CZ367399A3 - Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu - Google Patents
Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ367399A3 CZ367399A3 CZ19993673A CZ367399A CZ367399A3 CZ 367399 A3 CZ367399 A3 CZ 367399A3 CZ 19993673 A CZ19993673 A CZ 19993673A CZ 367399 A CZ367399 A CZ 367399A CZ 367399 A3 CZ367399 A3 CZ 367399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- carboxylic acid
- benzopyran
- chloro
- group
- Prior art date
Links
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title abstract description 7
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims abstract description 544
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 260
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 89
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 18
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims abstract 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 179
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 149
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 127
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 100
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 85
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 50
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 46
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 32
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 29
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 24
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 23
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 11
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 10
- QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGCKNIAMHUUUDI-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- VEENGDJNDWZTOU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 VEENGDJNDWZTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSOISVJKLBMNCK-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CSOISVJKLBMNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyl)methane Chemical group FC(F)(F)SC(F)(F)F OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ICNSSUXDLAOCAM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-6-(trifluoromethylsulfanyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ICNSSUXDLAOCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZPLAAQRHMQTVGR-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZPLAAQRHMQTVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RFAPYHAMDZJRPR-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RFAPYHAMDZJRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XCTHXVRBSIHBAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XCTHXVRBSIHBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZQRBVSGXWNRTHN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 ZQRBVSGXWNRTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- INQHKYYPGHLJSA-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 INQHKYYPGHLJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DEIAIXWIMOETNX-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 DEIAIXWIMOETNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YVTNZHFEWLURED-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(SC)=CC=C21 YVTNZHFEWLURED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRXXEGPVSCGBRF-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C21 WRXXEGPVSCGBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MFIJXIQKTVUZEM-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 MFIJXIQKTVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YROKHKFTZFIHOE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YROKHKFTZFIHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZXWQKOBWHFICH-UHFFFAOYSA-N 8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2C(C)C VZXWQKOBWHFICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PCPVDBRLCKJFCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PCPVDBRLCKJFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JDAUSBADDDDUKJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JDAUSBADDDDUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IWTSTYWGRNOWJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3h-benzo[f]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=C(C(C(=O)O)O3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 IWTSTYWGRNOWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQQHLNVMWGHEFH-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(C(C)(C)C)(C(F)(F)F)OC2=C1 RQQHLNVMWGHEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWKOPKMMJYYQRU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylpropylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(C)C)=CC=C21 QWKOPKMMJYYQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFVAUKNBDGHSCR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 HFVAUKNBDGHSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUSRBZSQUXSUFO-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC(C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XUSRBZSQUXSUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSKBUYZVRRYHKJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC(C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XSKBUYZVRRYHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRWBASOXAVOXNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C21 WRWBASOXAVOXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBRFBZFRUCUHKM-UHFFFAOYSA-N 6-(furan-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC1=CC=CO1 DBRFBZFRUCUHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWKCJWWOYOIKGG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(CO)=CC=C21 UWKCJWWOYOIKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZACVSMBOYXVARY-UHFFFAOYSA-N 6-(methylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C21 ZACVSMBOYXVARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHCZVHYLVPIXBY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 XHCZVHYLVPIXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OODLETPYKNYFPC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 OODLETPYKNYFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSCFTYXHRKRJKJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 BSCFTYXHRKRJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARTWTAYIQKFKNP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 ARTWTAYIQKFKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CUHYRNMEWAAFPL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CUHYRNMEWAAFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CVMQRHAOQICADJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C=O)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CVMQRHAOQICADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SJPMTNSNEVNLDF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 SJPMTNSNEVNLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBMIVBLNFVXYHN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C(C)C CBMIVBLNFVXYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKJCXFQLAGEPJU-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YKJCXFQLAGEPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKYKEBFFKQFPAV-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)C)=CC=C21 DKYKEBFFKQFPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVCOFXANOXVCSG-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)C)=CC=C21 QVCOFXANOXVCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWHWDSNSWIQJMF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1F HWHWDSNSWIQJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJXCLTHZNZATCO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RJXCLTHZNZATCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RUSILFUVBUFONF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Br)=C21 RUSILFUVBUFONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- CSOISVJKLBMNCK-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CSOISVJKLBMNCK-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- VEENGDJNDWZTOU-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 VEENGDJNDWZTOU-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GIBCXQBVVDWCMO-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GIBCXQBVVDWCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPKBCZQPSQJLQB-UHFFFAOYSA-N 2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 IPKBCZQPSQJLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSGHAWXRJQWEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LSGHAWXRJQWEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZNNMMKMGKFYLL-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=COC1 LZNNMMKMGKFYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWZLKGBSKMLBMS-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-3h-[1]benzofuro[3,2-f]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC1=C2C=C(C(=O)O)C(C(F)(F)F)O1 YWZLKGBSKMLBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- XSYDNZXQHVDCQR-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XSYDNZXQHVDCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZVIKZYEWCCOBE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-7-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C21 ZZVIKZYEWCCOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PISILYOCQRGSBP-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C21 PISILYOCQRGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OUCLHVQHOQSUDS-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 OUCLHVQHOQSUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPLODJQSUDUTQI-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(C)=C21 VPLODJQSUDUTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UYZVEGRAOSUKSM-UHFFFAOYSA-N 6,8-ditert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(C(C)(C)C)C=C2C(C)(C)C UYZVEGRAOSUKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAIFGFAYJSUZES-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(O)C(F)(F)F)=CC=C21 AAIFGFAYJSUZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNGMQWCMPOSCTR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C#CC1=CC=CC=C1 RNGMQWCMPOSCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRERYCFTCJWVQH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-dimethylbutanoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(=O)CC(C)(C)C)=CC=C21 FRERYCFTCJWVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSKUAYBKKSOSNA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Br)C=C1 LSKUAYBKKSOSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCWXMYUUKIKWSD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WCWXMYUUKIKWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKFCGUSZUMDOMH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 FKFCGUSZUMDOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XRCIFEVLZNDSDG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XRCIFEVLZNDSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHQKTWYBVAMUJX-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 YHQKTWYBVAMUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJAIXLITIWWLMU-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylsulfamoyl)-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 LJAIXLITIWWLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQSZXCIMIPOLLQ-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=C21 MQSZXCIMIPOLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFSQSAYXIRPZAG-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-6h-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC2=C1OCO2 NFSQSAYXIRPZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOYKDFAFGUWTQO-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MOYKDFAFGUWTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UNDVHCPNOKPQLK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UNDVHCPNOKPQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKYLBGTXQLVSJB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Br)=C2 NKYLBGTXQLVSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTTFVQCIUHZESW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Br)C=C2OC WTTFVQCIUHZESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHJIWZGEAIHDRL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PHJIWZGEAIHDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZCUEQCAWCIGBQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-cyanophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(C#N)C=C1 SZCUEQCAWCIGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYSNVRYHTKIZLA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C(C(O)=O)C1C(F)(F)F GYSNVRYHTKIZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOMABRYFSUUGEB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOMABRYFSUUGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBVSAJGHZZUMKR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(CC)C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 JBVSAJGHZZUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZZNJUPPFLIVKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 KZZNJUPPFLIVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPXCQEGJEVMRDD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WPXCQEGJEVMRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIFCQVNKVJFAKO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 CIFCQVNKVJFAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPSPKIBCFWXEJT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C#CC1=CC=CC=C1 OPSPKIBCFWXEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAIPUDMKOMPWPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 IAIPUDMKOMPWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PKMACKABSDEKLU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C#CC1=CC=C(Cl)C=C1 PKMACKABSDEKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNJCSTINBJGJKV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 KNJCSTINBJGJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NONBXOPYDWLZGR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C NONBXOPYDWLZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UROLELMVGKTSPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C1=CC=CC=C1 UROLELMVGKTSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSZVXNMIWQLFDC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C1=CC=CS1 YSZVXNMIWQLFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTXYAYRMEXMVKZ-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 NTXYAYRMEXMVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAQRXJPINUTTFN-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LAQRXJPINUTTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQOIQVWGFCVBHI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 LQOIQVWGFCVBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZVGBJIOQBOCCF-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GZVGBJIOQBOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJOUIRAIKLNXHV-UHFFFAOYSA-N 6-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=CC=C1 RJOUIRAIKLNXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPNSGXKKMWKXJJ-UHFFFAOYSA-N 6-sulfamoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 FPNSGXKKMWKXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUUVNDRPGFNCAA-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 TUUVNDRPGFNCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPQJSOMVDSUWMP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RPQJSOMVDSUWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVMZMDAWSIQQFL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JVMZMDAWSIQQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGGASXVQQMWQGC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C)=CC=C21 SGGASXVQQMWQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDZKYGNOJPFKIV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PDZKYGNOJPFKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBQGVOBMWCRZQK-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WBQGVOBMWCRZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTYJBUOQGLXJEC-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 JTYJBUOQGLXJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- AVCMFIJXDZYZOT-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AVCMFIJXDZYZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- XCTHXVRBSIHBAC-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XCTHXVRBSIHBAC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- INQHKYYPGHLJSA-JTQLQIEISA-N (2s)-6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 INQHKYYPGHLJSA-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AKYBWCBXYSTSIR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[h]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 AKYBWCBXYSTSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCPMOEZRKIIFKJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YCPMOEZRKIIFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEBRBGLNZKMQCP-UHFFFAOYSA-N 6,8-diiodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GEBRBGLNZKMQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCRNEVVWHJWRRR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DCRNEVVWHJWRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFTKWIVHMNRLML-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 XFTKWIVHMNRLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBAJBOPBVPTLHH-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)S1 MBAJBOPBVPTLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCQRRTZIBUEPKA-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 UCQRRTZIBUEPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDVPOGIWSJWWQV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C(F)(F)F)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LDVPOGIWSJWWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAQLCAMYZGDGAI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CN=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GAQLCAMYZGDGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVCMFIJXDZYZOT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AVCMFIJXDZYZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPZSNQCIPYZEII-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C(C=C)C2=C1 DPZSNQCIPYZEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQLFETWYMAJDSQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 OQLFETWYMAJDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDTYIVTWQGWABA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C1C1=CC=CS1 RDTYIVTWQGWABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UURZIRMVOPZSTF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3OC(C(=CC=3C=C(Cl)C=2)C(O)=O)C(F)(F)F)=C1 UURZIRMVOPZSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NENVFGXZTXDKIF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 NENVFGXZTXDKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMIBPMNCQFMPRO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(5-chloropent-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#CCCCCl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UMIBPMNCQFMPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSDNJEVEPSOLPU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(furan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C1=CC=CO1 BSDNJEVEPSOLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHLMBMMGSNZWNF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(hydroxyiminomethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C=NO DHLMBMMGSNZWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVDMEZRKNZJSEL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CO GVDMEZRKNZJSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJXCLFOKEYXFMB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(methoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2COC QJXCLFOKEYXFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMQDLQJXFVOHFG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(phenylmethoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1COCC1=CC=CC=C1 RMQDLQJXFVOHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFNHLPMRSUSPQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#N)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AFNHLPMRSUSPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKLWOMCJCWBONG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C=C)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QKLWOMCJCWBONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBEGCKDFGWDVKY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CC QBEGCKDFGWDVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMCZSZINGQZRAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#C)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XMCZSZINGQZRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAOFPHWPALTBQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-pent-1-ynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C#CCCC LAOFPHWPALTBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOIRPWVDXFUMLO-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AOIRPWVDXFUMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAQAACVIDLCMLM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 CAQAACVIDLCMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SROYOPCSRLOVAO-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 SROYOPCSRLOVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUHOKBLYXNTDPI-UHFFFAOYSA-N 6-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=CS1 UUHOKBLYXNTDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWCVZDJKLKOPFS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RWCVZDJKLKOPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGQHPBVUJSRYTD-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 UGQHPBVUJSRYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXUOMNYUFVPXPV-UHFFFAOYSA-N 8-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C(Cl)C=C4C=C(C(OC4=3)C(F)(F)F)C(=O)O)=NC2=C1 YXUOMNYUFVPXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOIRIADVKVDOJQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOIRIADVKVDOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPWVMGPBBNJBBV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(Cl)=C21 JPWVMGPBBNJBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIUCLSCBUOAEQY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Cl)=C21 DIUCLSCBUOAEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- POVQNIRLEWTICJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 POVQNIRLEWTICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QWSDIUKYQHTCFI-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QWSDIUKYQHTCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N (z)-1,2-dichloroprop-1-ene Chemical group C\C(Cl)=C\Cl PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims 1
- VIUDHZOBRHLGGI-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 VIUDHZOBRHLGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJSNZFAJQSDYFH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 KJSNZFAJQSDYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZFOQLZRWMYFJL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid 8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1=CC=CC=2C=C(C(OC21)C(F)(F)F)C(=O)O.ClC=2C=C(C1=C(C=C(C(O1)C(F)(F)F)C(=O)O)C2)CC VZFOQLZRWMYFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSRMQEBKMLQXMW-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(CC)=CC=C21 ZSRMQEBKMLQXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPVVLCXEWPYEAF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C(C)C(C)=CC(Cl)=C21 GPVVLCXEWPYEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 78
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 67
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N ortho-hydroxybenzaldehyde Natural products OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 11
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=CC2=C1 DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(F)(F)F ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NCC(C(=O)O)=CC2=C1 NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 5
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCC1CCCO1 NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1C=O PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound SC1=CC=CC=C1C=O KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 description 4
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABNPGORLVYQTCX-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 ABNPGORLVYQTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-iodophenol Chemical compound OCC1=CC(I)=CC=C1O NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXROLIMITWZWPJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1C=O KXROLIMITWZWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKOKTKZEGDVFHJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylacetyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YKOKTKZEGDVFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- FMBKNZRDFKOREA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 FMBKNZRDFKOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N (2r)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]pentanoyl]-met Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N(C)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC)C1=CC=CC=C1 JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N 0.000 description 2
- YROKHKFTZFIHOE-VIFPVBQESA-N (2s)-8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YROKHKFTZFIHOE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJWDTPKSIFZBV-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trihydroxy-4-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-3,9-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydrotetracene-1,6,11-trione Chemical compound COC1C(O)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C(OC)C=C3C3=O)=C3C=C2C(=O)C(C)(O)C1OC VHJWDTPKSIFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHRBURXMDMQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[g]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC(C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC2=C1 MQHRBURXMDMQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSYTOFEDCYDMO-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ASSYTOFEDCYDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxoethyl]-methylamino]-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)C(C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)CN1CCCC1 JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOQXSZBPNKEVNE-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SCC(C(=O)O)=CC2=C1 BOQXSZBPNKEVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBFSXHGHSQTISR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(C=O)C(O)=C1Cl PBFSXHGHSQTISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZDVFAQNRLCDC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C=O JQZDVFAQNRLCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(O)=C1 HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOHOPUBZLWVZMZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1C=O DOHOPUBZLWVZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1O OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(O)=CC2=C1 QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[n-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(quinolin-2-ylmethoxy)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEUATHOQKVGPEK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1C=O FEUATHOQKVGPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYRSLWPKZKASRB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 UYRSLWPKZKASRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFKBWSREWJOSSJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGNXRNSEOPLAIE-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WGNXRNSEOPLAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCGYSYKGAKDSSC-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WCGYSYKGAKDSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBECKTQDADWRCA-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(OC(C)C)=CC=C21 YBECKTQDADWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIGWRQKLXXGWHR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZIGWRQKLXXGWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNQDVTXJGNPKAY-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2CC UNQDVTXJGNPKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 2
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 2
- 108010068583 E 2078 Proteins 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJCLPSFLUKWQY-UHFFFAOYSA-N Tricrozarin A Chemical compound OC1=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 RKJCLPSFLUKWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002295 alkylating antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXKPFYVKYDPGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 TVXKPFYVKYDPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROLCVQVANZPLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 OROLCVQVANZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBMFUDFJKIJGJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,6-bis(trifluoromethyl)chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C(F)(F)F)OC2=C1 LBMFUDFJKIJGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIADFFIAQBSTBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound IC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 KIADFFIAQBSTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGYIKNPAZUETF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 DZGYIKNPAZUETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBRWMWSEZMSPHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PBRWMWSEZMSPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- SPJQBGGHUDNAIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl SPJQBGGHUDNAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKDIMGQSBSDJNC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxyphenoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]benzoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C(OC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)C(CCC)=C1OCCCOC(C(=C1)CC)=CC(O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GKDIMGQSBSDJNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JLSPXOVSIVYMCY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methyl thiocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(CSC#N)C(Cl)=C1 JLSPXOVSIVYMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZVBIJEPVKNOZ-PCLZMVHQSA-N (2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-1-[(5R,6R,8R,9S,10R,13S,14R,17S)-5,6,14,17-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-1-oxo-6,7,8,9,11,12,15,16-octahydro-4H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl]-4,5-dimethyl-2,3-dihydropyran-6-one Chemical class C1C(C)=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@](C)(O)[C@@]1(O)[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C(=O)C=CC[C@]4(O)[C@H](O)C[C@H]3[C@]2(O)CC1 PQZVBIJEPVKNOZ-PCLZMVHQSA-N 0.000 description 1
- KUSZOQDQCXYLQH-HOTGVXAUSA-N (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound N[C@H]([C@@H](C(=O)O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1 KUSZOQDQCXYLQH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- OKNKQPUDKRCBIK-MAVIPZKQSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-(9-hydroxy-5,11-dimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-2-yl)oxane-3,4,5-triol;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C2C(C)=C3NC4=CC=C(O)C=C4C3=C(C)C2=C[N+]=1[C@@H]1OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OKNKQPUDKRCBIK-MAVIPZKQSA-N 0.000 description 1
- GIBCXQBVVDWCMO-VIFPVBQESA-N (2s)-2,6-bis(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GIBCXQBVVDWCMO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JDAUSBADDDDUKJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JDAUSBADDDDUKJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IPKBCZQPSQJLQB-VIFPVBQESA-N (2s)-2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 IPKBCZQPSQJLQB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MQHRBURXMDMQCY-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[g]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(O[C@@H](C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC2=C1 MQHRBURXMDMQCY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AKYBWCBXYSTSIR-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[h]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O[C@@H](C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 AKYBWCBXYSTSIR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ASSYTOFEDCYDMO-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ASSYTOFEDCYDMO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ICNSSUXDLAOCAM-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-6-(trifluoromethylsulfanyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ICNSSUXDLAOCAM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JAUGQKWRVWARPG-GFOUHAFJSA-N (2s)-2-[(3s)-1-[(2s,3s,4s,6r)-6-[[(1s,3s)-3-acetyl-3,5,10,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]-4-amino-2-methyloxan-3-yl]oxy-3-hydroxybutoxy]propanal Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](OC(O[C@@H](C)C=O)C[C@@H](O)C)[C@@H](N)C[C@@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 JAUGQKWRVWARPG-GFOUHAFJSA-N 0.000 description 1
- QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[(4-chlorobenzoyl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- YEORLXJBCPPSOC-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-2-(difluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O YEORLXJBCPPSOC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QHJMMUKBGZTMMK-VIFPVBQESA-N (2s)-5,6,7-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 QHJMMUKBGZTMMK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YBOWAHQKNFIXBD-VIFPVBQESA-N (2s)-5,6-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C(Cl)C2=C1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 YBOWAHQKNFIXBD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KJOSDRUNXOPTEP-VIFPVBQESA-N (2s)-5,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl KJOSDRUNXOPTEP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UVXFRIHTEHOWRN-VIFPVBQESA-N (2s)-5,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl UVXFRIHTEHOWRN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LBIBHCZDQPFXAY-JTQLQIEISA-N (2s)-5-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2OC LBIBHCZDQPFXAY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HMBUMPBGRPVQME-VIFPVBQESA-N (2s)-6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 HMBUMPBGRPVQME-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JIDNQXMLDHZNRN-VIFPVBQESA-N (2s)-6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JIDNQXMLDHZNRN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XSYDNZXQHVDCQR-VIFPVBQESA-N (2s)-6,7-difluoro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XSYDNZXQHVDCQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NOFBGYKGAYPDHI-NSHDSACASA-N (2s)-6,7-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(C)=C2 NOFBGYKGAYPDHI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QOQKUIZOHDRLNJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dibromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOQKUIZOHDRLNJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- POVQNIRLEWTICJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 POVQNIRLEWTICJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YCPMOEZRKIIFKJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YCPMOEZRKIIFKJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZZVIKZYEWCCOBE-JTQLQIEISA-N (2s)-6,8-dichloro-7-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C21 ZZVIKZYEWCCOBE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PISILYOCQRGSBP-JTQLQIEISA-N (2s)-6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C21 PISILYOCQRGSBP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WGNXRNSEOPLAIE-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-difluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WGNXRNSEOPLAIE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GEBRBGLNZKMQCP-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-diiodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC(I)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GEBRBGLNZKMQCP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUCLHVQHOQSUDS-NSHDSACASA-N (2s)-6,8-dimethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 OUCLHVQHOQSUDS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VPLODJQSUDUTQI-NSHDSACASA-N (2s)-6,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(C)=C21 VPLODJQSUDUTQI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UYZVEGRAOSUKSM-HNNXBMFYSA-N (2s)-6,8-ditert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(C(C)(C)C)C=C2C(C)(C)C UYZVEGRAOSUKSM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZPLAAQRHMQTVGR-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZPLAAQRHMQTVGR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AAIFGFAYJSUZES-AXDSSHIGSA-N (2s)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(O)C(F)(F)F)=CC=C21 AAIFGFAYJSUZES-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- QWKOPKMMJYYQRU-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-(2-methylpropylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(C)C)=CC=C21 QWKOPKMMJYYQRU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YKOKTKZEGDVFHJ-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-(2-phenylacetyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C(=O)CC1=CC=CC=C1 YKOKTKZEGDVFHJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RNGMQWCMPOSCTR-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C#CC1=CC=CC=C1 RNGMQWCMPOSCTR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FRERYCFTCJWVQH-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-(3,3-dimethylbutanoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(=O)CC(C)(C)C)=CC=C21 FRERYCFTCJWVQH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XUSRBZSQUXSUFO-INIZCTEOSA-N (2s)-6-(3-chloro-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(O[C@@H](C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XUSRBZSQUXSUFO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FKFCGUSZUMDOMH-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OC1=CC=C(Cl)C=C1 FKFCGUSZUMDOMH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DCRNEVVWHJWRRR-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=C(Cl)C=C1 DCRNEVVWHJWRRR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XFTKWIVHMNRLML-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=C(F)C=C1 XFTKWIVHMNRLML-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RFAPYHAMDZJRPR-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(difluoromethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RFAPYHAMDZJRPR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBRFBZFRUCUHKM-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-(furan-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2S(=O)(=O)NCC1=CC=CO1 DBRFBZFRUCUHKM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UWKCJWWOYOIKGG-JTQLQIEISA-N (2s)-6-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(CO)=CC=C21 UWKCJWWOYOIKGG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZACVSMBOYXVARY-JTQLQIEISA-N (2s)-6-(methylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C21 ZACVSMBOYXVARY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MQSZXCIMIPOLLQ-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-(tert-butylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=C21 MQSZXCIMIPOLLQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QWSDIUKYQHTCFI-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QWSDIUKYQHTCFI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XHCZVHYLVPIXBY-VIFPVBQESA-N (2s)-6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 XHCZVHYLVPIXBY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UCQRRTZIBUEPKA-INIZCTEOSA-N (2s)-6-benzoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C(=O)C1=CC=CC=C1 UCQRRTZIBUEPKA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UNDVHCPNOKPQLK-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UNDVHCPNOKPQLK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OODLETPYKNYFPC-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 OODLETPYKNYFPC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NKYLBGTXQLVSJB-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-bromo-7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Br)=C2 NKYLBGTXQLVSJB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BSCFTYXHRKRJKJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 BSCFTYXHRKRJKJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KJSNZFAJQSDYFH-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(F)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 KJSNZFAJQSDYFH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WTTFVQCIUHZESW-JTQLQIEISA-N (2s)-6-bromo-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Br)C=C2OC WTTFVQCIUHZESW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PHJIWZGEAIHDRL-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H]1C(F)(F)F)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PHJIWZGEAIHDRL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GYSNVRYHTKIZLA-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C(C(O)=O)[C@H]1C(F)(F)F GYSNVRYHTKIZLA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JBVSAJGHZZUMKR-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-1-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(CC)[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 JBVSAJGHZZUMKR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KZZNJUPPFLIVKP-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-1-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 KZZNJUPPFLIVKP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LDVPOGIWSJWWQV-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C(F)(F)F)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LDVPOGIWSJWWQV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GAQLCAMYZGDGAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CN=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GAQLCAMYZGDGAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DPZSNQCIPYZEII-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-4-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C(C=C)C2=C1 DPZSNQCIPYZEII-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OQLFETWYMAJDSQ-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=C(Cl)C=C11)C(F)(F)F)=C1C1=CC=CC=C1 OQLFETWYMAJDSQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RDTYIVTWQGWABA-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-chloro-4-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=C(Cl)C=C11)C(F)(F)F)=C1C1=CC=CS1 RDTYIVTWQGWABA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FIGFIPYZSNLSOF-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(CC)C(Cl)=C2 FIGFIPYZSNLSOF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZQRBVSGXWNRTHN-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 ZQRBVSGXWNRTHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ARTWTAYIQKFKNP-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2C1=CC=CC=C1 ARTWTAYIQKFKNP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OPSPKIBCFWXEJT-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-8-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C#CC1=CC=CC=C1 OPSPKIBCFWXEJT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UURZIRMVOPZSTF-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3O[C@@H](C(=CC=3C=C(Cl)C=2)C(O)=O)C(F)(F)F)=C1 UURZIRMVOPZSTF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NENVFGXZTXDKIF-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-8-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C1=CC=C(Cl)C=C1 NENVFGXZTXDKIF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UMIBPMNCQFMPRO-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-chloro-8-(5-chloropent-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#CCCCCl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UMIBPMNCQFMPRO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BSDNJEVEPSOLPU-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-chloro-8-(furan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C1=CC=CO1 BSDNJEVEPSOLPU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GVDMEZRKNZJSEL-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CO GVDMEZRKNZJSEL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QJXCLFOKEYXFMB-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-8-(methoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2COC QJXCLFOKEYXFMB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RMQDLQJXFVOHFG-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-8-(phenylmethoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2COCC1=CC=CC=C1 RMQDLQJXFVOHFG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PKMACKABSDEKLU-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-8-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C#CC1=CC=C(Cl)C=C1 PKMACKABSDEKLU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AFNHLPMRSUSPQW-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#N)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AFNHLPMRSUSPQW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QBEGCKDFGWDVKY-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CC QBEGCKDFGWDVKY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CUHYRNMEWAAFPL-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(F)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CUHYRNMEWAAFPL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CVMQRHAOQICADJ-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C=O)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CVMQRHAOQICADJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SJPMTNSNEVNLDF-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-8-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(I)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 SJPMTNSNEVNLDF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UROLELMVGKTSPJ-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C1=CC=CC=C1 UROLELMVGKTSPJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CBMIVBLNFVXYHN-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-chloro-8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C(C)C CBMIVBLNFVXYHN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YSZVXNMIWQLFDC-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-chloro-8-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C1=CC=CS1 YSZVXNMIWQLFDC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NTXYAYRMEXMVKZ-JTQLQIEISA-N (2s)-6-cyano-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 NTXYAYRMEXMVKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DEIAIXWIMOETNX-JTQLQIEISA-N (2s)-6-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O=CC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 DEIAIXWIMOETNX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LAQRXJPINUTTFN-VIFPVBQESA-N (2s)-6-iodo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LAQRXJPINUTTFN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YKJCXFQLAGEPJU-VIFPVBQESA-N (2s)-6-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YKJCXFQLAGEPJU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CAQAACVIDLCMLM-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 CAQAACVIDLCMLM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LQOIQVWGFCVBHI-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 LQOIQVWGFCVBHI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DKYKEBFFKQFPAV-SMNKDYLDSA-N (2s)-6-methylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)C)=CC=C21 DKYKEBFFKQFPAV-SMNKDYLDSA-N 0.000 description 1
- WRXXEGPVSCGBRF-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C21 WRXXEGPVSCGBRF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GZVGBJIOQBOCCF-VIFPVBQESA-N (2s)-6-nitro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GZVGBJIOQBOCCF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RJOUIRAIKLNXHV-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OC1=CC=CC=C1 RJOUIRAIKLNXHV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SROYOPCSRLOVAO-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=CC=C1 SROYOPCSRLOVAO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UUHOKBLYXNTDPI-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=CS1 UUHOKBLYXNTDPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QTMGHZURJYOUFO-VIFPVBQESA-N (2s)-7,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QTMGHZURJYOUFO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HZLXDHDGHWJJPH-ZDUSSCGKSA-N (2s)-7-(diethylamino)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 HZLXDHDGHWJJPH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RPQJSOMVDSUWMP-VIFPVBQESA-N (2s)-7-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RPQJSOMVDSUWMP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVMZMDAWSIQQFL-VIFPVBQESA-N (2s)-7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JVMZMDAWSIQQFL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZSRMQEBKMLQXMW-NSHDSACASA-N (2s)-7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(CC)=CC=C21 ZSRMQEBKMLQXMW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SGGASXVQQMWQGC-JTQLQIEISA-N (2s)-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(C)=CC=C21 SGGASXVQQMWQGC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DKDPNHYXBOVUTJ-JTQLQIEISA-N (2s)-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)SC2=CC(C)=CC=C21 DKDPNHYXBOVUTJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ABNPGORLVYQTCX-HNNXBMFYSA-N (2s)-7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC=C2C1=CC=CC=C1 ABNPGORLVYQTCX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YBECKTQDADWRCA-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(OC(C)C)=CC=C21 YBECKTQDADWRCA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UGQHPBVUJSRYTD-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 UGQHPBVUJSRYTD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MFIJXIQKTVUZEM-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 MFIJXIQKTVUZEM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HWHWDSNSWIQJMF-VIFPVBQESA-N (2s)-8-bromo-5-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1F HWHWDSNSWIQJMF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RJXCLTHZNZATCO-VIFPVBQESA-N (2s)-8-bromo-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RJXCLTHZNZATCO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RUSILFUVBUFONF-JTQLQIEISA-N (2s)-8-bromo-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Br)=C21 RUSILFUVBUFONF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZIGWRQKLXXGWHR-VIFPVBQESA-N (2s)-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZIGWRQKLXXGWHR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDZKYGNOJPFKIV-HNNXBMFYSA-N (2s)-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PDZKYGNOJPFKIV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QOIRIADVKVDOJQ-VIFPVBQESA-N (2s)-8-chloro-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOIRIADVKVDOJQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JPWVMGPBBNJBBV-JTQLQIEISA-N (2s)-8-chloro-6-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(Cl)=C21 JPWVMGPBBNJBBV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UNQDVTXJGNPKAY-NSHDSACASA-N (2s)-8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2CC UNQDVTXJGNPKAY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBQGVOBMWCRZQK-VIFPVBQESA-N (2s)-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WBQGVOBMWCRZQK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RXIULNCCOATBKX-JTQLQIEISA-N (2s)-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)SC2=C1C=CC=C2C RXIULNCCOATBKX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JTYJBUOQGLXJEC-HNNXBMFYSA-N (2s)-8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=CC=2C1=CC=CC=C1 JTYJBUOQGLXJEC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VZXWQKOBWHFICH-LBPRGKRZSA-N (2s)-8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2C(C)C VZXWQKOBWHFICH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N (3,6-dihydroxy-1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)iminourea Chemical compound CN1CC(O)C2=CC(N=NC(N)=O)=C(O)C=C12 SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L (4-azanidyl-2-methylbutyl)azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C)CC[NH-].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- ICYICMXERRTCPY-UHFFFAOYSA-N (6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl) 4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)benzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC2=CC(C(=N)N)=CC=C2C=C1OC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 ICYICMXERRTCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- DIPVWSTVQDONTF-NUAZBEIESA-N (8E)-2-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-6-methoxy-8-propylidene-6,6a,7,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound CC\C=C1/CC2C(Nc3ccc(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]4O)cc3C(=O)N2C1)OC DIPVWSTVQDONTF-NUAZBEIESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZZKSQFJNWDCY-NSIKDUERSA-N (8z)-2-[3,4-dihydroxy-4,6-dimethyl-5-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-8-propylidene-7,9-dihydro-6ah-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)N3CC(=C/CC)\CC3C=NC2=CC=C1OC1OC(C)C(NC)C(C)(O)C1O JEZZKSQFJNWDCY-NSIKDUERSA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AJMWJDGKNKNYEW-WYMLVPIESA-N (e)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-methylprop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)C(\C)=C\C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 AJMWJDGKNKNYEW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- OQMYRVPMCIOFHL-GCOHUWJYSA-N (e)-3-[(6r)-6-hydroxy-4-methoxy-11-oxo-5,6,6a,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yl]-n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound N1[C@H](O)C2CC(\C=C\C(=O)N(C)C)=CN2C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 OQMYRVPMCIOFHL-GCOHUWJYSA-N 0.000 description 1
- ZJLFOOWTDISDIO-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)sulfanylmethyl]-3-(2-phenylethoxy)pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCC=2C=CC=CC=2)C(/C=C/C(=O)O)=NC=1CSC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZJLFOOWTDISDIO-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZTXDHEQQZVFGPK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-tris(oxiran-2-ylmethyl)-1,2,4-triazolidine-3,5-dione Chemical compound C1OC1CN1C(=O)N(CC2OC2)C(=O)N1CC1CO1 ZTXDHEQQZVFGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical class NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCC(=O)NC1=O KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCNC(=O)N(N=O)CCCl YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,6s)-2,6-dihydroxycyclohexyl]-1-nitrosourea Chemical compound O[C@H]1CCC[C@@H](O)C1NC(=O)N(CCCl)N=O BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C(CC1)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-1h-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)C=CN21 VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 10-[(2R,4S,5S,6S)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[(2R,3S)-2-methyl-3-[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]oxiran-2-yl]naphtho[2,3-h]chromene-4,7,12-trione Chemical compound C[C@@H]1O[C@H]1[C@H]1[C@@](C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C([C@@H]6O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 0.000 description 1
- SCWWNJYIUMBQKK-UHFFFAOYSA-N 10-[4-(dimethylamino)-5,6-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-8-[4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-2-[3-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-2-methyloxiran-2-yl]-11-hydroxy-5-methylnaphtho[2,3-h]chromene-4,7,12-trione Chemical compound C1C(N(C)C)C(O)C(C)OC1C1=CC(C2OC(C)(O)C(O)C(C)(C2)N(C)C)=C(O)C2=C1C(=O)C(C=C(C)C=1C(C=C(OC3=1)C1(C)C(O1)C1C(O1)(C)C)=O)=C3C2=O SCWWNJYIUMBQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 132937-89-4 Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound [Pt].NCC(CN)(CO)CO.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004869 2,2-dimethylpropylcarbonyl group Chemical group CC(CC(=O)*)(C)C 0.000 description 1
- DSYXJIUEIAOOAD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C=O DSYXJIUEIAOOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical group C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYRBSVRXUYEZPM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1C=O MYRBSVRXUYEZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methylphenol Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(O)=C1Cl GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYKHXQQNRESHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C=O XFYKHXQQNRESHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(1r,2r)-5-methoxy-2-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C(C=3CC2)OC)N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 0.000 description 1
- LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,4,5,7-tetraiodo-6-oxo-9-xanthenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C(O)=C(I)C=C21 LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQBBQTXMZMPNX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3h-benzo[f]chromene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(C(=O)O)=C(C(F)(F)F)COC3=CC=C21 AEQBBQTXMZMPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHGFJBYFUHPRH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-6-(trifluoromethylsulfanyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RKHGFJBYFUHPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLRIYIVJRXBQM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[amino-[bis(2-chloroethyl)amino]phosphoryl]oxyethyl]-1,3-thiazinane-4-carboxylic acid Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC1NC(C(O)=O)CCS1 HGLRIYIVJRXBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[dodecanoyl(methyl)amino]ethyl-dimethylazaniumyl]-n-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 2-[[(1r,2s,4as,8as)-1,2,4a,5-tetramethyl-2,3,4,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C([C@@]1(C)[C@H]2[C@](C(=CCC2)C)(C)CC[C@@H]1C)C1=CC(O)=CC=C1O JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- AKSIYNOQZYMJED-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(aminomethoxy)butanoic acid Chemical compound NCOCCC(N)C(O)=O AKSIYNOQZYMJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(Cl)=O OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C(OC)=C1 FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEOENJLPLWXCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 NXEOENJLPLWXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUZBERVMUEJTD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C=O WQUZBERVMUEJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFUHPOUXWUJPA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 UEFUHPOUXWUJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBZDMNYBTXHOL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(C)OC2=C1 VJBZDMNYBTXHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFPKTBMLPIPMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-phenylacridin-1-amine Chemical compound CC1=CC=C2N=C3C=CC=CC3=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 RBFPKTBMLPIPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061334 2-phenylphenol Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QLEWAWKNOITQKY-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)SC2=C1 QLEWAWKNOITQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYFLEKYWKDBDE-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=C1C=O ANYFLEKYWKDBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNHEBQXJVDXSW-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 GBNHEBQXJVDXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVFKRGLLNSVNJ-UHFFFAOYSA-L 3,5-dichloro-4-[1,2-diamino-2-(2,6-dichloro-4-hydroxyphenyl)ethyl]phenol;platinum(2+);sulfate;dihydrate Chemical compound O.O.[Pt+2].[O-]S([O-])(=O)=O.ClC=1C=C(O)C=C(Cl)C=1C(N)C(N)C1=C(Cl)C=C(O)C=C1Cl UKVFKRGLLNSVNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HQLHJCFATKAUSO-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxytropolone Chemical compound OC1=CC=CC(=O)C(O)=C1O HQLHJCFATKAUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 3-[(2s)-7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound O([C@H](CCC(O)=O)CCC=1C=C2)C=1C(CCC)=C2OCCCOC1=CC=C(C(=O)NC)C(OC)=C1CC1CC1 YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCFTKZFLQWQQX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(methylamino)propylamino]propylsulfanylphosphonic acid Chemical compound CNCCCNCCCSP(O)(O)=O RJCFTKZFLQWQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXAHNHQNBMPL-AETJLUGGSA-N 3-[3-[(1e,3e)-tetradeca-1,3-dienyl]oxiran-2-yl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C\C=C\C1OC1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 AGBXAHNHQNBMPL-AETJLUGGSA-N 0.000 description 1
- YWYUQSGYKDEAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=2CCC(CCC(O)=O)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)NC)C(OC)=C1CC1CC1 YWYUQSGYKDEAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 3-[[2-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethoxy]-3-methoxy-5-[(2s,5s)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxolan-2-yl]phenyl]methyl]-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound COC1=CC([C@H]2O[C@@H](CC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=CC(CNC(=O)N(C)O)=C1OCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 0.000 description 1
