MXPA99011212A - Uso de esteroides anti-inflamatorios para el tratamiento de enfermedades cronicas inflamatorias intestinales - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de compuestos anti-inflamatorios que tienen la fórmula general (I), en donde X es un miembro del grupo que consiste de H y halógeno;Y es un miembro del grupo que consiste de H2, H(OH), H(O(C1-6)acilo)) y O, R1 es un miembro del grupo que consiste de H, CH3 y halógeno;R2 es alquilo (C1-4);R3 es un miembro del grupo que consiste de H, O((C1-6)acilo, O((C1-6) alquilo) y CH2;R4 es un miembro del grupo que consiste de H y alquilo (C1-4), y C1-C2 y C6-C7 son enlaces saturados e insaturados para la fabricación de un medicamento para enfermedades crónicas inflamatorias del colon. (Ver Fórmula).

Description

USO DE ESTEROIDES ANTMNFLAMATORIOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CRÓNICAS INFLAMATORIAS INTESTINALES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de agentes terapéuticos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades intestinal inflamatorias. La colitis ulcerativa (UC) y la enfermedad de Crohn son enfermedades intestinales crónicas también denominadas Enfermedad De Intestino Inflamatoria (IBD), caracterizada por la inflamación de etiología desconocida. Se cree que los factores ambientales, genéticos e inmunológicos están involucrados en la etiología de estas enfermedades. La enfermedad de Crohn también ha sido llamada enteritis regional, debido a la frecuente implicación del íleo terminal. La colitis ulcerativa por lo general afecta los segmentos descendente y sigmoideo del colon. Las enfermedades se caracterizan por exacerbaciones y remisiones. La inflamación en la enfermedad de Crohn es discontinua con áreas no involucradas deL intestino normal entre las áreas enfermas, y transmural, involucrando todas las capas del tejido intestinal de la mucosa a la serosa. Ya que el proceso inflamatorio es transmural, los lazos no adyacentes del intestino pueden adherirse entre sí y desarrollar masas, fístulas u obstrucciones. El infiltrado inflamatorio en la pared ensanchada del intestino contiene linfocitos, macrófagos, neutrófilos y en aproximadamente la mitad de los casos, granulomas. El epitelio en la colitis ulcerativa típicamente es infiltrado con neutrófilos y exhibe inflamación difusa. Existe un riesgo incrementado de cáncer de colon en pacientes que presentan colitis ulcerativa. Las manifestaciones primarias son sangrado rectal, diarrea, premura, fiebre, pérdida de peso, y algunas veces dolor abdominal. Las terapias actuales implican el uso de esteroides, inmuno-supresores y aminosalicilatos que puedan producir una amplia variedad de efectos laterales. Hasta ahora, los esteroides tienen el mejor efecto general para reducir la inflamación activa, pero también tienen los efectos laterales más significativos. Los efectos benéficos de los glucocorticoides se pueden atribuir principalmente a su actividad anti-inflamatoria, la cual se manifiesta como una reducción en la producción y actividad de citocinas pro-inflamatoria y en la producción reducida de las enzimas, fosfolipasa A2, 5-lipoxigenasa y ciclo-oxigenasa, inhibiendo así la cascada de ácido araquidónico y evitar la generación de prostaglandinas y leucotrienos. Además, los glucocorticoides tienen algunas acciones anti-inflamatorias no específicas. El uso de esteroides anti-inflamatorios, sin embargo, no está sin riesgo. El uso crónico de estos compuestos por lo general induce efectos laterales de naturaleza sistémica. Uno de los principales es la supresión del eje hipotálamo pituitaria-adrenal, el cual puede dar como resultado la incapacidad de responder a la tensión. Por lo tanto, se prefiere tratar localmente la parte dañada del colon. De esta manera, existe la necesidad de desarrollar composiciones farmacéuticas, las cuales carezcan de efectos laterales sistémicos.

