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PT97689B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas incorporando como ingrediente activo isoxazol-4-carboxilamida e hidroxialquilideno-cianoacetamida - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas incorporando como ingrediente activo isoxazol-4-carboxilamida e hidroxialquilideno-cianoacetamida Download PDF

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PT97689B
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alkyl
halogen
fluorine
chlorine
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Robert R Bartlett
Friedrich-Johannes Kammerer
Original Assignee
Hoechst Ag
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Publication date
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Publication of PT97689A publication Critical patent/PT97689A/pt
Publication of PT97689B publication Critical patent/PT97689B/pt

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Description

GSP
Na literatura foram já descritos uma série de processos para a preparação de isoxazol-4-carboxilamidas (DE 2 524 959; DE 2 655 009,· DE 3 405 727).
Da Patente Europeia 13 376 é conhecido que a (4-trifluormetil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico, devido às suas propriedades farmacológicas, pode ser utilizada como agente antirreumát&co, antiinflamatório, antipirético e analgésico, bem como para o tratamento de esclerose múltipla. São ali igualmente descritos processos para a preparação deste composto.
ϊ
Descobriu-se agora gue as isoxazol-4-carboxilamidas de fórmula I e as hidroxialquilideno-cianoacetamidas de fórmula Ia e a sua forma tautomerica Ib possuem actividade anti-tumórica. Muitos dos agentes anti-tumóricos conhecidos produzem durante a terapia, como acções colaterais, náuseas, vómitos, ou diarreias, que também tornam necessário um tratamento médico hospitalar. Além disso estes medicamentos modificam também a velocidade de crescimento de outras células corporais, o que conduz então a sintomas tais como, por exemplo, queda de cabelo ou anemia. Sstes sintomas, no tratamento do Homem e dos animais com os compostos de fórmula I, não foram observados. Estas substâncias activas, ao contrário dos agentes anticancerígenos citotóxicos conhecidos até ao presente, não tem a propriedadede prejudicar o sistema imune (Bartlett, Inb. J. Immumopharmac., 1986, Qs 199-204). Consequentemente abre-se uma nova via da terapia de tumores, visto que o sistema de defesa próprio do organismo não é prejudicado, enquanto que as células do tumor são impedidas de crescer. Surpreendentemente, um grande número de células de tumores são inibidos por estas substâncias activas, enquanto que as células do sistema imune, como por exemplo os linfócitos T, são inibidos apenas para uma concentração superior até 50 vezes.
A invenção refere-se pois à utilização de pelo menos um composto de fórmula I, Ia ou Ib.
(la) (lb) das suas eventuais formas estereoisoméricas e/ou eventualmen te de pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em gue
R1 representa
a) hidrogénio
b) alguilo com 1 a 6 átomos de carbono,
c) alguilo com 1 a 4 átomos de carbono, substituído uma ou mais vezes por
1) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
d) fenilo,
R representa
a) hidrogénio,
b) alguilo com 1 a 4 átomos de carbono,
c) fenilalquilo cmm 1 ou 2 átomos de carbono na parte alguilo, especialmente benzilo,
1) alcenilo com 2 a 3 átomos de carbono,
r3 representa
a) um radical heterocíclico insaturado, com 1, 2 ou 3 núcleos, possuindo no sistema de anel 3 a 13 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, dos quais no máximo um é diferente de azoto, insubstituido ou substituido uma ou mais vezes por
1) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
2) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
3) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
3.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
4) alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono,
5) alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substitui do uma ou mais vezes por
5.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
6) nitro,
7) hidroxi,
8) carboxi,
9) carbamoilo,
10) grupos oxo,
b) um radical de fórmula II
(II) na qual R , presentam
1)
2)
3)
R podem ser iguais ou diferentes e re4)
5)
6) 7)
8)
9) hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
3.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
5 6 em que R representahhidrogenio e R e R em conjunto com o anel fenilo de fórmula II formam um anel naftalino, /56 em que R representa hidrogénio e R e R formam um radical metilenodioxi, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
7.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo, alquilmercapto com 1 a 3 átomos de carbono, alquilmercapto com 1 a 3 átomos de carbono subs tituido uma ou mais vezes por
9.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
lo) halogéneo, tal como iodo fluor, cloro, bromo ou
11) nitro,
12) ciano,
13) hidroxi,
14) carboxi,
15) alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono
16) carboalcoxi com 1 a deia alquilo, 3 átomos de carbono na ca-
17) benzoilo,
13) benzoilo substituidc > uma ou mais vezes por
18.1. halogéneo. tal como fluor, cloro, bro
mo ou iodo
18.2. alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
18.3. alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono
19) fenilo,
20) fenilo substituído uma ou mais vezes por
20.1. 20. 2. 20.3. alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogeneo tal como fluor, cloro, bromo ou iodo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
21) fenoxi,
22) fenoxi substituído uma ou mais vezes por
22.1. alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
22.1.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo.
22.2. halogéneo, tal como fluor, cloro, bro mo ou iodo,
22.3. alguilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por 22.3.1 halogéneo, ,tal como fluor, cloro, bromo ou iodo, c) um radical de fórmula III
- (CHJ -COOR10 (III)
XI
na qual R10 representa
1) hidrogénio
2) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
d)
n é um número inteiro compreendido entre 1 e 12,
R e R em conj unto com o átomo de azoto ao qu, estão ligados formam um anel com 4 a 9 membros substituídos por .1
1) carbonilo no átomo de azoto adjacente ao átomo de carbono,
a) R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 5 a 6 membros de fórmula IV
-N
(IV) na qual W representa
1) - CH2-,
2) - CH2-CH2-,
3) - CH2-CH-, i
CH~
4) - CH2-CH-, t
C2H5
5) - CH -CH-,
I
OH
6) - GH2-O- ou
7) - CH2-SR*7 representa
a) hidrogénio,
b) alguilo com 1 a 17 átomos de carbono,
c) alguilo com 1 a 3 átomos de carbono subs tituido uma ou mais vezes por halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
d) fenil-alquilo com 1 ou 2 átomos de carbo no na parte alguilo, especialmente benzi lo, o8
R representa
a) hidrogénio,
b) metilo,
c) alcenilo com 2 a 3 átomos de carbono, para a preparação de medicamentos para o tratamento de doen ças cancerígenas.
Entre estes medicamentos são preferidos o composto 4-trifluormetil-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (composto 1) e N-(4-trifluormetil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida (composto 2).
Os sais fisiologicamente aceitáveis apropriados do composto de formula I são por exemplo os sais alcalinos, alcalinoterrosos e de amónio, incluindo os de bases de amónio orgânicas.