- MIEMDQVNFRNROW-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[10-[4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-8-[4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[2-methyl-3-(3-methyloxiran-2-yl)oxiran-2-yl]-4,7-dioxo-12h-naphtho[3,2-h]chromen-12-yl]-1-hydroxypyrrole-2-carbonyl]amin Chemical compound CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(C=5N(C(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=5)O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC(=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)C2OC(C)C(O)C(C2)N(C)C)(C)O1 MIEMDQVNFRNROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNOYZLVIXXBBIB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Cl)C=C1C=O KNOYZLVIXXBBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;dimethyl-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethyl]azanium Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=NN1C JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(6-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=C(O)C(C)=NC(NCCCCCCC=2C=CC=CC=2)=N1 BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORJIEYQXMZUIW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(O)C=C1 CORJIEYQXMZUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 4-(Diethylamino)salicylaldehyde Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)phenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1 QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- WFWMIUSHSIJAKH-DBRKOABJSA-N 4-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-oxido-1,2,4-triazin-1-ium-3-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=[N+]([O-])C=C1 WFWMIUSHSIJAKH-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 4-[(2s,3s,4s)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]morpholine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@H]2CC(O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 0.000 description 1
- FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(carboxymethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]butanoic acid Chemical compound CC=1N=C(SCCCC(O)=O)SC=1CC(O)=O PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVKJDHAYWQFIR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-hydroxy-6-methoxycyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound COC1(O)C=C(Br)C=CC1C=O LWVKJDHAYWQFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMITUYZIACKHB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-bis(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(CO)=C1O OGMITUYZIACKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1F ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1O RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKVZPIRWWREJC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1Cl DVKVZPIRWWREJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QHJMMUKBGZTMMK-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 QHJMMUKBGZTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOWAHQKNFIXBD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C(Cl)C2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 YBOWAHQKNFIXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOSDRUNXOPTEP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl KJOSDRUNXOPTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXFRIHTEHOWRN-UHFFFAOYSA-N 5,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl UVXFRIHTEHOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRSGFODODDATJM-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C(CO)=CN=C2C FRSGFODODDATJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CCCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[c]fluoren-7-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2=O IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFNKYNBZYIQDG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[benzyl(methyl)amino]-3-nitrophenyl]-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1N(C)CC1=CC=CC=C1 NUFNKYNBZYIQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECUGLHMNZTZQB-XNIJJKJLSA-N 5-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-5-[(benzylamino)methyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CNCC=2C=CC=CC=2)O1 LECUGLHMNZTZQB-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSRWUDUYCZRQJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxy-3-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(I)C=C(Cl)C=C1C=O QNSRWUDUYCZRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXSDYZVOKOAT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=C(Cl)C=C1C=O MYHXSDYZVOKOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBIBHCZDQPFXAY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2OC LBIBHCZDQPFXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQROGVVBGYLYSX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C=O)=C1 HQROGVVBGYLYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUPIRGJNHINID-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)C1=NN2C=CC=CC2=C1C1C(C(=O)OC)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 SCUPIRGJNHINID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 533u947v6q Chemical compound O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 0.000 description 1
- RHPWOEFSQBYIMW-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RHPWOEFSQBYIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBUMPBGRPVQME-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 HMBUMPBGRPVQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQKUIZOHDRLNJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOQKUIZOHDRLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IJHRXCALRBBHAS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloro-6-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound OC1(Br)C=C(Cl)C=CC1C=O IJHRXCALRBBHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGFIPYZSNLSOF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(CC)C(Cl)=C2 FIGFIPYZSNLSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRKXFHYYGWRFT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C#CC(C)(C)C NPRKXFHYYGWRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYISCUKQHUHCLB-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OCC(C(=O)O)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ZYISCUKQHUHCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYOVCUADHGXGH-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 YYYOVCUADHGXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMGHZURJYOUFO-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QTMGHZURJYOUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWOGLMGGCMZOF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(C)C(C)=CC=C21 ZVWOGLMGGCMZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLXDHDGHWJJPH-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 HZLXDHDGHWJJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(O)=O)C2=C1CCC ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHKAMAWIQHXAT-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=2CCC(C(O)=O)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC(C(=C1OC)CC2CC2)=CC=C1C1=CSC=N1 NFHKAMAWIQHXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]phenyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CC1=CC=C(CCCCCCC(O)=O)C=C1 PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- DKDPNHYXBOVUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)SC2=CC(C)=CC=C21 DKDPNHYXBOVUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVCNERGJZWWAO-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-1-yl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(=O)CN3CC2=CC=1N1CCCCC1 MNVCNERGJZWWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIOCKJKFXAKHK-UHFFFAOYSA-N 8-amino-10h-isoindolo[1,2-b]quinazolin-12-one Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N)C=C4CN3C(=O)C2=C1 SRIOCKJKFXAKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQOECMPUBPQOM-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2OCC YLQOECMPUBPQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIULNCCOATBKX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)SC2=C1C=CC=C2C RXIULNCCOATBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWBUEMWTMDEBK-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-7-[4-amino-5-[3-hydroxy-1-(3-hydroxy-5-oxohexan-2-yl)oxybutoxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,6,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O1C(C)C(OC(OC(C)C(O)CC(C)=O)CC(O)C)C(N)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 OWWBUEMWTMDEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930191984 Actinoplanone Natural products 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N Aldophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC=O QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108010029748 Angiostat Proteins 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N Ankinomycin Natural products CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEDIRANPWGFRX-BONVTDFDSA-N Antibiotic DOB 41 Natural products O([C@@H](C)c1c2nc3c(c(C(=O)O)ccc3)nc2ccc1)C(=O)[C@@H](OC)CO OSEDIRANPWGFRX-BONVTDFDSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 101100397240 Arabidopsis thaliana ISPD gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010039478 BPC 157 Proteins 0.000 description 1
- GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N Baccharin Natural products CC(O)C1OCC(O)C2(C)OC2C(=O)OCC34CCC5(C)OC5C3OC6CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C4C6=O GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N C-1027 chromophore Chemical compound COc1cc2OC(=C)C(=O)Nc2c(c1)C(=O)O[C@H]3COC(=O)C[C@H](N)c4cc(O)c(O[C@@H]5C#C\C=C\3/C#CC6=CC=C[C@]56O[C@@H]7OC(C)(C)[C@H]([C@@H](O)[C@H]7O)N(C)C)c(Cl)c4 DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N 0.000 description 1
- IWTSTYWGRNOWJQ-ZDUSSCGKSA-N C1=CC=CC2=C(C=C([C@@H](C(=O)O)O3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=C([C@@H](C(=O)O)O3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 IWTSTYWGRNOWJQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- RNZAEKUSZHXFMR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.S1C2=CC(O)=CC=C2C2=NN(CCN(CC)CC)C3=C2C1=C(NCCN)C=C3 Chemical compound Cl.Cl.Cl.S1C2=CC(O)=CC=C2C2=NN(CCN(CC)CC)C3=C2C1=C(NCCN)C=C3 RNZAEKUSZHXFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJRSUWWMAYYID-ZXHXBDCOSA-N Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@]([C@@H](C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5C(=O)C=4C(O)=C32)O)(O)CC)CCOCC1 Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@]([C@@H](C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5C(=O)C=4C(O)=C32)O)(O)CC)CCOCC1 ZDJRSUWWMAYYID-ZXHXBDCOSA-N 0.000 description 1
- 102100024066 Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 101000594607 Conus magus Omega-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N Ditrisarubicin B Natural products O1C2CC(=O)C(C)OC2OC(C(C)O2)C1CC2OC(C(C)O1)C(N(C)C)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC(O)=C3C3=O)=C3C(O)=C2C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C4OC5OC(C)C(=O)CC5OC4C3)C(C2)N(C)C)CC1(O)CC MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006364 Duff aldehyde synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- IONAQTGMWFXHIX-UHFFFAOYSA-N E3040 Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2SC(NC)=NC2=C1CC1=CC=CN=C1 IONAQTGMWFXHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-UHFFFAOYSA-N Elsamicin A Natural products O1C(C)C(O)C(OC)C(N)C1OC1C(O)(C)C(O)C(C)OC1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000910423 Homo sapiens Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010073678 Juvenile angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 229930185217 Kesarirhodin Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N Methyl Arachidonyl Fluorophosphonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCP(F)(=O)OC KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMGFKKSCCXUAK-YFZUDYRPSA-N Nbeta-acetylstreptothricin D Chemical compound NCCC[C@H](N)CC(=O)NCCC[C@H](N)CC(=O)NCCC[C@H](NC(=O)C)CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC1=N[C@@H]2C(=O)NC[C@@H](O)[C@H]2N1 WPMGFKKSCCXUAK-YFZUDYRPSA-N 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical class C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 229930187104 Porothramycin Natural products 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 238000007013 Reimer-Tiemann formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001486234 Sciota Species 0.000 description 1
- 206010055953 Scleroedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- JEZZKSQFJNWDCY-UHFFFAOYSA-N Sibanomicin Natural products C1=C2C(=O)N3CC(=CCC)CC3C=NC2=CC=C1OC1OC(C)C(NC)C(C)(O)C1O JEZZKSQFJNWDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- OTABDKFPJQZJRD-UHFFFAOYSA-N Sorangicin A2 Natural products O1C2C=CC=CC=CC(=O)OC(C=C3)C(C(C)=CC(CCCCC(O)=O)C)OC3CC=CCCC=CC(O)C(O)C(O3)CC(O)C(C)C3CC=CC3C(C)C1CC2O3 OTABDKFPJQZJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N Withanolide Natural products O=C1[C@@H](C)[C@H](C)C[C@H]([C@@H](C)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@H]([C@@H]4[C@@H]([C@]5(C)[C@@H](CC4)CCCC5)CC3)CC2)O1 JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N [(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2s)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@@H]1CC=CC(=O)O1 ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- DJUWKQJNJVMFIU-IHAUNJBESA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[bis(2-chloroethyl)amino]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(N(CCCl)CCCl)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O DJUWKQJNJVMFIU-IHAUNJBESA-N 0.000 description 1
- VGAJIIGCSINLBP-IVJDZZAPSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(decanoyloxymethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl decanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCC)O1 VGAJIIGCSINLBP-IVJDZZAPSA-N 0.000 description 1
- YJHYHDSHHWKEIS-CJUKMMNNSA-N [(4S,6S,7R,8S)-11-(2-hydroxyethoxy)-7-methoxy-12-methyl-10,13-dioxo-2,5-diazatetracyclo[7.4.0.02,7.04,6]trideca-1(9),11-dien-8-yl]methyl carbamate Chemical compound CO[C@]12[C@H]3N[C@H]3CN1C1=C([C@H]2COC(N)=O)C(=O)C(OCCO)=C(C)C1=O YJHYHDSHHWKEIS-CJUKMMNNSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- ZUIGQZNTMIGKHP-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-5-(methylcarbamoyloxymethyl)-2-methylsulfanylimidazol-4-yl]methyl n-methylcarbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=O)OCC=1N=C(SC)N(C)C=1COC(=O)NC ZUIGQZNTMIGKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis[hydroxymethyl(methyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-methylamino]methanol Chemical compound OCN(C)C1=NC(N(C)CO)=NC(N(C)CO)=N1 MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- QVBOOBQEGOUUGN-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=C[CH]C2=NC3=C(C[C@@H]4C(C(=O)OC)=CO[C@@H](C)[C@@H]4C4)[N+]4=CC=C3C2=C1 QVBOOBQEGOUUGN-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229950001003 anaxirone Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- XVPSPMLUMQEEIU-PWLJWKHCSA-N antibiotic fr 900482 Chemical compound C1[C@H]2N[C@H]2[C@@]2(O)[C@@H](COC(=O)N)C3=C(O)C=C(C=O)C=C3N1O2 XVPSPMLUMQEEIU-PWLJWKHCSA-N 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 108010005272 antineoplaston A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010005286 antineoplaston A3 Proteins 0.000 description 1
- 108010005569 antineoplaston A5 Proteins 0.000 description 1
- IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N aphidicolin glycinate Chemical compound C1[C@]23[C@]4(C)CC[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@H]4CC[C@@H]3C[C@@H]1[C@@](COC(=O)CN)(O)CC2 IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N avarol Natural products CC1CCC2(C)C(=CCCC2(C)C1(C)Cc3cc(O)ccc3O)C TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N baccharin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]5O[C@]5(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](O)CO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229950006062 benzotript Drugs 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N biphenyl-3-ol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N bmy-27557 Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C(C2=C3[CH]C=CC(Cl)=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC=C(Cl)[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]1O JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- 229950002361 budotitane Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical class NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005158 clanfenur Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVQPGVHVDXIPJF-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;hydron;2-[(2-phosphonatoacetyl)amino]butanedioate;platinum(2+) Chemical compound [H+].[H+].[Pt+2].NC1CCCCC1N.[O-]C(=O)CC(C([O-])=O)NC(=O)CP([O-])([O-])=O BVQPGVHVDXIPJF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N deuterated methanol Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015493 dihematoporphyrin ether Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical class N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007388 dinalin Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- PFWDHRASWSUTIA-KAFJHEIMSA-L disodium;(2s)-5-amino-5-oxo-2-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoate;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1.NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PFWDHRASWSUTIA-KAFJHEIMSA-L 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEDIRANPWGFRX-UHFFFAOYSA-N dob-41 Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(C)OC(=O)C(CO)OC)=CC=CC3=NC2=C1C(O)=O OSEDIRANPWGFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950003860 elmustine Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N ethanolate;1-phenylbutane-1,3-dione;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1.CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFJQXMGTAJTGY-AVBZIYQWSA-N ethyl (2s,5s)-5-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-6-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-2-(2-methylsulfanylethyl)-4-oxohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)C[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 GLFJQXMGTAJTGY-AVBZIYQWSA-N 0.000 description 1
- GNBJDLQEUVOJDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,6-bis(trifluoromethyl)-2,3-dihydrochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)C(C(F)(F)F)OC2=C1 GNBJDLQEUVOJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWIYOZNHYIMDTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 SWIYOZNHYIMDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBPZDWAEWLYNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 FPBPZDWAEWLYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDGMNFPDXNMIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(benzylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 WLDGMNFPDXNMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVHKOHJJUNWHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(difluoromethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound FC(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PNVHKOHJJUNWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYOMVRWEBMPMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(hydroxyiminomethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ON=CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 NBYOMVRWEBMPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUXNUIXJWXLAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 YNUXNUIXJWXLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOHMRKYODCPQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 IIOHMRKYODCPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPRBUJRIOGNBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chlorosulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 WBPRBUJRIOGNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDXMUDNBPWPFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 UXDXMUDNBPWPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYKAZZXSQGNCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound CSC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 AZYKAZZXSQGNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOVYWOANKOPEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound CS(=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 YZOVYWOANKOPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJBEGPCVPYKNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 HSJBEGPCVPYKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXYNZBFJNKBAGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(C)(C)C)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 HXYNZBFJNKBAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N filenadol Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](O)C)C=2C=C3OCOC3=CC=2)CCOCC1 KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- 229950003056 filenadol Drugs 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190064 illudin Natural products 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012496 juvenile nasopharyngeal angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 108010002060 leukoregulin Proteins 0.000 description 1
- 108700020781 liblomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960005535 lidamycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 description 1
- FUVBPRRZRLYXHG-XGIZJYENSA-N methyl (2r,8s)-8-chloro-4-hydroxy-7-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-3,7,8,9-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-f]quinoline-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C(C)[C@@H](Cl)CC=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@H](C5=O)C(=O)OC)=CC2=C1 FUVBPRRZRLYXHG-XGIZJYENSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N mirfentanil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N(C=1N=CC=NC=1)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002136 mirfentanil Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N motretinide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960005406 motretinide Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEIMBUYAZCMEGX-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyldiazenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)N=NCCCl QEIMBUYAZCMEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@@H]1C(NC(=O)CC1)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SRLPZQAEBMZCIJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-2-(dimethylamino)-6-fluorobenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SRLPZQAEBMZCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFNBUBDJCJOGM-OUJCMCIWSA-N n-[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XEFNBUBDJCJOGM-OUJCMCIWSA-N 0.000 description 1
- ZBOYHAZRFJBUEL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethyl]-3-hydroxy-5-(pyridin-3-ylmethoxy)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(=O)NCCN3CCC(CC3)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C(O)=CC2=C1OCC1=CC=CN=C1 ZBOYHAZRFJBUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODMSVBVCPOQRL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=NCCCCCCC(=O)NC(O)C(=O)NCCCCNCCC[NH3+] FODMSVBVCPOQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSOATWWAGIRGE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C BLSOATWWAGIRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXWMGOTZJGIIK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy-3-chlorophenyl]carbamoyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=NC=C(Br)C=N1 WKXWMGOTZJGIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXMAIWXPZGQNCR-KRWDZBQOSA-N n-propyl-10-[(2s)-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)N1C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(C=C21)C(=O)NCCC)N1CCCC1 KXMAIWXPZGQNCR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AUWFXUHWMBMPTI-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylnitrous amide Chemical compound O=NNC1=CN=CC=N1 AUWFXUHWMBMPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 1
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- KDRKQBMPDQDAJW-UHFFFAOYSA-N piroxantrone Chemical compound OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCCN KDRKQBMPDQDAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001746 piroxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930187812 pyrindamycin Natural products 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 description 1
- 108010026350 restrictin-P Proteins 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001444 retinoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- RQHZAASWYUEYCJ-JVWHUAOPSA-N siwenmycin Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H]5O[C@@H]6O[C@H](C)C(=O)C[C@@H]6O[C@H]5C4)[C@H](C3)N(C)C)C[C@@](CC)(O)[C@H](C(=O)OC)C1=C2 RQHZAASWYUEYCJ-JVWHUAOPSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- OTABDKFPJQZJRD-QLGZCQHWSA-N sorangicin a Chemical compound C([C@@H]1O[C@H]([C@@H](OC(=O)/C=C\C=C/C=C/[C@H]2O3)C=C1)C(/C)=C/[C@@H](CCCCC(O)=O)C)\C=C\CC\C=C\[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1C\C=C\[C@H]1[C@H](C)[C@H]3C[C@H]2O1 OTABDKFPJQZJRD-QLGZCQHWSA-N 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIWRSIQAIKKEY-DSQGJUKISA-N spatol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2O[C@@H]2C(=C)[C@H]2[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]3([C@H](O)C2)C)CC[C@H]4C)C1(C)C MFIWRSIQAIKKEY-DSQGJUKISA-N 0.000 description 1
- MFIWRSIQAIKKEY-UHFFFAOYSA-N spatol Natural products CC1CCC(C2(C(O)C3)C)C1C2C3C(=C)C1OC1C1OC1(C)C MFIWRSIQAIKKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- LLWMPGSQZXZZAE-UHFFFAOYSA-N stypoldione Natural products C1C(C(C(=O)C=C2C)=O)=C2OC21C1(C)CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C1CCC2C LLWMPGSQZXZZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- SRXBXVZOQNUGMC-UBOCCBBCSA-N sun-0237 Chemical compound O[C@@H]([C@]1(C)[C@@H]23)C(=O)C=C(C)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]43CO[C@@]2(O)[C@H](O)C(=C)[C@@H]4[C@@H](OC(=O)/C=C/CCCCCCCC)C(=O)O1 SRXBXVZOQNUGMC-UBOCCBBCSA-N 0.000 description 1
- XOCICDFNNMOAKJ-OLGFVZGESA-N sun-2071 Chemical compound O[C@@H]([C@]1(C)[C@@H]23)C(=O)C=C(C)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]43CO[C@@]2(O)[C@H](O)C(=C)[C@@H]4[C@@H](OC(=O)/C=C(C)/CCCCC)C(=O)O1 XOCICDFNNMOAKJ-OLGFVZGESA-N 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- ISTOHHFNKVUOKP-BRUMOIPRSA-N terpentecin Chemical compound O=CC(=O)[C@@]1([C@H](O)C[C@@]2(C)[C@H]3[C@](C(=CCC3)C)(C)C(=O)[C@H](O)[C@H]2C)CO1 ISTOHHFNKVUOKP-BRUMOIPRSA-N 0.000 description 1
- ISTOHHFNKVUOKP-UHFFFAOYSA-N terpentecin Natural products CC1C(O)C(=O)C(C(=CCC2)C)(C)C2C1(C)CC(O)C1(C(=O)C=O)CO1 ISTOHHFNKVUOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-UHFFFAOYSA-N thaliblastine Natural products CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(CC3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950004047 tiprotimod Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N tributyl(phenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=C1 SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N vintriptol Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)OCC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N 0.000 description 1
- 229950003415 vintriptol Drugs 0.000 description 1
- 229950005839 vinzolidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Popisuje se skupina benzopyranových derivátů pro použití při
léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, jako
jsou zánět, artritida, bolest a horečka. Předmětem zvláštního
zájmu jsou sloučeniny definované obecným vzorcem T, ve
kterých X je kyslík, síra, skupina CRcRb nebo NRa, Rje
karboxylová, aminokarbonylová, Cr
Cóalkylsulfonylaminokarbonylová nebo Cr
C6alkoxykarbonylová skupina, R" je H, fenyl, thienyl nebo
C2-C6alkenylová skupina, R1 je C|-C3perfluoralkylová, Cr
C6alkylthio, Ci-C6alkoxy-, nitro-, kyano-(C,-C3)alkylová
skupina, nebo atom chloru, A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z
atomů CaN, přičemž alespoň 2 z atomů A1 až A4 jsou atomy
C nebo R2 s kruhem A tvoří skupinu naftylovou,
chinolynovou, isochinolylovou, chinolizinylovou,
chinoxalinylovou nebo dibenzofurylovou a ostatní symboly
Description
Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu
Oblast techniky
Tento vynález patří do oblasti protizánětlivých farmaceutických prostředků a zejména se týká sloučenin, prostředků a způsobů pro léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, jako je zánět a poruchy vztahující se k zánětu.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny hrají důležitou úlohu při zánětlivém procesu a inhibice prostaglandinů, zejména inhibice tvorby PGGz, PGH2 a PGE2, je společným cílem při objevování protizánětlivých léků. Avšak běžné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), které jsou účinné při snižování bolesti indukované prostaglandiny a otoků spojených se zánětlivým procesem, jsou též účinné při ovlivňování jiných procesů regulovaných prostaglandiny, které nesouvisí se zánětlivým procesem. Proto může použití vysokých dávek nejběžnějších NSAID vést k závažným vedlejším účinkům včetně vředů ohrožujících život, které omezují jejich terapeutické možnosti. Alternativou léčby NSAID je užívání steroidů, které mají ještě drastičtější vedlejší účinky, zejména při dlouhodobém léčení .
Dříve známé NSAID brání tvorbě prostaglandinů inhibicí enzymů v lidském organismu při metabolické cestě kyselina arachidonová/prostaglandin včetně enzymu cyklooxygenasy (COX). Nedávný objev indukovatelného enzymu zvaného cyklooxygenasa-2 (COX-2) nebo prostaglandin G/H synthasa II poskytuje reálný cíl inhibice, která účinněji snižuje zánět a vede k menšímu počtu drastických vedlejších účinků a k jejich zmenšení.
Odkazy poskytnuté níže, které popisují protizánětlivou účinnost, ukazují na pokračující snahy o nalezení účinného protizánětlivého prostředku. Nové benzopyranové, dihydrochinolinové, benzothiopyranové a dihydronaftalenové deriváty, které se zde popisují, jsou takovými bezpečnými a účinnými protizánětlivými prostředky, které dále podporují tyto snahy. Substituované benzopyranové, dihydrochinolinové, benzothiopyranové a dihydronaftalenové deriváty popisované zde přednostně selektivně inhibují cyklooxygenasu-2 více než cyklooxygenasu-l.
U.S. patent č. 5 618 843 Fishera a kol. popisuje genericky kyselé substituované bicyklické zbytky jako antagonisty Ilb/IIIA. Publikace WO 94/13659 z 23. června 1994 popisuje kondenzované benzosloučeniny pro léčení poruch CNS. Manrao a kol. [J. Indián. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)] popisuje karboxykumarinimidové deriváty a jejich antimykotickou účinnost. U.S. patent č. 5 348 976 Shibaty a kol. popisuje amidové substituované benzopyrany jako antimykotika.
Publikace W096/40110 z 19. prosince 1996 popisuje benzopyranové deriváty jako tyrosinkinasové modulátory. Loiodice a kol. [Tetrahedron, £, 1001-11 (1995)] popisují přípravu 6-chlor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyrankarboxylových kyselin.
Clemence a kol. [J. Med. Chem., 31, 1453-62 (1988)] popisují 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozí látky pro přípravu protizánětlivých prostředků. Lazer a kol. [J. Med. Chem., 40. 980-89 (1997)] popisují benzothiopyranové karboxylaty jako výchozí látky pro přípravu protizánětlivých prostředků.
Byly popsány benzopyran-3-karboxylové kyseliny. Gupta a kol. [Indián J. Chem., 21B. 344-347 (1982)] popisuje kyselinu chromen-3-karboxylovou jako meziprodukt při přípravě centrálně působících svalových relaxačních prostředků. René a Royer [Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10. 72-78 (1975)] popisují přípravu kyseliny chromen-3-karboxylové.
U.S. patent č. 4 665 202 Rimbaulta a kol. popisuje
2-fenyl-substituované flaveny a thioflaveny jako inhibitory 5-lipoxygenasy. U.S. patent č. 5 250 547 Locheada a kol. popisuje benzopyranové deriváty jako inhibitory 5-lipoxygenasy. Satoh a kol. [J. Med. Chem., 36. 3580-94 (1993)] popisují substituované chromeny jako inhibitory 5-lipoxygenasy a konkrétněji kyselinu 6-benzyloxy-2H-benzopyran-3-karboxylovou jako meziprodukt.
Dosud však nebyly popsány sloučeniny podle tohoto vynálezu jako inhibitory cyklooxygenásy.
Podstata vynálezu
Skupina sloučenin použitelných při léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 se definuje obecným vzorcem I'
(Γ ) ve kterém se
X volí z případů atom kyslíku, atom síry, skupina CRcRto a NRa,
Ra se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, případně substituovaná fenyl-(C -C alkylová skupina), alkylsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, acyl- a karboxy-(Cx-Ce alkylová skupina),
Rb a RG se nezávisle volí z případů atom vodíku, C -C6 alkylová skupina, fenyl-(Cx~C3 alkylová skupina), Cx-C3 perfluoralkylová skupina, atom chloru,
Cx-Ce-alkylthioskupina, Cx-Ce alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(Cx-C3 alkylová skupina),
CRcRto tvoří cyklopropylovy kruh,
R se volí z případů karboxylová skupina, aminokarbony5 lová skupina, C -C alkylsulfonylaminokarbonylová skupina a C -Cg alkoxykarbonylová skupina,
R'' se volí z případů atom vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina, C2-Cg alkinylová skupina a C2-Cg alkenylová skupina,
R1 se volí z případů C -C perfluoralkylová skupina, atom chloru, C_L-Cg alkylthioskupina, C_L-Cg alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(Ci-C3 alkylová skupina),
R2 je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C -Cg alkylová skupina, C2~Ce alkenylová skupina, C2-Cg alkinylová skupina, halo-(C2-Ce alkinylová skupina), aryl-(Ci-C3 alkylová skupina), aryl-(C2-Cg alkinylová skupina), aryl-(C2-C alkenylová skupina, C -C alkoxyskupina, methylendioxyskupina, C -C alkylthioskupina, Ci-Cg alkylsulfinylová skupina, skupina -O(CF2) 0-, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, C -C alkoxy-(Ci-Cg alkylová skupina), aryl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), heteroaryl-(Ci-Cg alkyloxyskupina), aryl-(Ci-Cg alkoxy) - (C3L-Cg alkylová skupina), C -C haloalkylová skupina, C -Cg haloalkoxyskupina, Cx-Cg haloalkylthioskupina, Cx-Cg haloalkylsulfinylová skupina,
C -C haloalkylsulfonylová skupina, (Ci-C3 haloalkyl) - (Ci-C3 hydroxyalkylová skupina), C -Cg hydroxyalkylová skupina, hydroxyimino-(C -Cg alkylová skupina) , C_L-Cg alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl- (C;L-Cg alkylaminoskupina) , heteroarylaminoskupina, heteroaryl-(C -C alkylamínoskupina), nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, C -C6 alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aryl-(C -C alkylaminosulfonylová skupina), heteroaryl-(Cx-C6 alkylaminosulfonylová skupina), heterocyklylsulfonylová skupina, C -C alkylsulfonylová skupina, aryl - (C^-C^. alkylsulfonylová skupina) , případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(C -C alkylkarbonylová skupina), heteroaryl-(C -C alkylkarbonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -C alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, C -Ce haloalkylkarbonylová skupina a C_l-C6 alkylkarbonylová skupina a atomy kruhu A,
A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 2 z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo
R2 spolu s kruhem A tvoří skupinu zvolenou z případů naftylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinolizinylová skupina, chinoxalinylová skupina a dibenzofurylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin
Příbuzná skupina sloučenin použitelných při léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 se definuje obecným vzorcem I
(I) ve kterém
X se volí z případů atomu síry či kyslíku a skupina
NRa,
R“ je alkylová skupina,
R se volí z případů karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylsulfonylaminokarbonylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,
R1 se volí z případů haloalkylová skupina, alkylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina případně substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů alkylthioskupina, nitroskupina a alkylsulfonylová skupina a
R2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, aralkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aralkyloxyskupina heteroaralkyloxyskupina, haloalkylová skupina, haloalkoxyskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, heteroarylaminoskupina, heteroarylalkylaminoskupina, nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aralkylaminosulfonylová skupina, heteroaralkylaminosulfonylová skupina, heterocyklosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aralkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbony1ová skupina a alkylkarbonylová skupina nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin
Sloučenina podle tohoto vynálezu může být použitelná, avšak bez omezení na tyto případy, při léčení zánětu některé osoby nebo při léčení jiné poruchy zprostředkované cyklooxygenasou-2, jako je analgetické použití při léčení bolesti anebo bolestí hlavy nebo při léčení horečky. Například lze sloučeninu podle tohoto vynálezu použít při léčení artritidy včetně, avšak bez omezení na tyto typy, revmatické artritidy, spondyloartropatií, dnavé artritidy, osteoartritidy, systémového lupus erythematosus a juvenilní artritidy. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít při léčení astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, při počátku předčasného porodu, při tendinitidě, bursitidě, chorobách jater včetně hepatitidy, při stavech kůže, jako je psoriasa, ekzem, popáleniny a dermatitida, a při pooperačních zánětech včetně případů po očních operacích, jako jsou operace katarakty a refrakčních vad. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít pro léčení gastrointestinálních stavů, jako je zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova choroba, gastritida, dráždivý střevní syndrom a ulcerativní kolitida. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít při léčení zánětu při takových onemocněních, jako jsou migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleroedém, revmatická horečka, diabetes typu I, onemocnění nervosvalového spojení včetně myasthenia gravis, onemocnění bílé hmoty mozkové včetně sclerosis multiplex, sarcoidosa, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositida, gingivitida, nefritida, reakce z přecitlivělosti, otoky po poraněních včetně edému mozku, ischemie myokardu a podobně. Tuto sloučeninu lze též použít při léčení očních onemocnění, jako je retinitida, konjunktivitida, retinopatie, uveitida, oční fotofobie a při akutním poranění oční tkáně. Tuto sloučeninu lze též použít při léčení zánětů, jako jsou záněty doprovázející virové infekce a cystřekou fibrózu. Tuto sloučeninu lze použít při léčení určitých poruch centrální nervové soustavy, jako jsou kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby, a poškození centrální nervové soustavy následkem mrtvice, ischemie a poranění. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít jako protizánětlivý prostředek, jako je tomu při léčbě artritidy, s další prospěšnou skutečností významně nižších škodlivých vedlejších účinků. Tuto sloučeninu lze též použít při léčbě alergické rýmy, syndromu dýchacích obtíží, endotoxinového šokového syndromu, a při onemocnění jater. Sloučeninu lze též použít při léčení bolesti, avšak bez omezení na pooperační bolesti, bolesti zubů, svalů a bolesti spojené s nádorovým onemocněním. Tuto sloučeninu lze též použít při léčení demencí. Pojem léčení zahrnuje částečnou či úplnou inhibici demence, včetně Alzheimerovy choroby, vaskulární demence, multiinfarktové demence, pre-senilní demence, alkoholové de mence a senilní demence.
Způsob popsaný výše lze použít, bez omezení na vyjmenované případy, při léčení a prevenci kardiovaskulárních poruch určité osoby souvisejících se zánětem. Tento způsob lze použít při léčení a prevenci vaskulárních chorob, při onemocnění věnčitých tepen, při aneurysmatu, arteriosklerose, aterosklerose včetně kardiochirurgického léčení aterosklerosy, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, trombosy, včetně venózní trombosy, angíny pectoris včetně nestabilní angíny pectoris, zánětu koronárního plátu, bakteriálně indukovaného zánětu, včetně indukce Chlamydiemi, viry a včetně zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako je vaskulární implantace včetně chirurgického zavedení koronárního bypasu, revaskularizačnich způsobů včetně angioplastiky, zavedení stentu, endarterektomie, či dalších invasivních zákroků prováděných na tepnách, žilách a kapilárách.
Tuto sloučeninu lze též použít, avšak bez omezení na tyto případy, při léčení poruch souvisejících s angiogenesou u určité osoby. Podle tohoto vynálezu se sloučenina podává osobě, která potřebuje inhibici angiogenesy. Tento způsob lze použít pro léčení neoplasií včetně metastáz, oftalmologických stavů, jako je odmítnutí rohovkového štěpu, oční neovaskularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace po poranění či infekci, diabetické retinopatie, makulární degenerace, retrolentální fibroplasie a neovaskulárního glaukomu, ulcerativních chorob, jako je žaludeční vřed, patologických avšak nemaligních stavů, jako je hemangiom včetně infatilních hemaginomů, angiofibromu nosohltanu a vaskulární nekrózy kostí a poruch ženské reprodukční soustavy, jako je endometriosa.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít pro prevenci či léčbu neoplasie včetně rakoviny, jako je kolorektální nádor, nádory mozku, nádory kostí, epiteliální buněčná neoplasie (epiteliální karcinom), jako je basální buněčný karcinom, adenokarcinom, gastrointestinální rakovina, jako je nádor rtu, úst, jícnu, tenkého střeva a žaludku, tlustého střeva, jater, žlučníku, slinivky, vaječníků, hrdla, plic, prsu a kůže, jako jsou skvamosně buněčné a bazálně buněčné nádory, nádory prostaty, ledvin a další známé nádory napadající buňky epitelu v celém těle. Přednostně se volí neoplasie z oblasti gastrointestinálních nádorů, nádorů jater, žlučníku, slinivky, vaječníků, prostaty, hrdla, plic, prsu a kůže, jako je skvamosně bazálně buněčný nádor. Tuto sloučeninu lze též použít pro léčení fibrosy vyskytující se při radiační terapii. Tento způsob lze též použít pro léčení osob s adenomatosními polypy včetně familiární adenomatosní polyposy (FAP). Navíc lze tento způsob použít pro prevenci polypů u pacientů s rizikem FAP.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze podávat buď samotnou nebo v kombinaci s přídavnými způsoby léčení známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, pro prevenci či léčení neoplasie. Alternativně lze sloučeninu, která se zde popisuje, použít při kombinované terapii. Například lze tuto sloučeninu podávat samotnou či ve spojení s jinými antineoplastickými prostředky či jinými prostředky pro inhibici růstu nebo s jinými léky či živinami.
Existuje velké množství antineoplastických prostředků komerčně užívaných, klinicky hodnocených a ve stavu preklinického vývoje, které lze zvolit pro léčení neoplasie kombinovanou lékovou chemoterapií. Tyto antineoplastické prostředky patří do několika velkých kategorií, jmenovitě mezi antibiotika, alkylační prostředky, antimetabolity, hormonální prostředky, imunologické prostředky, prostředky typu interferonu a do kategorie různých prostředků. Alternativně lze použít jiné antineoplastické prostředky, jako jsou metalomatricové proteasy (MMP), SOD-mimika či inhibitory .
První skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu zahrnuje antimetabolitové antineoplastické prostředky. Vhodné antimetabolitové antineoplastické prostředky lze zvolit ze skupiny zahrnující 5-FU-fibrinogen, kyselinu acanthilistovou, aminothiadiazol, brequinar sodný, karmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentylcytosin, cytarabinfosfat-stearat, cytarabinové konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosid, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck et Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfat, 5-fluoruracil,
N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norsperraidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plikamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, tyrosinkinasové inhibitory, tyrosinproteinkinasové inhibitory, Taiho UFT a uricytin.
Další skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnuje alkylační antineoplastické prostředky. Vhodné alkylační antineoplastické prostředky lze zvolit ze skupiny zahrnující Shionogi 254-S, aldofosfamidové analogy, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane,
Wakunaga CA-102, carboplatin, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustin, diplatinové cytostatikum, distamycinové deriváty ErBa, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustinfosfat sodný, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKT-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SKetF- -101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatin a trimelamol.
Třetí skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnuje antineoplastické prostředky typu antibiotik. Vhodné antineoplastické prostředky typu antibiotik lze zvolit ze skupiny zahrnující Taiho 4181-A, aklarubicin, aktinomycin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysininový derivát, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomyciny, Nippon Soda, anthracyklin, azinomycin-A, bisukaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557,
Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinsulfat, bryostatin-1,
Taiho C-1027, kalichemycin, chromoximycin, daktinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobak14 tin, gregatin-A, grinkamycin, herbimycin, idarubicin, illudiny, kazusamycin, kesarirhodiny, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenktin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
Čtvrtá skupina antineoplastických prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnuje různé antineoplastické prostředky zvolené ze skupiny obsahující alfa-karoten, alfa-difluormethylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfethinil, amsakrin, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, aphidikolinglycinat, asparaginasu, Avarol, bakcharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, boron-10 Vestar, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, karacemid, karmethizolhydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warmer-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, klanfenur, klaviridenon, sloučeninu ICN 1259, slou15 ceninu ICN 4711, Kontrakan, Yakult Honsha CPT-11,krisnatol, kuraderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, maleat DABIS, dakarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrinether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin,
Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, galliuranitrat, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovinu, BTG ICRF-187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck
LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, merokyaninové deriváty, methylanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaniny, nafazatron, Taisho NCU-190, nocodazolové deriváty, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotid, Ono 0N0-112, ochizanocin, Akzo Org-10172, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707,
Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrin, kyselinu polypreovou, Efamolporfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, proteasu Invitron nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restriktin-P, retelliptin, kyselinu retinovou, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SKetF-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237,
Suntory SUN 2071, superoxiddismutasu, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfat, vinkristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy a Yamanouchi YM-534.
Příklady radioprotektivních prostředků použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou AD-5, adchnon, aminfostinové analogy, detox, dimesna,
1-102, MM-159, N-acylované dehydroalaniny, TGF- Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, transdermální ketoprofen, nabumeton, superoxiddismutasa (Chiron) a superoxiddismutasa Enzon.
Kromě použitelnosti v humánním léčení lze tyto sloučeniny též použít při veterinárním léčení zvířat chovaných v domácnosti, exotických zvířat a zemědělských zvířat, včetně savců, hlodavců a podobně. Preferovanějšími zvířaty jsou koně, psi a kočky.
Tyto sloučeniny lze též použít v souběžné terapii, částečně či úplně, místo jiných konvenčních protizánětlivých prostředků, například spolu se steroidy, NSAID, inhibitory iNOS, inhibitory 5-lipoxygenasy, antagonisty receptorů LTB4 a inhibitory hydrolasy LTA4.
Vhodné inhibitory hydrolasy LTA4 zahrnují RP-64966, benzylester kyseliny (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxymáselné (Scripps Res. Inst.), N-[2(R)-(cyklohexylmethyl) -3-(hydroxykarbamoyl)- propionyl]-L-alanin (Searly), kyselinu 7 -[4-(4-ureidobenzyl)fenyl]heptanovou (Rhone17
-Poulenc Rorer), a lithiovou sůl kyseliny 3-[3-(lE,3E-tetradekadienyl)-2-oxiranyl]benzoové (Searle).
Vhodní antagonisté receptorů LTB^ zahrnují mimo jiné ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, sloučeninu Ciba Geigy CGS-25019C, sloučeninu Leo Denmark ETH-615, sloučeninu Merck MAFP, sloučeninu Terumo TMK-688, sloučeninu T-0757, sloučeniny Lilly LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 a LY-255283, LY-293111, 264086 a 292728, sloučeniny ONO ONO-LB457, ONO-4057 a ONO-LB-448, sloučeninu Shionogi S-2474, kalcitrol, sloučeniny Lilly, sloučeniny Searle SC-53228, SC-41930, SC-50605 a SC-51146, sloučeninu Warner Lambert BPC 15, sloučeninu SmithKline Beecham SB-209247 a sloučeninu SKF-104493.. Přednostně se antagonista receptorů LTB4 volí ze skupiny zahrnující kacitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, sloučeninu Ciba Geigy CGS-25019C, sloučeninu Leo Denmark ETH-615, sloučeninu Lilly LY-293111, sloučeninu Ono ONO-4057 a sloučeninu TMK-688.
Vhodné inhibitory 5-LO zahrnují mimo jiné sloučeniny Abbott A-76745, 78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolen, masoprokol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastinhydrochlorid, enazadremfosfat a bunaprolast.
Tyto sloučeniny se mohou též používat v kombinaci s opioidy a jinými analgetiky včetně mimo jiné narkotických analgetik, antagonistů receptorů Mu, antagonistů receptorů Koppa, nenarkotických (to jest nenávykových) analgetik, inhibitorů vychytávání monoaminů, prostředků regulujících ade18 nosin, derivátů kannabinoidu, antagonistů látky P, antagonistů receptorů neurokininu-l a blokátorů sodíkových kanálů. Preferovanější jsou kombinace se sloučeninami zvolenými ze seznamu morfin, meperidin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrokodon, oxykodon, methadon, Tramadol [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorfin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamol), propoxyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP63l, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, akadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemat, Dynorfin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99 994 a CP-99 994.
Tyto sloučeniny lze užít v kombinaci s l či více antihistaminiky, prostředky proti městnání, diuretiky, prostředky proti kašli či s jinými prostředky, které jsou podle předchozích znalostí účinné v kombinaci s protizánětlivými prostředky.
Pojem prevence zahrnuje buď bránění nástupu klinicky zřejmých kardiovaskulárních poruch vcelku nebo prevenci nástupu některého preklinicky zřejmého stadia kardiovaskulární poruchy u jednotlivých osob. To zahrnuje profylaktické ošetřování osob s rizikem rozvoje některé kardiovaskulární poruchy.
Pojem terapeuticky účinné slouží pro označení množství každého prostředku, které dosáhne cíle zlepšení závažnosti poruchy a frekvence výskytu v průběhu ošetřování každým jednotlivým prostředkem při předcházení nepříznivým vedlejším účinkům obvykle souvisejícím s alternativními způsoby léčení.
Tento vynález přednostně zahrnuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2 více než cyklooxygenasu-1. Přednostně vykazují tyto sloučeniny ICso pro cyklooxygenasu-2 méně než zhruba 0,5 μΜ a mají též poměr selektivity pro inhibici cyklooxygenásy-2 a cyklooxygenasy-1 alespoň 50 a ještě lépe alespoň 100. Dokonce ještě preferovanější jsou sloučeniny s IC__o pro cyklooxygenasu-1 vyšší než zhruba 5 μΜ. Taková preferovaná selektivita může ukazovat na schopnost snižovat výskyt běžných vedlejších účinků vyvolaných NSAID.
Preferovaná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X je atom kyslíku či síry,
R se zvolí jako karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina,
R1 je nižší haloalkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina a fenylová skupina a
R2 značí jednu či více skupin zvolených jako atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší haloalkoxyskupinu, nižší alkylaminosulfonylovou skupinu, pétičlennou Či šestičlennou heteroarylalkylaminosulfonylovou skupinu, nižší aralkylaminosulfonylovou skupinu, pětičlennou či šestičlennou nižší alkylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinu, nižší aralkylkarbonylovou skupinu a nižší alkylkarbonylovou skupinu, nebo
R3 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo její isomer či farmaceuticky přijatelná sůl.
Preferovanější skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
X je atom kyslíku či síry,
R je karboxylová skupina,
R1 je nižší haloalkylová skupina,
R2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu nižší alkylová skupina, nižší haloalkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroarylalkylaminosulfonylová skupina, nižší aralakylaminosulfonylová skupina, nižší a1kylsulfonylová skupina, šestičlenná heterocyklosulfonylová skupina obsahující atom dusíku, případně substituovaná fenylová skupina, nižší aralkylkarbonylová skupina a nižší alkylkarbony1ová skupina, nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu, nebo její isomer či farmaceuticky přijatelná sůl.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce I, ve které
R je karboxylová skupina,
R1 se volí jako fluormethylová skupina, chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, trichlormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, difluorethylová skupina, difluorpropylová skupina, dichlorethylová skupina, dichlorpropylová skupina, difluormethylová skupina a trifluormethylová skupina a
R2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropyloxyskupina, terč.butyloxyskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, N,N-dimethylaminoskupina, N,N-diethylaminoskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina, N-(2-furylmethyl)aminosulfonylová skupina, nitroskupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina,
N-methy1aminosulfonylová skupina, N-ethylsulfonylová skupina, 2,2-dimethylethylaminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-(2-methylpropyl)aminosulfonylová skupina, N-morfolinosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, benzylkarbonylová skupina, 2,2-dimethylpropylkarbonylová skupina, fenylacetylová skupina a fenylová skupina, nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo jejich isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je karboxylová skupina,
R1 je trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová sku22 pina,
R2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina, N-(2-furylmethyl)aminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-(2,2-dimethylethyl)aminosulfonylová skupina, dimethylaminosulfonylová skupina, 2-methylpropylaminosulfonylová skupina, N-morfolinsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, benzylkarbonylová skupina a fenylová skupina nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo jejich isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl.
Jedna preferovaná skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce I1, ve kterém
X je atom kyslíku, atom síry, skupina CRcRto nebo NRa,
Ra se zvolí jako atom vodíku, C -C alkylová skupina (případně substituovaná fenyl)-(C -C3 alkylová skupina), acylová skupina a karboxy-(Ci-C6 alkylová skupina),
Rto a Rto se nezávisle zvolí jako atom vodíku, C^-C alkylová skupina, fenyl-(Ci-C3 alkylová skupina), C -C3 perfluoralkylová skupina, atom chloru, alkylthioskupina, C -C alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C -C alkylová skupina) ,
R se zvolí jako karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -Ce alkylsulfonylaminokarbonylová skupina a Cx-Cg alkoxykarbonylová skupina,
R' se zvolí z případů atom vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina a Cz-Cg alkenylová skupina,
Rx se zvolí jako C -C perfluoroalkylová skupina, atom chloru, C -C alkylthioskupina, Cx-Cg alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(C^-C^ alkylová skupina),
R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, Cx-Cg alkylová skupina, C2-Cg alkenylová skupina, C2-Cg alkinylová skupina, halo-(C2-Cg alkinylová skupina), Cx-Cg alkoxyskupina, methylendioxyskupina, Cx-Cg alkylthioskupina, Cx-Cg alkylsulfinylová skupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, (Cx~Cg alkoxy)-(Cx~Cg alkylová skupina), aryl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), heteroaryl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), aryl-(Cx-Cg alkoxy)-(Cx-Cg alkylová skupina) , Cx-Cg haloalkylová skupina, Cx-Cg haloalkoxyskupina,
C -C haloalkylthioskupina, Cx-Cg haloalkylsulfinylová skupina, C -C haloalkylsulfonylová skupina, (Cx-C3 haloalkyl) -(Cx-C3 hydroxyalkylová skupina), Cx-Cg hydroxyalkylová skupina, hydroxyimino-(Cx-Cg alkylová skupina), Cx-Cg alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl-(Cx-Cg alkylaminoskupina), heteroarylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, Cx-Cg alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aryl-(Cx-Cg alkylaminosulfonylová skupina), heteroaryl-(Cx-Cg alkylaminosulfonylová skupina), heterocyklylsulfonylová skupina, Cx-Cg alkylsulfonylová skupina, aryl-(Cx-Cg alkylsulfonylová skupina), případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(C -C alkylkarbonylová skupina), heteroaryl-(C -C alkylkarbonylová skupina) , heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, C=L-Cg alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, C;L-Ce haloalkylkarbonylová skupina a alkylkarbonylová skupina a atomy kruhu A,
A1, A2 a A4 se nezávisle zvolí z atomu uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu nebo jejich isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém se
X zvolí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NRa, ve které
Ra se zvolí z případů atom vodíku, C;l-C3 alkylová skupina a (případně substituovaná fenyl)methylová skupina,
R' se zvolí z případů atom vodíku a C2-Cg alkenylová skupina,
R je karboxylová skupina,
R1 se zvolí jako C -C perfluoralkylová skupina,
R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C/-C6 alkylová skupina, C2-Cs alkenylová skupina, C2-Cg alkinylová skupina, halo-(C2-Cs alkinylová skupina), fenyl-(Cx-Cg alkylová skupina, fenyl-(C2-Cg alkinylová skupina, fenyl-(C2~Cg alkenylová skupina, C -C alkoxyskupina, methylendioxyskupina, (Cý-C, alkoxy) - (C_l-C3 alkylová skupina, Cx-C3 alkyl thioskupina,
C -C alkylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, (Cx~C3 haloalkyl)-(Cx-C3 hydroxyalkylová skupina, fenyl-(C -C alkyloxy)-(C1-C3 alkylová skupina), C -C haloalkylová skupina, Ci-C3 haloalkoxyskupina, C -C haloalkylthioskupina, Cx-C hydroxylakylová skupina, (Cx-C3 alkoxy)-(C -C alkylová) skupina, hydroxyimino-(C -C3 alkylová skupina), C -Cg alkylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-Cx-Cg alkyl)aminosulfonylová skupina,
N-(heteroaryl-C -Ce alkyl)aminosulfonylová skupina, fenyl-(Cx-C3 alkylsulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklylsulfonylová skupina, Cx~Cg alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná 5- až 9-členná heteroarylová skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylkarbonylová skupina), fenylkarbonylová skupina,
4-chlorfenylkarbonylová skupina, 4-hydroxyfenylkarbonylová skupina, 4-trifluormethylfenylkarbonylová skupina,
4-methoxyfenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a Cx-Cg alkylkarbonylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 atomy z A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo R2 spolu s kruhem tvoří naftylovou skupinu, benzofurylfenylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl těchto slouče26 nin.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NRa, kde Ra se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina, (4-kyano)benzylová skupina a (4-nitro)benzylová skupina,
R je karboxylová skupina,
R' se volí jako atom vodíku nebo ethenylová skupina,
R1 se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,
R2 značí 1 či více skupin zvolených nezávisle z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, tri27 fluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(fůrylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, fluoru, bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná fenylkarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, formylovou skupinou a methylkarbonylovou skupinou, atomy kruhu A
Ax, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelnou sůl těchto sloučenin.
