RS20050597A

RS20050597A - Izrada kvinapril hidrohlorida

Info

Publication number: RS20050597A
Application number: YUP-2005/0597A
Authority: RS
Inventors: Sandra Marie Jennings
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc.,
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2007-09-21
Also published as: TWI284637B; DE602004002473D1; MXPA05010498A; AU2004226154B2; CA2517451C; RU2298004C2; WO2004087671A1; KR20050115323A; PT1611106E; EP1611106A1; US6858735B2; JP2006522092A; BRPI0408924A; US20040192613A1; ATE340161T1; EP1611106B1; CA2517451A1; TW200424177A; ZA200505214B; CL2004000541A1

Abstract

Otkriveni su postupci i materijali za izradu kvinaprila, njegovih armaceutski prihvatljivih soli, uključujući kvinapril hidrohlorid. Postupak obuhvata rekaciju etil estra (2S, 4S)-2-(4-metil-2,5-diokso-oksazolidin-3-il)-4-fenilbutiratne kiseline sa terc-butil estrom (3S)-1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-3-karboksilatne kiseline da se dobije kvinapril terc-butil estar koji zatim reaguje sa nekom kiselinom da se dobije kvinapril ili neka so kvinaprila nastala dodatkom kiseline.

Description

IZRADA KVINAPRIL HIDROHLORIDA

POREKLO PRONALASKA

POLJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na materijale i postupke za izradu (lS,2S,3S)-2-[2-(l-etoksikarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-3-karboksilatne kiseline,

koji je opšte poznat kao kvinapril.

DISKUSIJA

[0002] Kvinapril hidrohlorid je aktivni farmaceutski sastojak u ACCUPRIL® i ACCURETIC®, koje proizvodi Pfizer Inc. za lečenje hipertenzije i kongestivnog oštećenja srca. Kvinapril i njegov glavni metabolik, Kvinaprilat (kvinapril diacid) su poznati inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE). ACE je peptidil dipeptidaza koja katalizira konverziju angiotenzina I u vazokonstriktor, angiotenzin II. Videti, na primer, U.S. Patent broj 4,344,949 koji su dali Hoefle i saradnici ('949 patent) i U.S. Patent broj 4,761,479 koji su dali Goel i saradnici ('479 patent). Videti takođe Klutcho i saradnici, "Svnthesis of Novel Angiotensin Converting Enzvmne Inhibitor Quinapril and Related Compounds. A Divergence of Structure-Activitv Relationship for Non-Sulfhydryl and Sulfhydryl Types", J. Med. Chem., tom 29, strana 1553 (1986.).

[0003] Postupak za izradu kvinaprila i njegove hidrohloridne soli obuhvata postupke na bazi '949 patenta i U.S. Patent broj 4,686,295 koji su dali Youssefyeh i saradnici ('295 patent). Ovi postupci obuhvataju reakciju benzil estra (3S)-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-3-karboksilatne kiseline (THIQ benzil estar),

sa etil estrom (lS,2S)-2-(l-karboksi-etilamino)-4-fenil-butiratne kiseline, ili sa etil estrom (2S,4S)-2-(4-metil-2,5-diokso-oksazolidin-3-il)-4-fenil-butiratne kiseline da se dobije benzil estar (lS,2S,3S)-2-[2-(l-etoksikarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-3-karboksilatne kiseline,

Obe reakcije se izvode u nepolarnom rastvaraču, kao što je metilen hlorid. Reakcija koja uključuje N-supstituisanu amino kiselinu (Formula 3) obuhvata upotrebu sredstva za spajanje (na primer, dicikloheksilkarbodiimid) i katalizatora (na primer, N-hidroksibenzotriazol), dok reakcija koja uključuje N-karboksianhidrid (Formula 4) zahteva katalitičku količinu neke kiseline.

[0004] Nakon tretmana sa mešavinom HC1 i rastvarača, benzil zaštitna grupa Formule 5 se kasnije ukloni pomoću Pd/C-katalizirane hidrogenolize, a nakon razvijanja se dobij a hidrohloridna so kvinaprila,

[0005] Sinteze koje se zasnivaju na '949 i '295 patentima angažuju lakše raspoložive sirovine (Formula 2-Formula 4), ali je nedostatak što se gubi 20% do 40% prinosa zbog ograničene količine reaktanta. Do gubitka prinosa dolazi zbog intramolekularne ciklizacije (aminolize) kvinaprila (Formula 1) ili njegovog benzil estra (Formula 5) sa diketopiperazinom. Videti, G. Guo i saradnici "Phvsical Characteristics and Chemical Degradation of Amorphous Quinapril Hvdrochloride", J. Pharm. Sci. Tom 89, strana 128 (2000.). Formiranje diketopiperazina je ubrzano na temperaturama iznad približno 45°C, a smatra se da do toga dolazi prvenstveno u toku destilacije pri čemu se uklanja rastvarač u kome se vrši hidrogenoliza.

[0006] Ovaj pronalazak se odnosi na prevazilaženje ili redukciju ishoda jednog ili više problema koji su prethodno opisani.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje materijale i postupke za izradu kvinaprila (Formula 1), kvinapril HC1 (Formula 6) i drugih farmaceutski prihvatljivih soli, uključujući amorfne i kristalne oblike soli. Upoređujući sa postojećim postupcima, postupak za koji se traži zaštita obezbeđuje produkciju kvinaprila i njegovih soli u znatno većem prinosu (aproksimativno 25% veći prinos) što za rezultat ima značajnu uštedu troškova proizvodnje. Dodatno, postupak eliminiše potrebu za hidrogenolizom, čime se otklanjaju teškoće u vezi sa uvođenjem vodonika i značajno se povećava brzina postupka. Doista, ovaj pronalazak obezbeđuje povećanje brzine postupka od aproksimativno tri puta kada se koristi postojeća oprema.

[0008] Prema tome, jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje postupak za izradu jedinjenj a Formule 1,

ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1. Postupak uključuje reakciju jedinjenja Formule 4 sa jedinjenjem Formule 7, da se dobije jedinjenje Formule 8,

koje zatim reaguje sa nekom kiselinom da se dobije jedinjenje Formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0009] Naredni aspekt ovog pronalaska obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 6,

i obuhvata reakciju jedinjenja Formule 4 sa jedinjenjem Formule 7 da se dobije jedinjenje Formule 8 (kako je prethodno opisano). Postupak takođe obuhvata reakciju jedinjenja Formule 8 sa HC1 da se dobije jedinjenje Formule 6.

[0010] Naredni aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak za izradu amorfnog oblika jedinjenja Formule 6. Postupak uključuje reakciju jedinjenja Formule 4 sa jedinjenjem Formule 7 da se dobije jedinjenje Formule 8 (kako je prethodno opisano). Postupak takođe uključuje reakciju jedinjenja Formule 8 sa HC1 i sa acetonom da se dobije jedinjenje Formule 9, a nakon toga rekristalizaciju jedinjenja Formule 9 iz polarnog nejonskog rastvarača da se nakon sušenja dobije amorfni oblik jedinjenja Formule 6.

DETALJAN OPIS

[0011] U narednoj tabeli su navedene skraćenice koje se koriste u

specifikaciji:

[0012] Šema I ilustruje postupak za izradu amorfne hidrohloridne soli kvinaprila (Formula 6). Postupak, koji može jednostavno da se modifikuje da se dobije slobodna baza (Formula 1) ili druge soli i polimorfni oblici, uključuje reakciju etil estra (2S,4S)-2-(4-metil-2,5-diokso-oksazolidin-3-il)-4-fenil-butiratne kiseline (Formula 4) sa terc-butil estrom (3S)-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-3-karboksilatne kiseline (Formula 7) u prisustvu katalitičkih količina neke kiseline

(na primer, HOAc, trifluoroacetatna kiselina ili neka kiselina koja ima sličnu pKa)

da se dobije terc-butil estar kvinaprila, terc-butil estar (lS,2S,3S)-2-[2-(l-

etoksikarbonil-3-fenil-propih karboksilatne kiseline (Formula 8).

[0013] Reakcija se izvodi u jednom ili više nejonskih ili jonskih rastvarača na temperaturi nižoj od približno 60°C, a još češće, na temperaturi nižoj ili jednakoj približno 45°C. Mada niže temperature reakcije pomažu u smanjenju formiranja nepoželjnih sporednih produkata, reakcija se obično izvodi na temperaturi od približno 15°C ili većoj kako bi se suštinski osigurala potpuna konverzija u razumnom vremenu (to jest, manje od 3h). Prema tome, temperatura reakcije je obično u rasponu od približno 15°C do približno 45°C, uključujući obe, a mnogo češće u rasponu od priblžno 30°C do približno 35°C, uključujući obe. U pogodne nejonske rastvarače, bez ograničenja, spadaju aromatični rastvarači, kao što je toluen; haloalkili, kao što su MeCl2, hloroform i slično; ciklični ili aciklični etri, kao što su THF, dietil etar i dimetoksietan; i ketoni, kao što su aceton, 2-butanon i slično. U pogodne jonske rastvarače, bez ograničenja, spadaju alkoholi, kao što su MeOH, EtOH i slično; alkil estri, kao što je etil acetat; i voda.

[0014] THIQ terc-butil estar (Formula 7) može da se dobije od CHEMICREA kao so p-toluensulfonatne kiseline (THIQ terc-butil estar PTSA so) i izrađuje se ekstrakcijom sa vodom i nekim organskim rastvaračem (na primer, toluen) pod baznim uslovima (na primer, pH 8 do pH 9), a zatim destilacijom organske faze. U koliko nije drugačije naznačeno, bilo koji navodi u otkriću koji se odnose na raspon temperature, raspon pH itd., obuhvataju i navedene krajnje vrednosti.

[0015] Nakon spajanja N-karboksianhidrida (Formula 4) i THIQ terc-butil estra (Formula 7), terc-butil zaštitna grupa se uklanja reakcijom kvinapril terc-butil estra (Formula 8) sa vodenim rastvorom ili anhidrovanom hidrohloridnom kiselinom. Reakcija se izvodi u jednom ili više nejonskih ili jonskih rastvarača (na primer, HOAc, MeCl2, toluen itd.) na aproksimativno sobnoj temperaturi i dobija se rastvorena faza kvinapril hidrohlorida. Količina organskog rastvarača koji se doda u reaktivnu mešavinu je dovoljno velika da spreči precipitaciju komponenata reaktivne mešavine, ali je i dovoljno mala da se izbegne potreba za dodatnim uklanjanjem destilacijom, čime se minimizira formiranje diketopiperazina. Mada terc-butil grupa može da se ukloni upotrebom drugih kiselina, reakcija THIQ terc-butil estra sa HC1 dozvoljava deprotekciju i formiranje hidrohloridne soli u jednoj fazi.

[0016] Nakon formiranja hidrohloridne soli kvinaprila u rastvorenoj fazi, reaktivna mešavina se podvrgne vakuumu na približno sobnoj temperaturi kako bi se odstranio zaostali hidrogen hlorid. U rastvor se doda aceton koji je ohlađen na temperaturu od približno 0 °C da se istaloži kvinapril HC1 u obliku nekog aceton solvata (Formula 9). Nastale čvrste kristalne čestice se iz mešavine izdvoje filtriranjem (na primer, centrifugalna filtracija), a zatim se rekristališu u polarnom jonskom rastvaraču, kao što je acetonitril. Rekristalisani solvat se zatim suši da se dobije amorfna čvrsta supstanca. Postupkom se dobija amorfni kvinapril HC1 u dobrom prinosu (to jest, 90% prinosa na bazi THIQ terc-butil estar PTSA soli).

[0017] Pored kvinaprila (Formula 1) i druga otkrivena jedinjenja mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli (uključujući disoli). Ove soli obuhvataju, bez ograničenja, soli nastale dodavanjem kiseline i bazne soli. Farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline mogu da obuhvate netoksične soli dobij ene od neorganskih kiselina, kao što su hidrohloridna, nitratna, fosfatna, sulfatna, hidrobromidna, hidrojodidna, hidrofluoridna, fosfatna i slično, kao i netoksične soli dobijene od organskih kiselina, kao što su alifatične mono- i dikarboksilatne kiseline, fenil-supstituisane alkanoatne kiseline, hidroksi alkanoatne kiseline, alkandioatne kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonatne kiseline itd. Prema tome, u ovakve soli spadaju sulfati, pirosulfati, bisulfati, sulfiti, bisulfiti, nitrati, fosfati, monohidrogenfosfati, dihidrogenfosfati, metafosfati, pirofosfati, hloridi, bromidi, jodidi, acetati, trifluoroacetati, propionati, kaprilati, izobutirati, oksalati, malonati, sukcinati, suberati, sebakati, fumarati, maleati, mandelati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, ftalati, benzensulfonati, toluensulfonati, fenilacetati, citrati, laktati, malati, tartarati, metansulfonati i slično.

[0018] Farmaceutski prihvatljive bazne soli mogu da obuhvate netoksične soli dobijene od baza, uključujući katjone metala kao što su katjoni nekog alkalnog ili zemno alkalnog metala, kao i amini. Primeri odgovarajućih katjona metala uključuju, bez ograničenja, katjone natrijuma (Na<+>), katjone kalijuma (K<+>), katjone magnezijuma (Mg<2+>), katjone kalcijuma (Ca<2+>) i slično. U primere pogodnih amina spadaju, ali bez ograničenja, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain. Za diskusiju o korisnim solima nastalih dodatkom kiseline i baznih soli videti S. M. Berge i saradnici., "Pharmaceutical Salts ", J. Of Pharm. Sci, tom 66 strane 1-19 (1977.); videti takođe Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002.)

[0019] Generalno, farmaceutski prihvatljiva so nastala dodavanjem kiseline (ili bazna so) može da se izradi reakcijom jedinjenja u obliku slobodne baze (ili slobodne kiseline) sa dovoljnom količinom željene kiseline (ili baze) da se dobije netoksična so. Nakon toga, so može da se izoluje filtriranjem, u koliko se istaloži iz rastvora, ili može da se izvrši evaporacija da se povrati so. Slobodna baza (ili slobodna kiselina) može takođe da se regeneriše reakcijom soli nastale dodatkom kiseline sa bazom (ili bazne soli sa nekom kiselinom). Mada izvesne fizičke osobine slobodne baze (ili slobodne kiseline) i njihovih odgovarajućih soli nastalih dodatkom kiseline (ili baznih soli) mogu da se razlikuju (na primer, rastvorljivost, kristalna struktura, higroskopnost itd.), s druge strane jedinjenja u obliku slobodne baze i soli nastale dodatkom kiseline (ili u obliku slobodne kiseline i bazne soli) su ekvivalentna sa stanovišta ovog otkrića.

[0020] Kako je naznačeno u prethodnom tekstu i u primerima koji slede, kvinapril hidrohlorid se izdvaja kao aceton sol vat (Formula 9). Neka druga jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju kao nesolvatni oblici ili kao solvatni oblici, uključujući hidratne oblike. U farmaceutski prihvatljive solvate spadaju hidrati i solvati u kojima kristalisani rastvarač može da bude izotopno supstituisan (na primer, D20, d6-aceton, d6-DMSO, itd.). Generalno, sa stanovišta ovog pronalaska, solvatni oblici, uključujući hidratne oblike, su ekvivalentni sa nesolvatnim oblicima. Prema tome, u koliko nije drugačije naznačeno, svi navodi za slobodnu bazu, slobodnu kiselinu ili nesolvatni oblik jedinjenja takođe obuhvataju odgovarajuću so nastalu dodatkom kiseline, baznu so ili solvatni oblik jedinjenja.

[0021] Otkrivena jedinjenja takođe uključuju sve farmaceutski prihvatljive izotopne varijacije u kojima je najmanje jedan atom zamenjen nekim atomom koji ima isti atomski broj, ali mu je atomska masa različita od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su pogodni za uključivanje u otkrivena jedinjenja obuhvataju, ah bez ograničenja, izotope vodonika, kao što su H i H; izotope ugljenika, kao što su,<3>C i<I4>C; izotope azota, kao što je<15>N; izotope ki• seonika, kao što su 17 O i 18 O; izotope fosfora, kao što su 31 P i<32>P; izotope sumpora, kao što je<35>S; izotope fluora, kao što je<18>F; i izotope hlora, kao što je 36 ■ .... • • 2

Cl. Upotreba izotopnih varijacija (na primer, deuterijuma, H) može da obezbedi izvesne terapeutske prednosti koje nastaju zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-života in vivo ili smanjenja potrebnih doza. Dodatno, neke izotopne varijacije otkrivenih jedinjenja mogu da inkorporiraju radioaktivni izotop, (na primer, tricijum,<3>H ili 14C), koji mogu da budu korisni u studijama leka i/ili distribuciji substrata tkiva.

PRIMERI

[0022] Naredni primeri su ilustracija a ne ograničenje i predstavljaju specifične aspekte ovog pronalaska.

PRIMERI. THIQ terc-butil estar

[0023] Natrijum hidroksid (5.9 kg, 50% vodeni rastvor, mt), toluen (56 1) i voda (28 1) se dodaju u aparat za destilaciju obložen staklom koji već sadrži THIQ terc-butil estar PTSA so (30 kg) i vodu (28 1). Dobijena mešavina se meša približno 10 minuta na sobnoj temperaturi da se rastvore čvrste komponente. Nakon toga se mešavina podeli na vodeni i organski sloj. U vodeni sloj se dodaju alikvotne količine HC1 (37% vodeni rastvor, mt) ili NaOH (50% vodeni rastvor, mt) za održavanje pH između probližno 8 i 9, uključujući obe vrednosti. Nakon poslednjeg dodavanja HC1 ili NaOH, mešavina se meša narednih 30 minuta, a vodeni i organski slojevi se ostave 15 minuta da se potpuno razdvoje. Gornji vodeni sloj se odstrani, a preostali organski sloj se destiliše pod vakuumom od približno 5 mm Hg sve dok zapremina organske mešavine ne bude približno 14 1. Dobijeni rastvor THIQ terc-butil estra se ohladi na ispod sobne temperature i prenese u posudu za transfer obloženu staklom. Unutrašnjost se još ispere sa toluenom (2 1) da se povrati zaostali THIQ terc-butil estar koji se vrati u posudu za transfer.

PRIMER 2. Kvinapril terc-butil estar

[0024] THIQ terc-butil estar iz Primera 1 se u toku približno pet minuta, uz mešanje, dodaje u aparat za destilaciju koji je obložen staklom i već sadrži etil estar (2S,4S)-2-(4-metil-2,5-diokso-oksazolidin-3-il)-4-fenil-butiratne kiseline (23.5 kg), toluen (12 1) i HOAc (0.09 kg). Unutrašnjost posude za transfer se opere sa toluenom (7 1) da se povrati zaostali THIQ terc butil estar koji se vraća u aparat za destilaciju. Sadržaj u aparatu za destilaciju se meša najmanje 30 minuta na temperaturi između 30°C i 35 °C kako bi se potpuno završila konverzija (>99.9%) THIQ terc-butil estra u kvinapril terc-butil estar. Reaktivna mešavina se zatim ohladi na temperaturu između približno 15 °C i 25 °C. U toku konverzije THIQ terc butil estra u kvinapril terc butil estar, stvara se C02koji se ispušta u atmosferu.

PRIMER 3. Rastvor kvinapril HC1

[0025] U reaktivnu mešavinu kvinapril terc-butil estra iz Primera 2, koja je ohlađena na temperaturu između približno -5 °C i 5 °C, se doda acetatna kiselina

(10.5 kg). Nakon dodavanja HOAc, u reaktivnu mešavinu se uz mešanje doda anhidrovani vodonik hlorid (8.1 kg) brzinom koja održava pritisak na vrhu aparata za destilaciju manjim od približno 5 psig. U toku dodavanja HC1, reaktivna mešavina se hladi kako bi se temperatura održala nižom ili jednakom približno 20 °C. Izobutilen, koji se formira u toku reakcije deprotekcije, se odvodi u čistač za kaustične materije svaki put kada pritisak na vrhu aparata za destilaciju dostigne vrednost od približno 10 psig. Nakon dodavanja HC1, reaktivna mešavina se meša na temperaturi između približno 20 °C i 25 °C sve dok skoro sav (>99.5%) kvinapril terc-butil estar ne konvertuje u kvinapril HC1.

PRIMER 4. Aceton solvat Kvinapril HC1

[0026] Nakon dodavanja acetona (75 1) u rastvor kvinapril HC1 iz Primera 3, sa vrha aparata za destilaciju se eliminiše višak HC1. Reaktivna mešavina se zatim ohladi na temperaturu između približno 10°C i 20°C da bi se pomogla kristalizacija aceton solvata kvinapril HC1. Nakon započinjanja kristalizacije, sadržaj aparata za destilaciju se meša najmanje 8h na temperaturi između 15°C i 25°C, a zatim još najmanje 2h na temperaturi između -5°C i 5°C. Sadržaj aparata za destilaciju se prenese u centrifugu kako bi se izdvojio kristalni aceton solvat kvinapril HC1. Da bi se izvukla zaostala količina kvinapril HC1, aparat za destilaciju se napuni sa acetonom (20 1) i ohladi na temperaturu između približno 0°C i 10°C. Sadržaj dobijen ispiranjem sa acetonom se prenese u centrifugu da se isperu kristali.<13>C spektar nuklearne magnetne rezonance (DMSO-d6): 6 13.65, 14.48, 29.82, 30.43, 30.51 (aceton), 31.06, 43.36, 44.35, 51.77, 52.44, 52.96, 53.73, 57.14, 61.83, 126.08, 126.54, 127.95, 128.23, 128.29, 131.91, 132.24, 132.36, 140.09, 168.20, 171.11, 171.24, 208.16 (aceton) ppm.

PRIMER 5. Kvinapril HC1 (amorfni)

[0027] Acetonitril, koji je prethodno zagrejan na temperaturu između približno 75°C i 82°C se doda u posudu obloženu staklom koja sadrži kvinapril HC1 aceton solvat iz Primera 4. Količina dodatog acetonitrila je približno 3.5 puta veća od mase kvinapril HC1 aceton solvata, što je dovoljna količina za potpuno rastvaranje čvrstih čestica. Sadržaj posude se meša i za manje od 10 minuta zagreje na temperaturu između približno 75°C i 82°C, a dobijeni rastvor se preko filtera prenese u aparat za destilaciju obložen staklom. Sadržaj aparata za destilaciju se meša najmanje 8h na temperaturi između približno 0°C i 5°C da bi se kristalisao kvinapril HC1 acetonitril solvat. Sadržaj aparata za destilaciju se prenese u centrifugu gde se kvinapril HC1 acetonitril solvat sakupi u polietilenskoj centrifugalnoj kesi promera 1 -3 mikrona. Da bi se sakupio zaostali kvinapril HC1 acetonitril solvat, aparat se napuni sa acetonitrilom (10 kg) i ohladi na temperaturu od približno 5°C ili manju. Sadržaj dobijen ispiranjem sa acetonitrilom se prenese u centrifugu da se isperu čvrste čestice koje se zatim suše pod vakuumom od približno 5 mm Hg i na temperaturi između približno 50°C i 55°C sve dok sadržaji acetonitrila i acetona u čvrstim česticama ne budu manji od 0.041 mt% i 0.25 mt%, tim redom. U toku postupka sušenja, kristalni kvinapril HC1 acetonitril solvat se konvertuje u amorfni kvinapril HC1. Ukupan prinos, na bazi količine THIQ terc-butil estar PTSA soli je približno 90%. C spektar nuklearne magnetne rezonance (DMSO-d6): 6 13.79, 14.59, 29.92, 30.37, 30.53, 43.47, 44.41, 51.84, 52.52, 53.02, 53.81,57.18,61.93, 126.21, 126.67, 127.08, 128.20, 128.37, 131.50, 132.06, 132.47, 140.23, 168.41, 171.31, 171.43 ppm.

[0028] Jasno je da prethodni opis treba da bude ilustrativan a ne restriktivan. Mnoga otelotvorenja će biti jasna stručnjacima sa iskustvom u tehnici nakon čitanja prethodnog opisa. Okvir pronalaska stoga ne treba da bude utvrđen na osnovu referenci na gore dat opis, već treba da se odredi na osnovu referenci na priložene patentne zahteve, zajedno sa svim ekvivalentima na koje se ti zahtevi odnose. Otkrića svih predmeta i referenci, uključujući patente, patentne prijave i publikacije su ovde inkorporirani u referencama u svojoj celini i za sve namene.

Claims

1. Postupak za izradu j edinjenj a Formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, postupak uključuje: reakciju jedinjenja Formule 4, sa jedinjenjem Formule 7, da se dobije jedinjenje Formule 8, i reakciju jedinjenja Formule 8 sa nekom kiselinom da se dobije jedinjenje Formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što dalje uključuje reakciju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1 sa rastvaračem da se dobije solvat.

3. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačen time što dalje uključuje sušenje solvata.

4. Postupak za izradu jedinjenja Formule 6, postupak uključuje: reakciju jedinjenja Formule 4, sa jedinjenjem formule 7, da se dobije jedinjenje Formule 8, i reakciju jedinjenja Formule 8 sa HC1 da se dobije jedinjenje Formule 6.

5. Postupak za izradu j edinjenj a Formule 6, postupak uključuje: reakciju jedinjenja Formule 4, sa jedinjenjem Formule 7, da se dobije jedinjenje Formule 8, rakciju jedinjenja Formule 8 sa HC1 i sa acetonom da se dobije jedinjenje Formule 9, rekristalizaciju jedinjenja Formule 9 iz polarnog nejonskog rastvarača da se dobije solvat i sušenje solvata da se dobije amorfni oblik jedinjenja Formule 6.

6. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačen time što dalje uključuje rekristalizaciju jedinjenja Formule 9 iz acetonitrila.