DE3876813T2

DE3876813T2 - 3(2h)pyridazinon, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltendes mittel gegen srs-a.

Info

Publication number: DE3876813T2
Application number: DE8888100798T
Authority: DE
Inventors: Ryozo Sakoda; Tanaka Nissan Chemical Sakuya; Ken-Ichi Nissan Chemic Shikada; Keizo Tanikawa
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1987-01-20
Filing date: 1988-01-20
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-01-21
Also published as: AU1039688A; EP0275997A1; EP0275997B1; HUT46313A; ATE83773T1; DD287497A5; CA1324792C; HU198696B; DE3876813D1; ZA88309B; DE3876813T4; AU597141B2; SU1584750A3; US4978665A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3(2H)-Pyridazinone, welche als Antagonisten gegen langsam reagierende Substanz von Anaphylaxie (SRS-A) wirken. Die Erfindung betrifft ferner einer Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben.
Bei SRS-A handelt es sich um einen chemischen Mediator, der zusammen mit Histamin und dergl. durch eine allergische Reaktion freigesetzt wird. Seine pharmakologische Wirksamkeit besteht darin, den glatten Bronchialmuskel stark und kontinuierlich zu kontrahieren. Im Hinblick auf dieses Phänomen ist die Substanz seit langem bekannt. 1979 wurde festgestellt, daß es sich bei SRS-A um eine Mischung von Leukotrien C&sub4;, D&sub4; und E&sub4; (im allgemeinen Peptidleukotrien genannt) handelt. SRS-A und seine Beziehungen zu Acosmia wurden eingehend untersucht. Dabei hat man festgestellt, daß ein eindeutiger Zusammenhang von SRS-A mit allergischen Erkrankungen vom unmittelbaren Typ, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Urticaria und Heuschnupfen, besteht. Ferner legen die Forschungsergebnisse nahe, daß eine Beziehung von SRS-A mit verschiedenen Entzündungserkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, usw. besteht.
Man kann daher erwarten, daß eine Verbindung, welche einen Antagonismus gegen SRS-A zeigt, d.h. gegenüber dieser Substanz als Antagonist wirkt, als vorbeugendes oder therapeutisches Arzneimittel gegen Krankheitszustände brauchbar ist, die entweder von Leukotrien C&sub4;, D&sub4; oder E&sub4; oder von einer Mischung derselben verursacht werden.
Als Antagonisten gegen SRS-A wurden FPL-55712 und seine Strukturanalogen sowie einige andere medizinische Substanzen beschrieben [Agents and Actions, Band 9, S.133 bis 140 (1979), Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 20, S.71-81 (1985) und Agents and Actions, Band 18, S.332-341 (1986)]. Bisher wurde jedoch noch kein Beispiel für ihre klinische Anwendung berichtet.
Im folgenden soll die Beziehung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Verbindungen diskutiert werden, die in vorveröffentlichten Druckschriften beschrieben wurden.
Das kanadische Patent 784 639 [im folgenden als Druckschrift (a) bezeichnet] beschreibt 3(2H)-Pyridazinon- Derivate mit Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl in 2-Position, Chlor oder Brom in 4-Position und Benzylamino in 5-Position. Die Druckschrift enthält jedoch keine Beispiele, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner ist die Verwendung der in der Druckschrift (a) beschriebenen Verbindungen auf Herbizide beschränkt, und es findet sich kein Hinweis auf ihre medizinische Verwendung oder ihre pharmakologischen Wirkungen.
Chemical Abstract, 62, 2773b [Bull.Soc.Chim., France, 1964 (9), S.2124-32) (Druckschrift (b)] beschreibt 3(2H)-Pyridazinone mit Wasserstoff oder Diethylaminoethyl in 2-Position, Chlor in 4-Position und Benzylamino in 5-Position. Diese Druckschrift (b) enthält jedoch keine Beispiele, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner enthält die Druckschrift keine Angaben hinsichtlich medizinischer Verwendung oder pharmakologischer Aktivitäten.
Die deutsche Patentanmeldung 1 670 169, veröffentlicht am 5. November 1970 [Druckschrift (c)] beschreibt 3(2)- Pyridazinone mit Wasserstoff oder einer aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe in 2-Position, Chlor oder Brom in 4-Position und Aralkylamino in 5-Position. Diese Druckschrift (c) beschreibt ein Verfahren zur Synthese von Pyridazinon einschließlich die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Anwendung auf Agrikulturchemikalien, ihre Anwendung als Zwischenprodukte für Medikamente oder Farbstoffe oder ihre Anwendung als Zwischenprodukte für verschiedene Verbindungen. Es finden sich jedoch keine Angaben bezüglich ihrer pharmakologischen Aktivitäten, und es sind keine speziellen Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Ferner werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht speziell beschrieben.
In Angew.Chem.International Edition, Band 4, S.292-300 (1965) [Druckschrift (d)] sind 3(2H)-Pyridazinone beschrieben, welche Wasserstoff in 2-Position, Chlor in 4-Position und N-Methylbenzylamino in 5-Position aufweisen. Diese Druckschrift (d) enthält jedoch keine Beispiele, welche den erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen, und es wird keine medizinische Verwendung oder pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen erwähnt
Von den Erfindern wurden umfangreiche Forschungen mit dem Ziel durchgeführt, Verbindungen aufzufinden, welche Antagonismus gegen SRS-A zeigen. Dabei wurde festgestellt, daß 5-subst.-Benzylamino-3(2H)-pyridazinon-Derivate, die verschiedene funktionelle Gruppen und Substitutionsmuster aufweisen, die obige Aufgabe lösen. Derartige Verbindungen sind Gegenstand von Patentanmeldungen [japanische ungeprüfte Patentpublikation 267560/1986 - Druckschrift (e); und japanische ungeprüfte Patentpublikation 075179/1986 - Druckschrift (f)]. Die in den Druckschriften (e) und (f) beschriebenen Verbindungen sind jedoch auf 3(2H)-Pyridazinone beschränkt, die keinen Substituenten in 6-Position (Wasserstoff) aufweisen. Ferner haben die in Druckschrift (f) beschriebenen 5-subst.-Benzylamino-3 (2H) pyridazinon-Derivate Wasserstoff oder 2-Propenyl in 2-Position. In allen Fällen ist jedoch das Ämino in 5-Position ein sekundäres Amino, und es ist keine Verbindung mit tertiärer Aminogruppe beschrieben.
Die Erfinder haben weitere umfangreiche Forschungen mit dem Ziel durchgeführt, Verbindungen mit antagonistischer Aktivität gegen SRA-A aufzufinden. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß 3(2H)-Pyridazinone der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze hinsichtlich der antagonistischen Aktivität gegen SRS-A noch hervorragender sind und daß sie als Wirkstoffe für prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel gegen Erkrankungen brauchbar sind, die durch Leukotrien C&sub4;, D&sub4; oder E&sub4; oder durch eine Mischung derselben, die eine Komponente von SRS-A ist, verursacht werden. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Forschungsergebnis.
Erfindungsgemäß werden 3(2H)-Pyridazinone der folgenden Formel geschaffen:
wobei
R&sub1; Wasserstoff, 2-Propenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;
R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt;
X für Chlor oder Brom steht;
Y Wasserstoff, Nitro, -NHR&sub3;, wobei R&sub3; für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl steht, -AR&sub4;, wobei A für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sub4; für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl mit einer Doppelbindung, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung, Phenyl oder
steht, worin R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, oder Halogen bedeutet;
Z&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -OR&sub6;, worin R&sub6; für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder
steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, -N(R&sub7;)&sub2;, worin R&sub7; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, oder Halogen bedeutet;
Z&sub2; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -OR&sub6;, wobei R&sub6; wie oben definiert ist, -N(R&sub7;)&sub2;, wobei R&sub7; wie oben definiert ist, oder Halogen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sub1; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl steht, Y nicht Wasserstoff ist, und daß dann, wenn R&sub1; für Wasserstoff, Methyl oder 2-Propenyl steht, Y und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Im folgenden wird die Erfindung anhand bevorzugter Ausfürrungsformen erläutert. Spezielle Beispiele der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z&sub1; und Z&sub2; in Formel I werden beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß die vorliegende Erfindung durch diese speziellen Beispiele in keiner Weise beschränkt wird. Bei den folgenden Substituentenbezeichnungen bedeuten n = normal, i = iso, sek. = sekundär und t = tertiär.