V rámci obecného vzorce 1' existuje podskupina chromenových sloučenin, ve kterých
X je atom kyslíku, kde
R je karboxylová skupina,
R'' se volí jako atom vodíku a C2-Cg alkenylová skupina,
R1 je C -C3 perfluoralkylová skupina,
R2 značí 1 či více skupin nezávisle volených z případů atom vodíku, atom halogenu, Cx~C6 alkylová skupina, fenyl-(Cx-Ce alkylová skupina), fenyl-(C2-Cg alkinylové skupina), fenyl-(C2-C6 alkenylová skupina), C -C alkoxyskupina, fenyloxyskupina, 5- či 6-členná heteroaryloxyskupina, fenyl- (C -C6 alkyloxyskupina) , 5- či 6-členná heteroaryl- (C -C alkyloxyskupina), Cx-Cg haloalkylová skupina, Cx-Cg haloalkoxyskupina, N-(Cx-Cg alkyl)aminoskupina, N,N-di-(C -C6 alkyl)aminoskupina, N-fenylaminoskupina,
N- (fenyl~C -C alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl-Cx-Cg alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-(Cx-Ce alkyl)aminosulfonylová skupina, N,N-di-(Cx-Cs alkyl)aminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-Cx-C6 alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-Cx-Cg alkyl)aminosulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklyl sulfonylová skupina, C -C6 alkylsulfonylová skupina, případ ně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná
5- či 6-členná heteroarylová skupina, fenyl-Cx-Cg alkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbo nylová skupina, aminokarbonylová skupina a C -C alkylkarbo nylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhliku, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých
X je atom kyslíku,
R je karboxylová skupina,
R' ' se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,
Rx se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,
R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, chloru, bromu, fluoru, jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-i-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina,
3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina pyridyloxyskupina, thi enyl oxy skupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)ami30 noskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulf onylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina,
N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z přípa dů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina a jeden z ato mů kmihu A
Ax, A2, A3 a A4 je atom dusíku a další 3 jsou atomy uhlíku, včetně isomeru či farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Další ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuji sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých
X je atom kyslíku,
R je karboxylová skupina,
R'’ se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,
R1 se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluor ethylová skupina,
R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridinoxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluormethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina,
N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(fůrylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylarainosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina, a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbony1ová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy kruhu A
Ax, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku, včetně isomeru či farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
V rámci obecného vzorce 1' existuje další podskupina benzothiopyranovych sloučenin, ve kterých
X je atom síry,
R je karboxylová skupina,
R1 je C -C3 perfluoralkylová skupina,
R2 značí 1 či více skupin nezávisle volených z případů atom vodíku, atom halogenu, C -C alkylová skupina, fenyl-(C -Ce alkylová skupina), fenyl-(C2-Ce alkinylová skupina), fenyl-(C2-C6 alkenylová skupina), Cx-C alkoxyskupina, fenyloxyskupina, 5- či 6-Členná heteroaryloxyskupina, fenyl-(C -C alkyloxyskupina), 5- či 6-členná heteroaryl- (Cx-Ce alkyloxyskupina), Cx-Ce haloalkylová skupina, Cx-C6 haloalkoxyskupina, Cx-Cs alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-Cx-Cg alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl-C -Ce alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina,
N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová sku pina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-Cx-C6 alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-Cx-Cg alkyl)aminosulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklyl sulfonylová skupina, C -C alkylsulfonylová skupina, případ ně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná
5- či 6-členná heteroarylová skupina, fenyl- (C;L-C6 alkylkarbonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a Ci-Ce alkylkarbonylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku, včetně isomeru či farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je atom síry,
R je karboxylová skupina,
R'' je trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,
R2 značí 1 či více skupin, které se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenylethinylová skupina, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxy34 skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethyl thioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxytrifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethýlova skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina,
N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina,
N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
V rámci obecného vzorce 1' existuje třetí podskupina dihydrochinolinových sloučenin, ve kterých
X je skupina NRa
Ra se volí z případů atom vodíku, Cx-C3 alkylová skupina, fenyl-(Cx-C3 alkylová skupina), acylová skupina a karboxy- (Cx-C3 alkylová skupina),
R je karboxylová skupina,
R1 je Cx-C3 perfluoralkylová skupina,
R2 značí 1 či více skupin nezávisle zvolených z příkladů atom vodíku, atom halogenu, Cx-Cg alkylová skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylová) skupina, fenyl-(C2-Cg alkinylová) skupina, fenyl-(C2-Cg alkenylová) skupina, Cx-Cg alkoxyskupina, fenyloxyskupina, 5- či 6-členná heteroaryloxyskupina, fenyl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), 5- či 6-členná heteroaryl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), Cx-Cg haloalkylová skupina, Cx-Cg haloalkoxyskupina, Cx-Cg alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-Cx-Cg alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl-Cx~Cg alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová sku pina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-Cx-Cg alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-Cx-Cg alkyl)aminosulfonylová skupina, 5- až 8-členná heterocyklyl sulfonylová skupina, Cx-Cg alkylsulfonylová skupina, případ ně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná 5- či 6-členná heteroarylová skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylkar bonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a Cx-Cg alkylkar bonylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je skupina NRa,
Ra se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, {4-methoxy)benzylová skupina, (4-kyano)benzylová skupina a (4-nitro)benzylová skupina,
R je karboxylová skupina,
R'' se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,
R1 se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,
R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenylethinylová skupina, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxy- 37 skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxytrifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina,
N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina,
N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
V rámci obecného vzorce 1' existuje čtvrtá podskupina sloučenin, ve kterých
X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR&,
Ra se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, fenyl-C-C3 alkylová skupina, acylová skupina a karboxy-(C -C alkylová) skupina,
R je karboxylová skupina,
R1 je C -C3 perfluoralkylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 atomy Ax, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku a
R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou či chinolylovou skupinu včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Ještě preferovanější skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých
X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR®·,
R® se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina a (4-kyano)benzylová skupina, (4-nitro)benzylová skupina,
R je karboxylová skupina,
R' se volí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,
R1 se volí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina, atomy kruhu A
A1, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 3 z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo
R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou nebo chinolylovou skupinu včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
v rámci obecného vzorce I též existuje vysoce zajímá vá podskupina sloučenin znázorněných obecným vzorcem II
(II) ve kterém
X se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina
ΝΡΛ ,
R2 je nižší haloalkylová skupina,
R3 se volí z případů atom vodíku a atom halogenu,
R4 se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulf onyl ová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, a 5- či 6-členný dusíkatý heterocyklosulfonylový kruh,
R5 se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina a arylová skupina,
R6 se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a arylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Zvláště zajímavá skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých
R2 je trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina,
R3 se volí z atomů vodíku, chloru a fluoru,
R4 se volí z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, trifluormethoxyskupina, methoxyskupina, benzylkarbonylová skupina, dimethylaminosulfonylová skupina, isopropylaminosulfonylová skupina, methylaminosulfonylová skupina, benzylaminosulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, methylpropylaminosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina a morfolinosulfonylová skupina,
Rs se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru, methoxyskupina, diethylaminoskupina a fenylová skupina a
Re se volí z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, methylová skupina, ethylová skupina, terč.butylová skupina, methoxyskupina a fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
V rámci obecného vzorce I též existuje podskupina vysoce zajímavých sloučenin znázorněných obecným vzorcem Ha
(Ha) ve kterém
R3 se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a atom halogenu,
R4 se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, 5- či 6-členná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a 5- či 6-členná dusí43 kata heterocyklosulfonylová skupina,
Rs se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a
R6 se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Zvláště zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce Ha, ve kterém
R3 se voli z případů atom vodíku a atom chloru,
R4 se volí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,
R5 se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru, a
Rg se volí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či ne44 substituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či ne substituovaná fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
V rámci obecného vzorce I existuje vysoce zajímavá podskupina sloučenin znázorněná obecným vzorcem lib
(lib) ve kterém
R3 se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyaíkylová skupina, nižší alkoxyskupi na a atom halogenu,
R4, se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, alkylthioskupina, nižší haloalkylc vá skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, 5- či 6-členná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a 5- či
6-členná dusíkatá heterocyklosulfonylová skupina,
R5 se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a
Re se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Zvláště zajímavá skupina zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce lib, ve kterém
R3 se volí z případů atom vodíku a atom chloru,
R4 se volí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,
Rs se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru a
R6 se volí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
V rámci obecného vzorce I existuje podskupina vysoce zajímavých sloučenin znázorněných obecným vzorcem líc
(líc) ve kterém
Ra se volí z případů atom vodíku a nižší aralkylová skupina,
R3 se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkoxyskupi47 na a atom halogenu,
R4 se volí z případů atom vodíku, halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, 5- či 6-členná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a 5- či 6-členná dusíkatá heterocyklosulfonylová skupina,
R5 se volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina a
Rs se volí z případů atom vodíku, halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné solí těchto sloučenin.
Zvláště zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty slou48 ceniny obecného vzorce líc, ve kterých
R3 se volí z atomů vodíku a chloru,
R4 se volí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,
Rs se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru a
Re se volí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina, včetně isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Zvláště zajímavá skupina sloučenin v rámci obecného vzorce I zahrnuje následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
6- chlor-2-trifluormethyl-2 -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7- ethyl-2-trifluormethyl-2 -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
2,7-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7- brom-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8- (1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6- chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina,
2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8-ethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7- (1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8- chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
8-brom-6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
6- trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
8-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
5.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7.8- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7- isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
8- fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7.8- dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6.8- bis(l,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7- fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
8- ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
-chlor-8-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6.7- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6.8- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6.8- dibrom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6.8- dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyseliny,
6-chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
-chlor-6-methyl- 2- trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
-chlor-6-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
6,8-difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8-brom-6 -fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
8-brom-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
8-brom-5-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
6-chlor-8- fluor-2 -trifluormethyl- 2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
6- brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7- (Ν,Ν-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6- [ [ (fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-aminosulfonyl- 2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina,
6-[(l,1-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l
-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-methylsulf onyl-2-trifluorme thyl-2 Η-1-benz opyran-3 -karboxylová kyselina,
8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-N,N-diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6-[[(2-furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-[(fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6- [ [(fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-jod-2-trifluo rme thy1-2H-l-benz opyran-3 -karboxylová kyselina,
6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
-brom- 6 - chlor- 2 - trif luormethyl - 2H-1 -benzopyran- 3 -karboxylová kyselina,
6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina,
5.6- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
2.6- bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
5.8- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6.8- dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
5- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kysleina,
6- benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kysleina,
6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina,
6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxyová kyselina,
8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6- chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
7- (1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina,
6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benz opyran-3 -karboxy1ová kyselina,
6-chlor-8-((4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-356
-karboxylová kyselina,
6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6- (4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6- (2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6- (1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
7- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6.7- dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
8- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6- chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
7- chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6.7- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6, 8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6.8- dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-358
-chinolinkarboxylová kysleina,
6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l,2-dihydro-1-methyl-2 -(trifluormethyl)-3-chinolin karboxylová kyselina,
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, 6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina,
2-trifluormethyl-2H-naftho[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina,
2-trifluormethyl-3H-naftho[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,
2- trifluormethyl-2H-naftho[2,3 -b]pyran-3-karboxylová kyselina,
5- (hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano- [2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,
6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina,
3- (trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina.
Preferovaná skupina konkrétních zvláště zajímavých sloučenin v rámci obecných vzorců I a 1' zahrnuje následující sloučeniny:
(S)- 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S) - 7-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (S)- 8-ethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 8 -fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 7 -isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)- 8-fenyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7,8 -dimethy1-2-tri fluormethyl-2 Η-1-benz opyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,8-bis(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (S)-7-(1-methylethyl}-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-fenyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 61
-karboxylová kyselina, (S)- 6,8-dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,8-dimethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 8-chlor-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)- 8-chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6,8-difluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-8~brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)- 8-brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-7-(N,N-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[[fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[(dimethylamino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-aminosulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[(1,1-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl -2 Η-1-benzopyran-3 -ka rboxy1ová kyselina, (S)-6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-methylsulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-6-[[fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-N,N-diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S) -6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6- [ [(2-furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6 - [fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S) -6- [ [ (fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)63
-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-jod-2-tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl}-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,6-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2,6-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,6,7-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7,8-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina, (S)-6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy)-2-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy] -2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)65
-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-(1,l-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(3,3-dimethyl-l-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)
-2H-l-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benz opyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl) -2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-cholorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-167
-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-7-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3 -karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S) -6-chlor-l, 2-dihyd.ro-2- (trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6,7-difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluor methyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy) fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-[4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S) -6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]nafthyridin-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina, (S)-5-(hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,
Pojem hydrido označuje jednotlivý atom vodíku (H) . Tato skupina hydrido může být například připojena k atomu kyslíku s vytvořením hydroxylové skupiny nebo mohou být dvě skupiny hydrido připojené k atomu uhlíku s vytvořením methylenové skupiny (-CH -). Pojem alkylová skupina použitý buď samotný nebo spolu s jinými pojmy, jako je haloalkylová skupina a alkylsulfonylová skupina, zahrnuje přímé či rozvětvené skupiny mající jeden až zhruba dvacet atomů uhlíku nebo přednostně jeden až zhruba dvanáct atomů uhlíku. Preferovanějšími alkylovými skupinami jsou nižší alkylové skupiny mající jeden až zhruba šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isoamylovou skupinu, hexylovou skupinu a podobně. Nejpreferovanější jsou nižší alkylové skupiny o jednom až třech atomech uhlíku. Pojem alkenylová skupina zahrnuje přímé či rozvětvené skupiny mající alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku o dvou až zhruba dvaceti atomech uhlíku nebo přednostně o dvou až zhruba dvanácti atomech uhlíku. Preferovanějšími alkenylovými skupinami jsou nižší alkenylové skupiny mající dva až zhruba šest atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin zahrnuji ethenylovou, propenylovou skupinu, allylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu
ΊΟ a 4-methylbutenylovou skupinu. Pojem alkinylová skupina označuje lineární či rozvětvené skupiny mající dva až zhruba dvacet atomů uhlíku nebo přednostně dva až zhruba dvanáct atomů uhlíku. Preferovanějšími alkinylovými skupinami jsou nižší alkinylové skupiny mající dva až zhruba deset atomů uhlíku. Nejpreferovanější jsou nižší alkinylové skupiny mající dva až zhruba šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují propargylovou skupinu, butinylovou skupinu a podobně. Pojmy alkenylová skupina a nižší alkenylová skupina zahrnují skupiny s orientací cis a trans nebo alternativně s orientací E a Z. Pojem atom halogenu znamená atomy halogenu jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Pojem haloalkylová skupina zahrnuje skupiny, ve kterých je jeden nebo více atomů uhlíku substituovaných atomem halogenu, jak se definuje výše. Specificky se zahrnují monohaloalkylové skupiny, dihaloalkylové skupiny a polyhaloalkylové skupiny. Monohaloalkýlová skupina, může například obsahovat jeden atom jodu, bromu, chloru nebo fluoru. Dihalo- a polyhaloalkylové skupiny mohou mít dva nebo více atomů halogenu nebo kombinaci různých atomů halogenu. Nižší haloalkylová skupiny zahrnují skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady haloalkylových skupin zahrnují fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, chlořmethylovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, trichlořmethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu, difluorchlormethylovou skupinu, dichlorfluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu, difluorpropylovou skupinu, dichlorethylovou skupinu a dichlorpropylovou skupinu. Perfluoralkylová skupina znamená alkylové skupiny, ve kterých jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru. Příklady zahrnují trifluormethylovou skupinu a pentafluorethylovou skupinu. Pojem hydroxyalkylová skupina zahrnuje přímé či rozvětvené alkylové skupiny mající jeden až zhruba deset atomů uhlíku, z nichž kterýkoliv může být substituovaný jednou či více hydroxylovými skupinami. Preferovanější hydroxyalkylové skupiny jsou nižší hydroxyalkylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku a jeden či více hydroxylových skupin. Příklady těchto skupin zahrnují hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, hydroxypropylovou skupinu, hydroxybutylovou skupinu a hydroxyhexylovou skupinu. Pojem kyanoalkýlové skupiny zahrnuje přímé či rozvětvené alkylové skupiny o jednom až zhruba deseti atomech uhlíku, z nichž kterýkoliv může být substituovaný kyanoskupinami. Preferovanějšími kyanoalkylovými skupinami jsou nižší kyanoalkylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku s jednou kyanoskupinou. Příklady těchto skupin zahrnují kyanomethylovou skupinu. Pojem alkoxyskupina zahrnuje přímé či rozvětvené skupiny obsahující atom kyslíku mající alkylové části o jednom až deseti atomech uhlíku. Preferovanější alkoxyskupiny jsou nižší alkoxyskupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a terč.butoxyskupinu. Alkoxyskupiny mohou být dále substituované jedním či více atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru či bromu, s obdržením haloalkoxyskupin. Příklady těchto skupin zahrnují fluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluorethoxyskupinu, fluorethoxyskupinu a fluorpropoxyskupinu. Pojem arylová skupina, samotný či v kombinaci, znamená karboxylový aromatický systém obsahující jeden či dva kruhy a tyto dva kruhy mohou být navzájem spojené vazbou nebo kondenzované. Pojem arylová skupina zahrnuje aromatické skupiny, jako je fenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, indanová skupina a bifenylová skupina. Tato arylová skupina může mít jeden až tři substituenty, jako je nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, atom haloge72 nu, haloalkylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina a nižší alkylaminoskupina. Pojem heterocyklylová skupina zahrnuje nasycené, částečně nasycené a nenasycené kruhové skupiny obsahující heteroatom, kde tyto heteroatomy mohou být zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku. Příklady nasycených heterocyklických skupin zahrnují nasycené tříčlenné až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až čtyři atomy dusíku (jako je například pyrrolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidinová skupina, piperazinylová skupina), nasycené tříčlenné až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku (jako je morfolinylová skupina), nasycené tříčlenné až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku (jako je thiazolidinylová skupina). Příklady částečně nasycených heterocyklických skupin zahrnují dihydrothiofenovou skupinu, dihydropyranovou skupinu, dihydrofuranovou skupinu a dihydrothiazolovou skupinu. Příklady nenasycených heterocyklických skupin též zvané heteroarylové skupiny zahrnují nenasycené pětičlenné až šestičlenné heteromonocyklylové skupiny obsahující jeden až čtyři atomy dusíku, například pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu (například 4H-1,2,4-triazolylovou skupinu, 1H-1,2,3-triazolylovou skupinu, 2H-1,2,3-triazolylovou skupinu), nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující jeden až pět atomů dusíku, například indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, tetrazolopyridazinylo73 vou skupinu (například tetrazolo[1,5-b]pyridazinylovou skupinu) , nenasycenou tříčlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, například pyranylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, atd,, nenasycenou pětičlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom síry, například 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, atd., nenasycenou pětičlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku, například oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu (například 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu,
1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu) , nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku (například benzoxazolylovou skupinu, benzoxadiazolylovou skupinu), nenasycenou pětičlennou až šestičlennou heteromonocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku, například thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu (například 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu), nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku (například benzothiazolylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu) a podobně. Tento pojem též zahrnuje skupiny, ve kterých jsou heterocyklické skupiny kondenzované s arylovými skupinami. Příklady těchto kondenzovaných bicyklických skupin zahrnují benzofuranovou skupinu, benzothiofenovou skupinu a podobně. Tato heterocyklylová skupina může mít jeden až tři substituenty, jako je nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, oxoskupina, aminoskupina a nižší alkylaminoskupina. Preferované heterocyklylové skupiny zahrnují pětičlenné až šestičlenné kondenzované či nekondenzované skupiny. Preferovanější příklady he74 teroarylových skupin zahrnují benzofurylovou skupinu,
2,3-dihydrobenzofurylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, indolylovou skupinu, dihydroindolylovou skupinu, chromanylovou skupinu, benzopyranovou skupinu, thiochromanylovou skupinu, benzothiopyranovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, benzodioxanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, furylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu. Pojem sulfonylová skupina, použitý samotný nebo ve spojení s jinými pojmy, jako je alkylsulfonylová skupina, značí příslušné bivalentní skupiny -SO -. Pojem alkylsulfonylová skupina zahrnuje alkylové skupiny připojené k sulfonylové skupině, kde alkylová skupina je podle definice popsané výše. Preferovanějšími alky 1 sulf ony lovými skupinami jsou nižší alkylsulfonylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto nižších alkylsulfonylových skupin zahrnují methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu a propylsulfonylovou skupinu. Pojem haloalkylsulfonylová skupina zahrnuje haloalkylové skupiny připojené k sulfonylové skupině, ve kterých pojem haloalkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Preferovanější haloalkylsulfonylové skupiny jsou nižší haloalkylsulf onylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto haloalkylsulfonylových skupin zahrnují trifluormethylsulfonylovou skupinu. Pojem arylalkylsulfonylová skupina zahrnuje skupiny podle definice popsané výše připojené k alkylsulfonylové skupině. Příklady těchto skupin zahrnují benzylsulfonylovou skupinu a fenylethylsulfonylovou skupinu. Pojmy sulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a sulfonamidylová skupina použité samotné či spolu s pojmy, jako je N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N,N-dialkylaminosulfonylová skupina a N-alkyl-N-arylaminosulfonylová skupina, značí sulfonylové skupiny substituované jednou aminoskupinou s tvorbou sulfonamidu (-SO2NH2). Pojem alkylaminosulfonylová skupina zahrnuje N-alkylaminosulfonylovou skupinu a N,N-dialkylaminosulfonylovou skupinu, kde sulfonylové skupiny jsou substituované jednou alkylovou skupinou respektive dvěma alkylovými skupinami. Preferovanějšími alkylaminosulf onylovými skupinami jsou nižší alkylaminosulfonylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto nižších alkylaminosulfonylových skupin zahrnují N-methylaminosulfonylovou skupinu, N-ethylaminosulfonylovou skupinu a N-methyl-N-ethylaminosulfonylovou skupinu. Pojmy N-arylaminosulfonylová skupina a N-alkyl-N-arylaminosulfonylová skupina značí sulfonylové Oskupiny substituované jednou arylovou skupinou respektive jednou alkylovou skupinou a jednou arylovou skupinou. Preferovanější N-alkyl-N-arylaminosulfonylové skupiny jsou nižší N-alkyl-N-arylsulfonylové skupiny mající alkylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto nižších N-alkyl-N-aryl-aminosulfonylových skupin zahrnují N-methyl-N-fenylaminosulfonylovou skupinu a N-ethyl-N-fenylaminosulfonylovou skupinu. Příklady těchto N-arylaminosulfonylových skupin zahrnují N-fenylaminosulfonylovou skupinu. Pojem arylalkylaminosulfonylová skupina zahrnuje aralkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k aminosulfonylové skupině. Pojem heterocyklylaminosulfony lová skupina zahrnuje heterocyklylové skupiny, jak se popi sují výše, připojené k aminosulfonylové skupině. Pojem kar boxyskupina nebo karboxylová skupina, použitý samotný či ve spojení s ostatními pojmy, jako je karboxyalkylová skupina, označuje skupinu -CO2H. Pojem karboxyalkylová skupi na zahrnuje skupiny mající karboxylovou skupinu, jak se po pisuje výše, připojenou k alkylové skupině. Pojem karbonylová skupina použitý samotný či spolu s jinými pojmy, jako je alkylkarbonylová skupina označuje skupinu -(C=0)-. Po76 jem acyl označuje skupinu obdrženou jako zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z organické kyseliny. Příklady těchto acylových skupin zahrnují alkanoylové skupiny a aroylové skupiny. Příklady těchto alkanoylových skupin zahrnují formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, hexanoylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu. Pojem aroylová skupina zahrnuje arylové skupiny s karbonylovou skupinou, jak se popisuje výše. Příklady aroylových skupin zahrnují benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu a podobně a arylová skupina v této aroylové skupině může být navíc substituovaná. Pojem alkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou. Preferovanější alkylkarbonylové skupiny jsou nižší alkylkarbonylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují methylkarbonylovou skupinu a ethylkarbonylovou skupinu. Pojem haloalkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou haloalkylovou skupinou. Preferovanější haloalkylkarbonylové skupiny jsou nižší haloalkylkarbonylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují trifluormethylkarbonylovou skupinu. Pojem arylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Preferovanější arylkarbonylové skupiny zahrnují fenylkarbonylovou skupinu. Pojem heteroarylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou. Pojem arylalkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou arylalkylovou skupinou. Preferovanější arylkarbonylové skupiny zahrnují benzylkarbonylovou skupinu. Pojem heteroarylalkylkarbonylová skupina zahrnuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou heteroarylalkylovou skupinou. Pojem alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu obsahující alkoxyskupinu, jak se definuje výše, připojenou prostřednictvím atomu kyslíku ke karbonylové skupině. Přednostně zahrnuje nižší alkoxykarbonylová skupina alkoxyskupiny mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto nižších alkoxykarbonylových esterových skupin zahrnují substituované či nesubstituované methoxykarbonylove, ethoxykarbonylové, propoxykarbonylové, butoxykarbonylové a hexyloxykarbonylové skupiny. Pojem aminokarbonylová skupina používaný samotný či ve spojení s jinými pojmy, jako je aminokarbonylalkylová skupina, N-alkylaminokarbonylová skupina, N-arylaminokarbonylová skupina, Ν,Ν-dialkylaminokarbonylová skupina, N-alkyl-N-arylaminokarbonylová skupina, N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonylová skupina a N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonylalkylová skupina označuje amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH2. Pojmy N-alkylaminokarbonylová skupina a Ν,Ν-dialkylaminokarbonylová skupina označují aminokarbonylové skupiny substituované jednou alkylovou skupinou respektive dvěma alkylovými skupinami. Preferovanější jsou nižší alkylaminokarbonylové skupiny mající nižší alkylové skupiny podle popisu výše připojené k aminokarbonylové skupině. Pojmy N-arylaminokarbonylová skupina a N-alkyl-N-arylaminokarbonylová skupina označují aminokarbonylové skupiny substituované jednou arylovou skupinou nebo jednou alkylovou skupinou a jednou arylovou skupinou. Pojem N-cykloalkylaminokarbonylová skupina označuje aminokarbonylové skupiny substituované alespoň jednou cykloalkylovou skupinou. Preferovanější jsou nižší cykloalkylaminokarbonylové skupiny mající nižší cykloalkylové skupiny o třech až sedmi atomech uhlíku připojené k aminokarbonylové skupině. Pojem aminoalkýlová skupina zahrnuje alkylové skupiny substituované aminoskupinami. Pojem alkylaminoalky78 lová skupina zahrnuje aminoalkylové skupiny mající atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou. Pojem heterocyklylalkylová skupina zahrnuje alkylové skupiny substituované heterocyklylovou skupinou. Preferovanější heterocyklylalkylové skupiny jsou pětičlenné či šestičlenné heteroarylalkylové skupiny mající alkylové části o jednom až šesti atomech uhlíku a pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu. Příklady zahrnují takové skupiny, jako je pyridylmethylová skupina a thienylmethylová skupina. Pojem aralkylová skupina zahrnuje aryl-substituované alkylové skupiny. Preferované aralkylové skupiny jsou nižší aralyklové skupiny mající arylové skupiny připojené k alkylovým skupinám o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují benzylovou skupinu, difenylmethylovou a fenylethylovou skupinu. Arylová skupina v této aralkylové skupině může být navíc substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, haloalkylovou skupinou a haloalkoxyskupinou, Pojem arylalkenylová skupina zahrnuje aryl-substituované alkenylové skupiny. Preferované arylalkenylové skupiny jsou nižší arylalkenylové skupiny mající arylové skupiny připojené k alkenylovým skupinám o dvou až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují fenylethenylovou skupinu. Arylová skupina v této arylalkenylové skupině může být navíc substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, haloalkylovou skupinou a haloalkoxyskupinou. Pojem arylalkinylová skupina zahrnuje aryl-substituované alkínylové skupiny. Preferované arylalkinylové skupiny jsou nižší arylalkinylové skupiny mající arylové skupiny připojené k alkinylovým skupinám o dvou až šesti atomech uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují fenylethinylovou skupinu. Arylová skupina v popsané aralkylové skupině může být navíc substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, haloalkylovou skupinou a haloalkoxyskupinou. Pojmy ben79 zylová skupina a fenylmethylová skupina se mohou navzájem zaměňovat. Pojem alkylthioskupina zahrnuje skupiny obsahující lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojených k dvojvaznému atomu síry. Příkladem alkylthioskupiny je methylthioskupina, (CH3-S-). Pojem haloalkylthioskupina zahrnuje skupiny obsahující haloalkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojenou k dvojvaznému atomu síry. Příkladem haloalkylthioskupiny je trifluormethylthioskupina. Pojem alkylsulf iny lová skupina zahrnuje skupiny obsahující lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojenou k dvojvazné skupině -S(=0)-. Pojem arylsulfinylová skupina zahrnuje skupiny obsahující arylovou skupinu připojenou k dvojvazné skupině -S{=0)-. Pojem haloalkylsulfinylová skupina zahrnuje skupiny obsahující haloalkylovou skupinu o jednom až deseti atomech uhlíku připojenou k dvojvazné skupině -S(=0)-. Pojem N-alkylaminoskupina a N,N-dialkylaminoskupina označuje aminoskupiny, které byly substituované jednou alkylovou skupinou respektive dvěma alkylovými skupinami. Preferovanějšími alkylaminoskupinami jsou nižší alkylaminoskupiny mající jednu či dvě alkylové skupiny o jednom až šesti atomech uhlíku připojené k atomu dusíku. Vhodná alkylaminoskupina může být monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, jako je
N-methylaminoskupina, N-ethylaminoskupina,
Ν,Ν-dimethylaminoskupina, N,N-diethylaminoskupina a podobně. Pojem arylaminoskupina označuje aminoskupinu substituovanou jednou či více arylovými skupinami, jako je
N-fenylaminoskupina. Arylaminoskupiny mohou být dále substituované na své arylové části. Pojem heteroarylaminoskupina označuje aminoskupiny, které byly substituované jednou či dvěma heteroarylovými skupinami, jako je
N-thienylaminoskupina. Heteroarylaminoskupiny mohou být dále substituované na svém heteroarylovém kruhu. Pojem aralkylaminoskupina označuje aminoskupiny substituované jednou či více aralkyl ovými skupinami, jako je
N-benzylaminoskupina. Aralkylaminoskupiny mohou být dále substituované na svém arylovém kruhu. Pojmy N-alkyl-N-arylaminoskupina a N-aralkyl-N-alkylaminoskupina označují aminoskupiny substituované jednou aralkylovou skupinou a jednou alkylovou skupinou nebo jednou arylovou skupinou a jednou alkylovou skupinou připojenou na aminoskupinu. Pojem arylthioskupina zahrnuje arylové skupiny o šesti až deseti atomech uhlíku připojené na dvojvazný atom síry. Příkladem arylthioskupiny je fenylthioskupina. Pojem aralkylthioskupina zahrnuje aralkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k dvojvaznému atomu síry. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthioskupina. Pojem aralkylsulfonylová skupina zahrnuje aralkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k dvojvazné sulfonylové skupině. Pojem heterocyklylsulfonylová skupina zahrnuje heterocyklylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k dvojvazné sulfonylové skupině. Pojem aryloxyskupina zahrnuje arylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené k atomu kyslíku. Příklady těchto skupin zahrnují fenoxyskupinu. Pojem aralkoxyskupina zahrnuje aralkylové skupiny obsahující atom kyslíku připojené atomem kyslíku k jiným skupinám. Preferovanějšími aralkoxyskupinami jsou nižší aralkoxyskupiny, které mají fenylové skupiny připojené k nižší alkoxyskupině, jak se popisuje výše.
Tento vynález zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvantním prostředkem či zřeďovacím prostředkem .
Tento vynález též zahrnuje způsob ošetřování poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, jako je zánět u určitého subjektu a týká se léčení subjektu, který má tuto poruchu nebo je vůči ní citlivý, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I.
Do skupiny sloučenin obecného vzorce I patří též její stereoisomery. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden či více asymetrických atomů uhlíku a jsou proto schopné existence ve formě optických isomerů stejně tak jako ve formě jejich racemických či neracemických směsí. V souladu s tim některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být přítomné v racemických směsích, které se též zahrnují do tohoto vynálezu. Optické isomery lze obdržet rozdělením racemických směsí konvenčními způsoby, například vytvořením diastereoisomemích solí zpracováním opticky aktivní bází a poté separací směsí diastereisomerů krystalizací s následným uvolněním opticky aktivních bází z těchto solí. Příklady příslušných bází jsou brucin, strychnin, dehydroabiethylamin, chinin, cinchonidin, efedrin, α-methylbenzylamin, amfetamin, deoxyefedrin, chloramfenikolový meziprodukt,
2-amino-1-butanol a 1-(1-naftyl)ethylamin. Jiný způsob oddělení optických isomerů zahrnuje užití chirální chromatografie na optimálně zvoleném sloupci pro maximalizaci rozdělení enantiomerů. Dalším dostupným způsobem je příprava kovalentních diastereoisomerních molekul. Syntetizované diastereoisomery lze oddělit konvenčními prostředky, jako je chromátografie, destilace, krystalizace či sublimace s následnou hydrolýzou pro obdržení enantiomerně čisté sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I lze též obdržet použitím opticky aktivních výchozích látek. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru či soli.
Lze použít další způsoby pro rozdělení optických isomerů známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, například způsoby diskutované J. Jaquesem a kol. v Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Skupina sloučenin obecného vzorce I a 1' též zahrnuje kyseliny chráněné ve formě amidu. Tak lze provést reakci primárních a sekundárních aminů s chromen-3-karboxylovými kyselinami obecného vzorce I a 1' s vytvořením amidů, které lze použít jako prekurzory léků. Preferovanými aminy jsou heterocyklické aminy včetně případně substituovaných aminothiazolů, případně substituovaných aminoisoxazolů a případně substituovaných aminopyridinů, deriváty anilinu, sulfonamidy, aminokarboxylové kyseliny a podobně. Navíc se mohou 1-acyldihydrochinoliny chovat jako prekurzory lH-dihydrochinolinů.
Skupina sloučenin obecného vzorce I a 1' též zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli. Pojem farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli obvykle užívané v formě solí alkalických kovů a adičních solí volných kyselin či volných bází. Povaha soli není kritická s podmínkou, že je tato sůl farmaceuticky přijatelnou. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady těchto anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Příslušné organické kyseliny se mohou zvolit z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, hetrocyklických, karboxylových a sulfonových skupin organických kyselin, jejichž příklady jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, benzoová, anthranilová, methansulfonová, salicylová,
4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilinová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, alginová, β-hydroxymáselná, galaktarová a galakturonová. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bázickými adičnimi solemi sloučenin obecného vzorce I nebo I' jsou kovové soli, jako jsou soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo soli organických bází včetně primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně cyklických aminů, jako je kofein, arginin, diethylamin, N-ethylpiperidin, histidin, glukamin, isopropylamin, lysin, morfolin, N-ethylmorfolin, piperazin, piperidin, triethylamin, trimethylamin. Všechny tyto soli se mohou připravit konvenčními způsoby z odpovídající sloučeniny podle tohoto vynálezu reakcí například příslušné kyseliny či báze se sloučeninou obecného vzorce I nebo I'.
Obecné syntetické způsoby
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze připravit podle následujících způsobů schémat 1 až 16, ve kterých se substituenty R1 až R6 definují pro vzorce I a II výše, pokud se dále nedefinují jinak.
Schéma 1
Syntetické schéma 1 ilustruje obecný způsob přípravy širokého rozmezí substituovaných 2H-1-benzopyranových derivátů 3 a 4. V kroku 1 kondenzuje příslušný derivát ortho-hydroxybenzaldehydu (salicylaldehydu) s derivátem akrylatu 2 za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, s obdržením požadovaného 2H-l-benzopyranového esteru 3. Alternativní kombinace báze a rozpouštědla pro tuto kombinaci zahrnuje organickou bázi, jako je triethylamin a rozpouštědlo, jako je dimethylsulfoxid. V kroku 2 se ester hydrolyzuje na odpovídající kyselinu, například zpracováním vodnou bází (hydroxi dem sodným) ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, s obdržením po okyselení substituované 2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny 4.
Schéma 2
Ε, Ε' = halogen, acyl, sulfonyl
Schéma syntézy 2 ukazuje obecný způsob zavedení funkčních skupin zvolených 2H-l-benzopyranů. Zpracování 2H-l-benzopyrankarboxylové kyseliny 4 nebo esteru 3 elektrofilním činidlem poskytuje 2H-1-benzopyran substituovaný v poloze 6, 5. Široké rozmezí elektrofilních činidel reaguje selektivně s 2H-l-benzopyrany 4 v poloze 6 s poskytnutím nových analogů s vysokým výtěžkem. Elektrofilní činidla, jako je halogen (chrom nebo brom). poskytují 6-halogenové deriváty. Chlorsulfonová kyselina reaguje s obdržením sulfonylchloridu v poloze 6, který lze dále převést na sulfonamid či sulfon. Friedel-Craftsova acylace sloučeniny 4 poskytuje 2H-l-benzopyrany acylované v poloze 6 s dobrým až znamenitým výtěžkem. Lze použít řadu dalších elektrofilních činidel, které selektivně reagují s těmito 2H-l-benzopyrany podobným způsobem. 2H-1-Benzopyran substituovaný v poloze 6 může reagovat s elektrofilním činidlem v poloze 8 s použitím podobných chemických prostředků, jako se popisuje pro elektrofilní substituci polohy 6 a poskytuje 2H-l-benzopyran substituovaný v polohách 6 i 8.
Schéma 3
Schéma syntézy 3 znázorňuje druhou obecnou syntézu substituovaných 2H-l-benzopyran-3-karboxylových kyselin, která umožňuje substituci v poloze 4 2H-l-benzopyranu. V tomto případě se komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný orthohydroxyacetofenon 6 zpracuje jedním či více ekvivalenty silné báze, jako je lithum-bis(trimethylsilyDamid v rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran s následnou reakcí s diethylkarbonatem s obdržením beta-ketoesteru 7. Ester 7 kondenzuje s cloridem či anhydridem kyseliny za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je toluen, za zahříváním s obdržením 4-oxo-4H-l-benzopyranu 8. Redukce olefinu se může uskutečnit řadou činidel včetně natrium-borohydridu v rozpouštědlových směsích, jako je ethanol a tetrahydrofuran nebo použitím triethylsilanu v rozpouštědle, jako je kyselina trifluoroctová nebo katalytickou redukcí s použitím palladia na aktivním uhlí a plynného vodíku v rozpouštědle, jako je ethanol, s obdržením nového beta-ketoesteru 9 (jsou ukázané dvě tautomerní struktury). Acylace kyslíku ketonenolatu za přítomnosti báze, jako je 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridin, acylačního činidla, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, poskytuje enoltriflat 10. Triflat 10 lze redukovat činidly, jako je tri-n-butylstannumhydrid, chlorid lithný a palladiový katalyzátor, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, s obdržením 2H-l-benzopyranového esteru 11, kde R'' je atom vodíku. Ester 11 se může zmýdelnit bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného ve směsném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1) s obdržením žádané substituované 2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Pro inkorporaci uhlíkatého fragmentu lze zpracovat triflat 10 prostředky, o kterých je známo, že podléhají křížovému spojování, jako je tributylethylenylstannum, chlorid lithný a palladiový katalyzátor, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, s obdržením 2H-i-benzopyranového esteru 11, kde R3 je vinylový zbytek. Ester 6 se může zmýdelnit bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného, ve směsném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1), s obdržením žádané 4-vinyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (12, R1' = CH^CH-). Podobně se triflat 10 může převést za podobných podmínek s použitím sloučeniny tri-n-butylfenylstannum na 2H-l-benzopyran, kde R3 je feny88 lová skupina, a hydrolýzou esteru se obdrží karboxylová kyselina 12, kde R3 je fenylová skupina. Podobným způsobem mohou být substituenty inkorporované jako R3 substituované olefiny, substituované aromatické látky a substituované heteroarylové sloučeniny, acetyleny a substituované acetyleny.
Schéma 4
Syntetické schéma 4 ukazuje alternativní obecný způsob přípravy 4-oxo-4H-l-benzopyranu 8. Zpracováním ortho-fluorbenzoylchloridu příslušně substituovaným beta-ketoesterem 14 bází, jako je uhličitan draselný, v roz pouštědle, jako je toluen, poskytuje 4-oxo-4H-1-benzopyran 8. 4-oxo-4H-l-benzopyran 8 lze převést na 2H-1-benzopyran 12, jak se popisuje ve schématu 3.
Schéma 5
Y = Br, I, CF3SO3
Schéma 5 ukazuje obecný způsob substituce aromatického kruhu 2H-l-benzopyranu. To lze provést křížovým spojováním zprostředkovaným organo-palladiem s použitím palladiového katalyzátoru pro připojení benzopyranu v poloze Y, kde Y je jodid, bromid nebo triflat s acetylenovým, olefinovým, nitrilovým či arylovým spojovacím prostředkem. Substituované acetyleny poskytnou jako spojovací prostředky odpovídající substituovaný acetylen. Substituované arylové zbytky lze inkorporovat s použitím arylboronových kyselin či esterů, nitrily lze inkorporovat s použitím kyanidu zinečnatého. Výsledným ester 16 lze převést na karboxylovou kyselinu 17, jak popisuje schéma 1.
Jiný přístup k substituci arylového zbytku benzopyranu 15 je převedení Y, kde Y je jodid nebo bromid, na perfluoralkylový zbytek. Příkladem této transformace je konverze 15 (Y = jodid) na 16 (R2' = pentafluorethyl) s použitím pentafluorpropionatu draselného a jodidu měďného v hexamethylfosforamidu. Výsledný ester 16 lze převést na karboxylovou kyselinu 15, jak popisuje schéma 1.
Podobný způsob přidává substituci aromatického kruhu v dihydrochinolin-3-karboxylatech. To lze uskutečnit organo90 palladiovým spojováním s aryljodidy, -bromidy či -triflaty a různými spojovacími prostředky (R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academie Press 1985). Při použití vhodného palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis-(trifenylfosfin)palladium, poskytují spojovací prostředky, jako jsou alkiny, disubstituované alkiny, fenylboronové kyseliny, bifenylové sloučeniny a kyanidy arylkyanosloučeniny. Lze použít řadu dalších palladiových katalyzátorů a spojovacích prostředků pro selektivní reakci s příslušně substituovanými dihydrochinolin-3-karboxylaty podobným způsobem.
Schéma 6
Syntetické schéma 6 ukazuje obecný syntetický způsob konverze komerčně či synteticky dostupného fenolu na substituovaný salicylaldehyd. Několik různých způsobů používajících formaldehyd nebo chemicky ekvivalentní činidlo se popisuje podrobně níže.
Reakce příslušně substituovaného fenolu 18 v zásaditém prostředí s formaldehydem (nebo chemicky ekvivalentní látkou) poskytne odpovídající salicylaldehyd 1. Meziprodukt, ortho-hydroxymethylfenol 19, se za vhodných podmínek oxiduje na salicylaldehyd 1 in šitu. Reakce obvykle používá ethylmagnesiumbromid nebo magnesiummethoxid (jeden ekvivalent) jako bázi, toluen jako rozpouštědlo, paraformaldehyd (dva nebo více ekvivalentů) jako zdroj formaldehydu a hexamethylfosforamid nebo Ν,Ν,Ν',N’-tetramethylethylendiamin. [(Viz G. Casiraghi a kol., J. C. S. Perkin i., 318-321 (1978)].
Alternativně může reagovat příslušně substituovaný fenol 18 s formaldehydem za vhodných zásaditých podmínek s vytvořením substituovaného ortho-hydroxybenzylalkoholu 19 [Viz: a) J. Leroy a C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40. 23-32 (1988), b) A. A. Moshfegh a kol., Helv. Chim. Acta,
65. 1229-1232 (1982)]. Běžně užívané báze zahrnují vodný roztok hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného. Formalin (38% roztok formaldehydu ve vodě) se běžně používá jako zdroj formaldehydu. Výsledný ortho-benzylalkohol 19 lze převést na salicylaldehyd 1 oxidačním činidlem, jako je oxid manganičitý, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, [Viz R. G. Xie a kol., Synthetic Commun. 24. 53-58 (1994)] .
Vhodně substituovaný fenol 18 se může zpracovat v kyselém prostředí hexamethylentetraminem pro přípravu salicyl92 aldehydu 1 [Duffova reakce, viz Y. Suzuki a H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31. 1751-1753 (1983)]. Tato reakce běžně používá kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina boritá, kyselina methansulfonová nebo kyselina trifluormethansulfonová. Běžně užívaným zdrojem formaldehydu je hexamethylentetramin.
Schéma 7
Schéma syntézy 7 ukazuje Reimerovu-Tiemannovu reakci, při které se komerčně nebo synteticky dostupný příslušně substituovaný fenol 18 podrobí za bázických podmínek reakci s chloroformem s poskytnutím substituovaného salicylaldehydu 1 (Viz E. J. Cragoe, Ε. M. Schultz, U.S. patent č.
794 734, 1974) .
Schéma 8
Schéma syntézy 8 ukazuje převedeni komerčně nebo synteticky dostupné příslušně substituované salicylové kyseliny 21 na její příslušný salicylaldehyd 1 přes meziproduct 2-hydroxybenzylalkohol 19. Redukce kyseliny salicylové 21 se uskuteční hydridovým redukčním činidlem, jako je boran, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Zpracování meziproduktu 2-hydroxybenzylalkoholu 19 oxidačním činidlem, jako je oxid manganičitý, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, poskytuje salicylaldehyd 1.
Schéma 9
Schéma 9 znázorňuje obecný syntetický způsob pro přípravu širokého rozmezí substituovaných 2-(trifluor-. methyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylových kyselin 25.
V kroku 1 se příslušný komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný thiofenol 22 metaluje v poloze ortho bází, jako je n-butyllithium, s použitím TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamínu) s následným zpracováním dimethylforma midem s obdržením 2-merkaptobenzaldehydu 23. Kondenzace 2-merkaptobenzaldehydu 23 s akrylatem 2 za přítomnosti báze poskytuje ester 24, který se může zmýdelnit za přítomnosti vodné báze s obdržením substituovaných 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylových kyselin 25.
Schéma 10
Schéma syntézy 10 ukazuje způsob přípravy substituovaného 2-merkaptobenzaldehydu z příslušného komerčně či syn tetický dostupného substituovaného salicylaldehydu. V kroku l se hydroxylová skupina salicylaldehydu l převede na odpovídající O-arylthiokarbamat 26 acylací s příslušně substitu ováným thiokarbamoylchloridem, jako je N,N-dimethylthiokarbamoylchlorid v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, s použitím báze, jako je triethylamin. V kroku 2 se provede přesmyk O-arylthiokarbamatu 26 na S-arylthiokarbamat 27 dos tatečným zahříváním na teplotu, jako je 200 °C, buď bez pou žití rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako je N,N-dimethyl anilin [viz A. Levai a P. Sebok, Synth. Commun., 22. 1735-1750 (1992)]. Hydrolýza S-arylthiokarbamatu 27 bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného ve směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethanol, poskytuje substituo váný 2-merkaptobenzaldehyd 23, který se může převést na sub stituovanou 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylovou kyselinu 25, jak popisuje schéma 9.
Schéma 11
Schéma syntézy 11 znázorňuje obecný způsob přípravy širokého rozmezí derivátů dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30. R2 představuje aromatickou substituci komerčně a synteticky dostupných 2-aminobenzaldehydů 28. 2-Aminobenzaldehydový derivát 28, kde R2 představuje různé substituenty, se kondenzuje s akrylatovým derivátem 2 za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, triethylamin nebo diazabicyklo[2.2.2]undec-7-en v rozpouštědlech, jako je dimethylf ormamid, s obdržením dihydrochinolin-3-karboxylových esterů 29. Ester se může zmýdelnit na odpovídající kyselinu například zpracováním vodnou anorganickou bází, jako je 2,5 N roztok hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, s obdržením po okyselení žádané dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30.
Schéma 12
Schéma syntézy 12 znázorňuje přípravu dihydrochínolin-3-karboxylové kyseliny z 2-aminobenzoové kyseliny 31.
R2 představuje aromatický substituent komerčně a synteticky dostupné 2-aminobenzoové kyseliny 31. Redukce reprezentativní 2-aminobenzoové kyseliny 31 na požadovaný 2-aminobenzylalkohol 32 se uskuteční hydridovým redukčním činidlem, jako je boran, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Zpracování požadovaného 2-aminobenzylalkoholu 32 oxidačním činidlem, jako je oxid manganičitý, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, poskytuje reprezentativní 2-aminobenzaldehydy 28 [C. T. Alabaster, a kol., J. Med. Chem., 31. 2048-2056 (1988)] . 2-Aminobenzaldehydy se převádějí na žádanou dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu 30, jak se popisuje ve Schématu 11.
