjem (silicijum dioksid, 5-10% EtOAc/heks) dobijeno je 0.76 g (35%) bistrog, žutog ulja:<!>H NMR (CDC13/400 MHz) 1.37 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 4.34 (m, 2H), 5.72 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.77 (dd, IH, 7=8.8 Hz), 7.32 (t, 1 H, 7=8.5 Hz), 7.92 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.7 (d, 3F, 7=6.8 Hz), -119.6 (d, 1F, 7=7.7 Hz);<13>C NMR (CDCI3/IOO MHz) 14.2, 61.9, 70.8 (q, 7=33.4 Hz), 110.0 (d, 7=18.1 Hz), 112.6 (d, 7=4.0 Hz), 114.4 (d,7=17.3Hz), 118.2 (.7=2.3 Hz), 123.2 (q, 7=287.3 Hz), 129.2 (d, 7=4.6 Hz), 133.2 (d, 7=1.3 Hz), 152.2 (d,7=4.4Hz), 154.9 (d, 7=256.4 Hz), 163.3; MS (ESI+) 325 (M+l, 100), MS (EI) 324 (M+, 21), 255 (100), 227 (83);. HRMS (EI)m/ zizrač za (C13H903C1F4): 324.0176, nađeno 324.0171.
Stupanj 5. Pobijanje etil 6- hloro- 5- fenoksi- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilata
U 162.3 g (0.5 mmol) etil 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata je dodato 75 mg (0.80 mmol) fenola i 120 mg (0.87 mmol) kalijum karbonata u 1.5 ml PMF-a. Smeša je zagrejana na 110°C i omogućeno je mešanje u toku noći. Posle hlađenja, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana tri puta sa dietil etrom. Spojene organske frakcije su isprane sa vodom, osušene i koncentrovane da bi se dobilo sirovo ulje. Preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8, 4.0 cm x 25 cm kolona, gradijent 50%-100% CH3CN) dobijeno je 50 mg (25.1%) bistrog, bezbojnog ulja:<*>H NMR (CPC13/400 MHz) 1.28 (s, 3H, 7=7.1 Hz), 4.26 (m, 2H), 5.70 (q, IH, 7=6.7 Hz), 6.82 (d, 2H, 7=7.9 Hz), 6.87 (d, IH, 7=8.7 Hz), 7.06 (t, 1 H, 7=7.4 Hz), 7.31 (t, 2H, 7=8.1 Hz), 7.38 (d, IH, 7=8.9 Hz), 7.79 (s, IH);<19>F NMR (CPCl3/400 MHz) -78.7 (d, 3F, 6.8 Hz); MS (ESI+) 399 (M+l, 100); MS (EI) 398 (M+, 50), 329 (100), 283 (79), 231 (32). HRMS (EI)m/ zizrač za (C19H1404C1F): 398.0533, nađeno 398.0538.
Stupanj 6. Pobijanje 6- hloro- 5- fenoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U uzorak dobijen iz stupnja 5 dodato je 3.5 ml THF-a, 1 ml metanola i 0.5 ml rastvora 100 mg LiOH-H20 u H20. Smeša je mešana i zagrevana na 100°C u toku 30 min. Posle mešanja na st u toku noći, smeša je razblažena sa IM HC1 i ekstrahovana tri puta sa Et20. Spojeni ekstraktisu osušeni i koncetrovaniin vacuoi dobijeno je 49.5 mg (kvant.) žute čvrste susptance.<l>HNMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.89 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.88 (d, 2H, 7=7.8 Hz), 7.06-7.12 (m, 2 H), 7.37 (t, 2H, 7=8.1 Hz), 7.61 (d, 1 H, 7=9.0 Hz), 7.77 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=6.7 Hz);,<3>C NMR (d<6->aceton/100 MHz) 71.2 (q, 7=33.0 Hz), 115.1, 115.8, 116.6 (q, 7=1.1 Hz), 119.3 (q, 7=0.8 Hz), 122.0, 123.8, 124.5 (q, 7=286.9 Hz), 130.9, 131.2, 134.7, 148.7, 153.6, 158.8, 164.4; MS (ES+) 283 (M+l, 100); MS
(ES-) 369 (M-H, 100). HRMS (ES-)m/ zizrač za (C17H9O4CIF3): 369.0136, nađeno 369.0159.
Opšti postupak za dobijanje natrijumovih soli
Natrijum 8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 56.5 mg (0.187 mmol) 8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 1.5 ml etanola je tretiran sa 1.85 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđeno je 59 mg (kvant.) beličaste čvrste susptance. 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 5.97 (q, IH, 7=7.0 Hz), 7.31 (d, IH, 7=1.7 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.41 (d, 1H,-7=1.9 Hz), izmena acetilenskih protona pod baznim uslovima; MS (ES+) 303 (M+l, 100).
Natrijum 8-but-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Rastvor 75.8 mg (0.229 mmol) 8-but-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 2.0 ml etanola je tretiran sa 2.274 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđen je kvantitativni prinos žute čvrste susptance.<*>H NMR (CD3OD/400 MHz) 1.22 (t, 3H,J=7. 6Hz), 2.44 (q, 2H,7=7.6Hz), 5.88 (q, 1 H, 7=7.2 Hz), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.32 (s, IH).
Natrijum 6-hloro-8-[(2-lfuorofenil)etinil]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 84.3 mg (0.213 mmol) 6-hloro-8-[(2-fluorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 2.0 ml etanola je tretiran sa 2.108 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđen je kvantitativni prinos žute čvrste susptance.<!>H NMR (CD3OD/400 MHz) 5.97 (q, IH, 7=7.2 Hz), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, IH), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, IH).
Natrijum6-hloro-8-(3-lfuoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometii)-2H-hromen-3-karboksiIat
Rastvor 52.0 mg (0.135 mmol) 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 2.0 ml etanola je tretiran sa 1.334 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđen je kvantitativni prinos žute čvrste susptance.<J>H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.29 (d, 3H, 7=1.6 Hz), 5.84 (q, IH,7=7.2Hz), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.24-7.29 (m,3H), 7.40 (s, IH).
Natrijum 6-hIoro-8-(4-etiIfeniI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Rastvor 6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline 51.9 mg (0.136 mmol) u 2.0 ml etanola je tretiran sa 1.345 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđen je kvantitativni prinos žute čvrste susptance.<*>H NMR (CD3OD/400 MHz) 1.25 (t, 3H, 7=7.6 Hz), 2.67 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.82 (q, IH, 7=7.2 Hz), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 3H).
Natrijum 6-hIoro-8-(4-hIoro-3-metiIfeniI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline 31.5 mg (0.078 mmol) u 2.0 ml etanola je tretiran sa 0.775 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđen je kvantitativni prinos žute čvrste susptance. 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.39 (s, 3H), 5.77 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.25-7.28 (m, IH), 7.34 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.79 (s, IH).
Natrijum6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline 46.6 mg (0.117 mmol) u 2.0 ml etanola je tretiran sa 1.160 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđen je kvantitativni prinos žute čvrste susptance.<J>H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.20 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.77 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.93 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.26-7.32 (m, 4H), 7.78 (s, IH).
Natrijum 6-hIoro-7-(4-etiIfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Rastvor 47.6 mg (0.119 mmol) 6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 1.5 ml etanola je tretiran sa 1.18 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđeno je 51 mg (kvant) beličaste čvrste susptance.<l>H NMR (CD3OD/400 MHz) 1.25 (t, 3H, 7=7.7 Hz), 2.68 (q, 2H,7=7.7Hz), 5.79 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.92 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.25 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.37 (m, 2H); MS (ES+) 399 (M+l, 100).
Natrijum 6-hloro-7-(5-lfuoro-2-metilfenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
Pomoću opšteg postupka za dobijanje natrijumovih soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca. 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.22 (s, 3H), 5.85 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.38 (s, IH), 6.64 (dd, IH), 6.92 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7.42 (s, IH), 7.45 (s, IH).
Natrijum 6-hIoro-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Pomoću opšteg postupka iz Primera 545 dobijena je beličasta čvrsta susptanca. 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 2.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.81 (q, IH,J=7.2Hz), 6.18 (s, IH), 6.79 (s, IH), 7.02 (d, IH, J=7.6 Hz), 7.22 (d, lH,J=7.8Hz), 7.40 (s, 2H).
Natrijum 6-hloro-7-(4-etoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Pomoću opšteg postupka iz Primera 545 dobijena je beličasta čvrsta susptanca.<!>H NMR (CD3OD/300 MHz) 1.43 (t, 3H, 7=6.9 Hz), 4.08 (q, 2H, J=7.0 Hz), 5.81 (q, IH, J=7.1 Hz), 6.32 (q, IH), 7.00 (s, 4H), 7.39 (s, IH), 7.40 (s, IH).
Natrijum 6-hIoro-7-(2-hloro-4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Pomoću opšteg postupka za dobijanje natrijumovih soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca. LC-MS (ES-) 431 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z izrač za (M-l; Ci9H12ClF204) 431.0059, nađeno 431.0025.
Natrijum 6-hloro-7-(2-fluoro-4-etilfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Pomoću opšteg postupka za dobijanje natrijumovih soli dobijena je čvrsta susptanca boje slonovače.<l>RNMR (CD3OD/300 MHz) 1.45 (t, 3H, .7=5.7 Hz), 2.90 (q, 2H, .7=5.4 Hz), 5.90 (q, IH, .7=4.8 Hz), 6.46 (s, IH), 7.29 (d, 2H, .7=3.9 Hz), 7.36 (d, IH,.7=9Hz), 7.70 (s, IH), 7.94 (s, IH); MS (ES+) 417 (M+l, 100); LC-MS čistoća 99% na 3.515 min (UV), 100% ELSD).
Natrijum 6-hloro-7-(4-etinil-2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
Pomoću opšteg postupka za dobijanje natrijumovih soli dobijena je svetio žuta čvrsta susptanca. 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.49-7.44 (m, 3H), 6.85 (dd, .7=6.6 Hz, 9.5 Hz, IH,), 6.68 (s, IH), 5.89 (q, .7=7.2 Hz, IH), acetilenski proton pri baznim uslovima se izmenjuje.
Natrijum 6-hIoro-7-(4-cijano-2-metilfenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Pomoću opšteg postupka za dobijanje natrijumovih soli dobijena je svetio žuta čvrsta susptanca.<l>HNMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, IH), 7.59-7.56 (dd, .7=2.1 Hz, 8.4 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.45 (s, IH), 6.83 (d, J=8.4 Hz, IH) 6.68 (s, IH), 5.99 (d, .7=7.2 Hz, IH), 2.39 (s, 3H).
Natrijum 6-hloro-7-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
U rastvor 0.785 g (2.51 mm) 6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 20 ml etanola dodato je 24.9 ml 0.1008 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku pola sata. Isparljive susptance su uklonjene. Ostatak je rastvoren u 20 ml vode. Rezultujući rastvor je zamrznut i liofilizovan i dobijena je svetio žuta čvrsta supstanca. LC-MS (ES-) 301 (M-H, 100). HRMS (ES-) m/z izrač za (M-l; C14H12F304) 301.0790, nađeno 301.0810.
Natrijum 6-hIoro-5-fenoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 110 mg (0.297 mmol) 6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 3.0 ml etanola je tretiran sa 2.94 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana i obezbeđeno je 116 mg (kvant.) beličaste čvrste susptance.<l>H NMR (CD3OD/400 MHz) 5.90 (q, IH, .7=7.2 Uz), 6.81 (d, 2H, .7=8.3 Hz), 6.93 (d, IH, .7=8.9 Hz), 7.05 (t, IH, .7=7.5 Hz), 7.32 (t, 2H, .7=8.6 Hz), 7.42 (d, IH, .7=8.9 H), 7.56 (s, IH); MS (ES+) 371 (M+l, 100).
(2R) 6,8-dihloro-7-(cikloheksiImetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hroinen-3-karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 1 f je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpal AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm, dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim vremenom 3.29 min: ESHRMSm/ z423.0344 (M-H, C18H1604F3C12, izrač 423.0372).<*>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.89 (s, IH), 7.61 (s, IH), 5.98 (q, IH,J=7. 0Uz), 3.88 (d, 2H, .7=5.6 Hz), 1.77 (m, 3H), 1.68 (m, 3 H), 1.29 (m, 2H), 1.22 (m, 3H);<19>F NMR (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin/400 MHz) -78.14 (d, 3F, .7=7.8 Hz, S-enantiomer), -78.26 (d, 3F, 7=7.5 Hz, R-enantiomer).
(2S)6,8-dihloro-7-(cikloheksilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 1 f je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpal AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm dobijen je S-enantiomer kao frakcija 2 sa retencionim vremenom 6.56 min: ESHRMSm/ z423.0392 (M-H, C18H1604F3Cl2, izrač 423.0372).<*>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.89 (s, IH), 7.61 (s, IH), 5.98 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.88 (d, 2H, 7=5.6 Hz), 1.77 (m, 3H), 1.68 (m, 3 H), 1.29 (m, 2H), 1.22 (m, 3H);19F N<M>R (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin/400 MHz) -78.14 (d, 3F, .7=7.8 Hz, S-enantiomer), -78.26 (d, 3F, .7=7.5 Hz, R-enantiomer).
(2R)6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru le je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpal AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 10/90/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim fremenom 3.99 min: ESHRMSm/ z383.0016 (M-H, C15H12O4F3CI2, izrač 383.0059).<!>H NMR (aceton-dgMOO MHz) 7.87 (s, IH), 7.60 (s, IH), 5.97 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.86 (d, IH, 7=6.4 Hz), 2.15 (m, IH), 1.07 (d, 6H,7=6.4Hz);<19>F NMR (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin/400 MHz) 78.17 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer), - 78.30 (d, 3F, 7=7.2 Hz, R-enantiomer).
(2S) 6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru le je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpal AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 10/90/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je S-enantiomer kao frakcija 2 sa retencionim fremenom 4.80 min: ESHRMSm/ z383.0016 (M-H, CisHjzC^FaCfe, izrač 383.0059). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.60 (s, IH), 5.97 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.86 (d, IH, 7=6.4 Hz), 2.15 (m, IH), 1.07 (d, 6H, 7=6.4 Hz);<19>F NMR (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin/400 MHz) -78.17 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer), - 78.30 (d, 3F, 7=7.2 Hz, R-enantiomer).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-{[izopropiI(metil)amino]metil}-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro-( rizopropil( metiQaminolmetill- 2-
ftrifluorometiO- 2H- hromen- 3- karboksilata
Etil 7-(bromometil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera 16, stupanj 3 (01597/1PR) (1.0 g, 2.5 mmol) je rastvoren u DMF-u (5 ml). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu ispod azota i dodat je izopropil(metil)-amin (0.26 ml, 2.5 mmol) je dodato u rastvor, a zatim je praćeno dodavanjem kalijum karbonata (0.345 g, 2.5 mmol). Pošto je smeša mešana na st u toku 3 h, LCMS je pokazalo daje nastao proizvod. Reakcija je zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan i dobijen je sirovi proizvod. Estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 7-{[ izopropil( metil) amino] metil)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Rastvor estra iz primera 1 je rastvoren u 10 ml smeše MeOFI/TFIF = 1/1, tretiran sa natrijum hidroksidom (2.5 M, 2.5 ml) i mešan na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1.0 M HC1 do pH=l. Jedinjenje je ekstrahovanao sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen iznad anhidrovanog MgS04. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na RPHPLC sa 40% do 95% ACN u vodi sa 0.05% TFA i dobijeno je 0.5 g beličaste supstance (2 stupnja, prinos 57%>): ESHRMSm/ z364.0922 (M+H, Ci6H1803F3NCl, izrač 364.0959).<!>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.54 (s, IH), 5.82 (q, IH, J=6.8 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.85 (m, IH), 2.86 (s, 3H), 1.50 (d, 6H, J=6.8 Hz).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(diizopropiIamino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Trifluoacetat 6-hloro-7-[(diizopropilamino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao bela pena (prinos u 2 stupnja 37%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a: ESHRMSm/ z392.1266 (M+H, C18H2203F3C1N, izrač 392.1235).<l>HNMR (aceton-d6/400 MHz) 7.89 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.51 (s, IH), 5.88 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 1.57 (d, 12H, .7=6.4 Hz).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(2,6-dimetilpiperidin-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiselineTrifluoacetat 6-hloro-7-[(2,6-dimetilpiperidin-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao žuta pena (prinos u 2 stupnja 38%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a: ESHRMSm/ z404.1242. (M+H, Ci9H2203F3ClN, izrač 404.1235).<l>HNMR (aceton-d6/400 MHz) 7.88 (s, IH), 7.71 (d, IH,J=4. 0Hz), 7.50 (d, IH, .7=13 Hz), 5.87 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.62 (d, 2H, .7=13 Hz), 3.5 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.4 (m, IH), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, IH), 0.96(m, 6H).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(2,5-dimetilpirolidin-l-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Trifluoacetat 6-hloro-7-[(2,5-dimetilpirolidin-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao žuto ulje (prinos u 2 stupnja 23.6%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a: ESHRMSm/ z390.1085 (M+H, C18H20O3F3CIN, izrač 390.1078).<*>H NMR (aceton-oV400 MHz) 7.89 (m, IH), 7.71 (m, 2H), 5.88 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.72 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.40 (m, 6H).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-{[(etil(metil)amino]metil}-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiselineTrifluoacetat 6-hloro-7- {[(etil(metil)amino] metil} -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao beličasta pena (prinos u 2 stupnja, 18%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a: ESHRMSm/ z350.0792 (M+H, C15H1503F3C1N, izrač 350.0765). 'H NMR (aceton-dtsMOO MHz) 7.59 (s, IH), 7.34 (s, IH), 7.07 (s, IH), 5.66 (q, IH, .7=6.8 Hz), 4.35 (m, IH), 4.10 (m, IH), 3.16 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.22 (m,
3H, J=6.8 Hz).
(2S) 6-hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 3h je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpal AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim fremenom 4.74 min: ESHRMSm/ z 311. 0111(M-H, C17H1704F3Cl2, izrač 377.0762).<*>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.62 (t, 2H,J=6. 6Hz), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, IH), 1.75 (m, 2H), 1.12 (s, 6H, 7=6.3 Hz);<19>F NMR (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin/300 MHz) -78.20 (d, 3F,.7=7.8Hz, S-enantiomer), -78.35 (d, 3F,.7=7.5Hz, R-enantiomer).
(2R) 6-hIoro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 3h je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpal AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 2 sa retencionim fremenom 6.61 min: ESHRMSm/ z377.0765 (M-H, CI7H1704F3C1, izrač 377.0762).<!>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.84 (s, IH), 7.45 (s, IH), 5.88 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.62 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, IH), 1.75 (m, 2H), 1.12 (s, 6H, .7=6.3 Hz);<I9>F NMR (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin/300 MHz) -78.20 (d, 3F, .7=7.8 Hz, S-enantiomer), -78.35 (d, 3F, 7=7.5 Hz, R-enantiomer).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-[( 5- metilpiridin- 2- il) metil]- 2-( trifluorometiiy2H- hromen- 3- karboksilata
Bromo(5-metilpiridin-2-il)magnezijum (10.4 ml, 2.6 mmol) je razblažen sa 5 ml THF-a u atmosferi azota i rastvor je ohlađen na -78°C. U gornji rastvor je dodat ZnCl2(340 mg, 2.5 mmol) i smeša je mešana u toku 0.5h. Etil 7-(bromometil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat iz primera 16 Stupanj 3 (01597/1PR) (1.0 g, 2.5 mmol) je dodat u gornju smešu a zatim PdCl2(PPh3)2(18 mg, 0.025 mmol). Smeša je zagrevana na sobnu temepraturu i zagrejana je na 50°C u toku 3 h. LCMS ukazuje daje nastalo oko 15% proizvoda. Čvrsta susptanca je proceđena i filtrat je koncentrovan i dobijena je sirova smeša, koja je prečišćena na RPHPLC eliranjem sa 10 do 95% ACN u vodi sa 0.05% TFA i dobijeno je 150 mg željenog proizvoda kao braon ulja (prinos 15%) koji je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje tifluoroacetata6- hloro- 7-[( 5- metilpiridin- 2- il) metill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilne kisel ine
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao braon ulje (prinos 29%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z384.0608 (M+H, C18H1403F3C1N, izrač 384.0609).<*>H NMR (aceton-de/400 MHz) 8.73 (m, IH), 8.27 (dd, IH, 7=8.4, 1.6 Hz), 7.88 (s, IH), 7.63 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.63 (s, IH), 7.20 (s, IH), 5.84 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.58 (d, 2H, 7=3.2 Hz), 2.53 (s, 3H).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(4-metiIpiridin-2-il)metiI]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-[( 4- metilpiridin- 2- il) metill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Bromo(4-metilpiridin-2-il)magnezijum (10.4 ml, 2.6 mmol) je razblažen sa 5 ml THF-a u atmosferi azota i rastvor je ohlađen na -78°C. U gornji rastvor je dodat ZnCl2(340 mg, 2.5 mmol) i smeša je polako zagrejana na s.t. i zagrejana na 50°C u toku 3h. Smeša je ohlađena ponovo na -78°C i dodat je etil 7-(bromometil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera 16 Stupanj 3 (01597/1PR) (1.0 g, 2.5 mmol) u gornju smešu, a zatim PdCl2(PPh3)2(18 mg, 0.025 mmol). Smeša je zagrevana na sobnu temepraturu i zagrejana je na 50°C u toku 3 h. LCMS ukazuje daje nastalo 40% proizvoda.Reakcija je zustavljena sa IM HC1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastovrom soli i osušen iznad MgS04. Filtrat je koncentrovan i dobijen je čvrst proizvod, koji je prečišćen sa RPHPLC eluiran sa 10 do 95% ACN u vodi sa 0.05%> TFA i dobijeno je 50 mg željenog proizvoda kao braon ulja (prinos 5%) koji je poželjne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje tifluoroacetata 6- hloro- 7- f( 4- metilpiridin- 2- il) metil~ l- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao bela čvrsta susptanca (prinos 45%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 604a, stupanj 2: ESHRMSm/ z384.0628 (M+H, C18H14O3F3CIN, izrač 384.0609).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(6-metilpiridin-2-iI)metil]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao žuta čvrsta suptanca (prinos u 2 stupnja 4.2%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 604b: ESHRMSm/ z384.0628 (M+H, d^C^ClN, izrač 384.0609).<!>H NMR (aceton-dV300 MHz) 8.11 (t, IH, 7=7.0 Hz), 7.88 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.55 (d, IH, 7=7.0 Hz), 7.33 (d, IH, 7=7.0 Hz), 7.15 (s, IH), 5.84 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.53 (d, 2H,7=3.2Hz), 2.73 (s, 3H).
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(5-metoksipiridin-2-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(5-metoksipindin-2-il)metil]-2-(tnfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao žuta čvrsta suptanca (prinos u 2 stupnja 5.3%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 604b: ESHRMSm/ z400.0565 (M+H, CigHnC^ClN, izrač 400.0558).<!>H NMR (aceton-aV300 MHz) 7.87 (s, IH), 7.60 (t, IH,7=7.2Hz), 7.55 (s, IH), 7.08 (s, IH), 6.82 (d, IH, 7=7.2 Hz), 6.60 (d, IH, 7=7.2 Hz), 5.81 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.15 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
(2R) 6-hloro-7-(4-metilbenziI)-8-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9x je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpak AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 20/80/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim fremenom 4.90 min: ESHRMSm/ z381.0536 (M-H, C^HnOsFsCl, izrač 381.0500).<l>HNMR (aceton-d^OO MHz) 7.87 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.13 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.07 (d, 2H,7=14.7Hz), 4.01 (d, IH, 7=14.7 Hz), 2.27 (s, 3H);<19>F NMR (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin/300 MHz) -78.20 (d, 3F,7=7.5Hz, S-enantiomer), -78.35 (d, 3F, 7=7.5 Hz, R-enantiomer).
(2S) 6-hloro-7-(4-metilbenzil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9x je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem kolone Chiralpak AD eluiranjem sa iPA/heptan/TFA = 20/80/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je S-enantiomer kao frakcija 2 sa retencionim fremenom 6.61 min: ESHRMSm/ z381.0540 (M-H, Ci9H1303F3Cl, izrač 381.0500).<*>H NMR (aceton-đgMOO MHz) 7.87 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.13 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.07 (d, 2H, J=14.7 Hz), 4.01 (d, IH, J=14.7 Hz), 2.27 (s, 3H);<19>F NMR (d6-benzen/6 ekv, (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin/300 MHz) -78.20 (d, 3F,J=7.5 Hz, S-enantiomer), -78.35 (d, 3F, J=7.5 Hz, R-enantiomer).
6-hloro-7-(4-formilbenzil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 4- fomrilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 7-(bromometil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata iz Primera 16, stupanj 3 (2.0 g, 5.0 mmol) i Pd(PPh3)4(174 mg, 0.15 mmol) su pomešani u PME (50 ml) i smeša je zagrejana na 50°C u toku 10 min. Rastvor 4-formilfenilboronske kiseline (1.12 g, 7.5 mmol) u EtOH/PME (1:1,4 ml) je dodat u gornjiu smešu i zatim je dodato 2M Na2C03(5 ml, 10 mmol). Smeša je zatim zagrejana na 90°C u toku noći. Reakcija je zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan i dobijen je sirovi čvrsti proizvod, koji je prečišćen fromatografijom na Biotage eluiranjem sa 5 do 10% EtOAc u heksanu i dobijeno je 1 g željenog proizvoda kao žute čvrste susptance (47%>), koja je bila pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 4- formilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-hloro-7-(4-formilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena kao bela čvrsta suptanca (prinos 44%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 2: ESHRMSm/ z395.0327 (M-H, C19H11O4F3CI, izrač 395.0292).<]>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 10.0 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.87 (d, 2H, 7=7.6 Hz), 7.59 (s, IH), 7.48 (d, 2H,
.7=7.6 Hz), 7.04 (s, IH), 5.82 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.23 (d, 2H,.7=4.4Hz). 7-{4-[(terc-butoksikarbonil)amino]benzil}-6-hloro-2-(trifluorometil)- 2H-hromen-3-karboksilna kiselina 7- {4-[(terc-Butoksikarbonil)amino]benzil} -6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao žuta čvrsta susptanca (stupanj 1, prinos 76% i stupanj 2, prinos 54%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 604h:<!>H NMR (aceton-d^OO MHz) 8.34 (šs, IH), 7.87 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.50 (d, 1H,7=8.4 Hz), 7.17 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.61 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.04 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Trifluoroacetat 7-(4-aminobenziI)-6-hIoro-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
7-{4-[(terc-Butoksikarbonil)amino]benzil}-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina (300 mg, 0.62 mmol) je mešana u 3 ml dioksana i 0.62 ml HC1 (4M) u dioksanu sa 6 h.<l>H NMR je ukazao da je reakciona smeša u odnosu 1:1 polazni materijal:proizvod. Dodatnih 0.3 ml 12M HC1 je dodato. Posle još jednog mešanja u toku noći, dodato je 0.3 ml 12M HC1 u 3 ml MeOH i 3 ml vode u gornju smešu i smeša je mešana u toku 6 h. Smeša je prečišćena sa RPHPLC eluranjem sa 20 do 65% ACN u vodi sa 0.1%) TFA i dobijen je proizvod kao bela čvrsta susptanca sa čistoćom >95%. ESHRMSm/ z384.0594 (M+H, Ci8H1403F3ClN, izrač 384.0609).<!>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.39 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.22 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.02 (s, IH), 5.82 (q, IH,7=7.2Hz), 4.15 (m, 2H).
6-hloro-7-[4-(hidroksimetil)benziI]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-Hloro-7-(4-formilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina (Primer 604 g) (21 mg, 0.49 mmol) je rastvoren u MeOH:THF (1:1) (3 ml). Dodat je NaBFL, (20 mg, 0.49 mmol) je dodato u gornji rastvor u porcijama. Posle mešanja u toku 15 min, reakcija je završena. Reakcija je zaustavljena sa (zas.) NH4CI, organski sloj je ekstrahovan sa EtOAc i osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je naslovno jedinjenje kao ulje, koje je očvrsnulo stajanjem kao bela čvrsta supstanca (prinos 95%): ESHRMSm/ z397.0457 (M-H, Ci9H1304F3Cl, izrač 397.0449). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.31 (d, 2H, 7=8.2 Hz), 7.22 (d, 2H, 7=8.2 Hz), 6.92 (s, IH), 5.80 (q, IH,7=7.2Hz), 4.59 (s, 2H), 4.09 (d, 2H, 7=4.3 Hz). 7-(4-acetiIbenzil)-6-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina 7-(4-acetilbenzil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao bela čvrsta supstanca (prinos u 2 stupnja, 40%) postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 604 h: ESHRMSm/ z409.0432 (M-H, C20H13O4F3CI, izrač 409.0449). 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.93 (d, 2H, .7=8.4 Hz), 7.88 (s, IH), 7.59 (s, IH), 7.39 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.01 (s, IH), 5.83 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.19 (d, 2H, 7=3.6 Hz), 2.55 (s, 3H). 6-hloro-7-(4-cijanobenzil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina 6-Hloro-7-(4-cijanolbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao beličasta čvrsta supstanca (stupanj 1 prinos 49%, stupanj 2 prinos 99%) postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 604 h: ESHRMSm/ z392.0289 (M-H, Ci^oC^ClN, izrač 392.0296).<l>HNMR (aceton-d^OO MHz) 7.88 (s, IH), 7.72 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.59 (s, IH), 7.47 7.39 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.06 (s, IH), 5.83 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.22 (d, 2H, 7=3.6 Hz). 7-(4-karboksibenzil)-6-hloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina7-(4-Karboksibenzil)-6-hloro-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao bela čvrsta supstanca (2 stupnja, prinos 6%) postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 604 h: ESHRMSm/ z411.0207 (M-H, C19H1i05F3Cl, izrač 411.0242). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.98 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.87 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.39 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.01 (s, IH), 5.81 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.20 (d, 2H, 7=3.6 Hz). 6-hloro-7-[4-(dimetilamino)-benzil]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina6-Hloro-7-[4-(dimetilamino)-benzil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao žuto ulje (prinos u 2 stupnja, 6.5%) postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 604 h: ESHRMSm/ z412.0948 (M+H, C2oHi803F3ClN, izrač 412.0922). 'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.86 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.27 (m, 4H), 6.95 (s, IH), 5.81 (q, IH,7=7.2Hz), 4.07 (m, 2H), 3.11 (s, 6H).
Dihidrohlorid 6-hloro-7-(pirimidin-5-ilmetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIne kiseline
Dihidrohlorid 6-hloro-7-(pirimidin-5-ilmetil)- 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je pripremljen kao kao žuta polu čvrsta supstanca (prinos u 2 stupnja, 13.1%) postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 604 h: ESHRMSm/ z371.0438 (M+H, d^nC^Cl^, izrač 371.0405).<1>HNMR(aceton-d6/400 MHz) 9.02 (s, IH), 8.71 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.15 (s, IH) 5.84 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.18 (d, 2H, 7=2.4 Hz).
Trifluoroacetat 7-(4-aminobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 4- r( terc- butoksikarboniQaminolbenzill- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar iz primera 604h, stupanj 1 (100 mg, 0.195 mmol) je rastvoren u THF. Dodat je 1%> Pd/CaC03u gornji rastvor i smeša je hidrogenizovana na 25 psi i 25°C u toku 3 sata. LCMS je pokazao daje bilo >94%> željenog proizvoda i >6% preredukovanog proizvoda. Čvrsta susptanca je proceđena i filtrat je koncentrovan i dobijena je beličasta čvrsta suptanca, koja je bila pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Dobijanje trifluoroacetat 7-( 4- aminobenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je rastvoren u 0.3 ml HC1 u THF/EkO^l/l. Smeša je mešana na st u toku 2 dana. Dodatna 2 ml TFA su dodata u gornji rastvor i rastvor je mešan u toku 2 dana. LCMS je pokazao da postoji manje od 10% proizvoda. Smeša je zagrejana na 50°C u toku 4 h. Posle prečišćavanja, spojeni de-Boc-estar je ponovo rastvoren u THF/MeOH=2/l i NaOH (2.5M, 2.5 ekv.). Smeša je mešana na st u toku noći. Smeša je prečišćena sa RPHPLC i dobijeno je naslovno jedinjenje kao amorfna čvrsta supstanca: ESHRMSm/ z350.0994 (M+H, Ci8H,503F3ClN2, izrač 350.0999).<*>H NMR (aceton-oV400 MHz) 7.38 (m, 3H), 7.11 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.00 (d, IH, 7=8.1 Hz), 6.93 (s, IH), 6.71 (d, IH, 7=8.1 Hz) 5.78 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.04 (s, 2H).
6-hloro-7-(tien-3-ilmetil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( tien- 3- ilmetil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 7-(bromometil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera 16, stupanj 3 (2.0 g, 5.0 mmol) je rastvoren u PME (10.8 ml). Podata je tien-3-ilboronska kiselina (127.96 mg, 5.00 mmol) u gornji rastvor i sledelio je dodavanje Pd(PPh3)4(40 mg). Posle dodavanja 2M Na2C03(5.0 ml), reakcija je zagrejana na 60-70°C. Boja reakcije je promenjena od žute u crvenu i nazad do žute. Rastvor je zagrejan do refluksa u toku 2 sata. U gornju smešu je dodato dodatnih 107 mg tien-3-ilboronske kiseline i Pd(PPh3)4(8 mg). Posle 2 sata, reakcija je razblažena sa 5 ml vode i eKStranovana sa ctu/\c. urgansKi sioj je ispran sa iNan^u3jzas.j i osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je naslovno jedinjenje. Estar (tamno ulje) je prečišćeno hromatografijom eluirano sa 5 do 10% EtOAc u heksanu i dobijeno je 620 mg i bilo je pogodne čistoće za korišćene bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( tien- 3- ilmetin- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(tien-3-ilmetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 2.<l>HNMR (aceton-d^OO MHz) 7.88 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.39 (m, IH), 7.09 (m, IH), 7.09 (m, IH) 6.98 (m, IH), 6.85 (s, IH), 5.78 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.09 00 (d, 2H, 7=4.4 Hz).
8-formiI-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- formil- 6- metil- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 2-hidroksi-5-metil-l,3-benzenkarbokaldehida (5.0 g, 30.46 mmol), K2C03(8.41 g, 60.92 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (7.68 g, 45.69 mmol) u anhidrovanom DMF-u (40.0 ml) je zagrevano na 80°C u atmosferi suvog N2u toku 18 h. Smeša je zatim ohlađena, sipana na 1.2 M HC1 (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je crveno ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 50% CH2Cl2/heksan i dobijena je svelo žuta čvrsta suptanca (2.2 g, 23%): GCMSm/ z 314.0(M+).<*>H NMR (CPCl3/400 MHz) 10.42 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.26 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 8- fonnil- 6- metil- 2-( trilfuorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
8-Formil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: LCMSm/ z287.3, 309.2 (M+H, M+23).<!>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 10.42 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.62 (s, IH), 5.98 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.35 (s, 3H).
8-(hidroksimetiI)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8-( hidroksimetil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 8-formil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz primera 605 a, stupanj 1 (0.32 g, 1.02 mmol) je rastvoren u smeši THF (1.5 ml) i etanol (1.5 ml) i rastvor su ohlađeni na 0°C (ledeno kupatilo). Podat je natrijum borhidrid (0.04 g, 1.02 mmol) u porcijama u gornji rastvor i omogućeno je da se smeša meša u toku 1 sata. Reakcija je zaustavljena sa 0.5 HC1 (5 ml) i ekstrahovana sa CH2C12(2 x 10 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 1), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje (0.3 g, 93%): GCMSm/ z316.0 (M+).<*>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.78 (s, IH), 7.11 (s, IH), 7.11 (s, IH), 6.96 (s, IH), 5.71 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.67 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 2.27 (s,3H), 1.33 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 8-( hidroksimetil)- 6- metil- 2-( trifluorometiQ- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline 8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(triiluorom
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: LCMSm/ z287.0520, 309.2 (M-H, C13H,o04F3, izač. 287.0526). 'H NMR (DMSO-d^OO MHz) 7.77 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.14 (s, IH), 5.98 (q, IH, J=7.0 Hz), 5.18 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
6-metiI-8-(fenoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- metil- 8-( fenoksimetil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Trifenilfosfin vezan za polimer (1.2 g, 3.6 mmol) je suspendovan u anhidrovanom THF-u (10 ml) i omogućeno je da se smeša meša u toku 15 minuta. Etil 8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen kao u Primeru 605b, stupanj 1 (0.38 g, 1.20 mmol), fenol (0.17 g, 1.80 mmol) i PEAP (0.31 g, 1.80 mmol) su dodati u gornju smešu koja je mešana u toku 18 sati. Rezultujuća smeša je proceđena kroz sloj celita i koncentrovanain vacuoi dobijena je beličasta suptanca (0.47 g, 98%). Nije izvođeno dalje prečišćavanje. GCMSm/ z392.0 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje 6- metil- 8-( fenoksimetil)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
6-Metil-8-(fenoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onom postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z363.0831 (M-H, C19H14O4F3, izrač.
363.0839). 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.88 (s, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 5.86 (q, IH,J=7. 0Hz), 5.12 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
6-metil-8-[(feniltio)metil]-2-(trilfuorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- metil- 8-[ rfeniltio)- metill- 2-(' trifluorometin- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Trifenilfosfin vezan za polimer (1.2 g, 3.6 mmol) je suspendovan u anhidrovanom THF-u (10 ml) i omogućeno je da se smeša meša u toku 15 minuta. Etil 8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilat je pripremljen kao u Primeru 605b, stupanj 1 (0.38 g, 1.20 mmol), benzentiol (0.20 g, 1.80 mmol) i PEAP (0.31 g, 1.80 mmol) su dodatu u gornju smešu koja je mešana u toku 18 sati. Rezultujuća smeša je proceđena kroz sloj celita i koncentrovanain vacuoi dobijeno je žuto ulje (0.49 g, 98%). Nije izvođeno dalje prečišćavanje. GCMSm/ z408.0 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje 6- metil- 8-( fenoksimetil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
6-Metil-8-(fenoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim onom postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z379.0585 (M-H, C^HnC^S, izrač. 379.0610). 'H NMR (CPC13/400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.29 (m, 5H), 7.20 (s, IH), 5.72 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.11 (s, 2H),2.21 (s, 3H).
8-(anilinometil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8-( jodometil)- 6- metil- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Suspenzija polimera za koji je vezan trifenilfosfm (0.29 g, 0.88 mmol) u anhidrovanom CH2C12(5 ml) je ohlađena na 0°C (ledeno kupatilo) i mešana je u toku 15 minuta. Etil 8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u Primeru 605b, stupanj 1 (0.20 g, 0.63 mmol), imidazol (0.06 g, 0.88 mmol) i jod (0.19 g, 0.76 mmol) su dodati u gornju smešu koja je omogućeno da se meša u toku 15 min, na 0°C. Smeša je zagrejana do sobne temeprature, i mešana još dodatna 3 sata. Rezultujuća smeša je proceđena kroz sloj celita i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo ulje. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 50% metilen hlorida u heksanu i dobijeno je svetio žuto ulje (0.14g, 79%>). GCMSm/ z426.0 (M+).<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.64 (s, IH), 7.11 (s, IH), 6.94 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.44 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (m, 3H).
Stupanj 2. Dobijanje etil 8-( anilinometil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 8-(jodometil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.14 g, 0.32 mmol) i anilina (0.03 ml, 0.32 mmol) je rastvorena u anhidrovanom DMF (2 ml), rastvor je zagrejan na 90°C i tretiran sa K2C03(0.05 g, 0.39 mmol). Reakcija je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit. Filtrat je kondenzovan i dobijeno je ulje. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 70% metilen hlorida u heksanu i dobijeno je svetio žuto ulje (0.11 g, 88%): GCMSm/ z391.00 (M+).<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.70 (s, IH), 7.19 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 6.94 (s, IH), 6.74 (m, IH) 6.65 (m, 2H), 5.77 (q, IH,7=7.0Hz), 4.33 (m, 4H), 4.18 (šir. s, IH), 2.25 (s, 3H), 1.36 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje 8-(' anUinometil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
8-(anilinometil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim onom postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z362.0989 (M-H, d<g>HnOsFaN, izrač. 362.0999).<*>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.74 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.15 (s, IH), 7.07 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.58 (m, IH), 5.87 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
8-(metoksimetil)-6-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8-( metoksimetil)- 6- metil- 2- ftrifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 8-(jodometil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u Primeru 605e, stupanj 2 (0.2 g, 0.47 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml) i zatim je rastvor ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). U gornji rastvor dodat je natrijum metoksid (0.32 ml, 1.41 mmol) u kapima, koji je mešan u toku 2 sata na 0°C. Rastvor je zagrejan na sobnoj tmeperaturi i mešan još dodatna 2 sata. Reakcija je kondenzovanain vacuoi dobijeno je žuto ulje (0.15 g, 98%). Nije izvođeno dalje prečišćavanje: GCMSm/ z330.00 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje 8-( metoksimetil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
8-(Metoksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru
602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z301.0664 (M-H, ChH^Fs, izrač. 301.0682). 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.83 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.19 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
8-(etoksimetil)-6-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8-( etoksimetiiy6- metil- 2-( trifluorometiD- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 8-(jodometil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u Primeru 605e, stupanj 2 (0.2 g, 0.47 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml) i zatim je rastvor ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). U gornji rastvor je dodat natrijum etoksid (0.10 g, 1.41 mmol) u kapima, koji je mešan u toku 2 sata na 0°C. Rastvor je zagrejan na sobnoj tmeperaturi i mešan još dodatna 2 sata. Reakcija je kondenzovanain vacuoi dobijeno je žuto ulje (0.16 g, 98%). Nije izvođeno dalje prečišćavanje: GCMSm/ z344.00 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje 8-( etoksimetil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
8-(Etoksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z315.0852 (M-H, C^H^C^, izrač. 315.0839). 'H NMR (aceton-dgMOO MHz) 7.82 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.18 (s, IH), 5.79 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.49 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
6-metil-8-[(metiltio)metiI]-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- metil- 8-[( metiltio) metill- 2- ftrifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 8-(jodometil)-6metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u Primeru 605e, stupanj 2 (0.2 g, 0.47 mmol) je rastvoren u metanolu (4 ml) i zatim je rastvor ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). Dodat je natrijum tiometoksid (0.04 g, 0.52 mmol) u kapima u gornji rastvor, koji je mešan u toku 2 sata na 0°C. Rastvor je zagrejan na sobnoj tmeperaturi i mešan još dodatna 2 sata. Reakcija je kondenzovanain vacuoi dobijeno je žuto ulje (0.16 g, 98%). Nije izvođeno dalje prečišćavanje: GCMSm/ z346.00 (M+).
Stupanj 2. Dobijanje 8-( etoksimetil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
8-(Etoksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim onom postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z317.0466 (M-H, C4H12O3F3S, izrač. 317.0454). 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.82 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.17 (s, IH), 5.82 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.68 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.27.
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3,8-dikarboksilnakiselina
Stupanj 1. Dobijanje dietil 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- riromen- 3, 8-
dikarboksilata
Smeša etil 3-formil-2-hidroksi-5-metilbenzoata (6.18 g, 29.69 mmol), K2C03(8.19 g, 59.38 mmol), trietilamina (11.99 g, 118.75 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (19.95 g , 118.75 mmol) u anhidrovanom DMSO (40.0 ml ) je zagrejana na 90°C u atmosferi suvog N2u toku 5 sati. Smeša je zatim ohlađena i omogućeno je mešanje na sobnoj temperaturi u toku 15 sati. Reakcija je sipana u 1.2 M HC1 (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je tamno crveno ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 100% CH2C12i dobijena je svetio narandžasta čvrsta susptanca (4.5 g, 42%);<!>H NMR (aceton-dV400 MHz) 7.84 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.46 (s, IH), 5.86 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.30 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (m, 6H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- metil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3. 8-
dikarboksilne kiseline
6-Metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3,8-dikarboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: LCMSm/ z301.0329 (M-H, C0H8O5F3, izrač. 301.0318). 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.48 (s, IH), 5.87 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.34 (s, 3H).
8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8-[ hidroksi( fenil) metill- 6- metil- 2-( trilfuorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Etil 8-formil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u Primeru 605a, stupanj 1 (0.45 g, 1.43 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF-u (5 ml) i rastvor je ohlađen na -78°C (suvi led/aceton). Podat je fenilmagnezijum bromid (1.58 ml, 1.58 mmol) u gornji rastvor u kapima, i omogućeno je mešanje u toku 4 sata. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom (20 ml) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), proceđeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je narandžasto ulje. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 100% CH2CI2i dobijeno je svetio žuto ulje (0.3 g, 54%). GCMSm/ z392.0 (M+).<]>H NMR (CPCI3/4OO MHz) 7.62 (s, IH), 7.32 (m, 6H), 6.95 (s, IH), 6.10 (s, IH), 5.68 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 8- benzil- 6- metil- 2-(' trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 8-[hidroksi(fenil)metil]-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.28 g, 0.70 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (5 ml). Trietilsilan (0.24 g, 2.10 mmol) je dodat u kapima u gornji rastvor, koji je omogućeno da se meša u toku 18 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim natrijum bikarbonatom (15 ml) i ekstrahovani sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje, koje je očvrslo stajanjem (0.3 g, 98%), GCMSm/ z376.0 (M+).<!>H NMR (CPCI3/4OO MHz) 9.67 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 6.93 (s, IH), 6.89 (s, IH) 5.70 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.29 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) 1.32 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje 8-( hidroksimetil)- 6- metil- 2-( trifluorometil')- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z347.0859 (M-H, C19HHO3F3, izrač. 347.0890).<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.79 (s, IH), 7.28 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.97 (s, IH), 6.92 (s, IH), 5.68 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.94 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
6-metil-8-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksietiI)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- metil- 8-( 2, 2. 2- trifluoro- l- hidroksietil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Aldehid iz Primera 605a, stupanj 1 (2.0 g, 6.37 mmol) u THF-u (20 ml) je ohlađen na 0°C i tretiran sa 98% trimetil(trimetil)silanom (1.18 g, 8.28 mmol) i 15 mg tetrametilamonijum hlorida. Omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnu temepraturu i meša u toku noći. HF (48%», 0.24 ml) je dodat u reakciju i reakcija je mešana u toku 6 sati. Pošto je LCMS pokazala da nema polaznog materijala u reakciji, reakcija je zaustavljena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena iznad MgS04i koncentrovanain vacuoi dobijena je žuta polu čvrsta susptanca (2.84 g) koja je bila pogone čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 6- metil- 8-( 2, 2, 2- trifluoro- l- hidroksietilV2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Metil-8-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksietil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao žuta čvrsta susptanca (prinos 78%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 2: ESHRMSm/ z355.0393 (M-H, Ci4H904F6, izrač. 355.0400).<l>HNMR (aceton-d6/400 MHz) 7.87 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.33 (s, IH), 5.86 (q, IH, .7=7.2 Hz), 5.55 (m, IH), 2.31 (s, 3H).
