PT95350A - Processo para a preparacao de 13-bromo-ergolinas e 13,14-dibromo-ergolinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
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i) -:,/
Descrição da patente de invenção de SCHBRIRG AKTiaiGESELIS-CHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65), Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Gerhard Sauer, Dr. Thomas Brurnby, Dr. Belmut bachtel, Dr. Jonatban ê ú
Turner e Peter Andreas Los-chrnann, residentes na República Federal Alemã), para «PROCESSO PARA PRSPARàÇ&O DE 13-BBQMG-SRGOLINAS 3 13,14--DI BR0M0-3RG0 LI NAS 3 DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QXM AS CONTEM"
Descricão
J A presente invenção refere-se a 13--bromo-ergo 1 inas e 13,14—dibrocno-ergolinas, a um processo para a sua preparação e sua utilização em cornposiçSss farmacêuticas, bem como a compostos.intermediários para a sua preparação. GSP -
Corel base na DE-A-3824661.9 sabe-se gue os radicais de bidrocarbonetos de cadeia longa aumentam, na posição 6, a actividade antagonista da doparnina das ergolinas. - 1 - ^ste efeito mantem-se, surpreendentemente, também nas ergo- linas bromadas nas posições 13 ou 13 e 14. Sm simultâneo, é melhorada a estabilidade metabólica dos compostos, obtendo--se portanto desta forma uma melhor biodisponibilidade. A presente invenção refere-se a compostos
da formula geral I
J
R
J na qual _ 2 .8 em que representa alquilo com C1-C6, alcenilo cora C2-G6 ou σοϊη C1-C4, representa hidrogénio ou bromo, representa alquilo com C2-C6, alcenilo cora G3-C6 ou ciclo-alguil-alquilo tendo o radical ciclo-alquilo G3-G5 e o radical alquilo C1-C2, representa fé-I'M-C%-R3, cí-NH-SQ0-m5R7, CR_, Y, Δ 9 * „io R-CO-MH-ga, 'fenilo substituído, β-OQ-KR -CO-MR , representa oxigénio ou enxofre, representa hidrogénio, alquilo com Gl-06, eventualmente substituído com alcóxi com C1-C4; -Q-(CH2)n~ -h(gs3)2 ou 2
~N(alquilo com C1-C4) 5 7 / r e R representam respectivamemte hidrogénio ou alquilo com C1-C4, V representa hidrogénio, -OH, O-acilo com Cl-04, CN, sa*3 ou com2, 5 10 R e R“ representam, respectivamente, alquilo com C1-C4, ou - (Ca2) n~N(GH3) 2 em ^ue n rePresenta 1*2,3 ou 4, __Cg representam ligações simples ou duplas, e se
Rr representar CH0, CHjOH ou CH^-O-acilo com Gl-Cõ, tí Ô £. <L
Cq---------Cg representa uma ligação dupla, e se r° representar £CH2-CN, p-CH2-SCH3 ou p-GH2-COMi2, Cg _________Cg representa uma ligação simples, e
Rq encontra-se na posição beta, bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis.
Por alquilo compreende-se, respectivamente, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, tert.-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 2,2-dimetil-propilo, 2-mstilbutilo, 3-metil-butilo, 1-etil--butilo, isopentilo, isoheptilo, 1-metil-l-etil-propilo.
No caso de ou representarem um radical alcenilo, este apresenta de preferencia apenas uma ligação dupla, não podendo essa ligação dupla no radical R situar-se em posição vizinha do átomo de azoto. Como radicais alcenilo são adequados, por exemplos vinilo, 1-propenilo, 2--propenilo, l-mstil-2-propenilo, 1-buteniio, metalilo.
Gomo grupos acilo com C1-C6 são adequados ácidos carboxílicos alifáticos, como por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico e c:
ácido caprónico. 0 substituinte do radical fenílo pode apresentar-* se nas posições orto, meta ou. para, sendo adequados os grupos metilo, metóxi ou halogénio, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo. 9 10
Os radicais R e R apresentam-se, de preferência, em posições alternadas. 6 2
Como representantes preferidos de R e R devem ser considerados hidrocarbonetos com até 4 átomos de carbono.
Os compostos da fórmula geral I podem apressntar-se sob a forma de i só meros 3 ou 21, caso exista um centro quirálico no radical R , sob a forma de diaste-reómeros e de misturas dos mesmos. Os isómsros e misturas de isómsros encontram-se igualmente abrangidos pela presente invenção. Os sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis derivam de ácidos orgânicos e inorgânicos conhecidos, tais como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido brotnídrico, ácido cítrico, ácido malainico, ácido fumárico, ácido tartárico, etc.
Os compostos da fórmula geral I, bem como os seus sais de adição a ácidos, apresentam em especial um efeito dopaminérgico central, e podem portanto ser utilizados em composições farmacêuticas. 0 efeito antagonista da dopamina foi determinado com o auxílio do método de registo automático de es tereótipos no rato, descrito por Horowslci (Arzneim, 12, 2231-2286, 1978). Imediatamente após a administração intra-peritoneal dos compostos a testar ou do excipiente, os ratos :istar machos (90-120 g) foram colocados isoladamente em caiolas especiais de vidro acrílico. Através de um sistema _ a _
de registo electrodinâmico colocado â frente da cabeca dos animais, registou-se durante 60 minutos o número de con-cacfcos cora um recipiente de aço com vareta metálica central, era consequência dos movimentos estereotíplcos de mastigar, lamber e roer. Calcularam-se as medias 1 SEM do número de contactos durante os 60 minutos, para os diferentes grupos de tratamento, composto cada um 'por 12 animais, e determinou-se a significância das diferenças entre as médias das diversas dosagens de compostos activos, em comparação com o grupo de controle tratado com o esccipiente, com o auxílio de uma análise de variância simples, associada ao teste de Dunnett.
Os resultados são apresentados na Sabela seguintes 5 1 > χ —ι j
J i s © 0 0 0 •P d d fi 0 •ri © ri Cí 0) Γσ μ O β © © vo © •Η μ •H (!) m © 0. ρ 4» W •P H 3 μ Η d u 1 © © M ♦'V © © (“? ί—a μ © β •ri •Η 3 •Η 0 β Ό o Η β © 0 <© 0 Ci ο'! •τ! © Jj 0 μ U <Ό © ϋ © © U > 0 i“! © 54 0 © 'ϋ © © π © Ό Ρ β ÇQ '3 © 0 ο © β © P Ώ 0) •r! •Η τΙ ϋ P4 u ·’**, .-4 •H ω *rl '© β 44 ,Ο.ι μ β 0 © « © 4«. © u © U μ © Η © β Ί3 Η 0 -P -Η Ο μ ra © ê μ © 0 © ο β μ © ο © α 0 !>3 ο Ό © Ό !W1 if « 0 © ω ** ω i4 l© 4-5 © L0 > M o> α 44 Ο m © μ Γ\ # μ 0 μ © ο μ frl p p ι © > to © 0-ϊ β 0 Ό μ ca β β a •Η 5>.Λ 3 © Ό f-s 1"'!
P
6 -λ/Α'
Uma vez que os compostos a que se refere a presente invenção se caracterizam, era especial, por um efeito antagonista da dopamina, sem que surjam fortes efeitos - adrenérgicos, são particularmente indicados para o tratamento da doença de Parkinson.
Para utilização dos compostos a que se refere a presente invenção como medicamentos, estes são incorporados em composições farmacêuticas, que contém para além do ingrediente activo, os excipientes farmacêuticos inertes orgânicos ou inorgânicos, adequados para uma administração entérica ou parentérica, como por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquileno-glicóis, etc. As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma sólida, por exemplo, como comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas, ou sob a forma líquida, por exemplo em soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente, contém para além disso outros adjuvantes, tais como conservantes, agentes estabilizadores, emulsionantes, sais para alteração da pressão osmótica ou tampões.
Os compostos a que se refere a presente invenção são incorporados numa dose de 0,001 a 10 mg de composto activo, num excipiente fisiologicamente tolerável. A aplicação dos compostos a gue se refere a presente invenção faz-se numa dose de 0,00001 a 0,1 mg/kg/dia, de preferência 0,001 a 0,1 mg/kg/dia, em analogia com o composto conhecido bromo-criptina. A preparação dos compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção pode ser efectua-da segundo métodos em si já conhecidos.
Por exemplo, obtem-se os co rapo st os da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, 7 a) bromando um composto da formula geral li
2 anteriores e R representa alquilo com G1-G6, ou b) substituindo na posição 2 um composto da fórmula geral III ou o seu sal quaternário
R
III na gual q
6 S S Q R , R e Cu......... tem as definições anteriores, ou c)
alquilando ou alcenilando um composto da fórmula geral IV - S - t *
J
I na qual
O O Q Q R / R° e G ........C tern as definições anteriores e se desejado, se tiolar em seguida um grupo carboni-lo e/ou se formarem os sais de adição a ácidos.
Os compostos da fórmula geral χϊ são bromados de acordo com o processo a), em solução fortemente ácida, como por exemplo, era ácido trifluor-acêtico ou em ácidc acético glacial. Corno agentes de bromação são adequados bromo elementar, perbrorneto de piridina-hipobroraeto, ou bidroperbro-meto de pirrolidona, podendo eventua1mente ser adicionados como solventes Μάrocarhonetos cloretados, tais como clorofórmio, cloreto de metileno, ou éteres tais como tetrahiciro--furano, dioxano e éter isopropílico. A Bromação faz-se a temperaturas de -20°C a SO°c, de preferência â temperatura ambiente, e encontra-se terminada passados aprox. 15 minutos a 1 hora.
Mo caso de serem adicionados quantidades molares de reagente de bromação, obtem-ae principalmente os derivados bromados na posição 13? em caso de utilização de 2 moles de reagente de bromação, serão isolados os d erivados bromados nas posições 13 e 14. A introdução dos substituintes nas posições 6 ou 2 pode efectuar-se antes ou depois da bromação. 9
2 ✓
Segundo o processo b), o sabstituinte R é introduzido de acordo cora o processo descrito na Patente alemã P 33 24 661.9
Segundo esta, a base de liannich da fór-raula III é submetida a substituição nucleófila, ou oxidada de modo a obter o derivado 2-formilo, que é seguida transformado numa reacção de Kittig, no composto desejado da formula geral I. A substituição nucleófila faz-se eventual-mente após quaternização do grupo amino-metilo num solvente inerte, tal como alcoóis, solventes polares apróticos, éteres ou hidrocarbonetos cloretados, à temperatura ambiente ou a temperaturas aumentadas, podendo ser utilizados corno aniães nucleófilos alcoolatos, que se desejado podem era seguida ser transformados no grupo CE^-OU. Para preparação do derivado 2-metílico pode reduzir-se o sal quaternário em solventes polares, tais como álcoois, com borobidreto de sódio. A oxidação de modo a obter o composto 2--CHO podem ser feita em analogia com o processo descrito por R.As Jones et al., Synthetic Communications 16, 1799 (1936), com óxido de manganês ou hipoclorito de tert.-butilo, em solventes inertes, â temperatura ambiente. A transformação dos compostos 2-formilo nos compostos da fórmula geral I na qual 9 R“ representa um radical alcenilo. pode efectuar-se sob a forma, de uma reacção de Witfcig, como por exemplo com haloge-neto de alguil-trifenilfosfónio em solventes polares, tais como éteres cíclicos ou acíclicos, hidrocarbonetos cloretados, diraetil-formamida ou dimetil-sulfóxido, a temperaturas de -50 c ate a temperatura de ebulição da mistura de reacção, sendo adicionadas para a formação do do íleno, bases fortes tais como alcoolatos alcalinos, organilos de lítio, etc.. , . . 2
No caso de o substitumte R apresencar um grupo hidroxilo, este pode por exemplo através de trans- 4 / / formação com NaBH em acido acético glacial, ser transformado no respectivo derivado de 2-alquilo, ou ser desidratado intro- 10 - duzindo-se assim uma ligação dupla A preparação de substituintes R hidroxi-lados na posição 1 pode ser feita, por exemplo, através de reacção de Grignard ou de alquilação dos 2-aldeídos ou ceto-nas com compostos de lítio. A reacção de Grignard pode ser realizada com os usuais reagentes de Grignard, tais como halogenetos de alguil-magnésio, num solvente aprótico tal comcf éteres cíclicos ou acíclicos, a baixas temperaturas (-70° a 0°C). A transformação com alquil-lítio faz-se em condiçSes análogas. A substituição na posição 6 de acordo com o processo c) pode ser feita, por exemplo, segundo A. Cerny et al., Coll, Czech. Chern. Cornai. 49, 2828 (1984), ou de acordo com o processo descrito na EF-21206, fazendo reagir o composto 6H da fórmula XV com os respectivos halogenetos de (brometos, cloretos, iodetos). De preferência, a transformação faz-se num solvente inerte, tal como dimetil--sulfóxido, dimetilformamida, aceto-nitrilo ou Ritrometano na presença de bases tais como hidróxidos alcalinos ou carbonatos alcalinos. A transformação das amidas e derivados cã ureia em tio-amidas e derivados de tio-ureia pode ser feita, por exemplo, de acordo com o processo descrito na EP-A-2m7 730, através de reacção de fosforoxi-cloreto © de um agente de tiolação ou com reagente de Lawesson, segundo Pieser e Pieser, Reagentes for Org. Synth^ IX, 49. Os compostos da fórmula geral I são isolados ou como bases livres, ou sob a forma dos seus sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis.
Para formação dos sais, adiciona-se a um conposto da fórmula geral I, por exemplo dissolvido num pouco de metanol ou cloreto de metileno, uma solução concentrada do ácido desejado. 11
As misturas de isótneros podem ser separadas de acordo com os métodos usuais, por exemplo através de cristalização, crofôatografia ou formação de sais, por forma a obter os diastereómeros ou os isómeros Ε/Σ3. A presente invenção refere-se também aos compostos da fórmula geral III, que constituem importantes compostos intermediários para a preparação dos compostos farmacologicamente activos. A transformação dos compostos intermediários faz-se de acordo com os processos acima referidos.
Sempre que não seja descrito o processo de preparação dos compostos de partida, estes ou são conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com os processos aqui descritos. Por exemplo, pode proceder-se à bromação dos cornpostos de partida de acordo com o processo descrito na EP-A-217 734, e 4 introdução do grupo 2-morfolino-metil de acordo com o processo descrito na DS-A-3824661.9.
Exemplo 1 3- (13-Bromo-2-metil-6-n-propil-8c:-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia
Dissolver 382 mg de 1,l-dietil-3-(2--metil-6-n-propil-8e-ergolinil)-ureia (1 mmol) em 20 ml de ácido trifluor-acético e adicionar gota a gota, 4 temperatura ambiente 1 ml de uma solução 1-molar de bromo em dicloro-metano. Agitar duranté 30 minutos, juntar gelo, alcalinizar com solução concentrada de amoníaco e extrair com dicloro--metano. Secar as fases orgânicas com sulfato de sódio e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre silicagel, com di-cloro-metano/metanol 95:5. Rendimento: 259 mg (56% do valor teórico), após recristalização com ácido acético glacial 146 mg (31% do valor teórico); /~α_ΤΏ * - 11° (0,5% em clorofórmio) . 12
Por processo análogo são preparados a partir dos respectivos compostos de partida, os seguintes derivados 13-bromados; 3- (13-bromo-2-etil-6-n-propil-8ci;-ergO-linil)-l, 1-dietil-ureia.
Rendimentos 42%. 3- (13-bromo-6-etil-2-metil-8cí-ergoli- nil)-l, 1-dietil-ureia
Rendimentos 26%, £ο:_7° = - 17° (0,5% em clorofórmio) N- (13-bromo-2-meti 1- 6- n-pr op i 1 - 8ci- er go 1 in i 1) - f o r maro ida Rendimentos 47% H-(13-bromo-2-etil-6-n-propil-8K-ergolinil)-formamida Rendimento: 35% H- (13-bromo- 2-metil-6-n-propil-8cuergolinil) - 2-metil-pro-pionamida T%
Rendimentos 28%, £&£/ = + 13° (0,5% em clorofórmio) N- (13-brorno-2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-2-metil-2-etil- -butirilamida.
Rendimentos 47%. ΐί- (13-bromo-2-metil-6-n-propil-8c!;-ergolinil)-metóxi-aceta-mida T“> Λ
Rendimento: 32%, £g_7 = -l· T (0,5% em cloroformio). N- (13-bromo-6-etil-2-metil-Sci-ergolinil)-formamida Rendimento: 48%. 3- (13-bromo-2-metil-6-n-propil-8o:-ergolinil)-l, 1-dietil--tioureia.
Rendimentos 14%, cí_7D - *!· 20° (0,5% em clorofórmio). 13 -
(13-bromo-2-metil-6-n-propil-8e-ergolinil)- (dimetilamino) -sulfona.
Rendimento: 41%. 13-bromo-2-metil-8fó-metiltiometil-6-n-propil-ergolina Rendimento: 16%, /” cs_7D = - 46° (0,1% em clorofórmio) 13-bromo-6-ciclopropilmetil-2-metil-Sp-metiltiometil-ergo lina
Rendimento: 49%, = - 68° (0,1% em clorofórmio) 13-bromo-6-eti1-2-metil-8p-metiltiometil-ergolina Rendimento: 29%. 13-bromo-6-ciclopropilmetil- 2-etil-8’?.-metiltiometil-ergo-lina
Rendimento: 31%, /" a_7° » - 60° (0,1% em clorofórmio) 13-bromo-2-etil-8p-metiltiometil-6-n-propil-ergolina ΤΊ —. *"*
Rendimento: 42%, /""esj? - - 57 (0,1% em clorofórmio) (13-bromQ-2-metil-6-n-propil-8S-ergolinil)-acetonitrilo ·Τ) o
Rendimento: 65%, &__/ = - 42 (0,5% em clorofórmio) (13-bromo-6-etil-2-metil-8p-ergolinil)-acetonitrilo Rendimento: 47%. (13-bromo-2-etil-6-n-propil-8p-ergolinil)-acetonitrilo Rendimento: 40%, £ G__/^ =* - 40° (0,5% em clorofórmio) (13-bromo-2-metil-6-n-propil-8p-ergolinil)-acetamida Rendimento: 36%, Γ oc_7D = - 47° (0,5% em piridina). (13-bromo-6-etil- 2-metil-8f,-ergolinil) -acetamida Rend imen to: 5 2%. (13-bromo-2-etil-6-n-propil-8P;-ergolinil) -acetamida Rendimento: 20%, Γ a_7° = - 28° (o, 1% em piridina) 14 13~bromo~2-metil-6-n-8p,-ergolina-carboxilato de 4-£luor-anilida
Rendimentos 45%, £ &£p = - 102o (0,1% em piridina) 13-bromo-8, 9-didehidro-2, 8-dimetil-6-n-propil-ergolina Rendimentos 38%, £ a£D - - 51° (0,1% em clorofórmio) 13-bromo-8, 9-didehiclro-6-etil-2, S-dirnetil-ergolina Rendimento: 11%, £ = - 36° (0,1% em clorofórmio) 13-brorao-8, 9-didebidro-2, 6-dietil-8-metil-ergolina
Rendimentos 19% 13-bromo-3,9-didehidro-8-hidroxitnetil-2-metil-6-n-propil--ergolina
Rendimento: 43%, £ a£/^ ~ - 51° (0,1% em piridina) 13-bromo-8,9-d±dehidro-6-et±l-8-hidroximetil-2-metiL-ergo- lina
Rendimento: 37%.
Exemplo 2 3-(13,14-Dibromo-2-metil-6-n-propil-Sa-ergolinil)-l,1-die-til-ureia
Dissolver 382 mg de 1,l-dietil-3-(2--metil-6-n-propil~8a-ergolinil)-ureia (1 mmol) em 20 ml de ácido trifluor-acético e adicionar gota a gota, à temperatura ambiente 2 ml de uma solução 1-molar de bromo em dicloro--metano. Agitar durante 30 minutos, juntar gelo, alcalinizar com solução concentrada de amoníaco e extrair com dicloro--metano. Secar as fases orgânicas com sulfato de sódio e evaporar, Cromatografar o resíduo sobre silicagel, com dicloro--metano/metanol 95:5. Rendimentos 56%, / CíJ e - 14 (o, 5% em clorofórmio). 15 -
Por processo análogo são preparados: 3- (13,14-dibrorao-6-etil-2-metil-8e;-ergOlinil)-l, 1-dietil--ureia
Rendimento: 49%, /"a_7D a + 0o (0,5% em clorofórmio) N- (13,14-dibromo-6-etil-2-rnetil-8c;-ergolinil) -formamida Rendimento: 63%. T'T- (13,14-dibromo-2-metil-6-n-propil-3a-ergolinil) -metoxiaceta-· mida
Rendimento: 67%, £ = ± 2° (0,5% em clorofórmio). 13.14- Dibrorao-6-etil- 2-metil-8P.-metiltiometil-ergolina Rendimento: 54%. 13.14- dibromo- 2-metil-6-n-propil-6P-raetilt±ornetil-6-n-pro-pilergolina
Rendimento: 36%. 6-Ciclopropilmetil-13,14-dibromo-2-etil-8B-metiltiometil- -ergolina
Rendimento: 62%. (13,14-dibromo-6-etil-2-raetil-8p-ergolinil)-acetamida Rendimento: 43%. 13,14-dibromo-S,9-didebidro-2, 8-dimetil-6-n-propil-ergolina Rendimento: 51%.
Exemplo 3 3- (13-Bromo-6-n-propil-2-vinil-8o:-ergolinil)-l, 1-dietil--ureia
Dissolver 4,47 mg de 3-(13-bromo-6-n--propil-8os-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia (10 mtnol), 8 g de cloridrato de morfolina (63 mmol) e 1, 5 g de para for rnaldexdo 16 - * c f. -y
J (50 mmol) em 70 ml de dimeti1£ormamida anidra, aquecendo a 100°C. Passados 30 minutos arrefecer, vazar a mistura sobre gelo, alcalinizar com solução concentrada de amoníaco e extra com tolueno. Secar as fases orgânicas com sulfato de sódio e evaporar, dissolver o resíduo em 30 ml de ácido trifluor--acético e aquecer durante 30 minutos a 6o°C, Vazar esta mistura com de reacção novamente sobre gelo, alcalinizar cuidadosamente com solução concentrada de amoníaco e extrair com dicloro-metano. Secar as fases orgânicas como acima e evaporar, e cromatografar o resíduo sobre silicagel, com di-clorometano/metanol. Obtem-se 3,11 g de 3- (13-brotno~2-mor-folino-metil-6-n-propil-8cí-ergonilil)-1,1-dietil-ureia oleosa (57% do valor teórico). Dissolver este composto bruto em 150 ml de tetrahidrofurano, arrefecer a solução a -40°C, juntar 3 ml de trietilaminas depois adicionar rapidamente gota a gota a solução de 1 ml de hipoclorito de tert.-butilo em 15 ml de tetrahidro-furano. Depois de agitar durante 30 minutos, vazar a mistura sobre gelo, alcalinizar com amoníaco a 25% e extrair com acetato de etilo. Secar as fases orgânicas com sulfato de sódio e destilar o solvente. 0 resíduo e 3- (13-bromo-2-formil-6-n-propiI-Sa;-ergolinil)-l, 1--dietil-ureia, rendimento 2,0 g.
Suspender 10 g de brometo de metil--trifenil-fosfónio (28 mmol) em 100 ml de tetrahidrofurano anidro, arrefecer a -70°C, e juntar 3,45 g de tert.-butilato i de potássio. Depois de agitar 15 minutos, adicionar gota a gota a solução do composto bruto em 50 ml de tetrahidro-fu-rano anidro e aquecer a mistura a 0°C durante 3 horas. Depois juntar solução salina saturada e extrair com acetato de etilo. Secar as fases orgânicas e evaporar, cromatografar o resíduo sobre silicagel com dicloro-metano/metanol? rendimento 1, 52 g. Através de cristalização com acetato de etilo/éter diisopropílico obtem-se 1.03 g do composto final (21¾ do valor teórico). 17 -
Claims (1)
- Sm analogia obtem-se a partir de 3-(13--bromo-6-etil-Scí-ergolinil) -1,1-dietil-ureia, 3- (13-hromo-6--etil-2-vinil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia, com um rendimento de 27/o. REIVIllDXGAaÕSS - IS - Processo para preparação de compostos da fórmula geral Ina gual 2 representa alquilo com C^-Cg, alcenilo com C2-Cg ou CIí2-0-alqui 1 o com Cj-C^, representa hidrogénio ou bromo, representa alquilo com alcenilo com G_-C, ou i 6 3 6 ciclo-alquil-alquilo tendo o radical ciclo-alquilo Cg-Gg e o radical alquilo C1-C^; repres-nta Cí-IfH-CSi-R3, cs-NH-SO -MR5R7, CK -Έ, E-CO- 3 9 ^ 10 -ϊϊΗ-gg, fenilo substituído, 8-CO-NR -GO-HHR“c, J em que representa oxigénio ou enxofre# T3' J representa hidrogénio# alquilo com C^-G^# eventual-menta substituído com alcóxi com G,-CAf -0-(CHo) -H (GH3) 2 OU -M(alquilo com C^-CA) e R representam respectivamente hidrogénio ou alquilo com _p U1 H' representa hidrogénio# -OH# O-acilo com C^-G^, CW# SCH3 ou CD MH g# 9 10 r e R representam# respectivamente, alquilo com C^-C^, ou - (CHg) -N (CH3) 2 em que n representa 1,2,3 ou 4, C„ CQ representam ligaçães simples ou duplas, e se R~ o » ·»»# · y o representar CHg, CH^OH ou CH^-O-acilo com C^-Cg, Cq Cg representa uma ligação dupla, e se R° representar S-0Ho-CH, 8-GH0-SCH_ ou 3-CH0-CGNHn, 2 1 2 3 " 2 2 Cg Cg representa uma ligação simples, e R0 J encontra-se na posição beta# bem como dos seus sais fisiologicarnente toleráveis, caracterizado por a) se bromar um composto da fórmula geral II 196 8 na qual R / R a CQ tem as definições ante riores e R2 representa alquilo cora C^-Cg, ou se substituir na posição 2 um composto da fórmula geral III ou o seu sal quaternáriona qual ·! / R8 C9 tem as definições anteriores, ou se alquilar ou alcenilar um composto da fórmula geral IV 20 - IV Rna qual J R2, R8 e C8..... e se desejado, se tiolar em seguida um grupo carbonilo e/ou se formarem os sais de adição a ácidos. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado por se obterem nomeadamente, os seguintes compostos: 3- (13 -br o mo- 2- me t i 1- β-η-propi X- 8o·:- er go 1 ini 1) -1,1-dietil-ureia J ,C tem as definições anteriores, 3- (13-brorno-6-etil-2-metil-8a;-ergolinii)-l, 1-dietil-ureia 3- (13-bromo-2-metil-6-n-propil-8e;-ergolinil)-l, 1-dietil-ti-oureia 3- (13,14— dibromo-2-metil-6-n-propil-8o:-ergolinil)-l, 1-dietil-- uraia 3- (13-bromo-6-n-propil-2-vinil-8ci-ergolinil) -1,1-dietil- -ureia. - 3â - Processo para preparação de composições farmacêuticas, caractsrizado por se incorporar como ingredien te activo um composto da fórmula geral I guando preparado de 21 - acordo com as reivindicações 1 e 2, em conjunto com os adjuvantes farmaceuticamente usuais. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alem3 em 20 de Setembro de 1989, sob ο N9 P 39 31 819.2. Lisboa, 19 de Setembro de 1990. J J22
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Family Cites Families (5)
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| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910117 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19960916 |