Schéma 13
K2O2
Báze
Schéma syntézy 13 znázorňuje obecný způsob přípravy širokého rozmezí derivátů dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny z isatinů 33. R2 představuje aromatickou substituci komerčně a synteticky dostupných isatinů 33. Reprezentativní isatin 33 se zpracuje zásaditým peroxidem vytvořeným z peroxidu vodíku a báze, jako je hydroxid sodný, s obdržením žá98 daných reprezentativních 2-aminobenzoových kyselin 31 (M. S. Newman a M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36. 1398-1401 (1971)] . 2-Aminobenzoové kyseliny 31 se následně převedou na požadované deriváty dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, jak se popisuje v schématu syntézy 12.
Schéma 14
Schéma syntézy 14 je dalším obecným způsobem přípravy derivátů dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30. V kroku 1 lze komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný anilin 34 zpracovat acylačním činidlem, jako je pivaloylchlorid, s obdržením amidu 35. Ortho-dianion amidu 35 se připraví zpracováním amidu 35 organolithiovou bází, jako je n-butyllithium nebo terč.butyllithium v tetrahydrofuranu při nízké teplotě. K dianiontu se přidá dimethylformamid pro získání acylovaných 2-amidobenzaldehydů 36. [J. Turner, J.
Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)]. Reakce těchto aldehydů za přítomnosti bází, jako je hydrid lithný, s akrylatem s následným zpracováním vodnými anorganickými bázemi a hydrolýzou, jako je zpracování vodnou bází (hydroxid sodný) ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, poskytuje po dalším okyselení dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu 30.
or·
Schéma syntézy 15 ukazuje obecný způsob alkylace dusíku dihydrochinolin-3-karboxylatesterových derivátů 29. Tento krok zahrnuje zpracování dihydrochinolin-3-karboxylatesterových derivátů 29 alkylhalidy, jako je jodethan, za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, jako je tetrabutylamoniumjodid a báze, jako je louh (50% vodný roztok hydroxidu sodného) v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Tyto podmínky poskytují N-alkylované dihydrochinolin-3-karboxy100 latové estery 37. Zmýdelnění 37 vodnou bází poskytuje deriváty N-alkylované dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 38.
Následující příklady obsahují podrobné popisy způsobů přípravy sloučenin obecných vzorců I a II. Tyto podrobné popisy spadají do rámce tohoto vynálezu a slouží jako příklady výše popsaných obecných syntetických způsobů, které tvoří součást tohoto vynálezu. Tyto podrobné popisy se uvádějí pouze pro znázornění a nezamýšlejí se jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Veškeré podíly jsou hmotnostní podíly a teploty jsou ve stupních Celsia, pokud se neuvádí jinak. Veškeré sloučeniny vykazují spektra NMR konzistentní s jejich strukturami.
Používají se následující zkratky:
HCl - kyselina chlorovodíková
MgSO4 - síran hořečnatý
Na2SO4 - síran sodný
DMF - dimethylformamid
THF - tetrahydrofuran
NaOH - hydroxid sodný
EtOH - ethanol
K2CO3 - uhličitan draselný
CDC13 - deuterovaný chloroform
CD3OD - deuterovaný methanol
Et^O - diethylether
EtOAc - ethylacetat
NaHCOs - hydrogenuhličitan sodný KHSO4 - hydrogensíran draselný NaBH4 - natrium-borohydrid TMEDA - tetramethylethylendiamin HMTA - hexamethylentetramín
101
DMSO - dimethylsulfoxid
HMPA - triamid kyseliny hexamethylfosforečné
Příklad 1
6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1.
Příprava ethylesteru 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Směs 5-chlorsalicylaldehydu (20,02 g, 0,128 mol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (23,68 g, 0,14 mol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu, zahřeje na teplotu 60 °C a zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (17,75 g, 0,128 mol). Roztok se udržuje při teplotě 60 °C po dobu 20 h, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se vodou. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením 54,32 g olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v 250 ml methanolu a 100 ml vody a vytvořená bílá tuhá látka se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu s
102 obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (24,31 g, 62 %) o teplotě tání 62 až 64 °C.
XH NMR (CDCl3/90 MHz): 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m,
2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J = Hz), 4,30 (q,
2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Krok 2
Příprava 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Roztok esteru z kroku 1 (13,02 g, 42 mmol) se rozpustí v 200 ml methanolu a 20 ml vody, zpracuje hydroxidem lithným (5,36 g, 0,128 mol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs se okyselí 1,2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vytvoří tuhá látka, která se oddělí filtrací. Tato tuhá látka se promyje 200 ml vody a 200 ml hexanu a vysuší se ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (10,00 g, 85 %) o teplotě tání 181 až 184 °C.
Příklad 2
CO2H
O CH
103
6-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava 5-(methylthio)salicylaldehydu
Ethylmagnesiumbromid (38 ml 3,0 M roztoku v diethyletheru, 113,8 mmol) se vychladí v ledové vodní lázni.
K vychlazenému roztoku se přidá roztok 4-(methylthio)fenolu (15,95 g, 113,8 mmol) v diethyletheru (30 ml) v průběhu 0,15 h a během této doby se vyvíjí plyn. Reakční směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 0,5 h, při teplotě místnosti po dobu 0,5 h a nálevka pro přidávání se zamění destilační hlavou. Mimo reakční zařízení se destiluje toluen (250 ml) a diethylether. Reakční směs se ochladí, přidá se toluen (250 ml) a hexamethylfosforamid (HMPA) (19,8 ml, 20,4 g, 113,8 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 0,25 h. Destilační hlava se zamění chladičem a přidá se paraformaldehyd (8,5 g, 284,4 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky. Tato tuhá látka se vyčistí chromatografií na silikagelu (směsí hexan-ethylacetat 5:1) s obdržením salicylaldehydu jako žluté krystalické látky (6,01 g) o vhodné čistotě pro použití v další reakci bez dalšího čištění.
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H104
-1-benz opyran-3 -karboxy1ové kyseliny
5-Methylthiosalicylaldehyd (krok 1) (2,516 g, 14,96 mmol) se přidá k dimethylformamidu (3,5 ml), uhličitanu draselnému (2,27 g, 16,45 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,3 ml, 3,8 g, 22,4 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do vody (50 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 75 ml). Spojené etherové fáze se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vodným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (3 x 50 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují, zředí isooktanem a částečně se odpaří ve vakuu s vysrážením ethylesteru (2,863 g, 60 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání 87,8 až 89,6 °C. Tento ester má vhodnou čistotu pro použití bez dalšího čištění.
Krok 3
Příprava 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester (krok 2) se hydrolyzuje s obdržením kyseliny způsobem popsaným v příkladu 1, krok 2, o teplotě tání 166,3 až 167,9 °C.
1H NMR (aceton-de/300 MHz): 7,87 (s, ÍH), 7,43 (d,
ÍH, J = 2,2 Hz), 7,33 (dd, ÍH, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,98 (d,
ÍH, J = 8,5 Hz), 5,79 (q, ÍH, J = 7,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 291 (M+H),
ESHRMS m/z 289,0152 (M-H, výpočet 389,0146).
105
Elementární analýza: výpočet pro C-L2H9F3S1 (¾) c 49,66, H 3,13, S 11,05, nalezeno (%) - C 49,57, H 3,02, S 11,37.
Příklad 3 h3g cf3
7-Methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-Methylfenol se přivede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, a její teplota tání je 202,1 až 203,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,84 (s, ÍH), 7,12 (d, ÍH, J = 8,3 Hz), 6,82 (m, 2H), 5,65 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 259 (M+H), FABHRMS m/z 259,0576 (M+H, výpočet 259,0582).
Elementární analýza: výpočet pro C-L2 H9F3S3 W - C 55,82, H 3,51, nalezeno (%) - C 55,93, H 3,59.
Příklad 4
106
CO2H f3'
CF3
2,7-bis(Trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-(Trifluormethyl)fenol se převede na sloučeninu po dle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, jejíž teplota tání je 190,3 až 193,5 °C.
ΧΗ NMR (aceton-de/300 MHz): 7,98 (s, ÍH), 7,73 (d, ÍH, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, ÍH, J = 7,9 Hz), 7,36 (s, ÍH), 5,93 (q, ÍH, J = 7,1 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 313 (M+H), FABHRMS m/z 313,0267 (M+H, výpočet 313,0299).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2H6F6S3 (%) - C 46,17, H 1,94, nalezeno (%) - C 46,25, H 2,00.
Příklad 5
7-Brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-Bromfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu
107 způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, jejíž teplota tání je 198,4 až 199,5 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,43 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
5,84 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 323 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci3HgBrF3O3 (%) - C
40,90, H 1,87, nalezeno (%) - C 41,00, H 1,85.
Příklad 6
H·
6-Chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Chlor-3-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, jejíž teplota tání je 207,5 až 209,3 °C.
ΧΗ NMR (CDCl3/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (S, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 292 (M+H), FABHRMS m/z 299,0287 (M+Li, výpočet 299,0274).
108
Elementární analýza: výpočet pro C_l2H8C1F3O3 (%) - C 49,25, H 2,76, Cl 12,11, nalezeno (%) - C 49,37, H 2,82, Cl 12,17.
Příklad 7
6-(4-Methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-(4-Methoxyfenyl)fenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a její teplota tání je 181,7 až 182,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,11 (m,
1H), 7,02 (m, 2H), 6,98 (m, 4H), 5,81 <q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 365 (M-H), FABHRMS m/z 367,0809 (M+H, výpočet 367,0793).
Elementární analýza: výpočet pro CisHi3F3Os {%) - C 59,02, Η 3,58, nalezeno (%) - C 59,10, Η 3,61.
Příklad 8
109
o cf3
6-Chlor-7-(1, l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava 4-terč.butylsalicylaldehydu
Pětilitrová tříhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená shora míchadlem a chladičem se naplní kyselinou trifluoroctovou (2,4 litrů). Směs 3-terc.butylfenolu (412 g, 2,8 mol) a hexamethylentetraminu (424 g, 3,0 mol) se přidává po kapkách se vznikem exothermní reakce. Chlazením se teplota udržuje pod 80 °C. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 h, poté se ochladí a přidá se voda (2 litry). Po 0,5 h se přidá další voda (4 litry) a směs se extrahuje ethylacetátem (6 litrů). Organický extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Výsledná organická fáze se rozdělí na objemy po 2 litrech a každý se zředí vodou (1 litrem) a přidává se hydrogenuhličitan sodný do neutralizace směsi. Organické fáze se oddělí a spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se destiluje při 95 °C (0,8 mm) s obdržením žádaného salicylaldehydu jako olejovité kapaliny (272,9 g, 56 %) , který má dostatečnou čistotu pro
110 použití bez dalšího čištění.
Krok 2
Příprava ethylesteru 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyseliny
Do jednolitrové tříhrdlé baňky se naplní 4-terc.butylsalicylaldehyd (krok 1) (100,0 g, 0,56 mol), dimethylformamid (110 ml) a uhličitan draselný (79,9 g, 0,58 mol), což způsobí vzrůst teploty na 40 °C. Přidá se ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (118,0 g, 0,70 mol) v dimethylf ormamidu (110 ml) a směs se zahřeje na 60 °C, přičemž reakční teplota vzrůstá na 70 °C. Reakční směs se ochladí na 60 °C, udržuje se na 60 °C (s přídavným zahříváním) po dobu
8,5 h a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se ethylacetat (600 ml) a 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové (600 ml), směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí. Spojené organické fáze se promyji roztokem chloridu sodného s vodou (1:1), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením polotuhé látky. Přidá se hexan (600 ml) za míchání a směs se zfiltruje. Filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v horkém ethanolu (600 ml). Přidá se voda (190 ml), což způsobí krystalizaci. Filtrace směsi a vysušení produktu poskytuje žádaný ester ve formě krystalické tuhé látky (131,3 g, 71 %) o teplotě tání 91,0 až 94,9 °C. Tato látka má vhodnou čistotu pro použití v následných krocích bez dalšího čištění.
Krok 3
111
Příprava ethylesteru 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Jednolitrová tříhrdlá baňka vybavená mechanickým míchadlem a trubičkou pro přívod plynu se naplní esterem (krok 2) (100 g, 0,3 mol) a kyselinou octovou (300 ml) . Při ochlazení (na vodní lázni) se do reakční směsi přidává plynný chlor (37,6 g, 0,53 mol), což způsobuje vzrůst teploty na 48 °C. Po míchání po dobu 2 h se reakční směs ochladí na ledové vodní lázni na 15 °C. Přidá se práškový zinek (19,5 g, 0,3 mol) v jednom podílu, což způsobí vzrůst teploty na 72 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá další práškový zinek (5,0 g, 0,08 mol) a směs se míchá dále po dobu 0,5 h. Surová směs se zfiltruje infusoriovou hlinkou a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Olejovitá kapalina se rozpustí v ethylacetátu (700 ml), promyje roztokem chloridu sodného s vodou (1:1, 1 litr) a roztokem chloridu sodného (0,5 litru). Výsledná vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (700 ml). Tato ethylacetatová fáze se promyje roztokem chloridu sodného s vodou (1:1, 1 litr) a roztokem chloridu sodného (0,5 litru). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté olejovité kapaliny (116 g, 106 %). Tato látka, která obsahuje určité množství zachyceného ethylacetátu, má dostatečnou čistotu k použití v následných krocích bez dalšího čištění.
Krok 4
Příprava 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
112
K roztoku esteru (krok 3) (116 g, 0,3 mol) v ethanolu (500 ml) a tetrahydrofuranu (500 ml) v jednolitrové baňce se přidává vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 N, 240 ml, 0,6 mol). Po míchání přes noc se pH roztoku upraví na 1 koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetatová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v horkém ethanolu (500 ml). Voda (500 ml) se přidává za chlazení na teplotu místnosti a přitom se vytvoří krystaly, které se oddělí vakuovou filtrací. Krystaly se promyjí směsí ethanol-voda (3:7, 3 x 200 ml) a vysuší s obdržením kyseliny podle nadpisu ve formě krystalické tuhé látky (91,6 g, 91 %) o teplotě tání 194,9 až 196,5 °C.
^H NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,52 (s,
1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H).
Elementární analýza: výpočet pro CxsHx4C1F3O3 (%) - C 53,83, H 4,22, Cl 10,59, nalezeno (%) - C 53,92, H 4,24, Cl 10,50.
Příklad 9
113
6-(3-Chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku chloru v kyselině octové (3,5 ml 0,24 M roztoku, 0,84 mmol) se přidá 6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (0,31 g, 0,85 mmol) (příklad 7). Po 1 h se přidá další chlor v kyselině octové (1,5 ml 0,24 M roztoku, 0,36 mmol). Po třech dalších hodinách se přidá další chlor v kyselině octové (0,25 ml 0,25 M roztoku, 0,06 mmol) . Po 2,5 h se reakce ukončí přídavkem 10% vodného roztoku bisulfitu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v minimálním množství hexanu, což vyvolá krystalizací. Vakuová filtrace směsi poskytne sloučeninu podle nadpisu ve formě žlutých krystalů (0,18 g, 53 %) o teplotě tání 205 až 207 °C.
NMR (aceton-de/300 MHz): 7,89 (s, 1H) , 6,97-7,18 (m, 6H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 400 (M+),
FABHRMS m/z 399,0249 (M-H, výpočet 399,0247).
Elementární analýza: výpočet pro C1SH12C1F3OS (%)
- C 53,95, H 3,02, Cl 8,85, nalezeno (%) - C 53,78, H 3,08, Cl 8,98.
Příklad 10
114
2-Trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester se připraví ze salicylaldehydu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 1, a jeho teplota tání je 107 °C, 2 mm.
XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,52-7,38 € (m, 2H), 7,09 (dt, 1 J = 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M+H), ESHRMS m/z 273,0720 (M+H, výpočet 273,0739).
Krok 2
115
Příprava 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Kyselina se připraví z ethylesteru (krok 1) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a její teplota tání je 152,2 az 153,3 °C.
1H NMR (aceton-de/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 5,81 (q„_F, 1H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 245,0422 (M+H), výpočet 245,0426) .
Elementární analýza: výpočet pro C H F O (%)
- C 54,11, H 2,89, nalezeno (%) - C 54,22, H 2,97.
Přiklad 11
6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Příprava 3,5-dichlor-4-methvlsalicylaldehydu
Krok 1
116
2,4-Dichlor-3-methylfenol (25,0 g, 141,2 mmol) se přidá ke kyselině methansulfonové (100 ml). Za míchání se přidává po částech hexamethylentetramín (39,8 g, 282,4 mmol) a další kyselina methansulfonová (100 ml) a při tomto přidávání začne reakční směs pěnit a vyvíjí se teplo. Výsledná směs se zahřívá po dobu 3 h na teplotu 100 °C. Surová okrově zbarvená suspenze se ochladí na 50 °C a vylije se na mechanicky míchanou směs ledu a vody (2 litry). Vytvoří se žlutá sraženina, která se oddělí vakuovou filtrací. Tato tuhá látka se čistí mžikovou chromatografií (silikagel) směsí hexan-methylenchlorid (9:10) s obdržením salicylaldehydu jako bledě žlutého prášku (6,17 g, 21 %, teplota tání 94,0 až 95,1 °C) o dostatečné čistotě pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2
Příprava ethylesteru 6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Směs 3,5-dichlor-4-methylsalicylaldehydu (krok 1) (5,94 g, 29,0 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (7,67 g, 45,6 mmol) rozpuštěné v bezvodém di methylsulfoxidu (10 ml) se zpracuje triethylaminem (5,88 g,
58,1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 49 h, poté se ochladí v ledu a zfiltruje se s obdržením oranžové tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylace tátu (100 ml), promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 50 ml) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky (8,63 g, 84 %) o teplotě tání 117,1 až 119,5 °C.
117 ’-Η NMR (CDC13/3OO MHz): 7,63 (s, ÍH) , 7,17 (s, ÍH) , 5,80 (q, ÍH, J = 6,6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Krok 3
Příprava 6,8-dichlor-7-methyl-2-{trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 2 (8,39 g, 23,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (20 ml), zpracuje se
2,5 N roztokem hydroxidu sodného (20 ml, 50 mmol) a mícha se při teplotě místnosti po dobu 3,5 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanol/voda s obdržením žluté tuhé látky (6,0 g, 78 %) o teplotě tání 229,9 až 230,9 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz): 7,90 (s, ÍH), 7,58 (s,
ÍH), 6,00 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 325 (M-H), FABHRMS m/z 324,9636 (M-H, výpočet 324,9646).
Elementární analýza: výpočet pro 0χ2Η7Ρ3Ο3 (%)
- C 44,07, H 2,16, Cl 21,68, nalezeno (%) - C 44,06, H 2,21, Cl 21,74.
Příklad 12
118
7-(1,ι-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Ethylester 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 8, krok 2) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a obdržená látka má teplotu tání 165,6 až 166,8 °C.
1H NMR (aceton-de/300 MHz): 7,86 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,8 Hz a J = 7,8 Hz), 7,05 (široký s, 1H), 5,79 (q 1H, J = 7,2 Hz), 1,32 (s,
9H) .
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 301,1033 (M+H, výpočet 301,1051).
Elementární analýza: výpočet pro G_l5H_lsF3O3 (%)
- C 60,00, H 5,04, nalezeno (%) - C 59,80, H 5,10.
Příklad 13
119 xoý
6-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
5-Bromsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a obdržená látka má teplotu tání 189,6 až 190,9 °C.
X NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,70 (d,
1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz a J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,86 (q 1H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 322,9519 (M+H, výpočet 322,9531).
Elementární analýza: výpočet pro CxiHgBrF3O3 (%)
- C 40,90, H 1,87, Br 24,73, nalezeno (%) - C 40,87, H 1,92 Br 24,80.
Příklad 14
120
O
OH
Cl
8-Chlor-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Chlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a obdržená sloučenina má teplotu tání 224,5 až 225,6 °C.
’-Η NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,91 (s, 1H) , 7,49 <m, 2H) , 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,96 (q hj?,, 1H, J = 7,2 Hz)
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 279,0027 (M+H, výpočet 279,0036).
Elementární analýza: výpočet pro CxiHgClF3O3 (%)
- C 47,42, H 2,17, nalezeno (%) - C 47,33, H 2,17.
Příklad 15
O
OH
Br
121
8-Brom-6 - chlor-2 -trifluormethyl- 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Brom-4-chlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina má teplotu tání 227,8 až 228,9 °C.
hi NMR (aceton-d6/300 MHz): 7,90 (s, 1H) , 7,65 (dd, 2H, J = 2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (q h ρ, 1H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 356,9134 (M+H, výpočet 356,9141).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^BrClF^O^ (%)
- C 36,96, H 1,41, nalezeno (%) - C 37,05, H 1,33.
Příklad 16
6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
5-(Trifluormethoxy)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina má teplotu tání 118,4 až
119,5 °C.
122 3Η NMR (aceton-d6/300 MHz): 7,95 (s, ÍH), 7,54 (d, ÍH, J = 2,1 Hz), 7,39 (dd, ÍH, J = 2,4 Hz a J = 9,0 Hz), 7,02 (d, ÍH, J = 9,0 Hz), 5,88 (q H_p, ÍH, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 329,0228 (M+H, výpočet 329,0249).
Elementární analýza: výpočet pro C H F 0 (%)
- C 43,92, H 1,84, nalezeno (%) - C 43,84, H 1,87.
Příklad 17
8-Fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-Fluorsalicylaldehyd se přivede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 197,7 až 210,1 °C.
1H NMR (aceton-de/300 MHz): 7,94 (s, ÍH), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, ÍH), 5,93 (q ÍH, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 263,0341 (M+H, C11H6 F4°3 výpočet 263,0331).
123
Elementární analýza: výpočet pro CixHsF4O3 (%) - C 50,40, H 2,31, nalezeno (%) - C 50,48, H 2,25.
Příklad 18
5,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4,6-Dichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 190,1 až 191,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz): 8,01 (s, ÍH), 7,3 (široký s, ÍH), 7,16 (široký s, ÍH), 5,94 (q ÍH, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 312,9636 (M+H, výpočet 312,9646).
Elementární analýza: výpočet pro CxxHsCl2F3O3 (i)
- C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,27, H 1,56.
Příklad 19
124
Cl
ΌΗ
C!
Ο CF3
7,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,4-Dichlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 219,5 až 220,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (q H p., 1H J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 318,9728 (M+Li,
CtiH5C12F3O3 výpočet 318,9728).
Elementární analýza: výpočet pro C H Cl F O3 (%) - C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,15, H 1,68.
Příklad 20
ΌΗ '0'
125
7-Isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2,4-Dihydroxybenzaldehyd se alkyluje pro přípravu
4-(1-methylethyloxy)salicylaldehydu. Tento salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina má teplotu tání 161 až 163 °C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz): 7,73 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 301,0688 (M-H*, C1;LH12F3O4 výpočet 301,0687).
Elementární analýza: výpočet pro C-L-LH-L3F3°4 (¾)
- C 55,63, H 4,34, nalezeno (%) - C 55,72, H 4,34.
Příklad 21
8-Fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
126
2-Fenylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 171,6 až 175,0 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,46 <m, 7H), 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,81 (q 1H, J = 7,2 Hz)
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 327,0816 (M+Li, výpočet 327,0820).
Elementární analýza: výpočet pro (%)
- C 63,76, H 3,46, nalezeno (%} - C 63,52, H 3,55.
Příklad 22
7,8-Dimethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2,3-Dimethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané látky je 245,2 až 247,3 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,82 (q H_p, 1H, J = 7,2 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
127
Elementární analýza: výpočet (2ΐ3ΗχιΡ303 + 1,56 % H^O - C 56,46, H 4,18, nalezeno (%) - C 56,46, H 4,15.
Příklad 23
6,8-bis(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,5-Di-terč.butylsalicylaldehyd se převede na slouče ninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 171,6 až 175,0 °C.
1H NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,34 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,15 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 6,02 (q κ ÍH, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 363,1743 (M+Li, výpočet 363,1759).
Elementární analýza: výpočet pro Ci3H23BrF3O3 (%)
- C 64,03, H 6,50, nalezeno (%) - C 64,13, H 6,49.
128
Příklad 24
6-Jod-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava 2-hydroxy-5-jodbenzylalkoholu
Roztok kyseliny 5-jodsalicylové (25,0 g, 94,6 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se ochladí na 0 °C. Za energického míchání se po kapkách přidává komplex boran-methylsulfid (15,1 ml 10 M roztoku, 151,0 mmol) v průběhu 0,25 h. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. V průběhu varu pod zpětným chladičem se vytvoří bílá sraženina. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidává se 10% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) v průběhu 15 min a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Sraženina se rozpustí a roztok se odpaří ve vakuu na objem zhruba 200 ml. Roztok se nalije do ethylacetátu (300 ml) a promyje vodou (2 x 200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného (2
129 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpa ří ve vakuu. 2-Hydroxy-5-jodbenzylalkohol se izoluje jako bílá tuhá látka (21,3 g, 85,2 mmol) z hexanu s výtěžkem 90 % a jeho teplota tání je 105 až 110 °C.
N NMR (CDCla/300 MHz): 8,21 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,97 (široký s, 1H), 4,62 (s 2H) .
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 249,9492 (M+, výpočet 363,1759).
Krok 2
Příprava 2-hydroxy-5-jodbenzaldehydu
K míchanému roztoku 2-hydroxy-5-jodbenzylalkoholu (43,5 g, 174,0 mmol) v acetonu (700 ml) se přidá 85% aktivo váný oxid manganičitý (5 gm, 50 g, 494,0 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Oxid manganičitý se odstraní filtrací infusoriovou hlinkou a filtrát se odpa ří ve vakuu. Produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (0 až 20% směsí ethylacetátu v hexanu). 2-Hydroxy-5-jodbenzaldehyd se obdrží jako zelenožlutá tuhá látka (24,3 g, 58 %). Malé množství 2-hydroxy-5-jodbenzaldehydu se překrystaluje ze směsi methanol/voda s obdržením analytického vzorku a zbytek sloučeniny se použije bez dalšího čištění. Její teplota tání je 99 až 101 °C.
^•H NMR (CDCl3/300 MHz): 9,83 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
130
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS 246,9229 (M-H, výpočet 246,9256).
Krok 3
Příprava ethylesteru 6-jod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylové kyseliny
Směs 5-jodsalicylaldehydu (16,2 g, 65,3 mmol), ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (22,4 g, 133 mmol) a triethylaminu (50 ml, 395 mmol) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 8 h a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 h. Roztok se vylije do ethylacetátu (300 ml) a promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 200 ml). Vodné vrstvy se spojí a extrahují ethylacetátem (1 x 100 ml). Spojené ethylacetatové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením tmavě červené olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií směsí ethylacetat-hexan (3:7) s obdržením červené olejovité kapaliny. Krystalizace této olejovité kapaliny z hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě světle červených krystalů (8,3 g, 31 %) o teplotě tání 105 až 106 °C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,63 (s, ÍH), 7,58 (dd, 2H, J = 8,6, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, ÍH, J = 2,1 Hz), 6,77 (d, ÍH, J = 8,6 Hz), 5,70 (q, ÍH, J = 6,7 Hz), 4,20-4,38 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS 415,9926 (M+NH^ý, výpočet 396,9746).
Krok 4
131
Příprava 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Hydrolýza esteru (krok 3) s použitím způsobu podobnému způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 poskytuje karboxylovou kyselinu o teplotě tání 168 až 170 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 368,9222 - výpočet pro M-H 368,9235) .
Elementární analýza: výpočet pro C H F IO3 (%)
- C 35,70, H 1,63, nalezeno (%) - C 35,67, H 1,63.
Příklad 25
7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-(1-Methylethyl)fenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a
132 získaná sloučenina má teplotu tání 158,3 až 159,7 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,37 (d,
1H, J = 7,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,91 (s, 1H),
5,78 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 287 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci4Hi3F3O3 (%)
- C 58,74, H 4,58, nalezeno (¾) - C 57,37, H 4,49.
Příklad 26
-Fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-Fenylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání této sloučeniny je 209,4 až 211,7 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,74 (m,
2H), 7,47 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 321 (M+H).
133
Elementární analýza: výpočet pro C ?H ;l f303 (¾) - C 63,76, H 3,46, nalezeno (%) - C 64,17, H 3,61.
Příklad 27
OH
-Chlor-7 -ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Chlor-3-ethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 170,7 až 172,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,73 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro (¾)
- C 50,92, H 3,29, nalezeno (%) - C 51,00, H 3,33.
Příklad 28
134
8-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Ethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 185,4 až 186,0 °C.
^H NMR (aceton-de/300 MHz): 7,85 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,84 (q, 1H, J 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro Cx3HxxF3O3 {%)
- C 57,36, H 4,07, nalezeno (%) - C 57,15, H 4,11.
Příklad 29
Cl
135
6-Chlor-8-ethyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina
8-Ethyl-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 28) (0,68 g, 2,5 mmol) se rozpustí v trimethylfosfatu (5 ml) a zpracuje se sulfurylchloridem (0,35 g, 2,62 mmol) při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 45 min a při teplotě místnosti po dobu 1 h se reakční směs zředí chladnou vodou (15 ml). Výsledná olej ovitá směs se extrahuje směsí hexan-ethylacetat. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě tuhé látky (0,9 g, 117 %) o teplotě tání 197,2 až 199,l °C.
^•H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,86 (s, 1H) , 7,38 (d,
1H, J = 2,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci3H C1F3O3 (%)
- C 50,92, H 3,29, nalezeno (%) - C 51,00, H 3,23.
Příklad 30
O
XDH
CF3
'0
136
6-Chlor-7 -fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
7-Fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (přiklad 26) se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 29 a teplota tání získané sloučeniny je 185,3 až 187,8 °C.
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,94 (s, IH), 7,68 (s,
IH), 7,47 (m, 5H), 7,06 (s, IH), 5,87 (q, IH, J = 6,9 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro c1vhioC1F303 (%)
- C 57,56, H 2,84, nalezeno (%) - C 58,27, H 3,11.
Příklad 31
6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,4-Dichlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota získané sloučeniny je 196,1 až 198,3 °C.
137
-H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,90 (s, ÍH) , 7,74 (s, ÍH), 7,30 (s, ÍH), 5,88 (q, ÍH, J = 6,9 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 314 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro Cx H Cl F O3 (¾)
- C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,31, H 1,65.
Příklad 32
6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,5-Dichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 212,8 až 216,8 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,41 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,18 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 5,82 (q, ÍH, J = 6,7 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 311 (M-H). FABHRMS m/z 312,9644 (M+H, výpočet 312,9646).
138
Elementární analýza: výpočet pro C_liH5F3C1203 (%) - C 42,20, H 1,61, nalezeno (%) - C 42,50, H 1,71.
Příklad 33
6,8-Dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina
3,5-Dibromsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a jeho teplota tání je 225 až 226 °C.
Příklad 34
6,8-Dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová
139 kyselina
4,6-Dimethoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a jeho teplota tání je 215 až 217 °C.
’-Η NMR (CD3OD/300 MHz): 7,95 (s, ÍH) , 6,18-6,20 (m,
2H), 5,65 (q ÍH, J = 7,2 Hz), 3,87 (s, ÍH), 3,81 (s,
1H) .
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 303,0497 (M-H)*, výpočet 303,0380).
Elementární analýza: výpočet pro C;l3H;liF3Os {%)
- C 51,33, H 3,64, nalezeno (%) - C 51,19, H 3,71.
Příklad 35
Ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo140 pyran-3-karboxylové kyseliny
Směs 5-nitrosalicylaldehydu (4,80 g, 28,7 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (6,6 g, 39,4 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se ohřeje na 60 °C a zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (3,90 g, 28,9 mmol). Roztok se udržuje při teplotě 60 °C po dobu 20 h, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením olej ovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se rozpustí v diethyletheru (5 ml). Přidává se hexan až do zakalení roztoku. Stáním při teplotě místnosti přes noc se obdrží ester jako žluté krystaly (0,856 g, výtěžek 7 %). Tato látka má dostatečnou čistotu pro použití v následných krocích bez dalšího čištění.
H NMR (CDCl^/300 MHz) : 8,15-8,19 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,9 MHz), 5,81 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 4,29-4,39 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 6,0 Hz).
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-amino-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3-karboxylové kyseliny
Ester (krok 1) (0,345 g, 1,08 mmol) se míchá v ethanolu (10,0 ml) s 10% palladiem na aktivním uhlí (15 mg) proudem vodíku při tlaku 101,3 kPa (1 atm) po dobu 1 h. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě oranžově žluté tuhé látky (0,298 g, 95 %) o teplotě tání 111 až 115 °C.
141 XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,69 (s, ÍH), 6,66-6,74 (m, 3H), 5,65 (q ÍH, J = 7,2 Hz), 4,26-4,37 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 288,0860 (M-H‘, Ci3Hx3F3NO3 vyžaduje 288,0847).
Elementární analýza: výpočet pro Cx3Hx2F3NO3 (%)
- C 54,36, H 4,21, N 4,88, nalezeno (%) - C 54,46, H 4,27, N 4,83.
Příklad 36
6-Amino-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Ethylester 6-amino-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 35, krok 2) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu (sloučenina podle nadpisu) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a obdržená látka má teplotu tání 126 až 133 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 6,81-6,90 (m, 3H), 5,66 (q
142 , 1Η, J = 7,2 Hz).
H+f' '
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 260,0535 (M+H), CiiH9F3NOs vyžaduje 260,0534).
Příklad 37 cf3
6-Nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Ethylester 6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 35, krok 1) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu (sloučenina podle nadpisu) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2, a její teplota tání je 187 až 189 °C.
XH NMR (CD^OD/300 MHz): 8,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
8,27 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,09 (s, 1H,
J = 8,7 Hz), 5,81 (q 1H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 289,0177 (výpočet 289,0198)
Elementární analýza: výpočet pro CixHgF3NOs (%)
- C 45,69, H 2,09, N 4,84, nalezeno (%) - C 45,71, H 2,08, N
4,75.
143
Příklad 38
6-Chlor-8-methyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Chlor-2-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 231,9 až 233,2 °C.
1H NMR (CDCl^/300 MHz): 7,76 (s, 1H), 7,19 (d, 1H,
J = 1,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,24 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz): 79,2 (d, J=
6,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 299 (M+Li), FABHRMS m/z 293,0196 (M+H, výpočet 293,0192).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2H8C1F3O3 (%)
- C 49,25, H 2,76, nalezeno (%) - C 49,37, H 2,86.
Příklad 39
144
8-Chlor-6-methyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Chlor-4-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 226,4 až 227,4 °C.
^H NMR (CDCl^/300 MHz): 7,79 (s, 1H) , 7,23 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,29 (s, 3H), 19F NMR (CDCla/282 MHz): 79,1 (d, J =
7,3 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 291 (M-H), EIHRMS m/z 292,0118 (M+, Cx2HeClF3O3, výpočet 292,0114).
Příklad 40
Cl
145
8-Chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina
2-Chlor-4-methoxyfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 204,5 až 206,9 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 326 (M+NH^), EIHRMS m/z 308,0053 (M+ výpočet 308,0063).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2HeClF3O4 (%) - C 46,70, H 2,61, nalezeno (%) - C 46,60, H 2,68.
Příklad 41
6,8-Difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2,4-Difluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 207 až 211 °C.
146
-H NMR (CDC13) : 7,63 (s, 1H) , 6,89-6,72 (m, 2H) , 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz) .
Elementární analýza: výpočet pro ci;lHsC3F= (%) - C 47,16, H 1,80, nalezeno (%) - C 47,28, H 1,87.
Příklad 42
Br·
O CFa
Cl
6-Brom-8-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Brom-2-chlorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 220,7 až 221,7 °C.
NMR (CDC13): 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro 0ιχΗ O3F3BrCl (%)
- C 36,96, H 1,41, nalezeno (%) - C 37,03, H 1,44.
Příklad 43
147
O CFa
Br
COOH
8-Brom-6 - fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Brom-4-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je vyšší než 300 °C.
’-Η NMR (CDClj: 7,58 <s, 1H) , 7,22 (dd, 1H, J = 6,3, 3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 6,1, 3,1 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz) .
Elementární analýza: výpočet pro C H C O F Br (%)
- C 38,74, H 1,48, nalezeno (%) - C 38,82, H 1,56.
Příklad 44
Br
148
8-Brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Brom-4-methylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 237 až 238 °C.
’Ή NMR (CDC13): 7,59 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,20 (s, 3H).
Elementární analýza: -výpočet pro Ci2HsC3O3F3Br (%)
- C 42,76, H 2,39, nalezeno (%) - C 43,34, H 2,56.
Příklad 45
F
8-Brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Brom-5-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 221,7 až 223,3 °C.
XH NMR (CDC13): 7.81 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 7,3, 5,8 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz)
149
Elementární analýza: výpočet pro Ci;LHsO3F4Br {%) - C 38,74, H 1,48, nalezeno (%) - C 38,70, H 1.54.
Příklad 46
6-Chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Chlor-2-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 190,8 až 193,0 °C.
XH NMR <CDCl3/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 2,2 a 9,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 5,76 (q, 1H, J =
6,7 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M-H), EIHRMS m/z 295,9876 (M+ výpočet 295,9863).
Elementární analýza: výpočet pro C H^CIF^O (%) - C 44,54, H 1,70, nalezeno (%) - C 44,36, H 1,85.
Příklad 47
150
8-Brom-8-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Brom-2-methoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání s rozkladem získané sloučeniny je 244 °C.
NMR (CD3OD/300 MHz): 7,71 (s, ÍH), 7,18 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 7,11 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 5,77 (q 1H, J =
7,2 Hz) , 3,84 (s, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 351 (M-H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2H8C1F3Os (%) - C 40,82, H 2,28, nalezeno (%) - C 40,83, H 2,30.
Příklad 48
151
7-(N,N-Diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-(N,N-Diethylamino)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 214,4 až 215,4 °C.
1H NMR (CDaOD/300 Hz): 7,67 (s, IH), 7,06 (d, IH,
J = 8,6 Hz), 6,34 (dd, IH, J = 8,6, 2,3 Hz), 5,60 (q hf,
IH, J = 7,2 Hz), 3,38 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 1,16 (t, 6H,
J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 316 (M+H),
FABHRMS m/z 316,1145 (M+H*, výpočet 316,1161).
Elementární analýza: výpočet pro CHF N03 (%) - C 57,14, H 5,11, N 4,44, nalezeno (%) - C 57,14, H 5,08, N
4,44 .
Příklad 49
152
- ([(Fenylmethyl) amino]sulfonyl]-2-trif luormethyl-2H1·!-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-chlorsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Kyselina chlorsulfonová (50,0 ml) se ochladí na 15 °C a přidá se ethylester 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 10, krok 2) (6,21 g, 22,83 mmol). Po míchání při teplotě -15 °C po dobu 1 h se roztok zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Roztok se po kapkách převede na led (500 ml) za energického míchání a extrahuje se diethyletherem (2 x 250 ml). Etherové vrstvy se spojí, promyjí vodou (2 x 250 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 250 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 250 ml). Přidá se hexan (50 ml) a roztok se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (7,41 g, 87 %) o teplotě tání 97,2 až 98,4 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): 7,97 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,82 (q , 1H, J = 7,2 Hz), 4,28 až 4,39 (m, ří — F
153
2H), 1,35 (t, 3Η, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 376 (M+Li*).
Krok 2
Příprava ethylesteru kyseliny 6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové
Sulfonylchlorid z kroku 1 (451,0 mg, 1,22 mmol) a benzylamin (600 mg, 5,62 mmol) se míchají v diethyletheru (25 ml) po dobu 1 h při teplotě místnosti. Roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml). Roztok se vysuší síranem sodným a dále se vysuší ve vakuu. Aminosulfonylová sloučenina se obdrží krystalizaci z hexanu s výtěžkem (431 mg, 84%) a její teplota tání je 128,2 až 131,9 °C.
| ΧΗ | NMR | (cdci3, | 300 MHz): | 7,76 (dd, ÍH, J = 8,4, 2,2 | |
| Hz) , | 7,70 | (d, | ÍH, J = | 2,2 Hz), | 7,67 (s, ÍH), 7,12-7,30 <m, |
| 5H) , | 7,05 | (d, | ÍH, J = | 8,4 Hz), | 5,78 (q ÍH, J = 7,2 Hz) |
| 4,68 | (m, | 2H) , | 4,19-4, | 32 (m, 2H) | , 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz). |
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 442 (M+H*) , FABHRMS m/z 442,0936 (M + H*, C2OH19F3N0sS výpočet 442,0916).
Krok 3
Příprava 6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyi]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
154
Kyselina se získá převedením z esteru (krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a její teplota tání je 223,3 až 224,4 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,31-7,80 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,87 (q 1H, J = 7,2
Hz), 4,11 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 420 (M+Li*), FABHRMS m/z 414,0589 (Μ + H* výpočet 414,0623).
Elementární analýza: výpočet pro cieH-L4 F3N0s s (¾) - C 52,30, H 3,41, N 3,39, nalezeno (%) - C 5,16, H 3,44,
N 3,32.
Příklad 50
6- [ (Dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 201,2 až 202,5 °C.
155 XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,91 (q , 1H, J = 7,2 Hz), 2,70 (s, 6H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 352 (M+H*), FABHRMS m/z 352,0466 (Μ + H* výpočet 352,0467) .
Elementární analýza: výpočet pro <7;l3H;l2F3NOsS (%)
- C 44,45, H 3,44, N 3,99, nalezeno (%) - C 4,42, H 3,45,
N 3,96.
Příklad 51
6-Aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 187,9 až 189,8 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,58-7,88 (m,
3H), 7,12 (d, J =8,3 Hz), 5,87 (q , 1H, J = 7,2 Hz) .
156
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 324 (M+H*), FABHRMS m/z 324,0156 (Μ + H* výpočet 324,0154).
Elementární analýza: výpočet pro CxxHeF3NOsS.0,74 H20 (%) - C 39,26, H 2,84, N 4,16, nalezeno (%) - C 39,33, H 2,82, N 4,11 .
Příklad 52
6-(Methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 207,6 až 208,6 °C.
XH NMR <CD3OD/300 MHz): 7,83-7,97 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,91 (q „ , 1H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 338 (Μ + Η*), FABHRMS m/z 338,0331 (M+H* výpočet 338,0310).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2HxxF3NOsS (%)
157
- C 42,73, Η 2,99, Ν 4,15, nalezeno (%) - C 42,91, Η 3,06, Ν 4,04.
Příklad 53
6- [ (4-Morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 215,2 až 219,3 °C.
NMR (CD3OD/300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,81 <d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,90 (q 1H,
J = 7,2 Hz), 3,54-3,70 (m, 4H), 2,94-2,97 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 394 (M+HU , FABHRMS 394,0567 (Μ + H*, CisHisF3NOeS výpočet 394,0572).
Příklad 54
158
6-[(1,1-Dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 229,3 až
233,5 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz): 7,82-7,87 (m, 3H), 7,12 (d, ÍH, J = 8,6 Hz), 5,87 (q hf, ÍH, J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 9H)
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 380 (M+H*).
Elementární analýza: výpočet pro CisHxeF3NOsS {%) - C 47,49, H 4,25, N 3,69, nalezeno (%) - C 47,95,
H 4,48, N 3,55.
Příklad 55
159
6-[(2-Methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 190,6-192,4 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz): 7,77-7,84 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,86 (q hf, 1H, J = 7,2 Hz), 2,64 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,66 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 0,84 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 380 (M+H*).
Elementární analýza: výpočet pro CxsHxgF3NO5S (%)
- C 47,49, H 4,25, N 3,69, nalezeno (%) - C 47,61, H 3,34,
N 3,55.
Příklad 56
6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
160
Příprava 6-chlorsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ke chlorsulfonové kyselině (50,0 ml) vychlazené na -15 °C se přidá 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 10) (4,0 g, 16,7 mmol). Po míchání při -15 °C po dobu 1 h se roztok ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Výsledný roztok se přidává po kapkách na led (100 ml) a extrahuje se dvakrát diethyletherem (2 x 75 ml). Diethyletherové vrstvy se spojí, promyjí vodou (2 x 75 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 75 ml), vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výsledné tuhé látky se triturují směsí hexan-ethylacetat (9:1, 100 ml). 6-Chlorsulfonyl-2 -tri fluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se oddělí jako bílá tuhá látka o teplotě tání 169 až 174 °C.
NMR (CD3OD/300 MHz): 8,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz),
8,06 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 6,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 324,9977 (M+, výpočet 324,9994).
Krok 2
Příprava 6-methylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Suspenze chlorsulfonylového meziproduktu (příklad 49, krok 1) (493 mg, 1,44 mmol), hydrogenuhliČitanu sodného (362 mg, 4,32 mmol) a bisulfitu sodného (181 mg, 1,44 mmol)
161 ve vodě (1,5 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 1,5 h s následným přídavkem kyseliny bromoctové (212 mg, 1,55 mmol). Výsledná suspenze se vaří pod zpětným chladičem s následným přídavkem roztoku hydroxidu sodného (50% roztok hydroxidu sodného, 0,10 ml) a vody (3,0 ml). Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 h, ochladí se na teplotu místnosti a okyselí na pH 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené ethylacetatové vrstvy se promyjí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu jako bělavé látky (231 mg, výtěžek 50 %) o teplotě tání 208,3 až 212,4 °C.
XH NMR (CDa0D, 300 MHz): 7,97 (d, 1H, 2,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,91 (q
1H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie HRLRMS m/z 321 (Μ - Η), FABLRMS m/z 321 (Μ - H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2HgF3OsS.0,61 H20 (%) - C 43,26, H 3,09, nalezeno (%) - C 43,24, H 3,09.
Příklad 57
Cl
162
8-Chlor-6-[[fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 167,0 až 173,8 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,44 (s, 1H) , 7,15-7,23 (m, 5H), 6,01 (q 1H, J = 7,2 Hz), 4,08-4,15 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 454 (M + Li*).
Elementární analýza: výpočet pro CisHx3C1F3NOsS (%) - C 48,28, H 2,93, N 3,13, nalezeno (%) - C xx, H xx,
N, xx.
Příklad 58
6-N,N-Diethylaminosulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina
163
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 238 až 240 °C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz): 7,88 (s, ÍH), 7,85 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 7,79 {dd, ÍH, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,14 (d, ÍH, J =
8,5 Hz), 5,88 (q , ÍH, J = 7,2 Hz), 3,24 (q, 2H, J = 7,3
Hz) , 1,11 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 380,0763 (M+H*, výpočet 380,0780).
Elementární analýza: výpočet pro C1SH-LS F3NO4S (¾)
- C 47,49, H 4,25, N 3,69, nalezeno (%) - C 47,62, H 4,30, N, 3,72.