R&sub1; umfaßt Wasserstoff, 2-Propenyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und t-Butyl. Von diesen sind Wasserstoff, Ethyl oder Isopropyl bevorzugt. Speziell bevorzugt ist Wasserstoff.
R&sub2; umfaßt Wasserstoff, Methyl, Ethyl und n-Propyl, wobei Wasserstoff bevorzugt ist.
X umfaßt Chlor und Brom.
Y umfaßt Wasserstoff, Nitro, Amino, -NHR&sub3;, wobei R&sub3; für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl steht, -AR&sub4;, wobei AR&sub4; eine Kombination darstellt, wobei A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R&sub4; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sek.-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, sek.-Hexyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 2-n-Propyl-2-propenyl, 1-Methyl-2- propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 2-Propinyl (Propargyl), 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Ethyl-2- propinyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, α-Ethylbenzyl, α-n- Propylbenzyl oder a-n-Butylbenzyl, Fluor, Chlor, Brom und Jod bedeutet. Unter diesen sind bevorzugte Beispiele von Y Nitro und -OR&sub4;, wobei R&sub4; das im Zusammenhang mit der Definition von AR&sub4; genannte Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl oder substituierte Benzyl ist.
Z&sub1; umfaßt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, 3-Phenylpropoxy, 4-Phenylbutoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-n-butylamino, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Z&sub2; umfaßt die gleichen Substituenten, wie sie bei Z&sub1; erwähnt wurden, mit Ausnahme von Wasserstoff. Unter den möglichen Kombinationen von Z&sub1; und Z&sub2; ist eine Kombination der oben erwähnten Alkyl- und/oder Alkoxygruppen bevorzugt, wie 3,4-Dialkoxy oder 3-Alkyl-4-alkoxy. Eine besonders bevorzugte Kombination von Z&sub1; und Z&sub2; stellt 3-Alkoxy-4-methoxy oder 3-Alkyl-4-methoxy dar.
Unter den Verbindungen der Formel I werden bevorzugte Verbindungen durch die Formel IC dargestellt:
wobei R1C Wasserstoff, Ethyl oder i-Propyl bedeutet; X Chlor oder Brom darstellt; R&sub4;, der gleiche Substituent ist wie R&sub4; bei Formel I mit Ausnahme von Wasserstoff; Z1C für Wasserstoff oder -OR&sub6; steht, wobei R&sub6; geradkettiges C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder
bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und Z2C für -OR&sub6; steht, wobei R&sub6; die obige Bedeutung hat.
Unter den Verbindungen der Formel IC sind besonders bevorzugt die Verbindungen Nr. 56, 57, 58, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 84, 85, 86, 88, 89, 90 und 91, wie sie in Tabelle 5 identifiziert sind.
Die Verbindungen der Formel I können je nach der Anwesenheit einer Doppelbindung E- und Z-Form-Isomere aufweisen. Ferner können optische Isomere oder Stereoisomere vorliegen, je nach der Anwesenheit von 1 bis 3 asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese Isomeren und Mischungen derselben.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können nach den folgenden Verfahren 1 bis 5 hergestellt werden. Verfahren 1 oder dessen Säuresalz
In den obigen Formeln haben R&sub1;, R&sub2;, X, Z&sub1; und Z&sub2; die oben bei Formel I angegebene Bedeutung; Ya bedeutet Wasserstoff, Nitro, Amino oder -OR&sub4;, wobei R&sub4; wie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert ist, oder Halogen.
Bei dem Verfahren 1 wird eine 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Verbindung der Formel II mit einem Benzylamin- Derivat der Formel III oder dessen Säuresalz in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Dehydrohalogenierungsmittels, um eine Verbindung der Formel IA zu erhalten. Dabei handelt es sich um eine Verbindung der Formel I mit Ya in 6-Position, wobei Ya wie oben definiert ist.
Bei dem Verfahren 1 wird eine Verbindung der Formel VA
worin alle Symbole die obige Bedeutung haben, als Nebenprodukt gebildet. Dabei handelt es sich um ein Positionsisomeres der Verbindung der Formel IA mit Benzylamino in 4-Position.
Das Bildungsverhältnis der Verbindungen IA und VA hängt in erster Linie von der Polarität des verwendeten Lösungsmittels ab. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, dessen Polarität hoch ist, neigt das Bildungsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindung IA dazu, hoch zu sein. Falls man andererseits ein Lösungsmittel mit niedriger Polarität, wie Benzol, Toluol oder Hexan, verwendet, neigt das Produktionsverhältnis der Verbindung VA dazu, hoch zu sein. Als geeignetes Lösungsmittel für eine effiziente Produktion der erfindungsgemäßen Verbindung IA kommen daher ein Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, ein Amid-Lösungsmittel, wie Formamid, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, ein Alkohol- Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein organisches Amin-Lösungsmittel, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch derselben in Frage. Das gewünschte 5-Benzylaminoisomere IA kann leicht aus dem Gemisch der 4- und 5-Benzylaminoisomeren abgetrennt und gereinigt werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie sie in der organischen Synthese an sich bekannt sind, z.B. durch fraktionierte Umkristallisation oder Silikagel-Chromatographie.
Während der Umsetzung wird Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff erzeugt. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, dem Reaktionssystem ein Dehydrohalogenierungsmittel zuzusetzen, welches ein solches Wasserstoffhalogenid fängt.
Es kommen beliebige Dehydrohalogenierungsmittel in Betracht, solange sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen und in der Lage sind, Wasserstoffhalogenid zu fangen. Als derartiges Dehydrohalogenierungsmittel sei eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder eine organische Base, wie N,N-Dimethylanilin, N,N- Diethylanilin, Trimethylamin, Triethylamin oder Pyridin, genannt. Man kann auch das Benzylamin III-Ausgangsmaterial selbst im Überschuß als den Wasserstoffhalogenid- Fänger einsetzen. Auf diese Weise erhält man in vielen. Fällen vorteilhafte Ergebnisse. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 10ºC bis zum Siedepunkt des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels liegen.
Das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien kann beliebig eingestellt werden. Das Benzylamin-Derivat der Formel III kann in einer Menge von 1 bis 10 Mol, relativ zu 1 Mol des 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Derivats der Formel II, eingesetzt werden. Im allgemeinen ist ein Verhältnis von 1,2 bis 5 Mol/Mol ausreichend.
Das 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Derivat II als eines der Ausgangsmaterialien kann hergestellt werden nach einem herkömmlichen Verfahren oder durch Anwendung einer herkömmlichen organischen Reaktion, wie sie unten beschrieben wird. Genauer gesagt, kann die Verbindung der Formel IIa oder der Formel II, wobei Ya für Wasserstoff steht, nach den in den oben erwähnten Druckschriften (e) und (f) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel IIb oder der Formel II, wobei Ya für Nitro steht, kann ferner aus der Verbindung IIa nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den japanischen ungeprüften Patentpublikationen 1299/1967 und 20096/1969 beschrieben sind und als Verfahren 1-(1) nachstehend gezeigt werden. Verfahren 1-(1) Nitrierung Reduktion
In den obigen Formeln haben R&sub1; und X die bei Formel I angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der Formeln IIc-1 und IIc-2, wobei Ya für Amino steht, können nach dem in der JP-AS 5298/1969 beschriebenen Verfahren bzw. nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem das 6-Amino-4,5-dihalogen-3(2H)- pyridazinon-Derivat, bei dem R&sub1; für t-Butyl steht, mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, behandelt wird, um das t-Butyl in 2-Position zu entfernen.
Verbindungen der Formeln IId-1 und IId-2, bei denen Ya für Hydroxyl steht, und die Verbindung der Formel IId-3, wobei Ya Alkoxy ist, können leicht nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es unten als Verfahren 1-(2) gezeigt ist. Genauer gesagt, kann das 6-Hydroxy-4,5-dihalogenpyridazinon-Derivat gewöhnlich durch die Ringschluß-Kondensationsreaktion eines Hydrazins oder dessen Säuresalzes mit einem Dihalogenmaleinsäureanhydrid hergestellt werden. Ferner kann die Verbindung mit einem Substituenten in 2-Position hergestellt werden, indem man ein Verfahren anwendet, bei dem die Verbindung der Formel IId-2 als Zwischenprodukt eingesetzt wird. Verfahren 1-(2) R&sub1;NHNH&sub2; oder dessen Säuresalz
In den obigen Formeln haben R&sub1; und X jeweils die bei Formel I angegebene Bedeutung, R&sub1;' steht für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder 2-Propenyl, R&sub4;' ist der gleiche Substituent wie das im Zusammenhang mit Formel I definierte R&sub4; mit Ausnahme von Wasserstoff, hal bedeutet Chlor, Brom oder Jod und M steht für ein Alkalimetall.
Unter dem Gesichtspunkt der Reaktionseffizienz oder der Verfahrensführung ist das erstere Verfahren im allgemeinen von Vorteil. Falls jedoch das Hydrazin-Ausgangsmaterial nicht als Handelsprodukt einfach erhältlich ist und nicht leicht oder wirtschaftlich hergestellt werden kann, ist es vorteilhaft, das letztere Verfahren anzuwenden. Zunächst kann das 6-Alkoxy-4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Derivat der Formel IId-3 hergestellt werden durch Umsetzung des 6-Hydroxyderivats der Formel IId-1 oder IId- 2 mit einem Halogenderivat der Formel R&sub4;'-hal in Anwesenheit einer herkömmlichen Base. Hierbei kann sich eine 2- R&sub4;'-Form (IId-1, R&sub1; = R&sub4;') als Nebenprodukt zusätzlich zu der gewünschten O-R&sub4;'-Form (IId-3, R&sub1; = H) bei der Reaktion der Verbindung IId-2 mit R&sub4;'-hal bilden. In einem solchen Fall kann man oftmals gute Ergebnisse erzielen durch Anwendung eines Verfahrens, bei dem die Reaktion durchgeführt wird unter Beschränkung der Menge der Base auf ein Niveau von 1 bis 1,2 Äquiv. oder unter Anwendung eines Verfahrens, bei dem die Verbindung IId-2 mit etwa der gleichen molaren Mengen Ätzalkali behandelt wird, um ein Alkalimetallsalz IId-2' zu isolieren. Das isolierte Alkalimetallsalz wird dann mit R&sub4;'-hal in einem nicht- wäßrigen Lösungsmittelsystem umgesetzt.
Die Verbindungen der Formeln IIe-1 und IIe-2, bei denen es sich um Verbindungen der Formel II handelt, bei denen Ya für ein Halogen steht, können hergestellt werden unter Anwendung des Verfahrens, das in Monatshefte für Chemie, Band 99, 15 (1968), oder in der JP-AS 24029/1972 beschrieben ist. Halogenierung
In den obigen Formeln sind R&sub1;'-hal und X wie bei Verfahren 1-(2) definiert und X' steht für Halogen.
Unter den Benzylaminen der Formel III als weiteres Ausgangsmaterial bei Verfahren 1 können diejenigen, welche kaum als Handelsprodukte erhältlich sind, leicht hergestellt werden nach dem in Druckschrift (e) beschriebenen Verfahren. Verfahren 2 Entfernung der Schutzgruppe
In den obigen Formeln haben R&sub1;, R&sub2;, X, Z&sub1; und Z&sub2; die oben in Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung, M ist ein Alkalimetall, Yb steht für -NHR&sub3; oder -AR&sub4;, wobei R&sub3;, A und R&sub4; wie bei Formel I definiert sind, und R1" bedeutet eine Schutzgruppe.
Das Verfahren 2 umfaßt eine Substitutionsreaktion der Nitrogruppe zwischen einem 6-Nitro-5-benzylamino-Derivat der Formel IB-a oder IB-b und einem Alkalimetallsalz der Formel IV, d.h. M&spplus;Yb&supmin;, um ein 6-subst.-5-Benzylamino- Derivat der Formel IB oder IB' zu erhalten.
Unter den angestrebten Verbindungen kann eine Verbindung mit Wasserstoff in 2-Position des Pyridazinons hergestellt werden auf dem direkten Weg, wie in Verfahren 2-(1) gezeigt, oder auf einem Weg, wie in Verfahren 2-(2) gezeigt, umfassend die Umwandlung des 6-Nitroderivats der Formel IB-b, geschützt in 2-Position mit R1", als Ausgangsmaterial in eine Verbindung der Formel IB-c und anschließende Entfernung der Schutzgruppe R1", um die angestrebte Verbindung zu erhalten. Als Schutzgruppe R1" wird vorzugsweise 2-Trimethylsilylethoxymethyl (Me&sub3;Si OCH&sub2;), Methoxymethyl (MeOCH&sub2;-) oder CO&sub2;R verwendet, wobei R Niedrigalkyl bedeutet. Die Entfernung der Schutzgruppe R&sub1;", kann leicht unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens zur Entfernung derartiger Schutzgruppen durchgeführt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Bescheibung umfaßt das Alkalimetall der Formel M Lithium, Natrium und Kalium. Ein als nucleophiles Mittel bei Verfahren 2 eingesetztes Alkalimetallsalz der Formel IV umfaßt somit ein Alkalimetallamid, ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetalloxid, ein Alkalimetallhydrosulfid und ein Alkalimetallcaptid.
Hinsichtlich des Reaktionslösungsmittels bestehen keine speziellen Beschränkungen, solange es sich nur um ein für die Reaktion inertes Lösungsmittel handelt. Das Lösungsmittel wird jedoch in zweckentsprechender Weise ausgewählt in Abhängigkeit von dem Typ des bei der Reaktion verwendeten Alkalimetallsalzes. Im Falle der Verwendung eines Metallamids wird beispielsweise flüssiges Ammoniak oder ein Ether-Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bevorzugt verwendet. Im Falle der Verwendung eines Alkalimetallhydroxids oder Alkalimetallhydrosulfids erzielt man oft gute Ergebnisse unter Verwendung eines Alkohol-Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder n-Butanol, Dimethylsulfoxid, eines Amid-Lösungsmittels, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, oder eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser. Im Fall der Verwendung eines Metallalkoxids oder Metallmercaptids erfolgt die Reaktion gewöhnlich in dem entsprechenden Alkohol oder Mercaptan. Die Reaktion kann jedoch auch in dem oben erwähnten Ether-Lösungsmittel oder in einem Medium durchgeführt werden, umfassend ein Benzol-Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktanten. Sie liegt im allgemeinen in einem Bereich von -78ºC bis zum Siedepunkt des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels.
Das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann beliebig festgelegt werden. Es reicht aus, das Alkalimetallsalz der Formel IV in einer Menge von 1,2 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des 6-Nitro-5-benzylamino-Derivats der Formel IB-a oder IB-b, zu verwenden.
Die angestrebte Verbindung kann leicht nach Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie sie in der organischen Synthese an sich bekannt sind, wie durch Umkristallisation, verschiedene Silikagel-Chromatographien oder durch Destillation. Verfahren 3
In den obigen Formeln haben R&sub2;, X, Y, Z&sub1; und Z&sub2; die bei Formel I angegebene Bedeutung und R1' und hal sind wie bei dem obigen Verfahren 1-(2) definiert.
Bei Verfahren 3 wird eine Verbindung der Formel I-a,d.h. eine Verbindung der Formel I mit Wasserstoff in 2-Position des Pyridazinons, mit einem Halogeno-Derivat der Formel R&sub1;'-hal umgesetzt, um eine 2-substituierte Verbindung der Formel I-b zu erhalten. Verfahren 3 wird gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Lithiumhydroxid, durchgeführt. Falls R&sub2; in der Formel I-a für Alkyl steht, ist es möglich, ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder n-Butyllithium, zusätzlich zu der obigen anorganischen Base zu verwenden.
Bei Verwendung der anorganischen Base ist ein Keton-Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon oder Diethylketon, ein Amid-Lösungzmittel, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, ein Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder Wasser oder ein Gemisch derselben als Reaktionslösungsmittel bevorzugt und im Falle der Verwendung des Metallhydrids wird vorzugsweise ein Ether-Lösungsmittel eingesetzt. Bei Verwendung der anorganischen Base liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und bei Verwendung des Metallhydrids gewöhnlich im Bereich von -78 bis 60ºC.
Das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann beliebig eingestellt werden. Jedoch wird die Halogenverbindung der Formel R&sub1;-hal im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, relativ zu 1 Mol der Verbindung der Formel I-a eingesetzt. Die angestrebte Verbindung kann nach Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie sie im Zusammenhang mit Verfahren 2 beschrieben wurden. Verfahren 4
In den obigen Formeln haben R&sub1;, R&sub2;, X, A, Z&sub1; und Z&sub2; die im Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung und R&sub4;' und hal sind wie bei Verfahren 1-(2) definiert.
Bei Verfahren 4 wird ein 6-Hydroxy- oder 6-Mercapto-Derivat der Formel IC-a mit einem Halogeno-Derivat der Formel R&sub4;'-hal unter Bildung eines 6-Alkoxy- oder 6-subst.-Mercapto-Derivats der Formel IC-b umgesetzt. Bei Verfahren 4 können die gleichen Reaktionsbedingungen wie bei dem obigen Verfahren 1-(2) oder Verfahren 3 angewandt werden. Verfahren 5

Reduktion

In den obigen Formeln haben alle Symbole die im Zusammenhang mit Formel I gegebene Bedeutung.
Verfahren 5 umfaßt eine Reduktionsreaktion eines 6- Nitroderivats der Formel ID zur Herstellung eines 6-Aminoderivats der Formel IE. Für die Reduktion kann man ein Verfahren, bei dem Natriumhydrosulfit, Natriumsulfid oder dergl. verwendet wird, oder ein Verfahren, bei dem ein Metall, wie Eisen, Zink, Zinn oder dergl., in Anwesenheit einer Säure verwendet wird, einsetzen. Für diese Reduktionsreaktion ist es erwünscht, hohe Temperaturen zu vermeiden oder stark saure Bedingungen mit hoher Säurekonzentration, da eine funktionelle Gruppe, wie Halogen oder Benzyl, in der Verbindung ID unter stark sauren Bedingungen leicht reduziert oder eliminiert wird.
Ein protisches Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Essigsäure oder Wasser oder eine Mischung davon, wird gewöhnlich bevorzugt als Reaktions-Lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von -10 bis 50ºC liegen. Die Reaktion läuft in vielen Fällen glatt ab.
Zusätzlich zu den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen seien die folgenden Verbindungen (in Tabelle 1) als erfindungsgemäße Verbindungen erwähnt. Im Zusammenhang mit der Bezeichnung der Verbindungen bedeutet: n = normal, i = iso, sec = sekundär, Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, Bu = Butyl, Pen = Pentyl, Hex = Hexyl, Hep = Heptyl, Oct = Octyl und Ph = Phenyl. Tabelle 1
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Erwähnt seien eine nichtorale Verabreichung durch Injektion (subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitonel), eine Salze, ein Suppositorium oder ein Aerosol oder eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pillen, Sirup, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen.
Das obige pharmakologische oder veterinäre Mittel enthält eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 99,5 Gew.%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Der erfindungsgemäßen Verbindung oder der Zusammensetzung mit einem Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindung können andere pharmakologisch oder veterinär wirksame Verbindungen einverleibt werden. Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die klinische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung variiert je nach dem Alter, dem Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder dem Symptom oder dergl. des Patienten. Im allgemeinen beträgt eine wirksame tägliche Dosis jedoch 0,003 bis 1,5 g, vorzugsweise 0,01 bis 0,6 g, für einen Erwachsenen. Falls erforderlich, kann jedoch eine Menge außerhalb des obigen Bereichs verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach der ins Auge gefaßten Art der Verabreichung zu verschiedenen, zweckentsprechenden Formulierungen formuliert werden. Dabei können herkömmliche Verfahren angewendet werden, wie sie allgemein bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen zum Einsatz kommen.
Genauer gesagt, können Tabletten, Granulate, Kapseln oder Pillen für die orale Verabreichung hergestellt werden unter Verwendung eines Streckmittels, wie Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannit; eines Bindemittels, wie Sirupen, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; eines Sprengmittels, wie Störke, Carboxymethylcellulose oder seines Calciumsalzes, Kristallcellulosepulver oder Polyethylenglykol; eines Glasmittels, wie Talkum, Magnesium oder Calciumstearat oder kolloidaler Kieselsäure; oder eines Gleitmittels, wie Natriumlaurat oder Glycerin. Die Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Aerosole können unter Verwendung eines Lösungsmittels für den Wirkstoff, wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, oder Polyethylenglykol; eines Surfaktans, wie eines Sorbitfettsäureesters, eines Polyoxyethylensorbitfettsäureesters, eines Polyoxyethylenfettsäureesters, eines Polyoxyethylenethers von hydriertem Rizinusöl oder Lecithin; eines Suspendiermittels, wie Natriumsalz von Carboxymethyl, ein Cellulosederivat, wie Methylcellulose, oder natürlich Kautschuk, wie Tragantgummi oder Gummiarabikum; oder eines Konservierungsstoffes, wie ein p-Oxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid oder ein Salz von Sorbinsäure, hergestellt werden. In ähnlicher Weise können die Suppositorien hergestellt werden unter Verwendung von z.B. Polyethylenglykol, Lanolin oder Kakaobutter.

Testbeispiele

A. Test der antagonistischen Aktivität gegen SRS-A

SRS-A ist ein Gemisch von Leukotrien C&sub4; (im folgenden als LTC&sub4; bezeichnet), Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;), Leukotrien E&sub4; (LTE&sub4;) und dergl. Folglich kann die antagonistische Wirkung gegen SRS-A nach einem der folgenden zwei Testverfahren bewertet werden.
(1) Verfahren zur Untersuchung der antagonistischen Aktivitäten gegen SRS-A, erhalten aus sensitivierten Meerschweinchen.
(2) Verfahren zur Untersuchung der antagonistischen Aktivitäten gegen LTC&sub4;, LTD&sub4; oder LTE&sub4;.
Von den Erfindern wurden die antagonistischen Aktivitäten der Verbindungen der Formel I gegen SRS-A unter Verwendung der folgenden Testverfahren untersucht.

(i) Testverfahren

(1) In vitro-Test

LTD&sub4;-Antagonismus in Meerschweinchen-Trachea

Der Antagonismus gegenüber LTD&sub4; wurde bestimmt an einer isolierten Trachea eines männlichen Meerschweinchens (300 bis 400 g), die als spiraler Streifen präpariert wurde. Die Tracheal-Präparationen werden unter 1 g Spannung in 10 ml Organbädern suspendiert, welche 5uM Indomethacin enthalten. Sie werden vor ihrer Verwendung für 1 h inkubiert. Die Kontraktionsreaktion (contractile response) gegenüber LTD&sub4; (2 x 10&supmin;&sup8; g/ml) wird ermittelt nach der Maximalreaktion gegenüber Histamin (10&supmin;&sup4; M). Die Testverbindungen, aufgelöst in 100%igem Dimethylsulfoxid, werden den Organbädern zugesetzt (Endkonzentration 10&supmin;&sup6; g/ml oder 10&supmin;&sup7; g/ml), und zwar 30 min vor der LTD&sub4;- Zugabe. Anschließend wird die Kontraktionsreaktion auf LTD&sub4; verglichen mit derjenigen des Kontrollwerts, der erhalten wird aus einer paarweise angeordneten Trachea in Abwesenheit der Testverbindungen. LTD&sub4;-induzierte Kontraktionen werden als Prozentwert der Maximalreaktion auf Histamin ausgedrückt. Der Antagonismus wird wie folgt bestimmt:
Antagonismus (%) = (1,0 - % Kontraktion im Test/Kontraktion in der Kontrolle) x 100
FPL-55712 (Fisons Limited), das als selektiver SRS-A- Antagonist bewährt ist, wird als Kontrolle verwendet.

(2) In vivo-Test

Effekt auf anaphylaktische Bronchokonstriktion, hervorgerufen durch endogen freigesetzte SRS-A bei passiv sensitivierten Meerschweinchen

Männliche Meerschweinchen (350 bis 450 g) werden passiv sensitiviert mit intravenöser (i.v.) Injektion von 0,125 ml Kaninchen-Anti-EA(Eialbumin)-Serum (Capple Laboratories), und zwar 1 bis 2 Tage vor dem Experiment. Antigen-induzierte, anaphylaktische Bronchokonstriktionen, hervorgerufen durch endogen freigesetztes SRS-A, werden gemessen mittels eines modifizierten Verfahrens von Konzett und Rosser (Arch.Exp.Path.Pharmak., 195, 71, 1940). Sensitivierte Meerschweinchen werden durch intraperitoneale Injektion von Urethan (1,5 g/kg) anästhesiert.
Die rechte Jugularvene wird für die Verabreichung der Mittel mit einer Kanüle versehen und die Trachea wird mit einer Kanüle versehen, um den Gesamtpulmonarwiderstand zu erfassen. Die Meerschweinchen werden künstlich beatmet unter Verwendung eines Kleintierbeatmers (Shinano, Modell SN-480-7), eingestellt auf ein Atemzug-Volumen von 4,5 ml und eine Rate von 50 Atemzügen/min. Die Änderung beim Pulmonarwiderstand wird mittels eines Druckwandlers (Nihon Kohden, Modell TP-602T) gemessen, der an ein T- Rohr an der Trachealkanüle angeschlossen ist. Die Zunahme beim Luftüberströmvolumen wird ausgedrückt als Prozentwert der maximalen Bronchokonstriktion, erhalten durch Abklemmen der Trachea. Im Anschluß an die chirurgische Vorbereitung werden die Tiere vorbehandelt, und zwar mit Indomethacin (2 mg/kg, 10 min), Pyrilamin (2 mg/kg, 6 min) und Propranolol (0,1 mg/kg, 5 min), bevor die EA-Belastung (0,2 mg/kg) erfolgt. Alle Testverbindungen werden 2 h vor der EA-Belastung oral verabreicht. Inhibierung (%) der Bronchokonstriktion wird wie folgt bestimmt:
Inhibierung (%) = (1,0 - % maximale Bronchokonstriktion im Test/% maximale Bronchokonstriktion in der Kontrolle) x 100.
Die maximale Bronchokonstriktion beträgt 62 ± 6% (Mittelwert ± S.E.M.; n = 6) und die Anzahl der Testtiere beträgt 5 bis 6.

(2) Testergebnisse

(1) In vitro-Test

LTD&sub4;-Antagonismen durch Testverbindungen bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; g/ml sind in Tabelle 2 angegeben. In Klammern sind in Tabelle LTD&sub4;-Antagonismen durch Testverbindungen bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup7; g/ml angegeben. Tabelle 2 Test- Verbindung No. Antagonismus (%)

(2) In vivo-Test

Jede der Testverbindungen Nr. 68 und Nr. 69, welche repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung darstellen, zeigen signifikante Inhibitor-Effekte gegenüber der Kontrollverbindung bei einer Dosis (orale Verabreichung), wie sie in Tabelle 3 angegeben ist (P< 0,05). Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Testverbindung Nr. Dosis(mg/kg) Inhibierung(%)

B. Test der akuten Toxizität

Das Letal-Verhältnis wird bestimmt an männlichen Mäusen vom CD-1(ICR)-Stamm (5 Wochen alt) 7 Tage nach oraler Verabreichung der Testverbindung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4 Testverbindung Nr. Dosis (mg/kg) Letal-Verhältnis Anzahl der Toten/Versuchstiere
Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in vitro als auch in vivo herausragende antagonistische Wirksamkeiten gegen SRS-A und die seine Hauptbestandteile darstellenden Peptidleukotriene aufweisen. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen starke pharmakologische Wirkungen und eine niedrige Toxizität sogar bei oraler Verabreichung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher vielversprechend als brauchbare prophylaktische und therapeutische Arzneimittel gegen verschiedene allergische Erkrankungen vom unmittelbaren Typ, wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urtikaria und Heuschnupfen, verschiedene Entzündungserkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritis oder ischämische Herzerkrankungen, wie Angina pectoris und Myokardinfarkt, welche durch SRS-A oder eines von Leukotrien C&sub4;, D&sub4; und E&sub4; als dessen Bestandteile oder durch eine Mischung derselben induziert werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen einschließlich Bezugsbeispielen und Formulierungsbeispielen näher erläutert. Die Erfindung wird jedoch durch diese Beispiele in keiner Weise beschränkt. In den speziellen Beispielen, in den Bezugsbeispielen oder in Tabelle 5 bedeuten die Symbole "NMR", "IR" und "MS" jeweils "kernmagnetisches Resonanzspektrum", "Infrarot-Spektrum" bzw. "Massen-Spektrometrie". IR wird nach dem Kaliumbromid-Scheibenverfahren gemessen und NMR wird in schwerem Chloroform bestimmt, sofern nicht anders angegeben. Bei den MS-Werten werden lediglich die Hauptsignale oder typische Fragmentsignale angegeben.

Bezugsbeispiel 1

2-Ethyl-4,5-dichlor-6-hydroxy-3(2H)-pyridazinon

Ein Gemisch, umfassend 5,00 g 3,6-Dihydroxy-4,5-dichlorpyridazin, 2,21 g Natriumhydroxid, 5,60 g Ethyljodid, 40 ml Ethanol und Wasser, wird 4 h bei einer Temperatur von 60 bis 70ºC gerührt. Das meiste Ethanol wird unter verringertem Druck abdestilliert. Dann gibt man verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Chloroform zu dem Rückstand. Das Gemisch wird heftig geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird über Natriumsulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält einen hellorangefarbenen Feststoff. Der Feststoff wird mit Benzol behandelt. Man erhält 3,56 g der oben identifizierten Verbindung als farblose Kristalle.
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ : 4.05(2H, q), 1.33(3H, t).
IR (νmax cm&supmin;¹) : 3150, 1635, 1620, 1560, 1510,
MS (m/e) : 208(M&spplus;), 193, 180(100%), 166, 148.

Bezugsbeispiel 2

4,5-Dichlor-6-ethoxy-3(2H)-pyridazinon

27,15 g 3,6-Dihydroxy-4,5-dichlorpyridazin werden in einer durch Auflösen von 6,43 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser hergestellten Lösung gelöst und die Lösung wird gefriergetrocknet. Dabei erhält man 32,80 g Natriumsalz von 3,6-Dihydroxy-4,5-dichlorpyridazin als hellgelbes Pulver. Ein Gemisch, umfassend 14,21 g Natriumsalz, 13,10 g Ethyljodid und 200 ml N,N-Dimethylformamid, wird 4 h bei einer Temperatur von 70 bis 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen hellorangefarbenen Feststoff erhalt. Der Feststoff wird mit 250 ml einer Lösungsmittelmischung aus Benzol-Ethylacetat (3/1, V/V) gewaschen; man gewinnt 2,83 g der oben identifizierten Verbindung, Fp.212 bis 212,5ºC, in Form farbloser Kristalle. Die restliche Waschflüssigkeit wird mit 10 g Silikagel behandelt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält einen hellgelben Feststoff. Der Feststoff wird mit Diethylether gewaschen, wobei man weitere 2,37 g der oben identifizierten Verbindung erhält. (Gesamtausbeute = 5,20 g).
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) : 4.20(2H, q), 1.38(3H, t).
IR (νmax cm&supmin;¹) : 2975, 2850, 1645, 1585, 1380.
MS (m/e) : 208(M&spplus;), 180(100%), 150.
Auf die obige Weise werden unter Verwendung von Isopropyljodid, Benzylbromid und α-Phenylethylbromid anstelle von Ethyljodid die folgenden Verbindungen hergestellt:
4,5-Dichlor-6-i-propoxy-3(2H)-pyridazinon, Fp.210-211ºC,
4,5-Dichlor-6-benzyloxy-3(2H)-pyridazinon, Fp.111-113ºC
bzw.
4,5-Dichlor-6-(α-methylbenzyloxy)-3(2H)-pyridazinon, Fp. 160-161ºC.

Bezugsbeispiel 3

2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy- 4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon

587 mg Trimethylsilylethoxymethylchlorid werden zu einem Gemisch, umfassend 500 mg 4-Chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinon (Verbindung Nr. 17), 911 mg Di-i-propylethylamin und 15 ml Dichlormethan, gegeben und das Gemisch wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit gesättigter Kupfersulfatlösung und einmal mit Wasser in dieser Reihenfolge gewachsen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei man ein gelbes Öl erhält. Das Öl wird durch Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Diethylether als Entwickler gereinigt. Man erhält 600 mg der oben identifizierten Verbindung als gelbes Öl, das beim Stehenlassen allmählich kristallisiert. Die Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 56 bis 57,5ºC.
NMR δ : 6.85(3H, s), 6.69(1H, m), 5.48(2H, s), 4.78, 4.68(2H, d), 4.10(2H, q), 3.88(3H, s), 3.80(2H, t), 1.49(3H, t) , 1.00(3H, t), 0.0(9H, s)
MS (m/e): 484(M&spplus;), 483(100%), 353, 319.
Auf gleiche Weise wie oben wird 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitro- 3(2H)-pyridazinon (gelbe, ölige Substanz) aus 4-Chlor- 5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 87) hergestellt.

Bezugsbeispiel 4

2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4- methoxybenzylamino)-6-methoxy-3(2H)-pyridazinon

Ein Gemisch, umfassend 250 mg 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6- nitro-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 3, 42 mg Natriummethoxid und Methanol, wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine gelbe, ölige Substanz, die mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Diethylether als Entwickler gereinigt wird. Man erhält 220 mg der oben identifizierten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz.
NMR δ : 6.78(3H, s), 5.30(2H, s), 5.10(1H, m), 4.82, 4.74(2H, d), 4.10(2H, q), 3.85(6H, s) 3.72(2H, t), 1.48(3H, t), 1.00(3H, t) 0.0(9H, s) .
MS (m/e) : 469(M&spplus;), 468(100%), 304, 188
Auf gleiche Weise wie oben werden unter Verwendung von sek.-Butoxid anstelle von Natriummethoxid 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-sek.-butoxy-3(2H)-pyridazinon (ölige Substanz) und 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5- (3,4-dimethoxybenzylamino)-6-sek.-butoxy-3(2H)-pyridazinon (ölige Substanz) aus den entsprechenden 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-alkoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinonen hergestellt.

Bezugsbeispiel 5

2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-n-propylmercapto-3(2H)-pyridazinon

Eine durch Auflösen von 916 mg des in Bezugsbeispiel 4 hergestellten 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor- 5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinons in 2 ml Toluol erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zu einem Gemisch aus 1 ml n-Propylmercaptan, 166 mg Natriumamid und 6 ml Toluol gegeben.
Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch weitere 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine gesättigte Ammoniumchlorid-wäßrige Lösung wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mittels Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat (12/1, V/V) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 500 mg der oben identifizierten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz.
NMR δ : 6.72(3H, s), 5.33(2H, s), 5.0 - 4.6(3H, m), 3.81(6H, s), 3.67(2H, t), 2.08(2H, t), 1.9 - 0.8(7H, m), 0.00(9H, s)
MS (m/e) : 499(M&spplus;), 456, 398, 383, 164, 151(100%).
Auf gleiche Weise wie oben werden unter Verwendung von i-Propylmercaptan, i-Butylmercaptan und sek.-Butylmercaptan anstelle von n-Propylmercaptan die jeweiligen 6-Alkylmercaptoformen hergestellt, d.h. 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)- 6-i-propylmercapto-, -6-i-butylmercapto- und -6-sek.butylmercapto-3(2H)-pyridazinone (jeweils als hellgelbe, ölige Substanz).

Beispiel 1

4-Brom-5-(3-n-propoxy-4-methoxy-N-methylbenzylamino)- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 6)

Ein Gemisch, umfassend 300 mg 4,5-Dibrom-3(2H)-pyridazinon, 740 mg 3-n-Propoxy-4-methoxy-N-methylbenzylamin und 10 ml Ethanol, wird 7 h unter Rühren refluxiert. Dann wird Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man eine gelben Feststoff erhält. Das Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 310 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.149 bis 150ºC, als hellgelbe Kristalle.
NMR δ : 7.53(1H, s), 6.75(3H, s), 4.53(2H, s), 3.91(2H, t), 3.81(3H, s), 3.01(3H, s), 1.84(2H, hexalet), 1.01(3H, t).
MS (m/e) : 302(M&spplus;-Br, 100%), 179, 137.

Beispiel 2

4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 22)

Ein Gemisch, umfassend 8,0 g 4,5-Dichlor-6-nitro-3(2H)- pyridazinon, 29,75 g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin und 160 ml Ethanol, wird 15 h unter Rühren refluxiert. Ethanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhält einen orangefarbenen Feststoff. Dieses Produkt wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man 6,50 g der oben identifizierten Verbindung, Fp.169 bis 171ºC, als orangefarbene Kristalle erhält.
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ : 7.01(1H, t), 6.77 (3H, s), 4.62(2H, d), 3.90(2H, t), 3.77(3H, s), 1.78(2H, hexalet), 1.00(3H, t).
MS (m/e) : 368(M&spplus;), 333, 179(100%), 137.

Beispiel 3

4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-amino- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 23)

1,00 g 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6- nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 22), hergestellt in Beispiel 2, löst man in einem Lösungsmittelgemisch von 20 ml Ethanol und 20 ml einer 1Q%igen wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung und gibt allmählich unter Rühren bei Raumtemperatur 3,30 g Natriumhydrosulfit zu. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Eisessig neutralisiert. Dann wird Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man hellgelbe Kristalle erhält. Dieses Produkt wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol-Diethylether kristallisiert. Man erhält 634 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 187,5 bis 189,5ºC, als farblose Kristalle.
MS (m/e): 338(M+), 303, 179(100%), 137.

Beispiel 4

2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6- nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 24)

Ein Gemisch, umfassend 500 mg 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4- methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 22), hergestellt in Beispiel 2, 634 mg Ethyljodid, 562 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 25 ml Methylethylketon, wird 1,5 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und die erhaltene, verbleibende, ölige Substanz aus einem Lösungsmittelgemisch aus Diethylether-n-Hexan kristallisiert. Man erhält 473 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.76 bis 77ºC, als gelbe Kristalle.
NMR δ : 6.79(3H, s), 6.60(1H, br. t), 4.68(2H, d), 4.30(2H, q), 3.93(2H, t), 3.82(3H, s), 1.84(2H, hexalet), 1.39(3H, t), 1.03(3H, t).
MS (m/e) : 396(M&spplus;), 361, 179(100%), 137.

Beispiel 5

2-i-Propyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)- 6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 25)
Ein Gemisch, umfassend 500 mg 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4- methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 22), hergestellt in Beispiel 2, 691 mg Isopropyljodid, 562 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 25 ml Methylethylketon, wird 1,5 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene, ölige Substanz wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Diethylether-n-Hexan kristallisiert, und man erhält 435 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.82,5 bis 84ºC, als gelbe Kristalle.
NMR δ : 6.80(3H, s), 6.63(1H, br t), 5.25 (1H, heptalet), 4.69(2H, d), 3.94(2H, t), 3.83(3H, s), 1.85(2H, hexalet), 1.38(6H, d), 1.04(3H, t).
MS (m/e) : 410(M&spplus;), 375, 179(100%), 137.

Beispiel 6

2-(2-Propenyl)-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 26)

Ein Gemisch, umfassend 500 mg 4-Chlor-5-(3-n-propoxy- 4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 22), hergestellt in Beispiel 2, 820 mg Allylbromid, 937 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 25 ml Methylethylketon, wird 1,5 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert, der dabei erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches von Benzol-Ethylacetat (85/15, V/V) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 394 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 62,5 bis 64ºC, als gelbe Kristalle.
NMR δ : 6.81(3H, s), 6.59(1H, br. t), 6.1 - 4.4(7H, m), 3.95(2H, t), 3.85(3H, s), 1.84(2H, hexalet), 1.02(3H, t).
MS (m/e) : 408(M&spplus;), 373, 179(100%), 137.

Beispiel 7

2-Ethyl-4-brom-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6- amino-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 32

Ein Gemisch, umfassend 280 mg 4-Brom-5-(3-n-butoxy-4- methoxybenzylamino)-6-amino-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 30), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 4-Brom-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)- 6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 29)aus Ausgangsmaterial, 0,29 ml Ethyljodid, 487 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 15 ml Methylethylketon, wird 2 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand der Silikagel- Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform-Methanol (9/1, V/V) als Entwickler unterzogen. Die dabei erhaltene, ölige Substanz wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Diethylether-n-Hexan kristallisiert, wobei man 180 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.108 bis 110,5 ºC, als hellgelbe Kristalle erhält.
NMR δ : 6.78(3H, s), 5.1 - 3.8(9H, m), 3.80 (3H, s), 2.0 - 1.4(4H, m), 1.25, 0.95( je 3H,t).
MS (m/e) : 424(M&spplus;), 345, 193(100%), 137.
Ferner wird die oben identifizierte Verbindung auch hergestellt, indem man 2-Ethyl-4-brom-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 31) der gleichen Reduktion wie in Beispiel 3 unterwirft.

Beispiel 8

2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6- hydroxy-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 43)

Ein Gemisch, umfassend 523 mg 2-Ethyl-4,5-dichlor-6- hydroxy-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 1, 1,71 g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin, 15 ml 1,4-Dioxan und 15 ml Wasser, wird 24 h unter Rühren refluxiert. Man gibt ferner 1,71 g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin zu und führt die Reaktion 2 Tage unter den gleichen Bedingungen durch. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält eine gelbe, ölige Substanz, die durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt wird. Die erhaltene, hellgelbe, ölige Substanz wird mit einem Lösungsmittelgemisch von Benzol-Ethylacetat (1/2, V/V) eluiert und aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert. Man erhält 418 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.73 bis 74ºC, als farblose Kristalle.
NMR δ : 7.79(1H, br. s), 6.79(3H, s), 5.4 - 5.0(1H, m), 6.9 - 6.4(2H, m), 3.92(2H, t), 3.81(3H, s), 1.82(2H, hexalet), 1.17, 1.01( je 3H,t).
MS (m/e) : 367(M&spplus;), 332, 179(100%), 137.

Beispiel 9

2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6- ethoxy-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 50)

(1) Ein Gemisch, umfassend 184 mg 2-Ethyl-4-chlor-5- (3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-hydroxy-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 43), hergestellt in Beispiel 8, 156 mg Ethyljodid, 207 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 15 ml Methylethylketon, wird 2 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhält eine hellgelbe, viskose, ölige Substanz, die aus Diethylether-n-Hexan kristallisiert wird. Man gewinnt 158 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.77,5 bis 78ºC, als farblose Kristalle.
NMR δ : 6.75(3H, s), 5.0 - 4.6(3H, m), 4.60, 4.40( je 2H, q), 3.93(2H, t), 3.81(3H, s), 1.84(2H, hexalet), 1.35, 1.29, 1.04( je 3H, t).
IR (νmax cm&supmin;¹) : 3280, 1625, 1605, 1530.
MS (m/e) : 395(M&spplus;), 360, 179(100%), 137.
(2) Man löst 300 mg 2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy- 4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 24), hergestellt in Beispiel 4, in 6 ml getrocknetem Ethanol und gibt 160 mg Natriumethoxid zu. Das Gemisch wird 10 min unter Rühren gelinde refluxiert. Nach dem Kühlen wird Eis-Wasser auf die Reaktionslösung gegossen und dann das meiste Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1N Chlorwasserstoff- Säure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridwäßrogen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die verbleibende, ölige Substanz mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat (7/3, V/V) als Entwickler gereinigt. Man erhält 300 mg der oben identifizierten Verbindung. Die physikalischen Eigenschaften und die Werte der NMR-, IR- und MS-Spektren der Verbindung stimmen völlig mit denjenigen der nach dem obigen Verfahren (1) erhaltenen Verbindung überein.

B e i s p i e l 10

4,6-Dichlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)- pyridazinon (Verbindung Nr. 71)

Ein Gemisch, umfassend 997 mg 4,5,6-Trichlor-3(2H)- pyridazinon, 3,20 g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin und 30 ml Ethanol, wird 2 h unter Rühren refluxiert. Ethanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu dem erhaltenen Rückstand gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine hellbraune, viskose, ölige Substanz. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die durch Elution mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol-Ethylacetat (2,5/1, V/V) erhaltene zweite Fraktion wird abgetrennt, wobei man einen farblosen Feststoff erhält. Das Produkt wird aus einer Lösungsmittellösung von Methanol-Diethylether kristallisiert. Man erhält 513 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.181 bis 183ºC, als farblose Kristalle.
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ : 12.72(1H, br. s), 6.79(3H, s), 6.0 - 5.6(1H, m), 4.78(2H, d), 3.91(2H,t), 3.79(3H, s), 1.80(2H, hexalet), 1.02(3H, t).
MS (m/e) : 357(M&spplus;), 322, 179(100%), 137.

B e i s p i e l 11

2-Ethyl-4,6-dichlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 62)

(1) Ein Gemisch, umfassend 150 mg 4,6-Dichlor-5-(3- n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 71), hergestellt in Beispiel 10, 0,2 ml Ethyljodid, 116 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 10 ml Methylethylketon, wird 1 h unter Rühren refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck destilliert und Wasser in den erhaltenen Rückstand gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine hellgelbe, viskose, ölige Substanz. Das Produkt wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Diethylether-n-Hexan kristallisiert; man erhält 139 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.101 bis 103ºC, als farblose Kristalle.
NMR δ : 6.83(3H, s), 4.80(3H, br. s), 4.12(2H, q), 3.96(2H, t), 3.84(3H, s), 1.86(2H, hexalet), 1.34, 1.05( je 3H, t).
MS (m/e) : 385(M&spplus;), 350, 179(100%), 137.
(2) Ein Gemisch, umfassend 455 mg 2-Ethyl-4,5,6-trichlor-3(2H)-pyridazinon, 1,20 g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin und 20 ml Ethanol, wird 3,5 h unter Rühren refluxiert. Ethanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser zu dem erhaltenen Rückstand gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man eine hellbraune, viskose, ölige Substanz erhält. Das Produkt wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Benzol-Ethylacetat (15/1, V/V) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 277 mg der oben identifizierten Verbindung. Die physikalischen Eigenschaften sowie die Daten der NMR- und MS-Spektren dieser Verbindung stimmen vollständig mit denjenigen der nach dem Verfahren (1) hergestellten Verbindung überein.

B e i s p i e l 12

4-Chlor-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-ethoxy- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 68)

Ein Gemisch, umfassend 7,32 g 4,5-Dichlor-6-ethoxy- 3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 2, 21,95 g 3-n-Butoxy-4-methoxybenzylamin, 60 ml 1,4-Dioxan und 60 ml Wasser, wird 15 h unter Rühren refluxiert. Dann wird das meiste 1,4-Dioxan unter verringertem Druck abdestilliert und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zur Ansäuerung zugesetzt. Anschließend wird Chloroform zugegeben und das Gemisch heftig geschüttelt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Die Chloroformschicht des Filtrats wird der Flüssigkeitsabtrennung unterworfen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine hellgelbe, ölige Substanz. Das Produkt wird aus n-Propanol-Di-i-propylether (1/9, V/V) kristallisiert, wobei man 10,48 g der oben identifizierten Verbindung, Fp. 117 bis 118ºC, als farblose Kristalle erhält.
NMR δ : 11.79(1H, br. s) , 6.76(3H, s), 5.2 - 4.8 (1H, m), 4.80, 4.71(2H, d), 4.19(2H, q), 3.96(2H, t), 3.81(3H, s), 2.1 - 1.3(4H, m), 1.32, 0.97( je 3H, t).
MS (m/e) : 381(M&spplus;), 346, 193(100%), 137.

B e i s p i e l 13

4-Chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-sek.-butoxy-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 88)

Ein Gemisch, umfassend 150 mg 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)- 6-sek.-butoxy-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 4, 1,46 ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1M Tetrahydrofuran-Lösung) und 5 ml 1,2-Dimethoxyethan, wird 3 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 1N Chlorwasserstoffsäure und einmal mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine dunkelbraune, ölige Substanz, die mittels Silikagel-präparativer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Entwickler gereinigt wird. Man erhält einen hellgelben Feststoff. Das Produkt wird aus Chloroform-Diethylether kristallisiert; man erhält 50 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp.130,5 bis 132ºC, als hellgelbe Kristalle.
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;)
δ : 11.70(1H, s), 6.70(3H, s), 5.02(2H, m), 4.81, 4.74 (2H, d), 4.05(2H, q), 3.82(3H, s), 1.50(9H,m), 1.00(2H, m).
MS (m/e) : 381(M&spplus;), 346, 165(100%).

B e i s p i e l 14

4-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-n-propylmercapto-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 92)

Ein Gemisch, umfassend 256 mg 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6- n-propylmercapto-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 5, 3 ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1M Tetrahydrofuran-Lösung) und 1,5 ml N,N-Dimethylformamid, wird 3 h bei 150ºC gerührt. Eine 1N Chlorwasserstoffsäure-wäßrige Lösung wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer Natriumhydrogencarbonatwäßrigen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat (1/1, V/V) als Entwickler gereinigt. Man erhält 39 mg der oben identifizierten Verbindung als hellgelben Feststoff. Das Produkt wechselte zu hellgelben Kristallen, Fp.129 bis 130ºC, durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat-Diethylether-n-Hexan.
NMR δ : 6.73(3H, s), 5.1 - 4.4(3H, m), 3.81(6H, s), 2.97(2H, t), 2.1 - 1.4(2H, m), 0.98(3H, t).
MS (m/e) : 369(M&spplus;), 334, 165, 151(100%).
Die auf gleiche Weise wie in den Beispielen hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Beispielsnummer in der rechten Spalte gibt die Nummer des Beispiels an, gemäß dem die spezielle Verbindung erhalten wurde. Tabelle 5 Verbind. Nr. Beispiel Nr. Verbind. Nr. Beispiel Nr. Verbind. Nr. Beispiel Nr. siehe Bsp. ölige Subst. Verbind. Nr. Beispiel Nr. ölige Subst. Verbind. Nr. Beispiel Nr. ölige Subst. Verbind. Nr. Beispiel Nr. ölige Subst. Verbind. Nr. Beispiel Nr.
Im folgenden werden Formulierungsbeispiele der Verbindungen der Formel I angegeben. Formulierungsbeispiele 1 und 2 (Tabletten) Verbindung Nr.53 (Formulierungsbeispiel 1) oder Verbindung Nr.68 (Formulierungsbeispiel 2) Lactose Stärke Stärke für die Paste Magnesiumstearat Carboxymethylcellulose-calcium insgesamt
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt und zu zuckerbeschichteten Tabletten formuliert, von denen jede 50 mg Wirkstoff enthält. Formulierungsbeispiele 3 und 4 (Kapseln) Verbindung Nr.52 (Formulierungsbeisp.3) oder Verbindung Nr.69 (Formulierungsbeisp.4) Lactose kristallines Cellulosepulver Magnesiumstearat insgesamt
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt und in Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält Kapseln, von denen jede 50 mg Wirkstoff enthält. Formulierungsbeispiele 5 und 6 (Weichkapseln) Verbindung Nr.48 (Formulierungsbeisp.5) oder Verbindung Nr.91 (Formulierungsbeisp.6) Maisöl insgesamt
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt und formuliert, wobei man Weichkapseln erhält. Formulierungsbeispiele 7 und 8 (Salbe) Verbindung Nr.51 (Formulierungsbeisp. 7) oder Verbindung Nr.89 (Formulierungsbeisp. 8) Olivenöl weiße Vaseline insgesamt
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt, um eine 1%ige Salbe zu erhalten. Formulierungsbeispiele 9 und 10 (Aerosolsuspension) (A) Verbind.Nr.33 (Formulierungsbeisp.9) oder Verbind.Nr.67 (Formulierungsbeisp.10) Isopropylmyristat Ethanol (B) ein 60-40% Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluorethan und 1-Chlorpentafluorethan
Die obige Zusammensetzung (A) wird gemischt. Das dabei erhaltene Lösungsgemisch wird in einen Behälter gefüllt, der mit einem Ventil ausgerüstet ist. Das Treibmittel (B) wird aus einer Ventildüse bis zu einem Manometerdruck von etwa 2,46 bis 2,81 mg/cm² eingefüllt. Man erhält eine Aerosolsuspension.

Claims

1. 3(2H)-Pyridazinon der Formel

wobei

R&sub1; Wasserstoff, 2-Propenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl bedeutet;

R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt;

X für Chlor oder Brom steht;

Y Wasserstoff, Nitro, -NHR3, wobei R&sub3; für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, -AR&sub4;, wobei A für Sauerstoff oder Schwefel steht und R4 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl mit einer Doppelbindung, C&sub3;&submin;&sub6;- Alkinyl mit einer Dreifachbindung, Phenyl oder

steht, worin R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,

oder Halogen bedeutet;

Z&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -OR&sub6;, worin R&sub6; für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder

steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, N(R&sub7;)&sub2;, worin R&sub7; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, oder Halogen bedeutet;

Z&sub2; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -OR&sub6;, wobei R&sub6; wie oben definiert ist, -N(R&sub7;)&sub2;, wobei R&sub7; wie oben definiert ist, oder Halogen bedeutet,

mit der Maßgabe, daß dann, wenn für geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl steht, Y nicht Wasserstoff ist, und daß dann, wenn R&sub1; für Wasserstoff, Methyl oder 2-Propenyl steht, Y und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z&sub2; für -OR&sub6;, wobei R&sub6; wie oben definiert ist, -N(R&sub7;)&sub2;, wobei R&sub7; die obige Bedeutung hat, oder Halogen steht.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R&sub2; für Wasserstoff steht.

4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R&sub1; für Wasserstoff, 2-Propenyl, Ethyl oder Isopropyl steht.

5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei Y für Nitro, Amino, -AR&sub4;, wobei A und R&sub4; wie oben definiert sind, oder Halogen steht.

6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei das Halogen Chlor ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei Z&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -OR&sub6;, wobei R&sub6; wie oben definiert ist, -N(CH&sub3;)&sub2; oder Chlor steht und Z&sub2; für -OR&sub6;, wobei R&sub6; wie oben definiert ist, -N(CH&sub3;)&sub2; oder Chlor steht.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R&sub1; für Wasserstoff, Ethyl oder Isopropyl steht.

9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei Z&sub1; für Wasserstoff oder -OR&sub6; steht, wobei R&sub6; für geradkettiges C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder

steht, worin n wie oben definiert ist, und Z&sub2; für -OR&sub6; steht, wobei R&sub6; für geradkettiges C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder

steht, worin n wie oben definiert ist.

10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei Y für OR&sub4; steht, wobei R&sub4; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl mit einer Doppelbindung, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung, Phenyl oder

steht, worin R&sub5; wie oben definiert ist.

11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet.

12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei Z&sub1; und Z&sub2;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für OR&sub6; stehen, wobei R&sub6; für geradkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder

steht.

13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei Y für -OR&sub4; steht, wobei R&sub4; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CH&sub2;C(R&sub4;')=C(R&sub4;'')(R&sub4;'''), worin jedes von R&sub4;', R&sub4;'' und R&sub4;''', welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Methyl steht, -CH&sub2;C C-R&sub4;', worin R&sub4;' wie oben definiert ist, Phenyl oder

steht, worin R&sub5; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht.

14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei Z&sub1; für 3-OR&sub6; steht, worin R&sub6; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder

steht; und Z&sub2; für 4-OCH&sub3; steht.

15. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei Y für-OR&sub4; steht, worin R4 für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 2-Propenyl, Propargylmethyl, Phenyl oder

steht, worin R&sub5; für Wasserstoff oder Methyl steht.

16. Verbindung gemaß Anspruch 15, wobei X für Chlor steht.

17. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei Y für-OR&sub4; steht, worin R&sub4; für geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder

steht, worin R&sub5; für Wasserstoff oder Methyl steht.

18. Verfahren zur Herstellung eines 3(2H)Pyridazinons der Formel

wobei R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z&sub1; und Z&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei man

(a) eine Verbindung der Formel

wobei R&sub1; und X wie oben definiert sind und Ya für Wasserstoff, Nitro, Amino, -OR&sub4;, worin R&sub4; die obige Bedeutung hat, oder Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel

wobei R&sub2;, Z&sub1; und Z&sub2; wie oben definiert sind, oder deren Salz umsetzt, falls erforderlich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, um ein 3(2H)-Pyridazinon der Formel

zu erhalten, wobei R&sub1;, R&sub2;, Z&sub1;, Z&sub2;, X und Ya die obige Bedeutung haben; oder (b) eine Verbindung der Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, X, Z&sub1; und Z&sub2; wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel

M&spplus;Yb&supmin; (IV)

worin M für Alkalimetall steht und Yb für -NHR&sub3;, wobei R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert ist, oder -AR&sub4;, wobei R&sub4; und A wie in Anspruch 1 definiert sind, steht, umsetzt, um ein 3(2H)-Pyridazinon der folgenden Formel zu erhalten:

worin R&sub1;, R&sub2;, Z&sub1;, Z&sub2;, X und Yb die obige Bedeutung haben.

19. Antagonistisches Mittel gegen SRS-A, enthaltend eine wirksame Menge eines 3(2H)-Pyridazinons der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

20. Verbindungen zur Verwendung in einer Methode zur Reduzierung des Auftretens oder zur Linderung von Allergie, die in einem Patienten durch SRS-A induziert wird, umfassend das Verabreichen einer zur Verringerung des Auftretens oder zur Linderung von Allergie wirksamen Menge eines 3(2H)Pyridazinons, wie es in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, an den Patienten.

21. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Chlor-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-ethoxy-3(2H)pyridazinon.

22. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Brom-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-ethoxy-3(2H)pyridazinon.

23. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Chlor-5-(3-i-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-ethoxy-3(2H)pyridaznon.

24. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Brom-5-(3-i-butoxy-4--methoxybenzylamino-6-ethoxy-3(2H)pyridazinon.

25. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Chlor-5-(3-i-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-i-propoxy-3(2H)pyridazinon.

26. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Brom-5-(3-i-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-i-propoxy-3(2H)pyridazinon.

27. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Chlor-5-(3-i-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-n-propoxy-3(2H)pyridazinon.

28. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Chlor-5-(3-i-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-α-methylbenzyloxy-3(2H)pyridazinon.

29. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4-Brom-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)- 6-i-propoxy-3(2H)pyridazinon.

30. Verbindung gemäß Anspruch 1 der folgenden Formel

wobei R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z&sub1;, und Z&sub2; die folgenden Bedeutungen haben: Verbindung Nr. Verbindung Nr.