8-(l-hidroksietil)-6-metiI-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8-( l- hidroksietil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 8-formil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat pripremljen kao u Primeru 605a, stupanj 1 (1.00 g, 3.18 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF-u (10 ml) i rastvor je ohlađen na -78°C (suvi led/ aceton). Metilmagenzijum bromid (1.16 ml, 3.50 mmol) je dodat u kapima u gornji rastvor, i omogućeno je da se meša u toku 2 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zaićenog amonijum hlorida (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje. Ulje je prečišćeno fleš hroamtografijom (silika gel) sa 10% MeOH/CH2Cl2i dobijeno je svetio žuto ulje (0.3 g, 54%): GCMSm/ z330.0 (M+).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.67 (s, IH), 7.26 (s, IH), 6.94 (s, IH), 5.68 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.11 (m, IH), 4.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.34 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 8- n- hidroksietil)- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
8-(l-Hidroksietil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: LCMSm/ z301.0681 (M-H, C14H1204F3, izrač. 301.0682).
'H NMR (aceton-oV400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.0 Hz), 5.12 (m, IH), 3.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.35 (m, 3H).
6-metiI-8-(2,2,2-trifluoroetiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- metil- 8-( 2, 2, 2- trifluoro- l- r( lH- imidazol- 1-
ilkarbonotiolil) oksi"| etil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Alkohol iz Primera 605k, stupanj 1 (2.20 g, 5.73 mmol) je rastvoren u CH2C12(40 ml). U gornji rastvor je dodat tiokarboniidiimdazol (1.70 g, 8.59 mmol), a zatim PMAP (89.6 mg, 0.73 mmol). Smeša je mešana na st u toku noći. Podatni tiokarbonidiimidazol (0.2 g, 0.11 mmol) je dodat u gornji rastvor i reakcija je mešana na st u toku 4 sata. Smeša je propuštena kroz sloj silika gela i sloj je ispran sa 30% EtOAc u heksanu i dobijeno je svetložuto ulje (2.16 g, 76%): LCMS 495.05 (M+H) koje je bilo pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćvanja.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- metil- 8-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar iz primera stupanj 1 (2.1 g, 4.25 mmol) je rastvorenu toluenu (15 ml). U gornji rastvor dodat je Et3SiH (30 ml, 0.18 mol). Smeša je zagrevana do refluksa. Benzoil peroksid (1.03 g, 4.25 mmol) u toluenu (15 ml) je dodat u 4 porcije u intervalima od po 15 min. Smeša je zagrejana do refluksa u toku
6 sati i mešana na st u toku noći. Smeša je propuštena kroz soloj silicijum
dioksida i sloj je ispran sa 5% do 10% EtOAc u heksanu i dobijen je sirov proizvod : LCMSm/ z369.15 (M+H). Estar je bio pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. Stupanj 2. Dobijanje 6- metil- 8-( 2, 2, 2- trifluoro- l- hidroksietil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline 6-Metil-8-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksietil)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao beličasta čvrsta susptanca postupkom sličnim postupku opisanom u primeru 2a, stupanj 2: ESHRMSm/ z339.0467 (M-H, C14H903F6, izrač. 399.0450).<l>H NMR (aceton-dgAlOO MHz) 7.86 (s, IH), 7.30 (s, IH), 7.28 (s, IH), 5.88 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.59 (m, 2H), 2.3 l(s, 3H).
8-etil-6-metiI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- etil- 6- metil- 2- rtrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 8-(l-hidroksietil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripemljen kao u Primeru 6051, stupanj 1 (0.30 g, 0.91 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (5 ml). Trietilsilan (0.32 g, 2.73 mmol) je dodat u kapima u gornji rastvor, koji je omogućeno da se meša 18 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim natrijum bikarbonatom (15 ml) i ekstrahovana sa Et20 (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04i proceđeni. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeno je ulje koje je očvrsnulo stajanjem (0.28 g, 98%): GCMSm/ z314.0. 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.66 (s, IH), 6.98 (s, IH), 6.85 (s, IH), 5.70 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.30 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (m, 3H), 1.15 (m,3H).
Stupanj 2. Pobijanje 8- etil- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
8-Etil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: LCMSm/ z285.0752 (M-H, Ci4H1203F3, izrač. 285.0733).<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.82 (s, IH), 7.02 (s, IH), 6.89 (s, IH), 5.68 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.64 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (m, 3H).
8-metoksi-6-metil-2-(trifluoronietil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 5- bromo- 2- hidroksi- 3- metoksibenzaldehid
Rastvor 2-hidroksi-3-metoksibenzaldehid (10.0 g, 65.79 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 ml) je ohlađen na 0°C (leđno kupatilo). U gornji rastvor dodat je brom (12.55 g, 78.95 mmol) u kapima, i omogućeo je da se meša u toku 2 sata. Reakcija je zagrejana na sobnu temepraturu i razblažena sa vodom (100 ml). Nastao je svetio braon talog. Čvrsta susptanca je proceđena 1 isprana sa vodom (50 ml). Filtrat je osušen u visokom vakumu i dobijena je svetio braon čvrsta susptanca (12.2 g, 80.0%). GCMSm/ z231.0. 'H NMR (CPCV400 MHz) 10.97 (s, IH), 9.82 (s, IH), 7.29 (s, IH), 3.89 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- bromo- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Smeša 5-bromo-2-hidroksi-3-metoksibenzaldehid (3.44 g, 14.89 mmol), K2C03(4.10 g, 29.78 mmol), trietilamin (6.02 g, 59.57 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (10.00 g, 59.57 mmol) u anhidrovanom PMSO (5.0 ml) je zagrejana u 90°C u suvoj atmosferi N2u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u 2.4 M HC1 (50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je tamno žuto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografijom (silika gel) i eluirano sa 10% EtOAc/heksan i dobijeno je svetio žuto ulje koje je očvrslo stajanjem (3.5 g, 63%): GCMSm/ z380.0 (M+). 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.79 (s, IH), 7.02 (s, IH), 6.97 (s, IH), 5.73 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje etil 8- metoksi- 6- metil- 2-(' trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša etil 6-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.40 g, 1.05 mmol), trimetilboroksina (0.33 g, 2.63 mmol), Pd(PhPh3)4(0.13 g, 0.11 mmol) i K2C03(0.58 g, 4.20 mmol) u anhidrovanom PMF-u (5.0 ml) je zagrejana na 90°C u atmosferi suvog N2u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u 2.4M HC1 (20 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano da bi se dobilo žuto ulje (0.23 g, 70%): GCMSm/ z316.0 (M+).<X>U NMR (COC13/400 MHz) 7.64 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.63 (s, IH), 5.70 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 4. Pobijanje 8- metoksi- 6- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
8 -Metoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina j e pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z287.0546 (M-H, C13H10O4F3, izrač. 287.0526).<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.82 (s, IH), 7.02 (s, IH), 6.89 (s, IH), 5.68 (q, IH, .7=7.0 Hz), 2.64 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (m, 3H).
6-hloro-5-izopropil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3- hloro- 6- hidroksi- 2- izopropil- 5- metilbenzaldehida 4-Hloro-5-izopropil-2-metilfenol (5.0 g, 27.08 mmol) i magnezijum hlorid (3.87 g, 40.61 mmol) su pomešani u acetonitrilu (150 ml) i smeša je ohlađena na 0°C (ledeno kupatilo). U gornju smešu je dodat trietilamin (10.28 g, 101.55 mmol), a zatim para-formaldehid (5.48 g, 182.79 mmol) , koja je mešana na 0°C u toku 1 sat. Smeša je zagrejana na sobnu temepraturu i zatim zagrejana na 90°C u toku 1 nedelje. Sadržaj je sipan u vodu (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su ipsrani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijena je beličasta čvrsta suptanca koja je podvrgnuta fleš hroamtografiji (silika gel) i eluirana sa 100% CH2C1 i dobijena beličasta čvrsta susptanca (1.83 g, 32%): GCMSm/ z212.0 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 5- izopropil- 8- metil- 2- ftrifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša 3-hloro-6-hidroksi-2-izopropil-5-metilbenzaldehida (1.83 g, 8.6 mmol), K2C03(2.38 g, 17.3 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (2.17 g, 12.9 mmol) u anhidrovanom PMF-u (10.0 ml) je zagrejana na 90°C u atmosferi suvog N2u toku 18 sati. Smeša je zatim ohlađena, sipana u 0.5M HC1 (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni eketrakti su isprani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je tamno ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 50% CH2Cl2/heksan i dobijeno je žuto ulje (2.1 g, 68%): GCMSm/ z362.0 (M+).<l>U NMR (CPCl3/400 MHz) 8.07 (s, IH), 7.02 (s, IH), 5.64 (q, IH,7=7.0Hz), 4.23 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (m, IH), 1.26 (m, 3H), 1.12 (m, 6H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 5- izopropil- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-5-izopropi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: LCMSm/ z333.0501 (M-H, C15H1303F3C1, izrač. 333.0500).
'H NMR (aceton-d6/400 MHz) 8.20 (s, IH), 7.31 (s, 2H), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.73 (s, IH), 2.20 (s, 3H), 1.41 (m, 6H).
(2R)-6-hloro-8-izopropil-5-metiI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 6 je razdvojena hiranom hromatografijom korišćenjem Kromasil 10CFJJ kolone i eluiranjem sa 20% MTBE u heptanu sa 0.2% sirćetne kiseline i detektovanjem na 280 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa vremenom zadržavanja 7.95 min:<!>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.54 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.64 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 3.08 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 1.01 (m, 6H).<19>F NMR (benzen-7,5/400 MHz; 6 ekv. (R)-(+)-(l-natfil)etilamin) -77.95 (d, 3F, 7=10.4 Hz, S-enantiomer), -78.00 (d, 7=10.4 Hz, R-enantiomer).
(2S)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 6 je razdvojena sa hiranom hromatografijom korišćenjem Kromasil 10CHI kolone i eluiranjem sa 20% MTBE u heptanu sa 0.2% sirćetne kiseline i detektovanjem na 280 nm i dobijen je S-enantiomer kao frakcija 2 sa vremenom zadržavanja 10.26 min: 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.54 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.64 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.08 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 1.01 (m, 6H). F NMR (benzen-^400 MHz; 6 ekv. (R)-(+)-(l-natfil)etilamin) -77.95 (d, 3F, .7=10.4 Hz, S-enantiomer), -78.00 (d, .7=10.4 Hz, R-enantiomer).
6-hloro-7-(izobutilsulfiniI)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-( izobutilsulfinil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (Primer 7d) (0.47 g, 1.19 mmol) je rastvoren u smeši aceton (10 ml) i voda (10 ml) i ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). Reakcija je tretirana sa oksonom (0.73 g, 1.19 mmol) i mešana na 0°C u toku 10 minuta, a zatim zagrejana na sobnu temepraturu u toku 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijena je žuta čvrsta susptanca koja je podvrgnuta HPLC (reverzna faza) i eluirana sa 50-95% ACN/voda sa 0.05% TFA i dobijena je žuta čvrsta susptanca (0.4 g, 82%): LCMSm/ z411.0 (M+H). 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.65 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.24 (s, IH), 5.73 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.30 (m, 2H), 2.90 (m, IH), 2.70 (m, IH), 2.38 (m, IH), 1.33 (m, 3H), 1.20 (m, 3H), 1.07 (m, 3H).
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 7-( izobutilsulfinil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(izobutilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z381.0142 (M-H, CjsH^FjCIS, izrač. 381.0170). 'H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.95 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.44
(m, IH), 5.94 (q, IH, .7=7.0 Hz), 2.98 (m, IH), 2.64 (m, IH), 2.27 (m, IH), 1.18 (m, 3H), 1.06 (m, 3H).
6-hloro-7-(izobutilsulfonil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( izobutilsulfonil)- 2-(' trifluorometin- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (Primer 7d, stupanj 2) (0.44 g, 1.12 mmol) je rastvoren u smeši aceton (5 ml) i voda (5 ml) i ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). Reakcija je tretirana sa oksonom (2.06 g, 3.35 mmol) i mešana na 0°C u toku 10 minuta, a zatim zagrejana na sobnu temepraturu u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijena je žuta čvrsta susptanca kao smeša oksidovanih proizvoda. Smeša nije dalje prečišavana i korišćena je u sledećem stupnju. GCMSm/ z426.0 (M+).
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 7-( izobutilsulfonil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(izobutilsulfonil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z397.0092 (M-H, C^HoO^ClS, izrač. 397.0119). 'H NMR (aceton-^400 MHz) 7.97 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.65 (s, IH), 5.98 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.41 (m, 2H),2.21 (m, IH), 1.06 (m, 6H).
(2R)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 7d je razdvojena hiralnom hromatografijom korišćenjem Daicel Chiral Pak AD kolone za eluiranje sa 30% etanola u hepatnu i detektovanjem na 244 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim vremenom 6.86 minuta: ESHRMSm/ z365.0270 (M-H, C15H13F303C1S, izrač. 365.0226).<*>H NMR (aceton-^OO MHz) 7.20 (s, IH), 7.16 (s, IH), 6.74 (s, IH), 5.65 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 2.72 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 0.90 (m, 6H).<19>F NMR (benzen-7/400 MHz; 6 ekv. (R)-(+)-(l-natfil)etilamin) -77.81 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer) -78.01 (d, 3F,7=8.4Hz, R-enantiomer).
(2S)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 7d je razdvojena hiralnom hromatografijom korišćenjem Daicel Chiral Pak AD kolone za eluiranje sa 30% etanola u hepatnu i detektovanjem na 244 nm i dobijen je S-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim vremenom 8.76 minuta: ESHRMSm/ z365.0255 (M-H, C15H13F303C1S, izrač. 365.0226).<*>H NMR (aceton-76/400 MHz) 7.20 (s, IH), 7.16 (s, IH), 6.74 (s, IH), 5.65 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.72 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 0.90 (m, 6H).<19>F NMR (benzen-7/400 MHz; 6 ekv. (R)-(+)-(l-naftil)etilamin) -77.81 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer) -78.01 (d, 3F, 7=8.4 Hz, R-enantiomer).
6-hIoro-7-(propilamino)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( propilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Primer 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i propilamina (0.13 ml, 1.54 mmol) je rastvoren u anhidrovanom PMF-u (5 ml), koji je zagrejan na 90°C i tretiran sa K2C03(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 40% metilen hloridom u heksanu u dobijeno je svetio žuto ulje (0.44 g, 79%): GCMSm/ z363.00 (M+).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.57 (s, IH), 7.08 (s, IH), 6.23 (s, IH), 5.63 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.73 (šir.s, IH), 4.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 1.01 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( propilamino)- 2-(, trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(propilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z334.0488 (M-H, C14H1203F3C1N, izrač. 334.0452). 'H NMR (aceton-^OO MHz) 7.74 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.37 (s, IH), 5.71 (q, 1H,7=7.0 Hz), 3.27 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.98 (m, 3H).
6-hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( izobutilaminoV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Primer 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i izobutilamina (0.15 ml, 1.54 mmol) je rastvoren u anhidrovanom PMF-u (5 ml), koji je zagrejan na 90°C i tretiran sa K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 40% metilen hloridom u heksanu u dobijeno je svetio žuto ulje (0.44 g, 76%>): GCMSm/ z377.00 (M+).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.57 (s, IH), 7.09 (s, IH), 6.30 (s, IH), 5.63 (q, IH,7=7.0Hz), 4.27 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 1.31 (m, 3H), 1.00 (m, 6H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( izobutilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z348.0604 (M-H, C^HmC^CIN, izrač. 348.0609).<l>H NMR (aceton-ć^OO MHz) 7.74 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.37 (s, IH), 5.71 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.31 (m, 2H), 2.00 (m, IH), 0.98 (m, 6H).
6-hloro-7-(butilamino)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-( butilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Primer 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i butilamina (0.15 ml, 1.54 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (5 ml), koji je zagrejan na 90°C i tretiran sa K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 40% metilen hloridom u heksanu u dobijeno je svetio žuto ulje (0.46 g, 79%): GCMSm/ z377.00 (M+).<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.58 (s, IH), 7.08 (s, IH), 6.23 (s, IH), 5.63 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.70 (šir.s, IH), 4.27 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 0.98 (m, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( butilaminoV2- ftrifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(butilamino)-2-(trifluOrometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z348.0599 (M-H, C15HHO3F3CIN, izrač. 348.0609). !H NMR (aceton-^OO MHz) 7.74 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.37 (s, IH), 5.71 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.30 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.95 (m, 3H).
6-hloro-7-(izopentilamino)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-(' izopentilaminos)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Primer 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i izopentilamina (0.18 ml, 1.54 mmol) je rastvoren u anhidrovanom PMF-u (5 ml), koji je zagrejan na 90°C i tretiran sa K2C03(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 40% metilen hloridom u heksanu u dobijeno je svetio žuto ulje (0.49 g, 82%): GCMSm/ z393.00 (M+). !H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.58 (s, IH), 7.09 (s, IH), 6.31 (s, IH), 5.64 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.27 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.71 (m, IH), 1.57 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 0.96 (m, 6H).
Stu<p>anj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( izopentilamino)- 2- ftrifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(izopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z362.0732 (M-H, Ci6H1603F3ClN, izrač. 362.0765). 'H NMR (aceton-^400 MHz) 7.74 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.37 (s, IH), 5.71 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.32 (m, 2H), 1.75 (m, IH), 1.58 (m, 2H), 0.96 (m, 6H).
6-hloro-7-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7- F( 3, 3- dimetilbutil) amino~ l- 2-
ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Primer 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i 3,3-dimetilbutilamina (0.21 ml, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom PMF-u (5 ml), zagrejana na 90°C i tretirana sa K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel) sa 40% metilen hloridom u heksanu u dobijeno je svetio žuto ulje (0.54 g, 87%): GCMSm/ z405.00 (M+).<*>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.58 (s, IH), 7.08 (s, IH), 6.22 (s, IH), 5.64 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.26 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.33 (m, 3H), 0.98 (s, 9H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7- r( 3, 3- dimetilbutil) amino]- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom
- u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z376.0885 (M-H, C17H1803F3C1N, izrač. 376.0922).<*>H NMR (aceton-^OO MHz) 7.74 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.37 (s, IH), 5.71 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.32 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
(2R)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 8c, 01598/1PR je razdvojena hiralnom hromatografijom korišćenjem ChiralPak AD kolone eluiranjem sa 10% izopropanola u hepatnu i detektovanjem na 280 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim vremenom 4.44 minuta: ESHRMSm/ z364.0944 (M+H, C16H18F304C1N, izrač. 364.0922).
'H NMR (aceton-<jfc/400 MHz) 7.21 (s, IH), 7.12 (s, IH), 6.62 (s, IH), 5.61 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.67 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.71 (m, 6H), 0.68 (m, 6H).<19>F NMR (benzen-7,/400 MHz; 6 ekv. (R)-(+)-(l-natfil)etilamin) -77.86 (d, 3F,7=8.4Hz, S-enantiomer) -78.05 (d, 3F, 7=7.2 Hz, R-enantiomer).
(2S)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 8c, 01598/1PR je razdvojena hiralnom hromatografijom korišćenjem ChiralPak AD kolone eluiranjem sa 10%> izopropanola u hepatnu i detektovanjem na 280 nm i dobijen je S-enantiomer kao frakcija 2 sa retencionim vremenom 9.24 minuta: ESHRMSm/ z364.0927 (M+H, C16H18F304C1N, izrač. 364.0922).
'H NMR (aceton-76/400 MHz) 7.21 (s, IH), 7.12 (s, IH), 6.62 (s, IH), 5.61 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.67 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.71 (m, 6H), 0.68 (m, 6H).
<19>F NMR (benzen-7/400 MHz; 6 ekv. (R)-(+)-(l-natfil)etilamin) -77.86 (d, 3F, 7=8.4 Hz, S-enantiomer) -78.05 (d, 3F,7=7.2Hz, R-enantiomer).
6-hloro-7-(neopentiIamino)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7- rneopentilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Primer 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i 3,3-dimetilbutilamina (0.13 g, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom PMF-u (5 ml), zagrejana na 90°C i tretirana sa K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja (0.6 g, 98%). Palje prečišćavanje nije korišćeno: GCMSm/ z391.00 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( neopentilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(neopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z362.0728 (M-H, Ci6Hi603F3ClN, izrač. 362.0765).<l>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.71 (s, IH), 7.13 (s, IH), 6.28 (s, IH), 5.62 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.98 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
6-hloro-7-(sek-butilamino)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( sek- butilaminoV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilata (Primer 7a, stupanj 2) (0.5 g, 1.54 mmol) i 3,3-dimetilbutilamina (0.11 g, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom PMF-u (5 ml), zagrejana na 90°C i tretirana sa K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja (0.58 g, 98%). Palje prečišćavanje nije korišćeno: GCMSm/ z377.00 (M+).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( sek- butilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
6-Hloro-7-(sek-butilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z348.0624 (M-H, C^HuOsFsClN, izrač. 348.0609).<l>HNMR (CPCl3/400 MHz) 7.73 (s, IH), 7.12 (s, IH), 6.25 (s, IH), 5.62 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.48 (m, IH), 1.62 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.00 (m, 3H).
7-benzil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Estru iz Primera 9k, stupanj 1, je dodat THF(7):EtOH(2):H20(l), a zatim LiOH (1.5 ekv.) i zagrevan na 40°C u toku 4 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu, koncentrovanain vacuo.Zakišeljena sa HC1 i koncentrovana do pH 1, proceđena je čvrsta supstanca i podvrgnta preparativnoj hromatografiji sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (95%). ESHRMSm/ z333.0751 (M-H, C18H1203F3, izrač. 333.0733).<!>H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.76 (s, IH), 7.33 (d, IH, 7=7.5 Hz), 7.13-7.26 (m, 5H), 6.84-6.88 (m, 2H), 5.81 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.27 (s, 2H).
7-(2-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Estar iz Primera 9n, stupanj 1 je hidrolizovan i prečišćen da bi se dobila karboksilna kiselina pomoću istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z361. 0323 (M-H, C^HnClFaOs, izrač. 367.0343).<*>H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13.16 (šir.s, IH), 7.78 (s, IH), 7.23-7.43 (m, 5H), 6.83-6.85 (m, 5H), 6.83-6.85 (m, IH), 6.80 (s, IH), 5.83 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.04 (s, 2H).
7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Estar iz Primera 9o, stupanj 1 je hidrolizovan i prečišćen da bi se dobila karboksilna kiselina pomoću istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z367.0368 (M-H, CigHnClF^Os, izrač. 367.0343).<!>H NMR (DMSO-45/400 MHz) 13.15 (šir.s, IH), 7.76 (s, IH), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.82 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.88 (s, 2H).
7-(2,4-dimetilbenziI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Estru iz Primera 9s, stupanj 5, je dodat THF(7):EtOH(2):H20(l), a zatim LiOH (1.5 ekv.) i zagrevan na 40°C u toku 4 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu, koncentrovanain vacuo.Zakišeljena sa HC1 i koncentrovana do pH 1, proceđena je čvrsta supstanca i podvrgnuta preparativnoj hromatografiji sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (93%). ESHRMSm/ z361.1062 (M-H, C2oH1603F3, izrač. 361.1046).<*>H NMR (DMSO-<fc/400 MHz) 13.19 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.33 (d, IH, 7=7.6 Hz), 7.00 (m, 3H), 6.77 (d, IH, 7=7.7 Hz), 6.70 (s, IH), 5.82 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.87 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
—o
(2S)-7-butil-6-hloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9a, stupanj 5 je razdvojena hiralnom hromatografijom korišćenjem ChiralPak AD kolone eluiranjem sa iPA/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je S-enantiomer kao frakcija 2 sa retencionim vremenom 7.83 minuta: ESHRMSm/ z333.0519 (M-H, C15H,3C1F303, izrač. 333.0500). 'H NMR (DMSO-ck/400 MHz) 13.13 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.00 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.62 (t, 2H, 7=7.5 Hz), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.860 (t, 3H, 7=7.3 Hz):<19>F NMR (benzen-75; 6 ekv. (R)-(+)-(l-naftil)etilamin) -77.82 (d, 3F, 7=6.8 Hz, R-enantiomer) -77.78 (d, 3F, 7=6.8 Hz, S-enantiomer).
(2R)-7-butil-6-hloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karbokfiilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9a, stupanj 5 je razdvojena hiralnom hromatografijom korišćenjem ChiralPak AD kolone eluiranjem sa iPA/heptan/TFA=5/95/0.1 i detektovanjem na 254 nm i dobijen je R-enantiomer kao frakcija 1 sa retencionim vremenom 5.38 minuta: ESHRMSm/ z333.0489 (M-H, CsHnCIFsCb, izrač. 333.0500). 'H NMR (DMSCM5/4OO MHz) 13.13 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.00 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.62 (t, 2H, 7=7.5 Hz), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.860 (t, 3H, 7=7.3 Hz):<19>F NMR (benzen-76; 6 ekv. (R)-(+)-(l-naftil)etilamin) -77.82 (d, 3F, 7=6.8 Hz, R-enantiomer) -77.78 (d, 3F,7=6.8Hz, S-enantiomer).
(2R)-6-hloro-7-(3,3-dimetiIbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9b, stupanj 3 je razdvojena hiralnom hromatografijom pomoću postupka opisanog u Primeru 609e, stupanj 1, R-enantiomer je identifikovan kao frakcija 1 sa retencionim vremenom 4.26 minuta: ESHRMSm/ z361.0797 (M-H, Ci7H17ClF303, izrač. 361.0813).<l>HNMR (DMSO-^400 MHz) 13.23 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.01 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.30 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 2H), 0.91 (s, 9H):<19>F NMR (benzen-^; 6 ekv. (R)-(+)-(l-naftil)etilamin) -77.80 (d, 3F, .7=6.8 Hz, R-enantiomer) -77.77 (d, 3F,
.7=6.8 Hz, S-enantiomer).
(2S)-6-hIoro-7-(3,3-dimetiIbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u Primeru 9b, stupanj 3 je razdvojena hiralnom hromatografijom pomoću postupka opisanog u Primeru 609e, stupanj 1, S-enantiomer je identifikovan kao frakcija 2 sa retencionim vremenom 10.35 minuta: ESHRMSm/ z361.0848 (M-H, C^HnCh^C^, izrač. 361.0813). 'H NMR (DMSO-76/400 MHz) 13.23 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.01 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.30 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 2H), 0.91 (s, 9H):<19>F NMR (benzen-J6; 6 ekv.
(R)-(+)-(l-nartil)etilamin) -77.80 (d, 3F, 7=6.8 Hz, R-enantiomer) -77.77 (d, 3F,.7=6.8Hz, S-enantiomer).
6-hloro-7-(cikloheksilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( cikloheksilmetin- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
U rastvor estra iz Primera 9a, stupanj 2 (3.0 g, 7.53 mmol) rastvorenog u THF-u (25 ml), dodat je Pd(dba)2(138 mg, 2 mol %), tfp (69 mg, 4 mol %) a zatim je špricom dodavan cikloheksilmetilcink hlorid (30 ml, 15 mmol). Reakcija je zagrejana na 65°C u toku 6 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u zasićeni vodeni amonijum hloridu (200 ml), ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Spojene organske frakcije su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 x 50 ml), vodenim IM HC1 rastvorom (2 x 50 ml) i rastvorom soli (2 x 50 ml), osušena iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovaniin vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 5% etil acetat/heksan). Željene frakcije su sakupljene i spojene, uklonjen je rastvaračin vacuodajući etil estar (2.10 g, 75%. Ovaj estar je bio pogodne čistoće da se koristi bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z369.2 (M+H).
Stupanj 2. Dobijanje etil 6- hloro- 7-( cikloheksilmetil)- 2-( trifluorometiQ- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar (stupanj 1) je hlorovan pomoću postupka koji je sličan onom opisanom u Primeru 609m, stupanj 1 (85%). Ovaj estar je bio pogone čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z403.1 (m+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( cikloheksilmetil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilane kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z373.0832 (M-H, C18H17C1 F303, izrač. 373.0813).<l>HNMR (DMSO-dfi/400 MHz) 13.28 (šir.s, IH), 7.79 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.93 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.48-2.54 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 6H), 1.02-1.11 (m, 3H), 0.91-0.97 (m, 2H).
7-(cikloheksilmetiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Estar iz Primera 609i (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka opisanog u Primeru 609d (99%>): ESHRMSm/ z339.1227 (M-H, C18H1803F3, izrač. 339.1203).<l>HNMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.33 (d, IH, 7=7.7 Hz), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 5.83 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.49 (m, 2H), 1.32-1.61 (m, 5H), 1.05-1.20 (m, 4H), 0.84-0.91 (m, 2H).
4,6-dihloro-7-(cikloheksilmetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1 Pobijanje etil 4, 6- dihloro- 7-( cikloheksilmetil)- 2-( trilfuorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Estar iz Primera 609i (Stupanj 2) je dalje hlorovan sledeći isti postupak hlorovanja kao u Primeru 609m, stupanj 1 (34%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z437.1 (M+H).
Stupanj 2. Dobijanje 4, 6- dihloro- 7-( cikloheksilmetil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z407.0396 (M-H, C18H16C12F303, izrač. 407.0923). }H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.62 (s, IH), 7.05 (s, IH), 6.10 (q, IH, .7=7.1 Hz), 2.50-2.61 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 7H), 1.07-1.11 (m, 4H).
6-hloro-7-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- r( 6- hloropiridin- 3- il) metill- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 7-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dobijen i prečišćen preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 609i, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 2-hloro-5-metilpiperidincink bromida (85%). ESLRMSm/ z398.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-[( 6- hloropiridin- 3- iQmetill- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar iz Stupanja 1 je dalje hlorovan sledeći isti postupak hlorovanja kao u Primeru 609m, stupanj 1 (93%>). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z432.0 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- dihloro- 7- r( 6- hloropiridin- 3- il) metill- 2-( trifluorometiD- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z401.9936 (M-H, C17H9C12O3F3N, izrač. 401.9906). !H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 13.13 (s, IH), 8.29 (d, IH, 7=2 Hz), 7.81 (s, IH), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, IH, 7=8.1 Hz), 7.12 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.04 (s, 2H).
6-hIoro-7-(3-metoksibenzil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 3- metoksibenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar iz Primera 9w (stupanj 1) (1.00 g, 234 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (25 ml). Gasoviti hlor je uvođen u ovaj rastvor u toku 15 min. Rastvor je omogućeno da stoji na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu, sipana u H20 (150 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 x 50 ml), vodenim 3M HC1 rastvorom (2 x 50 ml) i rastvorom soli (2 x 50 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuodajući 7-(2-hloro-3-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen karboksilnu kiselinu (42%), 7-(4-hloro-3-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen karboksilnu kiselinu (35%) i jedinjenje prema naslovu (158 mg, 17%) kao ćilibarno ulje. Estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z427.0
(M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3- metoksibenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen da bi se dobila karboksilna kiselina korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%>): ESHRMSm/ z397.0460 (M-H, C] 9HnC\ F303, izrač. 397.0449).<*>H NMR (PMSO-75/400 MHz) 13.16 (šir.s, IH), 7.79 (s, IH), 7.6 (s, IH), 7.17-7.21
(m, IH), 6.98 (s, IH), 6.73-6.76 (m, 3H), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.97 (s, 2H),3.68 (s, 3H).
7-(3-hidroksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje metil 7-( 3- hidroksibenziO- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilata
U ohlađeni (-20°C) rastvor koji se meša estra iz Primera 9w (stupanj 1) (152 mg, 0.500 mmol) dodat je BBr3IM u CH2C12(1.60 ml, 1.67 mmol). Rezultujući rastvor je omogućen da se zagreje na sobnu temeperaturu i meša u toku noći. Reakcija je ohlađena (-20°C) i pomoću šprica dodat je metanol. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi materijal je podvrgnut preparativnoj hromatografiji sa reverznom fazom i dobijeno je naslovno jedinjenje (146 mg, 83%): ESLRMSm/ z365.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- r3- hidroksibenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (97%): ESHRMSm/ z349.0683 (M-H, C18Hl2F303, izrač. 349.0682).<!>H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.16 (šir.s, IH), 9.27 (šir.s, IH), 7.78 (s, IH), 7.35 (d, IH, .7=7.6 Hz), 7.04 (t, IH, .7=7.6 Hz), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.55-6.63 (m, 3H), 5.83 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.80 (s, 2H).
6-hloro-7-(3-hidroksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje metil 6- hloro- 7-( 3- hidroksibenzil)- 2-(' trilfuorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Kiselina iz Primera 609m, stupanj 2 je podvrgnuta postupku kao što je opisano u 609n, stupanj 1 (77%): ESLRMSm/ z399.1 (M+H).
Stupanj 2. 6- hloro- 7-( 3- hidroksibenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilna kiselina
Estar iz stupanja 1 je hidrolizovan i prečišćen da bi se dobila karboksilna kiselina korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%>): ESHRMSm/ z383.0321 (M-H, CigHuCU^A, izrač. 383.0292). 'H NMR (DMSO-^400 MHz) 13.16 (šir.s, IH), 9.29 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.05 (t, IH,J=7. 7Hz), 6.96 (s, IH), 6.54-6.61 (m, 3H), 5.89 (q, IH,
.7=7.1 Hz), 3.91 (s, 2H).
7-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Estar iz Primera 6091 (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z368.0302 (M-H, Ci7H10ClF3NO3, izrač. 368.0296). 'H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.16 (šir.s, IH), 8.83 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.79 (s, IH), 7.69-7.79 (m, IH), 7.37-7.42 (m, 2H), 6.91-7.42 (m, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.94 (m, 2H).
4,6-dihloro-7-cikloheksil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- cikloheksil- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 7-cikloheksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dobijen i prečišćen preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 609i, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom cikloheksilcink bromida (67%). ESLRMSm/ z355.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 4, 6- dihloro- 7- cikloheksil- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar iz Stupanja 1 je dalje hlorovan sledeći isti postupak hlorovanja kao u Primeru 609m, stupanj 1 (91%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z423.0 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 4, 6- dihloro- 7- cikloheksil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z393.0258 (M-H, CI7H14Cl2F303, izrač. 393.0267). 'H NMR (OMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.63 (s, IH), 7.07 (s, IH), 6.10 (q, IH, .7=7.1 Hz), 2.85 (m, IH), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.20-1.43 (m, 6H).
7-(5-bromo-3-hloro-2-metoksibenzil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( 5- bromo- 2- metoksibenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 7-(5-bromo-2-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je dobijen i prečišćen preko postupka sličnog onome opisanom u Primeru 609i, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 2-metoksi-5-bromobenzilcink bromida (71%). ESLRMSm/ z471.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 7-( 5- bromo- 3- hloro- 2- metoksibenzil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar iz Stupanja 1 je dalje hlorovan sledeći isti postupak hlorovanja kao u Primeru 609m, stupanj 1 (83%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z538.9 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 7-( 5- bromo- 3- hloro- 2- metoksibenzil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (93%): ESHRMSm/ z508.9182 (M-H, C19H„BrCl2F304, izrač. 508.9164).<!>H NMR (PMSO-^400 MHz) 13.16 (šir.s, IH), 7.84 (s, IH), 7.64-7.65 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.88 (m, IH) 5.89 (q, IH, J=7.1 Hz), 4.04 (m, 2H), 3.66 (s, 3H).
7-(5-bromo-2-metoksibenziI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Estar iz Primera 609s, stupanj 1 je hidrolizovan i prečišćen da bi se dobila karboksilna kiselina korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (91%): ESHRMSm/ z440.9972 (M-H, C^HoB^Oj, izrač. 440.9944). !H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.78 (s, IH), 7.31-7.36 (m, 3H), 6.82-6.93 (m, 3H), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
6-hIoro-7-(3-hloro-2-metoksi-5-metiIbenziI)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-( 3- hloro- 2- metoksi- 5- metilbenzil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar iz Primera 609s, stupanj 2 je podvrnut istom postupku kao što je opisano za 61 lf, stupanj 1 (87%>). Estar je bio pogodne čistoće za dalje korišćenje u drugom stupnju . ESLRMSm/ z475.0 (M+H).
Stupanj 2. Dobijanje 6- hloro- 7-( 3- hloro- 2- metoksi- 5- metilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (92%): ESHRMSm/ z445.0246 (M-H, C2oH,4Cl2F304, izrač. 445.0216).<*>H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13
(šir.s, IH), 7.83 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.18 (d, IH, J=2Hz), 6.78 (m, 2H), 5.89 (q, IH, J=7.1 Hz), 3.60 (s, 2H), 2.17 (m, 3H).
6-bromo-7-(2-bromobenziI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( 2- bromobenzil)- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Jedinjenje je pripremljeno i prečišćeno pomoću istog postupka koji je opisan u Primeru 609i, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 2-bromobenzilcink bromida dajući estar (87%): ESHRMSm/ z441.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- bromo- 7-( 2- bromobenzil)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar (stupanj 1) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (glacijalnoj) (20 ml), dodat je Br2i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovanain vacuo.Voda (50 ml) je dodata u ostatak i zatim je reakcija ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni i isprani sa rastvorom soli (2 x 50 ml). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za dalju upotrebu bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z518.9 (M+H).
Stupanj 3. Dobijanje 6- hloro- 7-( 2- bromobenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilna kiselina
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (93%): ESHRMSm/ z488.9010 (M-H, C18H10Br2F303, izrač. 488.8943). 'H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.63-7.65 (m, IH), 7.05-7.33 (m, 4H), 6.60 (s, IH), 5.89 (q, IH, J=7.1 Hz), 4.08 (s, 2H).
■
6-hloro-7-(3-metilbutil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7-( 3- metilbutilV2-( trifluorometil)- 2H- riromen- 3-
karboksilata
Estar iz Primera 9a, stupanj 2 je kuplovan korišćenjem istog postupka opisanog u Primeru 61 ld, stupanj 1 korišćenjem odgovarajuće zamene 3-metilbut-l-ena (77%). ESLRMSm/ z343.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 3- metilbutil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar (Stupanj 1) je dalje hlorovan sledeći isti postupak hlorovanja kao u Primeru 609m, stupanj 1 (91%). Ovaj estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMSm/ z377.1 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-( 3- metilbutil)- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (95%): ESHRMSm/ z347.0685 (M-H, C,6H15C1 03F3, izrač. 347.0656).<J>H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.81 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.00 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.47-2.64 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 3H), 0.87-0.89 (m, 6H), 7.00 (s, IH), 5.89 (q, IH,J=l.\Hz), 2.47-2.64 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 1.37-1.41 (m,3H), 0.87-0.89 (m, 6H).
7-(5-bromo-2-metoksibenzil)-6-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- hloro- 7-) odo- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar iz Primera 9a, stupanj 2 je hlorovan korišćenjem istog postupka opisanog u Primeru 609m, stupanj 1 (81%). Estar je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja: ESLRMSm/ z432.9 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 7-( 5- bromo- 2- metoksibenzil)- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Estar (Stupanj 1) je kupi ovan i prečišćavan postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 609i, stupanj 1, sa odgovarajućom zamenom 2-hloro-5-metilpiridincink bromid (89%). ESLRMSm/ z504.9 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje 7-( 5- bromo- 2- metoksibenzilV6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (96%): ESHRMSm/ z474.9587 (M-H, C19H12BrCl F304, izrač. 474.9554).<J>H NMR (DMSO-d</400 MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.83 (s, IH), 7.40 (m, IH), 7.08 (d, IH, 7=2.4 Hz), 6.96 (d, IH, 7=8.7 Hz), 6.76 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H).
6,8-dihloro-7-(propilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6, 8- dihloro- 7-( propilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Etil 6-hloro-7-[(ciklopropilmetil)(propil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (primer 8 g (0.45 g, 1.07 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (50 ml). Natrijum acetat (0.7 g, 8.56 mmol) je dodat i omogućeno je rastvaranje. Hlor je uvođen kroz rastvor u toku 3 minuta do nastanka belog taloga. Rastvor je mešan još dodatna 3 sata. Dodat je zink u prahu (0.35 g, 5.35 mmol) i rastvor je mešan u toku 30 minuta. Reakcija je proceđena kroz sloj celita i kondenzovana do žute supenzije. Suspenzija je razdeljena između etra i vode. Organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad MgS04, proceđena i koncentrovanain vacuoi dobijeno je žuto ulje (0.4 g, 94%).
Nije izvođeno dalje prečišćavanje: GCMSm/ z398.00 (M+)
Stupanj 2. Pobijanje 6, 8- dihloro- 7-( propilamino)- 2-( trifluorometiQ- 2H-hromen- 3 - karboksilna kiselina
6,8-Dihloro-7-(propilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z368.0064 (M-H, C^nOsFaCfcN, izrač. 368.0063). 'HNMR (aceton-^OO MHz) 7.80 (s, IH), 7.43 (s, IH), 5.90 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.57 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.93 (m, 3H).
(2R)-7-benziI-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u primeru 42a, stupanj 2 je hiralno razdvojena korišćenjem istog postupka kao u Primeru 609e, stupanj 1, R-enantiomer je identifikovan kao frakcija 1 sa vremenom zadržavanja 5.45 min: ESHRMSm/ z347.0875 (M-H, C9HHF3O3, izrač. 347.0890).<l>H NMR (DMSO-đy400 MHz) 13.19 (šir.s, IH), 7.74 (s, IH), 7.11-7.27 (m, 6H), 6.74 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.11 (s, 3H). R-izomer:<19>F NMR (ćk-benzen; 6 ekv. (R)-(+)-(l-natfil)etilamin) -77.76 (d, 3F, 7=6.8 Hz, R-enantiomer) -77.74 (d, 3F, 7=6.8 Hz, S-enantiomer).
(2S)-7-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Racemska smeša jedinjenja pripremljenog u primeru 42a, stupanj 2 je hiralno razdvojena korišćenjem istog postupka kao za Primer 609e, stupanj 1, S-enantiomer je identifikovan kao frakcija 2 sa vremenom zadržavanja 10.00 min: ESHRMSm/ z347.0894 (M-H, C^H^C^, izrač. 347.0890).<*>H NMR (DMSO-deMOO MHz) 13.19 (šir.s, IH), 7.74 (s, IH), 7.11-7.27 (m, 7H), 6.74 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.11 (s, 3H). R-izomer:<19>F NMR (76-benzen; 6 ekv. (R)-(+)-(l-natfil)etilamin) -77.76 (d, 3F, 7=6.8 Hz, R-enantiomer) -77.74 (d, 3F, 7=6.8 Hz, S-enantiomer).
6-(benziloksi)-7-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 4-( benziloksi)- 3- bromofenola
U smešu MeOH (50 ml) i K2C03(49.36 g, 357 mmol) na st je dodat komercijalno dostupni 2-bromobenzen-l,4-diol (15g, 79 mmol) u MeOH (25 ml), a zatim je dodavan špricom benzil bromid (14.93 g, 10.8 ml). Rezultujuća smeša je refluktovana u toku 8 sati. Reakcija ohlađena na ST i sipana u zasićeni amonijum hlorid (500 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 x 150 ml), vodenim IM HC1 rastvorom (2 x 150 ml) i rastvorom soli (2 x 150 ml), osušene izand Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 10% etil acetat/heksan). ESLRMSm/ z280.9 (M+H).
Stupanj 2. Dobijanje 5-( benziloksi)- 4- bromo- 2- hidroksibenzaledhida
U ohlađeni rastvor fenola (stupanj 1) (4.7 g, 16.8 mmol) u ACN je ukapan MgCl2(1.92 g, 20 mmol) u porcijama dok je održavana temepratura ispod 10°C, a zatim paraformaldehid (2.52 g, 84 mmol) i TEA (9.5 ml, 67 mmol) dajući egzoterm od 15°C. Smeša je zagrevana na 72°C u toku 2 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu i sipana u zasićeni vodeni amonijum hlorid (500 ml), ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 x 150 ml), vodenim IM HC1 rastvorom (2 x 150 ml) i rastovrom soli (2 x 150 ml), osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovanain vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 5% etil acetat/heksan) ESLRMSm/ z306.9 (M+H).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6-( benziloksi)- 7- bromo- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U rastvor aldehida (stupanj 2) (1.80 g, 5.86 mmol) u DMF-u (50 ml) je dodat, kalijum karbonat (1.21 g, 8.79 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (1.97 g, 11.7 mmol). Smeša je zagrevana na 65°C u toku 4 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu, sipana u H20 (150 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim NaHC03rastvorom (2 x 50 ml), vodenim 3M HC1 rastvorom (2 x 50 ml) i rastvorom soli (2 x 50 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuodajući etil estar (2.4 g, 89%>). ESHRMSm/ z457.0
(M+H).
Stupanj 3. Dobijanje 6-( benzoiloksi)- 7- bromo- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 3) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z426.9835 (M-H, Ci8HuBr
F304) izrač. 426.9787).<!>H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.79 (s, IH), 7.32-7.46 (m, 7H), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 5.11 (s, 2H).
7-benzil-6-(benziIoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6-( benziloksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U rastvor p-benzil 9-BBN (11.58 ml, 5.78 mmol) u THF-u (20 ml) je dodat estar iz primera 611c, stupanj 3 (1.32 ml, 2.89 mmol) rastvoren u THF-u (25 ml) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku 15 min. U ovaj rastvor je dodat Pd(dppf)Cl-CH2Cl2(0.118 g, 5 mol%) i K3P04(vod.)
(3.18 ml, 6.36 mmol). Reakcija je zagrevana na 60°C u toku 4 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u H20 (150 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom NaHC03(2 x 50 ml), vodenim 3M HC1 rastvor (2 x 50 ml) i rastvorom soli (2 x 50 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 2% etil acetat/heksan). Željene frakcije su sakupljene i spojene, uklonjen je rastvaračin vacuodajući etil estar (1.22 g, 90%). ESLRMSm/ z 469.1(m+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6-( benziloksi)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z439.1127 (M-H, C25H18F304, izrač. 439.1152). 'H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.14-7.35 (m, 11H), 6.82 (s, IH), 5.80 (q, IH, 7=7.1 Hz), 5.03 (s, 2H),3.8 (m, 2H).
7-benzil-6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6- hidroksi- 2-(' trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Sa estra iz Primera 61 ld (stupanj 1) je skinuta zaštita korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609n (98%). ESLRMSm/ z365.0 M+H.
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z349.0641 (M-H, Ci8H12F304, izrač. 349.0682).<!>H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.16 (šir.s, IH), 9.41 (s, IH), 7.73 (s, IH),
6-metil-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- metil- 7-( 2- metilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar iz primera 609v, stupanj 2 (1.0 g, 1.92 mmol) je dodat u rastvor koji se meša PMF-a (15ml). Trimetilboroksan (0.672 ml, 4.80 mmol) je dodat zajedno sa Pd(PPh3)4(0.222 g, 10 mol%>) a zatim K2C03i rastvor je zagrejan na 100°C u toku 8 h. Reakcija je sipana u vodu (50 ml), ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml), organski slojevi su spojeni i isprani sa IM HC1 (2 x 50 ml), a zatim sa rastvorom soli (2 x 50 ml). Organski sloj je ispran iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio estar (90%). Estar je korišćen kao u sledećem stupnju. ESLRMSm/ z391.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 6- metil- 7-( 2- metilbenzil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (94%): ESHRMSm/ z361.1074 (M-H, C20H16F303, izrač. 361.1046). 'H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.74 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.06-7.17 (m, 3H), 6.85 (d, IH, J=7.7 Hz), 6.37 (s, IH), 5.74 (q, IH,J=7. lHz), 3.85 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
7-benziI-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje metil 7- benzil- 6- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Jodometan (106 mg, 0.684 mmol) je ukapano u rastvor koji se meša PMF-a (5 ml) koji sadrži kiselinu iz 61 le, stupanj 2 (80 mg, 0.228 mmol) i K2C03(0.0946 mg, 0.68 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa u toku 8 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu i sipana u 3M HC1 (50 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (2 x 150 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, 5% etil acetat/heksan). Ovo jedinejnje je bilo pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja. ESLRMS 379.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (99%): ESHRMSm/ z363.0857 (M-H, C19HI4F3O4, izrač. 363.0839). 'H NMR (OMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.78 (s, IH), 7.11-7.26 (m, 6H), 6.75 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
7-benzil-6-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje butil 7- benzil- 6- butoksi- 2-(' trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Kiselina iz Primera 61 le, stupanj 2 je podvrgnuta sličnom postupku koji je opisan u Primeru 61 lg, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 1-jodobutana (98%). ESLRMS 463.2 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6-( butoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (92%): ESHRMSm/ z405.1329 (M-H, C^FsC^, izrač. 405.1308). !H NMR (PMSO-d<$/400 MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.77 (s, IH), 7.16-7.25 (m, 5H), 7.08 (s, IH), 6.80 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.89 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, .7=7.1 Hz).
7-benzil-6-(pentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje pentil 7- benzil- 6-( pentiloksi)- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3- karboksilata
Kiselina iz Primera 61 le, stupanj 2 je podvrgnuta sličnom postupku koji je opisan u Primeru 61 lg, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 1-jodopentana (95%). ESLRMS 491.2 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6-( pentiloksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (91%): ESHRMSm/ z419.1501 (M-H, C23H22F304, izrač. 419.1465). 'H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.77 (s, IH), 7.15-7.23 (m, 5H), 7.07 (s, IH), 6.80 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.88 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 1.66 (šir.s, 2H), 1.29-1.30 (m, 4H), 0.84 (t, 3H, J=4Hz).
7-benzil-6-heksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6- heksil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Kiselina iz Primera 41, stupanj 1 je kuplovana i prečišćena korišćenjem postupka koji je opisan u Primeru 61 ld, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 1-heksena dajuči estar (71%). ESLRMS 447.2 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- heksil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (94%): ESHRMSm/ z417.1638 (M-H, C24H24F303, izrač. 417.1672). 'H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.77 (s, IH), 7.09-7.27 (m, 5H), 6.73 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.93
(s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.32-1.37 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 6H), 0.80 (t, 3H,J=6Hz).
7-benzil-6-pentiI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- berrzil- 6- pentil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Estar iz Primera 41, stupanj 1 je kuplovan i prečišćen korišćenjem postupka koji je opisan u Primeru 61 ld, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 1-pentena (71%). ESLRMS 447.2 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- pentil- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (94%): ESHRMSm/ z403.1512 (M-H, C23H22F3O3, izrač. 403.1516).<l>UNMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.77 (s, IH), 7.09-7.28 (m, 6H), 6.73 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.94 (s, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 4H), 0.77-0.81 (m, 3H).
7-benziI-6-(4-cijanobutiI)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6-( 4- ciianobutil)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilata
Estar iz Primera 41, stupanj 1 je kuplovan i prečišćen korišćenjem sličnog postupka koji je opisan u Primeru 61 ld, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom pent-4-enenitrilom (51%) (98%). ESLRMS 443.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6-( 4- cijanobutil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (96%): ESHRMSm/ z414.1311 (M-H, C23H,9F3N04, izrač. 414.1312). 'H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.78 (s, IH), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.17-7.19 (d, IH, .7=7.3 Hz), 7.12 (d, 2H,
.7=7.1 Hz), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.94 (s, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.51 (šir.s, 4H).
7-benzil-6-(4-oksobutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6-( 4- oksobutil)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Kiselina iz Primera 41, stupanj 1 je podvrgnuta sličnom postupku koji je opisan u Primeru 61 lg, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 4,4-dietoksibut-l-ena (92%). ESLRMS 433.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6-( 4- oksobutin- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (92%): ESHRMSm/ z403.1190 (M-H, C22H18F304, izrač. 403.1152). 'H NMR (DMSO-dgMOO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 9.59 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.10-7.18 (m, 3H), 6.73 (s, IH), 5.89 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H).
6-(5-amino-5-oksopentil)-7-benzil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Kiselina iz primera 6111, stupanj 2 (500 mg, 1.12 mmol) je dodata u rastvor KOH (0.189 g, 3.30 ml) u t-BuOH (20 ml). Rastvor je refluktovan u toku 24 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu i sipana u 3M vodeni HC1 (25 ml), ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 25 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom soli (2 x 50 ml), osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je podvrgnut preparativnoj hromatografiji sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (99%). ESHRMSm/ z43l.\ M?> (M-H, C23H21F3N04, izrač. 432.1455). 'H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.75 (s, IH), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.69 (s, IH), 6.62 (šir.s, 2H), 5.80 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 4H).
7-benzil-6-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje propil 7- benzil- 6- propoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Kiselina iz Primera 61 le, stupanj 2 je podvrgnuta sličnom postupku koji je opisan u Primeru 61 lg, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 1-jodopropana (98%). ESLRMS 435.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- propoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (97%): ESHRMSm/ z391.1135 (M-H, C2iH18F304, izrač. 391.1152).<!>H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.07 (s, IH), 6.80 (s, IH), 5.76 (q, IH, .7=7.1 Hz), 3.83 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.91 (m, 3H).
7-benzil-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- benzil- 6- etoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Kiselina iz Primera 61 le, stupanj 2 je podvrgnuta sličnom postupku koji je opisan u Primeru 61 lg, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 1-jodoetana (97%). ESLRMS 407.1 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6- etoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (92%): ESHRMSm/ z377.1033 (M-H, C2oH16F304, izrač. 377.0995). *H NMR (PMSO-oV400 MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.75 (s, IH), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.07 (s, IH), 5.76 (q, IH,7=7.1Hz), 3.97 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.30 (m, 3H).
7-bromo-6-metoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje metil 7- bromo- 6- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Sa estra iz Primera 611c (stupanj 3) je skinuta zaštita korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609n (95%). ESLRMSm/ z352.9 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje metil 7- bromo- 6- metoksi- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3 - karboksilata
Estar (Stupanj 1) je podvrgnut sličnom postupku koji je opisan u Primeru 61 lg, stupanj 1 sa odgovarajućom zamenom 1-jodometana (92%). ESLRMS 366.9 (M+H).
Stupanj 3. Dobijanje 7- bromo- 6- metoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Estar (stupanj 2) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (96%): ESHRMSm/ z350.9449 (M-H, C12H7BrF304, izrač. 350.9474). *H NMR (PMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.82 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.29 (s, IH), 5.89 (q, IH, J=7.1 Hz), 2.46 (t, 3H, J=30 Hz).
7-benziI-6-(heksiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje heksil 7- benzil- 6-( heksiloksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Kiselina iz Primera 61 le, stupanj 2 je podvrgnuta sličnom postupku koji je opisan u Primeru 61 lg, stupanj 1 sa odgovarajućom supstitucijom 1-jodoheksana (95%). ESLRMSm/ z519.2 M+H.
Stupanj 2. Pobijanje 7- benzil- 6-( heksiloksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Estar (stupanj 1) je hidrolizovan i prečišćen korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 609d (92%): ESHRMSm/ z433.1630 (M-H, C24H24F3O4, izrač. 433.1621).<*>H NMR (DMSO-d^OO MHz) 13.13 (šir.s, IH), 7.77 (s, IH), 7.11-7.24 (m, 5H), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.80 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.20-1.33 (m, 4H), 0.84 (t, 3H,7=7Hz).
7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina
Stupanj 1. Dobijanje 2- hidroksi- 4- fluorobenzaldehida
U smešu 3-fluorofenola (10 ml, 102 mmol), anhidrovanog magnezijum hlorida (28.2 g, 744.6 mmol) u 500 ml anhidrovanog acetonitrila dodat je anhidrovani trietilamin (67 ml, 382.5 mmol) i paraformaldehid (22.3 g, 744.6 mmol). Smeša je zatim zagrejana do refluksa u toku pet sati. Posle hlađenja na st, dodato je 500 ml 5% vodene hlorovodonične kiseline. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 5% hlorovodoničnom kiselinom (x 3), rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je bio svetio roze čvrsta susptanca, prinos 72%. T.T: 67.5-69.0°C. ESHRMSm/ z139.0211 (M-H, C7H4F02, izrač. 139.0201). 'HNMR (CDCl3/300 MHz) 11.40 (s, IH), 9.86 (s, IH), 7.62-7.57 (m, IH), 6.79-6.67 (m, 2H);<13>C (CDCl3/300 MHz) 195.4, 168.3 (d, .7=258 Hz), 164.4 (d, .7=14.9 Hz), 136.3 (d, .7=12.6 Hz), 118.2 (d, .7=2.0 Hz), 108.5 (d, 7=23.3 Hz), 104.9 (d, .7=24.4 Hz).<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -97.9 (m).
Stupanj 2. Dobijanje etil 7- fluoro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 2-hidroksi-4-fluorobenzaldehida (10 g, 71.4 mmol), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (15 ml, 100 mmol) i anhidrovanog kalijum karbonata (14.8 g, 107.1 mmol) u 40 ml suvog dimetilformamida je zagrejana u 90°C u toku pet sati. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, u reakciju je dodato 500 ml etil acetata. Orgasnka faza je isprana sa rastvorom soli (x 3) i zatim je ohlađena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:18 EtOAc:heksan. Dobijeno je 12.5 g (60%) svetio žutog ulja. LCMS(ES+) 291.0 (M+l, 100), ESHRMSm/ z290.0586 (M-H, C13H9F403, izrač. 290.0566). *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.73 (s, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.76 (q, IH, 7=6.9 Hz), 4.38 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, .7=7.2 Hz),<l3>C (CDCl3/300 MHz) 167.2, 164.0, 163.9, 155.0 (d, 7=13.0 Hz), 136.3 (d, 7=1.28 Hz), 131.0 (d, 7=10.4 Hz), 123.5 (q, 7=287.5 Hz), 115.0 (dd, 7=2.4, 7.3 Hz), 110 (d, 7=22.5 Hz), 104.4 (d, 7=26.0 Hz), 71.0 (q, 7=33.2 Hz), 61.7 (d, 7=10.4 Hz), 14.4.<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -79.0 (d, 7=6.5 Hz),-104.8 m).
Stupanj 3. Dobijanje etil 7-( izobutilamino)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša etil 7-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.45 g, 1.54 mmol) i izobutilamina (0.11 g, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom DMF-u (5 ml), zagrejana na 90°C i tretirana sa K2C03(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja (0.53 g, 98%). Nije izvršeno dalje prečišćavanje. LCMSm/ z344.0 (M+H).
Stupanj 4. Pobijanje 7-( izobutilaminoV2-( trilfuorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
Etil 7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.53 g, 1.54 mmol) je rastvoren u smeši THF-a (5.0 ml) i etanola (5.0 ml). Podat je 2.5 M natrijum hidroksid (1.54 ml) i reakcija je zagrejana na 55°C (uljano kupatilo) u toku 3 sata. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi i mešana u toku 18 sati. Rastvor je kondenzovanin vacuoda bi se dobilo žuto ulje. Ulje je ponovo rastvoreno u vodi (20 ml), zakišeljno sa 2.4 M HC1 do pH oko 1 i ekstrahovano sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijenoje žuto ulje koje je podvrgnuto preparativnoj HPCL (reverzna faza) i eluirano sa 50-95% ACN/voda sa 0.05% TFA i dobijena je žuta čvrsta susptanca (O.lg, 21%) . ESHRMSm/ z314.1023 (M-H, C15H15O3F3N, izrač. 314.0999).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.78 (s, IH), 7.01 (s, IH), 6.24 (s, 2H), 5.60 (q, IH, 7=7.0 Hz), 2.97 (m, 2H), 1.91 (m, IH), 0.98 (m, 6H).
7-(neopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( neopentilamino)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen-3- karboksilata
Smeša etil 7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (primer 612a, stupanj 2) (0.45 g, 1.54 mmol) i 3,3-dimetilbutilamina (0.13 g, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom PMF-u (5 ml), zagrejna na 90°C i tretirana sa K2C03(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja (0.55 g, 98%). Nije izvođeno dalje prečišćavanje. LCMSm/ z358.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7-( neopentilamino)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
7-(Neopentil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 612a, stupanj 2. ESHRMSm/ z328.1121 (M-H, C16H1703F3N, izrač. 328.1155).<]>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.71 (s, IH), 6.99 (s, IH), 6.28 (s, IH), 5.60 (q, IH, J=7.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-[ izobutil( metil) amino]- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (Primer 612a, stupanj 2) (0.45 g, 1.54 mmol) i 3,3-dimetilbutilamina (0.13 g, 1.54 mmol) je rastvorena u anhidrovanom PMF-u (5 ml), zagrejana na 90°C i tretirana sa K2C03(0.25 g, 1.84 mmol). Smeša je održavana na 90°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena kroz celit i kondenzovana do viskoznog ulja (0.55 g, 98%). Nije izvedeno dalje prečišćavanje. LCMSm/ z358.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- rizobutil( metil) amino]- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je dobijena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 612a, stupanj 2. ESHRMSm/ z328.112 (M-H, C16Hi703F3N, izrač. 328.1155).<*>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.78 (s, IH), 7.03 (s, IH), 6.29 (m, IH), 6.23 (s, IH), 5.62 (q, IH, J=7.0 Hz), 3.17 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.05 (m, IH), 0.93 (s, 6H).
6-bromo-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje 5- bromo- 2- hidroksi- 3- metilbenzaldehida
Rastvor 2-hidroksi-3-metilbenzaldehida (1.0 g, 7.35 mmol) u sirćetnoj kiselim (6 ml) je ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). Dodat je brom (1.36 g, 8.52 mmol) u kapima i omogućenoje mešanje u toku 2 sata. Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu i razbležena sa vodom (100 ml) dajući svetio narandžasti talog. Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodom (10 ml). Osušena na vakumu i dobijena je svetio braon čvrsta supstanca (1.4 g, 88.6%.<]>H NMR (CDClj/400 MHz) 11.16 (s, IH), 9.79 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.46 (s, IH), 2.23 (s, 3H).
Stupanj 2. Dobijanje etil 6- bromo- 8- metil- 2-( trifluorometil")- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 5-bromo-2-hidroksi-3-metoksibenzaldehida (1.40 g, 6.51 mmol), K2C03(1.80 g, 13.02 mmol), trietilamina (2.63 g, 26.05 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (4.38 g, 26.05 mmol) u anhidrovanom DMSO (5.0 ml) je zagrejana na 90°C u atmosferi suvog N2u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u 2.4 M HC1 (50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je tamno žuto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 10% EtOAc u heksanu i dobijena je žuta čvrsta susptanca (1.6 g, 68%). GCMSm/ z364.0 (M+).<l>H NMR (CDCy400 MHz) 7.59 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.16 (s, IH), 5.70 (q, IH,J=7. 0Hz), 4.29 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (m, 3H): Stupanj 3. Pobijanje 6- bromo- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-bromo-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kisel ina j e dobijena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z334.9526 (M-H, C^HAFsBr, izrač. 334.9525).<l>H
NMR (CDCi3/400 MHz) 7.75 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.22 (s, IH), 5.70 (q, IH, J=7.0 Hz), 2.27 (s, 3H).
6-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- metil- 6-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- l, 3, 2- dioksaborolari- 2-
il)- 2-(' trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
Tricikloheksilfosfin (0.08 mmol) i Pd(dba)2(0.07 g, 0.12 mmol) suspendovani u anhidrovanom dioksanu (20 ml) su mešani u toku 15 minuta dajući crveno obojeni rastvor. Etil 6-bromo-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je priprmlejn kao u Primeru 613a, stupanj 2 (1.43 g, 3.92 mmol), kalijum acetat (0.58 g, 5.88 mmol) i bis(pinakolato)diboron (1.09 g, 4.31 mmol) su dodati i rezultujuća smeša je zagrevana na 80°C (uljano kupatilo) u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u vodu (20 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 40 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je tamno zeleno ulje (1.62 g, 98%). Nije izvođeno daljeprečišćavanje. GCMS m/ z412.0 (m+).m/ z413.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hidroksi- 8- metil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 8-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (1.62 g, 3.92 mmol) je rastvoren u THF-u (25 ml) i ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). Vodonik peroksid (0.67 g, 5.88 mmol), a zatim 2.5M natijum hidroksid (1.57 ml) su dodati u kapima i rezultujući rastvor je mešan u toku 3 sata. Sadržaj je sipan u vodu (40 ml) i zakišeljen korišćenjem 2.4M HC1 do pH 1 i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 40 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 0-100% EtOAc/heksan i dobijena je žuta čvrsta susptanca (0.84 g, 71%). GCMSm/ z302.0 (M+). LCMSm/ z303.0 (M+H).<l>RNMR (CDCl3/400 MHz) 7.59 (s, IH), 6.60 (s, IH), 6.51 (s, IH), 5.64 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Stupanj 3. Dobijanje etil 6- metoksi- 8- metil- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 6-hidroksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.2 g, 0.66 mmol) i K2CO3(0.48 g, 3.44 mmol) su suspendovani u acetonu (7.5 ml). Dodat je jodometan (0.93 g, 6.60 mmol) i zagrejan je na 55°C u toku 3 sata. Sadržaj je proceđen kroz sloj celita i ispran sa acetonom. Rastvor je koncentrovanin vacuoi dobijena je žuta čvrsta susptanca (0.22 g, 98%). GCMSm/ z316.0 (M+). LCMSm/ z317.0 (M+H).<l>HNMR (CDCl3/400 MHz) 7.64 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.55 (s, IH), 5.65 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 4. Dobijanje 6- metoksi- 8- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z287.0529 (M-H, C^HkAFs, izrač. 287.0526). 'H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.78 (s, IH), 6.76 (s, IH), 6.58 (s, IH), 5.64 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
6-etoksi-8-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- etoksi- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 6-hidroksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen kao u Primeru 613b, stupanj 2 (0.2 g, 0.66 mmol) i K2C03(0.48 g, 3.44 mmol) su suspendovani u acetonu (7.5 ml). Dodat je jodometan (1.03 g, 6.60 mmol) i zagrejan je na 55°C u toku 3 sata. Sadržaj je proceđen kroz sloj celita i ispran sa acetonom. Rastvor je koncentrovanin vacuoi dobijena je nandžasta čvrsta susptanca (0.22 g, 98%). GCMSm/ z330.0 (M+). LCMSm/ z331.0 (M+H).<l>UNMR (CDCl3/400 MHz) 7.62 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.55 (s, IH), 5.65 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.33 (m, 6H).
Stupanj 2. Dobijanje 6- etoksi- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6-etoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z301.0706 (M-H, Ci4H1204F3, izrač. 301.0682). 'H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.78 (s, IH), 6.56 (s, IH), 6.63 (q, IH, .7=7.0 Hz), 3.94 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (m, 3H).
7-[izobutil(metil)amino]-6-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- rizobutilfmetil) amino1- 6- metil- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 7-[izobutil(metil)amino]-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dobijena kao u Primeru 8c (0.50 g, 1.28 mmol) trimetilboroksina (0.38 g, 2.75 mmol), [(ćBu3P)PdBr]2(0.01 g) i Cs2C03(0.75 g, 2.31 mmol) u anhidrovanom diglimu (10.0 ml) je zagrevana na 115°C u atmosferi suvog N2u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u vodu (40 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 40 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni o koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje koje je podvrgnuto HPLC (reverzna faza) i eluirano sa 50-85% ACN/voda sa 0.5% TFA i dobijena je žuta čvrsta susptanca (0.21 g, 45%). Palje prečišćavanje nije izvođeno. GCMSm/ z371.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7- rizobutiirmetil) aminol- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
7-[izobutil(metil)amino]-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z342.1333 (M-H, C17H1903F3N, izrač. 342.1312).<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.79 (s, IH), 7.02 (s, IH), 6.67 (s, IH), 5.62 (q, IH, J=7.0 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.29 (m, 3H), 1.85 (m, IH), 0.89 (m, 6H).
7-(izobutiIamino)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( izobutilaminoV6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 6-hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilata dobijenog kao u Primeru 608b, stupanj 1 (2.10 g, 5.57 mmol) , trimetilboroksin (1.58 g, 12.66 mmol), [(rBu3P)PdBr]2(0.04 g) i Cs2C03(3.17 g, 9.74 mmol) u anhidrovanom diglimu (10.0 ml) je zagrevana na 115°C u atmosferi suvog N2u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u vodu (40 ml) i ekstrahovan je sa EtOAc (2 x 40 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je narandžasto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 0-15% EtOAc/heksan i dobijeno je žuto ulje (0.5 g, 25%>). Palje prečišćavanje nije izvođene GCMSm/ z358.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje 7-( izobutilamino)- 6- metil- 2-( trifluorometiD- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
7-(izobutilamino)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z330.1310 (M+H, C,6H|903F3N,
izrač. 330.1312). !H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.72 (s, IH), 6.87 (s, IH), 6.23 (s, IH), 5.58 (q, IH, .7=7.0 Hz), 2.99 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.95 (m, IH), 0.98 (m, 6H).
7-terc-butil-6-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 7- terc- butil- 6- metil- 2-(' trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
Etil 7-terc-butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat iz Primera 8, stupanj 2 (1 g, 2.75 mmol) je rastvoren u diglimu (20 ml). U gornji rastvor dodati su CS2CO3(1.5 g, 3.07 mmol), trimetilboroksain (0.75 ml, 5.36 mmol) i [(f-Bu3P)PdBr]2(20 mg). Smeša je zagrevana na 115°C u toku 15 sati pod azotom. Reakcija je ohlađena i dodata je voda da se reakcija zaustavi. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAC i ispran sa vodom. Sirova smeša je prečišćena sa RPHPLC i dobijeno je 360 mg željenog proizvoda kao ulja (prinos 38%), koji je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Dobijanje 7- terc- butil- 6- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
7-terc-butil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena kao žuta čvrsta supstanca (93%) postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 2a, stupanj 2: ESHRMSm/ z313.1056 (M-H, Ci6H1603F3, izrač. 313.1046).<!>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.78 (s, IH), 7.17 (s, IH), 6.98 (s, IH), 5.74 (q, IH, .7=7.2 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
6,8-dimetoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8- metoksi- 6-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- l, 3, 2-
dioksaborolan- 2- ilV2-(' trifluorometilV2H- liromen- 3- karboksilata
Tricikloheksilfosfin (0.01 g, 0.04 mmol) i Pd (dba) (0.01 g, 0.02 mmol) suspendovan u anhidovanom dioksanu (3 ml) je mešan u toku 15 minuta dovodeći do obojenog rastvora. Etil 6-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen kao u Primeru 605o, stupanj 2 (0.2 g, 0.52 mmol), kalijum acetat (0.78 g, 0.78 mmol) i bis(pinakolato)diboron (0.15 g, 0.57 mmol) su dodati u rezultujuću smešu i zagrevani na 80°C (uljano kupatilo) u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u vodu (10 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su koncentrovaniin vacuoi dobijeno je tamno zeleno ulje (0.21 g, 95%). Nije izvršeno dalje prečišćavanje . GCMSm/ z428.0 (M+). LCMSm/ z429.0 (M+H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hidroksi- 8- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 8-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.21 g, 0.49 mmol) je rastvoren u THF-u (3 ml) i ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). U kapima je dodat vodonik peroksid (0.25 g, 0.74 mmol), a zatim 2.5 M natrijum hidroksid i rezultujući rastvor je mešan u toku 3 sata. Sadržaj je sipan u vodu (20 ml) i zakišeljen korišćenjem 2.4 M HC1 do pH 1 i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 0-35% EtOAC/heksan i dobijena je žuta čvrsta supstanca (O.lg, 65%). LCMSm/ z319.0 (M+H). 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.58 (s, IH), 6.50 (s, IH), 6.29 (s, IH), 5.66 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6, 8- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 6-hidroksi-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (0.1 g, 0.31 mmol) i K2C03(0.23 g, 1.64 mmol) su suspendovani u acetonu (5.0 ml). Jodometan (0.44 g, 3.1 mmol) je dodat i zagrevan do 55°C u toku 3 sata. Sadržaj je proceđen kroz sloj celita i ispran sa acetonom. Rastvor je koncentrovanin vacuoi dobijena je žuta čvrsta susptanca (0.05 g, 50%). GCMSm/ z332.0 (M+). LCMSm/ z333.0 (M+H).<!>H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.64 (s, IH), 6.54 (s, IH), 6.32 (s, IH), 5.68 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 4. Pobijanje 6, 8- dimetoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina j e pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z303.0448 (M-H, C13H10O5F3, izrač. 303.0475).<!>H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.77 (s, IH), 6.57 (s, IH), 6.64 (s, IH), 5.68 (q, IH,
.7=7.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
6-(hidroksimetil)-8-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 4- hidroksi- 5- metilizoftalaldehida
4-Hidroksi-3-metilbenzaldehid (7.0 g, 51.41 mmol) i magnezijum hlorid (7.3 g, 77.12 mmol) su pomešani u acetonitrilu (100 ml) i ohlađeni na 0°C (ledeno kupatilo). Trietilamin (19.51 g, 192.79 mmol), a zatim paraformaldehid (10.4 g , 347 mmol) su dodati u gornji rastvor koji je mešan u toku 1 sata. Smeša je zagrejana na sobnu temepraturu i zatim zagrejana na 90°C u toku 18 sati. Sadržaj je zagrejan na sobnu temepraturu i zatim je zagrejan na 90°C u toku 18 sati. Sadržaj je sipan u vodu (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa
rastvorom soli (50 ml) osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentorovaniin vacuoi dobijena je beličasta čvrsta susptanca koja je podvrgnuta fleš hromatografiji (silika gel) i eluirana sa 100% CH2C12i dobijena je beličasta čvrsta susptanca (2.2 g, 26%). GCMSm/ z164.0 (M+).<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 11.82 (s, IH), 9.96 (s, IH), 9.89 (s, IH), 7.96 (s, IH), 7.96 (s, IH), 7.92 (s, IH), 2.32 (s, 3H).
Stupanj 2. Dobijanje etil 6- formil- 8- metil- 2-( trilfuorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 4-hidroksi-5-metilizoftalaldehida (2.2 g, 13.41 mmol), K2C03(3.70 g, 26.82 mmol), trietilamina (5.42 g, 53.66 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (9.01 g, 53.66 mmol) u anhidrovanom DMSO (5.0 ml) su zagrevani na 90°C u atmosferi suvog N2u toku 18 sati. Smeša je zatim ohlađena, sipana u 1.2M HC1 (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni izand MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje koje je podvrgnuto fleš hromatografiji (silika gel) i eluirano sa 80% CH2Cl2/heksan i dobijena je žuta čvrsta supstanca (1.9 g, 45%). GCMSm/ z314.0 (M+).<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 9.85 (s, IH), 7.75 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.61 (s, IH), 5.82 (q, IH,J=7. 0Hz), 4.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6-( hidroksimetil)- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
U rastvor etil 6-formil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (1.9 g, 6.05 mmol) rastvoren u smeši THF-a (10 ml) i etanola (10 ml) je ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo). Dodat je natrijum borohidrid (0.11 g, 3.00 mmol) je dodat u gornji rastvor u porcijama u toku 30 minuta. Smeša je sipana u 1.2 M HC1 (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje (1.9 g, 98%). Nije izvedeno dalje prečišćavanje. GCMSm/ z316.0 (M+).
Stupanj 4. Dobijanje 6- fhidroksimetil)- 8- metil- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-(Hidroksimetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z289.0 (M+H). Anal. Izrač za C13Hn04F3: C, 54.2; H, 3.8; F, 19.8. Nađeno: C, 54.0; H, 4.1; F, 19.7.<*>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.86 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.26 (s, 2H), 5.83 (q, IH, 7=7.0 Hz), 4.55 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3,6-dikarboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 3- formil- 4- hidroksi- 5- metilbenzoeva kiselina
4-Hidroksi-3-metilbenzoeva kiselina (10.1 g, 66.38 mmol) je suspendovana u metansulfonskoj kiselini (50 ml) i ohlađena na 0°C (ledeno kupatilo). Podat je heksametilentetramin (18.6 g, 132.75 mmol) u porcijama u toku 1 sata. Reakcija je zagrejana na sobnu temepraturu, a zatim je sledelo zagrevanje na 90°C (uljano kupatilo) u toku 5 sati. Omogućeno je da se reakcija ohladi na sobnoj temepraturi i meša u toku 18 sati. Sadržaji su sipani u vodu (100 ml) i ekstrahovani sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (9.0 g, 75%).<l>H NMR (PMSO/400 MHz) 12.84 (šir.s, IH), 11.40 (s, IH), 10.09 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.98 (s, IH), 2.21 (s, 3H).
Stupanj 2. Pobijanje 3-(' etoksikarbonin- 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 6- karboksilne kiseline
Smeša 3-formil-4-hidroksi-5-metilbenzoeve kiseline (8.8 g, 48.89 mmol), K2C03(13.49 g, 97.78 mmol), trietilamina (19.79 g, 195.56 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (32.85 g, 195.56 mmol) u anhidrovanom PMSO (20.0 ml) su zagrevani na 90°C u atmosferi suvog N2u toku 18 sati. Smeša je zatim ohlađena, sipana u 2.0 M HC1 (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni izand MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijena je uljasta susptanca. Rastvorena je u acetonu i dobijen je beli talog, koji je proceđen i osušen u visokom vakumu (7.2 g, 51%). GCMSm/ z330.0 (M+). 'H NMR (PMSO/400 MHz) 12.99 (s, IH), 8.11 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.94 (s, IH), 6.19 (q, IH, .7=7.0 Hz), 4.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.36 (m, 3H).
Stupanj 3. Pobijanje 8- metil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3, 6-
dikarboksilne kiseline
8-Metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3,6-dikarboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z301.0328 (M-H, Ci3H805F3, izrač. 301.0318).<*>H NMR (DMSO/400 MHz) 7.92 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.81 (s, IH), 6.02 (q, IH, .7=7.0 Hz), 2.20 (s, 3H).
6,8-DihIoro-5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Rastvor 5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline iz Primera 34 (WO 00/23433) (150 mg, 0.49 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.0 ml) su mešani na 10°C. Prethodno pripremljen rastvor Cl2(gas) u sirćetnoj kiselini (1.1 ml, 0.64 mmol) je dodat u gornji rastvor. Smeša je mešana u toku 2 sata. Pošto je Cl2(gas) ispario, dodat je Zn u prahu (5 ekv.) u smešu i smeša je mešana u toku 30 min. Soli Zn su uklonjene ceđenjem i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen sa RPHPLC i eluiran sa 30 do 85% ACN u vodi sa 0.05% TFA. Frakcije drugog maksimuma su spojene i dobijeno 45 mg (24.6%) željenog jedinjenja kao di-hloro jedinjenja: LCMSm/ z372.95 (M+H) na 5.878 min. ESHRMSm/ z370.9743 (M-H, C13H805F3C12, izrač. 370.9695).<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.93 (s, IH), 6.00 (q, IH, .7=6.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
6-hloro-5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Rastvor 5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromeri-3-karboksilne kiseline iz Primera 34 (WO 00/23433) (150 mg, 0.49 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.0 ml) je mešan na 10°C. Prethodno pripremljen rastvor Cl2(gas) u sirćetnoj kiselini (1.1 ml, 0.64 mmol) je dodat u gornji rastvor. Smeša je mešana u toku 2 sata. Pošto je Cl2(gas) ispario, dodat je Zn u prahu (5 ekv.) u smešu i smeša je mešana u toku 30 min. Soli Zn su uklonjene ceđenjem i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen sa RPHPLC i eluiran sa 30 do 85% ACN u vodi sa 0.05% TFA. Frakcije prvog maksimuma su spojene i dobijeno 28.6 mg (17.2%) mono-hlornog jedinjenja: LCMSm/ z339.05 (M+H) na 5.474 min. ESHRMSm/ z337.0112 (M-H, C13H905F3C1, izrač. 337.0085).<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.90 (s, IH), 6.67 (s, IH), 5.82 (q, IH, .7=6.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
■
6-hloro-7-metoksi-8-(metoksimetiI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8-( bromometil)- 6- hloro- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Etil 6-hloro-7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksila iz Primera 3a, stupanj 3 (3.3 g, 9.4 mmol) je rastvoren u CC14(30 ml) i rastovr je zagrejan na 60°C. Dodati su NBS (1.84 g, 10.3 mmol) i Bzo20 (100 mg) u gornji topli rastovor i reakcija je zagrevana do refluksa u toku noći. Dodati su dodatni NBS (1.84 g, 10.3 mmol) i Bzo20 (100 mg) u gornji topli rastvor i reakcija je zagrevana u toku 2 sata. LCMS je pokazao da je nastalo >95% proizvoda. Reakcija je ohlađena i čvrsta supstanca je proceđena. Filtrat je ispran sa NaHC03i rastvorom soli. Sirovo jedinjenje je korišćeno (<!>H NMR je pokazao da je odnos polazni materijal/proizvod 40/60).
Stupanj 2. Pobijanje metil 6- hloro- 7- metoksi- 8-( metoksimetil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Sirovi 8-(bromometil) hromen estar (4.1 g, 9.5 mmol) je rastvoren u MeOH (40 ml). U gornji rastvor dodat je NaOMe (25%) (6.15 h, 28.5 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 3 sata. LCMS je pokazao da su nastala četiri glava maksimuma i da ne postoji polazni materijal. Smeša je prečišćenja na Biotage hromatografiji i dobijeno je 0.49 g naslovnog jedinejnja kao žutog ulja (prinos u dva stupnja 14%>). LCMSm/ z389.05 (M+Na).
Stupanj 3. Dobijanje 6- hloro- 7- metoki- 8-( metoksimetil)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-7-metoksi-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2. ESHRMSm/ z351.0254 (M-H, C14H11O5F3CI, izrač. 351.0242).<l>HNMR (aceton-d^OO MHz) 7.87 (s, IH), 7.61 (s, IH), 5.89 (q, IH, J=7.2 Hz), 4.49 (d, 2H, 7=2.8 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
8-benzil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- benzil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV2H-hromen- 3- karboksilata
Smeši D-benzil-9-BBN (4.12 ml -0.5 M u THF-u, 2.06 mmol) i Pd(dppf)Cl CH2CI2(58.8 mg, 0.0721 mmol) u anhidrovanom THF-u (6 ml) na sobnoj temepraturi dodat je 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat pripremljen u Primeru 21a, stupanj 2 (01597/1PR)
(500 mg, 1.03 mmol), a zatim vodeni K3PO4(1.16 ml - 2.0M, 2.32 mmol). Rezultujuća smeša je postala crna u toku 30 sekundi i refluktovana je u toku 1.5 h. Smeša je zatim sipana u vodeni rastvor HC1 (100 ml, - 1.0 M), ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Slojevi su odvojeni i sloj EtOAc je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijeno je braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (9:1 heksan:EtOAc) dobijen je nečist proizvod u predpostavljenom kvantitativnom prinosu kao žuta kristalna čvrsta suptanca: ESHRMSm/ z446.0933 (M<+>, C2iH16F604, izrač. 446.0953).
Stupanj 2. Pobijanje 8- benzil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
U rastvor estra pripremljenog u stupnju 1 (480 mg, 1.08 mmol) u smeši 7:2:1 THF:EtOH:H20 (10 ml) dodat je LiOH • H20 (67.7 mg, 1.61 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je ponovo rastvoren u H20, zakišeljen sa IM HC1 i ekstrahovan sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt EtOAc je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijen je sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril: H20 sa 0.05% TFA) dobijeno je 327 mg (prinos 73%) proizvoda kao bledo žute kristlane čvrste suptance: ESHRMSm/ z418.0618 (M+, C,9Hi2F604, izrač. 418.0640). 'H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.40 (šir.s, IH), 7.86 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.27-7.13 (m, 6H), 5.98 (q, IH,7=7.3 Hz, IH), 3.93 (s, 2H).
8-acetil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (2.41 g, 5.00 mmol), n-butilvinil etra (3.22 ml, 25.0 mmol), Pd(OAc)2(33.4 mg, 0.150 mmol), DPPP (136 mg, 0.330 mmol) i K2C03(0.830 g, 6.00 mmol) u smeši DMF-a (12.5 ml) i H20 (1.5 ml) je mešana na 100°C u toku 17 sati. Pošto se smeša ohladila na sobnu temepraturu, dodata je IM HC1 (20 ml) i smeša je mešana u toku 30 minuta, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Ekstrakti su spojeni i isprani sa H20 (200 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04i proceđeni. Rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijen je sirovi proizvod kao tamno braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijim dioksidu (20% EtOAc u heksanu sa 1% HOAc) dobijeno je 0.940 g (prinos 47%) proizvoda kao tamne kristalne čvrste susptance: ESHRMSm/ z370.0258 (M+, Ci4H8F605, izrač. 370.0276).<!>H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.59 (šir.s, IH), 7.95 (s, IH), 7.85 (d, IH, .7=2.8 Hz), 7.58 (dd, IH; .7=4.0, 2.2 Hz), 6.19 (q, IH, .7=7.0 Hz), 2.58 (s, 3H).
8-fenil-6-(trifluorometoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8- fenil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (0.500 g, 1.04 mmol), fenilboronske kiseline (133 mg, 1.09 mmol), Pd(OAc)2(7.00 mg, 0.031 mmol), trifenilfosfma (24.4 mg, 0.093 mmol) i NaHC03(132 mg, 1.25 mmol) u toluenu (25 ml) i H20 (5 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 21 sat i zatim je refluktovana u toku lh. Dodat je Pd(PPh3)4(120 mg, 0.104 mmol) je dodat i smeša je refluktovana u toku 1.5 sati. LCMS je pokazivao mali porast proizvoda. Dodatni Pd(PPh3)4(120 mg, 0.104 mmol), NaHC03(132 mg, 1.25 mmol) i fenilboronska kiselina (133 mg, 1.09 mmol) i EtOH (10 ml) u gornju smešu i smeša je refluktovana u toku noći. Posle hlađenja, smeša je sipana u rastvor soli (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Odvojen je sloj EtOAc, osušen iznad MgSO i proceđen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc-heksan) i dobijeno je 336 mg (prinos 85%) proizvoda kao beličaste susptance. ESHRMSm/ z432.0807 (M+, C20H14F6O4, izrač. 432.0796).
Stupanj 2. Dobijanje 8- fenil- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
U rastvor estra pripemljenog u stupnju 1 (327 mg, 0.756 mmol) u smeši 7:2:1 THF:EtOH:H20 (10 ml) dodat je LiOH • H20 (47.6 mg, 1.13 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 17 sati. Rastvarač je uklonjenin vacuoi proizvod je ponovo rastvoren u H20, proceđen i zakišeljen sa IM HC1. Rezultujuća kristalna čvrsta susptanca je proceđena, isprana sa H20 i osušenain vacuoi dobijeno je 292 mg (prinos 95%) proizvoda kao bele čvrste suptance: ESHRMSm/ z404.0506 (M+, Ci8H10F6O4, izrač. 404.0483).
'H NMR (dmso-dfiftOO MHz) 13.48 (šir.s, IH), 7.94 (s, IH), 7.64 (d, IH, J=2.2 Hz), 7.50-7.38 (m, 6H), 5.98 (q, IH, 7=7.3 Hz).
(2R)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša 8-metil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljena kao u Primeru 21b, stupanj 2 (130 mg) je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem Chiral Pak AD kolone eluiranjem sa IPA/heptan/TFA (5/95/0.1) i detektovanjem na 230 nm kao frakcije 1 sa vremenom zadržavanja 3.28 minuta da bi se dobilo 59 mg (prinos 47%) proizvoda kao R-enantiomera: EIHRMSm/ z342.0356 (M+, C13H8F604, izrač. 342.0327). *H NMR (dmso-d6/400 MHz) 13.42 (šir.s, IH), 7.85 (s, IH), 7.42 (m, IH), 7.31 (m, IH), 5.99 (q, IH, .7=7.3 Hz), 2.20 (s, 3H).<19>F NMR (d6 benzen; 6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -58.33 (s, 3F), -78.23 (d, 3F, .7=7.2 Hz, R-enantiomer), -58.34 (s, 3F), -78.21 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer).
(2S)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska smeša 8-metil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljena kao u Primeru 21b, stupanj 2 (130 mg) je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem Chiral Pak AD kolone eluiranjem sa IPA/heptan/TFA (5/95/0.1) i detektovanjem na 230 nm kao frakcije 2 sa vremenom zadržavanja 3.97 minuta da bi se dobilo 57.1 mg (prinos 45%>) proizvoda kao S-enantiomera: ESHRMSm/ z342.0315 (M+, C13H8F604, izrač. 342.0327). *H NMR (dmso-d6/400 MHz) 13.41 (šir.s, IH), 7.86 (s, IH), 7.42 (m, IH), 7.31 (m, IH), 5.99 (q, IH, 7=7.3 Hz), 2.20 (s, 3H).<19>F NMR (d6 benzen; 6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -58.33 (s, 3F), -78.23 (d, 3F, 7=7.2 Hz, R-enantiomer), -58.34 (s, 3F), -78.21 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer).
8-(aminometil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Smeša 8-cijano-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljena kao u Primeru 2lp, stupanj 2 (445 mg, 1.26 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20 ml) je hidrogenizovana na 20 psi u toku 1 h i pritisak je oslabljen. Posle stajanja u toku noći, katalizator je proceđen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na reverznoj fazi (acetonitril:H20 sa 0.05% TFA dobijeno je 200 mg (prinos 57%) proizvoda. ESHRMSm/ z358.0510 (M+, C13H10F6O4, izrač. 358.0509).<l>H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.8 (šir.s, IH), 8.29 (šir.s, 3H), 7.96 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.57 (s, IH), 6.08 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.11 (dd, 2H, 7=17.7, 5.84 Hz).
(2R)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska 8-propil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena kao u Primeru 21 i (1.56 g) je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem Chiral Pak AD kolone eluiranjem sa IPA/heptan/TFA (2/98/0.1) i detektovanjem na 280 nm kao frakcije 1 sa vremenom zadržavanja 6.10 minuta i dobijeno je 658 mg (prinos 42%) proizvoda kao svetio žute čvrste supstance kao R-enantiomera: ESHRMSm/ z369.0562 (M-H, Ci5HiiF604, izrač. 369.0567).<*>H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.33 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.44 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.26 (d, IH, 7=2.4 Hz), 5.99 (q, IH, 7=7.3 Hz), 2.65-2.47 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, 7=7.3 Hz).<19>F NMR (d6-benzen; 6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -58.33 (s, 3F), -77.98 (d, 3F, 7=7.2 Hz, R-enantiomer), - 58.35 (s, 3F), -77.96 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer).
(2S)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Racemska 8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina pripremljena kao u Primeru 21i (1.56 g) je razdvojena hiralnim odvajanjem korišćenjem Chiral Pak AD kolone eluiranjem sa IPA/heptan/TFA (2/98/0.1) i detektovanjem na 280 nm kao frakcije 2 sa vremenom zadržavanja 7.15 minuta i dobijeno je 735 mg (prinos 47%) proizvoda kao svetio žute čvrste supstance kao S-enantiomera: ESHRMSm/ z369.0549 (M-H, C^HnFgC^, izrač. 369.0567). 'H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.35 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.44 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.26 (d, IH, 7=2.4 Hz), 5.99 (q, IH, 7=7.3 Hz), 2.65-2.47 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, 7=7.3 Hz).<19>F NMR (d6-benzen; 6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -58.33 (s, 3F), -77.98 (d, 3F, 7=7.2 Hz, R-enantiomer), - 58.35 (s, 3F), -77.96 (d, 3F, 7=7.2 Hz, S-enantiomer).
8-(l-hidroksietil)-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U rastvor 8-acetil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilne kiseline pripremljene kao u Primeru 621b (0.980 g, 2.65 mmol) u smeši THF-a (25 ml) i apsolutnog EtOH (25 ml) na 0°C dodat je NaBFL, (0.100 g, 2.65 mmol) u porcijama u atmosferi N2. Uklonjeno je ledeno kupatilo posle 15 minuta i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2.75 h. Smeša je zatim sipana na ledenu vodu (100 ml), koja je zasićena sa NaCl i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Ekstrakti su sakupljeni, isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijen je sirovi proizvod kao bledo žuta čvrsta ssuptanca. Prečišćeavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0% do 25% EtOAc:heksan) dobijen je sirovi proizvod, koji je dalje prečišćavan kristalizacijom iz acetonitrila i dobijeno je 516 mg (prinos 52%) proizvoda kao beličaste kristalne susptance. ESHRMSm/ z371.0378 (M-H, C,4H9F605, izrač. 371.0354).<*>H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.42 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.93 (d, IH, 7=2.6 Hz), 7.42 (s, IH), 6.42 (q, IH, 7=7.3 Hz), 5.41 (m, IH), 4.96 (d, IH, 7=3.4 Hz), 1.29 (d, 3H, 7=6.2 Hz).
8-(piridin-2-iletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8-( piridin- 2- iletinil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (1.00 g, 2.07 mmol), 2-piridilacetilena (419 ul, 415 mmol), Cul (39 mg, 0.207 mmol), PdCl2(dppf)2• CH2C12(169 mg, 0.207 mmol) i TEA (0.866 ml, 6.21 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 5 dana u atmosferi N2. Smeša je zatim razblažena sa heksanom i prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0% do 75% EtOAc: heksan) i dobijeno je 0.73 g (prinos 77%) proizvoda kao bledo žute kristalne čvrste suptance: ESHRMSm/ z458.0849 (M+H, C2iHi4F6N04, izrač. 458.0822).
Stupanj 2. Dobijanje 8-( piridin- 2- iletinil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometiD- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidrolizovan pomoću postupka koji je sličan onome koji je opisan u Primeru 621c, stupanj 2 korišćenjem HOAc u stupnju zakišeljavanja da bi se dobio proizvod kao bledo žuta čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z430.0507 (M+H, C19H10F6O4, izrač. 430.0509). 'H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13.55 (šir.s, IH), 8.62 (d, IH, 7=4.2 Hz), 7.93 (s, IH), 7.90-7.84 (m, IH), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, IH), 6.18 (q, IH, 7=7.1 Hz).
8-(piridin-3-iIetinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8-( piridin- 3- iletinil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (1.00 g, 2.07 mmol), 3-piridilacetilena (419 ul, 415 mmol), Cul (39 mg, 0.207 mmol), PdCl2(dppf)2 • CH2C12(169 mg, 0.207 mmol) i TEA (0.866 ml, 6.21 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 5 dana u atmosferi N2. Smeša je zatim razblažena sa heksanom i prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0% do 75% EtOAc: heksan) i dobijeno je 0.68 g (prinos 72%) proizvoda kao bledo žute kristalne čvrste suptance: ESHRMSm/ z458.0827 (M+, C21H14F604, izrač. 458.0822).
Stupanj 2. Dobijanje 8-( piridin- 3- iletinil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidrolizovan pomoću postupka koji je sličan onome koji je opisan u Primeru 621c, stupanj 2 korišćenjem HOAc u stupnju zakišeljavanja da bi se dobio proizvod kao bledo žuta čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z430.0527 (M+H, C,9Hi0F6O4, izrač. 430.0509).<*>H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13.57 (šir.s, IH), 8.73 (d, IH, 7=1.2 Hz), 8.62 (dd, IH, 7=4.8, 1.4 Hz), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.72 (m, IH), 7.67 (m, IH), 7.49 (dd, IH, 7=7.9, 5.0 Hz), 6.17 (q, IH, 7=7.0 Hz).
8-(piridin-4-iIetinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8-( piridin- 4- iletinil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (1.00 g, 2.07 mmol), 4-piridilacetilena (419 ul, 415 mmol), Cul (39 mg, 0.207 mmol), PdCl2(dppf)2 • CH2C12(169 mg, 0.207 mmol) i TEA (0.866 ml, 6.21 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 5 dana u atmosferi N2. Smeša je zatim razblažena sa heksanom i prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0% do 75% EtOAc: heksan) i dobijeno je 0.34 g (prinos 36%>) proizvoda kao bledo žute kristalne čvrste ssuptance: ESHRMSm/ z458.0822 (M+H, C21H14F604, izrač. 458.0822).
Stupanj 2. Pobijanje 8-( piridin- 4- iletinilV6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidrolizovan pomoću postupka koji je sličan onome koji je opisan u Primeru 621c, stupanj 2 korišćenjem HOAc u stupnju zakišeljavanja da bi se dobio proizvod kao bledo žuta čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z430.0531 (M+H, C19H10F6NO4, izrač. 430.0509). 'H NMR (dmso-d6/300 MHz) 14.5 (šir.s, IH), 8.64 (d, 2H, 7=5.7 Hz), 7.58-7.48 (m, 5 H), 6.08 (q, IH, 7=7.3 Hz).
8-(2-piridin-2-iletil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Smeša 8-(piridin-2-iletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene kao u primeru 62lj, stupanj 2 (684 mg, 1.59 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u glacijalnoj HOAc (20 ml) je hidrogenoizovana na 20 psi u toku 2.5 h. Katalizator je proceđen, rastvarač je uklonjenin vacuoi preostala HOAc je uklonjena azeotropno sa heksanom dajući sirovi proizvog kao smeđe-mrku čvrstu susptancu. Čvrsta supstanca je triturisana sa acetonitrilom i dobijeno je 362 mg (prinos 53%) proizvoda kao beličaste čvrste suptance: ESHRMSm/ z434.0837 (M+H, C^H^NO^ izrač. 434.0822).<*>H NMR (dmso-ay300 MHz) 13.43 (šir.s, IH), 8.50 (d, IH, .7=4.8 Hz), 7.90 (s, IH), 7.67 (t, IH, .7=7.7 Hz), 7.46 (s, IH), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.06 (q, IH, .7=7.3 Hz), 3.32-3.01 (m, 4H).
8-(3-piridin-2-iIetiI)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Smeša 8-(piridin-3-iletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljena kao u primeru 62lk, stupanj 2 (455 mg, 1.06 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u glacijalnoj HOAc (20 ml) je hidrogenoizovana na 20 psi u toku 3.5 h. Dodat je dodatni 10% Pd/C (200 mg) i smeša je hidrogenizovana na 20 psi u toku 1 h. Katalizator je zatim proceđen, rastvarač je uklonjenin vacuoi preostala HOAc je uklonjena azeotropno sa heksanom dajući sirovi proizvod kao čvrstu susptancu. Čvrsta supstanca je suspendovana u MeOH i dodat je acetonitril. Suspenzija je mešana, proceđena je čvrsta susptanca, isprana sa acetonitrilom i dobijeno je 308 mg (prinos 68%) proizvoda kao beličaste čvrste suptance: ESHRMSm/ z434.0835 (M+H, C19H14F6N04, izrač. 434.0822).<J>H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13.40 (šir.s, IH), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.88 (s, IH), 7.55 (d, IH, .7=7.7 Hz), 7.45 (d, 2H,.7=2.2Hz), 7.29-7.25 (m, IH), 7.16 (d, IH, .7=2.2 Hz), 6.04 (q, IH, .7=7.3 Hz), 2.96-2.85 (m, 4H).
8-(4-piridin-2-iletil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Smeša 8-(piridin-4-iletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljena kao u primeru 6211, stupanj 2 (241 mg, 0.562 mmol) i 10% Pd/C (500 mg) u glacijalnoj HOAc (10 ml) je hidrogenoizovana na 20 psi u toku 8.5 h. Dodat je dodatni 10% Pd/C (200 mg) i smeša je hidrogenizovana na 20 psi u toku 1 h. Dodat je dodatni 10% Pd/C (100 mg) i smeša je hidrogenizovana na 20 psi u toku 23 h. Dodat je dodatni 10% Pd/C (200 mg) i smeša je hidrogenizovana na 20 psi u toku 1 h. Katalizator je zatim proceđen, rastvarač je uklonjenin vacuoi preostala HOAc je uklonjena azeotropno sa heksanom dajući žuto ulje. Prečišćavanjem na hromatografiji sa reverznom fazom (acetonitril:0.05% TFA-H20) dobijeno je 82 mg (prinos 34%) proizvoda kao smeđe-mrka pena: ESHRMSm/ z434.0844 (M+H, C19H14F6N04, izrač. 434.0822).<*>H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13.48 (šir.s, IH), 8.71 (s, 2H), 7.92 (s, IH), 7.66 (d, 2H, .7=4.8 Hz), 7.50 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.28 (s, IH), 6.06 (q, IH, J=7.3 Hz), 3.18-2.99 (m, 4H).
Trifluoroacetat 8-[({2-[3-karboksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-8-il]etil}amino)metil]-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Smeša 8-cijano-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljena kao u primeru 2lp, stupanj 2 (445 mg, 1.26 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20 ml) je hidrogenoizovana na 20 psi u toku 1 h i pritisak je oslabljen. Posle stajanja u toku noći, katalizator je proceđen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril:0.5% TFA-H20) dobijeno je 140 mg (prinos 32%) proizvoda: ESHRMSm/ z698.0694 (M+H, C26H16F12N08, izrač. 698.0679).<!>H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.6 (šir.s, IH), 13.1 (šir.s, IH), 13.1 (šir.s, IH), 9.39 (šir.s, 2H), 9.39 (šir.s, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.00-5.91 (m, 2H), 4.29-4.17 (m, 4H).
8-(l,2-dihidroksietiI)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8-( l, 2- dihidroksietil)- 6-(' trifluorometoksi)- 2-(, trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor etil 6-(trifluorometoksi)-2-(trifluometil)-8-vinil-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21n, stupanj 1 (2.00 g, 5.23 mmol) u smeši acetona (40 ml) i H20 (6 ml) je dodat 4-metilmorfin-N-oksid (1.23 g, 10.5 mmol), a zatim OSO4(0.655 ml -2.5 tež.% u izobutanolu, 0.0523 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 sati. Rastvor Na3S03(3.55 g, 20.4 mmol) u H20 (10 ml) je zatim dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuo.Kristalizacijom iz EtOAc-heksana dobijeno je 0.510 g (prinos 27%) proizvoda A kao kristalne čvrste supstance: ESHRMSm/ z415.0616 (M-H, Ci6Hi3F606, izrač. 415.0592). Koncentracijom filtratain vacuoi prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0%-75% EtOAc-heksan) dobijeno je 1.51 g (prinos 69%) proizvoda B kao bezbojne čvrste ssuptance: ESHRMSm/ z415.0616 (M-H, C16H13F604, izrač. 415.0592). Proizvodi A i B su različiti odnos diastereoizomera.
Stupanj 2. Pobijanje 8- n, 2- dihidroksietil)- 6-( trifluorometoksO- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 proizvod B je hidrolizovan na 50°C u toku 1 h pomoću postupka sličnog onome opisanom u Primeru 621a, stupanj 2 i dobijen je proizvod (7:3 smeša diasteroizomera) kao beličaste susptance: ESHRMSm/ z387.0259 (M-H, C14H9F606, izrač. 387.0303). 'H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.40 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.49 (d, IH,7=2.7Hz)), 7.40 (s, IH), 5.98 (q, IH, 7=7.3 Hz), 5.56 (širs, 0.7 Hz), 5.48 (šir.s, 0.3 H), 4.85 (šir.s, 1.4H), 4.79 (šir.s, 0.6 H), 3.56-3.48 (m, IH), 3.31-3.26 (m, IH).
8-(l,2-dihidroksietil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Estar iz Primera 62 lq, stupanj 1 proizvod A je hidrolizovan na 50°C u toku lh preko sličnog postupka koji je opisan u Primeru 621a, stupanj 2 i dobijen je proizvod (smeša diastereoizomera 1:9) kao beličaste supstance: ESHRMSm/ z387.0281 (M-H, C14H9F606, izrač. 387.0303).<l>HNMR (dmso-d^OO MHz) 13.41 (šir.s, IH), 7.89 (s, IH), 7.48 (d, IH, 7=2.6 Hz), 7.39 (d, IH, 7=2.0 Hz), 6.01 (q, IH, 7=7.3 Hz), 5.55 (šir.s, 0.1H), 5.48 (šir.s, 0.9 H), 4.84 (šir.s, 2H), 3.57-3.53 (m, IH), 3.31-3.25 (m, IH).
8-(karboksimetil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje tributil( etoksietinil) stanana
Rastvor n-butil litijuma (18.7 ml - 1.6 M u heksanu, 30.0 mmol) je dodat u anhidrovani etil etar (20 ml) i rezultujuća smeša je zatim ohlađena na -30 do
-40°C. Rastvor etoksi acetilena (5.00 g, -40% u heksanu, 28.5 mmol) u etil etru (10 ml) je zatim dodato u kapima u toku 10 minuta. Rezultujuća suspenzija je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu, dodat je tributilkalaj hlorid (9.29 g, 28.5 mmol) u kapima u toku 10 minuta i smeša je
mešana u toku 2 sata. Smeša je proceđena kroz sloj celita, isprana sa etil etrom i koncentrovanain vacuoi dobijen je predviđen kvatitativan prinos sirovog proizvoda kao crvenog ulja: !H NMR (dmso-d6/300 MHz) 4.04 (q,2H, .7=7.05Hz), 1.54-1.44 (m, 6H), 1.34-1.21 (m, 12H), 0.96-0.78 (m, 15H).
Stupanj 2. Dobijanje etil 8-( etoksietinil)- 6- ftrifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Priemru 21a, stupanj 2 (01597/1PR) (10.6 g, 21.9 mmol), sirovi tributil(etoksietinil)stanan pripremljen u stupnju 1 (10.4 g, pretpostavljeno 28.5 mmol), trietialamonijum hlorid (3.63 g, 21.9 mmol) i Pd(PPh3)2(0.769 g, 1.10 mmol) u DMF-u (140 ml) je mešano na sobnoj temepraturi u toku noći. Smeša je zatim razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etil etrom (2x200ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 5%-6.5% EtOAc:heksan) dobijeno je 4.06 g (prinos 44%) proizvoda kao žute kristalne čvrste supstance:<l>U NMR (dmso-d^OO MHz) 7.95 (s, IH), 7.55 (d, IH, .7=2.0 Hz), 7.37 (d, IH, .7=2.2 Hz), 6.11 (q, IH, .7=7.3 Hz), 4.32-4.20 (m, 4H), 1.39 (t, 3H,J=7.1Hz), 1.26 (t, 3H, .7=7.2 Hz).
Stupanj 3. Pobijanje etil 8-( 2- etoksi- 2- oksoetil)- 6-( trifluorometil)- 2-( trifluoroemtil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Rastvor etil 8-(etoksietinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljen u stupnju 2 (1.73 g, 4.08 mmol) u smeši acetona (32 ml) i H20 (8 ml) je tretirana sa H2S04(0.800 g, 8.15 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2.5 sata. Zasićeni NaHC03(200 ml) i zatim čvrsta supstanca K2C03su zatim dodati i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (300 ml). Rastvor EtOAc je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0%>-15% EtOAc-heksan) i dobijeno je 1.47 g (prinos 82%) proizvoda kao žute kristalne supstance: EIHRMSm/ z442.0880 (M+, C18H16F606, izrač. 442.0851).
Stupanj 4. Pobijanje 8-( karboksimetil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidrolizovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 621a, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao bledo žuta čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z385.0143 (M-H, Ci4H7F606, izrač.
385.0152). 'H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.3 (šir.s, IH), 12.6 (šir.s, IH), 7.90 (s, IH), 7.53 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.38 (d, IH, 7=2.2 Hz), 5.98 (q, IH, 7=7.2 Hz), 3.67-3.55 (m, 2H).
8-(2-hidroksietil)-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje 8-( etoksietinilV6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV
2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz Primer 21s, stupnja 2 je hidrolizovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 621a, stupanj 2 pomoću HOAc u stupnju zakišeljavanja i dobijen je proizvod kao žuta čvrsta susptanca: ESLRMSm/ z397.0 (M+H, C16H10F6O5, izrač. 396.0).
Stupanj 2. Pobijanje 8-( etoksi- 2- oksoetil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
U rastvor sirovog proizvoda iz Stupnja 1 (2.13 g) u smeši acetona (80 ml) i H2O (10 ml) dodata je H2S04(0.250 g, 2.55 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2.5 sata. Rastvor soli (200 ml) je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x100 ml).Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 2.10 g sirovog proizvoda kao žutog ulja: ESLRMSm/ z414.0 (M<+>H, C16H12F606, izrač. 415.0).
Stupanj 3. Pobijanje 8-( 2- hidroksietil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
U rastvor sirovog etil 8-(2-etoksi-2-oksoetil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 62ls, stupanj 2 (2.10 g) u 1:1 THF-etanol (100 ml) dodat je NaBrL, (3.00 g, 79.3 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1 h. Zatim je dodat dodatni NaBFL, (3.00 g, 79.3 mmol) i smeša je mešana u toku 4 sata. Zatim je dodat dodatni NaBH4(3.00 g, 79.3 mmol) i smeša je mešana u toku 3 sata. Dodat je H20 (50 ml) i smeša je mešana u toku 30 minuta. Dodat je rastvor soli (100 ml); smeša je zakišeljena sa IM HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorm soli (100 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (25% EtOAc/1% HOAc u heksanu do 100% EtOAc/1% HOAc u heksanu) i dobijeni su beličasti kristali čvrste suptance. Rekristalizacijom iz EtOAc-heksan dobijeno je 427 mg (prinos 23%>) proizvoda kao beličaste kristalne čvrste supstance. ESHRMSm/ z371.0334 (M-H, Ci4H9F605, izrač. 371.0354).<*>H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13.40 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.45 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.28 (d, IH, 7=2.4 Hz), 5.99 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.70 (s, IH), 3.57 (s, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H).
8-(l-hidroksi-l-metiletiI)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 8- acetil- 6-( triflorometoksiV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21a, stupanj 2 (9.64 g, 20.0 mmol), n-butilvinil etar (12.9 ml, 100 mmol), Pd(OAc)2(135 mg, 0.600 mmol), DPPP (544 mg, 1.32 mmol) i K2C03(3.32 g, 24.0 mmol) u smeši DMF-a (50 ml) i H20 (6 ml) je mešana na 100°C u toku 46 sati. Pošto je smeša ohlađena na sobnoj temepraturi, dodata je IM HC1 (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x200 ml). Ekstrakti su sakupljeni i isprani sa H20 (200 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad MgS04i proceđeni. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (20% EtOAc u heksanu sa 1% HOAc) i dobijeno je 2.12 g (prinos 29%) 8-acetil-6-(trifluorometoksi)-2-
(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene kao u Primeru 21b kao i 1.44 g (prinos 18%) naslovnog jedinjenja kao žute kristalne čvrste supstance: ESHRMSm/ z399.0654 (M+, C16Hi3F605, izrač. 399.0662).
Stupanj 2. Dobijanje etil 8- 0- hidroksi- 1- metiletilV6- trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilata
U rastvor etil 8-acetil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u stupnju 1 (1.35 g, 3.39 mmol) u anhidrovanom THF-u (40 ml) na -78°C u atmosferi suvog N2, dodat je metilmagnezijum bromid (1.30 ml-3.0M u etil etru, 3.90 mmol) u kapima u toku 5 minuta. Smeša je mešana na -78°C u toku 2 h, zatim je omogućeno da se zagreje na sobnu temepraturu u toku 1 h i zatim je sipan NH4CI (20 ml). Polse mešanja u toku noći , dodat je rastvor soli (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (0%-20% EtOAc u heksanu) i dobijeno je 700 mg (prinos 50%) proizvoda kao žute kristalne čvrste supstance, EIHRMSm/ z414.0895 (M-H, C17H16F605, izrač. 414.0902).
Stupanj 3. Pobijanje 8-( l- hidroksimetiletil)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 2 je hidrolizovan preko postupka sličnog onome opsianom u Primeru 621c, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta supstanca. ESHRMSm/ z385.0498 (M-H, Ci5HnF605, izrač. 385.0511).<!>H NMR (dmso-d</300 MHz) 13.40 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.58 (d, IH) 7=2.6 Hz), 7.47 (d, IH, 7=2.6 Hz), 6.05 (q, IH, 7=7.3 Hz), 5.39 (s, IH), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
8-izopropil-6-(trifluorometok5i)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U rastvor 8-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene kao u Primeru 621 u, stupanj 3 (200 mg, 0.518 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(10 ml) dodat je trietilsilan (414 ul, 2.59 mmol) i smeša je mešana u toku 5 minuta. Zatim je dodat TFA (400 ul, 5.18 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 20 sati. Zatim je dodat dodatni trietilsilan (8.18 ml, 51.8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 6 dana. Smeša je koncentrovanain vacuoi sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril:0.05% TFA-H2O i dobijeno je 150 mg (prinos 78%) proizvoda kao bele kristalne čvrste susptance: ESF1RMSm/ z369.0526 (M-H, C15H„F604, izrač. 369.0562). 'H NMR (dmso-d^OO MHz) 13.39 (šir.s, IH), 7.87 (s, IH), 7.44 (d, IH, 7=1.8 Hz), 7.27 (d, IH, 7=2.6 Hz), 6.01 (q, IH,7=7.3Hz), 3.24-3.17 (m, IH), 1.18 (d, 3H, 7=7.0 Hz), 1.16 (d, 3H, 7=6.9 Hz).
8-(hidroksi)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8-( 4. 4, 5, 5- tetrametil- l, 3, 2- dioksoborolan- 2- il)- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilata
Smeša etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 21a, stupanj (2.01 g, 4.16 mmol), pinikolborana (1.81 ml, 12.5 mmol), Pd(dppf)Cl-CH2Cl2(170 mg, 0.208 mmol) i TEA (2.32 ml, 16.6 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10.0 ml) je zagrejana na 80°C u toku 2 dana. Podatni pinikolboran (1.81 ml, 12.5 mmol) i Pd(dppf)OCH2Cl2 (170 mg, 0.208 mmol) su dodati u smešu i smeša je zagrejana kao ranije u toku 20 sati. Smeša je sipana na rastvor soli (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksdu (0%-60% EtOAc u heksanu) i dobijeno je 1.18 g (prinos 59%) proizvoda kao žutog ulja:<!>H NMR (dmso-d6/300 MHz) 7.95 (s, IH), 7.73 (d, IH,J=2. 6Hz), 7.42 (d, IH, 7=2.2 Hz), 6.00 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.29-4.19 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 15H).
Stupanj 2. Dobijanje etil 8- hidroksi- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
U rastvor 8-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata dobij enog kao u stupnju 1 (600 mg, 1.24 mmol) u THF-u (20 ml) dodato je 30% H202(192 ul, 1.86 mmol) i vodeni NaOH (500 ul -2.5N, 1.25 mmol) na 0°C i omogućeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu. Posle mešanja u toku 3.5 h, smeša je zakišeljena sa IM HC1, dodat je rastvor soli (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Ekstrakt je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijena je žuta kristalna čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (0%>-25% EtOAc u heksanu) i dobijeno je 422 mg (prinos 91%) proizvoda kao beličaste čvrste susptance. ESHRMSm/ z372.0421 (M+, C14H,oF605, izrač. 372.0432).
Stupanj 3. Pobijanje 8- hidroksi- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 2 je hidrolizovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 621c, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao bledo beličasta čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z343.0047 (M-H, C12H5F605, izrač. 343.0036). !H NMR (dmso-d6/300 MHz) 13.39 (šir.s, IH), 10.33 (šir.s, IH), 7.80 (s, IH), 7.02 (d, IH, 7=1.8 Hz), 6.84 (d, IH, 7=2.0 Hz), 5.90 (q, IH, 7=7.3 Hz).
8-metoksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1: Pobijanje etil 8- metoksi- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilata
Smeša 8-hidroksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata pripremljenog kao u Primeru 621w, stupanj 2 (165 mg, 0.442 mmol), jodometan (82.8 ul, 1.33 mmol), Kl (7.34 mg, 0.0442 mmol), K2C03(184 mg, 1.33 mmol) u anhidrovanom PMF-u (5.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 17 sati. Smeša je zastim sipana u rastvor soli (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x100 ml). Spojeni ekstrakt su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovaniin vacuoi dobijena je smeđe mrka čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (0% -25% EtOAc u heksanu) i dobijen je predviđeni kvantitativni prinos proizvoda kao beličaste kristalne čvrste supstance: ESHRMSm/ z386.0593 (M+, CI5H12F605, izrač. 386.0589).
Stupanj 2. Pobijanje 8- metoksi- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometin- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidrolizovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 621c, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z397.0217 (M-H, Ci3H7F605, izrač. 357.0192).<1>HNMR(dmso-d6/300 MHz) 13.53 (šir.s, IH), 7.88 (s, IH), 7.18 (s, 7H), 7.15 (d, IH, 7=2.2 Hz), 5.98 (q, IH, 7=7.3 Hz), 3.83 (s, 3H).
8-etoksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- etoksi- 6-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Naslovno jedinjenje je pripremljeno preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 62lx, stupanj 1 kojim je dobijena beličasta čvrsta susptanca: EIHRMSm/ z400.0723 (M+, Ci6H]4F605izrač. 400.).
Stupanj 2. Dobijanje 8- etoksi- 6-( trifluorometoksiV2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilne kiseline
Estar iz stupnja 1 je hidrolizovan preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 621c, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta susptanca: ESHRMSm/ z371.0306 (M-H, Ci4H9F605, izrač. 371.0349). 1HNMR(dmso-d6/300 MHz) 13.41 (šir.s, IH), 7.85 (s, IH), 7.17 (s, IH), 7.13 (d, IH, .7=2.4 Hz), 6.00 (q, IH, 7=7.3 Hz), 4.17-4.02 (m, 2H), 1.30 (t, 3H, 7=7.1 Hz).
6-hIoro-8-metoksi-5-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- metoksi- 5- metil- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Etil 5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat iz Primera 24a, stupanj 1 (2.3 g, 6.037 mmol), trimetilboroksin (0.84 ml, 6.04 mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(0.487g, 0.604 mmol) i Cs2C03(5.9 g, 18.11 mmol) su pomešane u dioksanu sa 10% vode (15 ml). Smeša je zagrevana na 110°C u toku 6 sati na st u toku noći. Smeša je razblažena sa EtOAc, organski sloj je ispran sa vodom i osušen iznad MgS04. Filtrat je koncentraovan i prečišćen hromatografijom na Biotage sa 5%> EtOAc u heksanu i dobijeno je 1.41 g, žute čvrste susptance (74%>): LCMSm/ z317.15 (M+H) na 6.225 min.
Stupanj 2. Dobijanje etil 6- hloro- 8- metoksi- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
Etil 6-hloro-8-metoksi-5-metil-2-(M je pripremljen kao žuto ulje (100%) postupkom sličnim postupku opisanom u Primeru 619b, stupanj 1, koji je bio pogodne čistoće za korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Dobijanje 6- hloro- 8- metoksi- 5- metil- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
6-Hloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina je pripremljena kao bela čvrsta susptanca (prinos 20.5%) postupkom koji je sličan postupku opisanom u Primeru 602a, stupanj 2: ESHRMSm/ z321.0163 (M-H, CnHcAFs Cl, izrač. 321.0136).<!>H NMR (dmso-d^OO MHz) 8.01 (s, IH), 7.16 (s, IH), 7.83 (q, IH, .7=7.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Natrijum 6-(benziIoksi)-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
U rastvor karboksilne kiseline pripremljene kao u Primeru 17d, stupanj 2 (332.8 mg, 0.8650 mmol) u EtOH (10 ml) je dodat vodeni NaOH (1.728 ml-0.5006 N, 0.8650 mmol). Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u vodi i proceđena da bi se uklonila zamućenost. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta suptanca je osušena u vakumu i dobijeno je 293 mg (prinos 86%>) proizvoda kao žute kristalne čvrste supstance.<*>H NMR (dmso-de/300 MHz) 7.44-7.29 (m, 5H), 7.20 (s, IH), 6.99 (s, 2H), 5.91 (q,.7=7.5Hz, IH), 5.04 (s, 2H).
Natrijum 8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 21b, stupanj 2 i dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta susptanca. 'H NMR (dmso-d6/300 MHz) 7.23 (s, IH), 7.17 (m, IH), 7.09 (m, IH), 5.93 (q,7=7.5Hz, IH), 2.16 (s, 3H).
Natrijum (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat(2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 91 je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so.<l>HNMR (DMSO-d^OO MHz) 7.81 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 3H), 6.99 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H).
Natrijum 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
Natrijum 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 34a.<l>U NMR (DMSO-d^OO MHz) 7.21 (s, IH), 7.08 (d, IH,J=l. 6Hz), 7.00 (dd, IH, 7=8.1, 1.6 Hz), 6.79 (d, IH, 7=8.1 Hz), 5.83 (q, IH, 7=7.2 Hz), 2.51 (q, 2H,7=7.5Hz), 1.14 (t, 3H, 7=7.5 Hz).
Natrijum 6-hloro-7-(2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat6-Hloro-7-(2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 9s, stupanj 7 je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv. slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so.<!>H NMR (DMSO-dgMOO MHz) 7.81 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.00 (s, IH), 6.92 (d, IH, 7=8.0 Hz), 6.81 (d, IH, 7=7.7 Hz), 6.53 (s, IH), 5.86 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Natrijum (2R)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2R)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 211, i dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta susptanca. 'H NMR (dmso-d^OO MHz) 7.25 (s, IH), 7.18 (m, IH), 7.07 (m, IH), 5.94 (q,.7=7.6Hz, IH), 2.68-2.51 (m, 2H), 1.11 (t, .7=7.3 Hz).
Natrijum 6-hloro-7-(izobutiItio)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 7d, slučaj 01598/1PR.<*>H NMR (D2O/400 MHz) 7.12 (s, IH), 7.00 (s, IH), 6.62 (s, IH), 5.61 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.08 (m, 2H), 2.63 (m, 1 H), 0.97 (m, 6H).
Natrijum 6-hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 608b. *H NMR (D2O/400 MHz) 7.20 (s, IH), 7.09 (s, IH), 6.25 (s, IH), 5.60 (q, IH, .7=7.0 Hz), 2.86 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 0.80 (m, 6H).
Natrijum 8- acetil- 6-( trilfuorometoksi)- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilat
Natrijum 8-acetil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 621b i dobijen je proizvod kao smeđemrka čvrsta susptanca.<!>H NMR (dmso-d^OO MHz) 7.65 (d, IH, .7=2.8 Hz), 7.41 (d, IH, 7=2.2 Hz), 7.37 (s, IH), 6.10 (q, IH,
.7=7.5 Hz), 2.57 (s, 3H).
Natrijum (2S)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trilfuorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2S)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 621e, i dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta susptanca. ESLRMSm/ z343.0 (M+H, Ci3H9F604, izrač. 343.0).
Natrijum (2R)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2R)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 608f.<!>H NMR (D2O/400 MHz) 7.21 (s, IH), 7.12 (s, IH), 6.62 (s, IH), 5.61 (q, IH,7=7.0Hz), 2.67 (m, 2H), 2.52 (s, 3 H), 1.71 (m, IH), 0.68 (m, 6H).
Natrijum (2R)-6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat(2R)-6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 609g je rastvoren u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv. slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so.<*>H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.80 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.01 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.30 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 2H), 0.91 (s, 9H).
Natrijum (2S)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
Natrijum (2S)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 62 lh, i dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta susptanca.<l>HNMR (dmso-d^OO MHz) 7.26 (s, IH), 7.20 (s, IH), 7.06 (s, IH), 5.95 (q, IH,7=7.5Hz), 2.79-2.44 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2 H), 0.87 (t,3H,7=7.3Hz).
Natrijum (2S)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2S)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 606c.<!>H NMR (D2O/400 MHz) 7.54 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.64 (q, IH, 7=7.0 Hz), 3.08 (m, IH), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (m, 6H).
Natrijum 6-hloro-7-(cikloheksilmetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat6-Hloro-7-(cikloheksilmetil)-2-(trifluorometil)-2H-riromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 609i je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so. 'H NMR (DMSO-dgMOO MHz) 7.79 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.93 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.48-2.54 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 6H), 1.02-1.11 (m, 3H), 0.91-0.097 (m, 2H).
Natrijum 6-hloro-7-(4-formilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 6-hloro-7-(4-formilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 604g.<!>H NMR (aceton-dg/400 MHz) 10.0 (s, IH), 7.84 (d, 2H, 7=8.1 Hz), 7.58 (s, IH), 7.42 (d, 2H, 7=8.1 Hz), 7.18 (s, IH), 6.76 (s, IH), 6.00 (q, IH, 7=7.2 Hz), 4.08 (m, 2H, 7=5.7 Hz).
Natrijum (2R)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Natrijum (2R)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 604e.<l>H NMR (aceton-d6/400 MHz) 7.42 (s, IH), 7.18 (s, IH), 7.08 (m, 4H), 6.69 (s, IH), 5.91 (q, IH, 7=7.6 Hz), 3.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
Natrijum (2S)-6-hIoro-8-metil-7-(trifluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIat
Natrijum (2S)-6-hloro-8-metil-7-(3-metilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 603b.<l>HNMR (aceton-ay400 MHz) 7.51 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6.06 (q, IH, J=7.2 Hz), 3.85 (m, 2H), 1.89 (m, IH), 1.62 (m, 2H), 0.95 (d, 6H,J=6AHz).
Natrijum 6-metiI-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum 6-metil-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 61 lf, stupanj 3 je rastvoren u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so.<l>HNMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.74 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.06-7.17 (m, 3H), 6.85 (d, IH,J=7.7Hz),6.37 (s, IH), 5.74 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.85 (s, 2H),2.45 (s,3H),2.12(s, 3H).
Natrijum (2R)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Natrijum (2R)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat je pripremljen preko postupka koji je sličan onome opisanom u Primeru 623a korišćenjem karboksilne kiseline iz Primera 607c.<!>H NMR (D2O/400 MHz) 7.20 (s, IH), 7.16 (s, IH), 6.74 (s, IH), 5.65 (q, IH, J=7.6 Hz), 2.72 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 0.90 (m, 6H).
Natrijum (2S)-7-benzil-6-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat(2S)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 9m je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrij umova so.<!>H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.81 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 3H), 6.99 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H). Natrijum 6-hloro-7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat6-Hloro-7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 9o, stupanj 3 je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so. 'H NMR (DMSO-Ć6/400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.33 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.20 (d, 2H, .7=8.3 Hz), 7.03 (s, IH), 5.91 (q, IH, .7=7.1 Hz), 4.00 (s, 2H). Natrijum 5,8-dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat5,8-Dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 133, stupanj 2 je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so.<*>H NMR (metanol-d6/400 MHz) 8.00 (s, IH), 5.90 (q, IH, 7=7.1 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). Natrijum 6-izopropil-7-metiI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat(2S)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 156 je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so.<*>H NMR (DMSO-d^OO MHz) 7.58 (s, IH), 7.24 (s, IH), 6.76 (s, IH), 5.81 (q, IH, J=7.5 Hz), 2.95-3.06 (m, IH), 2.26 (s, IH), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
Natrijum (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
(2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina iz Primera 9e je rastvorena u minimalnoj količini EtOH. NaOH (0.5016 N Od Aldrich) (1 ekv, slobodne kiseline) je dodat u kapima u gornji rastvor pomoću birete. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta susptanca je ponovo rastvorena u vodi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sušenjem u visokom vakumu dobijena je natrijumova so.<*>H NMR (DMSO-d^OO MHz) 7.81 (s, IH), 7.5 (s, IH), 6.97 (s, IH), 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 2.51 (d, 2H, J=6.7 Hz), 1.85-1.89 (m, IH), 0.843 (m, 6H).
Pobijanje 6- hloro- 7- ariloksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina
Opšti postupak za dobijanje6- Hloro- 7- ariloksi- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina paralalnim sintezama
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 2- hloro- 4, 5- dimetolfenoksQ- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata U 325 mg (1.0 mmol) etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 2.5 ml PMF-a dodato je 172 mg (1.1 mmol) 2-hloro-4,5-dimetilfenola i 193.5 mg (1.4 mmol) kalijum karbonata. Suspenzija je pripremljena u zatvorenoj fioli u aluminijumskom bloku za zagrevanje uz magnetno mešanje. Aluminijumski blok je zagrevan na 110°C u toku 16 sati. Posle omogućenog hlađenja fiole, smeša je tretirana sa 10 ml vode i 2 ml etil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski slojevi su proceđeni kroz 5 g silicijum dioksida i silicijum dioksid je ispran sa 10 ml etil etra. Filtrati su koncentrovani u struji N2da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćvanja.<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 1.36 (t, 3H, .7=7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 5.66 (q, IH, .7=6.8 Hz), 2.27 (s, IH), 6.93 (2, IH), 7.25 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.66 (s, IH):<l9>F NMR (CPCI3/3OO MHz) -78.9 (d, 3F, .7=6.2 Hz).
Stupanj 2. Pobijanje 6- Hloro- 7-( 2- hloro- 4, 5- dimetilfenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
U proizvod stupnja 1 u pogodnoj fioli dodato je 400 mg litijumhidroksida monohidrata, 1 ml vode, 2 ml metanola i 7 ml THF-a. Fila je zatvorena, u aluminijumskom bloku za grejanje i blok je zagrejan na 100°C u toku 30 minuta. Pošto je omogućeno da se fiola ohladi na st, smeša je tretirana sa 5 ml IM HC1 i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su koncentrovan uparavanjem rastvarača u struji N2, a zatim sušenjemin vacuodobijeno je 150 mg (34.6%) žute čvrste supstance.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 2.26 (s, IH), 5.64 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.27 (s, IH), 6.94 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.3H (s, IH), 11.28 (hs, IH): MS (ES-) 431 (M-l, 100); HRMS (ES-) m/ sizrač. za (M-H; Ci9H12Cl2F304) 431.0059 nađeno 431.0048.
Pobijanje 6- hloro- 7- ariIoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim postupkom
Sledeći primeri u Tabeli 10 su pripremljeni opštim postupkom korišćenjem paralenih sintetskih aparatura sa svakom reakcijom izvedenom na skali od 0.5 mmola. Proizvodi su prečišćeni kada je bilo potrebno hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8 kolona, 40 mmm u.p. x 100 mm, gradijent CH3CN/0.1% TFA u H20).
Tabela 10. Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 6-Hloro-7-ariloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupcima.
Videti Opšti eksperimentalni deo za opis zabeleženih podataka. LC ukazuje na hromatografsko vreme zadržavanja u min. HRMS ukazuje na primećeni molekulski jon (M-H) masenom spektrometrijom sa visokom rezolucijom u elektrospreju sa negativnim modom. % Čistoća je bila određena sa ELS detekcijom.<2>Jon u listi je M+l ClBr klastera; (M+l, 77; M+3, 100).<3>Elektrosprej negativan mod, (M+2-1) jon.
Pobijanje 7- ariloksi- 2-( trifluoronietil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina
Pobijanje etil 7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Stupanj 1. Pobijanje 2- hidroksi- 4- fluorobenzaldehida
U smešu 3-fluorofenola (10 ml, 102 mmol), anhidrovanog magnezijum hlorida (28.2 g, 744.6 mmol) u 500 ml anhidrovanog acetonitrila dodat je anhidrovani trietilamin (67 ml, 382.5 mmol) i paraformaldehid (22.3 g, 744.6 mmol). Smeša je zatim zagrevana do refluksa u toku pet sati. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, dodato je 500 ml 5% vodene hlorovodonične kiseline. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani tri puta sa 5% hlorovodoničnom kiselinom, rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, dobijen je proizvod kao svelo roza čvrsta susptanca; llg, prinos=72%. Mala frakcija je dalje prečišćena na koloni od silika gela sa smešom EtOAc/heksan za dalju analitičku karakterizaciju, dobijena je bela čvrsta susptanca. T.T=67.5-69.0°C.<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.40 (s, IH), 9.86 (s, IH), 7.62-7.57 (m, IH), 6.79-6.67 (m, 2H).<13>C (CDCl3/300 MH) 195.4, 168.3 (d, .7=258 Hz), 164.4 (d, .7=14.9 Hz), 136.3 (d, .7=12.6 Hz), 118.2 (d, .7=2.0 Hz), 108.5 (d, .7=23.3 Hz), 104.9 (d, .7=24.4 Hz).,<9>F NMR(CDCl3/400 MHz) -97.9 (m). LC-MS nije primećen željeni signal. HRMS (ES-)m/ zizrač za (C7H5F02) 139.0201 (M-H), nađeno 139.0211 (M-H).
Stupanj 2. Pobijanje etil 7- fluoro- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 2-hidroksi-4-fluorobenzaldehida (10 g, 71.4 mmol), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (15 ml, 100 mmol) i anhidrovanog kalijum karbonata (14.8 g, 107.1 mmol) u 40 ml suvog dimetilformamida zagrejana je na 90°C u toku 5 sati. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciji je dodato 500 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa rastvorom soli (x3) i zatim je ohlađena iznad anhidrovanog magenzijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:18 EtOAc/heksan. Pobijeno je 12.5 g (60%) proizvoda kao svetio žutog ulja. 'H NMR (CPCl3/300 MHz) 7.73 (s, IH), 7.30-7.22 (m, IH), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.76 (q, .7=6.9 Hz, IH), 4.38 (m, 2H), 1.37 (t, .7=7.2 Hz, 3H).<13>C (CPCl3/300 MH) 167.2, 164.0, 163.9, 155.0 (d, 7=13.0 Hz), 136.3 (d, .7=1.28 Hz), 131.0 (d, J=10.4 Hz), 123.5 (q, 7=287.5 Hz), 115.9 (dd, 7=2.4, 7.3 Hz), 110.2 (d, 7=22.5 Hz), 104.4 (d,7=26.0Hz), 71.0 (q, 7=33.2 Hz), 61.7 (d, 7=10.4 Hz).,<9>F NMR(CPCl3/300 MHz) -79.0 (d, 7=6.5 Hz), -104.8 (m). LC-MS(ES+) 291.0 (M+l, 100). HRMS (EI<+>)m/ zizrač za (C13Hi0F4O3) 290.0566 (M-H), nađeno 290.0586 (M-H).
7-(4-Propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
U smešu etil 7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.29 g, 1.0 mmol) i kalijum karbonata (0.21 g, 1.4 mmol) je dodat 4-propilfenol (0.153 ml, 1.1 mmol) i 3 ml suvog PMF-a. Rezultujuća smeša je zagrejana na 110°C u toku 15 sati. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. U reakciju je dodato 15 ml EtOAc. Rezultujuća organska faza je isprana sa rastvorom soli i isparljive susptance su uklonjene. U ostatak je dodato 3 ml THF-a i rastvor litijum hidroksid hidrata (105 mg, 2.5 mmol) u 3 ml vode. Zatim je u rezultujuću smešu dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan na 80°C u toku 5 sati. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Isparljive susptance su uklonjene, ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen na 0°C sa razblaženom HC1 na pH=1.0, proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci dobijeno je žuto ulje. Ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Dobijen je proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca, 80 mg (21%) t.t.=143.5-146.5°C.<l>UNMR (CDCl3/300 MHz) 7.80 (s, IH), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.96 (d, .7=8.4 Hz, 2H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.62 (q, IH, .7=6.9 Hz), 2.57 (t, 2H, .7=6.9 Hz), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.93 (t,J=7. 2Hz, 3H).<13>C (CDCl3/300 MH) 169.5, 163.6, 155.5, 153.0, 139.7 (d, .7=13.0 Hz), 131.4, 130.2 (d, .7=5.3 Hz), 123.7 (q, .7=287.6 Hz), 120.6, 119.8, 113.7, 112.8, 112.0, 105.0, 70.7 (q, .7=33.5 Hz), 73.6, 24.9, 14.1.<19>F NMR (CDCI3/3OO MHz) -78.96 (d, .7=6.9 Hz). LC-MS (EI+) 379.1 (M+l, 100). HRMS (EI+)m/ zizrač za O^oH^O^ 378.1079 (M<+>), nađeno 378.1061.Opšti postupak za pripremanje7- ariloksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih kiselina paralelnim sintetskim postupcima
7-(2,5-Dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7-( 2, 5- dimetilfenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H-hromen- 3- karboksilata
U 0.200 g (0.689 mmol) etil 7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 2.5 ml DMF-a je dodato u 0.118 g (0.946 mmol) 2,5-dimetil fenola u sud, a zatim 0.131 g (0.946 mmol) kalijum karbonata. Suspenzija je pripremljena u zatvorenoj fioli i smeštena u J-KEM blok za grejanje snabdeven sa mućkalicom, kondenzatorom i atmosferom azota. Blok je zagrejan do 110°C u toku 20 sati. Za prečišćavanje, dodato je 10 ml H2O i 5 ml etra u smešu. Organski sloj je odvojen i zatim je vodeni sloj ekstrahovan 3 puta sa etrom. Proizvod je zatim nanet na prethodno spakovan sloj silika gela (20 ml, 5g kapaciteta) a kolona silicijum dioksida je isprana sa 4 x 5 ml alikvota etra. Koncentrovanjem rastvora dobijen je proizvod koji je korišćen direktno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 7-( 2, 5- Dimetilfenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilne kiseline
Proizvod stupnja 1 je rastvoren u 4 ml EtOH i 2 ml THF-a. Rastvor 0.116 g LiOH u 4 ml vode je pripremljen i dodat u organski rastvor. Reakcija je poklopljena i zagrejana do 90°C u toku 1 sata. Posle hlađenja na st, dodato je 6 ml IM HC1 i 3 ml etra. Orgasanki sloj je odvojen i voda je ekstahovana dva puta sa dietil etrom. Slojevi etra su konc. u struji azota i prečišćeni hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 116 mg (46%) svetio žute čvrste supstance: 'H NMR (CO3OP/400 MHz) 2.08 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.69 (q, IH, .7=6.8 Hz), 6.35 (d, IH, .7=2.0 Hz), 6.47 (dd, IH, .7=2 Hz, 8.0 Hz), 6.80 (s, IH), 6.98 (d, IH, 7=7.6 Hz), 7.16 (d, IH, .7=8.0 Hz), 7.24 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.74 (s, IH); MS (ES+) 365 (M+l, 100); LC-MS čistoća
>95% (UV i ELSP) na 3.432 min u UV spektru; HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-l; CI9Hi404F3) 364.0922, nađeno 364.0904.
Pobijanje 7- ariloksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina paralelnim sintetskim postupcima
Sledeći primeri u Tabeli 11 su pripremljeni opštim postupkom korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura, a svaka reakcija je izvedena na skali od 0.5 mmol. Proizvodi su prečišćeni kada je bilo potrebno hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8 kolona, 40 mm ud x 100 mm, gradijent CH3CN/O.I % TFA u H20).
Tabela 11: Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 7-ariloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljen paralelnim sintetskim postupcima<1.>
Dobijanje 7-AriItio-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnih kiselina
Opšti postupak za dobijanje 7- ariltiooksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hronien-3- karboksilnih kiselina paralelnim sintetskim postupkom
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- ariltioksi- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 0.5 mmol etil etra 7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata ili etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 1.2 ml PMF-a je dodato 0.55 tiola (RSH) i 97 mg (0.7 mmol) kalijum karbonata. Suspenzija je pripremljena u zatvorenoj fioli i smeštena na aluminijumski blok za grejanje snabdeven sa magnetnom mešalicom. Aluminijumski blok je zagrejan do 110°C u toku 16 sati. Pošto je omogućeno fioli da se ohladi, smeša je tretirana sa 5 ml vode i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen u vodenom sloju i ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su proceđeni kroz 5 g silicijum dioksida i silicijum dioksid je ispran sa 10 ml dietil etra. Filtrati su koncentrovani u struji N2i dobijena je beličasta čvrsta supstanca, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 7- ariltiooksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U konc. Proizvod iz stupnja 1 u pogodnoj fioli je dodato 200 mg litijum hidroksid monohidarata, 1 ml vode, 2 ml metanola i 7 ml THF-a. Fiola je zatvorena, smeštena u aluminijumski blok za grejanje i blok je zagrejan na 100°C u toku 30 min. Pošto je omogućeno da se fiola ohladi na st, smeša je tretirana sa 5 ml IM HC1 i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani uparavanjem rastvarača u stmosferi N2zatim koncentrovani u vakumu. Proizvodi su prečišćeni kada je bilo potrebno hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8 kolona, 40 mmm up x 100 mm, gradijent CH3CN/0.1% TFA u H20).
Pobijanje 7- AriItioksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina paralelnim sintetskim postupkom
Sledeći primeri u Tabeli 12 su pripremljeni opštim postupkom i paralelnim sintetskim aparaturama sa svakom reakcijom izvedenom na 0.5 mm skali.
Tabela 12: Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 7-ariltiooksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene Paralelnim sintetskim postupcima<1>,
Pobijanje 5- ariIoksi- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina
Pobijanje etil 5- Fenoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
Stupanj 1. Pobijanje l- fluoro- 3-( metoksimetoksi) benzena
Rastvor 22.4 g (200 mmol) 3-fluorofenola u 400 ml CH2C12pod N2je pripremljen i ohlađen na 5°C. Smeša koja se meša je tretirana sa 23.1 g (267 mmol) hlorometil metil etra. Reaktor je snabdeven sa termoparom i levkom za dodavanje. U smešu koja se meša dodato je u kapima 34.8 ml PIEA (25.8 g, 200 mmol) tako da temepratura ne prelazi 10°C. Posle 30 min, dodatni 18 ml PIEA je dodato u kapima. Posle ukupno lh, dodato je dodatnih 18 ml PIEA. Omogućeno je da se smeša meša u toku noći. Rastvor je ispran sa 500 ml IM HC1 i vodeni slojevi su ekstrahovani dva puta sa CH2C12. Spojeni ekstrakti su osušeni sa Mg2S04, pažljivo koncentrovani i destilovani u vakumu 61-68°C @ 15 torr-a i dobijeno je 28.7 g (75.3%) bistrog, bezbojnog ulja: (lit. t.klj.25-26°C@ 0.6 torr);<*>H NMR (CPCl3/400 MHz) 3.46 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.70 (tdd, IH, .7=8.3 Hz, 7=2.4 Hz, 0.8 Hz), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.21 (q, IH, 7=7.7 Hz).<19>F NMR(CPCl3/400 MHz) -112.0 (m, 1F).,<3>C (CPC13/100 MH) 56.1, 94.5, 104.1 (d,7=25.0Hz), 108.6 (d,7=21.3 Hz),111.9 (d, 7=2.9 Hz), 130.2 (d, 7=9.9 Hz),158.6 (d, 7=11.0 Hz),163.5 (d,7=245.3Hz). Anal. izrač za C8H9F02: C, 61.53; H, 5.81. Nađeno: C, 61.62; H,5.87.
Literaturna ref.: EMarzi, F.Mongin, A. Spitaleri, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001,2911-2915.
Stupanj 2. Pobijanje 2- fluoro- 6- hidroksibenzaldehida.
Rastvor 22.6 ml (17.4 g, 150 mmol) TMEPA u 200 ml THF-a je ohlađen na
-78°C i tretiran sa 115.4 ml 1.3 M sek-butil litijumom u cikloheksanu. Pošto
je omogućeno da se smeša meša u toku 15 minuta, rastvor je tretiran sa 17.1 g (110 mmol) l-fluoro-3-(metoksimetoksi)benzena i omogućeno je mešanje u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 12 ml DMF-a, uklonjeno je vodeno kupatilo i reakcija je omogućeno da se meša u toku 1 h. Smeša je dodata u rastvor 20 ml sirćetne kiseline u 500 ml vode. Pošto je rastvor dostigao s.t. smeša je ekstrahovana tri puta sa dietiletrom i spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni i koncentrovani da bi se dobilo 23.1 g sirovog ulja. Ulje je ponovo rastvoreno u 150 ml THF-a i tretirano sa 150 ml 2-propanola u 75 ml vode. U rastvor koji se meša je dodato 75 ml konc. HC1 u kapima i smeša je omogućeno da se meša u toku noći. Smeša je koncentrovana destilovanjem sa kratkom kolonom isparljivih rastvarača pri atmosferskom pritisku da bi se dobila vodena suspenzija proizvoda. Ova suspenzija je proceđena i sakupljena čvrsta suptanca je isprana sa vodom. ČVvrsta supstanca je osušena u toku 2 h i dobijeno je 8.89 g (58%) beličaste susptance: tt. 36.0-37.5°C (lit. Tt 37.5-38.0°C);<!>H NMR (CDCl3/40 MHz) 6.61 (ddd, IH, 7=0.8 Hz, 7=8.3 Hz, 7=9.0 Hz), 6.74(d, IH, 7=8.5 Hz), 7.44 (dt, IH, 7=6.4 Hz, 7=8.3 Hz), 10.25 (s, IH), 11.45 (s, IH);<19>F NMR(CDCl3/400 MHz) -122.3 (dd, 1F, 7=6.8 Hz, 7=10.6 Hz);<13>C (CDC13/100MH) 106.0, (d, CH, 7=20.2 Hz), 110.7 (d, 7=11.4 Hz), 113.8 (d, CH, 7=3.8 Hz), 138.5 (d, CH, 7=12.2 Hz), 163.1 (d, 7=3.6 Hz), 164.9 (d,7=258.9Hz), 192.4 (d, 7=9.5 Hz).
Lit. Referenca: Krause, G.H, et al, Z. Naturforsch B. Anorg. Chem. Org. Chem. Bochem.Biophy. Biol. 27 (1972) 663-674.
Stupanj 3. Dobijanje etil 5- fluoro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Smeša 8.7 g (62 mmol) 2-fluoro-6-hidroksibenzaldenida, 18.6 ml (20.9 g, 124 mmol) etil trifluorokrotonata i 17.3 ml (12.6 g, 124 mmol) trietilamina je zagrejano do refluksa. Posle 3 sata dodatnih 18.6 ml etil trifluorokrotonata i 2 g kalijum karbonata je dodato i smeša je mešana u toku 3 dana. Omogućeno je da se smeša ohladi, koncentrujein vacuo,razblaži sa IM HC1 i ekstrahovana tri puta sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa IM HC1, rastvorom soli, osušeni i koncentrovani da bi se dobilo tamno ulje. Kugelrohr-ovom destilacijom (0.2 torr, 50°C) dobijeno je 11.2 g (62%) bele čvrste supstance; tt 45.5-47.0°C;<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.33 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 4.30 (m, 2H), 5.68 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.70 (t, IH, 7=9.0 Hz), 6.76 (d, IH, 7=8.3 Hz), 7.24 (q, IH, 7=7.2 Hz), 7.92 (s, IH).<19>F NMR(CDCl3/400 MHz) -78.9 (d, 3F, J07.7 Hz), -118.9 (m, 1F);<I3>C (CDC13/100 MHz) 14.2, 61.6, 70.7 (q, 7=33.2 Hz), 108.7 (d, 7=18.7 Hz), 109.2 (d, CH, 7=20.6 Hz), 111.9 (d, CH, 7=3.2 Hz), 117.0, 123.3 (q,
.7=287.5Hz), 129.9 (d, CH, .7=5.0 Hz), 133.2 (d, CH, .7=10.3 Hz), 153.9, 158.5, 162.3 (d, .7=253.5 Hz); MS(ES+) 291 (M+l, 100); MS(EI) 290 (M+, 13), 245 (18), 221 (100), 193 (99): HRMS (EI)m/ zizrač za (C^HkAF^ 290.0566, nađeno 290.0589.
5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnakiselina
U rastvor 290 mg (1.0 mmol) etil 5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 7 ml THF-a i 2 ml metanola je dodato u rastvor 85 mg litijum hidroksida monohidrata u 1.0 ml vode. Smeša je zagrevana do refluksa u toku 30 min i omogućeno je hlađenje na st. Posle mešanja, smeša je tretirana sa 75 ml IM HC1 i ekstrahovana tri puta sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je 210 g (80%) bele čvrste suptance.<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.86 (q, IH, .7=7.1 Hz), 6.88 (m, 2H), 7.44 (q, IH, .7=6.7 Hz), 7.93 (s, IH).<19>F NMR(d6. aceton/400 MHz) -120.9 (t, 1F, .7=7.7 Hz), -79.4 (d, 3F, .7=7.7 Hz); MS (ES+) 263 (M+l, 100); MS (ES-) 261 (M-l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač za (CELERA) 261.0175 , nađeno 261.0193.
Opšti postupak za dobijanje 5- ariloksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim sintezama
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- ariloksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 0.5 mmol etil 5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 1.2 ml PMF-a dodato je 0.55 mmol fenola (ROH) i 97 mg (0.7 mmol) kalijum karbonata. Pripremljena je suspenzija u zatvorenoj fioli i smeštena je u aluminijumski blok za grejanje snabdeven sa magnetnom mešalicom. Aluminijumski blok je zagrevan do 110°C u toku 16 sati. Pošto je omogućeno da se fiola ohladi, smeša je tretirana sa 5 ml vode i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su proceđeni kroz 5 g silicijum dioksida i silicijum dioksid je ispran sa 10 ml dietil etra. Filtrati su koncentrovani pod strujom N2i dobijena je beličasta čvrsta susptanca, koja je korišćena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 5- ariloksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
U koncentrovani proizvod iz stupnja 1 u pogodnoj fioli dodato je 200 mg litijum hidroksid monohidrata, 1 ml vode, 2 ml metanola i 7 ml THF-a. Fiola je zatvorena, smeštena u aluminijumski blok za grejanje i blok je zagrejan na 100°C u toku 30 min. Pošto je omogućeno fioli da se ohladi na st, smeša je tretirana sa 5 ml IM HC1 i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani uparavanjem rastvarača u struji N2, a zatim koncentrovaniin vacuo.Proizvodi su prečišćeni kada je bio potrebno hromatografijm sa reverznom fazom (Cl8 kolona, 40 mm u.p. x 100 mm, gradijent CH3CN/0.1% TFA u H20).
Pobijanje 5- ariloksi- 2-( trifluorometiI)- 2H- hronien- 3- karboksilnih
kiselina paralelnim postupkom
Sledeći primeri u Tabeli 13 su pripremljeni opštim postupkom korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura sa svakom reakcijom izvedenom na ili 1.0 ili 0.5 mmolarnoj skali.
Tabela 13: Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 5-ariloksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupcima<1>.
Pobijanje 5- Ariltio- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina
Opšti postupak za Pobijanje 5- Ariltio- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim sintetskim postupcima
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- ariltio- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 0.5 mmol ili etil 5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata ili etil 5-fluoro-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 1.2 ml PMF-a je dodato 0.55 mmol tiola (RSH) i 97 mg (0.7 mmol) kalijum karbonata. Suspenzija je pripremljena u zatvorenoj fioli i smeštena u aluminijumski blok za grejanje snabdeven sa magnetnom mešalicom. Aluminijumski blok je zagrejan na 110°C u toku 16 sati. Pošto je omogućeno fioli da se ohladi, smeša je tretirana sa 5 ml vode i 2 ml dietil etra. Organski slojevi su uklonjeni i vodeni slojevi su ekstrahovani dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su proceđeni kroz 5 g silicijum dioksida i silicijum dioksid je ispran sa 10 ml dietil etra. Filtrati su koncentrovani pod strujom N2i dobijena je beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 5- ariltio- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
U koncentrovani proizvod stupnja 1 u pogodnoj fioli dodato je 200 mg litijum hidroksid monohidrata, 1 ml vode, 2 ml metanola i 7 ml THF-a. Fiola je zatvorena, smeštena u aluminijumski blok za grejanje i blok je zagrejan na 100°C u toku 30 min. Pošto je omogućeno hlađenje fiole na st, smeša je tretirana sa 5 ml IM HCL i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrhovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani uparavanjem rastvarača u struji N2, a zatim koncentrovaniin vacuo.Proizvodi su prečišćeni kada je bilo potebno hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8 kolona, 40 mm u.d. x 100 mm, gradijent CH3CN/0.1 % TFA u H20).
Pobijanje 5- Ariltio- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina paralelnim postupcima
Sledeći primeri u Tabeli 14 su pripremljeni opštim postupkom korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura sa svakom reakcijom izvedenom na ili 1.0 ili 0.5 mmolarnoj skali.
Tabela 14: Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 5-Ariltio-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupcima<1>.
Dobijanje S- ariloksi- ć^- dihloro- l- CtrifluorometiD- lH- hromen- S-karboksilnih kiselina
Pobijanje etil 6, 8- Dihloro- 5- fenoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Stupanj 1. Dobijanje 3, 5- dihloro- 2- fluoro- 6- hidroksibenzaldehida
U 20 g (114.6 mmol) 3-hloro-2-fluoro-6-hidroksibenzaldehida u 250 ml glacijalne sirćetne kiseline dodato je 27.8 g Cl2gasa u toku perioda od 30 min. Smeša je mešana i zagrevana na 60°C u toku 2 sata i omogućeno je mešanje na st u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa 1 ml vode i ekstrahovana četri puta sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim rastvorom soli i koncentrovaniin vacuoi dobijena je suspenzija. Dodavanjem dodatnih 250 ml vode dobijena je čvrsta susptanca koja je sakupljena ceđenjem i omogućeno je da se suši u vakumu u toku 8 sati i dobijeno je 20.42 g (85%) žute čvrste supstance: tt. 58-62°C;<*>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.65 (d, IH, 7=7.5 Hz), 10.26 (s, IH), 11.88 (s, IH).<13>C (CDCI3/IOO MHz) 111.2 (d, .7=12.0 Hz), 118.2 (d, 7=4.6 Hz), 127.8, 137.6 (C-H, d, ,7=2.1 Hz), 156.8 (d, .7=3.0 Hz), 158.3 (d, .7=260.8 Hz), 191.4 (CHO, d, 7=8.8 Hz);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -124.7 (d, 1F, .7=7.7 Hz); MS (EI) 208 (M+, 100), 207 (91); HRMS (EI)m/ zizrač za (C7H302C12F) 207.9494, nađeno 207.9470.
Anal izrač. za C7H3O2CI2F+O.3H2O: C, 39.21; H, 1.9. nađeno: C, 39.04; H, 1.53.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6, 8- dihloro- 5- fluoro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
U 16.11 g (77 mmol) 3,5-dihloro-2-fluoro-6-hidroksibenzaldehida je dodato 23 ml (25.9 g, 154 mmol) etil trifluorokrotonata, a zatim polako je dodato 21.5 ml (15.6 g, 154 mmol) trietilamina. Smeša je zagrejana do refluksa. Posle 1 h, smeša je tretirana sa dodatnih 23 ml etil trifluorokrotonata i nastavljeno je zagrevanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je sadržala u odnosu 1:2 proizvod:polazni materijal kao što je određeno<*>H NMR. Smeša je tretirana sa dodatnih 23 ml etil trifluorokrotonata i zagrevana u toku dodatnih 48 sati. Omogućeno je da se smeša ohladi, razblaži sa IM HC1 i ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom. Spojeni ekstrakti su proceđeni kroz sloj silicijum dioksdia i koncentrovani i dobijeno je 19.0 g sirovog tamno braon ulja. Ulje je tretirano sa heksanom i nečistoća u čvrstom stanju je uklonjena ceđenjem. Čvrste supstance su isprane sa heksanom i spojeni filtrati su koncentrovani i dobijeno je 15 g sirovog ulja. Prečišćavanjem HPLC-om sa reverznom fazom (Cl8, , 4.2 cm x 25 cm, 10 injekcija) dobijeno je 8.08 g (29.2%) kristalne čvrste supstance: tt 72-73°C; 'H NMR (CDCI3/4OO MHz) 1.38 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 4.37 (m, 2H), 5.85 (q, IH, 7=6.6 Hz), 7.41 (d, IH, 7=7.5 Hz), 7.89 (s, IH).<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.9 (d, 3F, 7=6.8 Hz), -120.8 (d, 1F, 7=6.8 Hz);<13>C NMR (CDC13/100 MHz) 14.2, 62.1, 71.2 (q, C2, 7=33.7 Hz), 110.8 (d, 7=19.8 Hz), 114.7 (d, 7=18.7 Hz), 117.3 (d, 7=4.0 Hz), 119.1, (d, 7=2.1 Hz), 122.9 (q, CF3, 7=287.1 Hz), 128.6 (d, CH, 7=4.0 Hz), 133.0 (C-H), 147.8 (d, 7=4.6 Hz), 153.5 (d, 7=256.6 Hz), 162.8; MS(ES+) 359 (M+l, 100, Cl2uzorak); MS(EI) 358
(M+, 26, Cl2uzorak), 289 (100), 261 (54),: HRMS (EI)m/ zizrač za (CnHgCbCbF^ 357.9787, nađeno 357.9804.
Anal izrač. za CnHjAClaF; C, 43,48; H, 2.25. nađeno: C, 43.47; H, 2.28.
6,8-Dihloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
U rastvor 359 mg (1.0 mmol) etil 6,8-dihloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 7 ml THF-a i 2 ml metanola je dodat rastvor 90 mg litijum hidroksid monohidarata u 1.0 ml vode. Smeša je zagrevana do refluksa u toku 60 min i omogućeno je hlađenje na st. Posle mešanja u toku noći smeša je tretirana sa 75 ml IM HC1 i ekstrahovana tri puta sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 240 mg nečiste bele čvrste supstance. Rekristalizacijom iz acetonitrila dobijeno je 51 mg (15%) bele, kristalne čvrste susptance: 'H NMR (d6-aceton/400 MHz) 6.08 (q, IH, .7=7.0 Hz), 7.74 (d, IH,.7=7.7Hz), 7.94 (s, IH).19F NMR (d6-aceton/400 MHz) -122.1 (d, 1F, 7=7.7 Hz), -79.4 (d, 3F,7=6.8Hz); MS(ES+) 331 (M+l, 100), 333 (M+3, 57); MS (ES-) 329 (M-l, 100), 331 (79): HRMS (ES-)m/ zizrač za (C„H4C12F403) 328.9401, nađeno 328.9357.
Opšti postupak za dobijanje 5- Ariloksi- 6, 8- dihloro- 2-( trifluorometir)-2H- hromen- 3- karboksilnih kiselina paralelnim sintezama
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- ariloksi- 6, 8- dihloro- 2-(' trifluorometil)- 2H-hromen- 3 - karboksilata
U 0.5 mmol etil 5-fluoro-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 1.2 ml PMF-a dobijeno je 0.55 mmol fenola (ROH) i 97 mg (0.7 mmol) kalijum karbonata. Suspenzija je pripremljena u zatvorenoj fioli i smeštena u aluminijumski blok za grejanje snabdeven sa magnetnom mešalicom. Aluminijumski blok je zagrevan na 55°C u toku 16 sati. Pošto je omogućeno fioli da se ohladi, smeša je tretirana sa 5 ml vode i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su proceđeni kroz 5 g silicijum dioksida i silicijum dioksid je ispran sa 10 ml dietil etra. Filtrati su koncentrovani u atmosferi N2i dobijena je beličasta čvrsta suptanca, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 5- ariloksi- 6, 8- dihloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U koncentrovani proizvod iz stupnja 1 u pogodnoj fioli je dodato 400 mg litijum hidroksid monohidrata, 1 ml vode, 2 ml metanola i 7 ml TFfF-a. Fiola je zatvorena u aluminijumskom bloku za grejanje i blok je zagrevan na 100°C u toku 30 min. Pošto je omogućeno da se fiola ohladi na st, smeša je tretirana sa 5 ml IM HC1 i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil etrom. Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani isparavanjem rastvarača u struji N2, a zatim koncentrovaniin vacuo.Proizvodi su prečišćeni kada je bilo potreno sa hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8, 40 mm u.d. x 100 mm, gradijent CH3CN/0.1% TFA uH20.
Pobijanje 5- Ariloksi- 6, 8- dihloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim postupcima
Sledeći primeri u Tabeli 15 su pripremljeni opštim postupkom korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura sa svakom reakcijom izvedenom na ili 1.0 ili 0.5 mmolarnoj skali.
Tabela 15: Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 5-Ariloksi-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupcima<1>.
Pobijanje 5- ariloksi- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilnih
kiselina
Opšti postupak za dobijanje 5- Ariloksi- 6- hloro- 2-( trifluorometii)- 2H-hromen- 3- karboksilnih kiselina paralelnim sintezama
Stupanj 1. Pobijanje etil 5- ariloksi- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 0.5 mmol etil 5-fluoro-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 1.2 ml PMF-a je dodato 0.55 mmol fenola (ROH) i 97 mg (0.7 mmol) kalijum karbonata. Suspenzija je pripremljena u zatvorenoj fioli i smeštena je u aluminijumski blok za grejanje snabdeven magnetnom mešalicom. Aluminijumski blok je zagrejan na 55°C u toku 16 sati. Postoje omogućeno hlađenje fiole, smeša je tretirana sa 5 ml vode i 2 ml dietil etra. Organski sloj je uklonjen i vodeni slojevi su ekstrahovani dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su proceđeni kroz 5 g silicijum dioksida i silicijum dioksid je ispran sa 10 ml dietil etra. Filtrati su koncentrovani u struji N2, i dobijena je beličasta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 2. Pobijanje 5- ariloksi- 6- hloro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U koncentrovani proizvod iz stupnja 1 u pogodnoj fioli dodato je 400 mg litijum hidroksid monohidrata, 1 ml vode, 2 ml metanola i 7 ml THF-a. Fiola je zatvorena u aluminijumskom bloku i blok je zagrevan na 100°C u toku 30 min. Pošto je omogućeno da se fiola ohladi na st, smeša je tretirana sa 5 ml IM HC1 i 2 ml dietil etra. Organski slojevi su uklonjeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani uparavanjem rastvarača u struji N2, a zatim koncentrovanjemin vacuo.Proizvodi su prečišćeni kada je bilo potrebno hromatografijom sa reverznom fazom (Cl8 kolona, 40 mm ud x 100 mm, gradijent CH3CN/0.1%TFAuH2O).
Pobijanje 5- Ariloksi- 6- hloro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina paralelnim postupcima
Sledeći primeri u Tabeli 16 su pripremljeni opštim postupkom korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura sa svakom reakcijom izvedenom na 0.5 mmolarnoj skali.
Tabela 16: Prinos, Čistoća i Maseni spektralni podaci za 5-Ariloksi-6-hlor-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnih kiselina pripremljenih paralelnim sintetskim postupcima<1>.
Pobijanje 6- Hloro- 7-[( 5- etilpirimidin- 2- il) oksi1- 2-( trilfuorometil)- 2H-hromen- 3- karboksiInih kiselina
6-Hloro-7-[(5-etilpirimidin-2-il)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7- hidroksil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen-3- karboksilata
U smešu etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (6g, 18.5 mmol) i 2-(metilsulfonil)etanola (3.45 g, 27.7 mmol) u 125 ml anhidrovanog PMF-a na 0°C dodat je natrijum hidrid (60%, 2.22 g, 55.5 mmol) polako. Posle mešanja na 0°C u toku 45 minuta, LCMS je pokazao da je većina polaznog materijala iščezla. Reakcija je zagrejana na sobnoj temepraturi i mešana u toku još 20 min. Reakcija je sipana u razblaženu smešu hlorovodonične kiselina/led uz intenzivno mešanje. Proizvod je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Rezultujuća organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:1 EtOAc/heksan sa 1% HOAc. Željeni proizvod je dobijen kao zelena žućkasta supstanca, 1.0 g (16.7%). T.T. =118.0-125.0°C. 'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.61 (s, IH), 7.18 (s, IH), 6.66 (s, IH), 5.65 (q, IH, 7=6.8 Hz), 4.30 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz).<13>C NMR (CPCl3/400 MHz) 164.1, 155.2, 153.8, 136.0, 129.3, 123.5 (q, 7=287.7 Hz), 115.1, 114.1, 113.6, 104.5, 71.0 (q,7=33.2Hz), 61.7, 14.4.,<9>F NMR (CPCl3/400 MHz) -78.9 (d, 7=6.8 Hz), LCMS(ES+) 323.7 (M+H, 80%); 295.2 (M-27, 100%): HRMS (EI+)m/ zizrač za (C13HIOC1F304) 322.0220, nađeno 322.0231.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 7- r( 5- etilpirimidin- 2- il)- oksi1- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilata
U smešu etil 6-hloro-7-hidroksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.2 g, 0.62 mmol) i kalijum karbonata (342 mg, 2.48 mmol) u 3 ml suvog PMF-a dodat je reagens 2-hloro-5-etilpirimidina (450 ul, 3.72 mmol). Reakcija je zatim zagrejana na 130°C u toku 51 sat. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, u reakciju je dodato 150 ml EtOAc. Rezultujuća organska faza je isprana sa rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na kratkoj koloni od silika gela sa EtOAc/heksan i dobijeno je 260 mg, braon ulja, koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 7-[(' 5- etilpirimidin- 2- il) oksil- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3- karboksilne kiseline
Rastvor proizvoda iz stupnja 2 (0.26 g, 0.61 mmol) u 3 ml THF-a je dodat rastvor litijum hidroksi hidrata (102 mg, 2.44 mmol) u 3 ml vode. U rezultujuću smešu je dodato 3 ml etanola. Rezultujući bistar rastvor je zagrevan na 70°C u toku pet sati. LC-MS ukazuje da je reakcija završena. Zatim su uklonjene isparljive supstance. Ostatak je razblažen sa vodom. Razblaženi vodeni rastvor je zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i staložen je proizvod. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su spojeni i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Isparljive susptance su uklonjene na rotacionom uparivaču. Posle uklanjanja ostatka, rastvarač je prečišćen na HPLC-u sa reverznom fazom. Pobijeno je 110 mg (45%) svetio žute čvrste suptance. TT=96.5-98.0°C.<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 8.50 (s, 2H), 7.72 (s, IH), 7.40 (s, IH), 6.99 (s, IH), 5.72 (q,J=6. 9Uz, IH), 2.69 (q, .7=7.5 2H), 1.33 (t, .7=7.5 Hz, 3H).<13>C NMR (CPCl3/400 MHz) 167.3, 162.7, 159.3, 153.1, 152.5, 136.9, 132.6, 130.8, 123.4 (q, 7=287.3 Hz), 117.9, 116.7, 112.4, 70.8 (d, 7=33.5 Hz), 22.9, 15.2, 2.2;<19>F NMR (CPCl3/400 MHz) -78.80 (d, 7=5.6 Hz); LC-MS(ES+) 401.3 (M+l, 100); HRMS (ES+)m/ zizrač za (Ci7Hi2ClF3N204) 401.0510 (M+H), nađeno 401.0530 (M+H).
Pobijanje 6- hloro- 5- etoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
6-HIoro-5-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1. Pobijanje 6- hloro- 7- hidroksil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U smešu etil 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (2g, 6.2 mmol) i 2-metilsulfoniletanola (2.3 g, 18.5 mmol) u 40 ml suvog PMF-a na 0°C dodat je polako uz mešanje natrijum hidrid (60%, suspenzija u mineralnom ulju, 1.48 g, 37.2 mmol). Primećeno je u toku postupka stvaranje mehurova. Rezultujući crni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku tri sata. LCMS je pokazao da se ne može primetiti više polazni materijal. Reakcija je sipana u razblaženu smešu led/vodeni amonijum hlorid. Proizvod je zatim ekstrahovan sa etil acetatom i rezultujući organski rastvor je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:1 EtOAc/heksan sa 1% HOAc. Proizvod je dobijen kao 0.8 g bezbojnog ulja. Deo proizvoda je dalje prečišćen na HPLC sa reverznom fazom i dobijena je beličasta čvrsta supstanca LC-MS (ES<+>) 295.2 (M+l, 100). 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.11 (s, IH), 7.30 (d, 7=8.7 Hz, IH), 6.53 (d, 7=9.0 Hz, IH), 5.75 (q, 7=7.5 Hz, IH).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -80.31 (d, 7=7.1 Hz), MS visoke rezolucije (ES-)m/ eizrač za (C11H6CIF3O4) 292.9828 (M-H), nađeno, 292.9853.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 5- etoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U smešu 6-hloro- 5 -hidroksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline (0.5 g, 1.7 mmol) i cezijum karbonata (800 mg, 0.94 mmol) u 10 ml DMF-a dodat je etil bromid (0.80 ml, 6.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. U reakciju je dodato 150 ml etil acetata, rezultujući organski rastvor je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa smešom EtOAc/heksan. Dobijeno je 0.4 g, bele čvrste susptance. Deo proizvoda je dalje prečišćen na HPLC sa reverznom fazom za analitičku karakterizaciju. LC-MS (ES<+>) 351.3 (M+l, 100)<19>F NMR (CDCI3/4OO MHz) -78.782 (d, 7=6.8 Hz) ;lH NMR (CDCI3/4OO MHz) 7.94 (s, IH), 7.27 (d, 7=8.8 Hz, IH), 6.70 (d, 7=8.8 Hz, IH), 5.66 (q, 7=6.8 Hz, IH), 4.32 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 1.42 (t, 7=7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, 7=7.2 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCl3/400 MHz) 163.8, 153.2, 152.6, 133.5, 132.0, 123.5 (q, 7=287.6 Hz), 121.2, 117.2, 115.6, 112.6,71.4, 70.5 (q, 7=33.2 Hz), 61.8, 15.5, 14.4. MS visoke rezolucije (ES+)m/ eizrač za (C15H15C1F304) 351.0605 (M+H), 351.0641 (M+H, primećen).
Stupanj 3. Pobijanje 6- hloro- 5- etoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U rastvor etil 6-hloro-5-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (300 mg, 0.93 mmol) u 3 ml THF-a je dodat rastvor litijum hidroksi hidrata (156 mg, 3.7 mmol) u 4 ml vode, a zatim je dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrevan na 80°C u toku četiri sata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je zakišeljen na 0°C sa razblaženom ledeno hladnom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Pobijen je proizvod kao bela čvrsta susptanca (120mg). LC-MS (ES<+>) 323.2 (M+l, 100) 'H NMR (CPCI3/4OO MHz) 8.11 (s, IH), 7.32 (d, 7=8.8 Hz, IH), 6.73 (d, 7=8.4 Hz, IH), 5.65 (q, 7=6.8 Hz, IH), 4.12 (m, 2H), 1.44 (t, 7=7.2 Hz, 3H).<19>F NMR (CPCl3/400 MHz) -78.81 (d, 7=6.8 Hz);<13>CNMR (CPCV400 MHz) 169.5, 153.5, 152.8, 134.9, 134.3, 123.4, (q, 7=285.8 Hz), 121.3, 115.8, 115.5, 112.8, 71.6, 70.2 (q, J=33.4 Hz), 15.5; HRMS (EI+)m/ zizrač za (CoH^ClFsO^ 322.0220 (Ivf), nađeno 322.0223.
Pobijanje 5- aril- 6- hloro- 2-( trifluorometilV2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
6-Hloro-5-(2-furil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline
Stupanj 1: Pobijanje etil 6- hloro- 5- azido- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor etil 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (1.0 g, 3.1 mmol) u 20 ml PMSO je dodat rastvor natrijum azida (1.0 g, 5 mmol) u minimalnoj količini vode. Reakcija je zatim zagrejana na 85°C u toku 15 sati. Posle hlađanja na sobnu temperaturu, u reakciju je dodato 200 ml etil acetata. Rezultujuća suspenzija je zatim isprana sa rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa etilacetat/heksanom, i dobijeno je 0.8 g žutog ulja. Peo proizvoda je prečišćen na HPLC-u sa revernom fazom za dalju analitičku karakterizaciju. LC-MS (ES<+>) 348.3 (M+l, 70), 320.2 (M-27, 100). 'H NMR (CPCl3/400 MHz) 7.99 (s, IH), 7.24 (d, 7=8.8 Hz, IH), 6.75 (d, .7=8.8 Hz, IH), 5.67 (q, .7=6.8 Hz, IH), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 7=7.2 Hz, 3H).<]9>F NMR (CPCl3/400 MHz) -78.71 (d, 7=6.8 Hz);<13>C NMR (CPCl3/400 MHz) 163.7, 152.7, 134.4, 133.9, 131.9, 123.3 (q, 7=287.3 Hz), 122.6, 117.7, 114.6, 114.2, 70.6 (q, 7=33.3 Hz), 61.9, 14.4. HRMS (EI+)m/ eizrač za (Ci3H9ClF3N303) 347.0285 (M<+>), nađeno 347.0294 (M<+>).
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- hloro- 5- amino- 2-( trilfuorometiQ- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U suspenziju stanohlorid hidrata (5.5 g, 24.1) u 150 ml metanola dodat je na sobnoj temepraturi etil 6-hloro-5-azido-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat (5.6 g, 16.1 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša se polako pretvoprila u žućkasto. Posle mešanja na sobnoj temepraturi u toku 45 min, reakcija je pretvorena u bistar žuti rastvor. Isparljive supstance su uklonjene. Ostatak je rastvoren u EtOAc i rezultujući organski rastvor je ispran sa 5% rastvorom natrijum hidroksida (x 4), rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 3:7 EtOAc/heksan i dobijeno je 3.2 g žute čvrste susptance. LC-MS (ES<+>) 322.2 (M+l, 100)<!>H NMR (COC13/400 MHz) 7.80 (s, IH), 7.16 (d, 7=8.8 Hz, IH), 6.35 (d, 7=8.8 Hz, IH), 5.65 (q, 7=7.2 Hz, IH), 4.31 (m, 2H), 1.34 (t, 7=7.2 Hz, 3H).<19>F NMR(CPCl3/400 MHz) -78.55 (d, 7=7.4 Hz);<13>C NMR (CPCl3/300 MHz) 164.1, 152.8, 141.3, 133.1, 131.7, 123.7 (q, 7=287.7 Hz), 115.2, 113.4, 107.2, 106.6, 70.3 (q, 7=33.2 Hz), 61.7, 14.5; MS(ES<+>) 322.1 (M+l, 75%), HRMS (EI+)m/ zizrač za (C13HnClF3 N03) 321.03800 (M<+>), nađeno 321.0359 (M<+>).
Stupanj 3. Pobijanje etil 6- hloro- 5- iodo- 2- ftrifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor 47% vodenog HJ (11 ml, 59 mmol) rastvorenog u DMSO (11 ml) dodato je u kapima na 35°C rastvor 6-hloro-5-amino-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (3.8 g, 11.8 mmol) u smeši 11 ml DMSO i kalijum nitrita (1.63 g, 23.6 mmol) uz mešanje. Rezultujuća smeša je mešana na 35°C u toku 15 min. i zatim je premeštena u 150 ml rastvora kalijum karbonata (10 g) u ledenoj vodi. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim karbonatom, 5%> vodenim natrijum hidrosulfitom i rastvorom soli, osušeni iznad magenzijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan. Dobijen je proizvod kao 2.5 g svetio žute čvrste susptance. Mala količina proizvoda je dalje prečišćana na HPLC sa reverznom fazom. Dobijena je beličasta čvrsta supstanca. Tt=l 17.0-119.0°C. LC-MS (ES<+>) 433.2 (M+l, 100) lH NMR (CDCl3/400 MHz) 7.93 (s, IH), 7.36 (d, 7=8.4 Hz, IH), 6.91 (d, 7=8.4 Hz, IH), 5.65 (q, 7=6.8 Hz, IH), 4.33 (m, 2H), 1.36 (t, 7=6.8 Hz, 3H).<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.50 (d, 7=6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3/400 MHz) 163.3, 152.3, 140.9, 133.66, 132.2, 124.7, 123.2 (q, 7=287.7 Hz), 119.4, 117.66, 104.5, 70.3 (q, 7=33.4 Hz), 62.0, 14.4; MS(EI<+>) 432.0 (M<+>, 20), 363.0 (M-CF3, 100). MS sa visokom rezolucijom (EI+)m/ zizrač za Ci3H9ClF3I03: 431.9271 (M1"), nađeno 431.9238.
Rf. Bail, Woon Phil; Kim, Jung Min; Kim, Young Sam; Yoon, Cheol Hun; Kim, Shin Jong; Lee, Seok Woo, WO 20002053545; Prijava br. WO 2001-KR1586
Stupanj 4. Pobijanje 6- hloro- 5-( 2- furil)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor etil 5-hloro-5-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (300 mg, 0.9 mmol), tetrakisfenilfosfin-paladijuma(O) (80 mg, 0.07 mmol) i furan-2-boronske kiseline (112 mg, 1 mmol) u 9 ml anhidrovanog dimetilacetamida dodato je 1.7 ml 2.OM vodenog natrijum karbonata. Rezultujuća smeša je zagrejana na 95°C i mućkana u toku 16 sati. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, dodato je 60 ml EtOAc u reakcioni balon i rezultujuća smša je isprana sa rastvorom soli (x3). Pošto je organska faza uparena, u ostatak je dodat THF (3 ml), EtOH (3 ml) i rastvor litijum hidroksid hidrata (116 mg/3 ml vode). Rezultujući rastvor je zagrejan na 80°C u toku tri sata. Isparljive susptance su zatim uklonjene. Ostatak je razblažen sa vodom i zakišečjen na 0°C sa ledeno-hladnom razblaženom hlorovodoničnom kisleinom. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je rastvoren u acetonitrilu i prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Dobijena je žuta čvrsta susptanca. Tt. = 191.0-193.0°C
(pretvorila se u tamno braon). LC-MS (ES<+>) 345.2 (M+l, 100) 'H NMR (CDCL/400 MHz) 7.78 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.43 (d, 7=8.8 Hz, IH), 6.98 (d, 7=8.8 Hz, IH), 6.70 (d, 7=3.2 Hz, IH), 6.59 (m, IH), 5.66 (q, 7=6.8 Hz, IH).<19>F NMR (CDCI3/4OO MHz) -78.59 (d, 7=6.8 Hz);,<3>C NMR (CDCI3/4OO MHz) 169.2, 152.7, 147.2, 144.0, 138.2, 134.3, 130.0, 127.5, 123.4 (q, 7=287.5 Hz), 119.9, 117.5, 116.0, 114.3, 111.5, 69.9 (q, 7=33.7 Hz); MS(ES'):m/ zizrač za C15H7CIF3O4: 342.9985 (M-H), nađeno 343.0005.
6-Hloro-5-tien-3-il-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselinaOvaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-(2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Svetio Žuta čvrsta supstanca, tt=211.0-213.5°C (pretvorila se u tamno braon). LC-MS (ES<+>) 361.2 (M+l, 100)<19>F NMR(CDCl3/400 MHz) -78.64 (d, 7=7.4 Hz);<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.58 (s, IH), 7.45 (m, IH), 7.42 (d, 7=8.8 Hz, IH), 7.27 (s, širok, IH), 7.10 (s, širok, IH), 6.96 (d, 7=8.8 Hz, IH), 5.63 (q, 7=6.8 Hz, IH).<13>C NMR (CDCl3/400 MHz) 169.2, 152.7, 138.1, 136.1, 135.0, 133.9, 129.6, 127.5, 126.1, 123.5 (q, 7=287.7 Hz), 120.0, 116.7, 115.9, 69.9 (q, 7=33.5 Hz); MS (ES") 358.9 (M-H, 100); MS visoke rezolucije MS(ES')m/ zizrač za CI5H7C1F303S 358.9756 (M-H), nađeno 358.9752.
6-Hloro-5-(4-metilfenil)-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-(2-fhril)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Beličasta čvrsta supstanca, tt=218.0-220.0°C LC-MS (ES<+>) 369.2 (M+l, 100)<*>H NMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) 7.45-7.43 (M, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.68 (q, .7=6.9 Hz, IH), 2.47 (s, 3H).,<9>F NMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) -78.61 (d,.7=6.9Hz);<13>C NMR (CDC13/ CD3OD/3OO MHz) 167.0, 152.6, 140.9, 138.7, 136.9, 133.4, 132.4, 130.9, 129.9, 129.5, 129.2, 127.2, 123.7 (q, .7=287.6 Hz), 120.0, 116.5, 116.5, 70.2 (q, .7=33.3 Hz); MS (ES") 367.0 (M-H, 100); MS visoke rezolucije MS(ES")m/ zizrač za CigHuCh^ 367.0349 (M-H), nađeno 367.0325.
6-Hloro-5-(3-metiIfenil)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-(2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Beličasta čvrsta supstanca, tt=222.5-224.0°C. LC-MS (ES<+>) 369.2 (M+l, 100)<*>H NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.51-6.90 (m, 7H), 5.79 (q, .7=6.9 Hz, IH), 2.44 (s, 3H).<19>F NMR (CDC13/ CD3OD/300 MHz) -80.10 (d, .7=7.0 Hz);<13>C NMR (CD3OD/300 MHz) 165.2, 152.3, 140.7, 138.4 (d, 7=31.5 Hz), 135.6 (d, .7=3.2 Hz), 134.5 (d,.7=5.7Hz), 132.8, 130.5 (d, .7=49.2 Hz), 29.2 (d), 128.3 (d), 127.1, 126.7, 123.9 (q, .7=287.1 Hz), 119.9 (d), 117.9 (d), 1163 (d), 70.2 (q, .7=32.7 Hz), 20.3; MS (ES") 367.0 (M-H, 100); MS visoke rezolucije MS(ES")m/ zizrač za C18HnClF303367.0349 (M-H), nađeno 367.0325.
6-HIoro-5-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-(2-rurii)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Beličasta čvrsta supstanca, tt=184.0-186.5°C. LC-MS (ES<+>) 397.3 (M+l, 100) }H NMR (CDCI3/3OO MHz) 9.53 (s, širok, IH), 7.52-7.04 (m, 5H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.68 (q, .7=6.6 Hz, IH), 3.02 (q, 7=6.6 Hz, IH), 1.34 (m, 6H).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -78.62;°C NMR (CDCl3/300 MHz) 169.5, 152.8, 149.3 (d), 141.4, 138.3 (d), 135.1, 133.9, 129.4, 128.5 (d), 128.4(d), 127.5, 127.2 (d), 127.1 (d), 123.6 (q, .7=287.7 Hz), 119.8, 116.6, 115.8, 69.9 (q, .7=33.7 Hz), 34.3, 24.1; MS (ES") 395.0 (M-H, 100); MS visoke rezolucije MS(ES")m/ zizrač za C2oH15ClF303395.0662 (M-H), nađeno 395.0642.
6-HIoro-5-feniI-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-(2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Blago žuta čvrsta supstanca, tt=229.0-231.0.0°C. LC-MS (ES<+>) 355.2 (M+l, 100)<!>H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.46-7.30 (m, 6H), 7.09 (d, 7=7.5 Hz, IH), 6.93 (d, 7=9 Hz, IH), 5.65 (q,J=6. 6Hz, IH).,<9>F NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) -78.83.<13>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 169.8, 156.4, 144.5, 139.5, 139.4, 137.0, 134.8, 133.9, 132.7, 132.6, 132.3, 130.9, 127.6 (q, 7=287.6 Hz), 124.0, 121.5, 120.5, 74.2 (q, 7=33.2 Hz); MS (ES") 353.0 (M-H, 100); MS visoke rezolucije MS(ES")m/ zizrač za C17H9C1F303353.0192 (M-H), nađeno 353.0202.
6-Hloro-5-etil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
U smešu etil 6-hloro-5-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.3 g, 0.7 mmol), kalijum karbonata (109 mg, 2.87 mmol) i tetrakistrifenil-paladijuma(O) (81 mg, 0.07 mmol) u 3 ml anhidrovanog DMF-a je dodat trietilbor (1.0M/THF, 1.05 ml, 1.05 mmol) pod azotom. Rezultujuća smeša je zagrevana na 110°C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi i razblažena sa 100 ml etil acetata. Rezultujuća organska faza je isprana sa rastvorom soli. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je rastvoren u
3 ml THF-a, a zatim je dodat rastvor litijum hidroksid hidrata u 3 ml vode. U rezultujuću smešu je dalje dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan na 80°C u toku tri sata. Zatim su uklonjene isparljive susptance. Ostatak je razblažen sa vodom, i zakišeljen u led/voda kupatilu sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na kratkoj koloni od silika gle sa 3:7 EtOAc/heksan+1% HOAc i uklonjene su polarne nečistoće. Posle koncentrovanja sakupljenih farakcija, ostatak je dalje prečišćen na HPLC sa revernom fazom. Dobijeno je 75 mg blago žute čvrste suptance. Tt=171.5-172.5°C.<!>H NMR (CDCl3/400 MHz) 8.07 (s, IH), 7.32 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.82 (d, J=8.8 Hz, IH), 5.65 (q, J=6.8 Hz, IH), 2.91 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H).<13>C NMR (CDCl3/400 MHz) 169.5, 152.8, 141.5, 136.5, 134.1, 127.7, 123.4, (q, J=287.7 Hz), 118.6, 116.3, 115.5, 69.8 (q, J=33.4 Hz), 23.1, 14.7;<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) - 78.72(d, J=6.8 Hz). MS (ES") 305.0 (M-H, 100); MS visoke rezolucije MS(ES")m/ zizrač za C13H10ClF3O3305.0198 (M-H), nađeno 305.0157.
6-Hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
U rastvor etil 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksine kiseline (1.1 g, 3.4 mmol) u 5 ml THF-a dodat je rastvor litijum hidroksid hidrata (0.72 g, 17 mmol) u 5 ml vode. U rezultujuću smešu koja se meša dodato je 5 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrevan do refluksa u toku tri sata. Reakcija je pocrvenela. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, uklonjene su isparljive supstance i ostatak je razblažen sa vodom. Rezultujući rastvor je zakišeljen na 0°C sa ledeno hladnom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ogranski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Dobijen je žuti rastvor kao čvrsta susptanca (0.3 g). LC-MS(ES<+>) 297.2(M+1, 100).<l>HNMR (CDCI3/CD3OD/4OO MHz) 7.85 (s, IH), 7.24 (m, IH), 6.69 (d, 7=8.8 Hz, IH), 5.63 (q, 7=6.4 Hz, IH).<19>F NMR (CDC13/CCD3OD/400 MHz) - 78.94 (d, .7=6.8 Hz), -111.92 (d,.7=7.5Hz).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/400 MHz) 165.4, 155.0 (d, 7=64.4 Hz), 152.3, 133.2, 129.4, 123.3 (q, .7=287.3 Hz), 118.5, 114.2 (d, .7=4.3 Hz), 112.6, 110.1 (d, .7=4.7 Hz), 70.9, (q, 7=33.2 Hz). HRMS(EI<+>)m/ zizrač za (CnH5ClF403) 295.9863 (M<+>), nađeno 295.9875 (M<+>).
5-Azido-6-hIoro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. LC-MS (ES<+>) 320.2 (M+l, 45), 292.1 (M-27, 100).<*>H NMR (CDCI3/4OO MHz) 8.15 (s, IH), 7.28 (d, .7=8.8 Hz, IH), 6.77 (d, .7=8.8 Hz, IH), 5.65 (q, 7=7.2 Hz, IH).<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.74 (d, 7=6.8 Hz).<13>C NMR (CDCI3/4OO MHz) 169.3, 153.0, 134.8, 134.6, 123.3 (q, 7=287.6 Hz), 122.7, 116.4, 114.4, 114.2, 106.5, 70.3 (q, 7=33.5Hz); HRMS(EI<+>)m/ zizrač za (Q^CU^): 318.9972 (M+), nađeno 318.9973.
5-Amino-6-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline kao žuta čvrsta supstanca, tt=208.5-210.0°C. LC-MS (ES<+>) 294.2 (M+l, 100)<19>F NMR (CDsOD/300 MHz) -81.64 (d, 7=7.1 Hz).^ NMR (CD3OD/3OO MHz) 8.13 (s, IH), 7.20 (d, 7=8.7 Hz, IH), 6.27 (d, 7=8.7 Hz, IH), 5.69 (q,7=7.5Hz, IH), 4.91 (s, široki signal).<13>C NMR (CD3OD/300 MHz) 166.0, 152.8, 143.2, 132.7, 132.6, 124.1 (q, 7=287.2 Hz), 114.3, 112.4, 106.5, 104.4, 70.1 (q, 7=32.8 Hz); HRMSm/ zizrač za (CnHsClF^M^) 291.9988 (M-H), nađeno 291.9966.
6-Hloro-5-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Svetio žute čvrsta supstanca, LC-MS (ES<+>) 405.1 (M+H, 100)<*>H NMR (CDCI3/CD3OD/4OO MHz) 8.04 (s, IH), 7.39 (d, 7=8.8 Hz, IH), 6.94 (d, 7=8.4 Hz, IH), 5.65 (q, 7=6.4 Hz, IH).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/400 MHz) 166.5, 152.5, 142.4, 133.7, 132.6, 124.6, 123.2 (q, 7=287 Hz), 118.7, 117.7, 104.7, 70.5, (q, 7=33.5 Hz);<19>F NMR (CDC13/CD3OD/400 MHz) - 78.55(d, 7=6.8 Hz). MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za Ci^Cb^AI 402.8846 (M-H), nađeno 402.8857.
Pobijanje 6- Metil- 7- fluoro- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
6-MetiI-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Dobijanje etil 6- bromo- 7- fluoro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor etil 7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (5 g, 34 mmol) u 100 ml tetrahlorometana dodat je u kapima na sobnoj temperaturi rastvor broma (10.5 ml, 204 mmol) u 20 ml tetrahlorometana. Rezultujući rastvor je mešan u toku 24 časa. U reakciju je dodato 500 ml etil acetat. Rezultujuća organska faza je zatim isprana sa vodenim natrijum tiosulfitom da bi se uklonio višak broma, a zatim rastvor soli i osušena je iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan. Dobijeno je 5.6 g proizvoda. Mala frakcija proizvoda je dalje prečišćena na ETPLC sa reverznom fazom za analitičku karakterizaciju. Dobijena je bela čvrsta susptanca tt=98.5-100.0°C.<*>H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.67 (s, IH), 7.46 (d,.7=7.5Hz, IH), 6.83 (d,.7=9Hz, IH), 5.74 (q,J=6. 6Hz, IH), 4.36 (m, 2H), 1.39 (t, .7=7.2 Hz, 3H).,<9>F NMR (CDC13/300 MHz) -78.82(d, .7=6.5 Hz), -98.7 (t, .7=7.9 Hz).<13>C NMR (CDCl3/300 MHz) 163.6, 163.1, 159.7, 154.0 (d, 7=11.5 Hz), 135.1, 133.4, 123.4 (q, 7=287.3 Hz), 117.3, 105.6 (d, 7=26.7 Hz), 102.2 (d, 7=22.3 Hz), 71.1 (q, 7=33.3 Hz), 61.9, 14.4; LC-MS (ES<+>)m/ zizrač za C13H9BrF403367.9671 (M<+>), nađeno 367.9675.
Stupanj 2. Pobijanje 6- metil- 7- fluoro- 2-( trilfuorometilV2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U smešu etil 6-bromo-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (2.2g, 6 mmol), kalijum karbonata (3.22 g, 23.4 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (700 g, 0.6 mmol) u 18 ml anhidrovanog DMF-a dodat je trimetilboroksin (2.5 ml, 9 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana na 110°C u atmosferi azota u toku 15 sati. Posle hlađenja na sobnu temepraturu u reakciju je dodato 200 ml etil acetata, rezultujuća organska faza je isprana sa rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na kratkoj koloni od silika gela sa smešom heksan/EtOAc. Sakupljene frakcije su zatim uparene do suvog. 300 mg prečišćenog intermedijera je zatim rastvoreno u 9 ml 1:1:1 THF/EtOH/voda, a zatim je dodat litijum hidroksid hidrat (102 mg). Rezultujući rastvor je zagrejan na 80°C u toku 1.5 sati. Isparljive susptance su zatim uklonjene i ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Nastalo je puno taloga. Proizvod je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Posle otklanjanja rastvarača, sirovi proizvod je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Svetio žuta čvrsta susptanca.<l>H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.76 (s, IH), 7.07 (d, 7=8.1 Hz, IH), 6.68 (d, 7=9,9 Hz, IH), 5.65 (q, 7=6.9 Hz, IH), 2.20(s, 3H).<19>F NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) -78.93 (d, 7=6.9 Hz), -107.11 (t, 7=7.9 Hz).,<3>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 168.0, 165.8, 162.3, 153.2 (d, 7=12.8 Hz), 138.4, 132.2, 123.6 (q, 7=287.5 Hz), 119.8 (d, 7=18.5 Hz), 115.0 (d, 7=43.2 Hz), 104.1 (d, 7=27.1 Hz), 70.7 (q, 7=33.3 Hz), 14.0 (d, 7=3.2 Hz). LC-MS (ES<+>) 277.2 (M+l, 100); MS visoke rezolucije (ES')m/ zizrač za C12H8F403275.0337 (M-H), nađeno 275.0341.
Pobijanje 7-( 4- hloro- 2- metilfenoksi)- 6- metil- 2-( trifluorometiQ- 2H-hromen- 3- karboksilne kiseline
7-(4-Hloro-2-metilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
U smešu etil 6-bromo-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.5 g, 1.36 mmol), kalijum karbonata (560 mg, 4.06 mmol) i 5 ml anhidrovanog DMF-a dodat je 4-Cl-2-metilfenol (466 mg, 3.23 mmol) i 0.32 ml diizopropiletilamina i rezultujuća smeša je zagrevana na 90°C u toku osam sati. Posle hlađena na sobnu temepraturu, u reakciju je dodato 150 ml etil acetata, rezultujuća organska faza je isprana sa rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je prečišćen na kratkoj koloni od silika gela sa smešom EtOAc/heksan. Dobijeno je 400 mg, žute čvrste suptance. Mala količina proizvoda je dalje prečišćena na HPLC sa reverznom fazom za analitičku karakterizaciju Dobijena je svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.68 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.31 (d,7=2.7Hz, IH), 7.25 (dd, 7=2.4, 8.4 Hz, IH), 6.95 (d, 7=8.7 Hz, IH), 6.29 (s, IH), 5.65 (q, 7=6.6 Hz, IH), 4.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (t, 6.9 Hz, 3H).<I9>F NMR (CDCV300 MHz) -78.84(d, 7=6.5 Hz).<13>C NMR (CDCl3/300 MHz) 163.9, 157.9, 154.1, 151.6, 135.5, 133.8, 132.3, 131.9, 130.9, 127.8, 123.5 (q, 7=287.7 Hz), 121.9, 115.9, 115.5, 105.3, 104.6, 71.2 (q, 7=33.3 Hz), 61.8, 16.2, 14.4; LC-MS (ES<+>) 491.3 (M+l, 70), 493.3 (M+2, 100); MS visoke rezolucije (EI<+>)m/ zizrač za C2oH15BrClF304489.9794 (M+), nađeno 489.9765.
Stupanj 2. Dobijanje 7-( 4- hloro- 2- metoksifenoksi)- 6- metil- 2-( trifluorometil V2H- hromen- 3 - karboksilne kiseline
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za dobijanje 6-metil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Blago žuta čvrsta supstanca.<!>H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.76 (s, IH), 7.29 (m, IH), 7.20 (dd, 7=2.4 Hz, 8.4 Hz, IH), 7.11 (s, IH), 6.87 (d,7=8.7Hz, IH), 6.20 (s, IH), 5.62 (q, 7=6.9 Hz, IH), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).,<9>F NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) -79.0 (d,7=6.5Hz).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 167.3, 159.9, 153.3, 152.2, 138.1, 132.1, 132.0, 131.7, 130.1, 127.7, 123.7, (q, 7=287.7 Hz), 122.2, 121.6, 113.8, 113.7, 103.2, 70.6 (q, 7=33.1 Hz), 16.2, 15.6; LC-MS (ES<+>) 399.3 (M+l, 100); MS(ES"): 397.1 (M-H, 63), 333.1 (M-65, 100). MS visoke rezolucijem/ zizrač za C19H13C1F303397.0454 (M-H), nađeno 397.0443.
Pobijanje 6- metiI- 7- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
6,7-dimetiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 7- hidroksi- 6- metil- 2- rtrilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor etil 7-metoksil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (5.2 g, 16.4 mmol) u 30 ml suvog dihlorometana na -78°C u suvom kupatilu led/aceton dodat je rastvor 1.0 M bor tribromida (164 ml, 164 ml) u kapima. Pošto je završeno dodavanje, uklonjeno je kupatilo suvi led/aceton. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakcija je zatim ohlađena na -78°C u kupatilu suvi led/aceton. U kapima je dodato 200 ml acetona. Pošto je završeno dodavanje, kupatilo za hlađenje je uklonjeno. Omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnoj temepraturi. LC-MS je pokazao daje reakcija završena. Isparljive susptance su uklonjene na rotacionom uparivaču. Ostatak je zatim prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan. Željeni proizvod je izolovan kao beličasta čvrsta susptanca, 3.2 g , tt.=151.0-153.0°.<!>H NMR (COC13/CP3OP/300 MHz) 7.68 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.43 (s, IH), 5.65 (q, .7=7.2 Hz, IH), 4.31 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (t, .7=6.9 Hz, 3H).<19>F NMR (CPC13/CP3OP/300 MHz) -79.03 (d, .7=7.3 Hz).<13>C NMR (CPC13/CP3OP/300 MHz) 164.8, 159.4, 153.3, 137.8, 131.8, 123.9 (q, .7=287.6 Hz), 119.4, 112.5, 111.8, 102.6, 70.9 (q, .7=32.9 Hz), 61.4, 15.3, 14.4; LC-MS (ES<+>) 303.1 (M+l); MS(EI+): 302.0(M+, 80), 233(M-69, 100); MS visoke rezolucije MS(ES")m/ zizrač za Ci4Hi3F304302.0766 (M+, teoretski), nađeno 302.0763.
Stupanj 2. Pobijanje etil 6- metil- 2-( trifluorometil)- 7-( r( trifluorometil) sulfonill- oksi| 2H- hromen- 3- karboksilata
U smešu etil 7-hidroksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (2.5 g, 8.3 mmol) u anhidrovanom PCM dodat je PIEA (2.79 ml, 16.6 mmol) u jednoj porciji. Rezultujuća žuta susptanca je zatim ohlađena na 0°C sa ledenim kupatilom i mešana je u toku 10 minuta, a zatim je dodat (TfO)20 (4.35 ml, 25 mmol). Posle završenog dodavanja, uklonjeno je ledeno kupatilo, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku dva sata. Zatim, 20 ml 0.5 M razblaženi HC1 rastvor je dodat, smeša je mešana u tomu 10 minuta, a zatim je u reakciju dodato 50 ml DCM i vodena faza je odvojena i esktrahovana sa DCM. Spojene orgasnke faze su isprane sa zasić. NaHC03i rastvorom soli, posle sušenja iznad natrijum sulfata, uklonjene su isparljive supstance, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan. Dobijena je bela čvrsta susptanca, 3.3 g. 'H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.69 (s, IH), 7.18 (s, IH), 6.94 (s, IH), 5.74 (q, 7=6.6 Hz, IH), 4.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (t, 7=7.2 Hz, 3H).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -74.3, -78.92 (d, 7=6.5 Hz).<13>C NMR (CDCl3/300 MHz) 163.6, 152.3, 150.3, 135.4, 132.2, 123.4 (q, 7=287.3 Hz), 120.9, 119.3, 118.4, 116.7, 109.8, 71.0 (q, 7=33.3 Hz), 61.9, 15.7, 14.2; LC-MS (ES<+>) 435.0 (M+l, 100); MS visoke rezolucije (EI<+>)m/ zizrač za C15Hi2F606S 434.0259 (M-H), nađeno 434.0257.
Stupanj 4. Dobijanje 6, 7- dimetil- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U smešu etil 6-metil-2-(trifluorometil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]-oksi}-2H-hromen-3-karboksilata (0.3 g, 0.7 mmol), kalijum karbonata (0.378 g, 2.73 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (81 mg, 0.07 mmol) i 3 ml anhidrovanog DMF-a je dodat trimetilboraksin (292 ulm 2.1 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana na 110°C i mešana na 110°C u toku dva sata. LC-MS ukazuje da je reakcija završena. U reakciju je dodato 100 ml EtOAc, rezultujući organski rastvor je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan. Dobijena je bela čvrsta susptanca, oko 180 mg. Prečišćena bela čvrsta susptanca je rastvorena u 3 ml THF-a, u rezultujući rastvor je dodat litijum hidroksid hidrat (118 mg, 2.8 mmol), 3 ml vode i 3 ml etanola, rezultujući rastvor je zagrevan na 80°C i mešan je na 45 min. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, isparljive supstance su uklonjene na rotacionom uparivaču, ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen u ledenom kupatilu sa ledeno hladnom razblaženom hlorovodoničnom kisleinom. Nastalo je mnogo belog taloga. Cvrata supstanca je proceđena i isprana sa vodom i osušena u vakumu. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na HPLC-u sa reverznom fazom. Dobijeno je 70 mg bele čvrste susptance,<l>HNMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.79 (s, IH), 5.65 (q, 7=6.6 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 167.0, 151.8, 143.2, 138.3, 131.0, 130.4, 123.9 (q, 7=287.9 Hz), 117.1, 116.9, 115.2, 70.7 (q, 7=32.7 Hz), 20.5, 18.9;<19>F NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) -78.97 (d, 7=6.5 Hz). LC-MS (ES<+>) 273.2 (M+l, 100); Visoka rezolucija masa (ES")m/ zizrač za Ci3H10F3O3271.0582 (M-H), nađeno 271.0563.
7-Etil-6-metiI-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Primer je dobijan korišćenjem istih postupaka kao što su oni opisani za dobijanje 6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Žuta čvrsta susptanca. LC-MS(ES<+>): 287.2(M+1, 100).<l>HNMR (CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, IH), 7.06 (s, IH), 6.79 (s, IH), 5.69 (q, 7=7.2 Hz, IH), 2.62 (q, 7=7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, 7=7.8 Hz, 3H).<19>F NMR (CD3OD/300 MHz) -80.35 (d, 7=7.1 Hz).<13>C NMR (CD3OD/300 MHz) 166.0, 151.9, 148.5, 137.1, 130.6, 130.1, 124.1 (q, 7=287.4 Hz), 116.9, 115.8, 114.8, 70.7 (q,7=32.5Hz), 26.2, 17.1, 13.2; MS (ES")m/ zizrač za C14H12F303285.0739 (M-H), nađeno 285.0708.
7-Butil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem istih postupaka kao što su oni opisani za dobijanje 6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Svetio žuta čvrsta susptanca. LC-MS(ES<+>): 315.1 (M+l, 100).<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.04 (s, IH), 6.84 (s, IH), 5.69 (q, 7=6.9 Hz, IH), 2.60 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.00 (t, 7=7.5 Hz, 3H).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -78.90 (d, 7=7.1 Hz).<13>C NMR (CDCI3/3OO MHz) 170.1, 152.2, 148.6, 140.1, 131.1, 130.6, 121.8 (q, .7=287.9 Hz), 116.6, 116.3, 114.2, 70.5 (q, 7=33.0 Hz), 33.7, 32.1, 22.9, 18.6, 14.2; MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za C16Hi6F303313.1052 (M-H), nađeno 313.1024.
7-(2,3-Dimetilfenil)-6-metiI-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
U smešu etil 6-metil-2-(trifluorometil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]-oksi}-2H-hromen-3-karboksilata (0.3 g, 0.7 mmol), tetrakisfenilpaladijuma(O) (4.5 mg, 0.035 mmol), kalijum fosfata u prahu (222 mg, 1.05 mmol) i 2,3-dimetilfenilboronske kiseline (106 mg, 0.84 mmol) dodato je 5 ml anhidrovanog dioksana. Rezultujuća smeša je zagrevana na 85°C i mešana 6 sati. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, u reakciju je dodato 100 ml etil acetata. Orgasnke faze su isprane sa rastvorom soli i osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan. Sakupljene frakcije su uparene do suvog i ostatak je rastvoren u 6 ml 1:1 THF/etanol i u rezultujući rastvor je dodat litijum hidroksid hidrat (117 mg, 2.8 mmol), a zatim je dodato 3 ml vode. Rezultujuća smeša je zagrevana na 80°C i mešana u toku 1.5 sati. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je zakišeljen na 0°C sa ledeno hladnim i razblaženim HC1. Proizvod je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Dobijeno je 39 mg svetio žute čvrste suptance. !H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.96 (dd, 7=6.9 Hz, 15.6 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 5.71 (q, 7=7.2 Hz, IH), 2.35 (s, 3H), 2.00 (s, 6H).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -78.81.<13>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 167.3, 151.5, 148.1, 140.6 (d, 7=4.8 Hz), 138.5, 137.3, 134.1 (d, 7=13.7 Hz), 130.7, 129.4, 126.8, 126.6, 125.6, 123.9 (q, 7=287.9 Hz), 118.0, 117.2, 115.9, 70.8 (q, 7=32.9 Hz), 20.7, 19.1, 16.6. LC-MS (ES<+>) 363.2 (M+l, 100); MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za C2oH16F303361.1052 (M-H), nađeno 361.1036.
7-Izobutil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem istih postupaka kao što oni su opisani za dobijanje 7-(2,3-dimetilfenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Bela čvrsta susptanca.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.05 (s, IH), 6.80 (s, IH), 5.69 (q, 7=6.9 Hz, IH), 2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, IH), 0.97 (dd, 7=0.9 Hz, 6.9 Hz, 6H).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -78.89 (d, 7=7.3 Hz).<13>C NMR (CDCl3/300 MHz) 170.0, 151.9, 147.5, 140.1, 131.2, 130.9, 123.8 (q,7=287.9Hz), 117.3, 116.7, 114.3, 70.5 (q, 7=33.2 Hz), 43.1, 29.2, 22.9, 18.9; LC-MS (ES<+>) 315.1 (M+l, 100); MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za Ci6H16F303313.1052 (M-H), nađeno 313.1006.
7-(4-Etilfenil)-6-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem istih postupaka kao što oni su opisani za dobijanje 7-(2,3-dimetilfenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Svetio žuta čvrsta susptanca.<*>H NMR
(CDC13/CD3OD/400 MHz) 7.82 (s, IH), 7.23 (s, 4H), 7.10 (s, IH), 6.88 (s, IH), 5.68 (q, 7=6.8 Hz, IH), 2.69 (q,7=7.6Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (t,
.7=7.6 Hz, 3H).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -78.77 (d, .7=6.8 Hz).<13>C NMR (CDCl3/300 MHz) 151.7, 147.6, 143.9, 138.8, 138.1, 131.4, 130.0, 129.0, 128.0, 125.8, 123.8 (q, 7=287.9 Hz), 117.9, 117.4, 115.6, 70.8 (q, 7=33.2 Hz), 28.8, 19.9, 15.7; LC-MS (ES<+>) 363.1 (M+l, 100); MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za C20H16F3O3361.1052 (M-H), nađeno 361.1046.
7-(4-Etilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
U smešu etil 6-metil-2-(trifluorometil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]-oksi}-2H-hromen-3-karboksilata (0.3 g, 0.7 mmol), kalijum fosfata u prahu (297 mg, 1.4 mmol), paladijum acetata (15.7 mg, 0.07 mmol) i 2-(di-terc-butil fosfino)bifenila (31.3 mg, 0.105 mmol) i 4-etil-fenol (103 mg, 0.84 mmol) dodato je 4 ml anhidrovanog toluena. Rezultujuća smeša je zagrevana na 110°C i mešana na 110°C u toku četiri sata. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, u reakciju je dodato 100 ml EtOAc. Orgasnka faza je zatim ekstrahovana sa rastvorom soli tri puta i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:18 EtOAc/heksan. Sakupljeni proizvod je rastvoren u THF-u (3 ml) i u rezultujući rastvor je dodat etanol (3 ml) i voda (3 ml), a zatim je dodat litijum hidroksid hidrat (90 mg). Rezultujuća smeša je zagrevana na 80°C i mešana u toku 1.5 sati. LC-MS je pokazao daje reakcija završena. Isparljive susptance su uklonjene, ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen na 0°C sa ledeno hladnom razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Proizvod je izolovan kao 100 mg svetio žute čvrste supstance. LC-MS(ES+):379.2 (M+l, 100). 'H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.25 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, IH), 6.99 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 6.40 (s, IH), 5.64 (q, 7=6.6 Hz, IH), 2.70 (q, 7=7.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (t,7=7.5Hz, 3H).<13>C NMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) 170.0, 161.2, 153.5, 153.4, 140.9, 139.8, 132.2, 129.6, 123.7 (q, 7=287.9 Hz), 122.9, 120.1, 113.5, 112.7, 104.2, 70.6 (q, 7=33.3 Hz), 28.5, 15.9, 15.7. MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za C20H16F3O4377.1001 (M-H), nađeno 377.0987.
7-(2-Hloro-4-metoksifenoksi)-6-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem istih postupaka kao što oni su opisani za dobijanje 7-(4-etilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Svetio žuta čvrsta susptanca.<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.14 (s, IH), 7.09 (d, 7=8.7 Hz, IH), 7.06 (d,7=2.7Hz, IH), 6.90 (dd, 7=9 Hz, 3Hz, IH), 6.17 (s, IH), 5.63 (q, 7=6.9 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).<13>C NMR (CDCl3/300 MHz) 169.7, 160.9, 157.5, 153.6, 144.3, 139.7, 132.2, 127.6, 123.7 (q, 7=287.7 Hz), 123.6, 122.0, 116.2, 114.3, 113.3, 122.6, 102.3, 70.7 (q, 7=33.2 Hz), 56.1, 15.7; LC-MS (ES<+>) 415.1 (M+l, 100); MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za C19H13F303413.0404 (M-H), nađeno 413.0374.
7-(4-Hloro-2-metilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Ovaj primer je dobijen korišćenjem istih postupaka kao što oni su opisani za dobijanje 7-(4-etilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline. Svetio žuta čvrsta susptanca. 7.77 (s, IH), 7.10 (s, IH), 7.01 (d, .7=8.4 Hz, IH), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.14 (s, IH), 5.62 (q, .7=6.9 Hz, IH), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).<19>F NMR (CDCl3/300 MHz) -79.02 (d, 7=6.5 Hz), -118.52 (m).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 167.6, 160.6, 159.9 (d, .7=243.5 Hz), 153.4, 149.2, 138.4, 132.5 (d, .7=8.1 Hz), 132.0, 123.7(q, .7=286.8 Hz), 122.3, 122.1, 121.8, 118.4 (d, 7=23.0 Hz), 114.2 (d, 7=23.4 Hz), 113.3 (d, 7=7.3 Hz), 102.4, 70.8(q, 7=33.0 Hz), 16.4, 15.6; LC-MS (ES<+>) 383.1 (M+l, 100); MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za C19H13F404381.0750 (M-H), nađeno 381.0754.
Pobijanje 8- metil- 7- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina zamenom aril fluorida
Pobijanje Etil 8- metil- 7- fluoro- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
Stupanj 1. Pobijanje 2-( 3- fluorofenoksi) tetrahidro- 2H- pirana
U 75 g (669 mmol) 3-fluorofenola na -35°C dodato je 79 g (928 mmol) 3,4-dihidro-2H-pirana. Ledeno kupatilo je uklonjeno i dodat je 1.0 ml koncentrovane HC1. Temperatura je omogućeno da se zagreje na sobnu temepraturu i nepredovanje reakcije je praćeno sa HPLC. U reakciju je dodato 500 ml dietil etra i 500 ml IM NaHC03. Organski slojevi su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani i dobijeno je žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu sa EtOAc/heksan (1:9). Koncentrovanjem željene frakcije dobijeno je 102.1 g (78%) bele čvrste supstance:<l>HNMR (CDCl3/400 MHz) 1.56-2.03 (m, 6H), 3.58-3.63 (m, IH), 3.85-3.91 (m, IH), 5.39 (t, IH,7=3.2HZ), 6.65-6.70 (m, IH), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.21 (dd, IH, 7=8.2, 15.0 Hz); HRMS (EI+)m/ zizrač za (CnH13F02) 196.0900, nađeno 196.0890.
Stupanj 2. Pobijanje 2-( 3- fluoro- 2- metilfenoksi) tetrahidro- 2H- piran
U ohlađeni rastvor (-78°C) 9.33 g (47.55 mmol) 2-(3-fluorofenoksi)-tetrahidro-2H-piran u 150 ml THF-a dodato je 38 ml (95.1 mmol) n-BuLi (2.5 M rast. u heksanu). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 45 minuta i polako je dodato 11.9 ml (190.2 mmol) metil jodida pomoću šprica. Omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom i premeštena u balon sa okruglim dnom. Uklonjene su isparljive supstancein vacuoi razdeljene između EtOAc i vode. Odvojeni su slojevi i isprana orgasnka susptanca sa vodom (x2) i rastvorom soli. Osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo 9.01 g (90%>) žutog ulja:<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 1.46-2.09 (m, 6H), 2.21 (d, 3H, 7=2.0 Hz), 3.60-3.65 (m, IH), 3.86-3.92 (m, IH), 5.44 (t, IH, 7=3.2 Hz), 6.70 (t, IH, 7=8.8 Hz), 6.90 (d, IH, 7=8.4 Hz,), 7.08 (dd, IH, 7=8.0, 15.2 Hz). HRMS (EI<+>)m/ zizrač za (Ci2H15F02) 210.1056, nađeno 210.1070.
Stupanj 3. Pobijanje 3- fluoro- 2- metilfenola
5.0 g (23.78 mmol) 2-(3-fluoro-2-metilfenoksi)tetrahidro-2H-pirana je rastvoreno u 120 ml metanola, a zatim je dodato 3.21 g (35.67 mmol) oksalne kiseline. Smeša je zagrevana na 60°C u toku 2 sata. Isparljive susptance su uklonjenein vacuodok je održavana temepretura <29°C da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu sa EtOAc/heksan (1:9). Koncentrovanjem željenih frakcija dobijeno je 2.19 g (73%) bledo žutog ulja, koje je očvrslo stajanjem.<*>H NMR (COC13/400 MHz) 2.16 (d, 3H, 7=2.0 Hz), 5.17 (s, IH), 6.57 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.64 (t, IH, 7=8.8 Hz), 7.00 (dd, IH, 7=8.4, 14.8 Hz); HRMS (EI+)m/ zizrač za (C7H7FO) 126.0481, nađeno 126.0471.
Stupanj 4. Pobijanje 4- fluoro- 2- hidroksi- 3- metilbenzaldehida
U 2.19 g (17.36 mmol) 3-fluoro-2-metilfenola u 87 ml anhidrovanog acetonitrila je dodato 12.1 g (126.73 mmol) MgCl2u porcijama, a zatim je dodato 9.0 ml (64.93 mmol) TEA da bi se dobila rozikasta reakciona smeša. U ovu smešu je dodato 3.8 g (126.73 mmol) paraformaldehida i rezultujuća žuto obojena smeša je zagrevana do refluksa u toku 4 sata. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, u smešu je polako dodata 5% HC1. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (3x), isprana sa zasićenim NaCl (3x), osušena iznad MgS04, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu sa EtOAc/heksan (1:9) i dobijeno je 2.02 g (75%) belo smeđe mrko ulja koje je kasnije očvrslo: 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 2.14 (d, 3H, .7=1.6 Hz), 6.68 (t, IH, 7=8.8 Hz), 7.37 (dd, IH, 7=6.4, 8.4 Hz), 9.78 (s, IH), 11.59 (d, IH, 7=2.0 Hz. HRMS (EI+)m/ zizrač za (C8H7F02) 154.0430 (M-H), nađeno 154.0428.
Stupanj 5. Dobijanje etil 7- fluoro- 8- metil- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 1.0 g (6.49 mmol) 4-fluoro-2-hidroksi-3-metilbenzaldehida u 1.6 ml anhidrovanog DMF-a dodato je 1.79 g (12.98 mmol) K2CO3, a zatim je dodato 1.64 g (9.74 mmol) etil-4,4,4-trifluorokrotonata. Reakciona smeša je zagrejana na 70°C u toku noći. Sledećeg dana reakcija je praćena sa LC/MS i LCMS je pokazao da je zaostalo polaznog materijala (-40%). Dodati su dodatni 1.79 g (12.98 mmol) K2C03i dodatni 1.64 g (9.74 mmol) etil-4,4,4,4-trifluorokrotonata i smeša je zagrevana na 90°C u toku 3 sata. Posle 3 sata LCMS je pokazao da je zaostalo <10% polaznog materijala. Sirovi materijal je prečišćen na Gilsonovoj hromatografiji sa reverznom fazom (50-99% CH3CN gradijent) i dobijeno je 2.58 g (65%) bledo smeđe mrke čvrste susptance. 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.33 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 2.15 (d, 3H, 7=2.0 Hz), 4.26-4.34 (m, 2H), 5.73 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.68 (t, IH, 7=8.8 Hz), 7.03 (dd, IH, 7=6.4, 8.4 Hz), 7.67 (s, IH); MS (ES<+>) 305.2 (M+H, 100); HRMS (EI+)m/ zizrač za (C14HI2F403) 304.0723, nađeno 304.0720.
7-Fluoro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
U 0.150 g (0.490 mmol) etil 8-metil-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 2.5 ml THF:EtOH:H20 (7:2:1) je dodato 0.0321 g (0.735 mmol) LiOH. Smeša je zagrevana na 60°C u toku 2 sata. Uklonjene su isparljive susptancein vacuoi razblažena je sa HC1 (10%), CH3CN i DMF i prečišćena na hromatografiji sa reverznom fazom i dobijeno je 0.083 g (61%) beličaste čvrste suptance.<!>H NMR (CH3OD/400 MHz) 2.13 (d, 3H, 7=2.0 Hz), 5.81 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.76 (t, IH, 7=8.8 Hz), 7.20 (dd, IH, 7=6.4, 8.4 Hz, IH), 7.75 (s, IH). MS (ES<+>) 377 (M+H, 100); HRMS (ES")m/ zizrač za (C12H8F403) 275.0331, nađeno 275.0283.
Opšti postupak za pripremanje 8- metil- 7- supstituisanih- 2-( trifluorometil)-2H- hromen- 3 - karboksilnih kiselina
8-Metil-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnekiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 8- metil- 7- fenoksi- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U 0.304 g (1.00 mmol) etil 7-fluoro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 5.0 ml PMF-a dodato je 0.194 g K2C03(1.40 mmol) i 0.105 ml (1.20 mmol) fenola. Smeša je zagrevana na 90°C i LC/MS je ukazao na preostao polazni materijal. Smeša je zatim zagrejana na 110°C u toku noći i LC/MS je pokazao na je ostalo još polaznog materijala. Dodato je dodatnog 0.194 g K2C03(1.40 mmol) i 0.105 ml (1.20 mmol) fenola. Zagrevano je u toku noći i prečišćeno je na Gilsonovoj hromatografiji sa reverznom fazom i dobijeno je 0.107 g (28%) bledo žute čvrste supstance:<*>H NMR (CH3OD/4OO MHz) 1.32 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 2.15 (s, 3H), 4.24-4.33 (m, 2H), 5.82 (q, IH, .7=7.2 Hz), 6.42 (d, IH, 7=8.4 Hz,), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.75 (s, IH); MS (ES<+>) 379.3 (M+H, 100); HRMS (Ef)m/ zizrač za (C2oH17F303) 378.1079 (M-H), nađeno 378.1062.
Stupanj 2. Pobijanje 8- metil- 7- fenoksi- 2-( trilfuorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilne kiseline
U 0.090 g (0.24 mmol) etil 8-metil-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 5 ml THF:EtOH:H20 (7:2:1) dodato je 0.015 g (0.36 mmol) LiOH. Smeša je zagrevana na 60°C u toku 2 sata. Uklonjene su isparljive supstancein vacuoi razblažene sa HC1 (10%>), CH3CN, i DMF i prečišćene sa hromatografijom sa reverznom fazom i dobijeno je 0.046 g (55%>) bledo žute čvrste susptance: 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.15 (s, 3H), 5.79 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.43 (d, IH, 7=8.4 Hz), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.74 (s, IH); MS (ES<+>) 351.2 (M+H, 100); HRMS (ES")m/ zizrač za C^H^C^ 349.0688, nađeno 349.0681.
Pobijanje 8- metil- 7- supstituisanih- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3-
karboksilnih kiselina zamenom aril florida paralelnim postupkom
Sledeći primeri u tabeli 17 su pripremljeni kao što je prethodno opisano za 8-metil-7-fenoksi-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline korišćenjem paralelnih sintetskih aparatura i prečišćeni su hromatografijom sa reverznom fazom.
Tabela 17. Prinos, Čistoća i maseni spektralni podaci za 8-metil-7-supstituisane-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline pripremljene paralelnim sintetskim postupcima<1>.
Pobijanje 8- Benzil- 6- hloro- 2-( trifluorometin- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
8-Benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
U ohlađeni rastvor 0.031 g (0.054 mmol) bis(dibenziliđenaceton)palađijuma(0) i 0.025 g (0.107 mmol) tri-2-furilfosfina u 5 ml degasiranog THF-a dodato je 0.500 g (0.535 mmol) Wangove smole 6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata, a zatim je sledelo dodavanje 3.21 ml (1.605 mmol) 0.5 M rast. benzilcink bromida. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u toku noći. Reakciona smeša je premeštena i isprana kao što sledi: THF (x5), vodeni NH4CI (x 5), H20 (x5), MeOH (x5) i CH2C12(x5). Smola je tretirana sa 2 ml (TFA:CH2C12, 1:1) u toku 30 minuta. Filtrat je sakupljen i tretman je ponovljen. Smola je isprana sa CH2C12(x2) i filtrati su spojeni i koncentrovani. Rezultujuće ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije sa reverznom fazom i dobijeno je 0.024 g (12%) bele kristalne susptance:<l>HNMR (CDCI3/4OO MHz) 4.00 (s, 2H), 5.91 (q, IH, 7=7.1 Hz), 7.20 (m, IH), 7.27 (m, 5H), 7.41 (d, IH, 7=2.5 Hz), 7.87 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.4 (d, 3F,7=6.8Hz); MS (ES<+>) 369 (M+l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač za (M-H: C18Hn03C1F3) 367.0343 (M-H), nađeno 367.0333.
Pobijanje 3- Supstituisanih- 6-( trifluorometiI)- 6H- furo[ 2, 3- g] hromen- 7-
karboksilnih kiselina i l- supstituisanih- 7-( trilfuorometil)- 7H- furof3, 2-
flhromen- 8- karboksilnih kiselina
Pobijanje etil 6-[2-(4-bromofenil)-2-oksoetoksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Smeša etil 6-hidroksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (1.0 g, 3.47 mmol), 2-(4-bromofenil)-2-oksoetil bromida (0.96 g, 3.47 mmol) i kalijum karbonata (0.96 g, 6.94 mmol) u 4 ml suvog DMF-a je zagrevana na 70°C i mućkana u toku dva sata, a zatim na sobnoj temepraturi u toku noći. Čvrsta susptanca je proceđena, i isprana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli i zatim osušene na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Posle uklanjanja isparljivih supstanci, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 1:9 EtOAc/heksan . Dobijeno je 0.65 g svetio žute čvrste susptance (38.6%) t. T.=130.5-131.5°C. 'H NMR (CDCl3/400 MHz) 7.86 (m, IH), 7.83 (m, IH), 7.65 (m, IH), 7.63-7.62 (m, 2H), 6.89-6.88 (m, 2H), 6.77 (m, IH), 5.64 (q, .7=6.8 Hz, IH), 5.16 (s, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 1.33 (t,7=7.2Hz, 3H).<13>C NMR (CDCl3/300 MHz) 193.8, 163.9, 153.3, 148.2, 136.8, 133.3, 132.5, 129.9, 129.5, 123.6 (q, 7=287.9 Hz), 119.9, 119.8, 117.8, 117.1, 115.1, 71.8 (q, 7=32.8 Hz), 61.7, 14.4; 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.72 (d, 7=6.8 Hz). LC-MS (ES<+>) 484.9 (M+l, 100), 486.9 (M+3, 100). Čistoća=95%. HRMS (ES+)m/ zizrač za (C2iH16BrF305) 502.0471 (M+NH4), 504.0454 (M+NH4+2), nađeno 502.0484, 504.0492.
Dobijanje Etil 6-(3,3-dimetil-2-oksobutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka koji je opisan za etil 6-[2-(4-bromofenil)-2-oksoetoksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata. Dobijeno je 3.5 g (87.2%) beličaste čvrste supstance.<J>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.68 (s, IH), 6.91 (s, IH), 6.90 (d, 7=2.7 Hz, IH), 6.77 (d, 7=2.4 Hz, IH), 5.68 (q, 7=6.9 Hz, IH), 4.86 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 1.38
(t,.7=6.9Hz, 3H), 1.27 (s, 9H).<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.73 (d, 7=6.9 Hz). LC-MS (ES<+>) 387.4 (M+l, 100); HRMS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za (C19H21F3O5) 404.1679 (M+NH4), nađeno 404.1666.
3-(4-bromofenil)-6-(trifluorometil)-6H-furo[2,3-g]hromen-7-karboksilna
kiselina
Stupanj 1. Pobijanje etil 3-( 4- bromofenil)- 6-( trilfuorometil)- 6H- furor2, 3-g"| hromen- 7- karboksilata
Smeša etil 6-(2-(4-bromofenil)-2-oksoetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (1.0 g, 2.1 mmol), TsOH (1.0 g, 5.3 mmol) i 10 ml kisilena je zagrevano do refluksa pod azotom. Korišena je LC-MS da se prati reakcija do završetka. Trebalo je oko 5 sati. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, reakcija je sipana u 100 ml etil acetat. Organska faza je isprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, dobijeno je braon ulje. Sirovi materijal je dalje prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Željeni intermedijer je dobijen kao svetio žuta čvrsta supstanca, 100 mg. 10%.<J>H NMR (COCI3/3OO MHz) ppm 7.87 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (s, IH), 7.37 (s, IH), 5.75 (q, 7=6.9 Hz, IH), 4.40-4.36 (m, 2H), 1.41 (t,7=7.2Hz, 3H).<13>C NMR (CPCl3/300 MHz) 164.1, 151.5, 149.8, 144.6, 137.6, 132.5, 130.3, 130.2, 129.1, 123.8 (q, 7=288.1 Hz), 122.2, 122.1, 117.5, 117.2, 112.2, 106.7, 71.0 (q, 7=32.7 Hz), 61.7, 14.5; LCMS (ES+) 466.7 (M+l, 100) 468.7 (M+3, 100).
Stupanj 2: U rastvor intermedijera (100 mg, 0.21 mmol) dobijenog u stupnju 1 u 3 ml THF-a dodat je rastvor litijum hidroksid hidrata (90 mg, 2.1 mmol) u 3 ml vode, a zatim je dodato 3 ml etanola. Rezultujući rastvor je zagrejan do 80°C u toku dva sata. Isparljive susptance su uklonjene. Ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen na 0°C sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Rezultujući organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača dobijeno je 60 mg željenog proizvoda kao žute čvrste susptance (65.2%). T. T. >250°C<l>RNMR (CDCl3/kapi CD3OD/300 MHz) ppm 7.83 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38 (s, IH), 7.31 (s, IH), 5.67 (q,7=6.9Hz, IH).<19>F NMR (CDCl3/kapi CD3OD 400 MHz) 78.51 (d, .7=6.9 Hz).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/400 MHz) 166.0, 151.5, 149.8, 144.6, 138.0, 132.4, 130.3, 130.2, 129.1, 123.8 (q, .7=287.8 Hz), 122.1, 122.0, 117.4, 117.1, 112.1, 106.6, 70.9 (q, .7=32.7 Hz), 61.7, 14.4; 19F NMR (CDCl3/400 MHz) -78.72 (d, 7=6.8 Hz). LC-MS (ES<+>) 438.9 (M+l, 100), 440.7 (M+3, 100). HRMS (EI)m/ zizrač za (Ci9H10BrF3O5) 437.9715, nađeno 437.9730.
l-Para-bromofenil-7-(trifluorometil)-7H-furo[3,2-f]hromen-8-
karboksilne kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka koji je opisan za dobijenje 3-(4-bromofenil)-6-(trifluorometil)-6H-furo[2,3-g]hromen-7-karboksilne kiseline. ŽV uta čvrsta susptanca. t. t.>250°C.<1>H NMR (CDCl3/kapi CD3OD/300 MHz) ppm 7.86 (s, IH), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.50 (d, .7=9.0 Hz, IH), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.02 (d, 7=8.7 Hz, IH), 5.73 (q, 7=7.2 Hz, IH). LC-MS (ES<+>) 438.7 (M+l, 100), 440.7 (M+3, 100). MS(ES") 438.9 (M-l, 100); HRMS (EI+)m/ zizrač za (C19H10BrF3O4) 437.9715 (M+), nađeno 437.9738.
l-terc-butil-7-(trifluorometil)-7H-furo[3,2-f]hromen-8-karboksiIna
kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka koji je opisan za dobijenje 3-(4-bromofenil)-6-(trifluorometil)-6H-furo[2,3-g]hromen-7-karboksilne kiseline. Žuta čvrsta susptanca, 60 mg (16.3%). Jedinjenje se raspada na 220°C.<l>UNMR (CDCl3/300 MHz) ppm 8.57 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.41 (d, 7=8.7 Hz, IH), 6.95 (d,7=9Uz, IH), 5.68 (q, 7=7.2 Hz, IH), 1.47 (s, 9H).<19>F NMR (CDCl3/nekoliko kapi CD3OD/400 MHz) 78.65 (d, 7=7.9 Hz). LC-MS (ES<4>) 341.1 (M+l, 100). MS(ES") 339.1 (M-l, 100); HRMS (EI+)m/ zizrač za (C17H15F304) 340.0992 (M+), nađeno 340.0879.
3-terc-butil-6-(trifluorometil)-6H-furo[3,2-g]hromen-7-karboksilna
kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka koji je opisan za dobij Anje 3-(4-bromofenil)-6-(trifluorometil)-6H-fiiro[2,3-g]hromen-7-karboksilne kiseline. Žuto siva čvrsta susptanca. Jedinjenje se raspada na 250°C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) ppm 8.86 (s, IH), 7.40 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.30 (s, IH), 5.70 (q, 7=6.9 Hz, IH), 1.41 (s, 9H).,<9>F NMR
(CDCl3/nekoliko kapi CD3OD/400 MHz) 78.55 (d,J=7. 9Hz). LC-MS (ES<+>) 341.1 (M+l, 100). MS(ES') 339.1 (M-l, 100); HRMS (EI+)m/ zizrač za (C17H15F304) 340.0992, nađeno 340.0933.
Pobijanje 2- supstituisanih- 7-( trifluorometil)- 7H- furof3, 2- glhromen- 6-
karboksilnih kiselina i acikiičnih analoga
Dobijanje etil 6-jodo-7-hidroksil-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilata
Ovaj primer je dobijen korišćenjem istog postupka kao što je onaj za dobijanje etil 7-hidroksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata. Žuta čvrsta supstanca. LC-MS(ES+): 415.1 (M+l, 100) 'H NMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) 7.62 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.53 (s, IH), 5.64 (q, 7=6.6 Hz, IH), 4.29 (m, 2H), 1.33 (t, .7=7.2 Hz, IH).<19>F NM<R>(CDCI3/CD3OD/3OO MHz) -79.01 (d, 7=6.2 Hz).<13>CNMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) 164.4, 160.3, 155.3, 139.4, 136.4, 123.6 (q, 7=287.8 Hz), 114.2, 113.7, 102.9, 76.1, 71.0 (q, 7=33 Hz), 61.1, 14.4; MS visoke rezolucije (ES")m/ zizrač za (C13H10F3IO4) 412.9498 (M-H), nađeno 412.9486.
2-(2-Metilfenil)-7-(trifluorometil)-7H-furo[3,2-g]hromen-6-karboksilna
kiselina
U rastvor etil 6-jodo-7-hidroksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata (0.3 g, 0.72 mmol), m-tolilacetilana (420 mg, 3.6 mmol) i 10 ml anhidrovanog acetonitrila je dodat Cu(I)I (33 mg, 0.173 mmol), kompleks 1,1 '-bis(difenil-fosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) sa dihlorometanom (1:1) (25 mg, 0.043 mmol) i trietilamin (2 ml). Pošto je dodat trietilamin, reakcija je zagrevana pod azotom do 55°C u toku 72 sata. LC-MS je pokazao daje reakcija završena, i zatim je razblažena sa 100 ml EtOAc. Rezultujući organski rastvor je ispran sa vodenim amonijum hloridom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle uklanjanja isparljivih susptanci, ostatak je prečišćen na kratkoj koloni od silika gela sa smešom heksan/EtOAc, sakupljena frakcija je uparena i uklonjene su isparljive susptance, a zatim je u ostatak dodato 3 ml THF-a, 3 ml etanola, 100 mg litijum hidroksid hidrata i 3 ml vode. Rezultujuća smeša je zagrevana na 80°C u toku jednog sata, organski rastvarač je uklonjen, ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen na 0°C sa ledeno-hladnom razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Izolovani proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na HPLC sa reverznom fazom. Dobijena je žuta čvrsta supstanca, 92 mg.<l>HNMR (CDCI3/ CD3OD/3OO MHz) 7.72 (s, IH), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.28 (s, IH), 7.19 (dd,7=7.5Hz, IH), 7.040 (d, 7=7.5 Hz, IH), 7.00 (s, IH), 6.80 (s, IH), 5.58 (q, 7=6.9 Hz, IH), 2.29 (s, 3H).<19>F NMR (CDCl3/CD3OD/300MHz) - 79.058 (d, 7=6.5 Hz).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 170.3, 161.5, 161.1, 155.5, 142.7, 142.1, 133.9, 133.7, 132.9, 129.4, 128.9, 127.8 (q, 7=287.6 Hz), 126.0, 125.6, 120.0, 119.9, 104.9, 103.4, 74.9 (q, 7=32.7 Hz), 25.4;LC-MS (ES<+>) 375.1 (M+l, 100). MS visoke rezolucije (ES-)m/ zizrač za (C2oH13F304) 373.0688, nađeno 373.0692.
2-(2-Feniletil)-7-(trifluorometiI)-7H-furo[3,2-g]hromen-6-karboksilna
kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka koji je opisan za dobijanje 2-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)-7H-furo[3,2-g]hromen-6-karboksilne kiseline. Svetio žuta čvrsta susptanca. !H NMR (CDCI3/CD3OD/ 300 MHz) 7.87 (s, IH), 7.34-7.21 (m, 6H), 7.08 (s, IH), 6.30 (s, IH), 5.71 (q, 7=7.2 Hz, IH), 3.06 (s, 4H).<19>F NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) -78.65 (d, 7=7.2 Hz). LC-MS (ES<+>) 389.1 (M+l, 100). MS visoke rezolucije (ES-)m/ zizrač za (C21H14F3O4) 387.0844(M-H), nađeno 387.0811.
2-(CiklopentiImetiI)-7-(trifluorometiI)-7H-furo[3,2-g]hromen-6-
karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka koji je opisan za dobijanje 2-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)-7H-furo[2,3-g]hromen-6-karboksilne kiseline. Žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 7.88 (s, IH), 7.31 (s, IH), 7.05 (s, IH), 6.31 (s, IH), 5.70 (q, 7=6.9 Hz, IH), 2.73(s, IH), 2.71(s, IH), 2.28(m, IH), 1.87-1.78(m, 2H), 1.69-1.55(m, 4H), 1.32-1.21 (m, 2H).<19>F NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) -79.8 (d, 7=5.8 Hz).<13>C NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) 167.2, 160.6, 157.5, 151.0, 139.3, 124.7, 123.9 (q, 7=287.9 Hz), 121.2, 115.4, 115.0, 102.1,99.4, 70.8 (q, 7=32.9 Hz), 38.7, 34.6, 32.7, 25.4, 25.3; LC-MS (ES<+>) 367.1 (M+l, 100). MS(ES") 339.1 (M-l, 100); MS visoke rezolucije (ES-)m/ eizrač za (C19H16F304) 365.1001 (M-H), nađeno 365.1017.
7-Hidroksi-6-(3-metoksiprop-l-inil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Ovaj primer je pripremljen korišćenjem istog postupka koji je opisan za dobijanje 2-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)-7H-mro[3,2-g]hromen-6-karboksilne kiseline. Žuta čvrsta susptanca.<*>H NMR (CD3OD/ 300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.11 (s, IH), 6.76 (s, IH), 5.76 (q, 7=6.9 Hz, IH), 4.54 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).<19>F NMR (CD3OD/300 MHz) -80.06 (d, 7=6.5 Hz). 13C NMR (CD3OD/300 MHz) 165.9, 157.8, 155.5, 151.7, 137.6, 137.6, 124.0 (q, 7=287.2 Hz), 123.8, 122.1, 116.2, 116.1, 105.7, 88.9, 70.8 (q, 7=32.6 Hz), 66.3, 57.2; LC-MS (ES<+>) 329.0 (M+l, 35), 297.0 (M-31, 100). MS visoke rezolucije (ES-)m/ eizrač za (C,5H10F3O5) 327.0480(M-H), nađeno 327.0472.
Dodeljivanjeapsolutne konfiguracije
Apsolutna konfiguracija supstituisanih 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnih kiselina je određivana analizom pi<*->pi<*>prelaza primetnog u CD spektru. Hiralni hromenski sitem prstenova je poznato da pokazuje Cotton-ov efekat zbog stirenske hromofore u spektralnoj oblasti 245-300 nm. Pozitivni Cotton-ov efekat ukazuje da uvijena stirenska hromofora koja obrazuje levi heliks odgovara (S) enantiomeru za 2-trifluorometil-hromen-3-karboksilne kiseline. Ova korelacija je potvrđena merenjem jedinjenja u serijama, kod kojih je prethodno određena kristalografija sa x-zracima.
Enantiomerna čistoća i apsolutna konfiguracija nekih supstituisanih 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnih kiselina mogu biti određene sa<19>F NMR posmatranjem indukovanog hemijskog pomaka ne-ekvivalence u prisustvu hiralnog sredstva za rastvaranje (CSA-chiral solvating agent).<19>F NMR ne-ekvivalnca je primećena za 6, 7 i 8-supstituisane hromene i smišljena neekvivalnece je u uzajamnom odnosu sa prethodno dodeljenim apsolutnim konfiguracijama x-zracima i CD spektroskopijom. 5-Supstituisani hromeni, međutim pokazuju slabu ne-ekvivalencu ili je i ne pokazuju pa<19>F NMR postupak nije korišćen za dodeljivanje apsolutne konfiguracije 5-supstituisanih primera.
Opšti postupak za dodeljivanje apsolutne konfiguracije supstituisanih 2-(Trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilnih kiselina
Pažljivo izmerena smeša 4 mg racemata i 4 mg jednog enantiomera je pripremljena u fioli od 1 drama i dobijena je smeša od 1:3 enantiomera. Ova smeša je tretirana sa 1.0 ml d<6->benzena i 25 ul (26.5 mg, 155 umol) (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamina.<19>F i 'H NMR spektri su dobiejni na uobičajeni način i analizirani na stepen i smišljena ne-ekvivalenca pojedinačnih rezonanci. Signal uz polje kod<19>F NMR je dodeljen R enantiomeru zasnovanom na smišljnoj ekvivalenci primećenoj za (R,R) diasteremerne solvate za ovu seriju.
(2R)-(+)-8-Hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Razdvajanje 280 mg racemske 8-Hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline je izvedeno preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije iz višestrukog hromatografskog ispiranja dobijeno je 100.4 mg (72%) žute čvrste supstance: 100% ee na analitičkim HPLC; NMR ne-ekvivalenca sa CSA i smeša 2:1 (R) i (S) enantiomera;<19>F NMR (d<6->benzen; 3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilenamina) -78.36 (d, 3F, .7=6.8 Hz, manji maksimum, S-enantiomer), -78.44 (d, 3F, .7=6.8 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); CD (MeOH) 210([teta]=-7500), 250 ([teta]=-8100), 294 ([teta]=8500); [a]<22>D=+46.8 (EtOH, c=5.0);<!>H NMR (d<6->aceton/ 400 MHz) 3.74 (s, IH), 6.03 (q, IH, 6.8 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.92 (s, IH); MS (ES+) 303 (M+l, 100).
(2S)-(-)-8-Hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna
kiselina
Razdvajanje 280 mg racemske 8-Hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiseline je izvedeno preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije iz višestrukog hromatografskog ispiranja dobijeno je 100.9 mg (72%) žute čvrste supstance: 100% ee sa analitičkim HPLC-om; [a]<22>D=-46.0 (EtOH, c=5.0);
'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 3.74 (s, IH), 6.03 (q, IH, 6.8 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.92 (s, IH); MS (ES+) 303 (M+l, 100).
6- Hloro- 7-( 4- etilfenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- hromen- 3- karboksilne
kiseline
Stupanj 1. Pobijanje etil 6- hloro- 7-( 4- etilfenoksO- 2-( trifluorometiO- 2H-hromen- 3 - karboksilata U 4.05 g (12.5 mmol) etil 6-hloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilata u 30 ml PMF-a dodato je 1.86 g (15.2 mmol) 4-etilfenola i 2.42 g (17.5 mmol) kalijum karbonata. Smeša koja se meša je zagrevana na 100°C u toku 8h, omogućavajući hlađenje i tretiranje sa 100 ml vode. Smeša je ekstrahovana tri puta sa dietil etrom i spojeni filtrati su proceđeni kroz 30 g silicijum dioksida i filtrati su koncentrovaniin vacuoi dobijen je sirovi proizvod. Rekristalizacijom iz metanol-voda dobijeno jer 4.43 g (83%) žute, čvrste kristalne susptance. Tt 109-110°C;<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 1.22 (t, 3H, 7=7.5 Hz), 1.30 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 2.66 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 4.28 (m, 2H), 5.81 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.44 (s, IH), 7.04 (d, 2H, 7=8.8 Hz), 7.31 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.67 (s, IH), 7.86 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz).<13>C NMR (d<6->aceton/400 MHz) 13.8, 15.4, 61.3, 70.8 (q, 7=32.8 Hz), 105.5, 115.2, 115.9, 117.5, 119.9, 123.8 (q, 7=287.1 Hz), 129.8, 131.2, 135.5, 141.5, 153.1, 153.2, 157.4, 163.4; MS (ES<+>) 427 (M+l, 100); HRMS (ES+)m/ zizrač za (C2iH1804ClF3) 427.0918, nađeno 427.0921.
Anal. Izrač za C2iH1804ClF3:C, 59.9; H, 4.25. Nađeno: C, 59.21; H, 4.24.
Stupanj 2. Pobijanje 6- hloro- 7-( 4- etilfenoksi)- 2-( trifluorometil)- 2H- riromeri-3- karboksilne kiseline
U rastvor 4.43 g (10.4 mmol) proizvoda stupnja 1 u 70 ml THF-a i 20 ml metanola dodat je rastvor 1.0 g litijum hidroksid monohidrata u 10 ml vode. Smeša je zagrevana do refluksa u toku 30 minuta i omogućeno je hlađenje na st. Posle mešanja u toku noći, smeša je tretirana sa 75 ml IM HC1 i ekstrahovana tri puta sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni i koncentrovaniin vacuoi dobijeno je 4.02 g (97%) žute čvrste susptance: tt 195.5-196.5;<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 1.22 (t, 3H, 7=7.5 Hz), 2.66 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.78 (q, 2H, 7=7.1 Hz), 6.45 (s, IH), 7.04 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.66 (s, IH), 7.87 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.4 (d, 3F, 7=7.7 Hz).<13>C NMR (d<6->aceton/100 MHz) 15.4, 28.1, 70.9 (q, 7=32.7 Hz), 105.6, 115.3, 116.0, 117.5, 119.9, 123.9 (q, 7=286.9 Hz), 129.8, 131.1, 135.7, 141.5, 153.1, 153.3, 157.3, 164.3; MS (ES<+>) 397 (M-l, 100); HRMS (ES-)m/ zizrač za (C19H13C1F304) 397.0449, nađeno 397.0484.
(2R)-(-)-6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 3.3 g racemske 6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiracel OJ) korišćenjem heptan:etanol:trifluorosirćetne kiseline (60:40:0.1) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 1.48 g (90%) žute čvrste susptance (100%> ee analitiča HPLC). Uzorak je rekristalizovan u heksan-dietil etru i dobijena je bela čvrsta susptanca: tt 130-131°C; [a]<22>D=-28.5 (EtOH, c=1.0);<l>UNMR (d<6->aceton/400 MHz) 1.22 (t, 3H, 7=7.5 Hz), 2.66 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.78 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.45 (s, IH), 7.04 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.66 (s, IH), 7.87 (s, IH); MS (ES+) 399 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 3:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/5 ekv (R)-
(+)-l-(l-natfil)etilamin) -77.96 (d, 3F, 7=6.8 Hz, manji maksimun, S-enantiomer), -78.20 (d, 3F, 7=6.8 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer); CD (MeOH) 214 ([tetra]=+14700), 296 ([teta]=-10500).
(2S)-(+)-6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 3.3 g racemske 6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiracel OJ) korišćenjem heptan:etanol:trifluorosirćetne kiseline (60:40:0.1) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 1.16 g (70%) žute čvrste susptance (100% ee analitiča HPLC). tt 90-95°C; [a]<22>D=+30.5 (EtOH, c=1.0);<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 1.22 (t, 3H,.7=7.5Hz), 2.66 (q, 2H,7=7.6Hz), 5.78 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.45 (s, IH), 7.04 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.66 (s, IH), 7.87 (s, IH); MS (ES+) 399 (M+l, 100);
(2R)-(-)-6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 176.9 mg racemske 6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 62.3 mg (70%) žute čvrste susptance (100%> ee sa analitičkim HPLC-om). Uzorak je rekristalizovan u heksan-dietil etru i dobijena je bela čvrsta susptanca [a]<22>D=-22.5 (EtOH, c=3.1); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.21 (s, 3H), 5.79 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.43 (s, IH), 7.03 (d, IH, 7=8.6 Hz), 7.3 (dd, IH, 7=8.6 Hz, 7=2.5 Hz), 7.41 (d, IH,7=2.7Hz), 7.69 (s, IH), 7.86 (s, IH);<19>F NMR (d<6->benzen/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 419 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 3:1 smeša (R) i (S) enantiomera:19FNMR (d<6->benzen/10 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.99 (d, 3F, 7=7.7 Hz, glavni maksimumi, S-enantiomer); -78.19 (d, 3F, 7=6.8 Hz, manji maksimum, R-enantiomer)
(2S)-(+)-6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 176.9 mg racemske 6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 64.1 mg (72%) žute čvrste susptance (95.3% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+21.4 (EtOH, c=3.2);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.21 (s, 3H), 5.79 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.43 (s, IH), 7.03 (d, IH, 7=8.6 Hz), 7.3 (dd, IH, 7=8.6 Hz,7=2.5Hz), 7.41 (d, IH, 7=2.7 Hz), 7.69 (s, IH), 7.86 (s, IH);<19>F NMR (d<6->benzen/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 419 (M+l, 100);
(2R)-(-)-6-hloro-7-(2,4-dimetiIfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 128.3 mg racemske 6-hloro-7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 32.2 mg (50%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-40.1 (EtOH, c=1.6);<l>HNMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.76 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.24 (s, IH), 6.94 (d, IH, 7=8.2 Hz), 7.11 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.18 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.85 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 399 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 3:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/8 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.96 (d, 3F, 7=6.8 Hz, manji maksimun, S-enantiomer), - 78.00 (d, 3F, 7=6.8 Hz, glavni maksimumi, S-enantiomer); -78.19 (d, 3F, 7=7.7 Hz, manji maksimum, R-enantiomer)
(2S)-(+)-6-hloro-7-(2,4-dimetiIfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 128.3 mg racemske 6-hloro-7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 23.1 mg (36%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+34.7 (EtOH, c=1.2); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.76 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.24 (s, IH), 6.94 (d, IH, 7=8.2 Hz), 7.11 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.18 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.85 (s, IH);<19>F NMR (d<6->benzen/400 MHz) - 79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 399 (M+l, 100);
(2S)-(+)-6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 78.4 mg racemske 6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chirapak AD) korišćenjem heptan:2-propanohsirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 26.1 mg (67%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a] D=+26.1 (EtOH, c=1.3); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.41 (s, 3H), 5.78 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.18 (s, IH), 7.45 (s, 2H), 7.71 (s, IH), 7.86 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 453 (M+l, 90), 455 (M+3, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 3:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/9 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.11 (d, 3F, 7=7.7 Hz, manji maksimun, S-enantiomer), -78.26 (d, 3F, 7=7.7 Hz, glavni maksimumi, R-enantiomer).
(2R)-(-)-6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina Razdvajanje 78.4 mg racemske 6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 24.5 mg (63%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-29.6 (EtOH, c=1.2);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.41 (s, 3H), 5.78 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.18 (s, IH), 7.45 (s, 2H), 7.71 (s, IH), 7.86 (s, IH);19F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 453 (M+l, 90), 455 (M+3,100);
(2R)-(-)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 204.4 mg racemske 6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 76.9 mg (75%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-26.0 (EtOH, c=3.8);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.38 (s, 3H), 5.78 (q, IH, /=7.0 Hz), 6.31 (s, IH), 7.16 (s, IH, 7=8.3 Hz), 7.26 (dd, IH, 7=8.3 Hz, 7=1.5 Hz), 7.43 (d, IH, 7=1.5 Hz), 7.69 (s, IH), 7.87 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=7.7 Hz); MS (ES+) 419 (M+l, 100),; NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 1:3 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/9 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.02 (d, 3F, 7=7.7 Hz, glavni maksimun, S-enantiomer), -78.21 (d, 3F, 7=7.7 Hz, manji maksimumi, R-enantiomer).
(2S)-(+)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 204.4 mg racemske 6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 67.6 mg (66%) žute čvrste susptance (100%. ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+26.4 (EtOH, c=3.4); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.38 (s, 3H), 5.78 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.31 (s, IH), 7.16 (s, IH, 7=8.3 Hz), 7.26 (dd, IH, 7=8.3 Hz, 7=1.5 Hz), 7.43 (d, IH, 7=1.5 Hz), 7.69 (s, IH), 7.87 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=7.7 Hz); MS (ES+) 419 (M+l, 100).
(2R)-(-)-2-(trilfuorometil)-7-(2^,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 261.8 mg racemske 2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiracelpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 127.8 mg (98%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-69.6 (EtOH, c=6.4);<l>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.90 (šir.s, IH), 5.76 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.42 (d, IH,7=2.1Hz), 6.53 (dd, IH, 7=2.4 Hz, 7=8.4 Hz), 6.72 (s, IH), 6.92 (s, IH), 7.40 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.83 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 379 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 1:2 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/9 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.09 (d, 3F, 7=6.8 Hz, glavni maksimun, S-enantiomer), -78.16 (d, 3F, 7=6.8 Hz, manji maksimumi, R-enantiomer).
(2S)-(+)-2-(trilfuorometil)-7-(2,3,5-trimetiIfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 261.8 mg racemske 2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 122.4 mg (94%) žute čvrste susptance (99.8% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+71.7 (EtOH, c=6.1); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.90 (šir.s, IH), 5.76 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.42 (d, IH, 7=2.1 Hz), 6.53 (dd, IH, 7=2.4 Hz, 7=8.4 Hz), 6.72 (s, IH), 6.92 (s, IH), 7.40 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.83 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.6 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 379 (M+l, 100); CD (MeOH) 214 ([teta]=-16400), 250 ([teta]=-8100); 294 ([teta]=+8500).
(2R)-(-)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 290.6 mg racemske 7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 136.1 mg (94%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-74.4 (EtOH, c=6.8);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (šir.s, IH), 5.77 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.44 (d, IH, 7=2.3 Hz), 6.55 (dd, IH, 7=2.4 Hz, 7=8.5 Hz), 6.87 (s, IH), 7.01 (d, IH, 7=8.3 Hz), 7.21 (d, IH, 7=7.8 Hz), 7.42 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.84 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.6 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 365 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 1:2 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/6 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.10 (d, 3F, 7=6.8 Hz, glavni maksimun, S-enantiomer), -78.17 (d, 3F, 7=6.8 Hz, manji maksimum, R-enantiomer).
(2R)-(+)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 290.6 mg racemske 7-(2,5-diemetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 135.2 mg (93%) žute čvrste susptance (99.8% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+72.1 (EtOH, c=6.8);<!>HNMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (šir.s, IH), 5.77 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.44 (d, IH, 7=2.3 Hz), 6.55 (dd, IH, 7=2.4 Hz, 7=8.5 Hz), 6.87 (s, IH), 7.01 (d, IH, 7=8.3 Hz), 7.21 (d, IH, 7=7.8 Hz), 7.42 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.84 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.6 (d, 3F, 7=6.8 Hz); MS (ES+) 365 (M+l, 100); CD (MeOH) 212 ([teta]=-18800), 250 ([teta]=-7900); 294 ([teta]=+9000).
(2R)-(-)-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hronien-3-karboksilna
kiselina
Razdvajanje 314 mg racemske 7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 151.6 mg (97%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-73.4 (EtOH, c=7.6); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.21 (s, 3H), 5.82 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.50 (d, IH, 7=2.2 Hz), 6.61 (dd, IH, 7=8.5 Hz, 7=2.4 Hz), 7.10 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.24 (t, IH, 7=6.8 Hz), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.90 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 351 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/6 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.02 (d, 3F,.7=7.2Hz, manji maksimum, S-enantiomer), - 78.11 (d, 3F,.7=7.2Hz, manji maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-7-(2-metilfenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Razdvajanje 314 mg racemske 7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 151.5 mg (97%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+70.0 (EtOH, c=7.6); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.21 (s, 3H), 5.82 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.50 (d, IH, .7=2.2 Hz), 6.61 (dd, IH,
.7=8.5Hz,.7=2.4Hz), 7.10 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.24 (t, IH, 7=6.8 Hz), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.90 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F,7=7.2Hz); MS (ES+) 351 (M+l, 100).
(2R)-(-)-7-(4-hloro-2-metiIfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 488.5 mg racemske 7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiracelpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 222.6 mg (91%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-55.9 (EtOH, c=ll.l); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.23 (s, 3H), 5.83 (q, IH, 7=7.0Hz), 6.57 (d, IH, 7=2.3 Hz), 6.64 (dd, IH, 7=8.2 Hz,7=2.4Hz), 7.12 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.35 (dd, IH, 7=8.6 Hz, 7=2.6 Hz), 7.44 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.50 (d, IH, 7=8.2 Hz), 7.91 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.5 Hz); MS (ES+) 385 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/6 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.02 (d, 3F, 7=7.2 Hz, manji maksimum, S-enantiomer), - 78.09 (d, 3F, 7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-7-(4-hIoro-2-metilfenok5i)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 488.5 mg racemske 7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiracelpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 220.7 mg (90%>) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D+56.0 (EtOH, c=ll.l);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.23 (s, 3H), 5.83 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.57 (d, IH, 7=2.3 Hz), 6.64 (dd, IH, 7=8.2 Hz, 7=2.4 Hz), 7.12 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.35 (dd, IH, 7=8.6 Hz, 7=2.6 Hz), 7.44 (d, IH, 7=2.4 Hz), 7.50 (d, IH, 7=8.2 Hz), 7.91 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F,7=6.5Hz); MS (ES+) 385 (M+l, 100).
(2R)-(-)-6-hIoro-7-(2-hIoro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 150.0 mg racemske 6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 54.8 mg (73%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-29.2 (EtOH, c=2.7);<l>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.83 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.34 (s, IH), 7.14 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.92 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.5 Hz); MS (ES+) 433 (M+l, 100), 435 (M+3, 65); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/23 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 77.91 (d, 3F, 7=7.2 Hz, manji maksimum, S-enantiomer), -78.08 (d, 3F, 7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Razdvajanje 150.0 mg racemske 6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanohsirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 48.6 mg (65%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+29.2 (EtOH, c=2.4);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.83 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.34 (s, IH), 7.14 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.92 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.5 Hz); MS (ES+) 433 (M+l, 100), 435 (M+3, 65);
(2R)-(-)-7-(l,3-benzodioksol-5-iloksi)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 179.2 mg racemske 7-(l,3-benzodioksol-5-iloksi)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanoksirćetne kiseline (85:15:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 61.5 mg (69%>) žute čvrste susptance (98.2%> ee sa analitičkim HPLC-om). [a]zV=-22.3 (EtOH, c=3.1);<]>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.84 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.13 (s, 2H), 6.52 (s, IH), 6.66 (dd, IH, 7=8.5, 7=2.0 Hz), 6.80 (d, IH, 7=2.5 Hz), 6.96 (d, IH, 7=8.3 Hz), 7.69 (s, IH), 7.90 (s, IH);,<9>F NMR (CDCl3/400 MHz) - 79.4 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 415 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:,<9>F NMR (d6-benzen/l 8 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.84 (d, 3F, 7=7.2 Hz, manji maksimumi, S-enantiomer), -78.03 (d, 3F, 7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2R)-(+)-7-(l,3-benzodioksol-5-iloksi)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 179.2 mg racemske 7-(l,3-benzodioksol-5-iloksi)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (85:15:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 63.5 mg (71%) žute čvrste susptance (97.2%> ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+20.5 (EtOH, c=3.2); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.84 (q, IH, 7=6.8 Hz), 6.13 (s, 2H), 6.52 (s, IH), 6.66 (dd, IH, 7=8.5, 7=2.0 Hz), 6.80 (d, IH, 7=2.5 Hz), 6.96 (d, IH, 7=8.3 Hz), 7.69 (s, IH), 7.90 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) - 79.4 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 415 (M+l, 100).
(2R)-(-)-6-hloro-7-[4-(metiltio)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 147.3 mg racemske 6-hloro-7-[4-(metiltio)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak OJ) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (70:30:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 50.7 mg (69%») žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-21.3 (EtOH, c=2.5); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.56 (s, 3H), 5.87 (q, IH, 7=6.6 Hz), 6.58 (s, IH), 7.12 (d, 2H, .7=8.7 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.69 (s, IH), 7.85 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=6.5 Hz); MS (ES+) 417 (M+l, 100), 419 (M+3, 45); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 4:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/26 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.80 (d, 3F, 7=6.5 Hz, manji maksimumi, S-enantiomer), - 77.96 (d, 3F, .7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-6-hloro-7-[4-(metiItio)fenoksi]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 147.3 mg racemske 6-hloro-7-[4-(metiltio)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak OJ) korišćenjem heptan:2-propanoksirćetne kiseline (70:30:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 23.9 mg (32%) žute čvrste susptance (98.69% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+20.9 (EtOH, c=1.2);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.56 (s, 3H), 5.87 (q, IH, J=6.6 Hz), 6.58 (s, IH), 7.12 (d, 2H,.7=8.7Hz), 7.43 (d, 2H, 7=8.9 Hz), 7.69 (s, IH), 7.85 (s, IH);<I9>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.3 (d, 3F, .7=6.5 Hz); MS (ES+) 417 (M+l, 100), 419 (M+3, 45).
(2R)-(-)-6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 217.7 mg racemske 6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 80.4 mg (74%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-28.7 (EtOH, c=4.0);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.40 (s, 3H), 5.84 (q, IH,7=7.0Hz), 6.49 (s, IH), 7.07 (d, 2H, .7=8.5 Hz), 7.34 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.72 (s, IH), 7.92 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.4 (d, 3F,7=7.2Hz); MS (ES+) 385 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/16 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 77.85 (d, 3F, 7=6.5 Hz, manji maksimumi, S-enantiomer), -78.05 (d, 3F, 7=6.5 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 217.7 mg racemske 6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 70.5 mg (65%>) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+29.0 (EtOH, c=3.5);<l>HNMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.40 (s, 3H), 5.84 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.49 (s, IH), 7.07 (d, 2H, 7=8.5 Hz), 7.34 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.72 (s, IH), 7.92 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.4 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 385 (M+l, 100).
(2R)-(-)-6-hloro-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 180.7 mg racemske 6-hloro-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AS) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (90:10:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 85.3 mg (94%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-37.0 (EtOH, c=4.3);<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.24 (s, 3H), 5.83 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.43 (s, IH), 7.10 (d, 2H, 7=7.0 Hz), 7.26 (t, IH, 7=7.5 Hz), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 7.93 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 385 (M+l, 100), 419 (M+3, 45); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:,<9>F NMR (d<6->benzen/14 ekv (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin) -77.89 (d, 3F, 7=7.2 Hz, manji maksimumi, S-enantiomer), -78.09 (d, 3F, 7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-6-hIoro-7-(2-metiIfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 180.7 mg racemske 6-hloro-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AS) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (90:10:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 85.3 mg (94%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [af V+36.5 (EtOH, c=4.3);<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.24 (s, 3H), 5.83 (q, IH,J=1. 0Hz), 6.43 (s, IH), 7.10 (d, 2H, 7=7.0 Hz), 7.26 (t, IH, 7=7.5 Hz), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 7.93 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 385 (M+l, 100).
(2R)-(-)-6-hloro-7-(2-hIoro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 223.3 mg racemske 6-hloro-7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 95.3 mg (85%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-24.4 (EtOH, c=4.8); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 3.93 (s, 3H), 5.83 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.31 (s, IH), 7.08 (dd, IH, 7=8.9 Hz, 7=2.9 Hz), 7.22 (d, IH, 7=2.8 Hz), 7.32 (d, IH, 7=8.9 Hz), 7.73 (s, IH), 7.92 (s, IH);<19>F NMR (CDCI3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 435 (M+l, 100), 437 (M+3, 65); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/13 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.92 (d, 3F, 7=7.2 Hz, manji maksimumi, S-enantiomer), -78.10 (d, 3F, 7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2R)-(+)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina Razdvajanje 223.3 mg racemske 6-hloro-7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 95.8 mg (86%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+21.9 (EtOH, c=4.8); *H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 3.93 (s, 3H), 5.83 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.31 (s, IH), 7.08 (dd, IH, .7=8.9 Hz, 7=2.9 Hz), 7.22 (d, IH, 7=2.8 Hz), 7.32 (d, IH, 7=8.9 Hz), 7.73 (s, IH), 7.92 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=7.2 Hz); MS (ES+) 435 (M+l, 100), 437 (M+3, 65);
(2R)-(-)-6-hIoro-7-(4-fluoro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 216 mg racemske 6-hloro-7-(4-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak OJ) korišćenjem heptametanol:sirćetne kiseline (75:25:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 96.5 mg (89%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-35.6 (EtOH, c=4.8);<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.24 (s, 3H), 5.84 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.36 (s, IH), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.72 (s, IH), 7.89 (s, IH)<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.4 (d, 3F, J=6.5 Hz), -117.9 (m ,1F); MS (ES+) 403 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<19>F NMR (d<6->benzen/14 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.87 (d, 3F, 7=6.5 Hz, manji maksimumi, S-enantiomer), -78.04 (d, 3F, 7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-6-hloro-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 216 mg racemske 6-hloro-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak OJ) korišćenjem heptan:etanol-.sirćetne kiseline (75:25:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 91 mg (84%>) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+34.3 (EtOH, c=4.6);<l>UNMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.24 (s, 3H), 5.84 (q, IH, J=7.0 Hz), 6.36 (s, IH), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.72 (s, IH), 7.89 (s, IH)<19>F NMR (CDCI3/4OO MHz) -79.4 (d, 3F,J=6.5Hz), -117.9 (m ,1F); MS (ES+) 403 (M+l, 100).
(2R)-(-)-6-hloro-7-(2-metoksi-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksiIna kiselina
Razdvajanje 267 mg racemske 6-hloro-7-(2-metoksi-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AS) korišćenjem heptan:etanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 109 mg (82%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [anD=-28.6 (EtOH, c=5.5); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.80 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.24 (s, IH), 6.91 (d, IH, .7=8.0 Hz), 7.09 (m, 2H), 7.67 (s, IH), 7.90 (s, IH);<19>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.5 Hz); MS (ES+) 415 (M+l, 100); NMR ne-ekvivalenca sa CSA i 2:1 smeša (R) i (S) enantiomera:<I9>F NMR (d<6->benzen/12 ekv (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 77.90 (d, 3F, .7=7.2 Uz, manji maksimumi, S-enantiomer), -78.09 (d, 3F,
.7=7.2 Hz, glavni maksimum, R-enantiomer).
(2S)-(+)-6-hloro-7-(2-metoksi-2-metilfeniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 267 mg racemske 6-hloro-7-(2-metoksi-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AS) korišćenjem heptametanol:sirćetne kiseline (97:2.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 87.2 mg (65%) žute čvrste susptance (97.7% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+26.5 (EtOH, c=4.4);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.80 (q, IH, .7=7.0 Hz), 6.24 (s, IH), 6.91 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.09 (m, 2H), 7.67 (s, IH), 7.90 (s, IH);,<9>F NMR (CDCl3/400 MHz) -79.5 (d, 3F, 7=6.5 Hz); MS (ES+) 415 (M+l, 100).
(2S)-(+)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiInakiselina
Razdvajanje 181.1 mg racemske 5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak ADH) korišćenjem heptan:etanol:sirćetne kiseline (97.5:2.0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 76.5 mg (84%>) žute čvrste susptance (98.8% ee sa analitičkim HPLC-om).
[a]<22>D=+46.1 (EtOH, c=3.8);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.85 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.50 (d, IH, 7=8.3 Hz), 6.80 (d, IH, 7=8.3 Hz), 7.10 (d, 2H, 7=7.6 Hz), 7.21 (t, IH, 7=7.4 Hz), 7.36(t, IH, 7=8.3 Hz), 7.44 (m, 2H), 8.06 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=7.7 Hz); MS (ES+) 337 (M+l, 100).
(2R)-(-)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 181.1 mg racemske 5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak ADH) korišćenjem heptanretanol:sirćetne kiseline (97.5:2.0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 76.7 mg (84%) žute čvrste susptance (98.8%> ee sa analitičkim HPLC-om).
[a]<22>D=-43.7 (EtOH, c=3.8);<!>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.85 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.50 (d, IH, 7=8.3 Hz), 6.80 (d, IH, 7=8.3 Hz), 7.10 (d, 2H, 7=7.6 Hz), 7.21 (t, IH, 7=7.4 Hz), 7.36(t, IH, 7=8.3 Hz), 7.44 (m, 2H), 8.06 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=7.7 Hz); MS (ES+) 337 (M+l, 100); CD (MeOH) 214 ([teta]=+26600), 276 ([teta]=-15000).
(2R)-(+)-6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Razdvajanje 215 mg racemske 6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom
(Chiralpak ADH) korišćenjem heptan:2-propanol: sirćetne kiseline (97.5:2:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 98.8 mg (92%) žute čvrste susptance (98.8%> ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+12.6 (EtOH, c=4.9);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.87 (d, IH, .7=7.9 Hz), 7.06 (d, IH, .7=8.8 Hz), 7.09 (t, IH, .7=7.5 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.60 (d, IH, 7=8.8 Hz), 7.75(s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=7.7 Hz); MS (ES+) 371 (M+l, 100), 373 (M+3, 34).
(2S)-(-)-6-hIoro-5-fenoksi-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna
kiselina
Razdvajanje 215 mg racemske 6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak ADH) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (97.5:2:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 98.3 mg (91%o) žute čvrste susptance (99% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-12.6 (EtOH, c=4.9);<*>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.89 (q, IH, 7=7.1 Hz), 6.87 (d, IH, 7=7.9 Hz), 7.06 (d, IH, 7=8.8 Hz), 7.09 (t, IH, 7=7.5 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.60 (d, IH, 7=8.8 Hz), 7.75(s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=7.7 Hz); MS (ES+) 371 (M+l, 100), 373 (M+3, 34). CD (MeOH) 218 ([teta]=-20400), 276 ([teta]=21200).
(2R)-(+)-6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 286 mg racemske 6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak ADH) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (97.5:2:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 139.83 mg (98%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=+20.4 (EtOH, c=7.0); 'H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.90 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.85 (dd, IH, 7=8.3 Hz, 7=2.4 Hz), 6.94 (t, IH, 7=2.2 Hz), 7.09 (t, IH, 7=8.9 Hz), 7.14 (dt, IH, 7=8.0 Hz, 7=1.0 Hz), 7.39 (t, IH, 7=8.2 Hz), 7.63 (d, IH, 7=9.0 Hz), 7.74 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=7.0 Hz); MS (ES+) 405 (M+l, 100), 407 (M+3, 80). CD (MeOH) 232 ([teta]=+25200), 276 ([teta]=-25000).
(2S)-(-)-6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 286 mg racemske 6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak ADH) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (97.5:2:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 139.6 mg (98%) žute čvrste susptance (100% ee sa analitičkim HPLC-om). [a]<22>D=-20.1 (EtOH, c=7.0);<J>H NMR (d<6->aceton/400 MHz) 5.90 (q, IH, 7=7.0 Hz), 6.85 (dd, IH, 7=8.3 Hz, 7=2.4 Hz), 6.94 (t, IH, 7=2.2 Hz), 7.09 (t, IH, 7=8.9 Hz), 7.14 (dt, IH, 7=8.0 Hz, 7=1.0 Hz), 7.39 (t, IH, 7=8.2 Hz), 7.63 (d, IH, 7=9.0 Hz), 7.74 (s, IH);<19>F NMR (d<6->aceton/400 MHz) -79.3 (d, 3F, 7=7.0 Hz); MS (ES+) 405 (M+l, 100), 407 (M+3, 80). CD (MeOH) 238 ([teta]=-25200), 274 ([teta]=+25000).
(2S)-(+)-5,7-dihIoro-6-etoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 278 mg racemske 5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (94.5:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 105.4 mg (75.8%) beličaste čvrste susptance 98%> ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnce sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera<19>F NMR (d<6->benzen/9 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.06 (d, 3F, 7=6.5 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.89 (d, 3F, 7=6.5 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); CD (MeOH) 226 ([teta]=negativno), 292 ([teta]=pozitivno). [a]<22>D=+11.7 (EtOH, c=5.01); LC-MS (ES+) 357.0 (M+l, 100). 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.02 (S, IH), 7.13 (s, IH), 5.85 (q, 7=6.9 Hz, IH), 4.09 (q, 7=7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, 7=7.2 Hz, 3H).
(2R)-(-)-5,7-dihIoro-6-etoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 278 mg racemske 5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (94.5:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 128.8 mg (92.7%) beličaste čvrste susptance 100% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnce sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera<19>F NMR (d<6->benzen/9 ekv. (R)-(+)-l-(l-naffil)etilamin) -78.06 (d, 3F, 7=6.5 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.89 (d, 3F, 7=6.5 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a]<22>D=-11.9 (EtOH, c=6.38); LC-MS (ES+) 357.0 (M+l, 100). *H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.02 (S, IH), 7.13 (s, IH), 5.85 (q, 7=6.9 Hz, IH), 4.09 (q,7=7.2Hz, 2H), 1.46 (t, 7=7.2 Hz, 3H).
(2S)-(+)-6-(aliloksi)-5,7-dihIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 270 mg racemske 6-(aliloksi)-5,7-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (94.5:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 129.5 mg (96%) beličaste čvrste susptance 99.7% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 78.11 (d, 3F,J=6. 5Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.93 (d, 3F, 7=6.5 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); CD (MeOH) 226 ([teta]=negativno), 290 ([teta]=pozitivno). [a]<22>D=+12.9 (EtOH, c=6.4); LC-MS (ES+) 369.0 (M+l, 100).<!>H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.98 (s, IH), 7.10 (s, IH), 6.22-6.09 (m, IH), 5.82 (q, 7=7.2 Hz, IH), 5.44 (dd, 7=1.2 Hz, 17.1 Hz, IH), 5.30 (dd, 7=1.2 Hz, 10.5 Hz, IH), 4.54 (d, 7=6 Hz, 2H).
(2R)-(-)-6-(aliloksi)-5,7-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 270 mg racemske 6-(aliloksi)-5,7-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (94.5:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 122.4 mg (91%) beličaste čvrste susptance 100%> ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 78.11 (d, 3F, 7=6.5 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.93 (d, 3F,7=6.5Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a] D=-12.3 (EtOH, c=6.1); LC-MS (ES+) 369.0 (M+l, 100). 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.98 (s, IH), 7.10 (s, IH), 6.22-6.09 (m, IH), 5.82 (q, 7=7.2 Hz, IH), 5.44 (dd, 7=1.2 Hz, 17.1 Hz, IH), 5.30 (dd, 7=1.2 Hz, 10.5 Hz, IH), 4.54 (d,7=6 Hz, 2H).
(2S)-(+)-5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 251 mg racemske 5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:sirćetne kiseline (99.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 37.4 mg (29.8%) beličaste čvrste susptance 92.8%) ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/6.7 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 78.07 (d, 3F,J=6. 5Uz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.89 (d, 3F,7=6.5Hz, manji maksimum, R-enantiomer); CD (MeOH) 226 ([teta]=negativno), 292 ([teta]=pozitivno). [a]<22>D=+12.5 (EtOH, c=1.22); LC-MS (ES+) 371.0 (M+l, 100). 'HNMRtCDsOD/GOO MHz) 8.03 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.84 (q,7=7.2Hz, IH), 4.61 (m, IH), 1.38 (d,7=6Hz, 6H).
(2R)-(-)-5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 251 mg racemske 5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:sirćetne kiseline (99.5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 41.5 mg (33.1%) beličaste čvrste susptance 96.1% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<I9>F NMR (d<6->benzen/6.7 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 78.07 (d, 3F, .7=6.5 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.89 (d, 3F,.7=6.5Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a]<22>D=-7.4 (EtOH, c=1.89); LC-MS (ES+) 371.0 (M+l, 100). 'HNMR^DsOD^OO MHz) 8.03 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.84 (q, 7=7.2 Hz, IH), 4.61 (m, IH), 1.38 (d, .7=6 Hz, 6H).
(2S)-(-)-6-Hloro-8-(metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 1.75 mg racemske 6-hloro-8-(metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:etanol:trifluorosirćetne kiseline (85:15:0.1) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.920 g (52%) žute čvrste susptance 100% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 77.58 (d, 3F, .7=8.4 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.72 (d, 3F,
.7=7.2 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); la]<22>D=-6.51 (EtOH, c=0.049); MS(ES+)369 (M+l, 100).
(2R)-(+)-6-hloro-8-(metilfeniI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 1.75 mg racemske 6-hloro-8-(metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:etanol:trifluorosirćetne kiseline (85:15:0.1) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.820 g (47%) žute čvrste susptance ??% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) - 77.59 (d, 3F, .7=7.2 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.75 (d, 3F,
.7=7.2 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a]<22>D=+11.4 (EtOH, c=0.036); 'H NMR (CH3OD/400 MHz) 2.35 (s, 3H), 5.72 (q, IH, .7=6.8 Hz), 7.20 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.29 (dd, 2H, .7=2.8, 8.0 Hz), 7.33 (d, 2H,7=7.6Hz), 7.75 (s, IH); MS (ES+) 369 (M+l, 100).
(2S)-(-)-8-But-l-iniI-6-hloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.331 g racemske 8-but-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (98:2:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.131 g (79%) žute čvrste susptance 99.8%> ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -78.13 (d, 3F, 7=8.4 Hz, glavni maksimumi, S-enantiomer), -78.31 (d, 3F,7=7.2Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a]<22>D=-67.84 (EtOH, c=0.054); MS (ES+) 331 (M+l, 100).
(2R)-(+)-8-But-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.331 g racemske 8-but-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heptan:2-propanol:sirćetne kiseline (98:2:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.132 g (80%>) žute čvrste susptance 98.4%> ee sa analitičkim HPLC-om. CD (MeOH) 244 (+24200), 286 (-17000); [a]<22>D=+64.8 (EtOH, c=0.054);<l>HNMR (CH3OD/400 MHz) 1.22 (t, 3H, 7=7.6 Hz ), 2.43 (q, 2H,7=7.6Hz), 5.82 (q, IH, 7=6.8 Hz), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.69 (s, IH). MS (ES+)331 (M+l, 100).
(2S)-(-)-6-Hloro-8-(3-fluoro-4-metilfeniI)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Razdvajanje 0.246 g racemske 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.125 g (102%) žute čvrste susptance 99.8% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin) -77.65 (d, 3F, .7=7.2 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.77 (d, 3F, .7=6.8 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a]<22>D=-9.18 (EtOH, c=0.052);<!>H NMR (CH3OD/400 MHz) 2.29 (d, 3H, J=1.6 Hz ), 5.79 (q, 2H, 7=6.8 Hz), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, IH), 7.37 (dd, 2H, 7=2.4, 12.8 Hz), 7.79 (s, IH). MS (ES+) 387 (M+l, 100).
(2R)-(+)-6-HIoro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina
Razdvajanje 0.246 g racemske 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.124 g (101%) žute čvrste susptance 99.6% ee sa analitičkim HPLC-om. [a] 99d=+9.17 (EtOH, c=0.052; MS (ES+) 387 (M+l, 100).
(2S)-(-)-6-Hloro-8-[4-(etiltio)feniI]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.137 g racemske 6-hloro-8-[4-(etiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.059 g (86%) žute čvrste susptance 100%) ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.57 (d, 3F, 7=7.2 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer),
-77.69 (d, 3F, 7=7.2 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a] 22D=-35.37 (EtOH, c=0.020); MS (ES+) 415 (M+l, 100).
(2R)-(+)-6-Hloro-8-[4-(etiltio)fenil]-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.137 g racemske 6-hloro-8-[4-(etiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.058 g (84%) žute čvrste susptance 99.8% ee sa analitičkim HPLC-om. [a]<22>D=+36.43 (EtOH, c=0.020);<*>H NMR (CH3OD/400 MHz) 1.31 (t, 3H, 7=7.6 Hz ), 2.99 (q, 2H, .7=7.6 Hz), 5.78 (q, IH, .7=6.8 Hz), 7.35-7.37 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, .7=8.4 Hz), 7.79 (s, IH). MS (ES+) 415 (M+l, 100).
(2S)-(-)-6-Hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.134 g racemske 6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.056 g (84%) žute čvrste susptance 100% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-naftil)etilamin) -77.55 (d, 3F,
.7=8.4 Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.68 (d, 3F, .7=8.0 Hz, manji maksimum, R-enantiomer); [a]<22>D=-9.64 (EtOH, c=0.018);<[>H NMR (CH3OD/400 MHz) 1.25 (t, 3H, .7=7.6 Hz ), 2.68 (q, 2H, .7=7.6 Hz), 5.76 (q, IH, .7=7.2 Hz), 7.25 (d, 2H, .7=8.0 Hz), 7.34 (dd, 2H, 7=2.4, 11.2 Hz), 7.39 (d, 2H, .7=8.0 Hz), 7.79 (s, IH). MS (ES+) 383 (M+l, 100).
(2R)-(+)-6-Hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.134 g racemske 6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.057 g (85%>) žute čvrste susptance 100%* ee sa analitičkim HPLC-om. [a]<22>D=+9.54 (EtOH, c=0.018); MS (ES+) 383 (M+l, 100).
(2S)-(-)-6-Hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.159 g racemske 6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanol:sirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem prve eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.084 g (106%) žute čvrste susptance 100% ee sa analitičkim HPLC-om. NMR ne-ekvivalnca sa CSA i smeša 2:1 (S) i (R) enantiomera.<19>F NMR (d<6->benzen/3.6 ekv. (R)-(+)-l-(l-natfil)etilamin) -77.49 (d, 3F,7=8.4Hz, glavni maksimumi, S-enamtiomer), -77.63 (d, 3F,7=8.0Hz, manji maksimum, R-enantiomer); MS (ES+)399(M+1, 100).
(2R)-6-Hloro-8-(4-metoksi-3-metiIfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina
Razdvajanje 0.159 g racemske 6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline izvedeno je preparativnom hromatografijom (Chiralpak AD) korišćenjem heksan:2-propanoksirćetne kiseline (95:5:0.5) kao mobilne faze. Spajanjem druge eluirane frakcije višestrukim ispiranjem dobijeno je 0.084 g (106%) žute čvrste susptance 100% ee sa analitičkim HPLC-om. CD (MeOH) 230 (=-32300), 258 (=+11800), 286 (=-17000); 'H NMR (CH3OD/400 MHz) 2.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.73 (q, IH, 7=6.8 Hz ), 6.90 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.74 (s, IH). MS (ES+) 399 (M+l, 100).
Opšti postupak za dobijanje natrijum 2-( trifluorometiD- 2H- hromen- 3-
karboksilata
U rastvor 2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (0.1-0.3 mmol) u 2.0 ml EtOH dodata je ekvimolarna količina 0.1008 M NaOH. Rezultujući rastvor je mešan na st u toku 15 minuta i isparljive supstance su uklonjene u struji azota na 55°C. Ostatak je rastvoren u 2.0 ml H20 i koncentrovan liofilizacijom. Proizvodi su tipično dobijeni kao suve, bele čvrste supstance.
Natrijum 7-(2,5-dimetiIfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilat
U rastvor 116 mg 7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline (0.318 mmol) u 4 ml etanola i 2 ml THF-a dodato je 3.15 ml(0.318 mmol) 0.1008 M rastvora NaOH u vodi. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku 15 minuta. Isparljive susptance su uklonjene. U rastvor je dodato 2 ml vode i rezultujuća suspenzija je ohlađena na -78°C i pošto je očvrsla, stavljena je na visoki vakum za liofilizaciju.
Čvrsta supstanca boje slonove kosti je registrovana kao PHA-807535A: H NMR (CH3OD/4OO MHz) 2.08 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.77 (q, IH, 7=7.6 Hz ), 6.31 (d, IH, 7=2.0 Hz), 6.41 (dd, IH, 7=2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.78 (s, IH), 6.94 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.38 (s, IH). MS (ES+) 365 (M+l, 100); LC-MS čistoća na 3.575 min (UV), 100% ELSD.
Natrijum 7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Korišćenjem opšteg postupka za natrijumove soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca: MS (ES+) 385 (M+l, 100); 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.22 (s, 3H), 5.84 (q, IH, 7=7.3 Hz ), 6.25 (d, IH, 7=8.2 Hz), 6.67 (d, IH, 7=8.2 Hz), 6.80 (d, IH, 7=8.7 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.29 (d, IH, 7=2.5 Hz), 7.80 (s, IH);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.0 (d, 3F, 7=6.8 Hz).
Natrijum (2S)-(+)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 36.4 mg (0.108 mmol) (2S)-(+)-5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 1.5 ml etanola je tretirano sa 1.07 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se obezbedilo 40.8 mg (kvant.) beličaste čvrste susptance: MS (ES+) 337 (M+l, 100); 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 5.84 (q, IH, 7=7.3 Hz), 6.43 (d, IH, 7=8.2 Hz ), 6.70 (d, IH, 7=8.2 Hz), 6.99 (d, 2H, 7=7.7 Hz), 7.12 (t, IH, 7=7.4 Hz), 7.17 (t, IH, 7=8.2 Hz), 7.35 (t, 2H, 7=8.0 Hz), 8.55 (s, IH);19FNMR (CD3OD/400 MHz) 80.0 (d, 3F, 7=7.7 Hz).
Natrijum (2S)-(-)-8-HIoro-6-etinil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilat
Rastvor 50.0 mg (0.165 mmol) (2S)-(-)-8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 1.5 ml etanola je tretirano sa 1.64 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se obezbedilo 39.0 mg (kvant.) žute čvrste susptance: MS (ES+) 303 (M+l, 100); 'H NMR (CD3OD/4OO MHz) 5.95 (q, IH, 7=7.1 Hz), 7.29 (d, IH, 7=1.8 Hz ), 7.37 (s, IH), 7.39 (d, 2H, 7=1.8 Hz);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.3 (d, 3F, 7=6.8 Hz).
Natrijum (2R)-(-)-7-(2,5-dimetiIfenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 53.8 mg (0.148 mmol) (2R)-(-)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 1.5 ml etanola je tretirano sa 1.47 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se obezbedilo 55.6 mg (97%) beličaste čvrste susptance: MS (ES+) 365 (M+l, 100);<l>HNMR(CD3OD/400 MHz) 2.09 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.77 (q, IH, .7=7.3 Hz), 6.31 (d, IH, 7=2.4 Hz ), 6.41 (dd, IH, .7=8.3 Hz, .7=2.3 Hz), 6.78 (s, IH), 6.94 (d, 2H, .7=7.7 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.38 (s, IH);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.2 (d, 3F, .7=7.7 Hz).
Natrijum (2R)-(-)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 38.1 mg (0.101 mmol) (2R)-(-)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 1.5 ml etanola je tretirano sa 1.00 ml 0.1008 M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se obezbedilo 48.4 mg (kvant.) beličaste čvrste susptance: MS (ES+) 379 (M+l, 100);lH NMR(CD3OD/400 MHz) 2.01 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 5.76 (q, IH, .7=7.4 Hz), 6.28 (d, IH, .7=2.4 Hz ), 6.38 (dd, IH, .7=8.3 Hz, .7=2.4 Hz), 6.63 (s, IH), 6.87 (s, IH), 7.11 (d, 2H, .7=8.3 Hz), 7.38 (s, IH);<I9>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.2 (d, 3F, .7=7.7 Hz).
Natrijum 7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilatKorišćenjem opšteg postuka za natijumove soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca: MS (ES+) 351(M+1, 100); 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.17 (s, 3H), 5.79 (q, IH, 7=7.3 Hz), 6.34 (d, IH, .7=2.1 Hz), 6.44 (dd, IH, 7=8.4 Hz, 7=2.3 Hz), 6.96 (d, IH, .7=8.0 Hz), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.23 (td, IH, .7=7.8 Hz, .7=1.3 Hz), 7.29 (d, IH, 7=7.5 Hz), 7.41 (s, IH);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.2 (d, 3F, 7=7.7 Hz).
Natrijum 2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-
karboksilat
Korišćenjem opšteg postuka za natrijumove soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca: MS (ES+) 379 (M+l, 100);<*>H NMR (CD3OD/400 MHz) 2.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.78 (q, IH, .7=7.3 Hz), 6.30 (d, IH, 7=2.3 Hz ), 6.40 (dd, IH, 7=8.3 Hz, 7=2.4 Hz), 6.64 (s, IH), 6.88 (s, IH), 7.13 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.40 (s, IH);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.2 (d, 3F, 7=7.7 Hz).
Natrijum6-hloro-7-(2-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Korišćenjem opšteg postuka za natijumove soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca: MS (ES+) 413 (M+l, 100); [H NMR (CD3OD/400 MHz) 0.90 (t, 3H,7=7.4Hz), 1.61 (septet, 2H, 7=7.5 Hz), 2.54 (t, 2H, 7=7.6 Hz ), 5.77 (q, IH, 7=7.3 Hz), 6.20 (s, IH), 6.90 (dd, IH, .7=8.0 Hz, .7=1.1 Hz), 7.18 (td, IH, .7=7.4 Hz, .7=1.2 Hz), 7.25 (td, IH, 7=7.8 Hz, 7=1.7 Hz), 7.32 (dd, IH, 7=7.4 Hz, 7=1.7Hz ), 7.37 (s, IH), 7.38 (s, IH);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.1 (d, 3F, 7=7.7 Hz).
Natrijum 6-Hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-
karboksilat
Korišćenjem opšteg postuka za natijumove soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca: MS (ES+) 405 (M+l, 100); 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 5.88 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.72 (dd, IH, 7=8.5 Hz, 7=2.3 Hz), 6.80 (t, IH, 7=2.3 Hz), 6.93 (d, IH, 7=8.9 Hz), 7.05 (m, IH), 7.27 (t, IH, 7=8.2 Hz), 7.41 (d, IH, 7=8.7 Hz), 7.49 (s, IH);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.0 (d, 3F, 7=7.7 Hz).
Natrijum 5-fenoksi-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat
Korišćenjem opšteg postuka za natijumove soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca: MS (ES+) 337 (M+l, 100); 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 5.84 (q, IH, 7=7.3 Hz), 6.43 (d, IH, 7=8.3 Hz), 6.70 (d, IH, 7=8.2 Hz ), 6.99 (dd, 2H, 7=7.7 Hz), 7.12 (t, IH, 7=7.4 Hz), 7.17 (t, IH, 7=8.2 Hz), 7.35 (t, 2H, 7=8.0 Hz), 8.55 (s, IH);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.0 (d, 3F, 7=7.7 Hz).
Natrijum5-(3-hlorofenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Korišćenjem opšteg postuka za natijumove soli dobijena je beličasta čvrsta susptanca: MS (ES+) 371 (M+l, 100); *H NMR (CD3OD/400 MHz) 5.85 (q, IH, 7=7.4 Hz), 6.54 (d, IH, 7=8.3 Hz), 6.79 (d, IH, 7=8.2 Hz ), 6.90 (m, IH), 6.98 (t, IH,7=2.1Hz), 7.11 (m, IH), 7.25 (t, IH, 7=8.3 Hz), 7.32 (t, IH, 7=8.1 Hz), 7.70 (s, IH);,<9>F NMR (CD3OD/400 MHz) 80.2 (d, 3F, 7=6.8 Hz).
Natrijum (2S)-(-)-8-but-l-iniI-6-hIoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Rastvor 98.9 mg (0.299 mmol) 8-but-l-inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 2.0 ml etanola je tretirano sa 2.967 ml 0.1008M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se dobio kvantitativan prinos žute čvrste supstance:<*>H NMR (CD3OD/400 MHz) 1.22 (t, 3H,J=7. 6Hz), 2.44 (q, 2H, .7=7.6 Hz), 5.88 (q, IH, .7=7.2 Hz), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.32 (s, IH).
Natrijum (2S)-(-)-6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 95.1 mg (0.246 mmol) 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline u 2.0 ml etanola je tretirano sa 2.439 ml 0.1008M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se dobio kvantitativan prinos žute čvrste supstance:<!>H NMR (CD3OD/4OO MHz) 2.29 (d, 3H, 7=1.6 Hz), 5.84 (q, 2H, 7=7.2 Hz), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.40 (s, IH).
Natrijum (2S)-(-)-6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-
karboksilat
Rastvor 6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline 31.8 mg (0.083 mmol) u 2.0 ml etanola je tretirano sa 0.824 ml 0.1008M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se dobio kvantitativan prinos žute čvrste supstance:<J>H NMR (CD3OD/400 MHz) 1.25 (t, 3H, 7=7.6 Hz), 2.67 (q, 2H,7=7.6Hz), 5.81 (q, IH,7=7.2Hz), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 3H).
Natrijum 7-(4-etiIfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat
Rastvor 7-(etilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline 40.3 mg (0.107 mmol) u 2.0 ml etanola je tretirano sa 1.057 ml 0.1008M NaOH. Rezultujuća smeša je liofilizirana da bi se dobio kvantitativan prinos žute čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/400 MHz) 1.21 (t, 3H, 7=7.6 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, 7=7.6 Hz), 5.87 (q, IH, 7=7.2 Hz), 6.38 (d, IH, 7=8.0 Hz), 6.84 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.00 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.40 (s, IH).
Prema prethodnim primerima, ljudi iz struke mogu pripremiti sledeća jedinjenja iz Tabele 18.
Biološka procena
Dalji opis postupaka za biološku procenu je nađen u US patentu br. 6,077,850, koji je ovde uključen kao referenca. US patent br. 6,034,256 (ovde uključen kao referenca) takođe obezbeđuje opis postupaka za biološku procenu. Dodatni opis postupaka je obezbeđen u US patentu br 6,271,253, koji je ovde uključen kao referenca.
Karagenanski test edema na jastučetu stopala pacova
Karagenanski test edema na jastučetu stopala pacova može se izvesti sa materijalima, reagensima i postupcima koji su suštinski opisani kod Winter et al.( Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,111, 544 (1962)). Muški Sprague-Dawley pacovi su odabrani za svaku grupu tako da im je srednja telesna težina što je bliže moguća. Pacovi su izgladnjivani uz slobodan pristup vodi u toku šesnaest sati pre testa. Pacovima su oralno dozirana (1 ml) jedinjenja koja su supendovana u nosaču koji sadrži 0.5% metilceluloze i 0.025% površinski aktivne susptance ili samom nosaču. Jedan sat kasnije subplanarnom injekcijom dat je 0.1 ml 1% rastvor karagenana/sterilni 0.9%) rastvor soli i zapremina injektovanog stopala je merena pletizometrom sa zamenom koji je povezan sa pretvaračem pritiska sa digitalnim indikatorom. Tri sata posle injekcije karagenana, ponovo je merena zapremina stopala. Prosečno oticanje stopala u grupi životinja koje su tretirane sa lekom je poređeno sa onom grupom placebo-tretiranih životinja i određivana je procentna inhibicija edema (Otterness and Bliven,Laboratory Models for Testing NSAIDsin non-seroidal anti-inflamatory drugs (J. Lombardino, ed, 1985).
Procena COX-l i COX-2 aktivnostiin vitro
Jedinjenja prema pronalasku pokazuju inhibicijuin vitroCOX-2. Aktivnost inhibicije COX-2 jedinjenja prema pronaslku je pokazana u primerima koji su određeni sledećim postupcima.
a. Dobijanje rekombinantnog COX bakulovirusa
Rekombinantni COX-l i COX-2 su pripremljeni kao što je opisano kod Gierse et al.[ J. Biohem.,305, 479-84 (1995)]. Fragment od 2.0 kb koji sadrži kodirajući region ili humanih ili mišijih COX-l ili humanih ili mišijih COX-2 su klonirani u BamHl mestu transfer vektora bakulovirusa p VL1393 (invitrogen) da bi se stvorili transfer vektori bakulovirusa COX-l i COX-2 na način sličan postupku D.R. O'Reillv et al.{ Baculovirus Expresion Vectors: A Lahoratory Manual(1992)) Rekombinantni bakulovirusi su izolovani transfekcijom 4 pg bakulovirusa transfer vektorom DNA na SF9 ćelije insekata (2x108) zajedno sa 200 ng linearizovnom bakulovirusnom plazmidnom DNA sa kalcijum fosfatnim postupkom, Videti M.D. Summers i G.E. Smith,A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures,Texas Agric. Exp. Station Buli 1555 (1987). Rekombinantni virusi su prečišćeni prečišćavanjem plaka u tri navrata i pripremljeni su stoko vi sa visokim titrom (10-10 pfu/ml) virusa. Za proizvodnje visokih skala, SF9 ćelije insekata su inficirane u fermentorima od 10 1 (0.5 x IO6 ml) sa rekombinantnim štokom bakulovirusa takvim da višestruke infekcije su bile 0.1. Posle 72 sata ćelije su centrifugirane i ćelijske pelete homogenizovane u tris/saharozi (50 mM: 25%, pH 8.0) koji sadrži 1% 3-[(3-holamidopropil)dimetilamonio]-l-propansulfonat (CHAPAS). Homogenat je centrifugiran na 10,OOOxG u toku 30 minuta i rezultujući supernatant je čuvan na -80°C pre testiranja na COX aktivnost.
b. Test za COX- l- i COX- 2 aktivnost
COX aktivnost je testirana kao obrazovanje PGE2/ug protein/vreme korišćenjem ELISA za detektovanje oslobođenih prostaglandina. Membrane ćelija insekata rastvorene u CHAPS koje su sadržale odgovarajući COX enzim su inkubirane u kalijum fosfatnom puferu (50 mM, pH 8.0) koji sadrži epinefrin, fenol i hem uz dodatak arahidonske kiseline (10 uM). Jedinjenja su prethodno inkubirana sa enzimom u toku 10-20 minuta pre dodavanja arahidronske kiseline. Bilo koja reakcija između arahidronske kiseline i enzima je zaustavljena posle deset minuta na 37°C/sobna temperatura premeštanjem 40ul reakcione smeše u 160 ul ELISA pufera i 25uM indometacina. Nastao PGE2je meren standardnom ELISA tehnologijom (Cavman Chemical). Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
c^Modifikovani testovi COX- l i COX aktivnosti
COX aktivnost je testirana kao obrazovanje PGE2/u.g protein/vreme korišćenjem ELISA da bi se detektovao oslobođeni prostaglandin. Membrane ćelija insekata rastvorene u CHAPS koje su sadržale odgovarajući COX enzim su inkubirane u kalijum fosfatnom puferu (0.05 M kalijum fosfata, pH 7.5, 2uM fenola, luM hema, 300 uM epinefrina) uz dodatak 20 uL 100 uM arahidonske kiseline (10 pM). Jedinjenja su prethodno inkubirana sa enzimom u toku 10 minuta na 25°C pre dodavanja arahidonske kiseline. Bilo koja reakcija između arahidronske kiseline i enzima je zaustavljena posle dva minuta na 37°C/sobna temperatura premeštanjem 40pl reakcione smeše u 160 ul ELISA pufera i 25 uM indometacina. Nastao PGE2je meren sa standardnom ELISA tehnologijom (Cavman Chemical). Rezultati su prikazani u Tabeli 19.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, X je izabran iz grupe koju čine H, alkil i farmaceutski prihvatljiv katjon; Z je izbran iz grupe koju čine O, S i NH; gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkenil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkilamino, alkilkarbonil, alkilheteroaril, alkilsulfonilalkil, alkiltio, alkinil, aminokarbonilalkil, aril, arilalkenil, arilalkoksi, arilalkil, arilalkilamino, arilalkinil, arilkarbonil, ariloksi, cijano, dialkilamino, halo, haloalkoksi, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkoksi, heteroarilkarbonil, hidroksi i hidroksialkil; gde svaki od aril, kad god se javi je nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkoksi, alkilamino, cijano, halo, haloalkil, hidroksi i nitro.
2. Jedinjenje formule 1, gde Z je O.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čini H, (C2-Cio)-alkenil, (Ci-Cio)alkoksi, (Cp Cio)alkoksi-(C,-Cio)-alkil, (Ci-C,0)-alkoksikarbonil-(Ci-C10)-alkil, (C,-C10)-alkil, (Ci-C10)-alkilamino, (C,-C10)alkilkarbonil, (CrC10)-alkilheteroaril, (d-C,0)-alkilsulfonil-(C,-C,0)-alkil, (CrC,0)-alkiltio, (C2-Ci0)-alkinil, aminokarbonil-(CrCio)-alkil, aril, aril-(C2-Ci0)-alkenil, aril-(CrCi0)-alkoksi, aril-(C]-Cio)-alkil, aril-(Cr Cio)alkilamino, aril-(C2-Cio)-alkinil, arilkarbonil, ariloksi, cijano, di-(CrCi0)-alkilamino, halo, halo-(Ci-Ci0)-alkoksi, halo(CrCi0)-alkil, heteroaril, heteroaril-(CrCio)-alkoksi, heteroarilkarbonil, hidroksi i hidroksi-(CrCio)-alkil; gde je svaki od aril, kad god se javlja, nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cio)-alkil, (CrCi0)-alkoksi, (Ci-Cio)-alkilamino, cijano, halo, halo-(Ci-Ci0)-alkil, hidroksi i nitro.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C2-Cio)-alkenil, (C1-C10)-alkoksi, (CpCio)-alkil, (CrCi0)-alkilamino, (Ci-Cio)-alkilkarbonil, (CrC10)alkilheteroaril, (CrC10)-alkilsulfonil-(CrC,o)-alkil, (C,-C10)-alkiltio, (C2-Cio)-alkinil, aril, aril-(Ci-Ci0)-alkil, aril-(C2-C10)-alkinil, arilkarbonil, ariloksi, di-(Ci-Ci0)-alkilamino, halo, halo-(Ci-Cio)-alkoksi, heteroaril i heteroaril(CrCio)-alkoksi; gde je svaki od aril, kad god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cio)-alkil, (Ci-Cio)-alkoksi, (Ci-Cio)-alkilamino, cijano, halo, halo-(CpCio)-alkil, hidroksi i nitro.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde R<1>, R<2>, R<3>iR<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C2-Cio)-alkenil, (CpCio)-alkoksi, (Ci-Cjo)-alkil, (Ci-Cio)-alkilamino, (Ci-Cio)-alkilsulfonil-(Cr Cio)-alkil, (CrC10)-alkiltio, (C2-Ci0)-alkinil, aril, aril-(CrCi0)-alkil, aril-(C2-Cio)-alkinil, arilkarbonil, di-(CrCi0)-alkilamino, halo, halo-(Ci-Cio)-alkoksi i heteroaril; gde je svaki aril, gde god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koju čine (CrCio)-alkil, (CrC10)-alkoksi i halo.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, u kome Rj, R2, R3i R4su svaki nezavisno izabrani od grupe koja se sastoji od H, (CrCi0)-alkoksi, (Ci-Cio)-alkil, (C,-CI0)alkiltio, (C2-Ci0)alkinil, aril, aril-(CrCi0)-alkil, aril-(C2-C10)-alkinil, arilkarbonil, halo i halo-(Ci-Cio)-alkoksi; gde je svaki od aril, kad god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cio)-alkil i halo.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (CrC8)-alkoksi, (Ci-Cg)-alkil, (CrC8)-alkilsulfonil-(CrC8)-alkil, (C,-C8)-alkiltio, (C2-C8)-alkinil, aril, aril-(Ci-C8)-alkil, aril-(C2-C8)-alkinil, arilkarbonil, halo i halo-(CrC8)-alkoksi; gde je svaki aril kad god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-C8)-alkil i halo.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, gdeR<1>,R<2>,R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, (CrC5)-alkoksi, (CrC5)-alkil, metilalkilsulfonil-(CrC8)-alkil, (CrC5)-alkiltio, (C2-C5)-alkinil, aril, aril-(CrC5)-alkil, aril-(C2-C5)-alkinil, arilkarbonil, halo i halo-(Cr C5)-alkoksi; gde je svaki aril, gde god se javlja nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (C,-C5)-alkil i halo.
9. Jedinjenje prema zahtevu 7 koje je izabrano iz grupe koju čine (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-metil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-berLzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (sec-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- etil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5- hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzoil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- pent-inil-6-(trifluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- bromo-5,7-dihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(metiltio)-2-(tirfluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6.7- dihloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-5,7,8 -trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 8-(feniletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6.8- dihloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 5- hloro-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; ili njihovi izomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje prema zahtevu 7 koje je izabrano iz grupe koju čine (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- metil-6-(trifluorometoksi)-2-(tri£luorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-6-metil-2-(trifluorornetil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (sec-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiina kiselina; 6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromeri-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5- bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina i (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; ili njihov izomer i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Ujedinjenje prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine 7-benzoil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; trifluoroacetat 7-(piridin-3-ilkarbonil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline; 7- (2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 7-benzil-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- hloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksilna kiselina; 6- (benziloksi)-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(heksiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-(3,3-dimetilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (benziloksi)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- terc-butoksi-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- hloro-6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro- 5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5,7,8-trimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 74erc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-k;arboksilna kiselina; 6- hloro-7-terc-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- ( 1,1 -dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 6- hloro-7-( 1,1 -dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 7- terc-butil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-izopropenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(2-metoksi-1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- terc-butil-5-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- terc-butil-5,8-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1 - benzopiran-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6.7- dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5.8- dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5- hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- hloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(dipropilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5.7- dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-8-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-izopropil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(etoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-terc-butil-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6.8- dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(4-metiltien-2-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(3-nitro fenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(l,3-benzodioksol-5-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-piridin-4-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometit)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(2-naftil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-piridin-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(lH-indol-6-il)-2-(trifluorometil)-2H-hronien-3-karboksilna kiselina; 6-hinolin-8-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(3,4-dimetoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(4-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(2-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(2-furil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(l,3-benzodioksol-5-il)-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(2-natfil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-piridin-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(lH-indol-5-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-hinolin-8-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(3,4-dimetoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-2-(trifluorometil)-6-[4(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-2-(trilfuorometil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(3 -ruril)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-butil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-butil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-acetil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-alil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-prop-1 -inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-metilbut-l-inil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-prop-1 -inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-but-1 -inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-hloro-4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3,5-dihlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3,4-dihlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3 -fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(2-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-2-(trifluorometil)-8-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 6-hloro-2-(trifluorometil)-8-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-etoksifenil)-2-trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-cijanofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-etoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(2-etoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 6-hloro-8-piridin-4-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-2-(trifluorometil)-8-[2-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-cijanofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-piridin-3 -il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3,5-difluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3,5-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(4-terc-butilfenil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(2,4-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(4-butilfenil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 8-(4-acetilfenil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3,4-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-hidroksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-2-(trifluorometil)-8-(3,4,5-trimetoksifenil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3-lfuoro-4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-izobutilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3 -nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 6- hloro-8-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- metoksi-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-metoksi-6-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-metoksi-6-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-metok5i-2-(tirfluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- (3 -fliril)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 7- metoski-6-(3 -metoskifenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 6- (2-furil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- metoksi-6-(3-nitrofenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- (l,3-benzodioksol-5-il)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- metoksi-6-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- (3-izopropilfenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- metoksi-6-(2-naftil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-metoksi-6-piridin-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- (3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- metoksi-6-hinolin-8-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(4-hlorofenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(2-hlorofenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(4-fluorofenil)-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- metoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-metoksi-2-(trifluorometil)-6-vinil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etinil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- acetil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- metoksi-6-prop-1 -inil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- etoksi-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-7-(piridin-3-ilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-7-(piridin-4-ilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-etil-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-jodo-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-hloro-6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,7-dihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum 8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 8-but-l -inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilat; natrijum 6-hloro-8-(4-hloro-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 6-etil-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; 5,7,8-trihloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-jodo-6-(tifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-metil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(feniletinil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 8-prop-1 -inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-pent-1 -inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-etinil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-etil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-izobutil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-pentil-6-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorornetil)-8-vinil-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(2-feniletil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-cijano-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-but-l-inil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-butil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-alil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-hloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-hloro-8-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(benziloksi)-5-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-hloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5.6- dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5.7- dihloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-bromo-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5- bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(3 -furilmetoksi)-2-(trifluorornetil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 6- bromo-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-bromo-5,7-dihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,6,7-trihloro-8-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-butoksi-5,6,7-trihloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,6,7-trihloro-8-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6.7- dihloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(3,3 -dimetilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 7- (benziloksi)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- terc-butoksi-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-bromo-6,7-dihloro-8-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- etoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6.8- dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; jedinjenje (2R)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina sa (1 S)-l-feniletanaminom (1:1); jedinjenje (2R)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina sa (lR)-feniletanaminom (1:1); 5- hloro-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(l, 1 -difluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- terc-butil-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- ( 1 -fenilvinil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 7-( 1 -feniletil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-(metilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-izobutoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- butoksi-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(izopentiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum 6,8-dihloro-7-(2-etilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 8-etoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilat; natrijum 6-hloro-7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2R) 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 7-(sek-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 2-(trilfuorometil)-8-propil-6-(tifluorometoksi)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (S)-8-etil-2-(trifluorometil)-6-(trifluorometoksi)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-8-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3- karboksilat; natrijum 6-hloro-7-(3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3- karboksilat; natrijum 2-(trifluorometil)-8-fenetil-6-(trifluorometoksi)-2H-hromen-3 -karboksilat; 6-hloro-8-metil-7-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum 6-hloro-8-metil-7-(neopentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 8-alil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; 7-benzil-6-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-butil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- terc-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-etilbutoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-furilmetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(etiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(izopentiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(propiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(sek-butiltio)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(3,6-dihidropiridin-l(2H)-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-[etil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- [butil(etil)amino]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-[benzil(metil)amino]-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(benzilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(dietilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 4,6-dihloro-7-izopropil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; jedinjenje (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina sa (lR)-l-feniletanaminom (1:1); 6,8-dibromo-2-(trifluoro-metil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina; 8- bromo-6-metil-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-metil-2-(trifluorometil)-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina; 6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2,3-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2,6-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(2-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (4-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,3-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,6-dimetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(5-izopropil-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(mezitiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-bromo-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-etoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-bromo-5-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-bromo-4,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,4-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-bromo-2-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-bromo-4-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hloro-4-lfuorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-jodo-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,3-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(3-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(3 -hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2,3-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 5-(3-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(4-fluorofenoksi)-2-(trifluororaetil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(3,4-dihlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2-naftiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(l-naftiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 2-(trifluorometil)-5-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(4-hloro-3,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(4-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5-(2-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2,3-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(3 -metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina; 6,8-dihloro-5-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-lirornen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(4-etoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2,3 -dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(3-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-hIoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-etoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(2-fiiril)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(3-izopropilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-fenil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-5-jodo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- fluoro-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-etil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-butil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,3-dimetilfenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-izobutil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-etilfenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-etilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- fluoro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- metil-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,4-difluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,5-difluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-hlorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(3-hlorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-metoksifenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (2-hloro-4-metilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- metil-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-etilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-metil-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (2,4-dimetilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- metil-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,6-dimetilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(mezitiloksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(3,4-dihlorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; 7-(4-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (2-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- metil-7-(4-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-8metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-etiloksifenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-bromo-5-fluorofenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (4-hloro-2-metilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8- metil-7-(l-naftiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksilna kiselina; 8-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(4-etilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(2,4-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(3,5-dihloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; (2R)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-7-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifiuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(2-metoksi-4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,7-dihloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,7-dihloro-6-etoksi-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 5,7-dihloro-6-izopropoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-8-(4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trilfuorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum 7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 5-(4-hloro-2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2S)-5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-8-hloro-6-etinil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2R)-7-(2,5-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2R)-2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 7-(2-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 2-(trifluorometil)-7-(2,3,5-trimetilfenoksi)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-7-(2-propilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 5-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 5-(3-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-8-but-1 -inil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-6-hloro-8-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-6-hloro-8-(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 7-(4-etilfenoksi)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; (2R)-6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6,8-dihloro-7-izobutoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; Trifluoroacetat 6-hloro-7-{[izopropil(metil)amino]metil}-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline; Trifluoroacetat 6-hloro-7-[(diizopropilamino]metil]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline; Trifluoroacetat 6-hloro-7- {[etil(metil)amino]metil} -2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilne kiseline; (2R)-6-hloro-8-metil-7-(3-metilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-metil-7-(3-metilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(4-cijanobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(hidroksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(metoksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(etoksimetil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(l-hidroksietil)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-metil-8-(2,2,2,-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-etil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-metoksi-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-izopropil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(propilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (butilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(izopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifiuorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(neopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (sek-butilamino)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-7-butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-7-butil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7-(3,3-dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(3-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (3-hidroksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(3-hidroksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (5-bromo-3-hloro-2-metoksibenzil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(5-bromo-2-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(3-hloro-2-metoksi-5-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-bromo-7-(2-bromobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(3-metilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- (5-bromo-2-metoksibenzil)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksiIna kiselina; 6,8 -dihloro-7-(propilamino)-2-(tri fluorometil)-2H-hromen-3 - karboksilna kiselina; (2R)-7-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-7-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- (benziloksi)-7-bromo-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-6-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-hidroksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- metil-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- benzil-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-butoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-(pentiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-heksil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-pentil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-propoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-etoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-bromo-6-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-benzil-6-(heksiloksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(neopentilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-bromo-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-metoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- etoksi-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7- [izobutil(metil)amino]-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-(izobutilamino)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 7-terc-butil-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-(hidroksimetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dihloro-5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-metoksi-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-benzil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-acetil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-fenil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-8-propil-6-(triluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(2-hidroksietil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilna kiselina; 8-izopropil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksilna kiselina; 8-hidroksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-metoksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 8-etoksi-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-8-metoksi-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum 6-(benziloksi)-8-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2R)-7-benzil-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-etil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-7-(2,4-dimetilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2R)-8-etil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-7-(izobutilamino)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 8-acetil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-8-metil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2R)-6-hloro-7-[izobutil(metil)amino]-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2R)-6-hloro-7-(3,3 -dimetilbutil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2S)-8-propil-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2S)-6-hloro-8-izopropil-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2R)-6-hloro-7-(4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2S)-6-hloro-8-metil-7-(3-metilbutoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-metil-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum (2R)-6-hloro-7-(izobutiltio)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 5,8-dihloro-6,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum 6-hloro-7-(4-hlorobenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; natrijum 6-izopropil-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; natrijum (2R)-6-hloro-7-izobutil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; 6-etil-8-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; Natrijum 6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; (2R)-6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2S)-6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum (2S)-6-hloro-7,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; 5- hloro-6-etil-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6- hloro-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(etoksimetil)-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(hidroksimetil)-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(hidroksimetil)-5-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-etilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7-(2-etilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum 6-hloro-7-(2-metilbenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; 6-etil-8-tien-3-il-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; (2R)-6-etil-8-propil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; natrijum 6-hloro-7-(2-metoksibenzil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3 -karboksilat; 6-(4-metilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5-(etoksimetil)-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-5,7-bis(etoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina; i Natrijum (2R)-6,8-dietil-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat; ili njihov izomer i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima S apsolutnu konfiguraciju na ugljeniku-2 formule 1.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde farmaceutski prihvatljiv katjon je izabran iz grupe koja se sastoji od amonijum katojna, alkilamonijum katjona, dialkilamonijum katojna, trialkilamonijum katjona, tetraalkilamonijum katjona, katjona alkalnog metala i zemljo-alkalnog katjona.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde X je izabran iz grupe koju čine H, alkil i farmaceutski prihvatljiv katjon; Z je izabran iz grupe koju čine O, S i NH; gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkenil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkilamino, alkilkarbonil, alkilheteroaril, alkilsulfonilalkil, alkiltio, alkinil, aminokarbonilalkil, aril, arilalkenil, arilalkoksi, arilalkil, arilalkilamino, arilalkinil, arilkarbonil, ariloksi, cijano, dialkilamino, halo, haloalkoksi, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkoksi, heteroarilkarbonil, hidroksi i hidroksialkil; gde svaki od aril, kad god se javi je nezavisno supstituisan sa jednim do pet supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkoksi, alkilamino, cijano, halo, haloalkil, hidroksi i nitro; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
YUP-2005/0744A 2003-03-31 2004-03-26 Jedinjenja benzopirana korisna u lečenju inflamatornih stanja RS20050744A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45921503P 2003-03-31 2003-03-31
PCT/IB2004/001113 WO2004087686A2 (en) 2003-03-31 2004-03-26 Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050744A true RS20050744A (sr) 2007-08-03

Family

ID=33131871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0744A RS20050744A (sr) 2003-03-31 2004-03-26 Jedinjenja benzopirana korisna u lečenju inflamatornih stanja

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7259266B2 (sr)
EP (1) EP1615905A2 (sr)
JP (1) JP2006522098A (sr)
KR (1) KR20060015490A (sr)
CN (1) CN1768050A (sr)
AR (1) AR044207A1 (sr)
AU (1) AU2004226164A1 (sr)
BR (1) BRPI0408388A (sr)
CA (1) CA2520724A1 (sr)
EA (1) EA200501399A1 (sr)
EC (2) ECSP056064A (sr)
IS (1) IS7995A (sr)
MA (1) MA27725A1 (sr)
MX (1) MXPA05010630A (sr)
NL (9) NL1025843C2 (sr)
NO (1) NO20054121L (sr)
OA (1) OA13112A (sr)
PA (1) PA8599601A1 (sr)
PE (1) PE20050012A1 (sr)
RS (1) RS20050744A (sr)
TN (1) TNSN05249A1 (sr)
TW (1) TWI257927B (sr)
UY (1) UY28252A1 (sr)
WO (1) WO2004087686A2 (sr)
ZA (1) ZA200506551B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
CA2574363A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Enantioselective method for separating sustituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
EP1792887A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems
WO2009079009A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Yangbo Feng Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
JP2011507851A (ja) * 2007-12-19 2011-03-10 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾイミダゾールおよびアナログ
CA2709918A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
EP3052482A1 (en) * 2013-09-30 2016-08-10 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as h1-receptor antagonists
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
WO2015109013A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Deuterated no-releasing nitrooxy-chromene conjugates
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
US12458411B2 (en) 2017-12-07 2025-11-04 Augmedics Ltd. Spinous process clamp
US11980507B2 (en) 2018-05-02 2024-05-14 Augmedics Ltd. Registration of a fiducial marker for an augmented reality system
CN109020990A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US12178666B2 (en) 2019-07-29 2024-12-31 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11980506B2 (en) 2019-07-29 2024-05-14 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11389252B2 (en) 2020-06-15 2022-07-19 Augmedics Ltd. Rotating marker for image guided surgery
US12239385B2 (en) 2020-09-09 2025-03-04 Augmedics Ltd. Universal tool adapter
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
US12150821B2 (en) 2021-07-29 2024-11-26 Augmedics Ltd. Rotating marker and adapter for image-guided surgery
EP4380363A1 (en) 2021-08-05 2024-06-12 Syngenta Crop Protection AG Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
WO2023021448A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Augmedics Ltd. Augmented-reality surgical system using depth sensing
WO2023203521A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Augmedics Ltd. Systems and methods for medical image visualization
JP2025531829A (ja) 2022-09-13 2025-09-25 オーグメディックス リミテッド 画像誘導医療介入のための拡張現実アイウェア
CN116903457A (zh) * 2023-07-18 2023-10-20 上海添泽生物医药有限公司 一种2-羟基-5-异丙基苯甲酸的合成方法
CN119285593B (zh) * 2024-10-08 2025-09-23 河南农业大学 苯并吡喃类衍生物、合成方法及应用
CN119954759B (zh) * 2025-01-03 2025-10-21 安炎达医药技术(广州)有限公司 一种苯并吡喃类cox-2抑制剂及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030153801A1 (en) 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US6620871B2 (en) * 2001-06-07 2003-09-16 Nike, Inc. Rubber compositions with increased shelf life and reduced cure temperatures and times
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NL1028303C2 (nl) 2005-11-16
JP2006522098A (ja) 2006-09-28
NL1028307A1 (nl) 2005-03-09
NL1025843C2 (nl) 2005-03-01
NL1028309C2 (nl) 2005-11-16
NL1028307C2 (nl) 2005-11-16
CN1768050A (zh) 2006-05-03
WO2004087686A3 (en) 2004-12-16
NL1028308C2 (nl) 2005-11-16
TNSN05249A1 (fr) 2007-06-11
NL1028306A1 (nl) 2005-03-09
OA13112A (en) 2006-11-10
NL1028305A1 (nl) 2005-03-09
EA200501399A1 (ru) 2006-04-28
AU2004226164A1 (en) 2004-10-14
US20050148777A1 (en) 2005-07-07
ECSP056063A (es) 2006-01-27
NL1028304A1 (nl) 2005-03-09
ECSP056064A (es) 2006-01-27
US7259266B2 (en) 2007-08-21
CA2520724A1 (en) 2004-10-14
PE20050012A1 (es) 2005-03-12
BRPI0408388A (pt) 2006-03-01
NL1028310A1 (nl) 2005-03-09
NO20054121D0 (no) 2005-09-05
TW200510365A (en) 2005-03-16
TWI257927B (en) 2006-07-11
MXPA05010630A (es) 2005-12-12
AR044207A1 (es) 2005-09-07
NO20054121L (no) 2005-12-20
NL1028305C2 (nl) 2005-11-16
ZA200506551B (en) 2006-11-29
NL1028304C2 (nl) 2005-11-16
NL1028309A1 (nl) 2005-03-09
WO2004087686A2 (en) 2004-10-14
IS7995A (is) 2005-08-18
PA8599601A1 (es) 2005-05-24
MA27725A1 (fr) 2006-01-02
EP1615905A2 (en) 2006-01-18
NL1028310C2 (nl) 2005-11-16
UY28252A1 (es) 2004-11-08
NL1028303A1 (nl) 2005-03-09
NL1025843A1 (nl) 2004-10-01
NL1028306C2 (nl) 2005-11-16
NL1028308A1 (nl) 2005-03-09
KR20060015490A (ko) 2006-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7259266B2 (en) Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
KR100538258B1 (ko) 염증 치료용 치환된 벤조피란 유도체
AU767655C (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
US20050148627A1 (en) Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
HK1025325B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
HK1086559A (en) Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu