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PT97562B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo um nucleo de diclofenac ou de piroxicamo e um revestimento de cobertura de uma prostaglandina - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo um nucleo de diclofenac ou de piroxicamo e um revestimento de cobertura de uma prostaglandina Download PDF

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PT97562B
PT97562B PT97562A PT9756291A PT97562B PT 97562 B PT97562 B PT 97562B PT 97562 A PT97562 A PT 97562A PT 9756291 A PT9756291 A PT 9756291A PT 97562 B PT97562 B PT 97562B
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PT
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prostaglandin
coating
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diclofenac
carbon atoms
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PT97562A
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PT97562A (pt
Inventor
Isabelle Maroteaux
Barbara J Struthers
Rene Antoine Gimet
Jean Charles Jinot
Christian Magnet
Francoise M Nevoux
Roger Scoyer
Original Assignee
Searle & Co
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24063571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT97562(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PT97562A publication Critical patent/PT97562A/pt
Publication of PT97562B publication Critical patent/PT97562B/pt

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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
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Description

Antecedentes do Invento presente inventa dirige-se a uma composição faraacêutica a qual consists num comprimido com núcleo/cobertura, tendo um núcleo interno e um revestimento de cobertura exterior que envolve o núcleo interno, 0 núcleo interno consiste numa droga anti-inflamstóris não esteroidsl (NSAID) seleccionada a partir de diclofsnac e piroxicamo, □ revestimento de cobertura consiste numa prostaglandina, tal como descrita mais adiante, nesta Memória Descritiva, com mais pormenor.
As drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs) compreendem uma classe de dragas que tem sido de há tempo reconhecida como tendo alto valor terapêutico, especialmente para o tratamento de condições inflamatórias tais como as experimentadas em doenças inflamatórias como a osteoartrite (OA) a artrite reumatóide (RA), Apesar das NSAIDs apresentarem um valor terapêutico benéfico, elas também têm sido reconhecidas por exibirem afeitos secundários indesejáveis. Um afeito secundário especialmente indesejável da administração as NSAIDs é o conjunto de efeitos ulcerogénicos gsralmente associados com a sua utilização crónica. Na utilização crónica ds NSAIDs, o uso de altas dosagens ds NSAIDs e especialmente a utilização de NSAIDs pelos idosos pode conduzir s úlceras induzidas por NSAIDs. As úlceras induzidas por NSAIDs no estômago podem ser perigosas. Tais úlceras exibem geralmsnte poucos ou pequenos sintomas e podem causar hemorragias perigosas quando nso são detsctadas. Em alguns casos as úlceras hemorrágicas podem revelar-se fatais» A United States Food and Drug Administration obriga a uma classe de advertências para todas as NSAIDs, que estabeleces Podem ocorrer, em qualquer altura, graves efeitos tóxicos gastrointestinais tais como hemorragias, ulcerações e perfurações, com ou sem sintomas ds aviso, em pacientes tratados cronicamente com terapia por NBAlDs,
Algumas prostaglandinas têm sido apresentadas como prevenindo úlceras induzidas por iMSAIDs, Qs compostos protaglandina aceitáveis para o presente invento e a sua preparação sao descritos nas Patentes do E,U,A= 3 965 143, 4 ©66 691, 4 271 314, s 4 683 328,= 0 composto ds prostaglandina comercialmente disponível sob o nome USAíM (United States Adopted Mame? de misoprostol é uma prostaglandina farmaceuticamente aceitável que tem sido aceite para utilização no tratamento ds úlceras induzidas por WSAIDs sffl muitos países, incluindo os Estados Unidos, 0 misoprostol está comercialmente disponível por receita em tais países
Embora as prostaglandinas sejam compostos benéficos e tenham encontrado utilização farmacêutica, as prostaglandinas são geralmente consideradas como altaments instáveis, Por conseguinte, é desejável encontrar prostaglandinas com propriedades anti-ulcsrogsnicas desejadas e que possam ser estabilizadas or fornecidas em formulações estabilizadas sspecialmente no que diz respeito aos métodos de administração orais considerados,
Seria desejável produzir uma composição farmacêutica que exibisse as propriedades benéficas de uma NSAID e que exibisse as propriedades benéficas de uma prostag1andina para contrariar (por inibição, redução ou prevenção) os efeito secundários ulcerogénicos, resultantes da administração de NSAIDs, §uisrifi_.fíS..JnvJãaío presente invento diriga-ss a uma composição farmacêutica que compreende um núcleo que consiste nusss NSAXD seleccionada a partir ds diclofenac e piroxicamo e ua revestimento de cobertura da uma prostaglandins que envolve o núcleo. A prestaglandina é5 de prsísr§ncia5 uma prastaglandina oralmente disponível. As prostaglandinas aceitáveis para utilização no presente invento incluem prostaglandinas tendo a estrutura que se segues
em que R representa hidrogénio ou alquile; inferior tendo la 6 átomos ds carbono? R1 representa hidrogénio, vinilo ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos ds carbono s a linha ondulada representa sstereoquimica R ou S~ R^s R-<5 s Ra são hidrogénio ou alquilo inferior tendo i a-4 átomos fle carbono ou E.-, e E-?·, em .2. -2' conjunto com o átomo do carbono Y = formam um cicloslquenilo tendo de 4 a ó átomos de carbono ou R-,. ou R^? em conjunto com os átomos ds carbono X e Y formam um cicloalquenilo tendo 4 a 6 átomos de carbono e em que a ligação X-Y pode estar saturada ou insatarada.
Outro modelo de realização do presente invento ê uma composição farmacêutica soí que é proporcionado um revestimento que ê um revestimento intermédio que envolve o núcleo mas fica situado por baixo do revestimento de cobertura. Tal revestimento intermédio pode ser um revestimento adicional para evitar o contacto entre a NSAID e a prostsglandina para deste modo inibir qualquer interseção prejudicial ou ds outro modo não benéfica da NSAID e prostaglandina tal como a degradação da prostaglandina» Tal revestimento intermédio pode ser um revestimento entérico,; o qual auxilia na redução da probabilidade da NSA1D se dissolver no estômago e deste modo expor directamente o estômago à NSA1D»
Uma composição especialmente preferida neste invento tem uma estrutura em que o núcleo compreende a NSAID diclofenac numa quantidade terapêutica de cerca de 25 até 75 miligramas Cmg) s consistindo o revestimento de cobertura que envolve o núcleo a prostaglandina misoprostol numa quantidade terapêutica de 1®© até 2©© microgramas Cmcg)»
Outro modelo de realização do presente invento é uma composição farmacêutica que inclui um núcleo de NSA1D, um um sub-revestimento sobre a superfície do núcleo de hidroxipropil—metil-celulose CHPMC), um revesyimento entérico, um sobre-revsstimento sobre o revestimento entérico de HPKC, e um revestimento tíe cobertura da prostaglandina» presente inventa será mais completamente compreendido tenda em atenção a breve descrição que seque dos desenhos anexos e a descrição pormenorizada que se segue.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é uma representação esquemática ds uma composição farmacêutica, sob a forma de comprimido, do presente invento, que ilustra a estrutura da núcleo/cabartura,
A Figura 2 é uma representação esquemática de outro modelo de realização de uma composição farmacêutica, sob a forma de comprimido, do presente inventos e
A Figura 3 è uma representação esquemática de ainda outro modelo de realização de uma composição farmacêutica, sob a forma de comprimido, do presente invento.
Descrição Pormenorizada do Invento □ presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica a qual ê um comprimido de nãclso/cobertura consistindo num núcleo de uíoa droga anti-inflamatória náo esteroidal CIMSrtID) 3 seleccionsdá a partir de diclofensc e piroxícsmo, Rodeando o núcleo está um revestimento de cobertura que consiste numa prostaglandins tendo a estrutura que se segues ο
em que R representa hidrogénio gu alquiles inferior tendo ia 6 átomos de carbono? R^ representa hidrogénio, vinilo ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos ds carbono e s linha ondulada representa estereoquimica R ou Ss R^., e R;, são hidrogénio ou alquilo inferior tendo i a 4 átomos de carbono ou R.-, e R-:y, em conjunto com o átomo de carbono Y, formam um cicloalqusnilo tendo de 4 a 6 átomos de carbono ou R-. ou sm conjunto com os átomos •-’s t' de carbono X e Y formam um cicloalqusnilo tendo 4 a 6 átomos de carbono e sm que a ligação Χ--Ϋ pode estar saturaria ou insaturada.
A composição farmacêutica do presente invento pode ser descrita tendo em atenção os desenhos anexos em que as Figuras í , 2 s 3 representam modelos de realização separados da composição, sob a forma de comprimido, do presente invento.
A composição farmacêutica será sm primeiro lugar descrita tende? em atenção o modelo de realização mostrado na Frigura i» A Figura 1 representa uma ilustração esquemática de uma composição farmacêutica do presente invento. A composição farmacêutica consiste num comprimido 1© de nõcleo/coberturs o qual pode ter qualquer forma geométrica. Por exemplo, pode ser utilizado um comprimido biconvexo (forma geral de pílula), o qual tem uma secção transversal geralmente oval quando consideramos uma secção transversal vertical e uma seccção transversal circular quando consideramos uma secção transversal horizontal. Um comprimido biconvexo pode incluir uma porção de parede lateral recta (cilíndrico) embora tal comprimido não seja mostrado nos desenhos do presente invento» Para facilidade de descrição do presente invento poderá ssr utilizada uma vista da secção transversal vertical que proporciona uma secção transversal oval, para descrever o presente invento, embora =.g deva compreender que podem ser utilizadas outras formas sem nos afastarmos do Smbito prstsndido da presente invento. Uma secção transversal geralmente ovai é mostrada na Figura 1» 0 comprimido 1® inclui um núcleo interno 12 o qual compreende a NSAID que é- compatível com a prostaglandina como será descrito mais adiante nesta Memória Descritiva, com mais pormenor. 0 núcleo interno 12 pode ser constituído pela NSAID, diclofsnac ou piroxicamo, ou os sais f armaceuticamerste aceitáveis de tais NSAlDs. 0 núcleo interno 12 pode ser formulado por meio de compressão do diclofenac ou piroxicamo em qualquer equipamento de fazer coosprimidos adequado, utilizando técnicas de fazer comprimidos por compressão, bem conhecidos nesta técnica.
Para o comprimido em que o núcleo interno compreende diclofsnac è de ter em conta que o dicofenac pode estar presente sob a forma de diclofenac sódico» □ diclofenac pode estar presente em qualquer quantidade terapeuticamsnte aceitável, Relativamente è. dosagem normal do diclofenac, o diclofenac é administrado numa gama ds dosagem terapêutica utilizando comprimidos contendo de 25 mg até 75 mg por comprimido, A !iPhysicians' Desk Rsfsrencs, 44â Edição, estabelece que a dosagem recomendada para o tratamento da ostsoartrite è de 1®® até 15® mg per dia em doses divididas. Para o tratamento da artrite reumatáide a dosagem recomendada é tíe 15u a 2®® mg por dia em doses divididas» Para o tratamento da espondilite anquilosante a dosagem recomendada ê de i5@ a 200 mg por dia em doses divididas» 0 núcleo interno para a composição farmacêutica do presente invento pode conter uma quantidade ds 25 ate 75 mg ds diclofenac e de preferência uma dosagem de 50 mg» Podem também ssr combinados vários excipientes com o diclofenac no núcleo, tais como ligantes» agentes ds volume, lubrificantss, agentes ds enchimento e outros, como é bem conhecido na técnica farmacêutica» Os excipientes utilizados são seleccionados a partir daqueles que não apresentam ura efeito desestabilizador qusr no diclofenac quer na prostaglandina»
Se o núcleo interno for piroxicamo, o piroxicamo pode estar presente nuras quantidade tsrapeuticsraente aceitável» Corrente?nente, os comprimidos de piroxicamo cosnercialmente disponíveis contêm ou iô mg ou 2® mg de piroxicamo» 0 PDR» 44â Edição, recomenda que o piroxicanio seja administrado numa dose diária única de 20 mg para a artrite rsumatóide e osteoartrite» Relativamente á composição farmacêutica do presente invento o núcleo interno pode conter de 1® até 2® mg de piroxícamo»F’odem ser utilizados vários excipientes na construção do núcleo da piroxicamo, excipientes esses que não apresentam um efeito desestabilizador quer no piroxicamo quer na prostaglandina» revestimento de cobertura 14 rodeia o núcleo interno da NSfilD e encapsula o núcleo de NSA1D» 0 revestimento de cobertura inclui uma prostaglandina e mais preferivelmente uma prostag1and ina d ispon í ve1 ora1raente.
Os termos Í!prostaglsndinsn s/ou o seu acrónimo aceite !iPS” ou, como mais apropriadamente para as prostaqlandinas da série E, KPSE, são utilizados no presente invento para referir prostaçlandinas da série h que ocorrem natural mente ou. feitas pelo homem s e seus análogos e derivados»
Foi agora descoberto no presente invento que as prostaglandinas aceitáveis incluem as prostaglandinas E1 representadas pela Fórmula I que se segue;
prostaglandinas E? mostradas pela Fórmula II que se segues
e prostaglandinas mostradas pela Fórmula III que se segues
em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior tendo í a 6 átomos de carbono; R| representa hidrogênio5 vinilo ou alquilo interior tendo 1 a 4 átomos de carbono e a linha ondulada representa estereoquímioa R ou S; R^3 e RA são hidrogénio ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono ou FX s R,., em conjunto com o átomo de carbono Y5 formam um cicloalquenilo tendo ds 4 a 6 átomos ds carbono ou R-,. ou R^em conjunto com os átomos ds carbono X e Y formam um cicloalquenilo tendo 4 a 6 átomos ds carbono s em que a ligação X--Y pode estar saturada ou insaturada.
Ror alquilo inferior pretends-se significar alquilo ds cadeia linear ou ramificada tal como motilo, etilo,, propilo,, isopropilo, butilo, butilo secundário ou butilo terciária, pentilo, ou bexilo com a limitação indicada do número ds átomos ds carbono. A ligação entre o carbono Xe o carbono Y pode ser saturada ou insaturada.
Foi agora descoberto no presente invento que as prostaglandinas aceitáveis incluem a prostaglandina misoprostol representada pela seguinte Fórmulas
a prostaglandina snisoprost, <±>—í ía, ió-di-hidroxi-16-meti 1-9-~ -oxaprosfa--4Z, 13E-dien-l-oato da metilo representada pela seguinte Fórmulas
a pros t agIan d i π a 7·~ r 2 β~ C 6-- í 1 -~c ic l open ten 1. -· i 1 > -4-· h id ro x i -4--ms t i I -ÍE 55E-hexadiení 1n-Sa-hidroxi-S-oxo-íR, l«--cic lopenti 13 ~·4 Z-hep tenos to de metilo representada pela seguinte Fórmula:
Tendo em atenção as estruturas ilustradas, a linha tracejada indica que o agrupamento está para trás da plana da papel e a forma triangular escurecida, a cheio, indica que o grupo estã para diante do plano cio papel.
As prostaglandinas úteis na composição do presente invento podem ser preparadas por meio de esquemas de reacção conhecidos, tais como pelos métodos ensinados nas Patentes dos
E.U.A. 3 965 143, 4 271 314, e 4 683 328. Os isómeros individuais podem ser obtidos por separação cromatográfica.
Quando a prostag landina é o misoprostol s (±)-liu? 16··· -di-hidroxi-là-inetil-F-oxaprost-iSE-en-i-oato de metilo;! o misoprostol pode estar presente numa quantidade de 5® até cerca de 50Θ mcg e preferivelmente de lô® atê 2®@ mcg»
Um segundo modelo de realização da composição ê mostrado na Figura 2, Ma Figura 2, um comprimido 16 está esquematicamente ilustrado em secção transversal= 0 comprimido 16 inclui um núcleo interno 13 de uma NSAID diclofenac? piroxicamo ou seus sais, tal como revelada rslativamente ao núcleo 12 da Figura 1» Envolvendo o núcleo 18 está um revestimento entérico 2®,= 0 revestimento entérico 2@ pode ser formulado a partir de qualquer material ds revestimento entérico adsquado? muitos dos quais são conhecidos dos especialistas nesta técnica e muitos dos quais são empregados para revestimento das MSAlDs comercislmente disponíveis, 0 revestimento 2® auxilia a separar a HSA1D da prostaqlandina e a dirigir a dissolução do núcleo de NSA1D no tracto 3,, I„ inferior em vez ds ssr no estômago,, 0 revestimento 2® pode auxiliar na prevenção da degradação da prostaglandina provocada pela presença da NSAID» 0 revestimento entérico pode ir revestir o núcleo interno utilizando técnicas padrão de revestimento» Por exemplo,, podem ser utilizadas técnicas de revestimento aquosas ou por solvente para aplicar o revestimento entérico ao núcleo interno» Envolvendo o núcleo interno revestido está uma cobertura 22 constituida por uma prostaglandina como descrito rslativamente à cobertura 14 no modelo de realização de composição representado na Figura í ,,
Um terceiro modelo de realização da composição é mostrado na Figura 3» Na Figura 3 um comprimido 24 è ilustrado em secção transversal» 0 comprimido 24 ê constituído por um núcleo interna 26 compreendendo uma MSAID ou um seu sal5 tal como revelado relativamente ao núcleo 12 da Figura 1» Envolvendo o núcleo 26 está um sub-revestimento 28 o qual pode proporcionar uma superfície para o revestimento entérico. sub-revestimento esse que pode ter uma afinidade maior para o revestimento entérico do que o núcleo iscsladamente. 0 revestimento 28 pode ser qualquer material de revestimento adequada e preferivelmente é HPMC numa quantidade de cerca de dois por cento (2%) do peso do núcleo. Um revestimento entérico 30 pode ser utilizado para separar a MSfiíD da prostaglandina e auxiliar a controlar a libertação da NSAXD. 0 sobre-revesfcimento 28 evita que a água, que pode estar presente no revestimento entérico 30, penetre no núcleo da NSAID causando quaisquer efeitos indesejáveis na NSfilD, que possam ser causados pela água. 0 revestimento entérico 3& pode auxiliar na prevenção da degradação da prostaglandina provocada pela presença da NBAID? bem como dirige a administração da NSAID no tracto 6,. I» inferior em vez de ser no estômago. Pode ser utilizado qualquer revestimento entérico aquoso e o revestimento entérico pode ir revestir □ núcleo interno utilizando técnicas padrão de revestimento, tal como descrito rslativamente ao modelo de realização mostrada na Figura 2.
Um sobre-revestimento 32 vai revestir o revestimento entérico 30. 0 sobre-revestimento 32 pode proporcionar um revestimento intermédio que proporciona afinidade entre o revestimento entérico e a cobertura. 0 scbrs-revsstiaisnto pode ser qualquer material adequado, e preferivelmente o sobro-revestimento é HPnC numa quantidade ds cerca ds três por cento (3¾) do peso do núcleo, 0 sobre—revestimento 32 evita que a água, que pode estar presente no revestimento entérico aquoso, passe através da cobertura de protaglandina. Para além disso, o sobre-revestimento pode auxiliar na manutenção da integridade do revestimento entérico durante o passo de revestimento por compreesão quando a cobertura é formada sobre o comprimido.
Unia cobertura 34 constituída por prostaglandina, tal ccsio descrito relativamente à cobertura 14 no modelo de realicação da composição representado na Figura i, vai revestir, por exemplo como revestimento por compressão, o sobre-revestimento
Foi sqors descoberto, no presente invento, composição especialmente preferida utilisa misoprostol prostaglandina da cobertura e utiliza o diclofenac como in terno que uma como a núcleo invento será adicionalmente descrito aos Exemplos que se seguem= relativamente
Foi preparada uma composição farmacêutica ae comprimido constituída per um núcleo central de diclofenac sódico e uma cobertura ds misoprostol , 0 comprimido tinha a composição que segue.
Núcleo
Fórmula Unitária (mg)
Diclofenac sódico 50,00
Lactose Cmono-hidratol 13,®
Celulose micocristalina 12,9
Amido de milho 8,4
Povidona K“-30 4,8
Estearato de magnésio 0,9
Agua purificada
Cobertura
Dispersão íl. sí§©) de misoprostol sHPMC
Misoprostol 0,2
Hidroxipropi1-meti1-celulose CHPMC) 2©,® Crospovidons IO,® Dióxido de silício coloidal 0,5 óleo ds castor hidrogsnado 1,0
Celulose microcristalina
Foi preparada uma composição farmacéutica em comprimido constituída por um núcleo central de diclofenac sódico? um revestimento entérico e uma cobertura de misoprostol» 0 comprimido tinha a composição que segue.
Núcleo
Exemplo 2
Fórmula Unitária Cmg)
Diclofenac sódico 5Θ5©0
Lactose Cmono-hidrato) 13:i0
Celulose micocristalina 1259
Amido de milho 9,4
Povidona K~3tí 4,;S
Estearato de magnésio Θ„9
Agua purificada
Revestimento do núcleo
Ftalato de acetato de celulose
5;:4
Ftalato de díetilo
1=5
Cobertura
Dispersão Cisi©®? de misoprostolsHPMC
Kisoprostol ®,2 Hidroxipropil-níetil-celuloss CHPMC) 2®50 Crospovitíona Í05© Diáxido de silício coloidsl ®s5 óleo de castor hidrogenado if& Celulose microcristalina 233,,3
Foi preparada uoss composição farmacêutica em comprimido constituída por um núcleo central de diclofenac sódico, um revestimento entérico, um sobre-revestímento e uma cobertura de misoprostola 0 comprimido tinha a composição que segue.
Núcleo r órmu1a Uni tàr ia ( mg ϊ
Diclofenac sádico 30,00
Lactose (mono-hidrato) 13,0
Celulose micocristalina 12,9
Amido de milho 8,4
Povidona K---30 4,S
Estearato de magnésio 0,9
Revestimento entérico (aquoso)
Copolímero tipo C de ácido metacrílico 3,68
Hidróxido de Sódio 0,049
Talco 1,34
Citrato de trietilo 0,37 bobre—revestimento •’£.o
Cobertura .Dispersão C í 310®) de misoprostol ®HPí’
Hidroxipropil —meti 1 —celulose CHPriC)
Crospovidona
Dióxido de silício coloidal
I
Exemplo 4
Foi preparada uma composição farmacêutica em comprimido constituída por um núcleo central de diclofenac sádico, um sub-rsvestimsnto, um revestimento entérico, e uma cobertura ds misoprostol„ 0 comprimido tinha a composição que segue.
Núcleo Fórmula Unitária (mg)
Diclofenac sódico 50,00
Lactose (mono-hidrato) 13,0
Celulose micocristalina 12,9
Amido de milho 3,4
Povidona K--3© 4.3
Estearato de magnésio 0,9
Sub-revestimento
HPMC 1,34
Pfc.G 400 0,037
Revestimento entérico (aquoso)
Copalímsro tipo C de ácido mstacrílico 3,68
Hidróxido de Sódio 0,049
Talco 1,34
Citrato de tristilo
0,37
Cobertura
Dispersão ClslOO) de misoprostolsHPMC
Misoprosto1 0,2 Hidroxipropil-ínstil-celulose CHPMC) 20.Z Crospovidona 10,0 DióKido ds silício coloidal 0,5 óleo de castor hidrogenado 1,0 Celulose microcristalina 233,3
Exemplo
Foi preparada ume composição farmacêutica sm comprimido constituída por um núcleo central de diclofsnac módico., um sub-revestisiento, um revestimento entérico5 um sobre-rsvestimsnto e uma cobertura de misoprostol« 0 comprimido tinha a composição que segue»
Núcleo
Diclofsnac sódico
Lactose Cmono-hidrato)
Celulose inicocristalina
Amido de milho
Fovidona K-30
Estesrato de magnésio
Sub-revestimen to
HPMC
ΡΕΘ 40Θ
Fórmula Unitária (mg)
5 ©0 13,0
12,9
8,4
4/3
0,9
Í?B4
0,037
Revestimento entérico (aquoso)
Copolíoero tipo C de ácido metacrílico 3,68
Hidróxido de Sódio 0,049
Talco 1,84
Citrato de trietilo ®,37
Sobre-revestimento
HPMC 2,72
F'EB 40® 0,054
Cobertura
Dispersão (Isl®®) de oisoprosbolsHPHC
Misoprostol 0,2
Hidroxipropil-metil-celulose (HPMC) 20,6
Crospovídona í®„®
Dióxido de silício coloidal 0,5 óleo de castor hidrogenado i„©
Celulose oicrocristalina 233.3
Exemplo 6
Foi preparada uma composição farmacêutica ε® comprimido constituída por um núcleo central de diclofenac sádico, um revestimento entérico? um sofore-revestimsnto s uma cobertura de misoprostol» 0 comprimido tinha a composição qus segue.
Núc1eo
Fórmula Unitári-a Cmg)
Diclofenac sádico 5u,0©
Lactose C mono-hidra to) Í3,;®
Celulose micocristalina 12,9
Amido de milho 8„4
Povidona K~3$ 4S8
Estearato de magnésio 0,9 nevestimento entérico (aquoso)
Copolímero tipo C de ácido metacrílico 3,68
Hidróxido ds Sódio ©,049
Talco 1,84
Citrato de trietiIo
0,37
Sobre-revestimento
HPMC 2,72
PES 40© © 5 0S4
Cobertura
Dispersão <1:10©? de <p. i sopros to 1 sHPMC
Misoprostol ©ç2 H.idroxipropil-metil-celuloss CHPMO 2©,© Crospovidona 1©,© Dióxido de silício coloidal ©,5 óleo de castor hidrogenado 1,© Celulose miorooristalina 233,3
Exemplo 7
Foi preparada uma composição farmacêutica em comprimido constituída por um núcleo central de diclofensc sádico, um revestimento entérico, um sobre-revestiíRento e uma cobertura de misoprostol» 0 comprimido tinha a composição que segue.
Núcleo Fórmula Unitária Cmg)
Diclofenac sódico
Lactose ( mon o-h i d rato) 13,0
Celulose micocristalina 12,9
Amido ds milho S,4
Povidona K~30 4,8
Estearato de magnésio 0,9
Revestimento entérico (aquoso)
Aquateric 6,= 53
Polisorbato SO 0,13
Ftalato de distilo CDEP)
1,96
Sobrs-revestimento kM-íi .
Cobertura rsãc
Misoprostol
Crospovidona
Dióxido ds silíoio coloidal
OlOO O€? CcãStOn
Lidroqensd
JO Λ U. 103© ÍB1 o roo ri
Exemplo 8
Foi preparada uma composição farmacêutica em comprimido constituída por um núcleo central ds diclofsnac sádico, um sub-revestimento, um revestimento entérico e uma cobertura de misoprostol. 0 coníprimido tinha a composição que segue.
Núcleo
Diclofsnac sádico
Lactose (mono-hidrato)
Celulose micocristalina
Amido de milho
Povidona K~30
Estearato de magnésio
Sub-revsstissnto
HPiiC
Fórmula Unitária (mg)
50,00
13,0
12,9
8,4
4,8
0,9
1,84
PES 400
Revestimento entérico (aquoso)
Aquateric
Polisorbato 80
Ftalato de dietilo (DEP)
Cobertura
Dispersão Clsl®0) de misoprostolsHPMC Misoprostol
Hidroxi propil--me ti 1-celulose CHPMC)
C r o s ρα v i d on a
Dióxido de silício coloidal óleo ds castor hidrogenado
Celulose microcristalina
6,53
0,13 í
Cí o
20,0
í.0,0 = 5
1,0
Foi preparada uma composição farmacêutica em comprimido constituída por um núcleo central de tíiclofenac sádico, um sub-rsvestimento, um revestimento entérico, um sobre-rsvestimento e uma cobertura de misoprostol= 0 comprimido tinha a composição que segue,.
Núcleo
Exgfli.gla ?
Fórmula Unitária (mg)
Diclofensc sódico
Lactose (mono—hidrato)
Celulose micocristalina
Amido de milho
Povidona K-3®
Estearato cie magnésio
Sub-revestimento
HPMC
PEG 400
Revestimento entérico (aquoso)
Aquateric
Polisorhato 80
Ftalato ds distilo (DEP)
50,00
Í3,®
12,9
8,4
45S
0,9
6,53
0,13
1,96
Sobrs-reves t iosen to
HPnC
PES 40®
2,72
0,054
Cobertura
Dispersão (isl®®) de misoprostolsHPRC Misoprostol
H id ro x i praρ iI-me tiI-ce1u1ase (HPMC 5 Crospovidona
Dióxido ds silício colaidsl óleo de castor hidrogenado
Celulose microcristalina
0S2
20,®
1®,® ®,5
1,®
A composição qus constitui o presente invento proporciona uma facilidade de administração de uma NSAID relativamente ao seu valor terapêutico tal como o alívio da inflamação num sistema que limita os efeitos secundários indesejáveis de tal terapia com NSAIDs. Isto é, a composição do presente invento constituída por um comprimido de núcleo/cobertura, proporciona uiss prostaglandina sm combinação com a NSAID, pelo que a prostaglandina pode ser administrada relativamente ao seu valor terapêutico benéfico em prevenir ou inibir a incidência ds Ulceras induzidas por NSAIDs.
Um aspecto particularmente benéfico do presente invento õ que a combinação dos dois componentes num comprimido ds πύο leo/cobertura assegura a concordância com o regime terapêutico dos dois componentes activos. Isto é¥ a co-administração dos componentes activos (NSAID e prostaglandina) separadamente pode ser difícil de conseguir e pode ser difícil para o paciente segui-la 'fielmente. Através da colocação dos dois componentes activos no mesmo comprimido ou composição, a adesão ao regime terapêutico é controlada, em virtude da administração do comprimido contendo a NSAID assegurar a concordância da administração da prostaglandina também presente no comprimido.
A composição do presente invento é especialmente útil, visto a composição do presente invento apresentar uma estabilidade relativamente à prostaglandina s à NSAID.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Is. - Processo osra a preparação ds uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composiçãos
    a. um núcleo constituído por uma droga anti-inflamatória não esteroidal (NSAíD) sslsccionada a partir de diclofenac e piroxicamc? e
    b. um revestimento ds cobertura que envolve o núcleo revestido, constituído por uma prostaglandina com a fórmula estrutural;;
    em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior tendo í. a & átomos de carbonos R, representa hidrogénio, vinilo ou alquilo interior tendo 1 a 4 átomos de carbono e a linha ondulada representa estereoquímica R ou Ss Fq,, R_,, e R_ são hidrogénio ou
    A- \ÍJ ·*ί· alquilo inferior tendo í a 4 átomos de carbono ou FU .s Rv, em conjunto com o átomo de carbono Y, formam um cicloalquenilo tendo de 4 a 6 átomos de carbono ou R? ou ΚΛ, em conjunto com os átomos de carbono X e Y formam um cicloalquenilo tendo 4 a 6 átomos de carbono e em que a ligação X~Y pode estar saturada ou inssturada?
    sendo a quantidade de prostaglandina utilizada de 5© a 5Θ© mcg e d® NSAID de 25 a 75 mg (no caso ds ser diclofsnac} ou ds 1© a
  2. 2® mg (no caso de ser piroxicamo).
    2â, - Processo ds acordo com a Reivindicação í, caracterizado por a prostaglandina consistir numa prostaglandina com a fórmula estruturais
    3sL, — Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por a prostaglandina consistir sm misoprosto1 4s. Processo de acordo com a Reivindicação L caracterizado por a prostaglandina consistir numa prostaglandina co® a fórmula estruturals
    OS, Processo de acorde com a Reivindicação 4, caracterizado por a prostaglandina consistir em enisoprost„ 6ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a prostaglandina consistir numa prostag1andina
    com a fórmula estruturais
    7ã= - Processo ds acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a NSA1D consistir em diclofenac,
    Sê. - Processo de acordo coai a Reivindicação 1» csracterizado pôr a NSAID consistir em piroxicamo»
    9ã« - Processo de acordo com s Reivindicação í, caracterizado por se incluir também na referida composição um revestimento intermédio que envolve o núcleo.
    10S. - Processo de acordo com a Reivindicação í, caracterizado por o revestimento intermédio consistir num revestimento entérico, llã. - Processo de acordo com a Reivindicação 1,, caracterizado por o revestimento de cobertura de prostaglandina consistir numa formulação de prostaglandina estabilizada»
    Í2ã. - Processo de acorda com a Reivindicação 1, caracterizado por a NSfilD consistir em diclofenac numa quantidade de cerca de 25 até 75 mg e o revestimento de cobertura consistir numa formulação de prostaglandina estabilizada contendo de cerca 2@0 mcg de misoprostol::
    i3á« - Método para o tratamento de inflamações, carac.....
    terizado por compreender a administração a um paciente, com necessidade desse tratamento, ds uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição ds acordo com a Reivindicação is sendo as gamas ds dosagem de prostaglandina de 5® a 5®® mcg e de NSAID de 25 a 75 mg (no caso ds ssr diclofenac) ou de 1© a 2® mg (no caso de ssr piroxicamo).
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