Es un objeto principal de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que serán utilizadas en un tratamiento local de IBD sin el riesgo de efectos laterales. La presente invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de la fórmula general I: en donde: X es un miembro del grupo que consiste de H y halógeno; Y es un miembro del grupo que consiste de H(OH), 1-1(0(0^ 6)acilo) y O; Ri es un miembro del grupo que consiste de H, CH3 y halógeno; R2 es alquilo (C1-4); R3 es un miembro del grupo que consiste de H, 0((C1-6)acilo), 0((C1-6)alquilo) y CH3; R4 es un miembro del grupo que consiste de H y alquilo (C1-4) y C1-C2 y C6-C7 son enlaces saturados o insaturados, para la fabricación de un medicamento para enfermedades crónicas inflamatorias intestinales. El término acilo significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico orgánico teniendo 1-6 átomos de carbono como también se indica por el sufijo (C1-6). El número de átomos de carbono en el grupo alquilo es indicado por el sufijo (C1- ) o (C-?-6). Los compuestos se describen en la patente de E.U.A. No. 3,947,478 para esteroides alquilados de 3,20-diceto-delta-4. Esta patente, la cual se incorpora aquí por referencia, describe el método para la preparación de estos compuestos. Los compuestos se describen como teniendo utilidad dermatológica anti-inflamatoria. Además, la patente de E.U.A. 4,686,214 describe una utilidad oftálmica para los mismos compuestos. Especialmente preferido es un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde X es H, Y es H(OH), R^ es H, R2, R3 y R4 son CH3, C-?-C2 es un doble enlace y C6-C7 es un enlace individual. Este compuesto se denomina rimexolona. Rimexolona es un glucocorticoide no halogenado, el cual ha mostrado que suprime el hinchamiento de articulaciones en artritis mono-articulares inducidas por fibrina en conejos, y tiene pocos efectos laterales sistémicos después de administración tópica (J. Clin. Pharm. (1990) 30, 476-679). Una vez presente en la corriente sanguínea, es rápidamente metabolizado y excretado. El compuesto tiene una solubilidad extremadamente pobre en un medio acuoso. Los experimentos toxicológicos orales han indicado que los compuestos son pobremente absorbidos después de la administración oral y que una gran cantidad de esteroide sin cambio fue excretado con las heces. Sin embargo, el compuesto tiene un efecto sobre las áreas enfermas del intestino comparable con aquel de dexametasona. Dependiendo de la ruta de administración y la formulación utilizadas, los compuestos tienen un tiempo de residencia largo medio. Tienen un efecto anti-inflamatorio muy pronunciado y una larga duración de efecto benéfico. Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en mamíferos como un medicamento para mitigar la inflamación de las enfermedades inflamatorias del intestino. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención son utilizados en el tratamiento de colitis ulcerativa. El mamífero, preferiblemente, es un ser humano. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I, y las preparaciones farmacéuticas a base de los mismos, tienen un efecto benéfico en la acumulación de mediadores de inflamación mucosal tales como PGE2, LTB4 y TXB2. Los compuestos de acuerdo con la invención, por lo tanto, son adecuados para uso terapéutico en el tratamiento de colitis. La presente invención, por lo tanto, proporciona un método para reducir el proceso de inflamación crónica del intestino, que comprende administrar a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, una cantidad efectiva de los compuestos de acuerdo con la fórmula general I, preferiblemente rimexolona. Una dosis diaria puede ser administrada en una o más unidades de dosis a través de, por ejemplo, la ruta oral, la ruta rectal o a través de inyección. De preferencia, una unidad de dosis individual por día es administrada a través de la ruta rectal. Alternativamente, se puede utilizar una preparación de liberación controlada, liberando la dosis total diariamente requerida. Las preparaciones farmacéuticas para utilizarse de acuerdo con la invención pueden ser preparadas de acuerdo con técnicas estándares tal como, por ejemplo, se describe en la referencia estándar. Gennaro y otros (Ed.), Remmington's Pharmaceutical Sciences, (18° ed. Mack Publishing Company, 1990, por ejemplo, parte 8: Pharmaceutical Preparations And Their Manufature). Con el propósito de hacer las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula I, rimexolona, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se mezclan con^ó se disuelven en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de dichas preparaciones son tabletas, pildoras, supositorios, (micro-)cápsulas, polvos, emulsiones, cremas, ungüentos, suspensiones, soluciones. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables son: almidón (por ejemplo, almidón de papa o de maíz), azúcares (por ejemplo, lactosa), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), aglutinantes (por ejemplo, amilopectina o polivinilpirrolidona), agua, alcohol, glicerol y sus derivados, aceites y grasas vegetales, animales y minerales, alcoholes grasos, glicoles polialquilénicos, derivados de celulosa, sílice, dispersantes, emulsificantes, agentes tensoactivos, anti-oxidantes, colorantes y conservadores. En realidad, cualquier vehículo farmacéutico convencional que no interfiera con el funcionamiento del ingrediente activo puede ser utilizado en las preparaciones de acuerdo con la presente invención. Una formulación para un enema típicamente contiene alrededor de 100 ml de agua, un regulador de pH (tal como un regulador de pH de fosfato) y sales (tales como cloruro de sodio) para obtener una solución neutra iso-osmótica. En el caso de que la solubilidad del compuesto activo sea muy baja para lograr una completa disolución, se agrega un espesante (tal como una celulosa como metilcelulosa o tal como polividon) a la suspensión para limitar el grado de sedimentación y formación de torta. Se puede utilizar un detergente (tal como polisorbato 20) para incrementar la disponibilidad del material activo hacia los tejidos. Finalmente, se agrega un conservador (tal como oxibenzoato de metilo y propilo). Las propiedades anti-inflamatorias de rimexolona se han descrito en otras ocasiones. Las propiedades anti-inflamatorias relativas con relación a la invención son reveladas en un modelo de conejo. La invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos: Leyendas de las Figuras Figura 1: rimexolona en un modelo de colitis en conejo. Bajo y alto se refieren a concentraciones bajas y altas de rimexolona (como se indica en el Ejemplo 1). Dex se refiere a dexametasona, PGE2 es prostaglandina E2 y TXB2 es tromboxano B2.

EJEMPLO 1 Inducción de colitis Se anestesiaron conejos blancos macho de Nueva Zelanda (SPF) con un peso de 2.5-3 kg, con Hypnorm 0.4 mg/kg i.m. (Jansen, Bélgica), después de lo cual se insertó una cánula 22G en una vena marginal de la oreja. Se instilaron 4 mililitros de formalina diluida (0.65% vol/vol) por recto a través de un tubo de alimentación 10Fr, con una longitud de 15 cm (tiempo 0), seguido por (dos horas después) una infusión intravenosa (vena de la oreja) de 0.85 ml de inmunoglobulina de conejo agregada con calor (10 mg/ml, a 63°C durante 20 minutos) (Dako, Dinamarca). Todos los animales fueron sacrificados 24 horas después de la inducción de la colitis a través de inyección intravenosa de 150 mg/kg de pentobarbital de sodio, seguido por pre-medicamento con Hypnorm. Se realizó diálisis rectal dos horas antes del sacrificio. Se insertó un tubo de diálisis Visking, con un diámetro de 6.3 mm, una longitud de 6 cm (Medicell Int., Londres), lleno de Rheomacrodex (NBPI, Holanda), a 18 cm y se dejó in-situ durante dos horas.

Después de la remoción, se midió el volumen del dialisato, y se almacenó a -20°C para procesamiento en 24 horas.

Régimen de Tratamiento Se colocaron en forma aleatoria 4 grupos de 48 conejos. El tratamiento consistió de una aplicación rectal de rimexolona a una dosis de 10 mg/kg (grupo de dosis baja; N = 12) o 40 mg/kg (grupo de dosis alta, N = 12), una hora antes y cuatro y ocho horas después de la inducción de colitis. Los animales de control recibieron una instilación rectal de salina al 0.9% (n = 12) p 40 mg/kg de dexametasona (n = 12).

Recolección y Procesamiento de Muestra Se extirpó el colon distal, se abrió y se lavó libre de heces en salina regulada en su pH con fosfato, enfriada con hielo. Se extrajo el fluido de la diálisis para tromboxano B2 (TXB2) y prostaglandina E2 (PGE2) a través de columnas de fase sólida Amprep C2 y C15 (Amersham, Inglaterra), respectivamente. Los eluyentes se secaron al vacío, se volvieron a suspender y se analizaron utilizando Biotrak ELISA (Amersham). Los límites de detección más bajos para estos ensayos fueron TXB2 10 pg/ml y PGE2 20 pg/ml. Las placas fueron leídas utilizando un lector de placa Thermomax (Molecular Devices, USA) y los resultados se analizaron con el software Softmax (Molecular Devices).

Resultados El efecto anti-inflamatorio de rimexolona se estudio durante un período de 24 horas. El dialisato PGE2 y los niveles de TXB2 se muestran en la Figura 1. Se puede concluir que los niveles de PGE2 y TXB2 se redujeron en animales cuando el tratamiento con rimexolona se comparó con el grupo de control. Además, el efecto es dependiente de dosis. El efecto de alta dosis es casi similar al efecto obtenido con dexametasona.

EJEMPLO 2 Composición de enema: Rimexolona 10-100 mg Regulador de p H de fos fato a un pH de 7 NaCI a isotonicidad Metilcelulosa 1-2%* Polisorbato 20 1% MOB 0.15% Agua 100 ml ') dependiendo del grado de viscosidad

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES el uso de compuestos de la fórmula general I: en donde: X es un miembro del grupo que consiste de H y halógeno; Y es un miembro del grupo que consiste de H(OH), HÍOÍC^ 6) aci I o) y O; R-i es un miembro del grupo que consiste de H, CH3 y halógeno; R2 es alquilo (C1-4); R3 es un miembro del grupo que consiste de H, 0((C1-6)acilo), 0((C1-6)alquilo) y CH3; R es un miembro del grupo que consiste de H y alquilo (C1-4) y d-C2 y C6-C7 son enlaces saturados o insaturados, para la fabricación de un medicamento para enfermedades crónicas inflamatorias intestinales.
2. 2.- El uso de compuestos de la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para la enfermedad de Crohn.
3. 3.- El uso de compuestos de la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para colitis ulcerativa.
4. 4.- El uso de rimexolona para la fabricación de un medicamento para enfermedades crónicas inflamatorias del intestino.
5. 5.- El uso de rimexolona para la fabricación de un medicamento para la enfermedad de Crohn.
6. 6.- El uso de rimexolona para la fabricación de un medicamento para colitis ulcerativa.
7. 7.- Un método para mitigar la colitis que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula general I.
8. 8.- Un método para mitigar la colitis que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de una rimexolona.
9. 9.- El método de acuerdo con las reivindicaciones 7-8, en donde el mamífero es un ser humano.