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EP0141847A1 - Pyridazionone, ihre herstellung und verwendung, pyridazinone enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyridazionone, ihre herstellung und verwendung, pyridazinone enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
EP0141847A1
EP0141847A1 EP84901989A EP84901989A EP0141847A1 EP 0141847 A1 EP0141847 A1 EP 0141847A1 EP 84901989 A EP84901989 A EP 84901989A EP 84901989 A EP84901989 A EP 84901989A EP 0141847 A1 EP0141847 A1 EP 0141847A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pyridazinone
aryl
carbon atoms
pyridazinones
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP84901989A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hermann Amschler
Wolf-Rüdiger Ulrich
Manfrid Eltze
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0141847A1 publication Critical patent/EP0141847A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms

Definitions

  • the invention relates to pyridazinones, their preparation and use and medicaments containing pyridazinones.
  • 6-aryl-3- [2H] pyridazinones as starting materials or intermediates for the synthesis of pharmaceuticals and crop protection agents and processes for their preparation are described, for example, by Baddar et al. [J. Chem. Soc. 1965, 3342], Steck [J. Heterocycl. Chem. 11 (1974) 755, Albright et al. [J. Heterocycl. Chem. 15 (1978) 881], Schreiber et al. [Bull. Soc.Chim. France 2 (1973) 625], Pitarch et al. [Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica 9 (1974) 644] and Curran et al. [J. Med. Chem. 17 (1974) 273] or are i.a. known from the following descriptions DE-OS 2435 244, DE-OS 2445681, DE-OS 2757923.
  • 6-Aryl-3 [2H] pyridazinones with certain effects are e.g. known from the following descriptions DE-OS 2427943, DE-OS 28 10 267, DE-OS 2845 220, EP-OS 8391, EP-OS 10 156, JA-OS 58008 015 and US-PS 4397854.
  • 6- (4-Methoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone is described by Steck; Pitarch et al .; in DE-OS 2435 244 and DE-OS 23 10 267.
  • 6- (4-n-butoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone is described in DE-OS 2435 144.
  • 6- (3-trifluoromethylphenyl) -3 [2H ] pyridazinone and 6- (4-trifluoromethylphenyl) -3 [2H] pyridazinone are described by Albright et al.
  • the invention relates to 6-aryl-3 [2H] pyridazinones of the general formula I.
  • one of the substituents R1 or R2 represents a hydrogen atom and the other represents an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyloxy group having 3 to 5 carbon atoms, an alkynyloxy group having 3 to 5 carbon atoms or a trifluoromethyl group and X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and their pharmacologically acceptable salts with bases for use as a bronchospasmolytic.
  • Alkoxy, alkenyloxy and alkynyloxy are straight-chain or branched. The double bond or triple bond of alkenyloxy or alkynyloxy does not start from the carbon atom that binds to the oxygen atom.
  • alk ⁇ xy, alkenyloxy and alkynyloxy are n-butoxy, n-propoxy, ethoxy, methoxy, 2,2-dimethylpropyloxy, isopentyloxy, isobutoxy, sec-butoxy, isopropoxy, buten-2-yloxy, allyloxy, methallyloxy, propyne -2-yloxy; preferred alkoxy are n-propoxy, isopropoxy and isobutoxy.
  • Suitable salts are salts with inorganic and organic bases.
  • the cations of the alkali metals or alkaline earth metals are primarily used as cations for salt formation, but the corresponding cations of organic nitrogen bases, such as amines or aminoalkanols, amino sugars, etc., are also used.
  • One embodiment of the invention are 6-aryl-3 [2H] pyridazinones of the general formula Ia
  • R1a is a hydrogen atom
  • R2a is an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or an alkenyloxy group with 3 or 4 carbon atoms and
  • Xa represents an oxygen atom or sulfur atom, and their pharmacologically acceptable salts with bases for use as
  • R1b is an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or an alkenyloxy group with 3 or 4 carbon atoms
  • R2b is a hydrogen atom
  • Xb represents an oxygen atom or a sulfur atom, and their pharmacologically acceptable salts with bases for use as a bronchospasmolytic.
  • Preferred representatives of embodiment Ia are those in which R2a is a
  • Methoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy group means.
  • Preferred representatives of embodiment Ib are those in which R1b represents an n-propoxy or trifluoromethyl group, the meaning of sulfur atom over oxygen atom being preferred for Xb.
  • the invention also relates to the new compounds of the general formula Ic
  • R1c ' or R2c represents a hydrogen atom and the other an alkoxy group with 1 to 5 carbon atoms, an alkenyloxy group with 3 to 5 carbon atoms, an alkynyloxy group with 3 to 5 carbon atoms or a trifluoromethyl group and
  • Xc represents an oxygen atom or a sulfur atom, wherein Xc is not an oxygen atom when R1c is a hydrogen atom and R2c is a methoxy, n-butoxy or trifluoromethyl group or when R1c is a trifluoromethyl group and R2c is a hydrogen atom, and their pharmacologically acceptable salts with bases.
  • Preferred representatives of the configuration lc are those in which R1c is hydrogen, R2c n-propoxy, isopropoxy or isobutoxy and Xc is an oxygen atom, or R1c is hydrogen, R2c methoxy or 3-methylbutoxy and Xc is a sulfur atom, or R1c n-propoxy or trifluoromethyl, R2c is hydrogen and Xc is a sulfur atom.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the 6-aryl-3 [2H] pyridazinones of the general formula I and their pharmacologically tolerable salts with bases, which is characterized in that
  • the oxidation (dehydrogenation) according to process variant a) takes place according to methods known to the person skilled in the art. For example, dehydration with bromine in glacial acetic acid [Steck et al. J.Amer. Chem.Soc. 75 (1953) 1117]; in the presence of precious metals of subgroup 8, e.g. Palladium or platinum [DE-OS 27 57 923]; with chromium trioxide [Overend et al. J.Chem.Soc. 1947, 239] with nitrobenzenesulfonic acids or nitronaphthalenesultonic acids, preferably with their sodium or ammonium salts [GB-PS 1, 168,291].
  • process variant b) is carried out analogously to Schreiber et al. [Bull. Soc.chim. France 2 (1973) 625].
  • the morpholinobutyric acid III is reacted with hydrazine hydrate under reflux in a lower alkanol, for example n-butanol.
  • this can be done by Reaction of the corresponding acetophenone with glyoxylic acid and morpholine obtained morpholinium salt of compound III in acidic solution with hydrazine hydrate.
  • process variant c) takes place according to methods known to the person skilled in the art.
  • the compounds IV are reacted analogously to DE-OS 24 45 681 in the presence of basic compounds, such as alkali metal carbonates or hydroxides or lower alkanolates or tertiary amines, with methanol or aqueous methanol at room temperature or slightly elevated temperature, from the salt formed the acid is released and heated with 1 to 1.5 mol of hydrazine hydrate, at least one neutral, but preferably acidic medium being maintained.
  • basic compounds such as alkali metal carbonates or hydroxides or lower alkanolates or tertiary amines
  • the 6-aryl-3 [2H] pyridazinones I are converted into the salts by methods known to those skilled in the art.
  • the inorganic or organic base whose salt is desired is used as the alkaline reactant.
  • the salts are obtained, for example, by reacting the pyridazinones I with the stoichiometric equivalent of an appropriate base, for example sodium hydroxide or sodium methanol, or converting readily soluble salts into poorly soluble salts by double reaction.
  • an appropriate base for example sodium hydroxide or sodium methanol
  • R1c and R2c have the meaning given above, used.
  • the compounds II, III and IV are known or can be prepared by known processes.
  • Example 1 6- (4-n-propoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone a) 28 g of 5- (4-n-propoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one are combined in one Solution of 24.2 g of caustic soda and 35.4 g of sodium metanitrobenzenesulfonate in 400 ml of water are heated under reflux for 2 hours. Activated carbon is added, the reaction solution is filtered while hot and cooled to room temperature. By adding more concentrated. Hydrochloric acid, the solution is acidified to pH 1-2; the solid is suction filtered, washed acid-free with water and dried. 25.2 g (90.9% of theory) of the title compound are obtained with an mp of 166-168 °. After recrystallization from ethanol the mp rises to 169 °
  • 6- (3-ethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one; Mp 117 °: 6- (3-n-propoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one; Mp 90 °; 6- (3-allyloxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one, m.p. 113-114 °;
  • Example 3 6- (3-trifluoromethylphenyl) -3 [2H] pyridazinone 12.2 g of glyoxylic acid monohydrate are dissolved in 20 ml of ethanol while boiling; after cooling, 23.0 g of morpholine and 25.0 g of 3-trifluoromethylacetophenone are added with cooling and the mixture is stirred at 50 ° for 16 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 300 ml of water and acidified to pH 4.5 with acetic acid. The oil which separates is separated off, taken up in 150 ml of n-butanol and 8 hours with 14 g of 100% hydrazine hydrate Reflux cooked.
  • reaction solution is then evaporated in vacuo, the residue is boiled with 200 ml of 2N hydrochloric acid, cooled, the crystal mass which forms is filtered off with suction and dried. 18.0 g (56.6% of theory) of the title compound of mp. 206-212 ° are obtained. After recrystallization from dimethylformamide / water, the compound melts at 217-218 °.
  • Example 5 6- (4-methoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinthione a) 22 g of 3-chloro-6- (4-methoxyphenyl) pyridazine are refluxed with 11 g of thiourea in 100 ml of ethylene glycol monoethyl ether for 8 hours. After cooling, the mixture is diluted with 500 ml of water and extracted three times with chloroform. The chloroform phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The backlog is out
  • the 6-aryl-3 [2H] pyridazinones of the general formula I and those of the embodiments Ia, Ib or lc have valuable properties which make them commercially usable. Surprisingly, they are characterized by a bronchospasmolytic effect, some of that of theophylline. significantly exceeds. In addition, they have a higher organic effect compared to theophylline.
  • the excellent effectiveness of the 6-aryl-3 [2H] pyridazinones enables their use in human and veterinary medicine, whereby they are used for the treatment and prophylaxis of diseases which are based on diseases of the bronchi.
  • bronchitis chronic obstructive respiratory diseases of various origins
  • the invention therefore furthermore relates to a process for the treatment of mammals which are suffering from one of the abovementioned diseases.
  • the method is characterized in that the sick mammal is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more of the compounds of the formula I.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more of the 6-aryl-3 [2H] pyridazinones of the general formula I or
  • the medicaments are produced by processes known per se, in which compounds are used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredients, the active ingredient content of these mixtures is 0.5 to 95, preferably 15 to 75 percent by weight of the total mixture.
  • the active ingredients or the medicinal products are used in any suitable formulation, provided that the training or maintenance of sufficient active ingredient levels is ensured. can, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses
  • the pharmaceutical preparation of the active ingredient is usually in the form of unit doses which are tailored to the desired administration.
  • a unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single therapeutic dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible. e.g. in the form of a tablet with a score line.
  • compositions according to the invention when in unit doses and for oral administration e.g. are intended for humans, contain about 10 to 500 mg, advantageously 50 to 300 mg and in particular 100 to 300 mg of active ingredient.
  • Parenteral preparations can contain about 2 to 40 mg, advantageously 4 to 30 mg and in particular 10 to 25 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of 0.1 to 12, preferably 1 to 8, in particular 2 to 4 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to administer 3 individual doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 6, preferably 0.5 to 4, in particular 1 to 3 mg / kg body weight.
  • the Active ingredients it has proven advantageous to use the Active ingredients to be administered in a daily dose of 0.5 to 10 mg, preferably 1 to 8 mg, in particular 2 to 5 mg, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses.
  • Preparations for intravenous administration are primarily for acute treatment, e.g. Emergency treatment, appropriate.
  • the therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, e.g. before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient has to be exceeded. In acute cases, a higher dose is administered at the start of treatment. After the desired effect occurs, the dose is reduced to a lower dose.
  • the optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can be determined by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations generally consist of the active compounds according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable pharmaceutical carriers which are used as admixtures or diluents in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a bag or another container, for the therapeutically active ingredient.
  • a carrier can serve, for example, as a mediator for the absorption of medicinal products by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a colorant or as a preservative.
  • tablets, coated tablets, hard and soft capsules for example made of gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups can be used.
  • Tablets can contain inert diluents, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, e.g. Corn starch or alginates; Binders, e.g. Starch, gelatin or acacia; and lubricants, e.g. Aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. They can additionally be provided with an overlay which can also be designed in such a way that it causes a delayed dissolution and absorption of the drug in the gastrointestinal tract, so that e.g. better tolerance, protracting or retardation is achieved.
  • Gelatin capsules can mix the drug with a solid, e.g. Calcium carbonate or kaolin, or an oily, e.g. Olive, peanut or paraffin oil, thinners included.
  • Aqueous suspensions which can optionally be prepared at short notice.
  • Suspending agents e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone tragacanth or acacia
  • Dispersing and wetting agents e.g., polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or lecithin
  • Preservatives e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates
  • Flavoring agents Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
  • Powders and granules dispersible in water can contain the medicinal substances in mixtures with dispersing, wetting and suspending agents, for example those mentioned above, and with sweeteners, flavoring agents and colorants.
  • Emulsions can contain, for example, olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as, for example, acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • Suppositories are used for rectal application of the medicinal products, which are produced with the help of binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycol.
  • sterile injectable aqueous suspensions for the parenteral use of the drugs, sterile injectable aqueous suspensions, isotonic saline solutions or other solutions, the dispersants or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. Propylene or butylene glycol.
  • the inhalative application of the compounds according to the invention is also preferred. These are administered either directly as a powder or by nebulizing the solutions or suspensions containing the compounds according to the invention.
  • the nebulization can take place in a conventional manner, for example by compressed air nebulizers or ultrasound nebulizers.
  • Administration from spray cans, in particular those with a conventional metering valve (metering aerosols) is particularly advantageous.
  • Dosing aerosols make it possible to provide a defined amount of active ingredient per spray. So-called synchronous inhalers are particularly advantageous here, with which the release of active substance can take place synchronously with inhalation. Suitable synchronous inhalation devices are e.g. disclosed in DE-PS 1945 257, DE-PS 19 17 911 and DE-OS 20 55 734.
  • the active ingredients are preferably used in micronized form, particle sizes of less than 10 ⁇ m being advantageous.
  • the active ingredients are used in the usual way Dispersed blowing agents, preferably with the aid of a dispersant.
  • Dispersed blowing agents preferably with the aid of a dispersant.
  • Mixtures of trichlorofluoromethane (Frigen ® 11) and dichlorodifluoromethane (Frigen ® 12) are particularly suitable as blowing agents, it being possible to replace trichlorofluoromethylthane in whole or in part with 1, 1,2-trichlorotrifluoroethane (Frigen ® 113).
  • Particularly suitable dispersants are the sorbitan esters (Spane ® from Atlas GmbH) and lecithin which are customary for this purpose.
  • the dispersant is dissolved in the less volatile propellant component, which is refrigerated.
  • the micronized active ingredient or the micronized active ingredients are stirred into the solution.
  • the dispersion is filled into spray cans. After crimping, the more volatile blowing agent component is pressed on.
  • the active ingredient (s) can, if appropriate, also be formulated in microencapsulated form with one or more of the stated carriers or additives.
  • Tablets with 100 mg of 6- (4-n-propoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone, 40 kg of active ingredient, 24 kg of milk sugar and 16 kg of corn starch are granulated with 4 kg of polyvinylpyrrolidone (MW ⁇ 25,000) in 5.5 liters of water and passed through a sieve of 1.25 mm mesh size is pressed. After drying, 10 kg of carboxymethyl cellulose, 4 kg of talc and 2 kg of magnesium stearate are added. The granules are pressed on an eccentric machine into tablets of 9 mm in diameter, 250 mg in weight and a hardness of 4 to 5 kg.
  • Capsules containing 15 mg of 6- (4-isopropoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone, 150 mg of active ingredient, 845 mg of microcrystalline cellulose and 5 mg of amorphous silica are finely powdered, mixed well and filled into size 4 hard gelatin capsules.
  • the 6-aryl-3 [2H] pyridazinones of the general formula I have a bronchospasmolytic effect which in some cases that of theophylline. significantly exceeds. In addition, they have a higher organ-selective effect compared to theophylline, as the comparison of bronchospasmolysis on the isolated, spontaneously contracted tracheal chain of guinea pigs shows with regard to the positive inotropic effect on the electrically irritated left atrium of the rat.
  • Theophylline has long been used as a broncholytic in the treatment of bronchial asthma and other spastic conditions of smooth bronchial muscles. Its side effects, especially those on the cardiovascular system, are known [cf. Ehrhart / Ruschig, Medicines, Verlag Chemie Weinheim / Bergstrasse 1972, Vol. 1, Page 341, Vol. 2, Page 258; Schulze-Werner Haus Pharmakotherapie 4 (1981) 168 to 177].
  • Organs can be measured under isometric conditions by applying the
  • Test substance in a cumulative, semi-logarithmically increasing concentration e.g. 1x10 -6 + 2x10 -6 + 7x10 -6 + 2x10 -5 etc. mol / 1
  • a relaxation is brought about, whereby after each single dose of the test substance a constant relaxation response is waited before the next higher concentration is applied.
  • a complete dose-response curve of the test substance is thus obtained for a period of 20 to 30 minutes.
  • the respective relaxation is expressed as a percentage of the maximum relaxation that can be achieved by administration of (-) isoprenaline (10 -6 mol / 1).
  • the measure of the bronchodilatory activity is the concentration of the test substance, which causes 50% of the maximum achievable relaxation, expressed by the negative logarithm of the EC 50 mol / 1: -lg [EC 50 ].
  • Isometric contractions HSE force transducers K-30; Watanabe-Schreiber Linear Corder Mark 5
  • HSE stimulator 7 V, 3 ms, 2 Hz
  • the measure of the cardiotonic activity is the concentration of the test substance, which increases the contraction force of the atrium by 40% above the initial value [EC 40pot mol / 1], expressed by the negative logarithm of the [EC 40pot ]: - lg [EC 40pot ] .
  • the toxicity studies are carried out on female NMRI mice (body weight 23-30 g).
  • the animals (5 animals per dose) receive food and water ad libitum.
  • Different doses of the substances are administered once as a suspension in methocel by gavage.
  • the observation period is 7 days.
  • the dose tolerata (DJ) ie the highest dose at which no animals die yet, is determined by observation.
  • Table II shows the results of testing the inhibition of histamine-induced bronchospasm in anesthetized guinea pigs.
  • Vmax e maximum flow rate of the breathing air during expiration
  • a method for the simultaneous registration of pharmacodynamic or toxic effects on inner sensitive receptors, on respiration and on the cardiovascular system of guinea pigs [U. Kilian, E. Müller, E. Ch. Dittmann and J. Hamacher, drug research 28 (II) 1699-1708, 1978].
  • the pneumotachogram arm was recorded on anesthetized (ethyl urethane 1.25 g / kg ip), monovagotomized, spontaneously breathing guinea pigs ( ⁇ , 350-450 g).
  • Column A shows how many out of 10 animals the latency more than doubled 30 minutes after application of the active ingredient. In brackets, how many out of 10 animals the latency more than tripled.
  • Latency is the time from the start of acetylcholine nebulization to the appearance of clear asthma symptoms.
  • Guinea pigs (250-350 g) are exposed to an acetylcholine mist (0.06% in 0.9% sodium chloride solution; ultrasonic nebulizer Heyer Use 77) twice in a sealed plexiglass cylinder (volume: 5 l) every 20 minutes. The time from the start of nebulization to the onset of significant breathing efforts (possibly more hypoxic
  • the latency period is measured and referred to as the latency period.
  • the latency is 2 minutes.
  • the test substance is administered orally using a pharyngeal tube (standard dose 100 ⁇ mol / kg, volume 1 ml 4% methocel suspension in 0.9% sodium chloride solution / kg).
  • the animals are again exposed to the acetylcholine mist and the latency times are measured. Extending the latency to at least twice the length is considered a protective effect.

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Description

Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzneimittel
Technisches Gebiet Die Erfindung betrifft Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung und Pyridazinone enthaltende Arzneimittel.
Stand der Technik
6-Aryl-3-[2H]pyridazinone als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte für die Synthese von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln sowie Verfahren zu ihrer Herstellung werden beispielsweise beschrieben von Baddar et al. [J. Chem. Soc. 1965, 3342], Steck [J. Heterocycl. Chem. 11(1974)755, Albright et al. [J. Heterocycl. Chem. 15(1978)881], Schreiber et al. [Bull. Soc.Chim. France 2(1973)625], Pitarch et al. [Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica 9(1974)644] und Curran et al. [J. Med. Chem. 17(1974)273] oder sind u.a. aus folgenden Beschreibungen bekannt DE-OS 2435 244, DE-OS 2445681, DE-OS 2757923.
6-Aryl-3[2H]pyridazinone mit bestimmter Wirkung sind z.B. aus folgenden Beschreibungen bekannt DE-OS 2427943, DE-OS 28 10 267, DE-OS 2845 220, EP-OS 8391, EP-OS 10 156, JA-OS 58008 015 und US-PS 4397854.
6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon wird beschrieben von Steck; Pitarch et al.; in DE-OS 2435 244 und DE-OS 23 10 267. 6-(4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon wird beschrieben in der DE-OS 2435 144. 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon und 6-(4-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon werden beschrieben von Albright et al.
Darstellung der Erfindung Bestimmte 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I weisen nun eine starke bronchospasmolytische Wirkung auf.
Gegenstand der Erfindung sind 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I
worin einer der Substituenten R1 oder R2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmolytikum.
Alkoxy, Alkenyloxy und Alkinyloxy sind geradkettig oder verzweigt. Die Doppelbindung bzw. Dreifachbindung von Alkenyloxy bzw. Alkinyloxy geht nicht von dem Kohlenstoffatom aus, das an das Sauerstoffatom bindet. Als Beispiele für Alkόxy, Alkenyloxy und Alkinyloxy seien genannt n-Butoxy, n-Propoxy, Ethoxy, Methoxy, 2,2-Dimethylpropyloxy, Isopentyloxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Isopropoxy, Buten-2-yloxy, Allyloxy, Methallyloxy, Propin-2-yloxy; bevorzugte Alkoxy sind n-Propoxy, Isopropoxy und Isobutoxy.
Als Salze kommen Salze mit anorganischen und organischen Basen in Betracht. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine oder Aminoalkanole, Aminozucker etc. zur Anwendung. Beispielsweise seien die Salze von Natrium, Magnesium, Calcium, Dimethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin-, N-Methylglucosamin genannt.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sind 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel Ia
(Xa) (Ia),
worin
R1a ein Wasserstoff atom,
R2a eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen und
Xa ein Sauerstoff atom oder Schwefel atom bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als
Bronchospasmolytikum. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel Ib
worin R1b eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R2b ein Wasserstoffatom und
Xb ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmolytikum.
Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung Ia sind solche, in denen R2a eine
Methoxy, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy oder Isobutoxygruppe bedeutet. Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung Ib sind solche, in denen R1b eine n-Propoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt, wobei für Xb die Bedeutung Schwefelatom gegenüber Sauerstoffatom bevorzugt ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel lc
worin einer der Substi tuenten R1c 'oder R2c ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Xc ein Sauerstoffatom oder ein Schwefel atom bedeuten, wobei Xc nicht ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn R1c ein Wasserstoff atom und R2c eine Methoxy-, n-Butoxy- oder Trifluormethylgruppe oder wenn R1c eine Trifluormethylgruppe und R2c ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen. Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung lc sind solche, in denen R1c Wasserstoff, R2c n-Propoxy, Isopropoxy oder Isobutoxy und Xc ein Sauerstoffatom, oder R1c Wasserstoff, R2c Methoxy oder 3-Methyl butoxy und Xc ein Schwefelatom, oder R1c n-Propoxy oder Trifluormethyl, R2c Wasserstoff und Xc ein Schwefelatom bedeuten.
Bevorzugte Vertreter der Erfindung zur Verwendung als Bronchospasmolytikum sind
6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinthion
6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon
6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion
6-(4-Isobutoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon
6-[4-(3-methyIbutoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinthion 6-(3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion
6-(4-Isopropoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon
6-(4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon
6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon wobei die vier erstgenannten bevorzugt sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ein 6-Aryl-tetrahydropyridazinon der allgemeinen Formel II
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyrida zinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt, oder b ) eine Morphol i nobuttersäure der al l gemeinen Formel II I
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt, oder
c) eine Acrylsäure der allgemeinen Formel IV
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt.
Die Oxydation (Dehydrierung) nach Verfahrensvariante a) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise kann die Dehydrierung mit Brom in Eisessig [Steck et al. J.Amer. Chem.Soc. 75(1953)1117]; in Gegenwart von Edelmetallen der 8. Nebengruppe, z.B. Palladium oder Platin [DE-OS 27 57 923]; mit Chromtrioxid [Overend et al. J.Chem.Soc. 1947, 239] mit Nitrobenzolsulfonsäuren oder Nitronaphthalinsultonsäuren, bevorzugt mit deren Natrium- oder Ammoniumsalzen [GB-PS 1, 168,291] vorgenommen werden.
Die Umsetzung nach Verfahrensvariante b) erfolgt analog Schreiber et al. [Bull. Soc.chim. France 2(1973)625]. Beispielsweise wird die Morpholinobuttersäure III in einem Niederalkanol, z.B. n-Butanol, mit Hydrazinhydrat unter Rückfluß umgesetzt. Alternativ kann das durch Reaktion des entsprechenden Acetophenons mit Glyoxyl säure und Morpholin erhaltene Morpholiniumsalz der Verbindung III in saurer Lösung mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahrensvariante c) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Verbindungen IV analog der DE-OS 24 45 681 in Gegenwart von basischen Verbindungen, wie Alkalimetallcarbonaten oder -hydroxiden oder -niederalkanolaten oder tert.-Aminen, mit Methanol oder wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur umgesetzt, aus dem entstehenden Salz die Säure in Freiheit gesetzt und diese mit 1 bis 1,5 Mol Hydrazinhydrat erhitzt, wobei mindestens ein neutrales, vorzugsweise jedoch saures Milieu aufrechterhalten wird.
Die Oberführung der erhaltenen Aryl pyridazinone I (X = Sauerstoff) in die Arylpyridazinthione I (X = Schwefel) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Arylpyridazinone I analog Albright et al. [J.Heterocycl. Chem. 15(1978)881] mit Phosphoroxidhalogeniden bei 80-120°C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol, Xylol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise ohne
Lösungsmittel .zu den entsprechenden 6-Aryl-3-halogenpyridazinen umgesetzt, deren Reaktion (Jahine et al . [Ind.J. Chem. 16B( 1978 ) 1000-1003] ) mit Thioharnstoff, z.B. durch 5 - 10-stündiges Erhitzen in einem Niederalkanol, wie n-Butanol, Methyl- oder Ethylcellosolve bei 100 bis 140°C, zu den Arylpyridazinthionen I führt.
Die Oberführung der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone I in die Salze erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Als alkalischer Reaktionspartner wird diejenige anorganische oder organische Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält die Salze beispielsweise, indem man die Pyridazinone I mit dem stöchiometrischen Äquivalent an entsprechender Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriummethanol at umsetzt, oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt. Für die Herstellung der neuen Verbindungen lc werden entsprechende Ausgangsverbindungen IIc, IIIc oder IV c
worin R1c und R2c die oben angegebene Bedeutung haben, eingesetzt.
Die Verbindungen II, III und IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Fp. bedeutet Schmelzpunkt, Temperaturangaben erfolgen in ºC.
Beispiel 1: 6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon a) 28 g 5-(4-n-Propoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on werden in einer Lösung von 24,2 g Ätznatron und 35,4 g Natrium-metanitrobenzolsulfonat in 400 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man fügt Aktivkohle zu, filtriert die Reaktionslösung noch heiß und kühlt sie auf Raumtemperatur ab. Durch Zugabe von konzentrierter. Salzsäure wird die Lösung auf pH 1-2 angesäuert; der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhält 25,2 g (90,9 % d.Th.) der TitelVerbindung mit einem Fp. von 166-168°. Nach Umkristallisation aus Ethanol steigt der Fp. auf 169º
b) Analog erhält man
6-(4-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, Fp. 175°, Ausb. 72,3 % d.Th, 6- (4-i-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, Fp. 178°, Ausb. 64,4 % d.Th.; 6- (4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, Fp. 177°, Ausb. 33,8 % d.Th; 6-(3-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 140°, Ausb. 29,3 % d.Th.; 6- (3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 147°, Ausb. 87,5 % d.Th.; 6-(3-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 150°, Ausb. 50,9 % d.Th.; 6-(3-sec.Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 131°, Ausb. 71,8 % d.Th.; 6-(4-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 152°, Ausb. 91,9 % d.Th.; 6-(4-Propinyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 170°, Ausb. 26,9 % d.Th.; 6-(4-Isobutoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 184°, Ausb. 79,7 % d.Th.; 6-(4-sec.Butoxyphenyl)-3L2H]pyridazinon; Fp. 153°, Ausb. 68,7 % d.Th.; 6-(4-Isopentyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon ; Fp. 180°, Ausb. 88,6 % d.Th. aus den entsprechend substituierten 6-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onen.
c) Die als Ausgangsmaterial verwendeten 6-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-one werden wie folgt hergestellt:
10 g 6-(4-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on werden mit 12,8 g Allylbromid und 14,6 g Kaiiumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die Lösung wird heiß filtriert, der Filterkuchen wird mit heißem Aceton ausgewaschen und die gesammelten Fil träte werden eingedampft. Man erhält 10,6 g (87,6 % d.Th.) 6-(4-Allyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on vom Fp. 130-132°. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 135°. Analog erhält man
6-(4-Ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 143°; 6-(4-n-Propoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 149º; 6-(4-n-Butoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 129º; 6-(4-Propinyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 185°; 6-(4-Isopropyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydroρyridazin-3-on, Fp. 162º; 6-(4-sec.Butoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 119°; 6-(4-Isobutoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 150°;
6-[4-(3-Methylbutoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, F. 118°; durch Umsetzung der entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylbromide mit 6-(4-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on. Analog erhält man
6-(3-Ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on; Fp. 117°: 6-(3-n-Propoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on; Fp. 90º; 6-(3-Allyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 113-114º;
6-(3-sec.Butoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on; Fp. 84°; durch Umsetzung der entsprechenden Alkyl- bzw. Alkenylbromide mit 6-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Beispiel 2: 6-(4-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon
Zu einer Lösung von 14,0 g 6-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on in 250 ml Eisessig werden unter Rühren und Erhitzen auf 90-100° langsam 3,3 ml Brom in 25 ml Eisessig zugetropft. Die Lösung wird weitere 30 Minuten erhitzt und mit Wasser auf das dreifache Volumen verdünnt, der Feststoff wird abgesaugt. Der Filterkuchen wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan erhält man 13,2 g (91 % d.Th.) der Titelverbindung mit dem Fp. 192-193°.
Beispiel 3: 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon 12,2 g Glyoxylsäuremonohydrat werden in 20 ml Ethanol unter Aufkochen gelöst; nach dem Abkühlen werden unter Kühlung 23,0 g Morpholin und 25,0 g 3-Trifluormethylacetophenon zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei 50° gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen und mit Essigsäure auf pH 4,5 angesäuert. Das sich abscheidende öl wird abgetrennt, in 150 ml nButanol aufgenommen und mit 14 g 100 %-igem Hydrazinhydrat 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 200 ml 2 N Salzsäure aufgekocht, abgekühlt, die sich bildende Kristall masse abgesaugt und getrocknet. Man erhält 18,0 g (56,6 % d.Th.) der Titel verbindung vom Fp. 206-212°. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser schmilzt die Verbindung bei 217-218°.
Beispiel 4: 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon
16,5 g 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-crotonsäure und 12,2 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 14,7 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit 22 ml 100-%igem Hydrazinhydrat versetzt und 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit ca. 2 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, während 2 Stunden werden daraus 120 ml Methanol abdestilliert. Beim Stehen über Nacht im Kühlschrank kristallisiert die Titel Verbindung aus. Sie wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,5 g (77,3 % d.Th.) vom Fp. 187-190°.
Beispiel 5: 6- (4-Methoxyphenyl)-3[2H] pyridazinthion a) 22 g 3-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-pyridazin werden mit 11 g Thiohamstoff in 100 ml Ethylenglykolmonoethylether 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird nach dem Abkühlen mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus
Ethanol kristallisiert. Man erhält 6,8 g (31,3 % d.Th.) der Titel Verbindung vom Fp. 195°. Analog erhält man 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazint;.ion, Fp. 180°; Ausbeute 92, 9 % d.Th
6-[4-(3-Methylbutoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinthion, Fp. 175°; .Ausbeute
100 % d.Th., 6-(3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion, Fp. 139°; Ausbeute 51, 6 % d.Th. b) 23,2 g 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon werden portionsweise in 63 ml Phosphoroxidtrichlorid unter Rühren eingetragen und anschliessend 1 Stunde bei 100° gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und unter gutem Rühren auf Eis gegeben. Die sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 25 g 3-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)pyridazin vom Fp. 164°.
Analog erhält man 3-Chlor-6-(3-trifluormethylphenyl)pyridazin, Fp. 131°, 3-Chlor-6-[4-(3-methylbutoxy)phenyl]pyridazin, Fp. 145°, 3-Chlor-6-(3-n-propoxyphenyl)pyridazin, Fp. 104°.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I und die der Ausgestaltungen Ia, Ib oder lc besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie zeichnen sich überraschenderweise durch eine bronchospasmolytische Wirkung aus, die diejenige des Theophyllins z.T. erheblich übertrifft. Außerdem weisen sie im Vergleich zu Theophyllin eine höhere organsei ektive Wirkung auf. Die ausgezeichnete Wirksamkeit der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone ermöglicht ihren Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin, wobei sie zur Behand lung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen, verwendet werden. Beispielsweise können chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, Asthma bronchiale) bei Mensch und Tier behandelt.werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver trägliche Menge eines oder mehrerer der Verbindungen der Formel I verabreicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I oder der
Ausgestaltungen Ia, Ib oder lc enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, bei die Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, so beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,5 bis 95, vorzugsweise 15 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung. Die Wirkstoffe bzw. die Arzneimittel werden in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Auf rechterhai tung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden, Oblicherweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessen Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Eihzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar,. z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die orale Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 10 bis 500 mg, vorteil hafterweise 50 bis 300 mg und insbesondere 100 bis 300 mg Wirkstoff enthalten. Parenterale Zubereitungen können etwa 2 bis 40 mg, vorteilhafterweise 4 bis 30 mg und insbesondere 10 bis 25 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 6, vorzugsweise 0,5 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Für die bevorzugte inhalative Verabreichung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 8 mg, insbesondere 2 bis 5 mg, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zu verabreichen.
Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung sind vor allem für die akute Behandlung, z.B. Notfallbehandlung, zweckmäßig.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen , während in anderen Fäl l en die oben angeführte Wirkstoff menge überschritten werden muß. Bei akuten Fäl l en wird zu Beginn der Behandlung eine höhere Dosis verabreicht. Nach Eintreten der gewünschten Wirkung wird auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung dar jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Aplikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgem, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnähme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergi erbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so daß z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wäßrige Suspensionen, die gegebenenfalls kurzfristig zubereitet werden können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethyl cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon Traganthgumnri oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
Im Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischungen mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoff en enthalten. Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe werden Suppositorien verwendet, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykol, hergestellt werden.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, gegebenenfalls kurzfristig herzustellende, wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten.
Die orale Anwendung der Arzneistoffe ist bevorzugt.
Bevorzugt ist auch die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese werden entweder direkt als Pulver oder durch Vernebeln yon die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Lösungen oder Suspensionen verabreicht. Die Verneblung kann dabei auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Preß!uftvernebler oder Ultraschallvernebler, erfolgen. Besonders vorteilhaft ist die Verabreichung aus Sprühdosen, insbesondere solcher mit einem herkömmlichen Dosierventil (Dosier-Aerosole). Mittels Dosier-Aerosolen ist es möglich, pro Sprühstoß eine definierte Menge an Wirkstoff bereitzustellen. Von besonderem Vorteil sind hier sogenannte Synchron-Inhalatoren, womit die Wirkstoffabgäbe synchron zur Einatmung geschehen kann. Geeignete Synchron-Inhalationsvorrichtungen sind z.B. in der DE-PS 1945 257, DE-PS 19 17 911 und DE-OS 20 55 734 offenbart.
Für Inhalationszwecke kommen die Wirkstoffe vorzugsweise in mikronisierter Form zum Einsatz, wobei Teilchengrößen von weniger als 10 μm vorteilhaft sind . Zur Applikation aus Sprühdosen werden die Wirkstoffe in üblichen Treibmitteln dispergiert, vorzugsweise unter Zuhilfenahme eines Dispergiermittels. Als Treibmittel kommen insbesondere Gemische von Trichlorfluormethan (Frigen® 11) und Dichlordifluormethan (Frigen® 12) in Frage, wobei Trichlorfluormßthan ganz oder teilweise durch 1, 1,2-Trichlortrifluorethan (Frigen® 113) ersetzt werden kann. Als Dispergiermittel kommen insbesondere die für diese Zwecke gebräuchlichen Sorbitanester (Spane®der Firma Atlas GmbH) und Lecithin in Frage. Das Dispergiermittel wird in der gekühlt vorgelegten schwerer flüchtigen Treibmittel komponente gelöst. In die Lösung wird der mikronisierte Wirkstoff bzw. werden die mikronisierten Wirkstoffe eingerührt. Die Dispersion wird in Sprühbüchsen eingefüllt. Nach dem Vercrimpen wird die leichter flüchtige Treibmittelkomponente aufgedrückt.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.
Tabletten mit 100 mg 6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 40 kg Wirkstoff, 24 kg Milchzucker und 16 kg Maisstärke werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MG~25 000) in 5,5 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und 2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 bis 5 kg verpreßt.
Kapseln mit 15 mg 6-(4-Isopropoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 150 mg Wirkstoff, 845 mg mikrokristalline Cellulose und 5 mg amorphe Kieselsäure werden feingepulvert, gut vermischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
Dosieraerosol Zubereitung enthal tend 6- (3-Tri fl uormethyl phenyl ) -3 [2H]pyridazinon
0 ,540 g Span® 85 und 0 , 135 g Aroma werden in 10 ,215 g gekühl tem Frigen® 1 gel öst. In di e Lösung werden 0 ,270 g mi kroni sierter Wi rkstoff ei ngerührt und in 24 ml -Dosen ei ngefül l t. Nach dem Vercrimpen werden 14 ,971 g Frigen® 12 eingepreßt. Bei ei nem Kammervol umen des Dosierventi l s von 125 μl werden pro Venti l hub 1 ,6 mg Wi rkstoff al s Aerosol frei gesetzt. Biologische Untersuchungen
Die 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I weisen eine bronchospasmolytische Wirkung auf, welche diejenige des Theophyllins z.T. erheblich übertrifft. Außerdem weisen sie im Vergleich zu Theophyllin eine höhere organselektive Wirkung auf, wie der Vergleich Bronchospasmolyse an der isolierten, spontan kontrahierten Trachealspangenkette des Meerschweinchens zur positiv inotropen Wirkung am elektrisch gereizten linken Vorhof der Ratte erkennen läßt. Theophyllin wird seit langer Zeit als Broncholytikum bei der Behandlung des Asthma bronchiale und anderen spastischen Zuständen der glatten Bronchialmuskulatur verwendet. Seine Nebenwirkungen, besonders die auf Herz und Kreislauf, sind bekannt [vergl. Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, Verlag Chemie Weinheim/Bergstraß 1972, Bd. 1, Seite 341, Bd. 2, Seite 258; Schulze -Werninghaus Pharmakotherapie 4(1981)168 bis 177].
Die relaxierende Wirkung der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone I wurde an der Trachea! spangenkette (Tr.) des Meerschweinchens in vitro geprüft. Die positiv inotrope Wirkung wurde am linken, elektrisch gereizten Vorhof der Ratte (li.V.) in vitro geprüft. Als Maß für die organselektive Wirkung dient der Quotient DR aus [EC40pot ] linker Vorhof und [EC50]Trachea:
DR (dose ratio)
Als Maß für die Wirkungsstärke dient der Quotient W aus [EC50Trachea für Theophyllin (T) und für die geprüfte Verbindung (I):
Die Verbindungen werden in den folgenden Tabellen durch eine laufende Nummer bezeichnet:
1: 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 2: 6- (4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion 3: 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon 4: 6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 5: 6-(4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 6: 6-(4-Isopropoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 7: 6-(4-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 8: 6-(4-Isobutoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon
9 6-(4-sec.Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 10 6-(3-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 11 6-(3-sec.Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 12 6-(4-Propinyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 13 6-(4-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 14 6-(3-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 15 6-(3-TrifluormethyTphenyl)-3[2H]pyridazinthion 16 6-(4-(3-methylbutoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinthion 17 6- (3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion
Tabelle I: Organselektive Wirkung und Toxizität
Fortsetzung Tabelle I:
* Die Werte sind Angaben für die Dosis tolerata.
Die bronchospasmolytische Wirkung der Verbindungen auf die Trachealspangen-Kette des Meerschweinchens wurde in vitro geprüft:
Vier parallele, aus jeweils 6 Einzel ringen bestehende Trachealspangen¬
Ketten des Meerschweinchens (♂ und ♀, 430-600 g) im Organbad [5 ml, KrebsHenseleit-Lösung mit Zusatz von Phentolamin (10-5 mol/1), 37 C, Vorspannung der Organe 2 g, Begasung mit Carbogen] entwickeln nach etwa 20 bis 30 Minuten eine stabile, tonische Spontankontraktur. An diesen dauerkontrahierten
Organen kann unter isometrischen Meßbedingungen durch Applikation der
Prüfsubstanz in kumulativ -halblogarithmisch ansteigender Konzentration (z.B. 1x10-6 + 2x10-6 + 7x10-6 + 2x10-5 usw. mol/1) eine Relaxation herbeigeführt werden, wobei nach jeder Einzeldosis der Testsubstanz eine konstante Relaxations-Antwort abgewartet wird, bevor die nächst höhere Konzentration appliziert wird. Oblr einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten wird somit eine vollständige Dosis-Wirkungskurve der Testsubstanz erhalten. Die jeweilige Relaxation wird als Prozentbruchteil der durch Gabe von (-)Isoprenalin (10-6 mol/1) maximal erreichbaren Relaxation ausgedrückt. Als Maß für die bronchodilatorische Aktivität dient die Konzentration der Testsubstanz, welche 50 % der maximal erreichbaren Relaxation bewirkt, ausgedrückt durch den negativen Logarithmus der EC50 mol/1: -lg[EC50].
Die positiv inotrope Wirkung der Verbindungen wurde am linken, elektrisch gereizten Vorhof der Ratte in vitro geprüft.
Registriert wurden isometrische Kontraktionen (HSE-Kraftaufnehmer K-30; Watanabe-Schreiber Linear Corder Mark 5) isolierter, linker Vorhöfe von Ratten ( ♂, 250-300 g) im Organbad (10 ml, Tyrode-Nährlösung, 31° , Begasung mit Carbogen, Vorspannung der Organe 0,25 g) unter elektrischer Stimulation (HSE-Reizgerät, 7 V, 3 ms, 2 Hz). Nach einer Äquilibrierungszeit von 30 min kann durch Applikation der Prüfsubstanz in kumulativhalblogarithmisch ansteigender Konzentration (z.B. 1x10-6 + 2x10-6 + 7x10-6 2x10-5 usw. mol/1) eine dosisabhängige Zunahme der Kontraktionskraft herbeigeführt werden, wobei nach jeder Einzeldosis der Testsubstanz eine konstante Inotropie-Antwort abgewartet wird, bevor die nächst höhere Konzentration appliziert wird. Die jeweilige Zunahme der Kontraktionskraft wird in % zum Ausgangswert vor der Substanzapplikation ausgedrückt. Als Maß für die kardiotonische Aktivität dient die Konzentration der Testsubstanz, welche die Kontraktions kraft des Vorhofes um 40% über den Ausgangswert verstärkt [EC40pot mol /1] , ausgedrückt durch den negat iven Logarithmus der [EC40pot ] : - l g[EC40pot] .
Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI-Mäusen (Körpergewicht 23-30 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosen der Substanzen werden einmal als Suspension in Methocel per Schlundsonde verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 7 Tage. Die Dosis tolerata (DJ), d.h. die höchste Dosis, bei der noch keine Tiere sterben, wird durch Beobachtung ermittelt. Die mittlere Dosis letal is (LD50), d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben, wird aus der Dosis-Wirkungskurve mittels linearer Regression ermittelt.
Die in-vitro-Befunde werden durch die Ergebnisse von in-vivo-Untersuchungen unterstützt, wie aus Messungen der Bronchospasmolyse am Meerschweinchen hervorgeht.
Tabelle II gibt die Ergebnisse der Prüfung der Hemmung des Histamininduzierten Bronchospasmus an narkotisierten Meerschweinchen wieder.
Tabelle II Prozentuale Hemmung des Histamin-induzierten Bronchospasmus am narkotisierten Meerschweinchen
Vmaxi maximale Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft während der Inspiration
Vmaxe ... maximale Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft während der Exspiration
ZVi . Atemzugvolumen
Es wurde eine Methode zur simultanen Registrierung von pharmakodynamischen bzw. toxischen Effekten an inneren sensiblen Rezeptoren, auf die Atmung und am Herz-Kreislauf-system vom Meerschweinchen verwendet [U. Kilian, E. Müller, E. Ch. Dittmann und J. Hamacher, Arzneimittel -Forschung 28 (II) 1699-1708, 1978]. An narkotisierten (Ethylurethan 1,25 g/kg i.p. ), monovagotomierten, spontanatmenden Meerschweinchen (♂ , 350-450 g) wurde das Pneumotachograrmm registriert. Zur Charakterisierung des durch Histamin (0,09-0,18 /μmol/kg i.v.) ausgelösten Bronchospasmus wurden die maximale Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft während Inspiration ( Vmaxi) und Exspiration (Vmaxe) und das-Atemzugvolumen (ZVi) gemessen. Ein Histaminspasmus vor Substanzgabe wurde mit mehreren Histaminspasmen nach Substanzgabe verglichen. Die Prüfsubstanzen wurden intravenös appliziert. Pro Messung wurden 5 bis 10 Tiere elngesetzt, aus den Ergebnissen wurde der arithmetische Mittelwert errechnet..
Tabelle III Schutzwirkung gegen den Acetylcholin-induzierten Bronchospasmus am wachen Meerschweinchen
In Spalte A ist angegeben, bei wievielen von 10 Tieren sich die Latenzzeit 30 Minuten nach der Applikation des Wirkstoffs mehr als verdoppelt. In Klammemist angegeben, bei wievielen von 10 Tieren sich die Latenzzeit mehr als verdreifacht.
Spalte B gibt die Ergebnisse eines Versuchs wieder, bei dem die Latenzzeit 45 Minuten nach der Applikation bestimmt wurde.
Unter Latenzzeit wird die Zeit von Beginn der Acetylcholin-Vernebelung bis zum Auftreten deutlicher Asthmasymptome verstanden.
Aus der Tabelle III ergibt sich, daß die Verbindung 3 eine erheblich höhere Schutzwirkung gegen den durch Acetylcholin-Vernebelung erzeugten Bronchospasmus beim wachen Meerschweinchen bewirkt als die Vergleichssubstanz Theophyllin.
Die Versuchsdurchführung erfolgt in An.lehung an T. Olsson, Acta Aller- gologica 26, 438-447(1971):
Meerschweinchen (250-350 g) werden in einem verschlossenen Plexiglaszylinder (Volumen: 5 1) zweimal im Abstand von 20 Minuten einem Acetylcholin-Nebel (0,06 % in 0,9 % Natriumchloridlösung; Ultraschallvernebler Heyer Use 77) ausgesetzt. Die Zeit vom Beginn der Vernebelung bis zum Einsetzen deutlicher Atemanstrengungen (unter Umständen hypoxischer
Krampfanfall in Seitenlage) wird gemessen und als Latenzzeit bezeichnet. Im Kontrollversuch (ohne Substanzapplikation) liegt die Latenzzeit bei 2 Minuten. Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt per oral mittels Schlundsonde (Standarddosis 100 μmol/kg, Volumen 1 ml 4 %ige MethocelSuspension in 0,9 %iger Natriumchloridlösung/kg). Nach 30 Minuten (in einer zweiten Versuchsserie nach 45 Minuten) werden die Tiere erneut dem Acetylcholin-Nebel ausgesetzt und die Latenzzeiten gemessen. Eine Verlängerung der Latenzzeit auf mindestens die zweifache Länge wird als Schutzwirkung angesehen.

Claims

Patentansprüche
1 . 6-Aryl -3 [2H]pyridazinone der al l gemeinen Formel I
worin einer der Substituenten Rl oder R2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmolytikum.
2. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel Ia
worin
Ria ein Wasserstoffatom,
R2a eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und Xa ein Sauerstoffatom oder ein Schwefel atom bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmolytikum.
3. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1a und R2a die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und Xa ein Sauerstoffatom bedeutet.
4. 6-Aryl -3 [2H] pyri dazinone der al l gemeinen Formel Ib
worin
R1b eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R2b ein Wasserstoffatom und
Xb ein Sauerstoffatom oder ein Schwefel atom bedeuten, und ihre pharmakologisch vertraglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmolytikum.
5. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1b und R2b die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben und Xb ein Sauerstoffatom bedeutet.
6. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel lc
worin einer der Substituenten R1c oder R2c ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Xc ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, wobei Xc nicht ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn R1c ein Wasserstoffatom und R2c eine Methoxy-, n-Butoxy- oder Trifluormethylgruppe oder wenn R1c eine Trifluormethylgruppe und R2c ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, in denen R1c Wasserstoff, R2c n-Propoxy, Isopropoxy oder Isobutoxy und Xc ein Sauerstoffatom, oder R1c Wasserstoff, R2c Methoxy oder 3-Methyl butoxy und Xc ein Schwefel atom, oder Ric n-Propoxy oder Trifluormethyl, R2c Wasserstoff und Xc ein Schwefelatom bedeuten.
8. Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-3[2H]pyridazinonen der allgemeinen Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein 6-Aryl -tetrahydropyridazinon der al l gemeinen Formel II worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert, oder
b) eine Morphol inobuttersäure der al l gemeinen Formel III
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung, haben, mit Hydrazin umsetzt, oder
c) eine Acryl säure der al lgemeinen Formel IV
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt, und jeweils gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein 6-Aryl-tetrahydropyridazinon der Formel I lc
worin R1c und R2c die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, oxydiert, oder
b) eine Morpholinobuttersäure der Formel IIIc
worin R1c und R2c die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt, oder
c) eine Acrylsäure der Formel IVc
worin R1c und R2c die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und jeweils gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion (X = S) und/oder in das Salz überführt.
10. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1.
11. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch .
12. Arzneimittel, nach einem der Ansprüche 10 oder 11 dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Dosieraerosolzubereitungen handelt.
13. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen.
14. Verwendung von 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen.
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