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CN116903457A - 一种2-羟基-5-异丙基苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种2-羟基-5-异丙基苯甲酸的合成方法 Download PDF

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CN116903457A
CN116903457A CN202310878485.3A CN202310878485A CN116903457A CN 116903457 A CN116903457 A CN 116903457A CN 202310878485 A CN202310878485 A CN 202310878485A CN 116903457 A CN116903457 A CN 116903457A
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CN202310878485.3A
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李进飞
黄素苗
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Block Chemical Technology Shanghai Co ltd
Shanghai Tianze Biomedical Co ltd
Original Assignee
Block Chemical Technology Shanghai Co ltd
Shanghai Tianze Biomedical Co ltd
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Abstract

本发明提供一种2‑羟基‑5‑异丙基苯甲酸的合成方法。所述方法为：以4‑异丙基苯酚为原料，将4‑异丙基苯酚、TEA、MgCl2和(CH2O)n在MeCN中混合反应，反应温度为60‑80℃，后处理得到化合物2；将化合物2溶于二氧六环和水，然后加入氨基磺酸，磷酸二氢钠，亚氯酸钠和亚硫酸钠进行反应，反应温度为0‑4℃，后处理得到化合物3，即2‑羟基‑5‑异丙基苯甲酸。本发明通过优化反应工艺条件，使得总收率达88.1％。两步反应法的原料试剂便宜易得，可操作性强，反应条件温和，后处理十分简单，便于工业化放大生产。且使用氨基磺酸能缩短反应时间，提高工作效率。

Description

一种2-羟基-5-异丙基苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机医药合成领域，具体涉及药物中间体2-羟基-5-异丙基苯甲酸的合成方法。
背景技术
2-羟基-5-异丙基苯甲酸(CAS号：31589-71-6)是一种新型有效的二硫化合物捕获识别作用于激活核的化学探针的关键中间体，以下简称化合物3。Pfizer有可用于基于氟吡啶Vlla/TF复合物抑制剂与PDE4抑制剂的活性中间体。其固有合成方法的收率很低。
化合物3的结构式为：
目前，化合物3的现有合成路线如下所示：
文献报道的化合物3合成路线看似简单，仅一步反应完成，但实际操作非常困难。该反应需要将化合物1和碳酸钾混合在没有溶剂的条件下，通入二氧化碳气体，维持150℃的高温反应，可以看得出这是一个高温高压反应，反应实现起来非常困难，危险性很高，而且不便于放大。我们在实验室基本上没有重复出这篇文献报道的反应。从而亟需开发出一条新路线得到目标分子化合物3。
发明内容
本发明的目的是，提供一种中间体的合成方法。本发明成功的筛选出两步合成方法，操作简单，反应温和，其收率也得到了大大提高，也便于工业化放大生产，为这一产品在新药开发领域的应用提供了很好的支持。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
本发明所采用合成路线如下：
本发明提供一种2-羟基-5-异丙基苯甲酸的合成方法，以4-异丙基苯酚为原料，经历两步反应，得到化合物3，即2-羟基-5-异丙基苯甲酸；合成方法包括以下步骤：
S1.化合物2的合成：
将4-异丙基苯酚、TEA、MgCl2和(CH2O)n在MeCN中混合反应，反应温度为60-80℃，后处理得到化合物2；
S2.化合物3的合成：
将化合物2溶于二氧六环和水，然后加入氨基磺酸，磷酸二氢钠，亚氯酸钠和亚硫酸钠进行反应，反应温度为-5～5℃，后处理得到化合物3。
作为优选实施方案，步骤S1中的反应温度为65-75℃，反应时间为2-5小时。
作为优选实施方案，步骤S1中的反应温度为70℃，反应时间为2小时。
作为优选实施方案，步骤S1中，原料加入反应瓶后采用惰性气体置换反应瓶中的空气，然后在所述温度下进行反应。
作为优选实施方案，步骤S2中,将化合物2加入1，4-二氧六烷和水中，在0-5℃条件下，加入氨基磺酸、磷酸二氢钠和亚氯酸钠的水溶液，搅拌0.5-1h后，然后加入亚硫酸钠进行反应。
作为优选实施方案，步骤S2中,将化合物2加入1,4-二氧六烷和水中，依次加入氨基磺酸、磷酸二氢钠完全溶解后，在0-5℃条件下，加入亚氯酸钠的水溶液，搅拌0.5-1h后，再加入亚硫酸钠搅拌0.5-1h进行反应。
作为优选实施方案，所述步骤S1和S2中的后处理包括：采用石油醚与乙酸乙酯混合液进行色谱检测，HCl酸化，乙酸乙酯与水混合溶剂萃取，洗涤有机层、干燥和浓缩，其中，所述乙酸乙酯与水的比例为2:1-6:1，优选为3：1，萃取2次。
作为优选实施方案，所述步骤S2的后处理中浓缩后，采用正己烷滴定，过滤得到化合物3；其中，所述滴定的温度为15-25℃，优选20℃；所述滴定的时间为1-3h，优选2h。
作为优选实施方案，步骤S1中，所述石油醚与乙酸乙酯的比例为9:1-11:1，优选为10:1；所述HCl的浓度为1-3M，优选为1M；所述酸化至pH＝1-4，优选为pH＝2-3。
作为优选实施方案，步骤S2中，所述石油醚与乙酸乙酯的比例为2:1-4:1，优选为3:1；所述HCl的浓度为5-7M，优选为6M；所述酸化至pH＝1-4，优选为pH＝1-2。
作为优选实施方案，所述步骤S1中4-异丙基苯酚在反应溶液中的摩尔浓度为0.4-0.6mol/L，优选为0.55mol/L；所述TEA在反应溶液中的摩尔浓度为1.0-3.0mol/L，优选为2.05mol/L；所述MgCl2在反应溶液中的摩尔浓度为0.6-1.0mol/L优选为0.83mol/L；所述(CH2O)n在反应溶液中的摩尔浓度为1.0-3.0mol/L，优选为2.03mol/L；所述MeCN与反应溶液的体积比为0.5:1-0.8:1，优选为0.68:1；
所述步骤S2中化合物2在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.3mol/L，优选为0.12mol/L；所述1，4-二氧六烷与反应溶液的体积比为0.6:1-0.8:1，优选为0.7:1；所述氨基磺酸在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.3mol/L，优选为0.18mol/L；所述磷酸氢二钠在反应溶液中的摩尔浓度为0.3-0.6mol/L，优选为0.48mol/L；所述亚氯酸钠在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L，优选为0.16mol/L；所述亚硫酸钠在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L，优选为0.16mol/L。
本发明还提供一种药物中间体的合成方法，以4-异丙基苯酚为原料，合成药物中间体化合物2；化合物2的结构式如下：
将4-异丙基苯酚、TEA、MgCl2和(CH2O)n在MeCN中混合，反应温度为60-80℃，后处理得到化合物2。
本发明还提供一种药物中间体的合成方法，由化合物2合成化合物3，化合物3的结构式如下：
将化合物2，1，4-二氧六烷，水，氨基磺酸，磷酸二氢钠，亚氯酸钠和亚硫酸钠进行反应，反应温度为-5～5℃，后处理得到化合物3。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明采用市售易得的4-异丙基苯酚为原料，分别使用多聚甲醛和氨基磺酸等试剂，两步反应引入羧基，该方法两步收率为88.1％。两步反应法的原料试剂便宜易得，可操作性强，条件温和，后处理十分简单，且不需要复杂的纯化方式，最终用正己烷打浆就可以拿到性状优质的产物，且使用氨基磺酸能缩短反应时间，提高工作效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细说明。但本发明的保护范围不限于此：以下采用的试剂和材料如未特别说明，均为商业化产品。
实施例1：化合物2的合成
在MeCN(180mL)中依次加入4-异丙基苯酚(20g,146mmol)、TEA(54.9g,543mmol,75.6mL)、MgCl2(20.9g,220mmol,9.04mL)和(CH2O)n(27.5g,538mmol)，氮气置换3次，70℃反应2小时，TLC(PE：EtOAC＝10:1，Rf产物＝0.8)表明反应完成。反应混合物用1M HCl酸化至pH＝2-3，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取；结合的有机层用500mL的水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-羟基-5-异丙基苯甲醛(25g，粗)为黄色油，即为化合物2，化合物2的收率为86％。
1H NMR:EB7512-182-P1A(400MHz,CDCl3)δ10.9(s,1H),9.89(s,1H),7.42(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),2.85-2.99(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例2：化合物3的合成
将实施例1中得到的化合物2(17.0g,103mmol)溶于1，4-二氧六烷(600mL)和水(200mL)的溶液中，依次加入氨基磺酸(15.1g,155mmol,7.01mL)，磷酸二氢钠(49.7g,414mmol)，完全溶解后，在0℃缓慢滴加50mL亚氯酸钠(12.2g,134mmol)的水溶液。滴加完成后，在0℃继续搅拌1小时，然后在0℃加入亚硫酸钠(16.9g,134mmol)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，TLC(PE：EtOAC＝3:1，Rf产物＝0.3)表明反应完成。反应混合物用6M HCl酸化至pH＝1-2，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取。结合的有机层用800mL的水洗涤，用Na2SO4干燥，减压过滤浓缩得到残渣。粗产品用50mL正己烷在20℃下滴定1小时，过滤得到2-羟基-5-异丙基苯甲酸(16.4g，收率88.1％，纯度95.53％)为黄色固体，即为化合物3。
1H NMR:EB7512-188-P1B(400MHz,CDCl3)δ10.2(s,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),2.85-2.99(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)
对比例1：现有反应条件对化合物3收率的影响结果
向反应瓶中依次加入实施例1中化合物2(20g,121mmol),30％H2O2(16ml,208.1mmol in water)和SeO2(0.4g,3.6mmol)，反应时长需要15小时，且反应收率不高，需要HPLC制备才能去除产生的杂质。该对比例1的反应条件是目前报道的条件，收率仅为11％，而且用到剧毒试剂(SeO2)，后处理时H2O2有爆炸的危险，反应风险很高。
对比例2：化合物2的合成
在MeCN(180mL)中依次加入4-异丙基苯酚(20g,146mmol)、TEA(54.9g,543mmol,75.6mL)、MgCl2(20.9g,220mmol,9.04mL)和(CH2O)n(27.5g,538mmol)，氮气置换3次，50℃反应2小时，TLC(PE：EtOAC＝10:1，Rf产物＝0.8)表明有产物生成，TLC上还出现了除产物外的原料荧光点，表明此反应有原料没有反应完全。反应混合物用1M HCl酸化至pH＝2-3，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取；结合的有机层用500mL的水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-羟基-5-异丙基苯甲醛(18g，粗)为黄色油，即为化合物2。当反应温度为50℃时，温度偏低，反应不完全，化合物2的收率为10.32％；。
对比例3：化合物2的合成
在MeCN(180mL)中依次加入4-异丙基苯酚(20g,146mmol)、TEA(54.9g,543mmol,75.6mL)、MgCl2(20.9g,220mmol,9.04mL)和(CH2O)n(27.5g,538mmol)，氮气置换3次，90℃反应2小时，TLC(PE：EtOAC＝10:1，Rf产物＝0.8)表明有产物生成，TLC还出现了除产物与原料外的两个荧光点，几乎没有主要的产物生成，显示原料反应完全且有杂质生成。反应混合物用1M HCl酸化至pH＝2-3，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取；结合的有机层用500mL的水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-羟基-5-异丙基苯甲醛(20g，粗)为黄色油，即为化合物2。当反应温度为90℃时，温度偏高，反应生成的杂质变多，化合物2的收率为13.76％。结论：将对比例2和对比例3与实施例1结果相比可知，第一步合成化合物2的合成反应中最佳反应温度为70℃，此时化合物2的收率最高为86％。
对比例4：化合物3的合成
将实施例1中得到的化合物2(17.0g,103mmol)溶于1，4-二氧六烷(600mL)和水(200mL)的溶液中，依次加入氨基磺酸(15.1g,155mmol,7.01mL)，磷酸二氢钠(49.7g,414mmol)，完全溶解后，在-5℃缓慢滴加50mL亚氯酸钠(12.2g,134mmol)的水溶液。滴加完成后，在-5℃继续搅拌1小时，然后在-5℃加入亚硫酸钠(16.9g,134mmol)。所得混合物在-5℃下搅拌30分钟，TLC(PE：EtOAC＝3:1，Rf产物＝0.3)表明有产物生成，TLC上还出现除产物外的原料荧光点，表明此反应有原料没有反应完全。应混合物用6M HCl酸化至pH＝1-2，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取。结合的有机层用800mL的水洗涤，用Na2SO4干燥，减压过滤浓缩得到残渣。粗产品用50mL正己烷在20℃下滴定1小时，过滤得到2-羟基-5-异丙基苯甲酸(3.5g，收率18.8％，纯度96％)为黄色固体，即为化合物3。当反应温度为-5℃时，温度偏低，反应不完全，化合物3收率为18.8％。
对比例5：化合物3的合成
将实施例1中得到的化合物2(17.0g,103mmol)溶于1，4-二氧六烷(600mL)和水(200mL)的溶液中，依次加入氨基磺酸(15.1g,155mmol,7.01mL)，磷酸二氢钠(49.7g,414mmol)，完全溶解后，在5℃缓慢滴加50mL亚氯酸钠(12.2g,134mmol)的水溶液。滴加完成后，在5℃继续搅拌1小时，然后在5℃加入亚硫酸钠(16.9g,134mmol)。所得混合物在5℃下搅拌30分钟，TLC(PE：EtOAC＝3:1，Rf产物＝0.3)表明有产物生成，TLC还出现了除产物与原料外的一个荧光点，显示原料反应完全且有杂质生成。反应混合物用6M HCl酸化至pH＝1-2，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取。结合的有机层用800mL的水洗涤，用Na2SO4干燥，减压过滤浓缩得到残渣。粗产品用50mL正己烷在20℃下滴定1小时，过滤得到2-羟基-5-异丙基苯甲酸(6.7g，收率36％，纯度92.13％)为黄色固体，即为化合物3。当反应温度为5℃时，温度偏高，反应有杂质生成，化合物3的收率为36％。
结论：将对比例4和对比例5与实施例2结果相比可知，第二步化合物3的合成反应中最佳反应温度为0℃，此时化合物3的收率最高为88.1％。
对比例6：化合物2的合成
在MeCN(180mL)中依次加入4-异丙基苯酚(20g,146mmol)、pyridine(54.9g,543mmol,75.6mL)、MgCl2(20.9g,220mmol,9.04mL)和(CH2O)n(27.5g,538mmol)，氮气置换3次，70℃反应2小时，TLC(PE：EtOAC＝10:1，Rf产物＝0.8)表明有产物生成，TLC上还出现了除产物外的原料荧光点，表明此反应有原料没有反应完全。反应混合物用1M HCl酸化至pH＝2-3，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取；结合的有机层用500mL的水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-羟基-5-异丙基苯甲醛(15g，粗)为黄色油，即为化合物2。本对比例6采用碱性物质为pyridine，由于pyridine吡啶碱性较弱，反应不完全，化合物2的收率为46.4％。
对比例7：化合物2的合成
在MeCN(180mL)中依次加入4-异丙基苯酚(20g,146mmol)、DIPEA(54.9g,543mmol,75.6mL)、MgCl2(20.9g,220mmol,9.04mL)和(CH2O)n(27.5g,538mmol)，氮气置换3次，70℃反应2小时，TLC(PE：EtOAC＝10:1，Rf产物＝0.8)表明有产物生成，TLC还出现了除产物与原料外的两个荧光点，显示原料反应完全且有杂质生成。反应混合物用1M HCl酸化至pH＝2-3，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取；结合的有机层用500mL的水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-羟基-5-异丙基苯甲醛(21g，粗)为黄色油，即为化合物2。本对比例7采用碱性物质为乙基二异丙胺，由于乙基二异丙胺碱性较强，反应中有杂质生成，化合物2的收率为42.7％。
结论：将对比例6和对比例7与实施例1结果相比可知，在第一步化合物2的合成反应中，使用三乙胺作为碱性物质时反应最佳，此时化合物2的收率最高为86％。
对比例8：化合物3的合成
将实施例1中得到的化合物2(17.0g,103mmol)溶于1，4-二氧六烷(600mL)和水(200mL)的溶液中，依次加入氨基磺酸(15.1g,155mmol,7.01mL)，磷酸二氢钠(49.7g,414mmol)，完全溶解后，在0℃缓慢滴加50mL碳酸氢钠(12.2g,134mmol)的水溶液。滴加完成后，在0℃继续搅拌1小时，然后在0℃加入亚硫酸钠(16.9g,134mmol)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，TLC(PE：EtOAC＝3:1，Rf产物＝0.3)表明有产物生成，此外，TLC上还出现了除产物外的原料荧光点，表明原料没有反应完全。反应混合物用6M HCl酸化至pH＝1-2，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取。结合的有机层用800mL的水洗涤，用Na2SO4干燥，减压过滤浓缩得到残渣。粗产品用50mL正己烷在20℃下滴定1小时，过滤得到2-羟基-5-异丙基苯甲酸(7.5g，收率40.3％，纯度96％)为黄色固体，即为化合物3。本对比例8采用的碱性物质为碳酸氢钠，由于碳酸氢钠碱性弱，反应不完全，化合物3的收率为40.3％。
对比例9：化合物3的合成
将实施例1中化合物2(17.0g,103mmol)溶于1，4-二氧六烷(600mL)和水(200mL)的溶液中，依次加入氨基磺酸(15.1g,155mmol,7.01mL)，磷酸二氢钠(49.7g,414mmol)，完全溶解后，在0℃缓慢滴加50mL氢氧化钠(12.2g,134mmol)的水溶液。滴加完成后，在0℃继续搅拌1小时，然后在0℃加入亚硫酸钠(16.9g,134mmol)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，TLC(PE：EtOAC＝3:1，Rf产物＝0.3)表明有产物生成，TLC上还出现了除产物与原料外的四个荧光点，显示原料反应完全且有杂质生成。反应混合物用6M HCl酸化至pH＝1-2，反应混合物用100mL水稀释，乙酸乙酯(300mL*2)萃取。结合的有机层用800mL的水洗涤，用Na2SO4干燥，减压过滤浓缩得到残渣。粗产品用50mL正己烷在20℃下滴定1小时，过滤得到2-羟基-5-异丙基苯甲酸(2.8g，收率15％，纯度90％)为黄色固体，即为化合物3。本对比例9采用的碱性物质为氢氧化钠，由于氢氧化钠N碱性强，反应时有杂质生成，化合物3的收率为15％。
结论：将对比例8和对比例9与实施例2结果相比可知，在第二步化合物3的合成反应中，使用亚氯酸钠时反应最佳，此时化合物3的收率最高为88.1％。

Claims (10)

1.一种2-羟基-5-异丙基苯甲酸的合成方法，其特征在于：以4-异丙基苯酚为原料，经历两步反应，得到化合物3，即2-羟基-5-异丙基苯甲酸；合成方法包括以下步骤：
S1.化合物2的合成：
将4-异丙基苯酚、TEA、MgCl2和(CH2O)n在MeCN中混合反应，反应温度为60-80℃，后处理得到化合物2；
S2.化合物3的合成：
将化合物2溶于二氧六环和水，然后加入氨基磺酸，磷酸二氢钠，亚氯酸钠和亚硫酸钠进行反应，反应温度为-5～5℃，后处理得到化合物3。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中的反应温度为65-75℃，优选为70℃；反应时间为2-5小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中,将化合物2加入1,4-二氧六烷和水中，依次加入氨基磺酸、磷酸二氢钠完全溶解后，在0-5℃条件下，加入亚氯酸钠的水溶液，搅拌0.5-1h后，再加入亚硫酸钠搅拌0.5-1h进行反应。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S1和S2中的后处理包括：采用石油醚与乙酸乙酯混合液进行色谱检测，HCl酸化，乙酸乙酯与水混合溶剂萃取，洗涤有机层、干燥和浓缩，其中，所述乙酸乙酯与水的比例为2:1-6:1，优选为3：1，萃取2次。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S2的后处理中浓缩后，采用正己烷滴定，过滤得到化合物3；其中，所述滴定的温度为15-25℃，优选20℃；所述滴定的时间为1-3h，优选2h。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述石油醚与乙酸乙酯的比例为9:1-11:1，优选为10:1；所述HCl的浓度为1-3M，优选为1M；所述酸化至pH＝1-4，优选为pH＝2-3。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述石油醚与乙酸乙酯的比例为2:1-4:1，优选为3:1；所述HCl的浓度为5-7M，优选为6M；所述酸化至pH＝1-4，优选为pH＝1-2。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中4-异丙基苯酚在反应溶液中的摩尔浓度为0.4-0.6mol/L，优选为0.55mol/L；所述TEA在反应溶液中的摩尔浓度为1.0-3.0mol/L，优选为2.05mol/L；所述MgCl2在反应溶液中的摩尔浓度为0.6-1.0mol/L优选为0.83mol/L；所述(CH2O)n在反应溶液中的摩尔浓度为1.0-3.0mol/L，优选为2.03mol/L；所述MeCN与反应溶液的体积比为0.5:1-0.8:1，优选为0.68:1；
所述步骤S2中化合物2在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.3mol/L，优选为0.12mol/L；所述1，4-二氧六烷与反应溶液的体积比为0.6:1-0.8:1，优选为0.7:1；所述氨基磺酸在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.3mol/L，优选为0.18mol/L；所述磷酸氢二钠在反应溶液中的摩尔浓度为0.3-0.6mol/L，优选为0.48mol/L；所述亚氯酸钠在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L，优选为0.16mol/L；所述亚硫酸钠在反应溶液中的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L，优选为0.16mol/L。
9.一种药物中间体的合成方法，其特征在于：以4-异丙基苯酚为原料，合成药物中间体化合物2；化合物2的结构式如下：
将4-异丙基苯酚、TEA、MgCl2和(CH2O)n在MeCN中混合反应，反应温度为60-80℃，后处理得到化合物2。
10.一种药物中间体的合成方法，其特征在于：由化合物2合成化合物3，化合物3的结构式如下：
将化合物2，1，4-二氧六烷，水，氨基磺酸，磷酸二氢钠，亚氯酸钠和亚硫酸钠进行反应，反应温度为-5～5℃，后处理得到化合物3。
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