Aos radicais heterocíclicos insaturados, com 1, 2 ou 3 núcleos, com 3 a 13 átomos de carbono, pertencem por exemplo tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, oxazolilo, tiazdiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, guinolilo, pirazolilo, acridinilo, indolilo, tetrazolilo ou indazolilo.
composto de fórmula 1 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis prestam-se, de forma particular, para o tratamento de um grande número de doenças cancerígenas, Aos tipos de cancros gue são especialmente inibidos por meio destes compostos pertencem por exemplo leucemias, especialmente leucemias crónica dos tipos de células T e B, cancro dos nódulos linfáticos, por exemplo linfoma de Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin, carcinomas, sarcomas ou cancro da pele. As substâncias activas podem ser administradas ou por si próprias, isoladamente, por exemplo na forma de microcápsulas, em misturas entre si ou em combinação com substancias auxiliares e/ou substâncias veiculares apropriadas,
A preparação do composto de fórmula I, Ia ou Ib é realizada de forma conhecida (DE 2 524 959; DE 2 655 009; DE 3 405 727; DE 2 524 929; DE 2 555 789; DE 2 557 003).
Os compostos de fórmula I, Ia ou Ib podem ser preparados;
a) fazendo reagir um composto de fórmula V
O
na qual X representa um átomo de halogénio, de preferência cloro ou bromo, e R1 tem o significado indicado na fórmula I, com uma amina de fórmula VI
H-N.
(VI)
R
3 na gual R e R tem os significados indicados na fórmula I, ou
b) tratando-se um composto de fórmula VI
HC-OR1
II
CH,-CO-C-CONH
R' (VI) na gual R representa alquilo com 1 a 4 átomos de 4 5 .6 carbono e R , R e R tem os significados indicados na fórmula I, com uma quantidade preferivelmente pelo menos equimolecular de hidroxilamina num dissolvente orgânico,* ou
c) fazendo-se reagir um composto de fórmula V na gual
X e R1 têm os significados indicados acima, com uma amina alifática primária de fórmula VII
Η,Ν- (CHO) - COOR Λ ζ η
na qual η e R^° tem o significado indicado na fórmula I, ou
d) fazendo-se reagir um composto de fórmula V na gual
X e R1 têm o significado indicado acima, com um lactame de fórmula VIII
H-N (CH,) m
(VIII) na qual m é um número inteiro de 1 a 6, ou
e) fazendo-se reagir um composto de fórmula V na gual X
1a. ... . .
e R tem o significado indicado acima, com uma amina de fórmula IX / \
H-N W (IX) na qual W tem o significado indicado na fórmula I, ou
f) fazendo-se reagir o composto de fórmula I na presença de um agente básico, transformando-o no correspon dente composto de fórmula Ia ou lb.
Um outro objectivo da invenção são os novos compostos de fórmula I
ο
II
(I) das suas eventuais formas estereoisoméricas e/ou de pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis,
na qual
R1 representa
a) hidrogénio,
b) alquilo com 2 a 6 átomos de carbono,
o) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituido uma ou mais vezes por
1) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
d) fenilo.
representa
a) hidrogénio,
b) alcenilo com 2 a 3 átomos de carbono,
c) benzilo,
R^ representa
a) piridilo substituído uma ou mais vezes por
1) hidrogénio
2) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
3) nitro
4) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono
5) alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono
b) um radical de fórmula II
(II) na qual 4 5 6
R , R t R podem ser iguais ou diferentes e representam
1) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
2) nitro
3) hidrogénio
4) benzoilo, substituído uma ou mais vezes por
4.1 halogéneo, tal como fluor, cloro bromo ou iodo
4.2 metilo
4.3 metoxi
5)alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
5.1 halogénio, tal como fluor, cloro bromo ou iodo,
6) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
6.1 halogéneo, tal como fluor, cloro bromo ou iodo,
8) alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquilo, ,5
9) em que R representa hidrogénio e R e (5 r em conjunto formam um radical metilenodioxi,
10) ciano
11) alquilmercapto com 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquilo,
12) benzoilo,
13) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono
c) pirimidinilo substituido uma ou mais vezes por
1) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
d) indolilo,
e) indazolinilo,
Um outro objectivo da invenção são os novos compostos de fórmula Ia ou de fórmula Ib
(la) (Ib)
as suas eventuais formas estereoisoméricas e/ou eventualmente os seus sais fisiologicamente aceitáveis, nas quais os s :
a)
7 8 radicais R , R e R são definidos como segue
R
1)
2)
R
1) representa hidrogénio alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa hidrogénio
2) metilo r representa
1) fenilo
2) fenilo substituído uma ou mais vezes por
2.1 halogéneo
2.2 alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituido uma ou mais vezes por halogéneo, tal como fluor, clorobromo ou iodo,
b) R representa
1) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono
2) hidrogénio
3) trifluormetilo
Ηθ representa
1) hidrogénio
2) metilo
3) alcenilo com 2 a 3 átomos de carbono, r^ representa
1) piridilo
2) piridilo substituido uma ou mais vezes por
2.1 halogéneo, tal como fluor, bromo ou iodo,
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2.1 etilo com 1 a 3 átomos âe carbono
3) pirimidinilo, substituido como para 2)
4) tiazolilo, substituido como para 2) e
4.1 alcoxicarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquilo
5) benzotiazolilo, substituido como para 2)
6) benzimidazolilo, substituido como para 2)
7) iadazolilo, substituido como para 2),
8) fenilo,
9) fenilo substituido uma ou mais vezes por
9.1 alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituido uma ou mais vezes por
9.1.1 halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo
9.2. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
9.3 o radical mstilenodioxi,
9.4 nitro
9.5 benzoilo,
9,6 benzoilo substituido uma ou mais vezes por
9.6.1 halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo
9.6.2 alquilo com 1 a 3 átomos de carbono
9.6.3 alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono,
9.6.4 alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituido uma ou mais vezes por halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
9.7 carboxi
9.8 hidroxi
9.9 fenoxi substituído uma ou mais vezes por
9.9.1 halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
9.9.2 alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
c) R representa
1) hidrogénio
2) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono
R representa
1) hidrogénio
2) metilo 3
R representa
1) um radical de fórmula III π
-(CH2)4-COORiU na qual R1^ representa
1.1 hidrogénio
1.2 alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, n é um número inteiro compreendido entre 1 e 8
d) R representa hidrogénio alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
1)
2)
3 /
R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estáo ligados formam um anel de 4 a 9 membros substituídos por
2.1 carbonilo no átomo de azoto adjacente ao átomo de ©rbono, ou
3 /
R e R em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel piperidino eventual mente substituido por alguilo com 1 a 3 átomos de carbono.
XJm outro objectivo da invenção é também a utilização dos novos compostos de fórmula I, Ia ou lb e/ou de pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças reumáticas.
São também objecto da invenção medicamentos gue consistam em pelo menos um composto de fórmula I e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou que contém pelo menos um destes substâncias activas em combinação com substâncias veiculares, diluentes e/ou outras substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas e fisiologicamente aceitáveis.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser administrados por via oral, tópica, rectal e também eventualmente parentérica, sendo preferida a aplicação oral.
As formas de composição galénica sólidas ou líguidas apropriadas são por exemplo granulados, pós, drageias, comprimidos, cápsulas ou microcápsulas, supositórios xaropes, sucos, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injectáveis, bem como preparados com libertação retardada da substância activa, em cuja preparação tomam parte substâncias auxiliares correntes, tais como substâncias veiculares, desintegrantes, aglutinantes, substâncias de revestimento, intumescentes, lubrifácantes, apalatantes, edulcorantes ou auxiliais -
res de dissolução. Gomo substâncias auxiliares utilizadas mais freguentemente mencionam-se por exemplo carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manite e outros açucares, talco, albumina de leite, gelatina, amidos, celulose e os seus derivados, óleos animais e vegetais, polietilenoglicóis e dissolventes, como entre outros água, esterilizada, e álcoois monofuncionais ou polifuncionais, por exemplo glicerina.
Preferivelmente as composições farmacêuticas são preparadas e administradas na forma de unidade de dosagem, contendo cada unidade como componente activo uma determinada dose de pelo menos um dos compostos de fórmula I e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. No caso de formas de unidade de dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, drageias ou supositórios, esta dose pode ascender até cerca de 300 mg, mas de preferência é de cerca de 10 a 50 mg.
Para o tratamento de um paciente adulto (70 kg) gue padeça de leucemia estão indicadas - consoante a eficácia do composto de fórmula I e/ou dos seus sais fisiologi camente aceitáveis no homem - doses diárias de cerca de 5 a 300 mg de substância activa, de preferência cerca de 25 a 100 mg. para administração oral. Em determinadas circunstâncias, porém, podem também ser aplicadas doses diárias mais altas ou mais reduzidas. A administração da dose diária pode realizar-se tanto por uma única administração, na. forma de uma única, unidade de dosagem, ou também de várias unidades de dosagem menores, bem como também por administração múltipla de doses repartidas a determinados intervalos.
Finalmente, os compostos de fórmula I e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formulados na preparação das formas de composição galénica mencionadas acima também em conjunto com outras subs· tâncias activas apropriadas, por exemplo outros agentes anti19 , u______ mi
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-tumóricos, imunoglobulinas, anticorpos monoclonais, agentes imunoestimulantes ou antibióticos. Egtes compostos podem também ser acompanhados por uma terapia de radiações.
Ensaios farmacológicos e resultados
Como teste de eficácia de agentes guimioterapeuticos recorreu-se ao teste de proliferação de culturas celulares in vitro.
Exemplo 1
Ensaio de proliferação
Meio Clicks/RPMI 1640 (5θί5θ) com L-glutamina sem NaKCOy na forma de pó para 10 1 (Seromed, Biochrom, Berlim, Alemanha) é dissolvida em 9 1 de água bidestilada e é esterilizada por filtração para frascos de 900 ml cada um.
Melo de lavagem
900 ml do meio base são tamponizados com 9,5 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 7,5% e 5 ml de HEPES (ácido N-2-hidroxietil-piperazino-N-2-etanosulfónico) (Gibco, Eggenstein, Alemanha).
Meio de utilização
900 ml do meio base mais 19 ml de solução de NaKCO3 (7,5%: 10 ml de solução de HEPES e 10 ml de solução de L-glutamina (200 ml-l)).
Meio para a proliferação de linfocitos induzida por mitogénlo meio de utilização é adicionado de 1% de soro de vitelo fetal (FCS) inactivado por calor (30 min.,
56°C).
Meio das células de tumor
Para a manutenção das células de tumor e das células de hibridoma o meio de utilização é adicionada de 5% de FCS.
Meio de cultura para linhas de células
Para a manutenção das linhas de células misturam-se 900 ml do meio de utilização com 10% de FCS, 10 ml de solução de NEA (non-essential amino acids) (Gibco), ml de solução de piruvato de sódio (100 mM, Gibco) e -2 ml de mercaptoetanol 10 molar.
Obtenção e tratamento, das células de baço, para a proliferação. de linfocitos induzida por microgénio
Os ratos são mortos por deslocação cervi cal e retiram-se-lhes os baços em condiçSes estéreis. Sobre um crivo esterilizado, com uma abertura de malha de 80 mesh, desagregam-se os baços e com uma seringa de plástico (10 ml) passam-se cuidadosamente para uma placa de Petri com o meio de crescimento. Para eliminação dos eritrócitos da sus pensão de células do baço a mistura é incubada cerca de 1 min. com agitação ocasional, em solução de cloreto de amónio hipotónica 0,17 M à temperatura ambihente. Os eritrócitos são lisados deste modo, enquanto que a vitalidade e reactividade dos linfocitos não são influenciados. Após centrifugação (7 min./340 g) o lisado é descartado, as células são lavadas por 2 vezes e são tomadas de cada vez em meio de ensaio.
Prolefiração de linfocitos induzida por mitoqénio /
x 10 células de baço tratadas, de ratos NMRI fémeas, são pipetadas conjuntamente com diversos mitogénios e preparados para 200 ul de um meio de ensaio por cavidade, em placas de microtítúlo de fundo chato. Utili·
zacn-se as seguintes concentrações de mitogénio e preparado:
Concanavalina A /~Serva_7i 0,5 -0,25 - 0,12 jtg/ml
Lipopolisacarídeo /-Calbiochem__7í 1,0 - 0,5 - 0,1 ^ug/ml fitohemaglutinina / Gibco_7 : 0,5 - 0, 25 - O,12 % Stammlosung mitogénio de erva-dos-cancros / Gibco_7 composto 1 ou 2s 50, 25, 10, 7,5, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,1 ^pMol
Como controles positivos os grupos foram definidos com adição de mitogénio mas sem o preparado. Nos controles negativos trata-se de células em meios de culturas com o preparado mas sem adição de mitogénio. Cada concentração de mitogénio foi ensaiada 4 vezes com todas as concentra ções de preparado. Após 48 h de incubação a 37°C/5% CC>2 adi ciona-ae gota a gota às células 25 ul/cavidade de tricio-timidina (Amersharn) com uma actividade de O, 25 uCi/cavidade (9,25 x 10 Bq). Segue-se uma outra incubação nas mesmas condições, durante um período de tempo de 16 h. Para a avaliação do preparado de ensaio as células são recolhidas sobre papel de filtro por meio de um aparelho de recolha de células (Plow Laboratories), recolhendo-se a timidína não incorporada num balão de recolha especial. 0 papel de filtro é seco, é perfurado e conjuntamente com 2 ml de cintilador (Rotiszint 22, firma Roth) é colocado em frascos gue são depois arrefecidos durante 2 h a 4°C. A quantidade de radioactividade introduzida nas células é medida com um contador beta (firma Packard, Tricarb-460 c).
P-reparacão das células de tumor e linhas de células para_o teste de proliferação
As linhas de células ou células de tumor utilizadas no ensaio são tomadas na fase de crescimento logarítmico da cultura mãe, são lavadas 2 vezes em meio de lavagem e são postas em suspensão no correspondente meio.
Realização e avaliação do teste de. proliferação
teste de proliferação foi realizado em placas de microtítulo de fundo redondo. 0 composto 1 e interleucina foram dissolvidos, em cada caso em 50 ul/cavidade do correspondente meio e ajustou-se o numero de células (5 x 10 ) com 100 ^1/cavidade de modo gue se produzisse um volume fiscal de 200 ^μϊ/cavidade. Em todos os ensaios determinaram-se os valores em guadroplicado. As células sem preparado e sem factor de crescimento foram definidas como controle negativo, e as células sem preparado e com factor de crescimento forneceram os valores para os controles positivos. 0 valor dos controles negativos foi obtido de todos os valores determinados e a diferença de controle positivo menos controle negativo foi estabelecida como 100%.
As placas foram incubadas 72 b a 37°C/ /5% de COg e determinou-se a taxa de proliferação de forma correspondente à da proliferação de linfócitos induzida por nitogénio.
As linhas de células foram obtidas da colecção inicial, American Type Culture Collection (ATCC).
guad.ro 1 mostra as concentrações às guais tem lugar uma inibição de 50%:
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Exemplo 2
Toxicidade aguda em administração oral composto 1 foi administrado oralmente a ratos ou ratazanas para determinação da toxicidade aguda.
Os valores LD50 foram determinados de harmonia com Litchfield e Wilcoxon.
peso dos ratos NMRI (NMR.I ϊ Naval Medical Research Institute) é âe 20 a 25 g e o dos ratos SD (SD: Sprague-Dawmey) é de 120 a 165 g. Antes do ensaio submetem-se os ratos a um jejum de ©rca de 18 h. Decorridas 5 h depois da administração da substância ensaiada reestabele ce-se de novo a alimentação normal. Passadas 3 semanas os animais foram mortos com clorofórmio e dissecados. Utilizaram-se por cada dose 6 animais. Os resultados estão indicados no guadro 2
Quadro 2
rato NMRI rato SD
Composto 1
Toxicidade aguda per OS LD5o (mgAg)
445 (362 - 546) rato 235 (167 - 332)
Composto 2 toxicidade aguda per OS
LDg0 (mgAg)
SD 160 (133 - 193)
Exemplo 3
Toxicidade aguda após administração intraperitoneal
A toxicidade aguda depois da administração intraperitoneal das substâncias de ensaio foi realizada com ratos NMRI (20 a 25 g) e ratos SD (120 a 195 g). A substancia ensaiada foi posta em suspensão numa solução a
1% de carboximetil-celulose de sódio. As diversas doses das
substâncias de ensaio foram administradas aos ratos num volume de 10 ml/kg de peso conporal e às ratazanas num volume de 5 ml/kg de peso corporal. Utilizaram-se para cada dose 10 animais. Decorridas 3 semanas determinou-se a toxici dade aguda de acordo com o método de Litchfield e Wilcoxon. Os resultados estão indicados no quadro 3.
Quadro 3 rato NMRI rato SD
Exemplo 4
Composto 1
Composto 2 toxicidade aguda intraperito neal ld50 (mg/kg)
185 (163 - 210) rato NMRI 170 (153 - 189) toxicidade aguda intraperitoneal LD (mg/kg) (100 - 200)
A Preparação de 4-trifluormetil-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxilico
Uma solução de 0,05 mol de cloreto de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (7,3 g) em 20 ml de acetonitrilo é adicionada gota a gota â temperatura ambiente a uma solução de 0,1 mol de 4-trifluormetilanilina (16,1 g) em 150 ml de acetonitrilo. Depois de 20 minutos de agitação o cloridrato de 4-trifluormetilanilina precipitado é isolado por filtração, é lavado duas vezes com 20 ml de acetonitrilo de cada vez e os filtrados depois de reunidos são concentrados a pressão reduzida. Ofotem-se assim 12,8 g da 4-trifluormetil-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (composto 1) cristalino branco.
B Preparação de N-(4-trifluormetilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida
Dissolvem-se 0,1 mol de 4-trifluormetil-anilida do ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico em 100 ml
de metanol e a +10°C misturam-se com uma solução de 0,11 mol (4,4 g) de soda cáustica em 100 ml de água. Agita-se durante 30 minutos e depois da diluição com água acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. A massa cristalina precipitada é separada por filtração, e lavada com água e é seca ao ar. 0 rendimento e de 24,4 g de N-(4-trifluormetilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida (composto 2). Ponto de fusão em metanol 205 a 2O6°C.
Exemplos de preparação
A estrutura de todos os compostos descritos adiante foi confirmada por análise elementar e por espectros IR e
5. Ν- (4-α1οΓθάΐί1νιαΓϊΏ6ίοχί)-ί5Ώϋ-5-5^1ΐ3οχηζο1-4--θ5Γΐ)θxamida
0,1 mol (19,4 g) de 4-clorodifluormetoxianilina, dissolvidos em 180 ml de acetonitrilo, são misturados gota a gota a temperatura ambiente com uma solução de 0,05 mol (7,3 g) de cloreto de ácido 5-metilisoxazol-4-carfooxílico em 30 ml de acetonitrilo, mediante agitação. Agita-se por mais 20 minutos e separa-se por filtração o líquido do sal prsipitado. 0 filtrado é concentrado â secura a pressão reduzida. Ofetem-se assim 28,5 g (94,2% do rendimento teórico) de um produ to cristalino.
Ponto de fusão /recristalizado em ciclohexano-acetona 20:1 (v/v)_?í 112-113°C.
Analogamente ao exemplo descrito acima são preparados também os seguintés compostos de fórmula I.
6. N-(4-fluorfenil)-ispxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 162 a 164°c) obtido a partir do cloreto de ácido isoxazol-4-carboxílico e 4-fluoranilina.
7. N-(4-clorofenil)-isoxazol-4-carboxamida / de ponto de fusão 175 a 177°C (decomposição )__7 obtido a partir de cloreto de ácido isoxazol-4-carboxílico e 4-cloroanilina.
8. N-(4-bromofenil)-isoxazol-4-carboxamida /”de ponto de fusão 184 a 186° C (decomposição)__7 obtido a partir do cloreto de ácido isoxazol-4-carboxílico e 4-bromoanilina.
9. N^Ur.ÍQ.dfi,fanAl.).r..A,g,QXaa9Àr,á.zXiarteai^Í,<3a / de ponto de fusão 207 a 2O8°C_7 obtido a partir de cloreto de ácido isoxazol-4-carboxílico e 4-iodoanilina.
10.
11.
12.
13.
N- (4-nitrofenil)-isoxazol-4-carboxamida / de ponto de fusão 208 a 2lo°C (decomposição)_7 obtido a partir do cloreto do ácido isoxazol-4-carboxílico e 4-nitroanilina.
N-(3,4-metilenodioxifenil)-isoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 168 a 169°C) obtido a partir de cloreto do ácido isoxazol-4-carboxílico e 3,4-metilenodioxianilina.
N- (4-benzoilfenil)-isoxazol-4-carboxamida /de ponto de fusão 197 a 199°C (decomposição)_7 a partir do cloreto do ácido isoxazol-4-carboxxlico e 4-aminobenzofenona.
r'í- (4-fluor fenil )-5-etilisoxazol-4-carbox amida (de ponto de fusão 75 a 77°C) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 4-fluoranilina
14. N-(4-clorofenil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 103 a 105°C) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 4-carboxílico e 4-cloroanilina.
15. H-(4-bromofenil)~5-etilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 117 a 118°C) a partir de cloreto do acido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 4-bromoanilina.
16. ;T-(4-n,itr.Qfe,nil.)-.5.-etilisoxazol-4-carb.o.x amida (de ponto de fusão 139 a 141°C) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carbox£lico e 4-nitroanilina.
17. N-(3,4-metilenodioxifenil)-5-etilisoxazol-4-carboxamlda (de ponto de fusão 105 a 106°C) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 3,4-metilenodioxianilina
18. N-(4-trifluormetoxjfenil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 52 a 54°C) a partir de 5-etilisoxazol-4-carboxamida e 4-trifluormetoxianilina
19. N- (4-benzoilfenil),-.5-etilisQxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 168 a 170°C) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 4-aminobenzofenona.
20.
21.
N-/ 4-(4-fluorbenzoil)-fenil 7-5-etilisoxazQl-4-carboxamida (de ponto de fusão 153 a 155°C) a partir de cloreto de ácido 5-etilisoxazol-4-carboxilico e 4-(4-fluorbenzoil)-anilina.
(4- clorobenzo i 1) - f en i 1_ 7- 5- et i l isoxazo1-4- carboxamida (de ponto de fusão 159 a 161°c) a partir de cloreto de ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 4-(4-clorobenzoil)-anilina
22. N-/ 4-(4-bromobenzoil)-fenil 7-5-etilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 178 a 181°C) a partir de cloreto de ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 4-(4-bromobenzoil)-anilina.
N- (4-benzoilfenil) -5-propillsoxazol-4-.carboxam.iâa (de ponto de fusão 134 a 135°C) a partir de cloreto do ácido 5-propilisoxazol-4-carboxílico e 4-aminobenzofenona.
N- (4-clorofenil) -5-butilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 81 a 92°C) a. partir de cloreto de ácido 5-butilisoxazol-4-carboxílico e 4-cloroanilina.
N-(4-benzoilfenil)-5-butilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 108 a 110°C) a partir de cloreto do ácido 5-foutilisoxazol-4-carboxílico e de 4-aminobenzofenona.
H-(4-fluorfenil)-5-trifluormetilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 97°C) a partir de cloreto de ácido 5-trifluormetilisoxazol-4-carboxílico e 4- fluor anil ina
N-(4-cloro fen il)-5-tri f1uor met ili spxazo1-4-carboxamida (de ponto de fusão 90 a 92°c) a partir de cloreto do ácido 5-trifluormetil-isoxazol-4-carboxílico e 4-cloroanilina.
N-(4-nitrofenil)-5-trifluormetilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 136 a 138°C) a partir de cloreto do ácido 5-trifluormetil-isoxazol-4-carboxílico e 4-nitroanilina
N- ¢3./ 4-met il enod iox i- f eni 1) - 5-tr i f 1 uor met ilisox azol-4-carboxamida (de ponto de fusão 114 a 116°C) a partir de cloreto de ácido 5-trifl uormetilisoxazol-4-carboxílico e 3,4-metilenodioxianilina.
H-(4-trifluormetilfenil)-5-clorometillsoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 136 a 137°c) a partir de cloreto de ácido 5-clorometilisoxazol-4-carboxílico e 4-trifluormetilanilina.
N- (4-trifluortnetilfenil) -5-fenilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 159 a 160°C) a partir de cloreto de ácido 5-fenilisoxazol-4-carboxílico e 4-trifluormetilanilina.
N- (4-fluorfenil) -5-fenillsoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 151 a 153°C) a partir de cloreto do ácido 5-fenilisoxazol-4-carboxílico e 4-fluoranilina.
M~. (4-met i 1 sul.£on.í 1 f eni 1) - 5-meti 1 isoxazo 1 -4- car box.a-. mida (de ponto de fusão 170 a 172°C) a partir de cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e 4-metilsulfonilanilina.
N-benzil-N-(4-trifluormetilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 87 a 89°C) a partir de cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e N-benzil-4-trifluormetilanilina.
N- (3.5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-metilispxazol-4-carboxamida /de ponto de fusão 199 a 2O3°C (decomposição)_7 a partir de cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e 3,5-di-t-butil-4-hidroxianilina
N-(5-cloro-2-piridil)-isoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 254 a 255°C) a partir de cloreto de ácido isoxazol-4-carboxílico e 2-amino-5-cloropiridina.
N- (5-cloro-2-piridil)-5-etilispxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 133 a 136°c) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílido e 2-amino-5-cloropiridina.
N-(5-bromo-2-piridil)-5-etilisoxazol-4-carboxamlda (de ponto de fusão 144 a 145°C) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 2-amino-5-bromopiridina.
N- (5-nitro-2-oiridil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 236 a 237°C) a partir de cloreto do ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico e 2-amino-5-nitropiridina.
N- (5-cloro-2--piridil).-5-.fenilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 160 a 161°C) a partir de cloreto do ácido 5-fenilisoxazol-4-carboxílico e 2-amino-5-cloropir idina, ponto de fusão 155 a 157°C) a partir de cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e 5-aminoindol.
N-(6-indazolil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 198 a 202°C) a partir de cloreto de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e 6-aminoindazol.
N- (5-indazolil) -5-,metilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 218 a 22O°c) a partir de cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-oarboxílico e 5-aminoindazol.
N- alil-N-fenil-5-metilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 79 a 85°C) a partir de cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxilico e N-alilanilina.
H-Z 3-(1,1,2,2-tetrafluoretpxi)-fenil 7-5-metilisoxazol-4-carboxamlda (de ponto de fusão 97°C) a partir de cloreto de ácido 5- mêtilisoxazol-4-carboxílico e 3- (1,1, 2, 2-tetrafluoretoxi)-anilina.
N- (4-cianofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 197 a 200°C) a partir de cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e 4-cianoanilina.
H-(4-metilmercaptofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 134 a 136°C) a partir de cloreto do ácido 5-metiliso,kazol-4-carboxílico e 4-metilmercaptoanilina.
H- (4, 6-dimetil-2~~piridil) -5-metilisoxazol-4-cgtrboxamida (de ponto de fusão 210 C) a partir de cloreto de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e 2-amino-4, 6“dimetilpiridina.
N-(4,6-di meti1-2-paraz in ill-5-metilisoxazol-4-carboxamida (de ponto de fusão 222 a 226°C) a partir de ^cloreto do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico e 2-amino-4, 6-dimfetilpirazina.
N- (4-trifluormefoxifenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida. Dissolvem-se 0,1 mol (28,6 g) de N- (4-trifluormetoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida em 100 ml de etanol e a 20°G misturam-se com uma solução de 0,11 mol (4,4 g) de soda cáustica em 100 ml de água. Agita-se durante 30 minutos e depois de diluição com água acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. A massa cristalina gue precipita é separada por filtração, é lavada com água e seca ao ar. Obtem-se assim 27,7 g (97,1% do rendimento teórico) de N-(4-trifluormetoxifenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida de ponto de fusão 171-176°C (de etanol).
Analogamente ao exemplo descrito acima foram preparados também os seguintes compostos de fórmula la ou Ib.
2-ciano-3-hidroxi-N-/~4- (l, 1, 2, 2-tetrafluoretoxi)-fen.il. /-crotonamida (de ponto de fusão 166-164°C)
a partir de N-/~4- (lz lz 2, 2-tetrafluoretoxi)-fenil__/-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
N- (5-cl0ro-2-pirid.il.).-2-cianp-3-hidroxicrotpn amida /de ponto de fusão 213 a 215°C (decomposição)__7 a partir de N- (5-cloro- 2-piridil) -5-metilisoxazol-4-carboxamida.
53 N- (2-glpro-3-piridil)-2-cianQ.-3-hidrpxi.crptonamida (de ponto de fusão 128 a 131°c) a partir de N-(2-cloro-3-piridil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
N-(4-benzoil.fenil )-2--C.iano-3-hidroxicrotonamida (de ponto de fusão 186 a 188°C) a partir de N-(4-benzoilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida.
H-/ 4-(4-clorobenzoil)-fenil 7-2-ciano-3-hidroxi-4-metilcrotonamida (de ponto de fusão 157 a 159°C) a partir de N-/~4- (4-clorobenzoil)-fenil_J7-5-etilisoxazol-4-carboxamida.
1Τ-1Ί-/~4- (4-bromobenzoil) -fenil /-2-ciano-3-hidroxicro tonamida (de ponto de fusão 221 a 223°C) a partir de 4-(4-bromobenzoil)-fenil_7-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
N-/~4-(4-metoxibenzoil)-fenil /-2-ciano-3-bidroxicrotonamida (de pontode fusão 74 a 75°C) a partir de N-/”4-(4-metoxibenzoil)-fenil_7-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
N-/~4- (4-meti.lbenzoil) -fenil 7-2-çiano-3-hid;roxicrotonamida (de ponto de fusão 177 a 179°C) a partir de N-/”4- (4-metilbenzoil)-fenil_J7-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
59 N- (5-cloro-2-piriâil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilcrotonamida (de ponto de fusão 206 a 208°C) a partir de
N- (5-cloro-2-piridil )-5-etilisoxazol-4-carboxa.mida.
17- (5-bromo- 2-piridil) -2-ciano-3-hidroxi-4-metilcrotonamida (de ponto de fusão 200 a 2O2°C (decomposição)) a partir de N-(5-bromo-2-piridil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida.
2-ciano-3-hidroxi-4-.metl 1-N- (4-nitrofeni 1) -crotonamida (de pf. 202 a 2O3°C (decomposição) a partir de N-(4-nitrofenil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida
N- (3,4-metilenodloxifenil·) -2-ciano-3-nidroxi-4-meT11crotonamida (de pf. 99 a 100°c) a partir de R-(3,4-metilenodioxifenil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida,
R-(4-benzoilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-propilcrotpnamlda a partir de N-(4-benzoilfenil)-5-butilisoxazol-4-carboxamida, N~(5-bromo-2-piridil)-2-ciano-3-h idroxicrofonamida / de pf. 220 a 223°C (decomposição)_7a partir de N-(5-bromo-2~piridil)~5-metilisoxazol-4-carboxamida.
65. R-/4-(4-clorobenzoil)-fenil /~2-ciano-3-hidroxlcrotonamida /de pf. 219 a 223°C (decomposição)__/ a partir de 24-(4-clorobenzoil)-fenil__7-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
66. N-Z 4- (4-fluorbenzoil)-fenil /-2-ciano-3-hidroxicrotonamida /~de pf. 229 a 231°C (decomposição) J a partir de R-/~4-(4-fluorbenzoil)-fenil__7-5-metilisoxazo1-4-carboxamida.
67. R-Z4- (4-fluorbenzoil)-fenil /-2-ciano-4-metil-3-hidroxicroton.amida. (de pf. 147 a 148°C) a partir de R-Z~A- (4-fluorbenzoil)-fenil->7-5-etilisoxazol-4-carboxamida.
N-/~4-(4-bromobenzoil)-fenil /-2-ciano-3-hidroxi-4metilcrotonamida (de pf. 153 a 155°C) a partir de N4- (4-bromofoenzoil)-fenil__7-5-etilisoxazol-4-carboxamida.
69. N- (4-trifluormetox.i) - fenil-2-clanp-3-hidroxi-4-met ilcrotonamida (de pf. 166 a 167°C) a partir de N-(4-trifluormetoxi)-fenil-5-etilisoxazol-4-carboxamida.
70. N-(4-fluorofenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilcrptonamida (de pf. 145°C) a partir de N-(4-fluor fenil)-5-etilisoxazol-4-carhoxamida.
71- N- (3.4-metilenodioxifenil,)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilcrotonamida (de pf. 99 a 100°C) a partir de N-(3.4-metilenodioxi£enil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida 2. N- (4-metilsul fonil) -.fenil-2-ciano-3-hÍdroxicrotonamlda (de pf. 196 a 198°c) a partir de N-(4-metilsulfonil )-fenil-5-metilisoxazol-4-carboxamida
N-alil-N-fenil-2-ciano-3-hidroxicrotonamida (de pf.
a 50°C) a partir de N-alil-N-fenil-5-metilisoxazol-4- car.boxamida.
N- (4-etoxiça.rbonilmetil-2-tiazolil)-2-ciano-3-hidroxiorotonamida (de pf, 147°C) a partir de N-(4-etoxicarbonilmetil-2-tiazolil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
75· N- (2-b©rLZ imldazolxll- 2- ciano-3-h idrox ierotongmida (de ponto de decomposição > 300°C) a partir de N-(2-benzimidazolil)-5-metilisoxazol-4-carboxamid.a.
76 N- (4-metil-2-tiazolil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida / de pf. 210 a 212°G (decomposição )_/a partir de N-(4-metil-2-tiazolil)-5-m2tilisoxazol-4-carboxamida.
ΊΊ Ν-(4-cloro-2-benzotiazolil)-2-ciano-3-hióroxicrotonami •«O *— da / de pf. 211 a 213 C (decomposição)__/ a partir de N (4-cloro-2-benzot iazolil )-5-metilisox azol-4-carboxamida
N-(3-piridil)-2-ciano-3-bidroxicrotonamida / de pf.
240 a 25O°C (decomposição )_7 a partir de N-(3-piridil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
N~ (4, 6-dimetil·-2-piridil) -2-ciano-3-hidroxIcrotonamida (de pf. 184 a 186°c) a partir de H-(4,6-dimetil-2-piridil)-5-metilisoxasol-4-carboxamida
H-(4,6-dimetil-2-pirimidil)-2-çiano-3-hidroxicrotonamida (de pf. 221°G) a partir de N-(4, 6-dircetil-2-pirimidil )-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
V-(6-indazolil) -2»ci_ano-3-hiàroxicrotonamiáa (de pf.
> 300°C) a partir de N«(6-indazolil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
N- (5-indazolil.) - 2-ciano-3«b idròxlcrotonamida (de pf. 220 ?a 223°G) a partir de H-(5-indazolil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
N- (.4-carboxi-3-hidroxifenil) -2-ciano-3-hidroxicrotonamida / âe P£· 242 a 246°C (decomposição)__/ a partir de N-(4-carboxi-3-hidroxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
84. N-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-2-ciano-3-bidroxicrotonamida /~de pf. 248 a 252°C (decomposição )__7 a partir de N-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida.
E— (4-carboxi-3-clorofenil)-2-ciano-3-hiâroxicrotonamida /~de pf. 218 a 224°C (decomposição)_7 a partir ♦ X
de N- (4-carboxi-3-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
IT- (4-hidroxifenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida /~de ponto de decomposição 184 a 186°C (decomposição)__7 a partir de N-(4-hidroxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
H-/?-(4-trif1uormetilfenoxi)-fenil 7-2-ciano-3-hidroxi-4-metllcrotonamida (de pf. 147 a 149°C) a partir de N-/~4-(4-trifluormetilfenoxi)-fenil_7 -5-metilisoxazol-4-carboxamida
N-/ 4-(4-trifluormetilfenoxi)-fenil 7-2-ciano-3-hidroxicrotonamida (de pf. 171 a 173°C) a partir de IT-Z4- (4-trifluormetilfenoxi)-fenil__7-5-metilisoxazol-4-carboxamida
H-metil-H-(4-trifluormetilfenil) - 2-ciano-3-hidroxicrotonamida ( de pf. 69 a 7O°c) a partir de N-metil-N- (4-trifluormetil£enil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
Piperidida do ácido 2-hidroxietiliderÍOcianoacático a partir de N- (5-rnetil-4-isoxazolilcarbonil) -piperidina
4-metilpiperidida do ácido 2-hidrox.ietilidenocianoacéti-co a partir de N-(5-metil-4-isoxazolil-carbonil)-4-hidroxipiperidina
17- (.4-car.boxibutil) - 2-ciano-3-b idroxicrotonamida (de ponto de fusão 92°G) a partir do ácido N-(5-metil-4-isoxazolilcarbonil) -5-atnino valer ico.
3 H-(4.=.et oxicarbon ilb.ut.il) - 2-ciano-3-hidroxicrotonamida (a partir de N-(4-etoxicarbonilbutil)-5-metil39
isoxazol-4-carboxamida.
N-(6-carboxibexil)-2-ciano-3-bidroxicrotonamlda (de ponto de fusão 93 a 94°C) a partir do ácido N- (5-metil-4-isoxazolil-carbonil)-7-aminoheptanoico.
- 40 Quadro 4
Compostos de fórmula I
Exemplo R-, N2
OHj H
Η H
f»—
Cl
Η H
H
Q1
Quadro 4 (continuação) Exemplo
C2H5
C2H5 yy.,
02H5 /
Br
Tabela 4 (continuação)
Quadro 4 (continuação)
Exemplo NQ R-j,
R<
Quadro 4 (continuação)
Exemplo
V
Quadro 4 (continuação)
Exemplo
NS R-l R2 R,
jssassaí
Quadro 4 (continuação)
Exemplo
N2 Εχ R2

Claims (22)

  1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças cancerígenas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo numa quantidade até 300 mg por unidade de dosagem, de pelo menos um composto de fórmula I, Ia ou Ib das suas eventuais formas estereoisoméricas e/ou eventualmente de pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em gue
    R1 representa
    a) hidrogénio
    b) alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,
    c) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, substituido uma ou mais vezes por
    1) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    d) fenilo,
    R representa
    a) hidrogénio,
    b) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
    c) fenilalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, especialmente benzilo,
    d) alcenilo com 2 a 3 átomos de carbono,
    R representa
    a) um radical heterociclico insaturado, com 1,
    2 ou 3 núcleos, possuindo no sistema de anel 3 a 13 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, dos quais no máximo um é diferente de azoto, insubstituído ou substituido uma ou mais vezes por
    1) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
  2. 2) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
  3. 3) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituido uma ou mais vezes por
    Jl
    b)
    3.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo
  4. 4) alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono,
  5. 5) alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituido uma ou mais vezes por
    5.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
  6. 6) nitro,
  7. 7) hidroxi,
  8. 8) carboxi,
  9. 9) carbamoilo,
  10. 10) grupos oxo, um radical de fórmula II ser iguais rentes e representam (II) ou dife1) hidrogénio,
    2) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono
    3) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono subs tituido uma ou mais vezes por
    3.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo, , 4 ,5
    4) em gue R representa hidrogénio e R e r em conjunto com o anel fenilo de fórmula II formam um anel naftalino,
    4 5
    5) em que R representa hidrogénio e R e g
    r formam um radical metilenodioxi,
    6) alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono,
    7) alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
    7.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    8) alguilmercapto com 1 a 3 átomos de carbono,
    9) alguilmercapto com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
    9.1. halogeneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    10) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
  11. 11) nitro,
  12. 12) ciano,
  13. 13) hidroxi,
  14. 14) carboxi,
  15. 15) alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono,
  16. 16) carboalcoxi com 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquilo,
  17. 17) benzoilo,
  18. 18) benzoilo substituído uma ou mais vezes por
    18.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    18.2. alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
    18.3. alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono,
  19. 19) fenilo,
  20. 20) fenilo substituído uma ou mais vezes por
    20.1. alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono,
    20.2. halogéneo tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    20.3. alquilo com 1 a 3 átomos de carbono
  21. 21) fenoxi,
  22. 22) fenoxi substituído uma ou mais vezes por
    22.1. alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituído uma ou mais vezes por
    22.1.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    22.2. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    22.3. alquilo com 1 a 3 átomos de carbo no substituído uma ou mais vezes por
    22.3.1. halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    c) um radical de fórmula III
    -(CH2) n-G0°R10 (UI) na gual R^° representa
    1) hidrogénio
    2) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, n é um número inteiro compreendido entre
    1 e 12,
    2 3 ?
    d) R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4 a 9 membros substituído por
    1) carbonilo no átomo de azoto adjacente ao átomo de carbono,
    2 3
    e) R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 5 a 6 membros de fórmula IV
    ΛΛ
    -Nv Λτ (IV) na qual W representa
    1) - ch2-.
    2) - CH2-GH
    3) - CH2-CH-, i
    ch3
    4) - CH7-CH-,
    I
    CÃ 2 5
    5) - CH2-CH-, i
    OH
    6) - CH2-O- OU
    7) - CH2-SR7 representa
    a) hidrogénio,
    b) alquilo com 1 a 17 átomos de carbono,
    c) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituido uma ou mais vezes por halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    d) fenil-alguilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, especialmente benzilo,
    O
    Ru representa
    a) hidrogénio,
    b) metilo,
    c) alcenilo com 2 a 3 átomos de carbono, em combinação com uma substância veicular fisiologicamente aceitável e eventualmente com outros aditivos e/ou outras subs- 53 -
    tancias auxiliares, conferindo-se posição uma forma apropriada para adminis· tração.
    a com2§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, numa quantidade até 300 mg por unidade de dosagem, pelo menos um composto de fórmula I, Ia ou Ib, das suas eventuais formas estereoisoméricas e/ou de pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    (I) na qual
    R2
    R' representa
    a.) hidrogénio,
    b) alquilo com 2 a 6 átomos de carbono,
    c) alquilo com 1 a 4 átomos de carbono subs tituido ou uma ou mais vezes por
    l) halogéneo, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
    d) fenilo representa
    a) hidrogénio,
    b) alcenilo com 2 a 3 átomos de carbono,
    c) benzilo, .representa wfcraecfas
    OTKHKraiJWtE arjZ-AJ&iSiiuM·· fâ ^Ti^^TiSíSCEESEsr,.,,..^^
    R representa
    a) piridilo substituído uma ou mais vezes por
    b)
    1)
    2)
    3)
    4)
    5) um radical de hidrogénio halogéneo, tal como fluor, clorc bromo ou iodo, nitro alquilo com 1 a 3 átomos de carbono alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, formula 11'
    4 5 6 na gual R , R , R podem ser iguais ou diferentes e representam
    1) halogéneo, tal como fluor, cloro
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
EP0607774B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 alpha
ATE174219T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha
ES2124800T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta.
DK0607777T3 (da) * 1993-01-08 1999-08-16 Hoechst Ag Anvendelse af leflunomid til inhibering af interleukin 8
TW314467B (pt) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE59712561D1 (de) * 1996-03-12 2006-04-13 Sanofi Aventis Deutschland Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen
DE19610955A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
BR9712005A (pt) * 1996-09-04 1999-08-24 Pfizer Derivados de indazol e seus usos como inibidores de fosfodiesterase (pde) tipo IV e produ-Æo do fator de necrose de tumor (tnf)
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
CA2302438A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
PT903345E (pt) * 1997-08-08 2001-01-31 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazolo-4-carboxamida
KR20010031783A (ko) * 1997-11-04 2001-04-16 데이비드 존 우드 Ｐｄｅ4 억제제 중 인다졸에 의한 카테콜의 생등입체성치환을 기재로 하는 치료상 활성인 화합물
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
CA2328962A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
HRP20050176A2 (en) * 1999-12-16 2005-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel processes for making - and a new crystalline form of-leflunomide
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
KR20020072312A (ko) * 2000-02-15 2002-09-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 레플루노미드를 합성하는 방법
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
WO2003082826A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
JP2006505571A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
RU2280464C2 (ru) * 2004-03-22 2006-07-27 Александр Иванович Петенко Способ получения сухого пробиотического препарата "бацелл"
AU2005265131B2 (en) 2004-06-17 2012-02-23 Infinity Discovery, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
WO2008011453A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
CN101675040A (zh) * 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ617066A (en) 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
CA2748057C (en) * 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
SG10201401169QA (en) 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
EP2451773A2 (en) 2009-07-09 2012-05-16 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
CN103153295A (zh) 2010-08-24 2013-06-12 艾格埃克斯制药有限公司 来氟米特和丙二腈酰胺类似物的新用途
CN103179962B (zh) 2010-10-29 2017-03-22 艾格埃克斯制药有限公司 丙二腈酰胺类似物在神经病理性疼痛中的用途
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
EP2685975A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of benzofuranylsulfonates
EP2685983B1 (en) 2011-03-17 2016-05-18 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of imidazotriazinones
EP3019482B1 (en) 2013-02-25 2018-08-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
TN2016000197A1 (en) 2013-11-22 2017-10-06 Genzyme Corp Novel methods for treating neurodegenerative diseases.
EP3805233B1 (en) 2014-01-13 2024-03-06 Aurigene Oncology Limited (r) and (s) enantiomers of n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinooxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazole-carboxamide as irak4 inhibitors for the treatment of cancer
EA201692418A1 (ru) * 2014-06-20 2017-04-28 Ауриджен Дискавери Текнолоджиз Лимитед Замещенные индазольные соединения в качестве irak4 ингибиторов
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
JP6797839B2 (ja) * 2015-06-17 2020-12-09 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ テリフルノミドの新規製造方法
EP3585772B1 (en) 2017-02-24 2023-10-11 Merck Patent GmbH 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
IL269536B (en) 2017-03-31 2022-07-01 Aurigene Discovery Tech Ltd Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
JP7225114B2 (ja) 2017-04-24 2023-02-20 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド ジヒドロオロト酸オキシゲナーゼの阻害剤としての三置換ベンゾトリアゾール誘導体の使用方法
FI3704108T3 (fi) 2017-10-31 2024-05-23 Curis Inc Irak4-estäjä yhdistelmässä bcl-2-estäjän kanssa käytettäväksi syövän hoitoon
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
BR112023020669A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-12 Curis Inc Terapias de combinação para o tratamento de câncer
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases
CN117126078B (zh) * 2022-05-19 2025-11-25 四川大学 一类化合物及在治疗hDHODH介导的疾病中的用途
EP4382097A1 (en) 2022-11-25 2024-06-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising teriflunomide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178596C (nl) * 1975-06-05 1986-04-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden.
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64314A (en) 1993-12-28
CZ290737B6 (cs) 2002-10-16
CZ290717B6 (cs) 2002-10-16
NZ238165A (en) 1994-08-26
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
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AU649421B2 (en) 1994-05-26
YU48765B (sh) 1999-11-22
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KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
RU94033835A (ru) 1996-04-20
TW211558B (pt) 1993-08-21
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BR9008022A (pt) 1993-04-06
SK281316B6 (sk) 2001-02-12
AU5799294A (en) 1994-07-07
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JPH11343285A (ja) 1999-12-14
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LV10575A (lv) 1995-04-20
YU88491A (sh) 1995-03-27
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NO180118B (no) 1996-11-11
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CS145091A3 (en) 1992-01-15
PT97689A (pt) 1992-02-28
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
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RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
LV10575B (en) 1996-04-20
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CZ290474B6 (cs) 2002-07-17
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
US5494911A (en) 1996-02-27
CN1051074C (zh) 2000-04-05
TW205004B (pt) 1993-05-01
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JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
AU6546890A (en) 1991-12-10
AU662465B2 (en) 1995-08-31
CA2083179C (en) 2001-10-23
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
IL98163A (en) 1996-01-31
SK281317B6 (sk) 2001-02-12
ES2102367T3 (es) 1997-08-01
IE911694A1 (en) 1991-11-20
FI925211L (fi) 1992-11-17
US5532259A (en) 1996-07-02
IL98163A0 (en) 1992-06-21
NO924433L (no) 1992-11-17
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
NO180118C (no) 1997-02-19
HU222234B1 (hu) 2003-05-28
SK281318B6 (sk) 2001-02-12

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