Příklad 59
6-Fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-J2H-1164
-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
-Trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 10) (1,32 g, 4,85 mmol) se ochladí na 0 °C v dichlormethanu (50 ml). Přidá se chlorid hlinitý (2,58 g,
19,5 mmol) a vznikne tmavě červený roztok. Po kapkách se přidává roztok fenylacetylchloridu (1,8 g, 12,1 mmol) v dichlormethanu (10,0 ml) v průběhu 40 min. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Dále se roztok převede na led (200 ml) a extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Diethyletherové vrstvy se spojí, extrahují vodou (1 x 100 ml), 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml). Přidá se hexan (20 ml) a roztok se extrahuje roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový ester se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (ethylacetatem jako elučním činidlem) s obdržením esteru, který krystaluje ze směsi diethylether/hexan (830 mg, 44 %) a jeho teplota tání je 136,2 až 138,0 °C.
| XH | NMR |
| Hz), 7,90 | (d, |
| 5H), 7,02 | (d, |
| 4,25-4,40 | (m, |
(CDCl3/300 MHz): 7,98 (dd, 2H, J = 8,4, 2,0 1H, J = 2,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 1H, J = 8,4 Hz), 5,75 (q 1H, J = 7,2 Hz),
2H), 4,21 (s, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 391 (M+H) .
Krok 2
Příprava 6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
165
Kyselina se připraví převedením z esteru (krok 1) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a její teplota tání je 159,0 až 164,0 °C.
NMR (CD^OD/300 MHz): 8,04-8,16 (m, 3H), 7,87 (s, ÍH) , 7,05-7,30 (m, 5H) , 5,86 (q „ , ÍH, J = 7,2 Hz), 4,31 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 363 (Μ + H*).
Elementární analýza: výpočet pro CigHi3F3O4.0,29 H2O (%) - C 62,08, H = 3,73, nalezeno (%) - C 62,04, H 4,03.
Příklad 60
6-(2,2-Dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 59 a její teplota tání je 198 až 200 °C.
^H NMR (CD3OD/300 MHz): 7,98-8,06 (m, 2H) , 7,88 (s, ÍH), 7,07 (d, ÍH, J = 8,9 Hz), 5,86 (q h_f, ÍH, J = 7,2 Hz),
166
2,88 (s, 2H), 1,05 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 343,1175 (M + H+, Ci7HxeF3O4 vyžaduje 343,1157).
Elementární analýza: výpočet pro C3L7H-L7 F3°4 (%)
- C 59,65, H 5,01, nalezeno (%) - C 59,70, H 4,97.
Příklad 61
6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 7-methoxy-2-trifluormethylbenzopyran-2H-3-karboxylové kyseliny
4-Methoxysalicylaldehyd (2,38 g, 15,64 mmol), uhličitan draselný (2,16 g, 15,64 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (2,8 ml, 3,16 g, 18,77 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h, zředí se vodou a extrahuje diethyletherem. Spojené etherové fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdr167 žením olejovité kapaliny. Triturace hexanem vyvolává krystalizaci. Oddělení tuhé látky vakuovou filtrací poskytuje ester ve formě světle hnědé krystalické látky (1,80 g, 38 %) o teplotě tání 78 až 80 °C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,69 (s, IH), 7,14 (d, IH,
J = 8,1 Hz), 6,59-6,50 (m, 2H), 5,68 (q, IH, J = 7,1 Hz), 4,39-4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 303 (M+H,
FABHRMS m/z 303,0849 (M+H, výpočet 303,0844).
Elementární analýza: výpočet pro Cx7,Hx7F3O4 (%)
- C 55,63, H 4,34, nalezeno (%) - C 55,47, H 4,31.
Krok 2
Příprava ethylesteru 6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethylben z opyran-2H-3-karboxy1ové kyseliny
Plynný chlor (přebytek) se zavádí do míchaného roztoku esteru (krok 1) (1,35 g, 4,47 mmol) v kyselině octové (30 ml) tak dlouho, až přetrvává žluté zbarvení. Po 20 min se do reakční směsi přivádí proud dusíku a tím směs získá slámovou barvu. Zinek (0,86 g, 13,40 mmol) se přidává k tomuto roztoku za energického míchání. Po 45 min se přidá další zinek (0,86 g, 13,40 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Surová směs se zředí ethanolem a zfiltruje infusoriovou hlinkou. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením krystalické hmoty. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Olejovitá kapalina se roz168 pustí v minimálním množství isooktanu indukujícím krystalizaci. Vakuová filtrace suspenze poskytuje hnědé jehličky (1,078 g) , které se překrystaluji z isooktanu s obdržením dichloresteru ve formě hnědých krystalů (0,71 g, 43 %) o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku a o teplotě tání 113,3 až 115,1 °C.
| XH | NMR | (aceton-dg/300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,63 | (S, | ||
| 1H) , | 6,02 | (q, | 1H, | J = 6,8 Hz), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,93 | (s, |
| 3H) , | 1,31 | (t, | 3H, | J = 7,1 Hz), 19F NMR (aceton-dg/282 | MHz) |
| 80,00 | (d, | j = | 7,2 | Hz) . | |
| Krok | 3 |
Příprava 6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-benzopyran-2H-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku dichloresteru z kroku 2 (0,686 g, 1,848 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (3 ml) se přidá v jedné dávce hydroxid sodný (0,81 ml 2,5 M vodného roztoku, 2,03 mmol). Po míchání přes noc se reakční směs částečně odpaří, zředí vodou a promyje diethyletherem. Výsledná vodná fáze se zpracuje rychlým proudem dusíku a okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztok se zakalí. Filtrace této suspenze poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku (0,559 g, 88 %) o teplotě tání 195,6 až
199,1 °C.
^H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,90 (S, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 6,01 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 19F NMR (CDCl3/282 MHz) : 79,63 (d, J = 7,1 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 349 (M+Li,
169
EIHRMS m/z 341,9681 (M+, výpočet 341,9673).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2HvC12F3O4 (%) C 42,01, H 2,06, nalezeno (%) - C 41,76, H 2,14.
Příklad 62
2-Trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 2-trifluormethyl-3H-naftopyranarboxylové kyseliny
Směs 2-hydroxy-l-naftaldehydu (8,6 g, 0,050 mol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (9,2 g,
0,055 mol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu a zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (13,8 g, 0,100 mol). Roztok se udržuje při teplotě místnosti po dobu 50 h a zředí se vodou. Extrahuje se ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením 4,8 g olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí vy170 sokovýkonnou kapalinovou chromatografií elucí směsí hexan:ethylacetat (30:1). Příslušné frakce se odpaří s obdr žením 1,6 g (10 %) naftopyranového esteru ve formě žluté tu hé látky.
Krok 2
Příprava 2-trifluormethyl-3H-naftopyrankarboxylové kyseliny
Roztok esteru z kroku 1 (0,8 g, 2,5 mmol) se rozpust ve 40 ml ethanolu a 10 ml tetrahydrofuranu, zpracuje hydroxidem sodným (2,5 N, 10 ml, 25 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs se okyselí 1,0 N rozto kem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vytvoří tuhá látka, která se oddělí filtrací. Tato tuhá látka se promyje 20 ml vody s obdržením 0,7 g (95 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání 245,9 až 248,6 °C.
ΧΗ NMR (aceton-dg/300 MHz): 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,7), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 9,0), 5,96 (g 1H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 295,0561 (M+H, výpočet 295,0582).
Elementární analýza: výpočet pro CxsHgO3F3 + 3,31 % H2O (%) - C 59,21, H 3,35, nalezeno (%) - C 59,17, H 3,07.
Příklad 63
171
2-Trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina
2-Hydroxy-nafto-l-aldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané látky je 244,7 až 249,8 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
7,23 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 6,8 Hz), X9F NMR (CDCl3/282 MHz): 79,56 (d, J = 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M+H), FABHRMS m/z 295,0560 (M+H, -výpočet 295,0582).
Elementární analýza: výpočet pro ύ15 Η£,ρ3θ3 (¾)
- C 61,23, H 3,08, nalezeno (%) - C 60,85, H 3,12.
Příklad 64
172
2-Trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina
Kyselina 3-hydroxynaftalen-2-karboxylová se převede na 3-hydroxynaftalen-2-karboxaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 24, kroky 1 a 2. 3-Hydroxynaftalen-2-karboxaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získaná sloučenina taje s rozkladem při teplotě vyšší než 300 °C.
% NMR (CD3OD/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H),
5,77 (q, 1H, J = 6,6 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 294,0474 (M+, výpočet 294,0504).
Příklad 65
173
6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava 5-chlor-thiosalicylaldehydu
Tetramethylethylendiamin (10,44 ml, 8,035 g, 69,15 mmol) se přidává injekční stříkačkou k n-butyllithiu (43,22 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 69,15 mmol) a roztok se ochladí na 0 °C. Za míchání se přidává v průběhu 1 h roztok 4-chlorthiofenolu (5,00 g, 34,57 mmol) v cyklohexanu (25 ml). Výsledná hnědá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a injekční stříkačkou se přidává dimethylformamid (2,94 ml, 2,78 g, 38,03 mmol) v průběhu 2 min. Výsledná lepivá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 h s obdržením práškovité suspenze. Přidává se směs 2 N HCl a ledu k reakční směsi do dosažení kyselé reakce (pH = 1) . V průběhu tohoto přidávání se směs ohřívá a nejprve se zbarví červeně a poté bledě žlutě. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením čiré červenohnědé olej ovité kapalíny. Tato olej ovitá kapalina se zpracuje hexanem s obdržením červenohnědé polotuhé látky. Tato po174 lotuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí hexan:dichlormethan 1:1 s obdržením
5-chlorthiosalicylaldehydu (0,858 g, 14 %) ve formě intenzivně žluté tuhé látky vhodné pro použití bez dalšího čištění .
Krok 2
Příprava ethylesteru kyseliny 6-chlor-2-trifluormethylbenzo-1-thiopyran-2 -H-3 -karboxy1ové
5-Chlor-thiosalicylaldehyd (krok 1) (0,84 g, 4,86 mmol) se přidá k dimethylformamidu (3 ml) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (1,10 ml, 1,22 g). Za míchání se přidává uhličitan draselný (0,67 g, 4,86 mmol) a reakční směs se zbarví tmavočerveně. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zředí diethyletherem a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 Μ) , roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se čistí mžikovou chromatografií (směsí hexan:ethylacetat 5:1) a odpařením se získá ethylester 6-chlor-2-trifluormethyl-benzo-1-thiopyran-2-H-3-karboxylové kyseliny jako jasně oranžová tuhá látka (0,492 g, 31 %) o teplotě tání 94,6 až 97,4 °C.
XH NMR (aceton ds/300 MHz): 8,01 (s, ÍH), 7,71 (d,
ÍH, J = 2,2 Hz), 7,50 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, ÍH,
J = 2,3, 8,3 Hz), 5,07 (q, ÍH, J = 8,5 Hz), 4,42-4,23 (m,
2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 329 (M+Li).
175
Krok 3
Příprava 6-chlor-2-trifluormethylbenzo-l-thiopyran-2-H-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku esteru z kroku 2 (0,413 g, 1,280 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml) se přidává za míchání roztok hydroxidu sodného (0,56 ml 2,5 N roztoku, 1,408 mmol). Po míchání přes noc se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouš tědel, zředí se vodou a promyje několika podíly diethylethe ru. Okyselení míchané vodné fáze koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou způsobí srážení vločkovité žluté sraženiny. Vakuová filtrace suspenze poskytuje 6-chlor-2-trifluormethylbenzo-l-thiopyran-2H-3-karboxylovou kyselinu ve formě žlutého prášku (0,25 g, 66 %) o teplotě tání 188,8 až 198,7 °C.
XH NMR (aceton dg/300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,71 (d,
1H, J = 2,22 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, 1H,
J = 2,2, 8,5 Hz), 5,05 (q, 1H, J = 8,6 Hz), 19F NMR (aceton dg/282 MHz): 75,22 (d, J = 8,7 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 301 (M+Li), ESLRMS (neg. ion) m/z 293 (M-H).
Příklad 66
'0'
176 (S) - 6 -Chlor-2 -1rifluormethyl-2Η-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina
K roztoku 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 1, krok 2) (12,00 g, 43,07 mmol) a (S)(-)-a-methylbenzylaminu (2,61 g, 21,54 mmol) v methyl-terč.butyletheru (30 ml) se pomalu přidává n-heptan (200 ml) do zakalení směsi. Směs se zahřívá (na parní lázni) k varu a odstaví se na dobu 24 h a v průběhu této doby se vytvoří krystaly. Filtrace suspenze poskytuje krystalický produkt (5,5 g), který se překrystaluje z methyl-terč.butyletheru (30 ml) a n-heptanu (200 ml) a filtrací se obdrží bílá tuhá látka (3,1 g). Tato tuhá lát ka se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a roztokem chloridu sod ného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky. Překrystalování této tuhé látky ze směsi methyl-terč.butylether/n-heptan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě vysoce obohaceného isomeru, bílé tuhé látky (2,7 g, 45 %) o teplotě tání 126,7 až 128,9 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,3 až 7,1 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro CxxH6O3F3C1 (%)
- C 47,42, H 2,17, N 0,0, nalezeno (%) - C 47,53, H 2,14,
N 0,0.
Podle výsledku stanovení má tato sloučenina vysokou optickou čistotu, vyšší než 90 % ee.
177
Způsob stanovení optické čistoty
K roztoku volné kyseliny (sloučenina podle nadpisu) (0,005 g, 0,017 mmol) v ethylacetátu (1,5 ml) ve zkumavce se přidá (trimethylsilyl)diazomethan (30 μΐ 2,0 N roztoku v hexanu, 60 mmol). Výsledný žlutý roztok se zahřívá do mírného varu a poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odstaví se na dobu 0,08 h. Za energického míchání se k roztoku přidá vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml). Vrstvy se oddělí a vzorek ethylacetatové frakce (0,3 ml) se převede do nádobky, odpaří pod proudem dusíku, zředí hexanem (celkem 1 ml) a vzorek (10 μΐ) se analyzuje chirální chromatografií. Vysokovýkonná kapalinová chromatografie používá sloupec Daicel ChiralPak AD, eluci 10% směsí isopropanol-hexan při rychlosti 0,5 ml/min a detektor UV nastavený na 254 nm.
Příklad 67 ‘OH o cf3 (S)- 6-Trifluormethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina
K roztoku 6-trifluormethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 16) (17,72 g,
54,00 mmol) a (-)-cinchonidinu (7,95 g, 27,04 mmol)
178 v methyl-terč.butyletheru (100 ml) zahřívanému na parní lázni se přidá n-heptan (200 ml). Směs se ohřeje na parní lázni k varu a ponechá se chladnout po dobu 4 h a v průběhu této doby se vytvářejí krystaly. Filtrace suspenze poskytuje krystalickou tuhou látku (18,7 g) . Tato tuhá látka se rozpustí v 2-butanonu (30 ml) s následným přídavkem n-heptanu (500 ml). Po stání po dobu 16 h se výsledná suspenze zfiltruje s obdržením bílé tuhé látky (10,3 g). Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu (150 ml), promyje l N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením viskózní žluté olejovité kapaliny (5,2 g, 59 %) .
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,16 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,64 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,13 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2HsO4Fg (%)
- C 43,92, H 1,84, N 0,0, nalezeno (%) - C 43,79, H 1,83,
N 0,0.
Tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Chirální čistota se určuje tak, jak se popisuje v příkladu 66.
Příklad 68
179
(S)-6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
K roztoku 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl -2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (přiklad 8) (11,4 g, 34,1 mmol) a (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu (2,57 g, 17,00 mmol) se přidá n-heptan (200 ml) a směs se odstaví na dobu 16 h. Výsledná suspenze se zfiltruje s obdržením tuhé látky (3,8 g). Tato tuhá látka se překrystaluje z 2-butanonu (20 ml) a n-heptanu (200 ml) a filtrací se získá bílá tuhá látka (3,0 g). Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje z n-heptanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu o vysoké optické čistotě jako krystalické tuhé látky (1,7 g, 30 %) o teplotě tání 175,4 až 176,9 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,86 (s, ÍH) , 7,52 (s,
ÍH), 7,12 (s, ÍH) , 5,83 <q, ÍH, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H) .
Elementární analýza: výpočet pro CxsHx4O3F3C1 (%·)
- C 53,83, H 4,22, N 0,0, Cl 10,59, nalezeno (%) - C 53,78,
H 4,20, N 0,0, Cl 10,65.
Tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Chirální čistota se stanoví tak, jak se popisuje v příkladu 66.
Příklad 69
ΌΗ
180
O
6-[[(2-Furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H -1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem podob ným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota tání je 170 až 173 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,66-7,76 (m,
2H) , 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,00-7,08 (m, 1H) , 6,12-6,18 (tn, 1H) , 6,02-6,06 (m, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,13 (s, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 403,0332 (M~, výpočet 403,0337).
Příklad 70
ΌΗ '0'
6-[(Fenylmethyl)]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 56 a její teplota tání je 172 až 176 °C.
XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,73 (s, 1H), 7,43-7,56 (m 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,20-7,21 (m, 3H), 5,88 (q, 1H, J 7,0 Hz), 4,83 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 398,0399 (M+, výpočet 398,0436) .
Příklad 71
6-[[(Fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 49 a její teplota táni je 187 až 190 °C.
182 XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,82 (s, ÍH), 7,74-7,90 (m, 2H), 7,08-7,29 (m, 6H) , 5,89 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 3,12 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,72 (t, J = 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 427,0675 (M+, výpočet 427,0701).
Příklad 72
7-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Chlorsalicylová kyselina se převede na 3-chlorsalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkla du 24, kroky 1 a 2. 3-Chlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu l a teplota tání získané sloučeniny je 175,2 až 177,6 °C.
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,90 (s, ÍH), 7,51 (d, ÍH, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2H) , 5,86 <q hb., ÍH, J = 7,2 Hz)
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 285,0114 (M+Li, výpočet 285,0118).
183
Elementární analýza: výpočet pro CxxHeClF3O3 (%) - C 47,42, H 2,17, Cl 12,72, nalezeno (%) - C 47,54, H 2,37, Cl 12,85.
Příklad 73
6-Chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok l
Příprava 3 -j od-5 -chlorsalicylaldehydu
N-Jodsukcinimid (144,0 g, 0,641 mol) se přidá k roztoku 5-chlorsalicylaldehydu (100 g, 0,638 mol) v dimethylformamidu (400 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou d při teplotě místnosti. Přidá se další N-jodsukcinimid (20 g, 0,089 mol) a míchání pokračuje po dobu dalších dvou d. Reakční směs se zředí ethylacetátem (1 litr), promyje kyselinou chlorovodíkovou (300 ml, 0,1 N), vodou (300 ml), roztokem thiosíranu sodného (300 ml, 5%) a roztokem chloridu sodného (300 ml). Vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha s obdržením žádaného aldehydu ve formě bledě žluté tuhé látky (162 g, 90 %) o teplotě tání 84,8 až 86,7 °C.
184 ΧΗ NMR (CDC13/3OO MHz): 11,67 (s, ÍH), 9,71 (s, ÍH), 7,92 (d, ÍH, J = 2,5 Hz), 7,54 (d, ÍH, J = 2,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 281,0 (M-H), ESHRMS m/z 280,8851 (M-H, výpočet 280,88630).
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
5-Chlor-3-jodsalicylaldehyd (20 g, 70,8 mmol), ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (17,85 g, 106 mmol) a triethylamin (14,33 g, 142 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (200 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu tří d. Reakční směs se vylije do ethylacetátu (800 ml). Extrahuje se 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Ethylacetátová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením hnědé tuhé látky. Poté se provede chromatografie na silikagelu směsi ethylacetat-hexan (1:20). Rozpouštědlo se odpaří s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje z hexanu s obdržením esteru ve formě bílé tuhé látky (19,61 g, 64 %) o teplotě tání 92,1 až 93,9 °C.
ΧΗ NMR (CDC13/300 MHz): 7,71 (d, ÍH, J = 2,2 Hz),
7,56 (S, ÍH), 7,20 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 5,81 (q, ÍH, J =
6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 431,9 (M-H), EIHRMS m/z 431,9269 (M-H, výpočet 431,9237).
185
Krok 3
Příprava 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester (krok 2) se převede na kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a teplota tání získané sloučeniny je 220 až 223 °C.
1H NMR (CDaOD/300 MHz): 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
7,71 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,87 (q, 1H, J =
7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 403,8893 (M-H, výpočet 403,8924).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^CIF^IC^ (%) - C 32,66, H 1,25, nalezeno (%) - C 33,13, H 1,29.
Příklad 74
8-Brom-6 -chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
186
Příprava ethylesteru 8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Směs 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu (1,9 g, 4,2 mmol), uhličitanu draselného (0,58 g, 4,2 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (0,79 g, 4,7 mmol) se míchá v N,N-dimethylformamidu (5 ml) při teplotě 95 °C po dobu 18 h. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí hydroxidem sodným (10 ml) a vodou (2 x 50 ml). Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření se směs zfiltruje silikagelem a eluuje směsí ethylacetat-hexan (1:4). Eluát se odpaří a světle žlutá tuhá látka se překrystaluje z chladného hexanu (0,43 g,
%) a její teplota tání je 101,0 až 102,2 °C.
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, H,
J = 2,4 Hz), 7,61 (d, H, J = 2,4 Hz), 6,03 (q hk, 1H, J =
6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 384,9435 (M-H, výpočet 384,9454).
Elementární analýza: výpočet pro Ci3HsjBrClF3O3 (%) - C 40,50, H 2,35, nalezeno (%) - C 40,61, H 2,40.
Krok 2
Příprava 8-brom-6 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (0,3 g), ethanol (15 ml),
187 tetrahydrofuran (10 ml) a roztok hydroxidu sodného (10 ml,
2,5 N) se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosazení kyselé reakce na indikátorový papírek. Přídavek vody (50 ml) způsobí tvorbu sraženiny, která se oddělí filtrací s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,2 g, 72 %) o teplotě tání 227,8 až 228,9 °C.
’-Η NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,90 (s, 1H) , 7,65 (dd,
2H, J = 2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (q h f., 1H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 356,9134 (M+H, výpočet 356,9141).
Elementární analýza: výpočet pro C_L_LH5BrClF303 (%) - C 36,96, H 1,41, nalezeno (%) - C 37,05, H 1,33.
Příklad 75
XlX, co2h
6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
188
Příprava ethylesteru 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Do baňky s kulatým hrdlem o obsahu 50 ml se přidá 5-formylsalicylaldehyd (3,21 g, 21,39 mmol), ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol), dimethylformamid (15 ml) a uhličitan draselný (2,95 g, 21,39 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 12 h. Přidá se další ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) a reakční směs se zahřívá po dobu 16 h na teplotu 75 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi vodu a diethylether. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 Μ) , roztokem chloridu sodného a vyčistí se aktivním uhlíkem pro odbarvení (za podmínek mírného varu). Výsledná černá suspenze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje za odsávání infusoriovou hlinkou a odpaří ve vakuu s obdržením oranžové krystalické hmoty. Tato látka se překrystaluje z horkého hexanu s obdržením esteru (1,51 g, 24 %) ve formě oranžových krystalů o teplotě tání 84,3 až 86,2 °C.
1H NMR (aceton-de/300 MHz): 9,96 (s, 1H), 8,06 (d,
1H, J = 2 Hz), 8,02 (S, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz),
4,43-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 301 (M+H),
EIHRMS m/z 300,0605 (M+, výpočet 300,0609).
Elementární analýza: výpočet pro (%) - C
56,01, H 3,69, nalezeno (%) - C 56,11, H 3,73.
189
Krok 2
Příprava 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester (krok 1) se převede na kyselinu způsobem podob nýra způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a teplota tání této kyseliny je 211,3 až 215,7 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 9,97 (s, ÍH), 8,07 (d, ÍH, J = 2,0 Hz), 8,03 (s, ÍH), 8,00 (dd, ÍH, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,25 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 6,9 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M+H), EIHRMS m/z 272,0266 (M+, výpočet 272,0296).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^F^O^ (%) - C 52,95, H 2,59, nalezeno (%) - C 52,62, H 2,58.
Příklad 76
6-Chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
190
Krok 1
Příprava 4-chlor-2,6-bis(hydroxymethyl)fenolu
Hydroxid draselný (84,82 g, 1,30 mol) se rozpustí ve vodě (200 ml) ve dvoulitrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem opatřené termočlánkem, mechanickým míchadlem a zátkou. Za míchání se přidává 4-chlorfenol (128,56 g, 1,0 mol) se současným ochlazováním na ledové lázni a v průběhu tohoto přidávání stoupne teplota na 26 °C. Po dílech se přidává formalin (230 ml 37% vodného roztoku, 2,83 mol) s udržováním teploty pod 25 °C. Reakční směs se zahřívá na 35 °C po dobu 48 h. K tomuto roztoku se přidá vodný roztok kyseliny octové (80,0 ml, 84,1 g, 1,40 mol v 800 ml vody) a přitom dojde k zakalení roztoku. Vakuová filtrace suspenze poskytne hnědou tuhou látku. Tuhá látka se míchá s acetonem (100 ml) a nerozpustný produkt se oddělí vakuovou filtrací. Roztok se zředí hexanem s obdržením několika podílů diolu ve formě hnědých jehliček (35,0 g, 19 %) o teplotě tání 160,6 až 163,3 °C.
1H NMR (aceton-d6, NaOD, D20/300 MHz): 6,69 (s, 2H), 4,48 (s, 4H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 206 (M+NH^ý), ESHRMS m/z 187,0131 (M-H, výpočet 187,0162).
Krok 2
Příprava 5-chlor-3-formyl-salicylaldehydu
191
K míchané suspenzi diolu (krok 1) (33,0 g, 0,18 mol) v chloroformu (1,5 litru) v baňce s kulatým dnem o obsahu 2 litry se přidá oxid manganičitý (139 g, 1,60 mol) a výsledná suspenze se zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 10 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti, zfiltruje infusoriovou hlinkou, odpaří ve vakuu, sorbuje na silikagelu a čistí mžikovou chromatografi: (směsí hexan/ethylacetat) s obdržením hořčicově zbarveného práškového dialdehydu (22,42 g, 67 %) o teplotě tání 120,7 až 122,8 °C. Tato tuhá látka má vhodnou čistotu pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok 3
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2 Η-1-benz opyran-3 -karboxylové kyseliny
Míchaný roztok dialdehydu (krok 2) (1,13 g, 6,14 mmol), dimethylsulfoxidu (6 ml), ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (1,37 ml, 1,55 g, 9,21 mmol) a triethylaminu (1,71 ml, 1,24 g, 12,28 mmol) v baňce s kulatým hrdlem opatřené chladičem se zahřívá na 80 °C po dobu 8 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí diethyletherem (100 ml) a výsledná směs se promyje vodným roz tokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 75 ml), 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 70 ml) a roztokem chloridu sod ného (1 x 75 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědého prášku. Tento prášek se vyjme horkou směsí hexan-ethylacetat a zfiltruje pro odstranění nerozpustných látek. Při ochlazení filtrátu poskyt ne krystalizace s následnou vakuovou filtrací žádaný ester ve formě hnědých krystalů (0,726 g, 35 %) o teplotě tání
118,1 až 119,7 °C. Tato látka má dostatečnou čistotu pro
192 použití bez dalšího čištění.
Krok 4
Příprava 6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku esteru (krok 3) (0,284 g, 0,849 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 5 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,41 ml, 2,5 M, 1,02 mmol). Po míchání po dobu 40 h se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel, zředí vodou, promyje diethyletherem, zpracovává rychlým proudem dusíku pro odstranění stop diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením suspenze. Vakuová filtrace suspenze poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bledě žlutého prášku (0,160 g, 23 %) o teplotě tání 243,3 až 252,4 °C.
XH NMR (aceton-d /300 MHz): 10,39 (S, 1H), 7,98 (s,
1H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 304,9839 (M-H, výpočet 304,9828).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2HgCliF O (%) - C 47,01, H 1,97, nalezeno - C 46,64, H 1,86.
Příklad 77
193
6-Brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina
7-(1,l-Dimethylethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina (příklad 12) (0,6 g, 2 mmol), chloroform (50 ml), železné piliny (0,01 g, 0,2 mmol) a brom (0,48 g, 3,00 mmol) se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Směs se ponechá ochladit a promyje se roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml). Po sušení síranem hořečnatým se směs zfiltruje, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,5 g, 66 %) o teplotě tání 198,6 až 199,9 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 9H) .
Elementární analýza: výpočet pro C SH14O F Br (%)
- C 47,52, H 3,72, N 21, 07, nalezeno (%) - C 47,42,
H 3,68, N 21,15.
Příklad 78
194
5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
5, 6-Dichlorsalicylaldehyd se připraví způsobem popsaným v E. J. Cragoe, E. M. Schultz, U.S. patent č.
794 734, 1974. Tento salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 211,5 až
213,5 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,63 (d,
1H, J = 8,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 311 (M-H), EIHRMS m/z 311,9583 (M+, výpočet 311,9568).
Elementární analýza: výpočet pro CxiHsC12F3O3 (%) - C 42,20, H 1,61, nalezeno - C 42,33, H 1,67.
Příklad 79
195
cf3 co2h
6-Kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 50 ml se naplní hydroxylaminhydrochlorid (0,255 g, 3,67 mmol), ethylester 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 75, krok 1) (1,00 g, 3,34 mmol), octan sodný (0,301 g, 3,67 mmol), ethanol (10 ml) a voda (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h, poté se zředí vodou a diethyletherem. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením oranžové polokrystalické hmoty. Rekrystalizače této tuhé látky z horkého ethylacetátu a isooktanu poskytuje oxim (0,578 g, 55 %) o teplotě tání 113,0 až 116,2 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 10,46 (s, zhr. 1 vým.), 8,11 (s, 2H), 7,92 (s, IH), 7,72 (d, IH, J = 2 Hz), 7,68 (dd, IH, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,07 (d, IH, J = 8,5 Hz), 5,89 (q, IH, J = 7,1 Hz), 4,43-4,22 (m, 2H), 1,34 9t, 3H, J = 7,3 Hz) .
196
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 316 (M+H), EIHRMS m/z 315,0719 (M+, výpočet 315,0733).
Elementární analýza: výpočet pro Cx4Hx2F3Nx04 (%) - C 53,34, H 3,84, N 4,44, nalezeno - C 53,85, H 3,90, N 4,19.
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku oximu (krok 1) (0,264 g, 0,840 mmol) v dioxanu (4,5 ml) v hruškovité baňce se přidá trifluoracetanhydrid (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmol) a triethylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 h a poté se zahřívá se na 85 °C po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml,
N) a výsledná směs se extrahuje ethylacetatem. Ethylacetatová fáze se promyje ochlazeným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 N), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje, odpaří ve vakuu a poskytuje světle žlutou olej ovitou kapalinu. Tato olej ovitá kapalina se opět podrobí podobným reakčním podmínkám. Po rozpuštění bledě žluté olejovité kapaliny v dioxanu (4,5 ml) se přidá trifluoracetanhydrid (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmol) a triethylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol). Po míchání po dobu 3 h při teplotě místnosti se přidá další triethylamin (0,50 ml, 0,36 g, 3,6 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml, 1 N) a výsledná směs se extrahuje ethylacetatem. Ethylacetatová fáze se pro197 myje vychlazeným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 Ν), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením bledé žluté olej ovité kapaliny. Přídavek hexanu vyvolává krystalizací a následná vakuová filtrace poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,101 g, 40 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání
101,6 až 106,1 °C.
XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), €
7,95 (S, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,01 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,38-4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 298 (M+H), EIHRMS m/z 297,0575 (M+, výpočet 297,0613).
Krok 3
Příprava 6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku esteru (krok 2) (0,077 g, 0,259 mmol) ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1, 2 ml) v hruškovité baňce o obsahu 5 ml se přidá v jedné dávce vodný roztok hydroxidu sodného (0,13 ml, 2,5 N). Po míchání po dobu 6 h při teplotě místnosti se roztok částečně odpaří ve vakuu pro odstranění většiny tetrahydrofuranu a ethanolu. Výsledný roztok se zředí vodou a promyje diethyletherem. Výsledná vodná fáze se zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění diethyletheru a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením lepivé suspenze. Suspenze se extrahuje diethyletherem a ether se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením bledě žluté
198 olej ovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se překrystaluje ze směsi methylenchlorid-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,041 g, 59 %) ve formě hnědého prášku o teplotě tání 185,1 až 186,1 °C.
1H NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,99-7,94 (m, 2H) , 7,83 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 270 (M+H),
EIHRMS m/z 269,0316 (M+, výpočet 269,0300).
Příklad 80
HO •o^.C02H
Ό CF3
6-Hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxy lová kyselina
K míchanému roztoku 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny vychlazenému na vodní lázni (příklad 75, krok 2) (0,133 g, 0,489 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) v baňce s kulatým hrdlem o obsahu 10 ml se přidá ve dvou dílech natrium-borohydrid (0,020 g, 0,528 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se natrium-borohydrid (0,050 g, 1,322 mmol). Celková reakční doba je 3 h. Reakce se ukončí přídavkem vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje
199 chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením pěnovité látky. Ten to surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel 60, eluce směsí hexan-ethylacetat 1:1 s 2 % kyseliny octové). Produkt získaný z chromatografie se překrystaluje z hexanu a ethylacetátu a vakuová filtrace poskytne sloučeninu podle nadpisu (0,042 g, 31 %) ve formě bledě žlutého prášku o teplotě tání 177,5 až 180,8 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,59 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 275 (M+H), EIHRMS m/z 274,0417 (M+, -výpočet 274,0453).
Elementární analýza: -výpočet pro C^H^F^O^ (%) - C 52,57, H 3,31, nalezeno C 52,43, H 3,34.
Příklad 81
6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)200
-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 6-formyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylové kyseliny (příklad 75, krok 1) (1,672 g,
5,569 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) se přidává k methylenchloridu (1,5 ml) a diethylaminosulfurtrifluoridu (0,74 ml, 0,898 g, 5,569 mmol) v průběhu 0,07 h injekční stříkačkou. Po míchání po dobu 20 h se reakční směs nalije do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2,0 N) a směs se extrahuje diethyletherem. Etherová fáze se promyje zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,0 N), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením čiré olej ovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel 60, eluce směsí hexan:ethylacetat 5:1) s obdržením ethylesteru 6-difluormethyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (0,96 g, 54 %) ve formě olejovité kapaliny, která v průběhu stání tuhne. Tento produkt má dostatečnou čistotu pro použití v dalším stupni bez dalšího čištění.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,97 (s, ÍH), 7,74 (s, ÍH) , 7,65 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 6,90 (t, ÍH, J = 56,0 Hz), 5,94 (q, ÍH, J = 7,0 Hz), 4,40-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Krok 2
Příprava 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Vodný roztok hydroxidu sodného (1,31 ml, 3,277 mmol, 2,5 M) se přidává v jedné dávce k esteru (krok 1) (0,880 g,
201
2,731 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 60 h. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel a zředí se vodou. Výsledný vodný roztok se promyje diethyletherem, zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění stop etheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná olej ovitá suspenze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,483 g, 60 %) ve formě olejovité kapaliny, která tuhne se vznikem bílé krystalické hmoty. Teplota tání produktu je 134,7 až 136,2 °C.
ΧΗ NMR (aceton-de/300 MHz): 7,97 (s, 1H) , 7,73 (s,
1H), 7,67 (dd, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 56,2 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H), EIHRMS m/z 293,0235 (M-H, výpočet 293,0237).
Elementární analýza: -výpočet pro Cx_,H7FsO3 (%) - C 49,00, H 2,40, nalezeno (%) - C 48,78, H 2,21.
Příklad 82
202
2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluoracetoctové (3,22 ml, 4,06 g, 22,07 mmol) v toluenu (100 ml) se po dílech přidává hydrid sodný (0,971 g, 60% činidla v olejové disperzi, 22,07 mmol), což způsobuje vyvíjení plynu. Poté, co vyvíjení plynu ustalo, se přidá 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid (5,00 g, 22,07 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se zahřívá na teplotu 105 °C po dobu 24 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí diethyletherem a výsledný roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením slabě lepivé bílé sloučeniny. Tato sloučenina se trituruje hexanem s obdržením žádaného esteru (3,05 g, 39 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání 116 až
120,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 8,52 (d, 2H, J = 1,6 Hz),
8,03 (dd, 1H, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M+H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci4HgFeO4 (%)
- C 47,45, H 2,28, nalezeno (%) - C 47,59, H 2,43.
203
Krok 2
Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxodihydrobenzopyran-3-karboxylové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se naplní ethylester 2,6-bis(trifluormethyl)-benzopyran-4-on-3-karboxylové kyseliny (krok 1) (2,307 g, 6,513 mmol) a tetrahydrofuran (20 ml) s obdržením bledě žlutého roztoku. Přidá se ethanol (20 ml) a reakční směs se ochladí na ledové lázni obsahující sůl. Při udržování teploty pod 9 °C se přidá ve dvou dílech natrium-borohydrid (0,246 g, 6,513 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h. Surová reakční směs se vylije do energicky míchané směsi ledu (200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (12 N, 5 ml) s obdržením sraženiny. Vakuová filtrace výsledné suspenze poskytuje žádaný ketoester (2,204 g, 87 %) ve formě světle růžového prášku o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění a o teplotě tání 71,8 až 76,9 °C.
1H NMR (aceton-de/300 MHz): 12,71 (široký s, ÍH vým.), 8,01 (d, ÍH, J = 2,0 Hz), 8,01 (d, ÍH, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, ÍH, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (d, ÍH, J = 8,7 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 6,6 Hz), 4,51-4,28 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M-H),
ESHRMS m/z 355,0394 (M-H, výpočet 355,0405).
Elementární analýza: výpočet pro ^14 Η1θρ6θ4 (¾)
- C 47,21, H 2,83, nalezeno (%) - C 47,31, H 2,97.
Krok 3
204
Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-4-trifluormethansulf onat-2H-l-benzopyran-3 -karboxylové kyseliny
Tříhrdlá Mortonova baňka o obsahu 50 ml opatřená nálevkou pro přidávání a 2 zátkami se naplní 2,6-di-terč.butylpyridinem (1,576 g, 1,50 mmol), methylenchloridem (12 ml) a poté se injekční stříkačkou přidává anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,08 ml, 1,80 g, 1,25 mmol).
K tomuto roztoku se po kapkách přidává roztok ketoesteru (krok 2) (1,822 g, 5,115 mmol) v methylenchloridu (10 ml) v průběhu 0,33 h a reakční směs se míchá po dobu 48 h. Výsledná bělavá suspenze se převede do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml a odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v diethyletheru (50 ml) a soli se odstraní vakuovou filtrací. Filtrát se dále zředí diethyletherem (50 ml) a promyje ledově chladným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 N) , roztokem chloridu sodného a vysuší se uhličitanem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením žádaného triflatu (1,64 g, 66 %) jako hnědého shlukujícího se prášku o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok 4
Příprava ethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Do hruškovité baňky o obsahu 25 ml se přidá chlorid lithný (0,136 g, 3,219 mmol), baňka se připojí k vysokovakuovému potrubí a zahřívá se horkovzdušnou pistolí pro odstranění povrchové vody. Baňka se ponechá vychladit na teplotu místnosti a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,124 g, 0,107 mmol) a tetrahydrofuran (2 ml). Baňka se
205 opatří zpětným chladičem a aparatura se promývá proudem dusíku. Postupně se z injekční stříkačky přidává roztok triflatu (krok 3) (0,524 g, 1,073 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a tri-n-butylstannumhydrid (0,32 ml, 0,34 g, 1,18 mmol). Výsledný světle oranžový roztok se zahřívá na 50 °C za míchání po dobu 1 h, na 60 °C po dobu 1 h a na 65 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a nalije se do 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, míchá a extrahuje hexanem. Hexanová fáze se suší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením světle hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v hexanu a promyje vodným roztokem fluoridu amonného. Výsledná hexanová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tmavě žluté olej ovité tuhé látky, která tuhne jako vločkovitý prášek (0,443 g). Tato tuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií (směs hexan-methylenchlorid 4:1) s obdržením ethylesteru 2,6-di-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (0,069 g, 19 %) ve formě bílé krystalické tuhé látky o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku.
Krok 5
Příprava 2,6-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku esteru (krok 4) (0,065 g, 0,191 mmol) ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1, 1 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,084 ml, 0,210 mmol) v jedné dávce při teplotě místnosti a směs se míchá přes noc. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu s obdržením světle žluté čiré sirupovité kapaliny. Ta se zředí vodou (5 ml) a roztokem chloridu sodného (1 ml) a promyje diethyletherem
206 (3 x 5 ml). Výsledná vodná fáze se zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění stop etheru. Za míchání se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková k vodné fázi s vytvořením velice jemné bílé sraženiny. Tato suspenze se extrahuje diethyletherem a ether se vysuší síranem sodným, zfiltruje a pomalu odpaří při atmosférickém tlaku. Výsledný produkt se překrystaluje z hexanu a ethylacetátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,038 g, 64 %) ve formě jemného hnědého prášku o teplotě tání 143,5 až 145,2 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 11,97-11,67 (široký s,
1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 311 (M-H),
ESHRMS m/z 311,0107 (M-H, výpočet 311,0143).
Příklad 83
5,6,7-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,4,5-Trichlorfenol se převede na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 1. 4,5,6-trichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeni
207 nu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získaného produktu je 236,2 až 239,3 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 345 (M-H),
ESHRMS m/z 344,9113 (M-H, výpočet 344,9100).
Elementární analýza: výpočet pro CX1H4C13F3O3 +
0.89 hmot. % vody - C 37,68, H 1,25, Cl 30,33, nalezeno (%) - C 37,48, H 1,25, Cl 30,33.
Příklad 84
6,7,8-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina
2,3,4-Trichlorfenol se převede na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 1. 3,4,5-trichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeni nu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získaného produktu je 222,0 až 225,3 °C.
208 XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,94 (s, ÍH) , 7,78 (s, ÍH), 6,07 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 345 (M-H),
EIHRMS m/z 344,9117 (M-H, výpočet 344,9100).
Elementární analýza: výpočet pro C H C13F3O3 +
1,56 hmot. % vody - C 37,43, H 1,32, Cl 30,13, nalezeno (%) - C 37,79, H 0,93, Cl 29,55.
Příklad 85
o cf3
-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-Ethylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání této sloučeniny je 167,0 až 168,6 °C.
H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,84 (s, ÍH), 7,15 (d, ÍH, J = 7,5 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,66 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
209
Elementární analýza: výpočet pro Ci3Hi;lF3O3 (%) - C 57,36, H 4,07, nalezeno (%) C - 57,25, H 4,10.
Příklad 86
6-(Methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxy1ové kyseliny
Ethylester 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 2, krok 2) (1,014 g, 3,18 mmol) v methylenchloridu se ochladí na -50 °C (směs suchého ledu a acetonu). Za míchání se přidá meta-chlorbenzoová kyselina (0,91 g 60% činidla, 3,18 mmol) a reakce se nechá pokračovat po dobu 3 h. Do reakční směsi se nalije vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného (40 ml 0,25 M). Přidá se další methylenchlorid, vrstvy se promísí a poté oddělí. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se
210 síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se zředí isooktanem (2 ml) a odpaří s obdržením olejovité kapaliny, která stáním krystaluje. Přidá se hexan, roztok se zahřeje a přidává se methylenchlorid až do částečného rozpuštění. Po ochlazení a stání přes noc se suspenze podrobí vakuové filtraci s obdržením ethylesteru substituovaného sulfoxidem (0,753 g,
71%) ve formě bílých jehliček o teplotě tání 92,2 až 98,4 °C. Tento ester má dostatečnou čistotu pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2
Příprava 6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku esteru (krok 1) (0,683 g, 2,043 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 4 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,98 ml, 2,5 M, 2,45 mmol). Po míchání po dobu 12 h se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se zředí vodou, promyje diethyletherem, zpracuje rychlým proudem dusíku pro odstranění stop diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením olejovité suspenze. Tato suspenze se extrahuje diethyletherem a výsledná organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zředí hexanem. Při odpaření ve vakuu se obdrží kyselina podle nadpisu ve formě lepivého bílého prášku (0,425 g, 68 %) o teplotě tání 148,3 až 151,0 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,82 (s,
1H) , 7,78-7,68 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 HZ), 2,73 (s, 3H).
211
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M+H), ESHRMS m/z 305,0098 (M-H, výpočet 305,0095).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2H9F3O4Sx (%)
- C 47,06, H 2,96, S 10,47, nalezeno (%) - C 46,69, H 2,86, S 10,45.
Příklad 87
5,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2,5-Dichlorfenol se převede na 3,6-dichlorsalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, krok 1. 3,6-Dichlorsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 205,7 až 207,1 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,53 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
212
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 311 (M-H), ESHRMS m/z 310,9506 (M-H, výpočet 310,9490).
Elementární analýza: výpočet pro Ci;lHsC12F3O3 + 0,63 hmot. % vody - C 41,94, H 1,67, nalezeno (%) - C 41,54, H 1,27.
Příklad 88
F3CF2C
O co2h •CF3
6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Pentafluorpropionat draselný (0,476 g, 2,35 mmol) se rozpustí v toluenu (6 ml) a dimethylformamidu (6 ml). Nádoba se opatří destilační hlavou a přidá se jodid měďný (0,471 g, 2,474 mmol) za míchání. Reakční směs se zahřívá na 120 °C a
213 toluen se odstraňuje destilací. Ethylester 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad
72, krok 3) (0,469 g, 1,178 mmol) se přidá a reakční směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se vyčistí mžikovou chromatografii (silikagel 60, směs rozpouštědel hexan-ethylacetat 8:1) s obdržením po odpaření roztoku žádaného esteru (0,096 g, 21 %) ve formě hnědé tuhé látky o čistotě dostatečné pro použití bez dalšího čištění.
1H NMR (aceton-ds/300 MHz): 8,04 (s, IH), 7,91 (d,
IH, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, IH, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,00 (q,
IH, J = 7,1 Hz), 4,42-4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
Krok 2
Příprava 6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku ethylesteru (krok l) (0,090 g, 0,231 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1) (4 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,11 ml,
2,5 M). Po míchání po dobu 16 h se reakční směs částečně odpaří ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel, zředí se vodou a promyje diethyletherem. Výsledná vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje diethyletherem, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografii (silikagel, směs hexan-ethylacetat 3:1 s 5 % kyseliny octové). Tento způsob
214 poskytuje kyselinu podle nadpisu (0,020 g, 24 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání 162,3 až 164,7 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 361 (M-H), ESHRMS m/z 361,0111 (M-H, výpočet 361,0094).
Příklad 89
ΌΗ
6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-terč.Butylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 170,6 až 173,2 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,89 (s, 1H) , 7,5-7,4 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H).
215
Elementární analýza: výpočet pro C^H^C^F^ (%) - C 60,00, H 5,04, nalezeno (%) - C 59,93, H 5,12.
Příklad 90
5-(Hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina
3-Hydroxymethyl-5-methyl-4-formylpyridin se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je
76,1 až 80,1 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 8,15 (s, 2H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H), 5,30 (široký s, 1H), 4,79 (široký S, 1H), 2,41 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 288,0485 (M+H, výpočet 288,0483).
216
Příklad 91
2-(Trifluormethyl-6-[(trifluormethyl)thio]-2N-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-(Trifluormethoxy)fenol se převede na 5-(trifluormethoxy)salicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, krok 1. 5-(Trifluormethoxy)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získaného produktu je 139,1 až 143,2 °C.
H NMR (aceton-de/300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,88 (d,
2H, J = 2,4 Hz), 7,71-7,75 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz) 5,91 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2HgO3F3S (%) - C 41,87, H 1,76, nalezeno (%) - C 41,94, H 1,84.
Příklad 92
217
6-(Trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina
4-terc.Butylfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získaného produktu je 245,8 až 247,8 °C.
’Ή NMR (aceton-de/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,05 (d, 2H, J = 0,90 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro C 2H7O F3 (%)
- C 50,01, H 2,45, nalezeno (%) - C 50,02, H 2,50.
Příklad 93
218
8-Ethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Ethoxyfenol se převede na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 1.
3-Ethoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpi su způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplo ta tání získaného produktu je 159,4 až 160,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,86 (s, 1H) , 6,97-7,14 (m, 3H), 5,83 (q hf, 1H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 289,0656 (M+H, výpočet 289,0686).
Elementární analýza: výpočet pro C 3H F O (%)
- C 54,17, H 3,85, nalezeno (%) - C 54,06, H 3,83.
Příklad 94
6-Chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
219
4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenol se převede na slouče ninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11 a teplota táni získané sloučeniny je 180,9 až 182,4 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,96 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (S, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 345 (M-H). FABHRMS m/z 344,9767 (M-H, výpočet 344,9753).
Spektrální analýza: výpočet pro Cx2HsC1F4O3 (%) - C
41,58, H 1,45, Cl 10,23, nalezeno (%) C 41,57, H 1,50, Cl 10,33.
Příklad 95
5-Methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
6-Methoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu po dle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 204,5 až 206,7 °C.
220 ^H NMR (aceton-d6/300 MHz): 8,08 (s, 1H) , 7,38 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 8,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,94 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 273 (M-H). EIHRMS m/z 274,0444 (M+, výpočet 274,0453).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2HgF3O4 (%)
- C 52,57, H 3,31, nalezeno (%) - C 52,47, H 3,34.
Příklad 96
6-Benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 10, krok 1) (1,59 g, 5,8 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (3 ml) a přidá se k suspenzi chloridu hlinitého (2,59 g, 19,4 mmol) v 1,2-di chlorethanu (3 ml) o teplotě 0 °C. Přidá se roztok benzoyl
221 chloridu (1,01 g, 7,2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (3 ml) a reakční směs se ohřívá na 80 °C a míchá po dobu 4 h. Roztok se vylije do 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové s ledem a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstvy se spojí, promy j i 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový ester se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu (směsí ethylacetat/hexan 1:9) s obdržením esteru ve formě krystalické tuhé látky (0,26 g, 12 %) o teplotě tání 114,7 až
116,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,82 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,76 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,09 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,34 (m, 2H) , 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Krok 2
Příprava 6-benzoyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylové kyseliny
Ester z kroku 1 (0,24 g, 0,64 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ethanolu (2 ml), zpracuje 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 3,8 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,3 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a získá se tuhá látka. Ta se oddělí filtrací a překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením bílé tuhé látky (0,14 g, 64 %) o teplotě tání 269,8 až 270,8 °C.
XH NMR (aceton-d /300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,99 (d,
1H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,79 (m,
222
2H) , 7,68 (m, 1Η) , 7,57 (m, ÍH) , 7,23 (d, ÍH, J = 8,6 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 347 (M-H), ESHRMS m/z 347,0560 (M-H, výpočet 347,0531).
Elementární analýza: výpočet pro C H F 0^ (%) - C 62,08, H 3,18, nalezeno (%) - C 61,48, H 3,22.
Příklad 97
6-(4-Chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 96 a její teplota tání je 268,3 až 269,4 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 8,03 (s, ÍH), 7,99 (d,
ÍH, J = 2,0 Hz), 7,89 (dd, ÍH, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, ÍH,
J = 8,5 Hz), 5,98 (q, ÍH, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 381 (M-H),
ESHRMS m/z 381,0135 (M-H, výpočet 381,0141).
223
Elementární analýza: výpočet pro Ci8HxoC1F304 (%) - C
56,49, H 2,63, Cl 9,26, nalezeno (%) - C 56,35, H 2,66, Cl 9,34.
Příklad 98
6-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 96 a její teplota tání je 234,0 až 239,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz): 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 363,0471 (M-H, výpočet 363,0480).
Příklad 99
224
6-Fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Fenoxyfenol se převede na 5-fenoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, krok l.
5-Fenoxysalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpi su způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11, krok 2 až 3 a teplota tání získané sloučeniny je 184,9 až 186,4 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,08 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,2 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 335 (M-H), FABHRMS m/z 337,0663 (M+H, výpočet 337,0687).
Elementární analýza: výpočet pro C17H11F3O4 (%)
- C 60,72, H 3,30, nalezeno (%) - C 60,62, H 3,29.
Příklad 100
225
8-Chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava 5-fenoxysalicylaldehydu
Ethylmagnesiumbromid (67,5 ml zhruba 3,0 M roztoku v diethyletheru, 202,5 mmol) se přidá k toluenu (50 ml). Přidá se roztok 4-fenoxyfenolu (25,00 g, 134,26 mmol) v diethyletheru (35 ml), což způsobí vyvíjení plynu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C, což vede k odstranění diethyletheru destilací. Přidá se toluen (300 ml), hexamethyl fosfamid (23,4 ml, 24,059 g, 134,26 mmol) a paraformaldehyd (10,07 g, 335,65 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 h. Získaná směs se ochladí na teplotu místnosti a okyselí 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vznikající vrstvy se oddělí a organická fáze se odebere. Promyj se roztokem chloridu sodného. Spojené vodné fáze se extrahu jí methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žlu té olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu směsí hexan-ethylacetat (95:5). Odpaření žádaných frakcí ve vakuu poskytuje
226 salicylaldehyd ve formě světle žlutého prášku (12,0 g, 42 %) o vhodné čistotě pro použití v následných krocích.
Krok 2
Příprava 3-chlor-5-(4-chlorfenoxy)salicylaldehydu
K míchanému roztoku salicylaldehydu (krok 1) (0,981 g, 4,58 mmol) v kyselině octové (20 ml) se přidává trubičkou plynný chlor tak dlouho, až přetrvává žluté zbarveni chloru. Po míchání po dobu 4 h při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje rychlým proudem dusíku a zředí vodou (50 ml). Výsledná olej ovitá suspenze se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová fáze se promyje roztokem natrium-bisulfitu, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením dichlorovaného salicylaldehydu ve formě žluté olejovité kapaliny (0,66 g, 51 %) o vhodné čistotě pro použití v dalších krocích bez dalšího čištění.
Krok 3
Příprava ethylesteru 8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Směs dichlorovaného salicylaldehydu (krok 2) (0,66 g,
2,3 mmol), triethylaminu (0,49 g, 4,8 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (0,59 g, 3,5 mmol) v dimethylsulf oxidu (5 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 3,5 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem (50 ml). Výsledná směs se promyje 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) ve vodném roztoku uhličitanu draselného (10 hmotn. %, 2 x 30 ml) a roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečná227 tým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směsí rozpouštědel hexan-ethylacetat, 9:1) s obdržením substituovaného 2H-l-benzopyránu (0,39 g, 39 %) o vhodné čistotě pro použití v dalších krocích bez dalšího čištění.
Krok 4
Příprava 8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
K roztoku substituovaného 2H-l-benzopyranového ethylesteru (krok 3) (0.37 g, 0,85 mmol) ve směsi ethanol-tetrahydrofuran (4 ml, 1:1) se přidá roztok hydroxidu sodného (2 ml, 2,5 N, 5 mmol). Po míchání po dobu 6 h se směs odpaří ve vakuu. Okyselení směsi 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové poskytuje tuhou látku, která se oddělí vakuovou filtrací. Tato tuhá látka se překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žlutých krystalů (0,134 g, 38 %) o teplotě tání 227,8 až 228,9 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,42 (d,
2H, J = 8,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 8,9 Hz),
5,97 (g, 1H, J = 7,1 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 403 (M-H), FABHRMS m/z 405,9790 (M+H, výpočet 405,9801).
Elementární analýza: výpočet pro Ci7HgCl2F304 (%) + 2,33 % Hs0 - C 49,22, H 2,45, nalezeno (%) - C 49,19,
H 2,27.
228
Příklad 101
2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-(4-Trifluormethylfenyl)fenol se převede na 5-(4-trifluormethylfenyl)salicylaldehyd způsobem podobným způso bu popsanému v příkladu 2, krok 1. 5-(4-trifluormethylfenyl)salicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 11 kroky 2 a 3 a teplota tání získané sloučeniny je 153,5 až 154,4 °C.
% NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,33 (s, 1H, J = 2,8 Hz), 7,15 (m, 4H), 5,86 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 403 (M-H), ESHRMS m/z 403,0399 (M-H, výpočet 403,0405).
Elementární analýza: výpočet pro CisHioFg04 (%)
- C 53,48, H 2,49, nalezeno (%) - C 53,52, H 2,55.
229
Příklad 102
8-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karbo xylová kyselina
4-(4-Methoxyfenyl)fenol se převede na sloučeninu po dle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a získaná sloučenina má teplotu tání 210,5 až 211,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,28 (s, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H,
J = 7,7 Hz), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33 (sept. 1H, J =
7,1 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro Ci4Hx3F3O3 (%)
- C 58,74, H 4,58, nalezeno (%) - C 58,65, H 4,60.
Příklad 103
230
6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
8-(1-Methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 6) se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 9. Teplota tání získané sloučeniny je 185,4 až 189,2 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,38 (d,
1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,31 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro C1SH14C1F3O3 (%)
- C 52,43, H 3,77, Cl 11,05, nalezeno (%) - C 52,58,
H 3,79, Cl, 10,96.
Příklad 104
231
6-(4-Chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví z 6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 99) jako výchozí látky způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 9 a teplota tání této látky je 140,5 až 142,5 °C.
^H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,90 (s, ÍH) , 7,39 (d,
2H, J = 9,1 Hz), 7,25 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 7,01-7,15 (m,
4H) , 5,85 (q, ÍH, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 370 (M+), ESHRMS m/z 369,0130 (M-H, výpočet pro 369,0141).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^CIF^^C^ + 0,96 % H2O (%) - C 54,55, H 2,80, nalezeno (%) - C 54,38, H 2,90.
Příklad 105
232
8-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví s použitím 2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 101) jako výchozí látky způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 100 a teplota tání získané látky je 223,7 až 226,0 °C.
ΧΗ NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,74 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
6,00 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 437 (M-H),
ESHRMS m/z 437,0000 (M-H, výpočet pro 437,0015).
Elementární analýza: výpočet pro CieHgClFeO4 (%)
- C 49,28, H 2,07, Cl 8,08, nalezeno (%) - C 49,42, H 2,12,
Cl 8,17.
Příklad 106
233
3-(Trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina
2-Hydroxydibenzofuran se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 253,5 až 254,6 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz): 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 333 (M-H), ESHRMS m/z 333,0401 (M-H, výpočet pro 333,0375).
Elementární analýza: výpočet pro Cx7HgF3O4 (%)
- C 61,09, H 2,71, nalezeno (%) - C 60,95, H 2,80.
Příklad 107
234
6-Chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(hydroxyiminomethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Hydroxylaminhydrochlorid (1,30 g, 18,7 mmol), octan sodný (1,50 g, 19,4 mmol) a směs ethanol-voda (80:20, 15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,4 h. Aldehyd (příklad 76, krok 3 (3,07 g, 9,0 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol-voda (4:1, 25 ml) a přidá k této směsi a získaná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 h. Reakční směs se zfiltruje za horka a filtrát se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Oranžová tuhá látka krystalizující z filtrátu se odděluje vakuovou filtrací. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledná tuhá látka se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením oximu ve formě hnědého tuhého prášku (1,50 g, 47 %) o teplotě tání 186,6 až 187,6 °C.
:1-H NMR (aceton-d (300 MHz): 10,87 (s, 1H) , 8,34 (s, ¢5
235
1H) , 7,90 (S, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,02 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-kyano-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Oxim z kroku 1 (0,61 g, 1,7 mmol) a acetanhydrid (6 ml) se mícha při teplotě 140 °C po dobu 6,3 h. Reakční směs se vylije do vody, extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny (1,09 g). Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií (směsí hexan-ethylacetat 10:1) s obdržením po odpaření sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,51 g, 88 %) o teplotě tání 114,6 až 115,6 °C.
’Ή NMR (CDCl3/300 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, 1H,
J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,36 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 6,5 Hz).
Krok 3
Příprava 6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 2 (0,51 g, 1,5 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml), zpracuje se
2,5 N roztokem hydroxidu sodného (1,2 ml, 3,0 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Reakční směs se odpaří
236 ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetatem, promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a překrystaluje se ze směsi diethylether/hexan s obdržením bílého prášku (0,10 g, 21 %) o teplotě tání 238,1 až 239,7 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,97 (s, 1H) , 7,92 (d,
1H, J = 2,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,14 (q, 1H,
J = 6,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 302 (M-H),
ESHRMS m/z 301,9819 (M-H, výpočet pro 301,9832).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2H5C1F3NO3 (%)
- C 47,47, H 1,66, N 4,61, nalezeno (%) - C 47,41, H 1,70,
N 4,55.
Příklad 108
6-Chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví z ethylesteru (příklad 107, krok 2) způsobem podobným
237 způsobu popsanému v příkladu 1, krok 2 a teplota tání získané sloučeniny je 246,9 až 247,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 10,90 (široký s, 1H),
8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 320 (M-H),
ESHRMS m/z 319,9959 (M-H, výpočet pro 319,9937).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2H7C1F3NO4 (%)
- C 44,81, H 2,19, N 4,35, nalezeno (%) - C 44,92, H 2,25,
N 4,26.
Příklad 109
6-Chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 80 s použitím karboxylové kyseliny (příklad 76, krok 4) jako výchozí látky. Teplota tání získané sloučeniny je 174,6 až 178,9 °C.
238 1H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,90 (s, IH), 7,57 (d, IH, J = 2,6 Hz), 7,47 (d, IH, J = 2,6 Hz), 5,87 (q, IH, J = 7,0 Hz), 4,70 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 309 (M+H), ESHRMS m/z 306,9981 (M-H, výpočet 306,9985).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2H8C1F3O3 (3,81 hmotn. % H2O) (%) - C 47,37, H 3,08, nalezeno (%)
- C 47,33, H 2,82.
Příklad 110
8-(lH-Benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Roztok aldehydu (příklad 76, krok 3) (0,33 g, 0,99 mmol) a 1,2-fenylendiaminu (0,11 g, 1,02 mmol) v nitrobenze
239 nu (20 ml) se zahřívá na 150 °C po dobu 1,8 h. Reakční směs se extrahuje ethylacetaten, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směsí ethylacetat/hexan 1:9) s obdržením esteru jako hnědé tuhé látky (0,18 g,
%), která se užívá v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok 2
Příprava 8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku l (0,18 g, 1,5 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml), zpracuje se
2,5 N roztokem hydroxidu sodného (2,6 ml, 6,5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1,7 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením hnědé tuhé látky (0,09 g, 52 %) o teplotě tání nad 300 °C.
ΧΗ NMR (aceton-ds/300 MHz): 8,59 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,67 (široký s,
2H), 7,28 (m, 2H), 6,13 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 395 (M-H {37C1}), ESHRMS m/z 393,0262 (M-H, výpočet pro 393,0254).
Elementární analýza: výpočet pro cieHloClF3N203 (2,88 hmot. % H2O (%) - C 53,19, H 2,80, N 6,89, nalezeno (%) - C 53,22, H 2,90, N 6,80.
Příklad 111
240
7-(1,1-Dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 3-hydroxy-4,4,5,5,5-pentafluorpentanové kyseliny
Roztok ethylesteru 4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxo-pentanové kyseliny (41,32 g, 0,18 mol) v diethyletheru (70 ml) se ochladí na O °C a zpracuje natrium-borohydridem (7,09 g, 0,19 mol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h a poté se přidá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu s obdržením hydroxyesteru ve formě čiré olej ovité kapaliny (46,40 g) , která se použije v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok 2
241
Příprava ethylesteru 4,4,5,5,5-pentafluor-2-pentanové kyseliny
Hydroxyester z kroku 1 (46,40 g, 0,18 mol) se míchá při teplotě 120 °C s oxidem fosforečným (25,59 g, 0,09 mol) po dobu 2,6 h a poté se provede vakuová destilace (12,6 kPa, 45 až 64 °C) s obdržením esteru jako čiré olej ovité kapaliny (13,70 g, 35 %).
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 6,78 (m, 1H), 6,57 (dt, 1H,
J = 15,9 Hz 2,0 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,34 (t, 3H,
J = 7,1 Hz).
Krok 3
Příprava ethylesteru 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Směs 4-terc.butylsalicylaldehydu z příkladu 8, krok 1 (1,15 g, 6,4 mmol) a ethylesteru z kroku 2 (1,59 g, 7,3 mmol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (4 ml). Za míchání se přidá uhličitan draselný (1,10 g, 9,0 mmol) a reakční směs se zbarví tmavě červeně. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 100 h, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu, elucí 10% směsí ethylacetat/hexan s obdržením žluté olejovité kapaliny (1,72 g, 70 %).
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,76 (s, 1H), 7,14 (d, 1H,
242
J = 8,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,1 Hz 1,8 Hz), 6,94 (s,
1H) , 5,92 (dd, 1H, J = 22,4 Hz 3,0 Hz), 4,32 (m, 2H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30 (s, 9H).
Krok 4
Příprava 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 3 (1,58 g, 4,20 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml), zpracuje se
2,5 N roztokem hydroxidu sodného (2 ml, 5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 23,3 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové s poskytnutím suspenze. Tuhá látka se oddělí filtrací a překrystaluje ze směsi ethanol-voda s obdržením žluté tuhé látky (0,76 g, 52 %) o teplotě tání 171,0 až 173,5 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,39 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,1 Hz 1,8 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 23,1 Hz 3,2 Hz), 1,32 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 351 (M+H),
EIHRMS m/z 350,0945 (M+, výpočet 350,0941).
Elementární analýza: výpočet pro c16HlsFsO3 (%)
- C 54,86, H 4,32, nalezeno (%) - C 54,88, H 4,32.
Příklad 112
243
6-Chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina
Krok l
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Suspenze aldehydu (příklad 75, krok l) (4,78 g, 14,3 mmol) se ochladí na 0 °C a zpracuje se natrium-borohydridem (0,33 g, 4,8 mmol). Roztok se míchá po dobu 10 min, poté se přidá 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové, provede se extrakce ethylacetátem, promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysušení síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu s obdržením hnědé tuhé látky, která se zfiltruje silikagelem s obdržením alkoholu ve formě hnědé tuhé látky (3,60 g, 75 %).
1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,66 (s, ÍH), 7,41 (d, ÍH,
J = 2,4 Hz), 7,17 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,75 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 1,85 (Široký s, ÍH), 1,36 (t, 3H, J = 7,1).
Tato tuhá látka se používá v dalším kroku bez dalšího
244 čištění .
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Alkohol z kroku 1 (0,44 g, 1,3 mmol), triflat stříbrný (0,36 g, 1,4 mmol) a 2,6-di-terc.butylpyridin (0,37 g,
1,9 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml), ochladí na 0 °C a zpracují methyljodidem (0,40 g, 2,8 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4,6 h. Dále se zfiltruje infusoriovou hlinkou a filtrát se promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% směsí ethylacetat-hexan s obdržením substituovaného 2H-l-benzopyranu (0,19 g, 41 %) jako bílé olejovité tuhé látky vhodné pro použití bez dalšího čištění.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,63 (s, ÍH), 7,39 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 7,13 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 5,72 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 4,44 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,85 (široký s, ÍH) , 1,33 (t, 3H, J = 7,1) .
Krok 3
Příprava 6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 2 se hydrolyzuje způsobem podobným způ
245 sobu v příkladu 1, krok 3 a teplota tání získané sloučeniny je 166,7 až 168,0 °C.
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,90 (s, ÍH) , 7,50 (d,
ÍH, J = 2,6), 7,46 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,92 (q, ÍH, J = 7,1 Hz), 4,49 (S, 2H), 3,42 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 321 (M-H),
ESHRMS m/z 321,0141 (M-H, výpočet pro 321,0141).
Elementární analýza: výpočet pro Cx3HxoC1F304 (%)
- C 48,39, Η 3,12, nalezeno (%) - C 48,45, H 3,11.
Příklad 113
6-Chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 112 a její teplota tání je 133,8 až 135,4 °C.
% NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,90 (s, ÍH), 7,54 (d,
246
1H, J = 2,6), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (m, 5H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,63 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 399 (M+H), ESHRMS m/z 397,0454 (M-H, výpočet pro 397,0461).
Elementární analýza: výpočet pro CigHi3ClF3O4 (%)
- C 57,23, H 3,54, Cl 8,89, nalezeno (%) - C 57,34, H 3,63, Cl 8,77.
Příklad 114
6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava esteru ethenyl-6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
V baňce s kulatým dnem o obsahu 100 ml se rozpustí ethylester 8-brom-6 - chlor-2 -trifluormethyl-2H-benzopyran-3 -karboxylové kyseliny (příklad 74, krok 1) (2,21 g, 5,73 mmol) ve 30 ml bezvodého toluenu pod proudem dusíku. Přidá
247 se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,132 g, 0,115 ml) a poté tributylethylenstannan (2,0 g, 6,31 mmol). Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Reakční směs se ponechá vychladit na teplotu místnosti, vylije se do 50 ml 20% roztoku fluoridu amonného a míchá se po dobu 1 h. Přidá se diethylether (100 ml) a směs se promyje vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií (0,5% směs ethylacetat-hexan) s obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (0,86 g, 45 %) o teplotě tání 75,9 až 77,2 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 1H,
J = 2,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,92 (dd, 1H, J =
17,7 Hz, 11,3 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,76 (q, 1H,
J = 6,8 Hz), 5,41 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 4,36-4,29 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 350,1 (M+NH^*), ESHRMS m/z 350,0796 (M+NH^ý, výpočet 350,0771).
Elementární analýza: výpočet pro C H C1F O3 + 4,07 % H20 (%) - C 51,95, H 3,94, nalezeno (%) - C 51,67, H 3,69.
Krok 2
Příprava 6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester (krok 1) (0,350 g, 1,05 mmol) se rozpustí v roztoku tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml) a zpracuje se hydroxidem sodným (0,46 ml, 1,05 mmol 2,5 N) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouš248 tědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje ve směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,288 g, 90%) o teplotě tání 183,2 až 185,8 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,49 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 11,3, 17,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,74 (q, 1H,
J = 6,9 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 303 (M-H),
ESHRMS m/z 303,0014 (M-H, výpočet 303,003582).
Elementární analýza: výpočet pro Ci3HeClF3O3 + 1,58 % H20 (%) - C 50,44, H 2,78, nalezeno (%) - C 50,42, H 2,65.
Příklad 115
6-Chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
249
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 114 a její teplota tání je 186,2 až 189,0 °C.
H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,95 (q, 1H, J 7,0 Hz) , 4,02 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 301 (M-H), ESHRMS m/z 300,9875 (M-H, výpočet 300,9879).
Elementární analýza: výpočet pro Ci3HgClF3O3 (%)
- C 51,59, H 2,00, Cl 11,71, nalezeno (%) - C 51,26,
H 2,06, Cl 11,40.
Příklad 116
6-Chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 114 a její teplota tání je 257,5 až 258,8 °C.
XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, či
250
1H, J = 2,4 Hz), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 359 (M-H), ESHRMS m/z 358,9747 (M-H, výpočet 358,9756).
Elementární analýza: výpočet pro CisHeClF3O3S (%)
- C 49,94, H 2,24, Cl 9,83, S 8,89, nalezeno (%) - C 50,26, H 2,45, Cl 9,72, S 9,00.
Přiklad 117
6-Chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 114 a její teplota tání je 171,5 až 173,3 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,72-7,71 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,65-6,63 (m, 1H), 6,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .
251
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 343 (M-H),
ESHRMS m/z 342,9995 (M-H, výpočet 342,9985).
Elementární analýza: výpočet pro Ci5HeClF3O4 + 1,31 % H^O (%) - C 51,59, H 2,46, Cl 10,15, nalezeno (%) - C 51,57,
H 2,33, Cl 10,14.
Příklad 118
6-Chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 6-chlor-8-jod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 73, krok 2) (1,50 g, 3,47 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,2 g, 0,174 mmol), jodid měďný (0,066 g, 0,347 mmol) a tri252 ethylamin (1,05 g, 10,4 mmol) se rozpustí v toluenu (50 ml) Přidá se 5-chlor-l-pentin (0,53 g, 5,20 mmol) injekční stříkačkou a směs se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí diethyletherem (50 ml), extrahuje se 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením oranžové olejovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií 2% směsí ethylacetat-hexan. Rekrystalizace z hexanu poskytuje ester ve formě bílé tuhé látky (0,96 g, 68 %) o teplotě tání 84,8 až 85,9 °C.
H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 424,1 (M+NH^*), ESHRMS m/z 424,0694 (M+NH^*, výpočet 424,0694).
Elementární analýza: výpočet pro cxeH-L5Cl2F3O3 (%)
- C 53,09, H 3,71, Cl 17,41, nalezeno (%) - C 53,02,
H 3,90, Cl 17,63.
Krok 2
Příprava 6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxy1ové kyseliny
Ester (krok 1) (0,500 g, 1,23 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1, 10 ml). Zpracuje se hydroxidem sodným (0,49 ml, 1,23 mmol 2,5 N roztoku)
253 a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje ve směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,371 g, 80 %) o teplotě tání 154,4 až 156,4 °C.
1H NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,88 (s, ÍH), 7,53 (d,
ÍH, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,94 (q, ÍH, J =
7,1 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12-2,04 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 377 (M-H),
ESHRMS m/z 376,9930 (M-H, výpočet 376,9959).
Elementární analýza: výpočet pro CigH_LiCl2F3O3 + 1,18 % H2O (%) - C 50,08, H 3,02, Cl 18,48, nalezeno (%) - C 50,11, H 2,73, Cl 18,28.
Příklad 119
254
6-Chlor-8-(l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 168,1 až 171,2 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,75 (s, ÍH), 7,37 (d, ÍH,
J = 2,6 Hz), 7,15 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 5,77 (1, ÍH, J = 6,7 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,25 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 345 (M+H),
ESHRMS m/z 343,0373 (M-H, výpočet 343,0349).
Elementární analýza: výpočet pro Ci<_H_l.2C1F3O3 + 0,69 % H2O (%) - C 55,36, H 3,56, nalezeno {%) - C 55,21, H 3,62.
Příklad 120
255
6-Chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 190,1 až 192,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,92 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 4H) , 7,47-7,44 (m, 3H), 6,01 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 377 (M-H),
ESHRMS m/z 377,0167 (M-H, výpočet 377,0192).
Elementární analýza: výpočet pro ύ13 Η1ού1ρ3°3 (¾)
- C 60,26, H 2,66, Cl 9,36, nalezeno (%) - C 60,09, H 2,73,
Cl 9,09.
Příklad 121
256
6-Chlor-8-(3,3-dimethyl-l-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 218,3 až 222,4 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,87 (s, ÍH), 7,51 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, ÍH, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, ÍH, J = 6,9 Hz) , 1,32 (s, 9H) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 359 (M+H), ESHRMS m/z 357,0490 (M-H, výpočet 357,0505).
Elementární analýza: výpočet pro Cx7Hx4C1F3O3 (%)
- C 56,92, H 3,93, Cl 9,88, nalezeno (%) - C 56,63, H 3,94,
Cl 10,03.
Příklad 122
257
6-Chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 210,4 až 211,4 °C.
^•H NMR (CDCl^/300 MHz) : 7,75 (s, 1H) , 7,48-7,43 (m 3H) , 7,36 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz) 5,82 (q, 1H, J = 6,6 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 411 (M-H), ESHRMS m/z 410,9802 (M-H, výpočet 410,980259).
Elementární analýza: výpočet pro C2aHi2F3O3 (%)
- C 55,23, H 2,20, Cl 17,16, nalezeno (%) - C 55,22,
H 2,07, Cl 17,39.
Příklad 123
258
OCH3
6-Chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3 -karboxy1ová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 a její teplota tání je 217,7 až 218,7 °C.
1H NMR (CDCl^/300 MHz): 7,75 (s, IH), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,18 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,91-6,88 (m, 2H), 5,82 (1, IH, J = 6,7 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 407 (M-H),
ESHRMS m/z 407,0293 (M-H, výpočet 407,0298).
Elementární analýza: výpočet pro C2oHx2C1F303 (%)
- C 58,77, H 2,96, Cl 8,67, nalezeno (%) - C 58,68,
H 2,85, Cl 9,15.
Příklad 124
259
6-Fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané sloučeniny je 240,1 až 241,3 °C.
% NMR (aceton-de/300 MHz): 7,94 (s, ÍH), 7,70-7,69 (m, ÍH), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,10 (d, ÍH, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 343,0550 (M-H), výpočet 343,0582).
Elementární analýza: výpočet pro C-L9HX1F3O3 (%)
- C 66,29, H 3,22, nalezeno (%) - C 66,26, H 3,29.
Příklad 125
260
6-Chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok l
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 73, krok 2) (1,3 g, 3,02 mmol), uhličitan draselný (1,25 g, 9,06 mmol),
4-chlorfenylboronová kyselina (0,52 g, 3,33 mmol) a tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0,174 g, 0,151 mmol) se přidá k toluenu (30 ml) a výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vylije do ethylacetátu (50 ml). Promyje se 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií
261 s použitím 1% roztoku ethylacetátu v hexanu a obdrží se bílá tuhá látka. Překrystalováním z hexanu se získá ester jako bílá tuhá látka (0,79 g, 64 %) o teplotě tání 114,2 až 115,9 °C.
HNMR (CDCl3/300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,41 (s, 4H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 434 (M+NH^*), FABHRMS m/z 434,0574 (M+NH^*, výpočet 434,0538).
Elementární analýza: výpočet pro CigH;L3Cl2F3O3 (%)
- C 54,70, H 3,14, Cl 17,00, nalezeno (%) - C 54,79, H 3,18,
Cl 16,65.
Krok 2
Příprava 6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 1 (0,500 g, 1,20 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml), zpracuje se hydroxidem sodným (0,48 ml, 1,20 mmol 2,5 N roztoku) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením bílé tuhé látky, která se překrystaluje ze směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve
262 formě bílé tuhé látky (0,40 g, 86 %) o teplotě tání 205,5 až 207,3 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,81 (s, 1H), 7,42 (s, 4H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (s, 1H) , 5,69 (q, 1H, J =
6,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 387 (M-H),
ESHRMS m/z 386,9788 (M-H, výpočet 386,980259).
Elementární analýza: výpočet pro C_l_7Hs>C12F3O3 (%)
- C 52,47, Η 2,33, Cl 18,22, nalezeno (%) - C 52,38,
H 2,47, Cl 18,20.
Příklad 126
6-Chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
263
V baňce s kulatým dnem o obsahu 100 ml se pod atmosférou dusíku rozpustí ethylester 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 73, krok 2) (1,00 g, 2,31 mmol) a 3-methoxyfenylboronová kyselina (0,369 g, 2,43 mmol) v 1-propanolu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h a tuhé látky se rozpustí. Výsledný roztok se zpracuje octanem palladnatým (0,016 g, 0,0693 mmol), trifenylfosfinem (0,055 g, 0,208 mmol), uhličitanem sodným (0,294 g, 2,77 mmol) a deionizovanou vodou (10 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs extrahuje ethylacetátem (1 x 150 ml, 2 x 25 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žluté olej ovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografií v 0,5% směsi ethylacetátu s hexanem s obdržením bílé tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje z hexanu s obdržením žádaného esteru jako bílé tuhé látky (0,60 g, 63 %) o teplotě tání
93,7 až 95,1 °C.
XH NMR (CDCla/300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,34-4,31 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 413 (M+H),
ESHRMS m/z 413,0765 (M+H, výpočet 413,076747).
Elementární analýza: výpočet pro C2qH_lsC1F3O4 (%)
- C 58,19, H 3,91, Cl 8,59, nalezeno (%) - C 58,33, H 4,10, Cl 8,61.
264
Krok 2
Příprava 6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 1 (0,300 g, 0,727 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2.1, 10 ml). Zpracuje se hydroxidem sodným (0,29 ml 2,5 N roztoku, 0,727 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se ether (10 ml) a poté několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Etherová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 10 ml). Etherové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky, která se překrystaluje ve směsi diethylether-hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,23 g, 81 %) o teplotě tání 173,1 až 177,4 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,81 (s, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H) , 7,05-7,04 (m, 2H) , 6,97-6,94 (m, 1H), 5,71 (q, 1H,
J = 6,7 Hz), 3,85 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 383,0278 (M-H), výpočet 383,029796.
Elementární analýza: výpočet pro C Hi2C1F3O4 (%)
- C 56,20, H 3,14, Cl 9,21, nalezeno (%) - C 55,90, H 3,11,
Cl 9,48.
Příklad 127
265
6-Chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 126 a její teplota tání je 211,4-212,5 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,57 (d,
1H, J = 2,6 Hz), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,39-7,36 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s,
3H) .
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 399,0051 (M-H), výpočet 399,0069.
Elementární analýza: výpočet pro <7xeHx2ClF3O3S (%)
- C 53,94, H 3,02, Cl 8,84, S 8,00, nalezeno (%) - C 53,86, H 2,82, Cl 8,91, S 8,21.
Příklad 128
266
6-Chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Oxon™ (1,44 g, 2,34 mmol) se rozpustí ve vodě (10 ml) a poté se ochladí na 5 °C. K reakční směsi se přidává roztok ethylesteru 6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 127, ethylester) (0,5 g, 1,17 mmol) v methanolu (20 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 h. Poté se methanol odpaří ve vakuu. Zbývající roztok se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením žluté tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje ve směsi ether-hexan s obdržením sulfonu ve formě bílé tuhé látky (0,46 g, 84 %) o teplotě, tání 139,2 až 146,2 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 8,03 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H, J - 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,71 (q,
267
1H, J - 6,9 Hz), 4,35-4,32 (m, 2H) , 3,11 (s, 3H) , 1,35 (t,
3H, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 467 (M+Li), ESHRMS m/z 478,0707 (M+NH^*, výpočet 478,070281.
Elementární analýza: výpočet pro C2oHisC1F30sS (%)
- C 52,12, Η 3,50, Cl 7,69, nalezeno (%) - C 52,17, H 3,36, Cl 7,77.
Krok 2
Příprava 6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl) -2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Sulfon z kroku 1 (0,300 g, 0,651 mmol) se rozpustí v roztoku tetrahydrofuran:ethanol:voda (7:2:1, 10 ml). Zpra cuje se hydroxidem sodným (0,26 ml, 0,651 mmol 2,5 N roztoku) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí končen trovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením bílé tuhé látky. Rekrystalizace této tuhé látky ve směsi ether-hexan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,20 g, 73 %) o teplotě tání 286,5 až 287,8 °C.
| XH NMR | (aceton-d /300 MHz): | 8,07 | (d, | 2H, J = | 6,7 Hz) |
| 7,97 (s, ÍH), | 7,84 (d, 2H, J = 6,7 | Hz) , | 7,67 | (d, ÍH, | J = |
| 2,6 Hz), 7,55 | (d, 1H, J = 2,6 Hz) , | 5,92 | (<3» | ÍH, J = | 7,1 Hz) |
3,20 (s, 1H).
268
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 430,9947 (M-H, výpočet 430,996782).
Elementární analýza: výpočet pro CisHx2C1F3O5S (%)
- C 49,95, Η 2,80, Cl 8,19, nalezeno (%) - C 50,04, H 2,80, Cl 8,25.
Příklad 129
6-Chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru 6-chlor-8-brom-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 74, krok 1) (2,0 g, 5,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (2,15 g, 1,7 mmol), trifenylfosfinu (0,013 g, 0,05 mmol) a sloučeniny tributylfenylstannum (1,9 ml, 5,7 mmol) v toluenu (60 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 3 d. Reakč269 ní směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se silikagelem s následnou elucí 25% směsí ethylacetat-hexan. Filtrát se odpaří ve vakuu a poté se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, směs ethyl- acetat-hexan 1:9). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří ve vakuu. Pro odstranění zbývajících nečistot cínu se směs vyjme tetrahydrofuranem (10 ml) a vodným roztokem fluoridu amonného (10 hmotnostních %, 20 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 h. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením esteru ve formě olej ovité kapaliny (1,30 g, 65 %).
| XH NMR (CDCla/300 MHz): | 7,67 | (s, | 1H), 7,47-7,36 (m, | |
| 5H) , | 7,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz) , | 7,18 | (d, | 1H, J = 2,4 Hz), |
| 5,69 | (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 | (m, | 2H) , | 1,33 (t, 3H, J = |
| 7,1 | Hz), 19FNMR (CDCl3/282 MHz) | : d | -78,27 (d, J = 7,2 Hz). |
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 383 (M+H), ESHRMS m/z 400,0937 (M+NH^, výpočet 400,0927).
Krok 2
Příprava 6-chlor-8-fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Roztok esteru z kroku 1 (1,0 g, 2,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a methanolu (5 ml) a zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (4,0 ml, 10,4 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme ethylacetatem a okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žlu270 té tuhé látky. Rekrystalizace ze směsi ethylacetat-hexan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bledě žluté tuhé látky (0,42 g, 46 %) o teplotě tání 196,3 až 197,7 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): d 7,65 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 3,35 (široký s, 1H), 19F NMR (CDCl3/282 MHz): d -78,71 (d, J = 5,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355 (M+H),
ESHRMS m/z 353,0198 (M-H, výpočet 353,0192).
Příklad 130
6-Brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Brom-2-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získané sloučeniny je 206 až 208 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H) , 5,87 (q, 1H, J = 6,8 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 339,9349, výpočet
271
339,9358).
Elementární analýza: výpočet pro CxxHsBrF4O3 (%) - C 38,74, H 1,48, nalezeno (¾) - C 38,97, H 1,60.
Příklad 131
6-(4-Fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané sloučeniny je 207 až 210 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,87 (s, 1H) , 7,54-7,64 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 338,0573, výpočet 338,0566) .
272
Elementární analýza: výpočet pro C H6F3IO3 + 1,25 % H20 (%) - C 59,62, H 3,08, nalezeno (%) - C 59,61, H - 3,09
Příklad 132
6-Fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získaného produktu je 197 až 198 °C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz): 7,87 (s, ÍH) , 7,28-7,64 (m, 7H), 7,03 (d, ÍH, J = 6,8 Hz), 5,76 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 320,0604 (Μ-, výpočet 320,0660).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^F-^C^ (%)
- C 63,75, H 3,46, nalezeno (%) - C 63,56, H - 3,46.
Příklad 133
273
8-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Chlor-4-fluorfenol se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a teplota tání získaného produktu je 240 až 241 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H,
J = 8,3, 2,9), 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 2,9), 5,87 (q, 1H,
J = 6,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 295,9836 (výpočet 295,9863)
Elementární analýza: výpočet pro CxiHsC1F4O3 (%)
- c 44,54, H 1,70, nalezeno (%) - C 44,70, H - 1,73.
Příklad 134
- 274 -
6,8-Dijod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a její teplota tání je 243 až 244 °C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz): 8,07 (d, IH, J = 2,0 Hz),
7,71 (s, IH), 7,70 (d, IH, J = 2,0 Hz), 5,89 (q, IH, J = 6,8 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 494,8174 (výpočet pro M-H 494,8202) .
Elementární analýza: výpočet pro Ci;lH5F3I2O3 (%)
- C 26,64, H 1,02, nalezeno (%) - C 26,75, H - 1,06.
Příklad 135
275
6-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsaného v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 72, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané sloučeniny je 205 až 206 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz): 7,83 (s, ÍH), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,14 (d, ÍH, J = 4,0 Hz), 7,00 (d, ÍH, J = 8,86 Hz), 6,93 (d, ÍH, J = 4,0 Hz), 5,77 (q, ÍH, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 359,9810 (M+, výpočet 359,9835).
Elementární analýza: výpočet pro CxsHeClF3O3S (%)
- C 49,94, H 2,24, nalezeno (%) - C 50,14, H - 2,29.
Příklad 136
276
6-(2-Thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 209 až 212 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H) , 7,30-7,38 (m, 2H) , 6,80-7,09 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 325,0153 (výpočet pro M-H 325,0146).
Příklad 137
277
6-(4-Chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 125 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 212 až 213 °C.
XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,56-7,66 <m,
4H) , 7,40-7,48 (m, 2H) , 7,04-7,10 (m, 1H) , 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 353,0190 (výpočet pro M-H 353,0192).
Elementární analýza: výpočet pro CxvHxoC1F303 (%) - C 57,56, H 2,84, nalezeno (%) - C 57,41, H 2,82.
Příklad 138
278
6-(4-Bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 126 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 215 až 216 °C.
NMR (CD^OD/300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,06-7,71 (m, 6H) , 7,04-7,06 (m, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 396,9681 (výpočet pro M-H 396,9687).
Příklad 139
279
6-(Ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 118 s použitím ethylesteru 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 24, krok 3) jako výchozí látky a teplota tání získané kyseliny je 198 až 200 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,06 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 267,0271 (výpočet pro M-H 267,0269) .
Elementární analýza: výpočet pro + 1,06 %
HzO (%) - C 57,60, H 2,72, nalezeno (%) - C 57,59, H 2,62.
Příklad 140
280
6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Methylsalicylaldehyd se převede na sloučeninu podle nadpisu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 a teplota tání získané sloučeniny je 191,8 až 193,0 °C.
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,72-7,73 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2HgO3F3 (%)
- C 55,82, H 3,51, nalezeno (%) - C 55,89, H 3,49.
Příklad 141
O.
281
6-Chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 126 a její teplota tání je 194,0 až 196,0 °C.
% NMR (CDCl3/300 MHz): 7,81 (s, ÍH), 7,44 (s, ÍH), 7,41 (s, ÍH), 7,34 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 7,21 (d, ÍH, J = 2,4 Hz), 6,99 (s, ÍH), 6,96 (s, ÍH), 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 3,86 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 402,2 (M+NH4), ESHRMS m/z 383,0267 (M-H, výpočet 383,029796).
Elementární analýza: výpočet pro CxeHx2ClF3O4 (%)
- C 56,20, H 3,14, Cl 9,21, nalezeno (%) - C 56,08, H 3,11 Cl 9,13.
Příklad 142
6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
282
Krok 1
Příprava ethylesteru 3-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-oxo-propionové kyseliny
Roztok lithné soli hexamethyldisilazidu (800 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 800,0 mmol) se vychladí na -78 °C pod atmosférou dusíku. Po kapkách se přidává roztok
5-chlor-2-hydroxyacetofenonu (45,493 g, 266,67 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml) v průběhu 0,5 h. Reakční směs se udržuje na teplotě -78 °C po dobu 1 h, poté se ponechá ohřát na -10 °C na 2 h, na 0 °C na 1 h a poté se ochladí na -78 °C. Injekční stříkačkou se v jedné dávce přidá diethylkarbonat (35,54 ml, 34,65 g, 29,34 mmol). Teplota se udržuje na -78 °C po dobu 0,5 h, směs se zahřívá na teplotu místnosti po dobu 0,5 h a poté se míchá po dobu 3 h. Surová reakční směs se pečlivě vylije na směs rychle míchaného ledu (1200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (222 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny, která začíná krystalizovat. Přidá se hexan (150 ml) a krystalizace pokračuje. Krystalický produkt se oddělí vakuovou filtrací s obdržením sloučeniny podle nadpisu (29,04 g, 45 %) ve formě hnědých krystalických jehliček o teplotě tání 71,8 až 73,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
7,45 (dd, 1H, J = 8,9, 2,6), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,25 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,98 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, 7,3 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 249 (M+Li),
283
EIHRMS m/z 242,0346 (M+, výpočet 242,0346).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^ClCý (%) - C 54,45, H 4,57, nalezeno <%) - C 54,48, H 4,62.
Krok 2
Příprava ethylesteru 2-(trifluormethyl)-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ketoester (krok 1) (19,2 g, 79,1 mmol) se přidá k trifluoracetanhydridu (67,2 ml, 49,9 g, 475,8 mmol), uhličitanu draselnému (44 g, 318 mmol) a toluenu (400 ml). Tato suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 35 h a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspenze vylije na rychle míchanou (mechanickou míchačkou) směs ledu (300 ml) a vodné kyseliny chlorovodíkové (12 N, 50 ml). Výsledná organická fáze se oddělí z čiré směsi a promyje vodou (5 x 500 ml), chloridem sodným (1 x 500 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky, která se vysuší za podmínek vysokého vakua. Tento vzorek se částečně rozpustí ve směsi heptanu (100 ml) a ethylacetátu (12 ml) při zahřívání na parní lázni a zfiltruje se pro odstranění nerozpustné látky. Filtrát se ponechá ochladit na teplotu místnosti s obdržením žádaného 4-oxo-4H-l-benzopyranu ve formě lehké hnědé tuhé sloučeniny (14,17 g, 56 %) o teplotě tání 106,7 až 108,6 °C. Tato látka má vhodnou čistotu pro použití v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok 3
Příprava ethylesteru 2-(trifluormethyl)-4-oxo-dihydro-l284
-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Míchaná směs ketonu (krok 2) (6,92 g, 21,58 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) a ethanolu (50 ml) ochlazená na 0 °C se zpracuje po částech natrium-borohydridem (0,41 g, 10,79 mmol). Po 3 h se přidá další natrium-borohydrid (0,30 g, 7,93 mmol) v průběhu 1 h. Reakční směs se vylije do rych le míchaného chladného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (15 ml 12 N HC1 zředěných na 300 ml). Během tohoto při dávání se tvoří sraženina, která se odděluje vakuovou filtrací a suší ve vysokém vakuu s obdržením žádaného substituo váného 4-oxo-dihydro-l-benzopyranu ve formě bílého prášku (6,92 g, 99 %) o teplotě tání 80,2 až 84,9 °C.
^H NMR (CDCl3/300 MHz): 12,60 (široký s, IH) , 7,69
| (d, | IH, J | = 2,6 Hz), | 7,34 | (dd, | IH, | J = 2,6, 8,7 | Hz), 6,93 |
| (d, | IH, J | = 8,7 Hz), | 5,59 | (q, | IH, | 6,6 Hz), 4,46 | -4,23 (m, |
| 2H) | , 1,35 | (t, 3H, J | = 7,0 | Hz) . |
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 329 (M+Li), EIHRMS m/z 322,0213 (M+, výpočet 322,0220).
Elementární analýza: výpočet pro C H Cl F 0 s 3,57 % vody (%) - C 46,67, H 3,41, nalezeno (%)
- C 46,62, H 3,14.
Krok 4
Příprava ethylesteru 6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Mortonova baňka o obsahu 50 ml opatřená přepážkami a nálevkou pro přidávání se naplní 2,6-di-terc.butylpyri285 dinem (1,782 g, 8,679 mmol), methylenchloridem (15 ml) a anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (1,22 ml,
2,04 g, 7,23 mmol) s následným přidáváním po kapkách chroman-4-onu (krok 3) (2,145 g, 5,786 mmol) v methylenchloridu (12 ml) v průběhu 0,33 h. Po míchání po dobu 16 h při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a zředí diethyletherem (50 ml) s obdržením suspenze. Tato suspenze se podrobí vakuové filtraci a filtrát se promyje chladným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením žádaného triflatu ve formě světle žlutého prášku (1,45 g, 55 %) o vhodné čistotě pro použití bez dalšího Čištění a o teplotě tání 79,2 až 80,4 °C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,40 (9s, ÍH) , 7,37 (d, ÍH,
J = 2,4 Hz), 7,02-6,99 (m, ÍH), 5,92 (q, ÍH, J = 6,6 Hz),
4,47-4,32 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Krok 5
Příprava ethylesteru 6-chlor-4-ethenyl-2-(trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 6-chlor-4-trifluormethansulfoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (krok 4) (1,50 g, 3,30 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) v baňce s kulatým dnem o obsahu 100 ml pod atmosférou dusíku. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0,267 g, 0,231 mmol) a chlorid lithný (0,140 g, 3,3 mmol) a poté tributylethenylstannan (1,15 g, 3,6 mmol). Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Analýza GCMS ukazuje spotřebu výchozí látky. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a vylije se do 20%
286 roztoku fluoridu amonného (50 ml). Po míchání po dobu 1 h se přidá diethylether (100 ml) a směs se promyje vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Surová látka se vyčistí mžikovou chromatografii na sloupci (hexanem) s obdržením esteru ve formě žluté olejovité kapaliny, která stáním krystaluje (0,760 g, 69 %) a teplota tání získané látky je 51,9 až 53,2 °C.
XH NMR (CDCla/300 MHz): 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,77-5,71 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 1,2, 17,9 Hz), 4,32-4,26 (m, 2H), 1,33 (t, 2H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 333,2 (M+H), ESHRMS m/z 333,0510 (M+H, výpočet 333,050532).
Elementární analýza: výpočet pro C3LSH-L2C1F3°3 (1/14 hmotn. % H2O) (%) - C 53,53, H 3,72, Cl 10,53, nalezeno (%)
- C 53,46, H 3,42, Cl 10,70.
Krok 6
Příprava 6-chlor-4-ethenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 5 (0,300 g, 0,902 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran-ethanol-voda (10 ml, 7:2.1) a zpracuje se hydroxidem sodným (0,360 ml, 0,902 mmol 2,5 N roztoku). Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a směs se okyselí přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se
287 oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml) Etherové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky, která se překrystaluje ze směsi diethylether-hexan s obdrže ním sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (163 g, 59 %) o teplotě tání 143,0 až 145,0 °C.
| Ή | NMR | (CDCl3/300 MHz): 7,49 | (d, | 1H, | J = 2,6 | HZ) , |
| 7,33-7,17 | (m, | 2H), 6,99 (d, 1H, J = | 8,5 | Hz) | , 5,82-5, | 72 (m, |
| 2H), 5,42 | (d, | 1H, J = 17,9 Hz). |
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 303,00207 (M-H, výpočet 303,003582).
Elementární analýza: výpočet pro C13H3C1F3O3 (1,10 hmotnostních % H20) (%) - C 50,69, H 2,74, Cl 11,51, naleze no (%) - C 50,57, H 2,37, Cl 11,75.
Příklad 143
6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při288 praví z ethylesteru 6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 142, krok 4) s použitím způsobu podobného způsobu popsanému v příkladu 142, kroky 5 až 6 a její teplota tání je 225,5 až 226,6 °C.
XH NMR (DMSO-dg/300 MHz): 7,46-7,39 (m, 4H) , 7,20-7,13 (m, 3H), 6,52 (d, 1H, J = 2,42 Hz), 6,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 355,1 (M+H), ESHRMS m/z 353,0215 (M-H, výpočet pro 353,019232).
Elementární analýza: -výpočet pro Cx7HioC1F303 (%)
- C 57,56, H 2,84, Cl 10,17, nalezeno (%) - C 57,18,
H 2,66, Cl 10,17.
Příklad 144
6-Chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina se při praví z ethylesteru 6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2
289
-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 142, krok 4) s použitím způsobu podobného způsobu popsanému v příkladu 142, kroky 5 až 6 a její teplota tání je 200,8 až 206,7 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,52 (dd, 1H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz)
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 378 (M+NH^).
Elementární analýza: výpočet pro CxsHeClF3O3S (%)
- C 49,94, H 2,24, Cl 9,83, S 8,89, nalezeno (%) - C 50,02, Η 1,98, Cl 9,34, S 8,89.
Příklad 145
6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava 5-methyl-2-merkaptobenzaldehydu
290
Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (12,6 ml, 83,5 mmol) se přidává z injekční stříkačky k n-butyllithiu (33 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 82,5 mmol) a roztok se ochladí na 0 °C. Přidává se roztok p-thiokresolu (4,53 g, 36,5 mmol) v cyklohexanu (40 ml) za míchání v průběhu 5 min. Výsledná hnědá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a přidává se dimethylformamid (4,0 ml, 3,77 g, 51,6 mmol) z injekční stříkačky v průběhu 2 min. Výsledná lepivá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,3 h. Reakční směs se přidá k 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% směsí ethylacetat-hexan s obdržením 5-methyl-2-merkaptobenzaldehydu (4,47 g, 69 %) ve formě intenzivně žluté tuhé látky vhodné pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny
5-Methyl-2-merkaptobenzaldehyd (krok 1) (3,25 g,
21,3 mmol) se přidá k dimethylformamidu (5 ml) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (4,32 g, 25,7 mmol). Za míchání se přidá uhličitan draselný (3,78 g, 27,3 mmol) a reakční směs se zbarví tmavě červeně. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zředí ethylacetátem a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sod291 ného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina krystaluje ze směsi diethylether-petrolether s obdržením ethylesteru 6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté tuhé látky (4,47 g, 69 %) o teplotě tání
93,1 až 94,7 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,41 (s,
1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
4,96 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,33 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 309 (M+Li).
Krok 3
Příprava 6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 2 (0,55 g, 1,8 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a ethanolu (1,5 ml), zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 3,8 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 88 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje a překrystaluje ze směsi diethylether/petrolether s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,14 g, 28 %) o teplotě tání 180,8 až 184,2 °C.
XH NMR (aceton-d /300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, €
1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
4,94 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3H) .
292
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 281 (M+Li), EIHRMS m/z 274,0250 (M+, výpočet 274,0275).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2H3F3O2S (%)
- C 52,55, H 3,31, nalezeno (%) - C 52,54, H 3,35.
Příklad 146
6,8-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání (s rozkladem) je 220 až 225 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 11,5 (široký s, ÍH),
7,94 (s, 1H), 7,26 (s, ÍH), 7,14 (s, ÍH), 4,98 (q, ÍH, J =
8,7 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M+Li), EIHRMS m/z 288,0431 (M+, výpočet 288,0432).
Elementární analýza: výpočet pro Cn H 1F3O2S (%)
- C 54,16, H 3,85, nalezeno (%) - C 54,10, H 3,91.
293
Příklad 147
6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 183,8 až 184,6 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 8,04 (s, ÍH), 7,68 (d,
ÍH, J = 2,2 Hz), 7,46 (dd, ÍH, J = 8,3 Hz 2,2 Hz), 7,37 (d, ÍH, J = 8,3 Hz), 4,94 (q, ÍH, J = 8,7 Hz), 1,34 (s, 9H) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 334 (M+NH^), ESHRMS m/z 334,1087 300 MHz).
7,52 (dd, ÍH, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, ÍH, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, ÍH, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,83 (q, ÍH, J = 6,9 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 378 (M+NH^).
Elementární analýza: výpočet pro CxsHeClF3O3S (%) - C
49,94, H 2,24, Cl 9,83, S 8,89, nalezeno C 50,02, H 1,98, Cl
294
9,34, S 8,89.
(M+NH4, výpočet 334,1089).
Elementární analýza: výpočet pro CxsHxsF3O2S (%) - C 56,95, H 4,78, nalezeno (%) - C 57,03, H 4,83.
Příklad 148
7-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 186,6 až 191,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,96 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz 2,82 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 2,36 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 273,0204 (M-H, výpočet 273,0197).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2HgF3O2S (3,32 hmotn. % H2O) (%) - C 50,81, H 3,57, nalezeno (%) - C 50,97,
295
Η 3,44.
Příklad 149
6,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karbo xylová kyselina
Tato 2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 235 až 237 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (S, 1H), 4,91 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 295 (M+Li), EIHRMS m/z 288,0439 (M+, výpočet 288,0432).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^F^O^S (%)
- C 54,16, H 3,85, nalezeno (%) - C 54,13, H 3,85.
Příklad 150
296
8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 224 až 225 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 11,60 (široký s, ÍH),
8,00 (ε, ÍH), 7,44 (d, ÍH, J = 6,7 Hz), 7,31 (d, ÍH, J = 6,8 Hz), 7,21 (m, ÍH), 5,05 (q, ÍH, J = 8,5 Hz), 2,38 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 292 (M+NH^), ESHRMS m/z 292,0591 (M+NH^, výpočet 292,0619).
Elementární analýza: -výpočet pro Ci2H9F3O2S (%)
- C 52,55, H 3,31, nalezeno (%) - C 52,63, H 3,38.
Příklad 151
297
2-(Trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 145 a její teplota tání je 187 až 190 °C.
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 8,01 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 4,98 (q, 1H,
J = 8,7 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 259,0070 (M-H, výpočet 259,0041).
Elementární analýza: výpočet pro C1;LH7F3O2 S (%) - C 50,77, H 2,71, nalezeno (%) - C 50,75, H 2,78.
Příklad 152
298
6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava N,N-dimethyl-O-(4-chlor-2-formyl-5-methylfenyl)thiokarbamatu
Směs 5-chlor-4-methylsalicylaldehydu (12,96 g, 76,0 mmol) a triethylaminu (11,58 g, 114,4 mmol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (15 ml), zpracuje se N,N-dimethylthiokarbamoylchloridem (11,25 g, 91,0 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs se zpracuje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a zfiltruje se s obdržením oranžové tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu s obdržením hnědé tuhé látky (16,79 g), která se překrystaluje ze směsi diethylether/hexan s obdržením O-arylthiokarbamatu ve formě hnědé tuhé látky (4,92 g, 25 %).
XH NMR (aceton-ds/300 MHz): 9,96 (s, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,19 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
299
Krok 2
Příprava N,N-dimethyl-S-(4-chlor-2-formyl-4-methylfenyl)thiokarbamatu
O-Arylthiokarbamat (krok 1) (4,92 g, 19,1 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylanilinu (25 ml) a míchá se při teplotě 200 °C po dobu 1,5 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do směsi 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a ledu. Filtrace poskytuje hnědou polotuhou látku, která se rozpustí v ethylacetátu, promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením S-arylthiokarbamatu ve formě hnědé olejovité kapaliny (3,80 g, 77 %), která se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok 3
Příprava ethylesteru 6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny
S-Arylthiokarbamat (krok 2) (3,80 g, 14,7 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml), zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (16,5 ml, 34,2 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 0,9 h. Reakč ní směs se zředí diethyletherem a promyje 3 N roztokem kyše liny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením surového substituovaného 2-merkaptobenzaldehydu ve formě hnědé olejovité kapaliny (2,82 g). Tato olejovitá kapalina
300 se přidá k dimethylformamidu (10 ml) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,89 g, 23,1 mmol). Za míchání se přidá uhličitan draselný (3,23 g, 23,4 mmol) a reakční směs se zbarví tmavě červeně. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14,5 h, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Výsledná organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky (6,36 g), která se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok 4
Příprava 6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 3 (2,02 g, 6,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) , zpracuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (5,5 ml, 13,8 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4,8 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením suspenze. Tuhá látka se oddělí filtrací a překrystaluje se ze směsi ethanol-voda s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (0,20 g, 11 %) o teplotě tání 240,5 až 241,7 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,67 (s,
1H), 7,43 (s, 1H), 4,99 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,39 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 307 (M-H,
FABHRMS m/z 306,9831 (M-H, výpočet 306,9807).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2H8C1F3O2S (%)
301
- C 46,69, Η 2,61, Cl 11,48, nalezeno (%) - C 46,78,
H 2,61, Cl 11,41.
Příklad 153
7-Chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 225,7 až 227,3 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,63 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3 Hz 2,0 Hz), 5,04 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 292,9646 (M-H, výpočet 292,9651).
Příklad 154
302
Cl
O
Cl
s 'cf3 ‘OH
6,7-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 262,5 až 263,5 °C.
/NMR (aceton-de/300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 326,9242 (M-H, výpočet 326,9261).
Příklad 155
s.
OH
303
2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 129,3 až 132,4 °C.
% NMR (aceton-dg/300 MHz): 8,10 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,09 (q, ÍH, J = 8,5 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 358,9630 (M-H, výpočet 358,9635).
Příklad 156
6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Tato 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 152 a její teplota tání je 217,9 až 220,3 °C.
304 XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 12,50-11,20 (široký s, 1H výměna), 8,06 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d,
1H, J = 2,2 Hz), 5,23 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESLRMS m/z 327 (M-H), ESHRMS m/z 326,9272 (M-H, výpočet 326,9261).
Přiklad 157
Cl
CO2H
CF3
6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1
Příprava 2 -amino-5-chlorbenzaldehydu
2-Amino-5-chlorbenzylalkohol (4,8 g, 30 mmol) a aktivovaný oxid manganičitý (21 g, 240 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v chloroformu (100 ml) po dobu 1 h. Získaná směs se ponechá ochladit, zfiltruje se infusoriovou hlinkou a odpaří ve vakuu s obdržením 2-amino-5-chlorbenzaldehydu ve formě tmavé tuhé látky (4,14 g, 81 %) o teplotě tání 74 až
305 XH NMR (CDC13, 300 MHz): 9,80 (s, 1H), 7,42 (s, ÍH), 7,23 (d, ÍH, J = 7,0 Hz), 6,60 (d, ÍH, J = 7,0 Hz).
Krok 2
Příprava ethylesteru 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylatu
2-Amino-5-chlorbenzaldehyd z kroku 1 (15,0 g, 96 mmol), bezvodý uhličitan draselný (27,6 g, 200 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (34 ml, 200 mmol) se smíchají s bezvodým dimethylformamidem (60 ml) a směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 7 h. Výsledná směs se ponechá ochladit a rozdělí se mezi ethylacetat (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 100 ml). Ethylacetatové extrakty se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného (l x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením tmavé olejovité kapaliny, která stáním tuhne. Tuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetat-hexan, 1:9). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením ethylesteru 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (16,36 g, 56 %) o teplotě tání 132,6 až 134,2 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): 7,61 (s, ÍH), 7,10 (m, 2H), 6,55 (d, ÍH, J = 8,0 Hz), 5,10 (q, ÍH, J = 6,0 Hz), 4,55 (široký s, ÍH), 4,23 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABHRMS m/z 306,0468 (M+H*, výpočet 306,0509).
306
Elementární analýza: výpočet pro Cx3HxxNO2F3C1 (%) C 51,08, H 3,63, N 4,58, nalezeno (%) - C 50,81, H 3,49, N 4,72.
Krok 3
Příprava 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ester z kroku 2 (1,7 g, 5,6 mmol) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného (4,4 ml, 11 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (25 ml), methanolu (10 ml) a vodě (25 ml). Po míchání přes noc se směs odpaří ve vakuu pro odstranění tetrahydrofuranu a methanolu. Zbývající vodný roztok se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Výsledná vodná vrstva se okyselí 2 N roztokem HCl, čímž se oddělí olejovitá fáze. Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu, elucí směsí ethylacetat-hexan (1:1). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje dichlormethanem a zfiltruje s obdržením 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (0,645 g, 41 %) o teplotě tání 187,8 až 188,8 °C.
1H NMR (aceton-d6, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
6,60 (široký s, 1H), 5,20 (m, 1Η).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 276,0040 (M-H, výpočet 276,0039).
Elementární analýza: výpočet pro CxxH7NO2F3Cl + 2,6 % H^O (%) - C 46,39, H 2,98, N 4,92, nalezeno (%)
307
- C 45,99, Η 2,54, N 4,85 .
Příklad 158
6,8-Dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 157 a její teplota tání je 223,4 až 225,7 °C.
HNMR (aceton-ds, 300 MHz): 7,82 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,53 (široký s, 1H), 5,40 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 309,9657 (M-H, výpočet 309,9649).
Elementární analýza: výpočet pro C H6NO2F3C12 (%)
- C 42,34, H 1,94, N 4,49, nalezeno (%) - C 42,20, H 1,74,
N 4,52.
Příklad 159
308
F· co2h
N CF3 H
6,7-Difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 157 a její teplota tání je 186,6 až 188,9 °C.
XH NMR (aceton-d6, 300 MHz): 7,79 (s, IH), 7,32 (m, IH), 6,71 (m, IH), 6,64 (široký s, IH), 5,21 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 278,0262 (M-H, výpočet 278,0240).
Elementární analýza: výpočet pro CxxH6NO2Fs + 1,58 % H2O (%) - c 46,58, H 2,31, N 4,94, nalezeno (%)
- C 46,20, H 2,07, N 4,54.
Příklad 160
309
6-Jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Směs 5-jod-2-aminobenzaldehydu (24,0 g, 96,7 mmol), diazabicyklo[2.2.2]undec-7-enu (32,2 g, 212,0 mmol) a ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (35,7 g, 212,0 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (48 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 8 h. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do směsi ethylacetat-hexan (1:1, 500 ml). Směs se extrahuje 2,5 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 200 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledná tmavě žlutá olejovitá kapalina se rozpustí v hexanu (100 ml) a stáním vznikají jemné žluté krystaly. Vakuová filtrace této suspenze poskytuje ethylester 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě jemných žlutých krystalů (19,3 g, výtěžek 50 %) o teplotě tání 137 až 138 °C.
310 XH NMR (CDC13, 300 MHz): 7,62 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz), 5,36 (široký s, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 395,9716 (M-H, výpočet 395,9708).
Krok 2
Příprava 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Hydrolýza esteru (krok 1) se provede způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 157, krok 3 s obdržením karboxylové kyseliny o teplotě tání 188 až 192 °C.
XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,668 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 367,9401 (Μ, výpočet 367,9395).
Příklad 161
311
6-Brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 160 a její teplota tání je 185 až 186 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,64 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHHRMS m/z 319,9519 (M, výpočet 319,9534).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^BrF^NO,, (%)
- C 41,02, H 2,19, N 4,35, nalezeno (%) - C 41,27, H 2,23,
N 4,26.
Příklad 162
1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
312 Krok 1
Příprava kyseliny 2-amino-5(trifluormethoxy)benzoové
5-(Trifluormethoxy)isatin (15,0 g, 65 mmol) a pevný hydroxid draselný (4 g) se smísí ve vodě (35 ml) a vychladí na 0 °C. Za energického míchání se po kapkách přidává 30% vodný roztok peroxidu vodíku (11,7 g), pevný hydroxid draselný (5,8 g) a voda (80 ml) při udržování teploty pod 10 °C. Po míchání po dobu 1 h při teplotě 0 °C se přidá po kapkách ledová kyselina octová (22 ml) a přitom se tvoří pěna a sraženina. Směs se míchá přes noc a zfiltruje se s obdržením kyseliny 2-amino-5-trifluormethoxybenzoové ve formě jantarově zbarvené tuhé látky (12,5 g, 87 %). Malé množství se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením jantarových jehliček pro rozbor a zbývající sloučenina se použije bez dalšího čištění. Její teplota tání je 142,5 až 144,2 °C.
NMR (CDC13, 300 MHz): 7,98 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,40 (široký s, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro CgHeN03F3 (%)
- C 43,45, H 2,73, N 6,33, nalezeno (%) - C 43,40, H 2,65,
N 6,35.
Krok 2
Příprava 2-amino-5-(trifluormethoxy)benzylalkoholu
Kyselina 2-amino-5-trifluormethoxybenzoová (2,0 g,
9,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidává po kapkách ke komplexu boran-methylsulfid (1,5 ml, 15,0 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem
313 přes noc a ponechá se ochladit. Po kapkách se přidává 30% roztok vodného peroxidu vodíku (0,5 ml), 2,5 N roztok hydroxidu sodného (0,5 ml) a voda (10 ml) a reakční směs se míchá po dobu 0,5 h. Po zředění diethyletherem (50 ml) se organická vrstva promyje 0,1 M vodným roztokem natrium-metabisulfitu (2 x 10 ml) a 2,5 N vodným roztokem hydroxidu (2 x 10 ml). Organická vrstva se dále zředí hexanem (50 ml) a promyje roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu s poskytnutím jantarově zbarvené olejovité kapaliny (1,9 g), která tuhne. Tuhá látka se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením 2-amino-5-trifluormethoxybenzylalkoholu ve formě světle jantarové tuhé látky (1,44 g, 77 %) o teplotě tání 75,9 až 77,6 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): 7,00 (m, 2H), 6,65 (d, ÍH,
J = 8,0 Hz), 4,05 (S, 2H), 3,25 (široký s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 208,0592 (M+H*, výpočet 208,0585).
Elementární analýza: výpočet pro CsHeNO2F3 (%)
- C 46,39, H 3,89, N 6,76, nalezeno (%) - C 46,61, H 3,79, N 6,71.
Krok 3
Příprava 2-amino-5-(trifluormethoxy)benzaldehydu
2-Amino-5-trifluormethoxybenzylalkohol z kroku 2 (9,7 g, 47 mmol) a oxid manganičitý (21 g, 240 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v chloroformu (200 ml) po dobu 1 h.
Směs se ponechá ochladit a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve
314 vakuu s obdržením jantarové olejovité kapaliny (8,2 g) , která tuhne. Tato olej ovitá kapalina se destiluje v baňkové aparatuře při 50 °C (0,1 mm) s obdržením žluté tuhé látky (7,2 g). Tuhá látka se překrystaluje z hexanu s obdržením žádaného 2-mino-5-(trifluormethoxy)benzaldehydu ve formě žlutých krystalů (4,4 g, 46 %) o teplotě tání 42 až 44 °C.
XH NMR (CDCla, 300 MHz): 9,81 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 205,0328 (M*, výpočet 205,0350).
Krok 4
Příprava ethylesteru 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd z kroku 3 (5,3 g, 26 mmol), bezvodý uhličitan draselný (6,9 g, 50 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (7,7 ml, 50 mmol) se smísí s bezvodým dimethylformamidem (50 ml) a směs se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 6 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetat (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (100 ml). Ethylacetatové extrakty se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny (9,6 g). Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat-hexan (1:1). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetat-hexan s obdržením ethylesteru 1,2-dihydro-6315
-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (4,05 g, 32 %) o teplotě tání 123 až 125 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): 7,65 (s, ÍH) , 7,02 (m, 2H) , 6,60 (m, ÍH), 5,10 (m, ÍH), 4,60 (široký s, ÍH), 4,28 (m,
2H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 356,0698 (M-H, výpočet 356,0721).
Elementární analýza: výpočet pro c14H;L1N03Fe (¾) - c 47,34, H 3,12, N 3,94, nalezeno (%) - C 47,37, H 3,04, N
3,93.
Krok 5
Příprava 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethylester 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylové kyseliny z kroku 4 (880 mg, 2,5 mmol) a 2,5 N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) se smíchají v methanolu (15 ml) a vodě (15 ml). Roztok se zahřívá na parní lázni po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a extrahuje se diethyletherem (50 ml). Vodná vrstva se okyselí (pH 1) 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené ethylacetatové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina krystaluje z chladné směsi dichlormethan-hexan s obdržením 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(tri-fluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žlu316 tých jehliček (0,727 g, 89 %) o teplotě tání 127,7 až 128,9 °C.
Ní NMR (CDCla, 300 MHz): 7,80 (s, ÍH) , 7,05 (τη, 2H) , 6,62 (d, ÍH, J = 8,0 Hz), 5,13 (m, ÍH), 4,62 (široký s, ÍH).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 326,0252 (M-H, výpočet 326,0252).
Elementární analýza: výpočet pro Cx2H7N03Fg (%)
- C 44,05, H 2,16, N 4,28, nalezeno (%) - C 43,89, H 2,04,
N 4,24.
Příklad 163
6-(Trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolin karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava N-(4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu
Roztok dichlormethanu (200 ml), 4-aminobenzotrifluo317 ridu (32,0 g, 199 mmol) a triethylaminu (40 g, 396 mmol) se ochladí na 0 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po kapkách se přidává trimethylacetylchlorid (32,9 g, 273 mmol) v průběhu 2 h s udržováním teploty pod 10 °C. Po přidání se směs ponechá ohřát nad teplotu místnosti v průběhu 2 h. Reakční směs se promyje vodou (2 x 200 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky, N-(4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu (48,0 g, 98 %) o teplotě tání 157 až 159 °C.
XH NMR (CDC13/300 MHz): 7,61 (ab, 4H, J = 8,7, delta V = 28,6 Hz), 7,47 (široký s, 1H) , 1,33 (s, 9H) .
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 246,1123 (M+H*, výpočet 246,1106).
Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^F^NO (%) - C 58,77, H 5,75, N 5,71, nalezeno (%) C - 58,28, H 5,79, N 5,65.
Krok 2
Příprava N-[2-formyl-4-(trifluormethyl)fenyl]]-2,2-dimethylpropanamidu
Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o obsahu 1 litr vybavená vyrovnávací přidávací nálevkou, magnetickým míchadlem a zařízením pro sledování teploty se naplní N-(4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidem (10,13 g, 41,4 mmol) a bezvodým tetrahydrofuranem (150 ml). Reakční směs se vychladí na -78 °C pod atmosférou dusíku s následným pomalým přidáváním n-butyllithia (50 ml, 2,5 M roztok v hexanu, 124
318 mmol) v průběhu 0,5 h tak, aby teplota reakční směsi nevystoupila nad 65 °C. Obsah se udržuje při teplotě -78 °C po dobu 1 h, při 0 °C po dobu 2 h a poté se ochladí zpět na -78 °C. Přidá se nadbytek N,N-dimethylformamidu (100 ml,
1,37 mol). Obsah se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Přidá se vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Reakční směs se promyje vodou (2 x 200 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, 10 % ethylacetátu, 90 % hexanu) s obdržením při odpaření příslušných frakcí N-(2-formyl-4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu ve formě tuhé látky (7,36 g, 65 %) o teplotě tání 69 až 73 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 11,5 (široký s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz),
7,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 274,1060 (M+H-, výpočet 274,1055).
Elementární analýza: výpočet pro Cx3Hx4F3N02 (¾)
- C 57,14, H 5,16, N 5,13, nalezeno (%) - C 57,15, H 5,43,
N 5,01.
Krok 3
Příprava ethylesteru 6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
K suspenzi N-(2-formyl-4-(trifluormethylfenyl)-2,2319
-dimethylpropanamidu (krok 2) (921 mg, 3,7 mmol) a hydridu lithného (115 mg, 14,5 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se přidá ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (2,83 g, 16,8 mmol) a směs se ohřívá na teplotu 30 °C po dobu 4 h. Po přídavku ethylacetátu (50 ml) se reakční směs promyje vodou (2 x 30 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 30 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetat-hexan 1:9) s obdržením při zahuštění příslušných frakcí, ethylesteru 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky
| (65 mg, 5 %) o | teplotě tání 138 až | 139 °C. | |
| XH NMR ( | CDCl3/300 MHz): 7,67 | (s, 1H), | 7,26 (s, 1H), |
| 7,04 (d, 1H, J | = 6,6 Hz), 6,62 (m, | 1H), 5,14 | (m, 1H), 4,60 |
| (široký s, 1H), | 4,32 (m, 2H), 1,35 | (t, 3H, J | =7,0 Hz). |
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 338,0592 (M-H výpočet 338,0616).
Elementární analýza: výpočet pro Οχ3ΗχχΡ3ΝΟ2 (%)
- C 49,57, H 3,27, N 4,13, nalezeno (%) - C 49,23, H 2,81,
N 3,93.
Krok 4
Příprava ethylesteru 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethylester 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny z kroku 3 (45 mg, 0,13 mmol) se suspenduje ve směsi methanol-tetrahydrofuran320
-voda (10 ml, 7:2:1). Přidá se hydroxid lithný (24 mg, 0,52 mmol) a směs se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením suspenze surové žluté tuhé látky. Přidá se diethylether (20 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem síranu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 6-trifluormethyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (0,041 g, 0,132 mmol, 99 %) o teplotě tání 150 až 156 °C.
XH NMR <CD3OD/300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,17 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 310,0307 (M-H výpočet 310,0303).
Příklad 164
6-Kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
321
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Z N,N-dimethylformamidu (5 ml) se odstraní vzduch promýváním proudem dusíku po dobu 30 min v tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené chladičem, zařízením pro sledování teploty, zařízením pro promývání proudem dusíku a zahřívacím pláštěm. Ethylester 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolin- karboxylové kyseliny (příklad 158) (0,522 g,
1,32 mmol) a kyanid zinečnatý (0,102 g, 0,792 mmol) se přidají k Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se energicky míchá po dobu 10 min. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,068 g, 0,53 mmol) a směs se jemně zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h pod atmosférou dusíku. Přidá se ethylacetat (20 ml) a následuje extrakce vodným 2 N roztokem hydroxidu amonného (2 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 10 ml), vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Tento produkt se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetat-hexan 3:1) s obdržením po odpaření příslušných frakcí ethylesteru 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (188 mg, 48 %) o teplotě tání 211 až 212 °C.
HNMR (CDCl3/300 MHz): 7,68 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,22 (m, 1H), 4,98 (široký s,
1H), 1,30 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 314,1147 (M-NH4*, výpočet 314,1116).
322
Elementární analýza: výpočet pro C14H1-L F3N2<3;2 - C 56,76, H 3,74, N 9,46, nalezeno (%) - C 56,44, H 4,03, N 9,29.
Krok 2
Příprava 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
K suspenzi ethylesteru 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylově kyseliny (140 mg, 0,45 mmol) ve směsi methanol-tetrahydrofuran-voda (10 ml, 7:2:1) se přidá hydroxid lithný (76 mg, 0,91 mmol) a směs se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Dále se směs ochladí na teplotu místnosti a přidává se vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením suspenze surové žluté tuhé látky. Přidá se diethylether (20 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem síranu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (116 mg, 95 %) o teplotě tání 238 až 240 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz): 7,75 (s, IH), 7,56 (m, IH), 7,43 (m, IH), 6,79 (d, IH, J = 8,5 Hz), 5,19 (q, IH, J =
7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 267,0405 (M-H, výpočet 267,0381).
Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^(%)
- C 53,74, H 2,63, N 10,45, nalezeno (%) - C 53,99, H 2,89,
323
N 10,19.
Příklad 165
6-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trífluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethylester 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (příklad 157, krok 2) (1,28 g, 4,21 mmol), tetrabutylamoniumjodid (0,36 g, 0,92 mmol) a vodný roztok hydroxidu sodného (50 %, 2 ml) se energicky míchá v methylenchloridu (40 ml). Ke tmavě oranžové směsi se přidává dimethylsulfat (2,12 g, 16,84 mmol) injekční stříkačkou v průběhu 2 h. Přidá se hexan (5 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením surového esteru ve formě žluté tuhé látky. Tato tuhá látka se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel) 50 g, směsí ethylacetat-hexan 1:19)
324 s obdržením při zahuštění příslušných frakcí ethylesteru 6-chlor-1,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (1,2 g, výtěžek 90 %) o teplotě tání 118 až 120 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz): 7,71 (s, ÍH), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,77-6,74 (m, ÍH), 5,12 (q, ÍH, J = 6,8 Hz), 4,44-4,22 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 320,0701 (M-H, výpočet 320,0665).
Elementární analýza: výpočet pro Cx4Hx3F3NO2C1 (%)
- C 52,60, H 4,10, N 4,38, nalezeno (%) - C 52,57, H 4,14,
N 4,32.
Krok 2
Příprava 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethylester 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylové kyseliny (1,21 g, 3,78 mmol) se suspenduje ve směsi methanol-tetrahydrofuran-voda (20 ml, 7:2:1). Přidá se hydroxid lithný (0,262 g, 6,24 mmol) a směs se jemně zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidává se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením suspenze surové žluté tuhé látky. Přidá se diethylether (20 ml) a výsledný roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením produktu ve formě
325 žluté tuhé látky, 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl) -3 -chinol inkarboxylové kyseliny (1,08 g, výtěžek 98 %) o teplotě tání 208 až 209 °C.
XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 5,13 (q, 1H, J = 7,0), 3,16 (s, 3H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci2HgF3NO2Cl (%)
- C 49,42, H 3,11, N 4,80, Cl 12,16, nalezeno (%)
- C 49,88, H 3,29, N 4,59, Cl 12,42.
Příklad 166
6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl) fenyl] methyl] -3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 229 až 231 °C.
ΧΗ NMR (CD3OD/300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 2H,
J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 2K, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J =
326
2,4), 7,13 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,9
Hz), 5,27 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,90 (ab, 2H, J = 16,7 Hz, delta V = 95,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie EIHRMS m/z 434,0401 (výpočet pro M-H 434,0383).
Elementární analýza: výpočet pro CxgHx4FeNO2Cl (%)
- C 52,13, H 3,22, N 3,22, nalezeno (%) - C 52,36, H 2,91,
N 3,21.
Příklad 167
6-Chlor-l-t(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 250 až 253 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz): 7,74 (s, 1H), 7,32-7,13 (m,
327
6H) , 6,76 (d, 1Η, J = 8,7 Hz), 5,22 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,81 (ab, 2H, J = 16,3 Hz, delta = 54,7 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 400,0105 (M-H, výpočet 400,0119).
Příklad 168
6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl] methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 196 až 197 °C.
XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,71 (s, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H) , 7,18-7,12 (m, 3H), 6,85-6,81 (m, 3H) , 5,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,69 (ab, 2H, J = 15,3 Hz, delta = 111,8 Hz), 3,73 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 396,0625 (M-H, výpočet 396,0614).
328
Elementární analýza: výpočet pro C H^F^O^Cl (%)
- C 52,13, H 3,22, N 3,22, nalezeno (%) - C 52,36, H 2,91, N 3,21.
Příklad 169
6-Chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 258 až 260 °C.
XH NMR (CD^OD/300 MHz): 7,78 (s, ÍH), 7,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, ÍH, J = 2,7 Hz), 7,15 (dd, ÍH, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,71 (d, ÍH, J = 8,7 Hz), 5,31 (q, ÍH, J = 7,0 Hz), 4,94 (ab, 2H, J = 17,1, delta ί> =91,8 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 391,0443 (M-H,
329 výpočet 391,0461).
Elementární analýza: výpočet pro C-L9 H12F3N2°2 C1 + 0,53 % H2O (%) - C 57,79, H 3,55, N 7,09, nalezeno (%)
- C 57,26, H 3,17, N 6,78.
Příklad 170
6-Chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina
Tto 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 225 až 228 °C.
XH NMR (CD3OD-3 % TFA/300 MHz): 8,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H,
J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,67 (d, 1H,
J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,93 (ab, 2H, J =
17,2 Hz, delta V = 95,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 411,0327 (M-H,
330 výpočet 411,0359) .
Přiklad 171
6-Chlor-l,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Tato 1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 165 a její teplota tání je 201 až 202 °C.
H NMR (CD^OD/300 MHz): 7,67 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H) , 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,21 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,81-3,71 (m, 1H) , 3,47-3,39 (m, 1H) , 1,20 <t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie ESHRMS m/z 304,0360 (M-H, výpočet 304,0352).
Příklad 172
331
(S)-6-Chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
K roztoku 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (příklad 157) (6,75 g, 24,3 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se přidá (S) - (-)-ce-methylbenzylamin (1,50 g, 12,2 mmol). K výslednému roztoku se přidá hexan (50 ml) za míchání. Míchání se přeruší a reakce se ponechá probíhat za statických podmínek při teplotě místnosti po dobu 16 h a v průběhu této doby se vytvářejí žluté krystaly. Tyto krystaly se oddělí a promyjí směsí ethylacetat-hexan (100 ml, 1:2). Výsledná žlutá tuhá látka (932 mg) se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a extrahuje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. (S)-6-Chlor-l, 2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina se obdrží jako žlutá tuhá látka (648 mg, výtěžek 10 %) o teplotě tání 173 až 176 °C.
XH NMR (aceton-d6, 300 MHz): 7,80 (s, ÍH), 7,35 (d, ÍH, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, ÍH, J = 8,0, J = 2,2 Hz), 6,86 (d, ÍH, J = 8,0 Hz), 6,60 (široký s, ÍH), 5,20 (m, 1H).
Elementární analýza: výpočet pro C_HtNO_F_C1 (%)
332
- C 47,40, Η 2,54, Ν 5,40, nalezeno (%) - C 47,49, Η 2,60, Ν 4,98.
Tato sloučenina vykazuje optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Optická čistota se stanovuje pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, jak se popisuje v příkladu 66.
Příklad 173
6-(2,2,2-Trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava ethylesteru 6-(l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Aldehyd (příklad 75, krok 1) (0,89 g, 3,0 mmol) se ochladí na 0 °C a zpracuje 0,5 M roztokem trimethyl(trifluormethyl)silanu (8,4 ml, 4,2 mmol) a přidají se 4 kapky 1,0 M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu
333
21,1 h. Přidá se 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové, provede se extrakce ethylacetátem, promytí vodou, roztokem chloridu sodného, vysušení síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny (1,02 g) . Tato olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% směsí ethylacetat/hexan s obdržením hnědé olejovité kapaliny (0,77 g, 58 %).
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz),
7,34 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J =
6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t,
3H, J = 7,1 Hz), 0,11 (s, 9H) .
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 443 (M+H).
Krok 2
Příprava 6-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 1 (0,15 g, 0,34 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ethanolu (2 ml), zpracuje se 2,5 N NaOH (1 ml, 2,5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18,6 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, okyselí se 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetatem, promyje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením žluté olejovité kapaliny, které se překrystaluje ze směsi ethylacetat/hexan s obdržením bílé tuhé látky (0,03 g, 25 %) o teplotě tání 114 až 120 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,65 (s,
1H), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J =
334
8,3 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,24 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie FABLRMS m/z 341 (M-H), ESHRMS m/z 341,0241 (M-H, výpočet 341,0249).
Příklad 174
Cl
N N ^CF3
6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]napthyridin-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Příprava N-[5-chlorpyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamidu
K 2-amino-5-chlorpyridinu (10,0 g, 0,078 mol) (Aldrich) a triethylaminu (12 ml, 0,086 mol) v methylenchlo ridu (200 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách trimethylacetylchloríd v methylenchloridu (15 ml). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Výsledná směs se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. Odpaření filtrá
335 tu ve vakuu poskytuje bezbarvou olejovitou kapalinu (19,2 g) . Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v hexanu a ochladí, čímž dojde k vysrážení tuhé látky. Tato tuhá látka se oddělí filtrací s obdržením amidu ve formě bílé tuhé látky (14,96 g, 90 %) o teplotě tání 51,4 až 53,4 °C.
XH NMR (CDCl^/300 MHz): 8,25-8,15 (m, 2H) , 8,00 (široký s, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 1,28 (s, 9H).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^N^OCl (%) - C 56,47, H 6,16, N 13,17, nalezeno (%) - C 56,72, H 6,34, N 12,88.
Krok 2
Příprava N-[5-chlor-3-formylpyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamidu
K vychlazenému (-78 °C) míchanému roztoku amidu (krok 1) (5,0 g, 0,024 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidává po kapkách terč.butyllithium (1,7 M roztok v pentanu, 32,4 ml, 0,055 mol). Po kapkách se přidává dimethylformamid (2,3 ml, 0,03 mol) při teplotě -78 °C v průběhu 3 h a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se ledová voda (200 ml) a provede se extrakce ethylacetátem. Výsledná organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na objem 20 ml. Vysráží se bílá tuhá látka, která se oddělí filtrací s obdržením formylovaného produktu (3,24 g, 56 %) o teplotě tání 168,7 až 170,8 °C.
^-H NMR (CDCl3/300 MHz): 10,60 (široký s, 1H) , 9,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).
336
Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^N^O^Cl (%) - C
54,89, H 5,44, N 11,64, nalezeno (%) - C 54,87, H 5,42, N 11,40.
Krok 3
Příprava 2 -amino-5 -chlor-3- formylpyridinu
Produkt z kroku 2 (2,7 g, 11 mmol) a 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu s obdržením světle žluté tuhé látky (2,1 g). Tato tuhá látka se rozdělí mezi ethylacetat a 2,5 N roztok hydroxidu sodného. Ethylacetatová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky (1,7 g). Tato tuhá látka se překrystaluje z ethylacetatu s obdržením žádaného substituovaného pyridinu ve formě žlutých jehliček (1,2 g, 68 %) o teplotě tání 176,1 až 177,3 °C.
XH NMR (CDCla/300 MHz): 9,80 (s, ÍH), 8,21 (s, ÍH), 7,75 (s, ÍH), 6,75 (široký s, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro C Η N OC1 (%)
5 2
- C 46,03, H 3,22, N 17,89, nalezeno (%) - C 45,90, H 3,24,
N 17,80.
Krok 4
Příprava ethylesteru 6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny
Substituovaný pyridin z kroku 3 (1,7 g, 11 mmol),
337 bezvodý uhličitan draselný (3,0 g, 22 mmol) a ethylester kyseliny 4,4,4-trifluorkrotonové (3,3 ml, 22 mmol) se smísí v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetat (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetatem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením voskovité jantarově zbarvené tuhé látky. Tato tuhá látka se trituruje diethyletherem s obdržením esteru ve formě žluté tuhé látky (613 mg, 18 %). Malé množství se překrystaluje z ethylacetátu pro obdržení analytických údajů. Teplota tání je 180,1 až 181,9 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,00 (široký s, 1H), 5,33-5,20 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H) , 1,40-1,30 (m, 3H) .
Elementární analýza: výpočet pro Cý^H^N^C^F^l (%)
- C 47,00, H 3,29, N 9,13, nalezeno (%) - C 46,83, H 3,03,
N 9,18.
Krok 5
Příprava 6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[l,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 4 (1,3 g, 4,4 mmol) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného (3,5 ml, 9 mmol) se smísí s tetrahydrofuranem (25 ml), methanolem (10 ml) a vodou (25 ml). Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 4 h, ponechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu pro odstranění tetrahydrofuranu a methanolu. Výsledný vodný roztok se promyje
8 diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze se okyselí 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysráží se žlutá tuhá látka (1,1 g) . Tato tuhá látka se trituruje směsí ethanol-aceton a oddělí se filtrací za odsávání s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (276 mg, 23 %) o teplotě táni 287,4 až 288,4 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz): 11,50 (široký s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (široký s, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H).
Elementární analýza: výpočet pro C Η N 0 F Cl (%)
6 2 2 3
- C 43,11, H 2,17, N 10,05, nalezeno (%) - C 42,88, H 2,03, N 10,06.
Přiklad 175
(S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karbo xylová kyselina
6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (příklad 32) (300 g, 1,04 mol) se přidá k ethylacetátu (750 ml). Směs se míchá po dobu 5 min, zahřeje se na 70 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 5 min. Výsledný roztok se ochladí na 50 °C a přidá se (S)-(-)-«-methylbenzylamin (58 g, 0,48 mol). Přidá se heptan (1880 ml) a směs se míchá po dobu 0,5 h, poté se míchání přeruší. Reakční směs se ponechá ochladit na 22 °C a odstaví na dobu 8 h. V průběhu této doby vykrystaluje sůl, která se oddělí filtrací s odsáváním. Tuhá látka se promyje směsí ethylacetat-heptan (1:3, 2 x 50 ml). Obdržená tuhá látka se vysuší při 40 °C ve vakuu (20 mm) po dobu 24 h s obdržením soli (35 g, 16 %) .
Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o obsahu 2 litry se promyje proudem dusíku a plní se deionizovanou vodou (750 ml) a solí (103 g, 0,24 mol). Tato látka se obdrží způsobem podobným způsobu popsanému výše. K výsledné míchané suspenzi se po kapkách přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37 ml) v průběhu 0,5 h za dobrého míchání při teplotě pod 20 °C a přitom krystaluje karboxylová kyselina. Po míchání po dobu 2 h se suspenze oddělí filtrací s odsáváním a tuhá látka se promyje deionizovanou vodou (5 x 50 ml) do dosažení neutrální reakce promývacích podílů. Tuhá látka se vysuší s odsáváním při 40 °C (20 mm) v průběhu 12 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě tuhé látky (74 g, 100 %) o teplotě tání 166,0 až 168,4 °C.
Tl NMR (aceton-d^/300 MHz): 7,94 (s, ÍH), 7,60 (s,
2H), 6,04 (q, ÍH, J = 6,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie m/z 310,9489 (M-H, výpočet
340
310,9450).
Tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Optická čistota se určuje způsobem popsaným v příkladu 66.
Biologické vyhodnocení
Zkouška s otokem chodidla u krys vyvolaným karrageenanem.
Zkouška s otokem chodidla u krys vyvolaným karrageenanem se provádí s látkami, činidly a způsoby, které v podstatě odpovídají popisu Wintera a kol. [Proč. Soc. Exp.
Biol. Med., 111, 544 (1962)]. Do každé skupiny se vyberou krysí samci Sprague-Dawley tak, aby mezi nimi byly co nejmenší hmotnostní rozdíly. Krysy nedostávají potravu a mají volný příjem vody 16 h před zkouškou. Krysy dostávají perorálně (v objemu 1 ml) sloučeniny suspendované ve vehikulu obsahujícím 0,5 % methylcelulósy a 0,025 % povrchově aktivní látky nebo samotné vehikulum. Po jedné hodině se podává subplantární injekce 0,1 ml 1% roztoku karrageenanu ve sterilním 0,9% roztoku chloridu sodného a objem nohy se měří plethysmometrem připojeným na tlakový převáděč s digitálním indikátorem. Tři h po injekci karrageenanu se opět změří objem nohy. Průměrný otok nohy ve skupině zvířat léčených lékem se srovnává s objemem u skupiny zvířat léčených placebo a stanoví se procentická inhibice otoku [Otterness a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, v: Non-steroidal Antiinflammatory Drugs, (J. Lombardino, redakce 1985)]. Procentická inhibice ukazuje procento poklesu oproti objemu u kontrol stanovené tímto způsobem a údaje pro vybrané sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou shrnuty v tabulce I.
341
| Tabulka I | ||
| Příklad | Otok krysí nohy % inhibice 30 mg/kg hmotnosti | Analgese % inhibice 30 mg/kg hmotnosti |
| 1 | 57 | 58 |
Vyhodnocení aktivity COX-1 a COX-2 in vitro
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují ínhibici COX-2 in vitro. Inhibice aktivity COX-2 sloučeninami podle tohoto vynálezu popsanými v příkladech se stanoví následují čími způsoby.
a. Příprava rekombinantních bakulovirů COX
Rekombinantní COX-1 a COX-2 se připraví podle popisu Gierse a kol. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Fragment 2,0 kb obsahující kódovací oblast lidské či myší COX-1 nebo lidské či myší COX-2 se klonuje do místa BamHI vektoru přenosu bakuloviru pVL1393 (Invitrogen) pro vyvolání vektoru přenosu bakuloviru pro COX-1 a COX-2 způsobem podobným způsobu, který popisuje D. R. 0'Reilly a kol. [Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)]. Rekombinantní bakuloviry se izolují přenosem 4 μς DNA vektoru přenosu bakuloviru do hmyzích buněk SF9 (2xl08) spolu s 200 ng linearizované DNA plazmidů bakuloviru způsobem používajícím fosforečnan vápenatý. Viz M. D. Summers a G. E. Smith, A Ma nual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantní viry se čistí trojnásobným čištěním
342 povlaku a připraví se materiály viru o vysokém titru (107 až 10s pfu/ml). Pro přípravu ve velkém měřítku se hmyzí buňky infikují ve fermentačních nádobách o obsahu 10 litrů (0,5 x 10G/ml) materiálem rekombinantního bakuloviru, takže multiplicita infekce je 0,1. Po 72 h se buňky centrifugují a peleta buněk se homogenizuje v pufru Tris/sacharóza (50 mM: 25 %, pH 8,0), který obsahuje 1 % 3-[(cholamidopropyl)dimethylamonio]-1-propansulfonatu (CHPS). Homogenát se centrif ugu je při 10 000 g po dobu 30 min a výsledný supernatant se uloží při -80 °C do doby stanovení aktivity COX.
b. Stanovení aktivity COX-l a COX-2
Aktivita COX se stanoví jako množství vytvořeného PGEz/^g proteinu/čas s použitím rozboru ELISA pro detekci uvolňovaného prostaglandinů. Buněčné hmyzí membrány solubilizované prostředkem CHAPS obsahující příslušný enzym COX se inkubují v pufru na bázi fosforečnanu draselného (50 mM, pH 8,0) obsahujícím epinefrin, fenol a hem s přídavkem arachidonové kyseliny (10 μΜ). Sloučeniny se předem inkubují tímto enzymem po dobu 10 až 20 min před přídavkem arachidonové kyseliny. Reakce mezi arachidonovou kyselinou a enzymem se ukončí po 10 min při 37 °C/při teplotě místnosti přenosem 40 μΐ reakční směsi do pufru ELISA 160 μΐ s 25 μΜ indomethacinem. Vytvořený PGE2 se měří standardním způsobem ELISA (Cayman Chemical). Výsledky ukazuje tabulka II.
c. Rychlé stanovení aktivity COX-l a COX-2
Aktivita COX se stanoví jako množství vytvořeného PGE /μ9 proteinu/čas s použitím rozboru ELISA pro detekci uvolňovaného prostaglandinů. Hmyzí buněčné membrány solubilizované CHAPS obsahující příslušný enzym COX se inkubují
343 v pufru na bázi fosforečnanu draselného (0,05 M fosforečnan draselný, pH 7,5, 2 μΜ fenol, 1 μΜ hem, 300 μΜ epinefrin) s přídavkem 20 μΐ 100 μΜ roztoku kyseliny arachidonové (10 μΜ). Sloučeniny se předem inkubují enzymem po dobu 10 min při teplotě 25 °C před přídavkem arachidonové kyseliny. Reakce mezi arachidonovou kyselinou a enzymem se přeruší po dvou min při 37 °C/teplotě místnosti přenosem 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ pufru ELISA s indomethacinem o koncentraci 25 μΜ. Vytvořený PGEz se měří standardním rozborem ELISA (Cayman Chemical). Výsledky ukazuje tabulka II.
Tabulka II
| Příklad | COX-2* ICso μΜ | COX-1* ICso μΜ | COX-2 IC μΜ 5 0 | COX-1 IC μΜ |
| 1 | 0, 3 | 45 | ||
| 2 | <0,1 | 78 | <0,1 | 5,0 |
| 6 | <0,1 | >100 | ||
| 7 | 0,1 | 16 | <0,1 | 1,0 |
| 8 | <0,1 | 61 | <0,1 | 21 |
| 9 | <0,1 | 1,4 | <0,1 | <0,1 |
| 12 | 7 | 55 | ||
| 13 | 0,3 | >100 | ||
| 14 | >100 | >100 | ||
| 15 | >0,1 | 11 | 133,6 | 44 |
| 16 | <0,1 | 24 | 1,4 | 51 |
| 18 | 12 | >100 | ||
| 21 | 11 | 3,5 | ||
| 22 | >100 | >100 | ||
| 23 | 7 | >100 | 24 | >100 |
| 25 | >100 | 78 | ||
| 26 | >100 | 20 |
344
Pokračování
| COX-2* | COX-1* | COX-2 | COX-1 |
| IC μΜ | IC μΜ 5 0 ~ | IC μΜ 50 | IC μΓ 5 0 ~ |
| 67 | >100 | ||
| <0,1 | >100 | ||
| <0,1 | 1,2 | 16 | 3,8 |
| <0,1 | 94 | ||
| 0,3 | 31 | 0,3 | 0,7 |
| <0,1 | 5,7 | 8,2 | 28 |
| 2,2 | 8,9 | 1,7 | 11 |
| 0,2 | 6,2 | 25,7 | 57 |
| 0,2 | 45 | 1,3 | >100 |
| <0,1 | 24 | 74 | 43 |
| <0, 1 | 2,3 | <0,1 | 11 |
| 99 | 85 | ||
| 0,3 | 72 | 21 | >100 |
| 0,2 | 47 | 46 | >100 |
| 0,2 | 24 | 74 | 43 |
| 1,9 | 31 | 1,7 | >100 |
| 24 | >100 | 31 | >100 |
| 79 | >100 | ||
| 20 | >100 | ||
| 8 | 13 | 6 | >100 |
| 19 | >100 | ||
| 46 | >100 | 53 | >100 |
| 12 | >100 | 29 | >100 |
| 21 | 10 | 21 | >100 |
| 43 | >100 | ||
| 1,4 | >100 | ||
| <0,1 | i,0 | ||
| 82 | 38 | <0,1 | 16,9 |
| <0,1 | 30 | <0,1 | 6,7 |
345
Tabulka II Pokračování
| Příklad | COX-2* ICso μΜ | COX-1* ICso μΜ | COX-2 IC μΜ | COX-1 IC μΜ |
| 81 | <0, 1 | 10,5 | <0,1 | 1,6 |
| 82 | <0, 1 | 16 | <0, 1 | 5, 6 |
| 83 | <0,1 | 9,6 | <0,1 | 1,4 |
| 84 | 0,1 | 25 | <0,1 | 2,8 |
| 88 | <0, 1 | 12,4 | <0,1 | 6,4 |
| 91 | <0, 1 | 23 | 0,2 | 36 |
| 96 | 0,2 | >100 | 0,3 | 100 |
| 97 | 0,2 | 78 | 0,1 | 25 |
| 98 | 2,0 | >100 | 1,5 | 19 |
| 99 | 0,2 | 36 | <0,1 | 23 |
| 101 | <0,1 | 18 | <0,1 | 16 |
| 103 | 36 | 61 | ||
| 104 | <0,1 | 24 | <0,1 | 8,2 |
| 105 | 0,3 | 4,5 | 0,2 | 0,1 |
| 106 | 0,2 | 21 | <0,1 | 5,7 |
| 114 | <0, 1 | <0, 1 | <0,1 | <0,1 |
| 115 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
| 116 | <0, 1 | <0, 1 | <0, 1 | <0, 1 |
| 120 | <0,1 | 98 | <0,1 | 33 |
| 125 | <0,1 | 0,2 | <0,1 | <0,1 |
| 129 | 0,2 | 2,6 | <0,1 | 0,3 |
| 138 | 0,3 | 42,5 | <0,1 | 11,1 |
| 152 | <0,1 | 74 | <0,1 | 10 |
| 154 | 0,5 | 68,5 | <0,1 | 37 |
| 155 | <0,1 | 1,6 | <0,1 | <0,1 |
| 156 | <0,1 | 0,8 | <0,1 | 0,1 |
* rychlé stanovení
346
Tento vynález též zahrnuje skupinu farmaceutických prostředků obsahujících aktivní sloučeninu obecného vzorce I spolu s jednou netoxickou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a/nebo zředbvacím prostředkem a/nebo adjuvantem (společně uváděnými zde jako nosiče) a v případě požadavku s dalšími účinnými složkami. Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, přednostně ve formě farmaceutického prostředku přizpůsobeného k tomuto způsobu podávání a v dávce účinné pro zamýšlené léčení. Účinné sloučeniny a prostředky se mohou například podávat perorálně, intravaskulárně, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulárně a lokálně.
Pojem kombinovaná léčba při definici použití prostředku inhibujícího cyklooxygenasu-2 a dalšího farmaceutického prostředku má význam zahrnující podávání každého prostředku postupně v dávkovacím režimu, který zajistí příznivé účinky kombinace léku a tento pojem též zahrnuje současné podávání těchto prostředků v podstatě současně, jako je tomu v jedné tobolce mající pevný poměr těchto aktivních složek nebo ve více oddělených tobolkách pro jednotlivé prostředky.
Pojem terapeuticky účinné znamená množství každého prostředku, které dosahuje cíle zlepšení závažnosti onemocnění a frekvence výskytu v průběhu léčby každým prostředkem samotným při předcházení nepříznivým vedlejším účinkům, které obvykle souvisí s alternativními způsoby léčení.
Pro perorální podávání může být farmaceutický prostředek například ve formě tablety, tobolky, suspenze či kapaliny. Farmaceutický prostředek se přednostně zhotovuje ve formě dávkové jednotky obsahující dané množství účinné složky. Příklady těchto dávkových jednotek jsou tablety či to347 bolky. Účinná složka se též může podávat injekcí jako prostředek, ve kterém lze například použít fyziologický roztok, dextrosu nebo vodu jako vhodný nosič.
Množství podávaných terapeuticky účinných složek a dávkovači režim pro léčení chorobného stavu sloučeninami a/nebo prostředky podle tohoto vynálezu závisí na řadě faktorů včetně stáří, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu subjektu, na závažnosti onemocnění, cestě a frekvenci podávání a na dané použité látce, takže se může v širokém rozmezí měnit. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat účinné složky v rozmezí zhruba 0,1 až 2000 mg, přednostně v rozmezí zhruba 0,5 až 500 mg a nejlépe mezi zhruba 1 až 100 mg. Vhodná denní dávka může být mezi zhruba 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně mezi zhruba 0,5 a zhruba 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe mezi zhruba 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato denní dávka se může podávat v jedné nebo ve čtyřech dílčích dávkách denně.
V případě psoriázy a dalších kožních stavů může být vhodná aplikace lokálního přípravku těchto sloučenin podle tohoto vynálezu na postiženou oblast dvakrát až čtyřikrát denně.
Pro záněty očních a dalších vnějších tkání, například ústních a kožních, se prostředky přednostně aplikují jako lokální mast či krém nebo jako čípek obsahující účinné složky v celkovém množství například 0,075 až 30 hmotnostních procent, přednostně 0,2 až 20 hmotnostních procent a nejlépe 0,4 až 15 hmotnostních procent. Při přípravě masti lze použít účinné složky buď s parafinovým nebo vodným masťovým základem. Alternativně lze účinné složky připravit ve formě krému s krémovou bází oleje ve vodě. V případě požadavku mů348 že vodná fáze krémového základu zahrnovat například alespoň 30 hmotnostních procent polyolu, jako je propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi. Lokální přípravky mohou zahrnovat sloučeninu zvyšující absorpci či penetraci účinné složky kůží nebo dalšími zasaženými plochami. Příklady takových prostředků pro zvýšení dermální penetrace zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též podávat transdermálním zařízením. Preferuje se lokální podávání použitím náplasti buď typu zásobníku a porézní membrány nebo tuhé matrice. V každém případě se účinná složka dodává nepřetržitě ze zásobníku nebo mikrotobolek membránou do adhesiva permeabilního pro účinnou složku, které je v kontaktu s kůží nebo sliznicí příjemce. Pokud se účinná složka absorbuje kůží, podává se příjemci řízený a předem určený přísun této účinné složky. V případě mikrotobolek může opouzdřovací prostředek rovněž působit jako membrána.
Olejovitá fáze emulzí podle tohoto vynálezu se může vytvářet ze známých složek známým způsobem. Tato fáze může obsahovat pouze emulgátor, avšak může též obsahovat směs alespoň jednoho emulgátoru s tukovou či olejovitou složkou nebo s oběma složkami, tukovou i olejovitou. Přednostně se používá hydrofilní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Také se preferuje použití obou složek, olejové a tukové. Spolu s emulgátorem (emulgátory), se stabilizátorem (stabilizátory) nebo bez nich se připraví tak zvaný emulgační vosk a vosk spolu s olejem a tukem vytvoří tak zvaný emulgační masfový základ, který tvoří olejovitou dispergovanou fázi krémových prostředků. Emulgátory a emulgační stabilizační prostředky vhodné pro použití v přípravku podle tohoto vynálezu zahrnují Tween
349
60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearat a laurylsulfat sodný kromě jiných prostředků.
Volba vhodných olejů či tuků pro přípravek se zakládá na dosažení žádaných kosmetických vlastností, jelikož rozpustnost účinné složky ve většině olejů běžně užívaných ve farmaceutických emulzních prostředcích je velmi nízká. Proto by měl krém být přednostně nemastný, neměl by vytvářet skvrny a měl by umožňovat vymytí při vhodné konzistenci, která by bránila vytékání z tub či jiných nádobek. Lze použít jednosytné či vícesytné alkylestery s přímým či rozvětveným řetězcem, jako je di-isoadipat, isoacetylstearat, propylenglykolový diester kokosových mastných kyselin, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-ethylhexylpalmitat nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Mohou se použít samotné nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Alternativně lze použít lipidy o vysokém bodu tuhnutí, jako je bílý měkký parafin a/nebo kapalný parafin či jiné minerální oleje.
Přípravky vhodné pro lokální podávání do oka rovněž zahrnují oční kapky, ve kterých jsou aktivní účinné složky rozpuštěné či suspendované ve vhodném nosiči, zejména ve vodném rozpouštědle pro účinné složky. Protizánětlivé účinné složky jsou přednostně přítomné v takových prostředcích v koncentracích 0,5 až 20 %, s výhodou 0,5 až 10 % a zejména okolo 1,5 hmotnostních procent.
Pro terapeutické účely se účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obvykle kombinují s jedním či více adjuvanty vhodnými pro indikovaný způsob podávání. Při perorálním podávání se tyto sloučeniny mohou mísit s laktosou, sacharosou, škrobovým práškem, celulosovými estery alkanových kyše350 lin, celulosovými alkylestery, mastkem, kyselinou stearovou, stearatem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, akáciovou klovatinou, alginatem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem s následným tabletováním nebo uzavíráním do tobolek pro vhodný způsob podávání. Tyto tobolky či tablety mohou obsahovat prostředek s řízeným uvolňováním, který lze získat disperzí účinné látky v hydroxypropylmethylcelulose. Přípravky pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných či nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků či suspenzí. Tyto roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků či granulí s jedním či více nosiči či zřeďovacími látkami popsanými pro použití v prostředcích pro perorální podávání. Tyto sloučeniny se mohou rozpouštět ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji z bavlněných semen, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Ostatní adjuvantní látky a způsoby podávání jsou dobře a široce známé v oblasti farmacie .
Všechny zmíněné odkazy se zde zahrnují formou citace, tak, jako kdyby se zde popisovaly. Prioritní dokument, USSN 60/044 485 se rovněž zahrnuje formou citace.
I když se tento vynález popisuje vzhledem k jeho specifickým ztělesněním, netvoří podrobnosti těchto ztělesnění žádná omezení.
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce 1' ve kterém seX volí z případů atom kyslíku, atom síry, skupina CRcRto a NRa,Ra se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, případně substituovaná fenyl-(Cx-C3 alkylová skupina) , alkylsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, acyl- a karboxy-(Cx-Ce alkylová skupina),Rto a Rc se nezávisle volí z případů atom vodíku, Cx-C3 alkylová skupina, fenyl-(Cx~C3 alkylová skupina), C -C3 perfluoralkylová skupina, atom chloru, Ci-Cg-alkylthioskupina, Cx-Cg alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(Cx-C3 alkylová skupina),R se volí z případů karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, Cx-Cg alkylsulfonylaminokarbonylová352 skupina a Cx-Cg alkoxykarbonylová skupina,R' ' se volí z případů atomu vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina, a C2-Cg alkenylová skupina,Rx se volí z případů Cx-C3 perfluoralkylová skupina, atom chloru, Cx-Cg alkylthioskupina, C1~C alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(Cx-C3 alkylová skupina),R2 je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, Cx-Cg alkylová skupina, C_,-Cg alkenylová skupina, C2-Cg alkinylová skupina, halo-(C2-Cg alkinylová skupina), aryl-(C -C alkylová skupina), aryl-(C2-Cg alkinylová skupina), aryl-(C2-Cg alkenylová skupina, Cx-Cg alkoxyskupina, methylendioxyskupina, Cx-Cg alkylthioskupina, Cx-Cg alkylsulfinylová skupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, Cx-Cg alkoxy-(Ci~Cg alkylová skupina), aryl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), heteroaryl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), aryl-(Ci-Cg alkoxy)-(Cx-Cg alkylová skupina), Cx-Cg haloalkylová skupina, Cx~Cg haloalkoxyskupina, Cx-Cg haloalkyl- thioskupina, Cx-Cg haloalkylsulfinylová skupina, Cx-Cg haloalkylsulfonylová skupina, (Cx-C3 halo- alkyl)-(Cx-C3 hydroxyalkylová skupina), Cx~Cg hydroxyalkylová skupina, hydroxyimino-(C -C alkylová skupina), Cx-Cg alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl-(Cx-Cg alkylaminoskupina), heteroarylaminoskupina, heteroaryl-(Cx-Cg alkylaminoskupina), nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, Cx-Cs alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová sku353 pina, aryl-(C -C alkylaminosulfonylová skupina), heteroaryl-(C -C alkylaminosulfonylová skupina), heterocyklylsulfonylová skupina, Ci-C6 alkylsulfonylová skupina, aryl-(C -Ce alkylsulfonylová skupina), případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(C -Cg alkylkarbonylová skupina), heteroaryl-(Ci~Ce alkylkarbonylová skupina), heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, Cý-Cý alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, C3-Cg haloalkylkarbonylová skupina a C -Cg alkylkarbonylová skupina a atomy kruhu A,Ax, A2, A3 a A4 se nezávisle volí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň 2 z atomů Ax, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku neboR2 spolu s kruhem A tvoří skupinu zvolenou z případů naftylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinolizinylová skupina, chinoxalinylová skupina a dibenzofurylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve kteréX se zvolí z příkladů atom kyslíku, atom síry, skupina CRcRto a skupina NRa,Ra se zvolí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, případně substituovaná fenylová -(C -C alkylová) skupina, acylová skupina a karboxy-(C -C -alkylová) skupina,354Rto a Rc se zvolí nezávisle na sobě z případů atom vodíku,C -C3 alkylová skupina, fenyl-(Cx-C3 alkylová) skupina,C -C3 perf luoralkylová skupina, atom chloru, C/-Cě alkylthioskupina, Cx-Cgalkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(Cx-C3 alkylová) skupina, R se zvolí z případů karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -C -alkylsulf onylaminokarbonylová skupina a Cx-Cg-alkoxykarbonylová skupina,R1' se zvolí z případů atom vodíku, fenylová skupina, thienylová skupina a C2-Cg alkenylová skupina,Rx se zvolí z případů C -C perfluoralkylová skupina, atom chloru, Cx-Ce alkylthioskupina, Cx-Cg alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a kyano-(Cx-C3 alkylová) skupina,R2 je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, Cx~Cg alkylová skupina, C2-Cg alkenylová skupina, (C2-Cg alkinylová) skupina, halo-(C2-Cg alkinylová) skupina, aryl-(Cx-C3 alkylová) skupina, aryl-(C2-Cg alkinylová) skupina, aryl-(C2-Cg alkenylová) skupina, Cx-Cg alkoxyskupina, methylendioxyskupina, C -C alkylthioskupina, Cx~Cg alkylsulfinylová skupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, heteroaryloxyskupina, (Cx-Cg alkoxy)-(Cx-Cg alkylová) skupina, aryl-(Cx-Cg alkoxyskupina), heteroaryl-(C -C -alkyloxyskupina ), aryl-(Cx-Cg alkoxy)-(Cx-Cg alkylová) skupina, Cx-Cg haloalkylová skupina, Cx-C haloalkoxyskupina,Cx-Cg haloalkylthioskupina, Cx-Cg haloalkylsulfinylová skupina, Cx-Cg haloalkylsulfonylová skupina, (Cx~C3 haloalkyl) -(Cx-C3 hydroxyalkylová) skupina, Cx~Cg hydroxyalkylo vá skupina, hydroxyimino-(Cx~Cg alkylová) skupina, Cx-Cg alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aryl-(Cx-Cg alkyl355 amino) skupina, heteroarylaminoskupina, heteroaryl-(C^-C*. alkylamino)skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, C -C6 alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfo nylová skupina, aryl-(C -C alkylaminosulfonylová) skupina, heteroaryl-(C -C alkylaminosulfonylová) skupina, heterocyk lylsulfonylová skupina, C -C alkylsulfonylová skupina, aryl-(C -C alkylsulfonylová) skupina, případně substituova ná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aryl-(Cý-Cý alkylkarbonylová) skupina, heteroaryl-(C -Cg alkylkarbonylová) skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, C -C alkoxykarbonylová skupina, formylová skupina, Ci-Cg haloalkylkarbonylová skupina a C -C alkylkarbonylová skupi na a atomyA1, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo R2 spolu s kruhem A vytvářej naftylovou nebo chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréX se zvolí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NRa, ve kteréRa se zvolí z případů atom vodíku, C -C3 alkylová skupina a (případně substituovaná fenylmethylová skupina,R je karboxylová skupina,356R'' se zvolí z případů atom vodíku a C2-C6 alkenylová skupina,R1 je Cx~C3 perfluoralkylová skupina,R2 je jedna či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, Cx-Cg alkylová skupina, C2-Cg alkenylová skupina, C2-Cg alkinylová skupina, halo-(C2-Ce alkinylová) skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylová) skupina, fenyl-(C2-Ce alkinylová) skupina, fenyl-(C-C alkenylová) skupina, C^-C^ alkoxyskupina, methylendioxyskupina, (Cx-C3 alkoxy)-(C-C alkylová) skupina, C-C alkylthioskupina, Cx-C3 alkylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, (Cx-C3 haloalkyl)-(Cx-C3 hydroxyalkýlová skupina), fenyl-(Cx-C3 alkoxy)-(Cx-C3 alkylová) skupina, Cx-C3 haloalkylová skupina, Cx-C3 haloalkoxyskupina, Cx-C3 haloalkylthioskupina, Cx-C3 hydroxyalkylová skupina, (Cx-C3 alkoxy)-(Cx~C3 alkylová) skupina, hydroxyimino-(Cx-C3 alkylová) skupina, Cx-Cg alkylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina,N-(fenyl-Cx-Cg alkyl)-aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-Cx-Ce alkyl)aminosulfonylová skupina, fenyl-(Cx-C3 alkylsulfonylová) skupina, pětičlenná až osmičlenná heterocyklylsulfonylová skupina, Cx-C6 alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná až devítičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(Cx-C6 alkylkarbonylové) skupina, fenylkarbonylová skupina, 4-chlorfenylkarbonylová skupina, 4-hydroxyfenylkarbonylová skupina, 4-trifluormethylfenylkarbonylová skupina, 4-methoxyfenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a Cx-Cs alkylkarbonylová skupina,357 atomyAx, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle zvolí jako atomy uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou, benzofurylfenylovou nebo chinolylovou skupinu, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve kteréX se zvolí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR®,Ra se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina a {4-kyano)benzylová skupina, (4-nitro)benzylová skupina,R je karboxylová skupina,R' ' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,Rx se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,R2 je jedna či více skupin zvolených nezávisle na sobě z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupí358 na, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethyl thioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, případně substituovaná fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomyA1, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů Ax, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou nebo chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 5. Sloučenina podle nároku 4 zvolená z následujícího359 souboru sloučenin a jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí
- 6 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
- 7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7- brom-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,
- 8- (1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-7-(1,l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran -3-karboxylová kyselina,2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-ethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7- (1,l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8- chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 360-karboxylová kyselina,8 - fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,5.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7-isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,8 -fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7.8- dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- bis(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran -3-karboxylová kyselina,7 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,7- (l-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7 -fenyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6 -chlor-7-ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,8- ethyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6 -chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6 -chlor-7 -fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dichlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,3616.8- dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-nitro-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-amino-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, ethylester 6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny,6 -chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8 - chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,8 -chlor-6-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6.8- difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,8-brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6-chlor-8 -fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6- brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7- (Ν,Ν-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1362-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- [ (4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-[(1,l-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- [ (2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benz opyran- 3 -karboxy1ová kyselina,6-methylsulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-N,N-diethylaminosulfonyl- 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-fenylacetyl-2 -1 rifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6- [ [ (2-furylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- [ (fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6 - [ [ (fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,3636 -j od-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina,5.6- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2.6- bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,5.8- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3364-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,5- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kysleina,6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxyová kyselina,8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,3656- chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7- (1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzo366 pyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-[(4-methylthío)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- (2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- (4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H-i-benzopyran-3-karboxylová kyselina,3676-chlor-2- (trifluormethyl) -4-ethenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6- (1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,7- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6.7- dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,8- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6- chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,7- chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6.7- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová368 kyselina,6,8-dichlor-l, 2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6,7-difluor-l,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)- 3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-1,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, 6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]nafthyridin-3-karboxylová kyselina,2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina,3692-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,2- trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina,5- (hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina,3- (trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina.6. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréX je atom kyslíku,R je karboxylová skupina,R’ ' se zvolí z případů atom vodíku a C2-Cg alkenylová skupina,R1 se zvolí z Cx-C3 perfluoralkylových skupin,R2 značí jednu či více skupin zvolených nezávisle z případů atom vodíku, atom halogenu, Ci-Ce alkylová skupina, fenyl- (C -C alkylová) skupina, fenyl-(C_,-Cs alkinylová) skupina, fenyl-(C -C6 alkenylová) skupina, Ci~Cg alkoxyskupina, feny loxy skup ina, pětičlenná či šestičlenná heteroaryloxyskupina, fenyl-(C-C6 alkyloxy) skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroaryl-(C -C alkyloxyskupina), Cx-Cg haloalkylová skupina, Cx-Ce haloalkoxyskupina, N-(Cx-Ce alkyl)aminoskupina, N,N-di-(Cx-Cg alkyl)aminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-Cx-Cg alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N- (heteroaryl)-(Cx-Cg alkylaminoskupina), nitroskupina,370 aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-(C -C alkyl)aminosulf onylová skupina, N,N-di-(C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina, N-(fenyl-C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl-Ci-Cg alkyl)aminosulfonylová skupina, pětičlenná až osmičlenná heterocyklylsulfonylová skupina, C -Cg alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(C -C alkylkarbonylová) skupina, heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a C -Cg alkylkarbonylová skupina, atomyA1, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tří z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny7. Sloučenina podle nároku 6, ve kteréX je atom kyslíku,R je karboxylová skupina,R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,R1 se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom371 jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-1-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trífluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina,N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina a jeden z atomůA1, A2, A3 a A4 je atom dusíku a ostatní tři jsou atomy372 uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 9. Sloučenina podle nároku 7, ve kteréX je atom kyslíku,R je karboxylová skupina,R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,R1 se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,R2 značí jednu nebo více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylethinylová skupina, 4-chlorfenylethinylová skupina, 4-methoxyfenylethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, triflurmethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethyl thioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, hydroxymethylová skupina, hydroxyimino373 methylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylo vá skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina,N- (furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylo vá skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fe nylová skupina substituovaná jednou nebo více skupinami zvo lenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupí na, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylo vá skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbony lová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomyA1, A2, A3 a A4 kruhu A jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
- 10. Sloučenina podle nároku 9 zvolená z násleujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6 -chlor-7-methyl- 2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1374-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-7-(1,l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyse1ina,7- (1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6 -trifluormethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(difluormethyl)-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2,6-bis((trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,3755,6,7 -trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy] -2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluormethyl)-6- [4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3376-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxy1ová kyselina, (S)-6-chlor-8-[4methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(4-bromfenyl) -2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina.
- 11. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréX je atom síry,R je karboxylová skupina,R1 se zvolí z CýCý perfluoralkylových skupin,377R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, C -C alkylová skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylová) skupina, fenyl-(C2~Cg alkinylová) skupina, fenyl-(C2-Cg alkenylová) skupina, Cx-Cg alkoxyskupina, fenyloxyskupina, pětičlenná či šestičlenná heteroaryl oxyskupina, fenyl-(Cx-C4 alkoxyskupina), pětičlenná či šestičlenná heteroaryl-(Cx-Cg alkyloxyskupina), Cx-Cg haloalky lová skupina, Cx-Cg haloalkoxyskupina, Cx-Cg alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(fenyl-Cx~Cg alkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl)-(Cx-Cg alkylaminoskupina) , nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulfonylová skupina,N-(fenyl)-(Cx-Cg alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl) -(C -C alkyl)aminosulfonylová skupina, pětičlenná až osmičlenná heterocyklylsulfonylová skupina, Cx-Cg alkylsulfonylová skupina případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná až šestičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylkarbonylová) skupina, heteroaryl karbony lová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a Cx-Cg alkylkarbonylová skupina, atomyA1, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
- 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které378X je atom síry,R je karboxylová skupina,R’' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,R1 se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmet hoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupi na, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupi379 na, fenylová skupina, fenylová skupina subvstituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulf onylová skupina, benzimidazolylová skupina, theienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylovou skupinou, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomyAx, A2, A3 a A4 kruhu A jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 13. Sloučenina podle nároku 12 zvolená z následujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí6 -chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6- (1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran- 3 -karboxylová kyselina,7- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,6,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,8- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-karboxylová380 kyselina,6- chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,7- chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3 -karboxylová kyselina,6.7- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina,2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina a6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3 -karboxylová kyselina.
- 14. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréX je NR”,Ra se zvolí z případů atom vodíku, Cx-C3 alkylová skupina, fenyl-(C -C alkylová) skupina, acylová skupina a karboxy- (C -C alkylová) skupina,R je karboxylová skupina,R1 se zvolí z Cx-C3 perfluoralkylových skupin,R2 značí jednu či více skupin zvolených nezávisle na sobě z případů atom vodíku, atom halogenu, Cý-Cý alkylová skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylová) skupina, fenyl-(C2-Cs alkinylová) skupina, fenyl (C2-Cg alkenylová) skupina, Cx-Cg alkoxyskupina, fenyloxyskupina, pěti či šestičlenná heteroaryloxysku pina, fenyl-(Cx-Cs alkyloxyskupina), heteroaryl-(C^-C^ alkyloxyskupina) s pětičlenným až šestičlenným heterocyklic381 kým kruhem, Cx-Cg haloalkylová skupina, Cx-C6 haloalkoxysku pina, C -Cg alkylaminoskupina, N-fenylaminoskupina,N-(fenyl)-(Cx-Cgalkyl)aminoskupina, N-heteroarylaminoskupina, N-(heteroaryl)-(Cx-Cg alkylaminoskupina), nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N-arylaminosulfonylová skupina, N-heteroarylaminosulf onylová skupina, N-(fenyl)-(C-C alkyl)aminosulfonylová skupina, N-(heteroaryl)-(C -Cg alkyl)aminosulfonylová skupina, pětičlenná až šestičlenná heterocyklylsul fonylová skupina, Cx-Cg alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, fenyl-(Cx-Cg alkylkarbonylová) skupina, heteroarylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a C-C alkylkarbonylová skupina, atomyAx, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku, nebe isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
- 15. Sloučenina podle nároku 14, ve kteréX je skupina NRa,Ra se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina, (4-kyano)benzylová skupina a (4-nitro)benzylová skupina,382R je karboxylová skupina,R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,Rx se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina,R2 značí jednu či více skupin nezávisle zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methylová skupina, terč.butylová skupina, ethenylová skupina, ethinylová skupina, 5-chlor-l-pentinylová skupina,1-pentinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyl-ethinylová skupina, 4-chlorfenyl-ethinylová skupina, 4-methoxyfenyl-ethinylová skupina, fenylethenylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, pyridyl oxy skupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, fenylmethoxyskupina, methylendioxyskupina, benzyloxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxy-trifluorethylová skupina, methoxymethylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, N-methylaminoskupina, N-fenylaminoskupina, N-(benzyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-fenylaminosulfonylová skupina, N-furylaminosulfonylová skupina, N-(benzyl)aminosulfonylová skupina, N-(furylmethyl)aminosulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylethylaminosulfonylová skupina, furylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou383 či více skupinami zvolenými z případů atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxyskupina, methylthioskupina a methylsulfonylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, thienylová skupina substituovaná atomem chloru, furylová skupina, furylová skupina substituovaná atomem chloru, benzylkarbonylová skupina, furylkarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, formylová skupina a methylkarbonylová skupina, atomyA1, A2, A3 a A4 kruhu A jsou atomy uhlíku nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 16. Sloučenina podle nároku 15 zvolená z následujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6,8-dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,3846-chlor-l,2-dihydro-1-methyl-2 -(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina, 6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)methyl] -2-(trifluormethyl) -3-chinolinkarboxylová kyselina,6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina, (S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina.
- 17. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréX se zvolí z případů atom kyslíku, arom síry a skupina NR“,R“ se zvolí z případů atom vodíku, C-C alkylová skupina, fenyl-(Cx-C3 alkylová) skupina, acylová skupina a karboxy-(C-C alkylová) skupina,R je karboxylová skupina,Rx se zvolí z Cx~C3 perfluoralkylových skupin, atomyAx, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2385A3 a A4 jsou atomy uhlíku aR2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou či chinolylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 18. Sloučenina podle nároku 17, ve kteréX se zvolí z příkladů atom kyslíku, atom síry a skupina NR®,R® se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, (4-trifluormethyl)benzylová skupina, (4-chlormethyl)benzylová skupina, (4-methoxy)benzylová skupina a (4-kyano)benzylová skupina, (4-nitro)benzylová skupina,R je karboxylová skupina,R'' se zvolí z případů atom vodíku a ethenylová skupina,R1 se zvolí z případů trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina, atomyAx, A2, A3 a A4 kruhu A se nezávisle na sobě zvolí z atomů uhlíku a dusíku s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 jsou atomy uhlíku neboR2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou či chinolylovou skupinu,386 nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
- 19. Sloučenina podle nároku 18 zvolená z následujícího seznamu sloučenin včetně jejich isomerů či farmaceuticky přijatelných solí2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina,2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,2- trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina,5- (hydroxymethyl)-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboxylová kyselina a3- (trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboxylová kyselina.
- 20. Sloučenina obecného vzorce I ve které387X se zvolí z případů atom kyslíku, atom síry nebo skupina NRa,Ra je alkylová skupina,R se zvolí z případu karboxylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylsulfonylamínokarbonylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,Rx se zvolí z případů haloalkylová skupina, alkylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina případně substituovaná jednou či více skupinami zvolenými z případů alkylthioskupina, nitroskupina a alkylsulfonylová skupina aR2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, aralkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkyloxyskupina, haloalkylová skupina, haloalkoxyskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, heteroarylaminoskupina, heteroarylalkylaminoskupina, nitroskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina, arylaminosulfonylová skupina, heteroarylaminosulfonylová skupina, aralkylaminosulfonylová skupina, heteroaralkylaminosulfonylová skupina, heterocyklosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, aralkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina a alkylkarbonylová skupina nebo R2 spolu388 s kruhem A tvoři naftylovou skupinu, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 21. Sloučenina podle nároku 20, ve kteréX je atom kyslíku nebo atom síry,R se zvolí z případů karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina,R1 se zvolí z případů nižší haloalkylová skupina, nižší alkylová skupina a fenylová skupina aR2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší haloalkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, nitroskupina, aminoskupina, aminosulf onylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, heteroarylalkylaminosulfonylová skupina s pštičlenným až šestičlenným heterocyklickým kruhem, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heterocyklylsulfonylová skupina obsahující atom dusíku, nižší alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, nižší aralkylkarbonylová skupina a nižší alkylkarbonylová skupina nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 22. Sloučenina podle nároku 21,389 ve kteréX je atom kyslíku nebo atom síry,R je karboxylová skupina,Rx je nižší haloalkylová skupina aR2 značí jednu či více skupin zvolené z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší haloalkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, heteroarylalkylaminosulfonylová skupina s pětičlenným či šestičlenným heterocyklickým kruhem, nižší aralakylaminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, šestičlenná heterocyklylsulfonylová skupina obsahující dusík, případně substituovaná fenylová skupina, nižší aralkylkarbonylová skupina a nižší karbonylová skupina nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 23. Sloučenina podle nároku 22, ve kteréR je karboxylová skupina,Rx se zvolí z případů fluormethylová skupina, chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, trichlormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, difluorethylová skupina, difluorpropylová skupina, dichlor390 ethylová skupina, dichlorpropylová skupina, difluormethylová skupina a trifluormethylová skupina aR2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropyloxyskupina, terč.butyloxyskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, N,N-dimethylaminoskupina, Ν,Ν-diethylaminoskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina, N-(2-furylmethyl)aminosulfonylová skupina, nitroskupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-ethylsulfonylová skupina, 2,2-dimethylethylaminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-(2-methylpropyl)aminosulfonylová skupina, N-morfolinosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, benzylkarbonylová skupina, 2,2-dimethylpropylkarbonylová skupina, fenylacetylová skupina a fenylová skupina nebo R2 spolu s atomem kruhu A tvoří naftylovou skupinu, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 24. Sloučenina podle nároku 23, ve kteréR je karboxylová skupina,R1 je trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová391 skupina aR2 značí jednu či více skupin zvolených z případů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč.butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, N-fenylmethylaminosulfonylová skupina, N-fenylethylaminosulfonylová skupina,N- (2-fůrylmethyl)aminosulfonylová skupina, N,N-dimethylaminosulfonylová skupina, N-methylaminosulfonylová skupina, N-(2,2-dimethylethyl)aminosulfonylová skupina, dimethylaminosulfonylová skupina, 2-methylpropylaminosulfonylová skupi na, N-morfolinosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupi na, benzylkarbonylová skupina a fenylová skupina nebo R2 spolu s kruhem A tvoří naftylovou skupinu nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny
- 25. Sloučenina podle nároku 24 zvolená z následujících sloučenin včetně jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 -karboxylová kyselina,6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2-trifluormethyl-3H-naftopyran-3-karboxylová kyselina,3927- (1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- brom-2-trifluormethyl-2 Η-1-benzopyran-3 -karboxy1ová kyselina,8- chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6 -trifluormethoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,5.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7.8- dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- bis(dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7- (1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina,6 -chlor-8-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxy393 lová kyselina,8 -chlor-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-chlor-6-methoxy-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxy lová kyselina,6-brom-8 -chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-brom-6-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-brom-6-methyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-brom-5-fluor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzo pyran-3-karboxylová kyselina,6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-[(methylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina,6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3 -karboxylová kyselina,6-[(1,l-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benz opyran-3-karboxylová kyselina,6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-methylsulfonyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,3946 -fenylacetyl-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dibrom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina,8-chlor-5,6-dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6.8- dichlor-(S)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-benzylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-[[N-(2-furylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-[[N-(2-fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6- j od-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,7- (1,1-dimethylethyl)-2-pentafluorethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina,6-chlor-2 -trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina.
- 26. Sloučenina obecného vzorce IIR· ,co2hRR (II)395 ve kterémX je atom kyslíku nebo atom síry,R2 je nižší haloalkylová skupina,R3 se zvolí z případů atom vodíku a atom halogenu,R4 se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, niž ší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylamino sulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina a pětičlenná až šestičlenná heterocyklylsulfonylová skupina obsahující atom dusíku,R5 se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupi na, atom halogenu, nižší alkoxyskupina a arylová sku pina aR6 se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a arylová skupina nebo isomer farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 27. Sloučenina obecného vzorce Ila396 ve kteréR3 se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a atom halogenu,R4 se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulf onylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina případně substituovaná fenylová skupina a pětičlenná či šestičlenná hetero397 cyklylsulfonylová skupina obsahující atom dusíku,Rs se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina aRe se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 28. Sloučenina podle nároku 27, ve kteréR3 se zvolí z případů atom vodíku a atom chloru,R4 se zvolí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,Rs se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru aRs se zvolí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová398 skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 29. Sloučenina obecného vzorce lib ve kteréR3 se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a atom halogenu,R4 se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší halo399 alkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, pětičlenné či šestičlenná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina případně substituovaná fenylová skupina a pětičlenné až šestičlenná heterocyklylsulfonylové skupina obsahující atom dusíku,R5 se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina aRe se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxylakylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 30. Sloučenina podle nároku 29, ve kteréR3 se zvolí z případů atom vodíku a atom chloru,R4 se zvolí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupí400 na, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,Rs se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru aR6 se zvolí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 31. Sloučenina obecného vzorce líc ve kteréRa se zvolí z případů atom vodíku a nižší aralkylová skupina,R3 se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší401 alkoxyskupina a atom halogenu,R4 se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší haloalkylová skupina, aminoskupina, aminosulfonylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkoxyalkýlová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nižší haloalkylthioskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina, nižší haloalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší aralkylkarbonylová skupina, nižší dialkylaminosulfonylová skupina, nižší alkylaminosulfonylová skupina, nižší aralkylaminosulfonylová skupina, nižší heteroaralkylaminosulfonylová skupina, pětičlenná či šestičlenná heteroarylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina a pětičlenná či šestičlenná heterocyklosulfonylová skupina obsahující atom dusíku,Rs se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší haloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina a fenylová skupina aRs se zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyiminomethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, nižší alkinylová skupina, fenylalkinylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, formylová skupina a fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.402
- 32. Sloučenina podle nároku 31, ve kteréRa je atom vodíku,R3 se zvolí z případů atom vodíku a atom chloru,R4 se zvolí z případů atom chloru, methylová skupina, terč.butylová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, pentafluormethylová skupina, trifluormethylsulfidová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylkarbonylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina,R5 se zvolí z případů atom vodíku, methylová skupina, terč.butylová skupina, atom chloru aRs se zvolí z případů atom vodíku, atom chloru, thienylová skupina, hydroxyiminomethylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná fenylethinylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná fenylová skupina, nebo isomer či farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
- 33. Způsob léčení poruchy zprostředkované cyklooxygenasou-2, vyznačující se tím, že zahrnuje léčení subjektu, který má tuto poruchu nebo je citlivý vůči této poruše, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle nároku l až 31 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.ι Λ i403
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je zánět.
- 35. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je artritida.
- 36. Způsob podle ríároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je bolest.
- 37. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m, že poruchou zprostředkovanou cyklooxygenasou-2 je horečka.
- 38. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin podle nároků 1 až 31 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993673A CZ367399A3 (cs) | 1998-04-18 | 1998-04-18 | Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993673A CZ367399A3 (cs) | 1998-04-18 | 1998-04-18 | Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ367399A3 true CZ367399A3 (cs) | 2000-09-13 |
Family
ID=5467084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993673A CZ367399A3 (cs) | 1998-04-18 | 1998-04-18 | Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ367399A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-18 CZ CZ19993673A patent/CZ367399A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6271253B1 (en) | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation | |
| EP0977748B1 (en) | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation | |
| NO308725B1 (no) | Endotermt reaksjonsapparat | |
| EP1274700A1 (en) | Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders | |
| CZ367399A3 (cs) | Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu | |
| HK1025325B (en) | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation | |
| MXPA99009690A (en) | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation | |
| AU2004200675A1 (en) | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation | |
| MXPA01003997A (en) | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |