PT87426B

PT87426B - Processo para a preparacao de derivados de imidazol

Info

Publication number: PT87426B
Application number: PT87426A
Authority: PT
Inventors: Gerhard Grundler; Georg Rainer; Hartmann Schaefer; Jorg Senn-Bilfinger; Richard Riedel; Kurt Klemm; Christian Schudt; Wolfgang Simon
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1987-05-08
Filing date: 1988-05-06
Publication date: 1992-09-30
Also published as: EP0290003A2; EP0290003A3; IL86269A0; ZA883169B; AU1686088A; WO1988008843A3; WO1988008843A2; PT87426A

Description

GULDEN LOMBEB.Gr CHEMISOHE PABRIK GESELLSCHAPT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede em Byk-Gulden-Strasse 2,

D-7750 Konstanz, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Jórg Senn-Bilfinger, Dr. Gerhard Grundler, Dr. Hartmann Schaefer, Prof. Dr. Kurt Klemm, Dr. Georg Rainer, Dr. Richard Riedel, Dr. Christian Schudt e Dr. Wolfgang Simon, residentes na Alemanha Ocidenta para: PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZOL»

Memória Descritiva

Campo de Aplicação da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos imidazóis. Os compostos são utilizados na indústria farmacêutica como produtos intermediários e para a preparação de medicamentos.

Enquadramento Geral da Técnica Conhecida

A partir dos Pedidos de Patente Europeia Publicados Números 0 033 094, 0 068 378, 0 165 545 e 0 204 285, são conhecidas imidazo-piridinas e imidazo-isoquinolinas que podem ser utilizadas no tratamento de doenças ulcerosas por causa da sua actividade anti-secretória e citoprotectora.

Descrição da Invenção

A Requerente descobriu que os comI postos de imidazol descritos mais pormenorizadamente mais adiante possuem propriedades farmacológicas interessantes, por meio das quais elas se distinguem dos compostos conhecidos acima mencionados, de maneira surpreendente e j especialmente vantajosa. j objecto da invenção é constituido por um processo para a preparação de novos compostos de imidazol de fórmula (I)

na qual

RI significa hidrogénio (H), halogénio, alquilo com

1-40, alcoxi com 1 - 4 C, alcoxicarbonilo com 1 - 4 C ou ciano;

R2 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-40, hidroxi-alquilo com 1-40, halogeno-alquilo com 1

- 4 C, ciano-alquilo com 1 - 4 C ou alooxicarbonilo i com 1-40? ΐ

I

R3 significa hidrogénio (H), alquilo com 1 - 4 C, for- i milo, hidroxi-alquilo com 1-40, halogeno-auqlilo com 1 - 4 C, ciano_Talquilo com 1-40, amino-alquilo com 1 - 4 C, mono-alquilamino com 1-4 0-alquilo com 1 - 4 C, dialquilo com 1-4 C-amino-alquilo com 1 - 4 C, nitroso, nitro, amino, mono-alquilamino com 1 - 4 C, dialquilo com 1-4 C-amino ou alcoxicarbonilo com 1-40;

R4 significa hidrogénio (H), alquilo com 1 - 4 C, alcoxi com 1 - 4 C, halogéneo ou trifluormetilo;

R5 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-40, alcoxi com 1 a 4 C, halogéneo ou trifluormetilo;

R6 significa hidrogénio ou alquilo com 1-40;

n significa o número 1 ou o número 2;

G1 significa OH ou N (azoto); j !

G2 significa 0 (oxigénio), NH, N-alquilo com 1 - 4 C,

S (enxofre), metilo (=CH-) ou alquileno com 1 - 4 C;

G3 significa etileno (-CH₂CH₂-), trimetileno (-GH₂-CH₂-CH₂-), tetrametileno (-CH₂CH₂CH₂CK₂-), pentametileno (-CH₂CH₂CH₂0H₂CH₂-), propileno (-CH=CH-CH₂),

1-butenileno (-CH=CH-CH₂-CH₂-) ou 2-butenileno (-CH₂-CH=0H-CH₂); e

G4 significa S (enxofre), 0 (oxigénio) ou vinileno (-CH=CH-) e os seus sais.

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Halogéneo, no sentido da presente invenção, é bromo e, especialmente, cloro e flúor.

Alquilo com 1 - 4 C significa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, com um até quatro átomos de carbono. Como exemplos podem mencionar-se butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo e, especialmente, o radical metilo.

Os radicais alcoxi com 1-40 contém, além do átomo de oxigénio, um dos mencionados radicais alquilo com 1 - 4 C, 0 preferido é o radical metóxi.

Os radicais alcoxi com 1-4 C-carbonilo contém, além do grupo carbonilo, um dos anteriormente mencionados radicais alquilo com 1 - 4 C. São preferidos os radicais metóxicarbonilo e etoxicarbonilo.

Hidroxi-alquilo com 1 - 4 C significa os radicais alquilo com 1 - 4 C acima mencionados, a que se encontra ligado um radical hidroxilo. 0 preferido é o radical hidroximetilo.

Halogéneo-alquilo com 1 - 4 C significa os radicais alquilo com 1 - 4 C aateriormente mencionados a que está ligado um átomo de halogénio. 0 preferido é o radical clorometilo.

Giano-alquilo com 1 - 4 C significa um dos radicais alquilo com 1 - 4 C anteriormente mencionados, a que está ligado o radical ciano. 0 preferido é o radical cianometilo.

Amino-alquilo com 1-40 significa um dos radicais alquilo com 1-40 acima mencionados, a que está ligado o grupo amino.

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Mono-alquilamino com 1 - 4 C ou dialquilo com 1-4 C-amino significa grupos amino que estão substituídos por um ou dois radicais alquilo com 1-40 anteriormente mencionados. Como exemplos, mencionam-se os grupos metilemino, etilamino, di-isopropilamino e, em especial, o grupo dimetilamino.

Mono-alquilamino com 1-4 C-alquilamino com 1 - 4 C ou dialquilo com 1-4 C-amino-alquilo com 1 - 4 C significa os radicais alquilo com 1 - 4 C anteriormente mencionados, a que está ligado um dos grupos mono-alquilamino com 1 - 4 C ou dialquilo com 1-4 C-amino anteriormente mencionados. Preferem-se os radicais dimetilaminometilo ou dimetilamino-etilo.

Alquileno com 1 - 4 C significa radicais alquileno de cadeia linear com 1 até 4 átomos de carbono.

Como radioais alquileno preferidos, podem mencionar-se o radical etileno (-CH₂-CH₂-) e o radical metileno (-CH₂-).

Como sais dos compostos da fórmula (I) interessam, por um lado, preferivelmente, todos os sais de adição de ácido. Como especialmente preferidos, podem men- ^! cionar-se os sais farmacologicamente aceitáveis dos ácidos ! inorgânicos e orgânicos correntemente utilizados em galénica. Os sais farmacologicamente inaceitáveis que podem s er obtidos em primeiro lugar, por exemplo, na preparação dos compostos de acordo com a presente invenção à escala industrial como produtos de processo, são transformados nos sais farmacologicamente aceitáveis por processos conhecidos pelos peritos no assunto. Como tais, são apropriados, por exemplo, os sais de adição de ácido soláveis em í água e insolúveis em água, tais como cloridrato, bromidrato, j iodidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato, gluconato, benzoato, hibenzoato, fundizoato, butirato, sulfo-salicilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, oxalato, taitarato, amsonato, embonato, metembonato, esteara to,

tosilato, 2-hidróxi-5-naftoato, 3-hidróxÍH;2-naftoato ou mesilato.

Mas, por outro lado, também interessam como sais os sais de amónio quaternário que se podem obter por reacção de compostos de fórmula (I) como agentes alquilantes apropriados. Como agentes alquilantes apropriados, podem mencionar-se, por exemplo, halogenetos de alquilo- oom 1 - 4 C, de preferência, iodeto de metilo ou halogenetos de benzilo, como brometo de benzilo ou halogenetos de alilo, como brometo de alilo.

São muito especialmente apropriados os compostos preparados de acordo com a presente invenção de

fórmula (I), em que
RI	significa hidrogénio;
R2	significa metilo;
R3	significa hidrogénio, metilo, formilo, hidroximetilo, cianometilo ou dimetilaminometilo;
R4	significa hidrogénio;
R5	significa hidrogénio;
R6	significa hidrogénio;
G1	significa CH ou ΪΓ (azoto);
G2	significa 0 (oxigénio), NH, metino (=CH-) ou metileno;
G5	significa trimetileno (-CHg-CHg-^^--), tetrametileno (0H₂-CH₂-CH₂-CH₂-) ou propenileno (-CH=CH-CH₂-); e
G4	significa vinileno (-CH=CH-)

e os seus sais.

Compostos preferidos formulados de acordo com a presente invençSo são os compostos da fórmula (I), em que

Kl significa hidrogénio;

R2 significa metilo;

R3 significa hidrogénio, metilo, hidroximetilo ou cianometilo;

R4 significa hidrogénio;

R5 significa hidrogénio;

R6 significa hidrogénio;

G1 significa CH ou N (azoto);

G2 significa 0 (oxigénio), NH, metino (=CH-) ou metileno}

G3 significa trimetileno (-CKLj-CHg-CHg-), tetrametileno (CHg-CHg-CHg-CHg-) ou propenileno (-CH=CH-CH₂-) e

G4 significa vinileno (-CtfcsCH-) e os seus sais.

Os compostos de acordo com a presente invenção especialmente preferidos podem caracterizar-se pelas seguintes fórmulas Ia e Id

nas quais os substituintes e símbolos Rl, R2, R3, R4, R5 e G1 tem as significações indicadas como preferidas para os compostos pre feridos de fórmula (I) e G2 significa 0 (oxigénio), NH ou metileno.

Os compostos preparados de acordo com a presente invenção podem possuir um ou mais centros de quiralidade e, na verdade, por exemplo, o átomo de carbono a que estão ligados o radical 62 e o anel G3. A invenção compreende portanto - quando existe um centro de quiralidade tanto a preparação dos enantiómeros puros como também as suas misturas, incluindo o racemato. No caso de existirem outros centros de quiralidade (por exemplo, se o anel G5 for substituido por alquilo com 1-40), a invenção compreende no seu âmbito não apenas es enantiómeros mas também os diastereómeros assim como as suas misturas e racematos.

processo de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de:

a) se fazerem reagir compostos aminados de fórmula (II) com compostos de carbonilo de fórmula (III)

ou

b) se fazerem reagir imidazo-piridinas de fórmula (IV) com bioiclos de fórmula (V)

ou

c) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R3 significa formilo, se fazerem reagir compostos de fórmula (I), em que R3 significa H, com dimetil-formamida e tricloreto de fosforoxi ou

d) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R3 signif ca hidroaimetilo, se hidrogenarem compostos de fórmula (I), em que R3 significa formilo ou

e) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que G2 significa metileno (-CHL,-), se hidrogenarem compostos de fórmula (X), em que G2 significa metino (=CH-) ou

f) para a preparação de compostos de fórmula (X), em que R3 significa aminometilo ou mono-alquilamino com 1 - 4 C ou dialquilo com 1-4 C-amino-metilo, se fazerem reagir compostos de fórmula (I), em que R3 significa hidrogénio, com amoníaco ou mono-alquilamino com 1 - 4 0 ou dialquilo com 1-4 C-amina e aldeído fórmico.

ou g/ para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R3 significa cianometilo, se fazerem reagir com· postos de fórmula (VI)

oom cianeto e, caso se pretenda, em seguida, se transformar o sal assim obtido na base livre ou se transformar a base assim obtida no sal, em que os compostos de partida são empregados como tais ou sob a forma dos seus sais e em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, n, Gl, G2, G3 e G4 têm as significaçães acima referidas, Y e A representam grupos elimináveis apropriados (grupos lábeis) e X e Z representam grupos reactivos apropriados que estão em posição de reagir, com formação do grupo G2.

A reacção dos compostos de amino de fórmula (II) com os compostos de carbonilo de fórmula (III) realiza-se no seio de dissolventes inertes apropriados, por exemplo, no seio de álcoois como butanol, isopropanol, etanol ou metanol ou noutros dissolventes, de preferência, polares, tais como acetonitrilo, dimetil-formamida e sulfóxido de dimetilo. Como temperatura de realização da reacção,

interessa especialmente uma temperatura compreendida entre 50 e 150°C, em que se prefere a temperatura de ebulição do dissolvente empregado.

Como grupos elimináveis Y, interessam especialmente os substituintes que são facilmente acessíveis na síntese dos compostos de carbonilo (III) e que podem ser facilmente eliminados por reacção com os compostos de amino (II). Como grupos de saída Y preferidos, podem referir-se, sobretudo, átomos de halogéneo, em especial, cloro e bromo.

A reacção do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula (III) realiza-se vantajosamente para nSo se ter trabalhar com um excesso de compostos de fórmula (II) em presença de bases apropriadas. Como bases apropriadas, podem mencionar-se hidróxidos de metais alcalinos (como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio), oarbonatos de metais alcalinos (como carbonato de sódio ou carbonato de potássio) ou aminas orgânicas, de preferência, aminas secundárias outerciárias - como di-isopropilamina ou trietilamina.

tipo de reacção das imidazo-piridina (IV) com os biciolos de fórmula (V) depende das estruturas dos grupos reactivos X e Z, que, por sua vez, dependem do grupo G2. Como exemplos de grupos reactivos, podem menoionar-se, por exemplo, os seguintes em dependência de G2:

Φ

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Ο

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II

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X

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II <Ν ο

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	a		Φ		ο
ο	ο		14	Ο		II
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•Η	\β		Ο
β				ο	Ο	ο
σ*	xd		β	ί—1		β
r4		Ο	Φ	•Η	X}·	•β
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1		φ		σ*	1	φ
}ζ;	ιβ	β	CQ	1—1		a
			Φ	t—l
II			II	II		II
CM			CM	CM		CM
ο			<23	<2>		<23

I

A reacção do composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (V) realiza-se no seio de um dissolvente inerte apropriado, em que a condensação com eliminação do hidrácido H-Halogéneo necessita da presença de uma base apropriada ou a desprotonização prévia (por exemplo, com um hidrato, como hidreto de sódio) e em que o acoplamento da ligação C-C se realiza, por exemplo, sob a forma de condensação de aldol ou a formação do grupo metino oomo a reacção de Wittig de maneira conhecida dos técnicos no assunto.

Quais as condições de realização da reaoçâo da variante de processo b) que pormenorizadamente são necessárias ê do conhecimento geral dos técnicos com base na sua experiência.

A reacção de acordo com a variante de processo c) é conhecido correntemente pelos técnicos oomo reaoção de Vilsmaier e realiza-se no seio de dissolventes inertes (de preferência, dimetil-formamida), a temperaturas que vantajosamente não ultrapassam 30°C.

A hidrogenação (redução) de acordo com a variante de processo) realiza-se com os agentes redutores correntes, como são necessários para a redução de aldeídos com obtenção de álcoois, no seio de dissolventes inertes isentos de água, a temperaturas convenientes (por exemplo, à temperatura ambiente). Como agentes redutores, podem, por exemplo, mencionar-se alumínio-hidreto de lítio ou boro-hidreto de sódio. Como dissolventes, interessam, entre outros, álcoois, oomo por exemplo metanol ou etanol.

A hidratação de acordo com a variante de processo e) realiza-se de maneira conhecida pelos tónicos, por exemplo como hidratação catalítica com paládio sobre carvão de madeira, à temperatura ambiente, no seio de etanol ou de metanol, numa atmosfera de hidrogénio.

A introdução do grupo amino, monoI

-alquilamino ou dialquilaminometilo de acordo com a variantei de processo f) realiza-se igualmente de acordo com uma i

I maneira de proceder conhecida dos técnicos como é habitual !

í para a realização da reacção de Mannich com aldeído fórmico e amina.

Os grupos de saída A a eliminar na variante de processo g) são, por exemplo, átomos de halogéneo (cloro ou bromo) ou grupos amino quaternizados que são substituídos pelo grupo nitrilo, de acordo com uma maneira de proceder corrente. Como cianetos interessam, sobretudo, cianetos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, em especial, cianeto de sddio ou cianeto de potássio.

isolamento e a purificação das substâncias preparadas de acordo com a presente invenção realiza-se de acordo com uma maneira de proceder conhecida, por exemplo, destilando o dissolvente em vácuo e recristálizando o resíduo obtido num dissolvente apropriado ou submetendo a um dos métodos de purificação corrente como, por exemplo, a cromatografia em coluna, com um material de suporte apropriado.

Obtem-se os sais de adição de ácido por dissolução da base livre num dissolvente apropriado, por exemplo, num hidrocarboneto clorado, como cloreto de metileno ou clorofórmio ou de um álcool alifático de baixo peso molecular (etanol, isopropanol), que contém o ácido pretendido ou adicionando em seguida o ácido pretendido.

Os sais são filtrados, reprecipitados, redissolvidos com um não dissolvente para o sal de rearranjo ou por evaporação do dissolvente. Os sais obtidos podem ser transformados nas bases livres por reacção com uma base alcalina, por exemplo, com solução aquosa de amónia, as quais podem novamente ser transformadas em sais de adi- 15

ção de ácido. Desta maneira, podem transformar-se sais de adição de ácido fisiologicamente não aceitáveis em sais de adição de ácido farmacojàgicamente aceitáveis.

Obtem-se os sais de amónio quaternário procedendo de maneira análoga dissolvento a base livre num dissolvente apropriado, por exemplo, no seio de acetona !

i ou num hidrocarboneto clorado, como cloreto de metileno ou clorofórmio, à qual se adiciona o agente de alquilação pretendido seguidamente. Também estes sais são obtidos por filtração, precipitação, reprecipitação com um não disso 1- j vente para o sal resultante do rearranjo ou por evaporação ! do dissolvente. |

Os compostos de partida de fórmulas (II), (III), (IV), (V) e (VI) são conhecidos da literatura i !

ou podem preparar-se por métodos análogos aos conhecidos da ! literatura, por exemplo, em analogia com J. J. Kaminski e i col. J. Med. Chem., 28, 876 (1985). ί

I

Os seguintes Exemplos esclarecem a presente invenção mais completamente sem a limitarem. Os compostos designados nos Exemplos da fórmula geral (I), assim como os sais destes compostos são o objecto preferido da | presente invenção, Pf. significa “ponto de fusão”; para as horas, utiliza-se a abreviatura h e para os minutos a abreviatura m. Sob “éter” entende-se o éter dietílico.

EXEMPLOS

1. 8-(2,3-Dl-hidro-l-indeniloxi)-2,5-dimetll-imidazo/“l,2-a7 plridina

À solução de 2,0 gramas de 8-hidroxi-2,3-dimetil-imidazo/(“l,2-a7pÍ2Ídina em dimetil-formamida isenta de água (40 ml) adicionam-se, sob uma atmosfera de gás inerte, 0,24 grama de hidreto de sódio (a 85% em óleo),

à temperatura ambiente e agita-se durante trinta minutos. Em seguida, adicionam-se 1,8 gramas de 1-cloro-indano. Mantem-se a mistura heterogénea durante quatro horas a 50°G num banho de óleo, de maneira a obter-se uma solução límpida que se concentra até à secura em vácuo. Dissolve-se o resíduo num pequeno volume de água, extrai-se por três vezes com 40 ml de acetato de etilo de cada vez e purifica-se os extractos depois de reunidos e depois de se evaporar o dissolvente, em gel de sílica (agente eluente : cloreto de metileno/metanol =95 : 5). Depois de se reunirem as fracções com R^ = 0,5, elimina-se o dissolvente e recristaliza-se o resíduo sólido em acetonitrilo, obtendo-se 0,6 grama do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 159 - 161°C.

2. Iodeto de 8-(2,5-di-hidro-l-indeniloxi)-i,2,5-trimetil-imidazo/~l,2-a7piridinio

Dissolvem-se 280 mg de 8-(l-indanil)-2,5-dimetil-imidazo_z/“l,2-a7piridina proveniente do Exemplo 1 numa mistura constituida por 5 ml de acetona e 0,5 ml de metanol (respectivamente isentos de água) e misturam-se com 0,12 ml de iodeto de metilo. Depois de doze horas, separa-se por filtração sob sucção o precipitado que se forma lentamente e lava-se com um pequeno volume de éter dietílico. Obtem-se 210 mg do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 508 - 510 Q (decomposição ).

5. 2,5-Dimetil-8-(l,2,5,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-imidazo/~l,2-a7-piridina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obtem-se 0,7 grama do composto indicado em título, sob a forma de óleo, a partir de 2 gramas de 8-hidroxi-2,5-dimetil-imidazo^_l,2-a7piridina e de 1,2,5,4-tetra-hidro-l-cloro-naftaleno.

- 17 4.

3-Cianometil-8-(2,3-di-hidro-l-indenilóxi)-2-aictil·-lmidazo/“^,l, 2-a7piridi na

Procedendo de maneira análoga à que { se descreveu no Exemplo 1, obtem-se 0,15 grama do composto | indicado em título com o ponto de fusão igual a 170 - 170,5°d (recristalizado em acetonitrilo), a partir de 0,3 grama de i

3-oianometil-8-hidróxi-2-metil-imidazo/“l,2-a7piri dina j com 1-cloro-indano.

5. 8-(2,5-Di-hidro-l-indeniloxi)-2-meti1-imidazo /1,2-a7-pirldlna

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obtem-se, a partir de 1,6 gramas de 8-hidroxi-2-metil-imidazo_</”l,2-a7piridina e de 1-cloro-indano, 1,1-gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 179 - 181°C.

6. 8-(2,5-Pl-bidro-l-indeniloxi)~2-metil-imidazo /“I,2-a7-PirAzina

A uma suspensão arrefecida a 0°C de | 0,24 grama de hidreto de sódio (a 80% em óleo) era dimetil- í -formamida, sob atmosfera de gás inerte, adiciona-se 0,8 grama de 1-indanol e, depois de mais trinta minutos, 1,0 grama de 8-cloro-2-meti1-imidazo /2l,2-a7pirazina. Depois de se agitar durante lha 0°C, elimina-se o dissolvente o mais5 possível em alto vácuo, retoma-se o resíduo em 100 ml de 5 tampão de fosfato (pH = 7,4) e extrai-se por três vezes ' com acetato de etilo (40 ml de cada vez). Secam-se sobre sulfato de sódio os extractos depois de reunidos. Elimina-se í o dissolvente em vácuo e recristaliza-se o precipitado cristalino assim obtido em éter di-isopropílico/éter dietílico. ;

Obtem-se 0,8 grama do composto indicado em título, com o j ponto de fusão igual a 132 - 134°C. í st*·

7. 2-Metil-8-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-imidazo/~~l,2-a7 pirazina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 6, obtem-se, a partir de 8-cloro-2-metil-imidazo-/“l,2-£7pi^azina e de 1,2,5,4-tetra-hidro-1-naftol, o composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 151 - 152°0 (recristalizado em éter dietílico).

8. 8-(2,5-Di-hidro-l-indenilamino)~2,5-dimetil-imidazo /~l,2-a7 piridina

Mistura-se uma solução de 1,5 gramas de 8-amino-2,3-dimetil-imidazo /“1,2-a/piridina em 50 ml de dioxano isento de água com 1,4 ml de trietilamina e

1,5 gramas de 1-cloro-indano e mantem-se a 50°C durante seis horas. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo e purifica-se o resíduo restante em gel de sílioa (agente eluente í cloreto de metileno/metanol =95 : 5). Depois de se recristalizar em éter dietílico, obtem-se 0,2 grama do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 141 - 143°C. Obtem-se o cloridrato do composto indicado em título por dissolução da base livre numa quantidade equimolar de ácido clorídrico 0,1 N e eliminação da água em vácuo.

9· 2-Metil-8-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-imidazo /*~l,2-a7pirldina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8, obtem-se o composto indicado em título, sob a forma de óleo viscoso, com um rendimento de 43$, a partir de bromidrato de 8-amino-2,3-dimetil-imidazo /~l,2-a7piridina e de l-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno.

10. 8-(2,5-Di-hidro-2-indenilamino)-2,5-dimetil-imidazo /~l,2-a7piridina

-imidazo /“l,2-a7piridina com 2-bromo-2,3-di-hidro-indeno, realizada de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8, proporciona o composto indicado em título, sob a forma de óleo viscoso, com o rendimento de 22%.

¹¹· 8-(2,3-Di-hidro-l-lndenilamino)2-meti1-imidazo/~l,2-a7 piridina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8, por reacção de bromidrato de 8-araino-2-metil-imidazo /1,2-a/piridina com l-cloro-2,3-di-hidro-indeno no seio de dioxano, sob adição de excesso de trietilamina por aquecimento à ebulição com refluxo durante seis horas e subsequente purificação em gel de sílica (agente eluente : cloreto de metileno/metanol = i 5), obtem-se o composto indicado em título, sob a forma de óleo viscoso, com o rendimento de 35%.

12, 5-Pormil-8-(2,5-d.i-hidro-i-indenil-metil)-2-metil·-lmldazo/~l,2-a7pix‘ldina

À temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota 0,28 ml de tricloreto de fosforoxi a 2 ml de dimetil-formamida, de tal maneira que a temperatura interior não ultrapasse os 30°C. Depois de uma hora, adioio-se gota a gota 0,5 grama de 8-(2,3-di-hidro-l-indenil-metil)-2-metil-imidazo/*l,2-a7 piridina (obtida no Exemplo 17), dissolvido em 5 ml de dimetil-formamida (quinze minutos) e aquece-se a solução a 35 - 40°C durante oito horas. Em seguida, despeja-se em gelo, agita-se durante uma hora, regula-se a pH 8 - 9 com lixívia de hidróxido de sódio 6 N e, depois de se agitar durante trinta minutos a pH 8 - 9, separa-se por filtração sob sucção o precipitado formado e lava-se bem com água. Recristaliza-se o resíduo da filtração depois de seco em isopropanol. Obtem-se 0,3 grama do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 138 - 140°_Ct

8-(2, 3-Di-hidro-l-indenil-metilj-3-hidroximetil-2- me Wr MA 1_A, ZraZjpIrIdln a

Sob Intensa agitação e à temperatura ambiente, adiciona-se 0,24 grama de boro-hidreto de sódio a 97%, à venda no comárcio, à suspensão de 2,9 gramas de 3-formil-8-(2,3-di-bidro-l-indenil-metil)-2-metil-imidazo /l, 2-a/piridina em 15 ml de metanol, sob intensa agitação e continua-se a agitação durante quatro horas. Em seguida, adiciona-se 20 ml de água, regula-se a solução a pH 9 com lexivia de hidróxido de sódio 2 N, extrai-se com cloreto de metileno (3 x 30 ml), secam-se sobre sulfato de sódio os extractos depois de reunidos e elimina-se o dissolvente em vácuo. Recristaliza-se o resíduo em isopropanol e obtem-se 0,S grama do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 176 - 177°G.

14. 2,3-Djmetil-8-(inden-l-illdeno-metil)-imfdazo /“1,2-a7plridina

Dissolvem-se numa solução de metilato de sódio recentemente preparada (4,0 gramas de Na em 180 ml de metanol isento de água) 20,0 g de indeno destilado e, à temperatura de 50°C de temperatura de óleo, misturam-se 3,0 gramas de 8-formil-2_r3-dimetil-imidazo/^_l,2-a7piridina,

Depois de trinta minutos, destila-se o dissolvente em vácuo, retoma-se o resíduo em 50 ml de ácido clorídrico 5N e ellmina-se o excesso de indeno por extracção com éter dietílico.

Em seguida, neutraliza-se o fase aquosa e extrai-se com acetato de etilo (3 x 50 ml), elimina-se o dissolvente e purifica-se o resíduo em gel de sílica (mistura eluente : cloreto de metileno/metanol =»98 · 2). Depois de se recristalizar em éter di-isopropílico, obtem-se 3,5 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 104 - 105°C.

15. 8-(Inden-l-ilideno-metil)-2-metil-imidazo/ 1, 2-a/-plridina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14, obtem-se o composto indicado em título, mediante a reacção de indeno com 8-formil-2-metil~ -imidazo2”í/²”ã7piridina. Ponto de fusão depois de recristalização em acetonitrilo : 168 - 169°C.

16. 2,3-Dlmetil-8-(2,3-di-hidrp-l-indenil-metil)-imidazo 7~1.2-a7 piridlna

Sob ligeira pre são, hidrogenam-se à temperatura ambiente durante cinco horas, em presença de catalisador de Pd/C que se comprou, 1,5 gramas de 2,3-dimetil -8- (inden-l-ilideno-metil) -imidazo/l, 2-a?piridina (proveniente do Exemplo 14), dissolvidos em 200 ml de metanol. Em seguida, separa-se o catalisador por filtração, concentra-se o filtrado até à secura em vácuo e recristaliza-se o resíduo sólido em éter de petróleo. Obtem-se 0,9 grama do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 82 - 84°C.

cloridrato funde a 195 - 200°C (com decomposição).

17. 8- (2,3-Di-hidro-l-indenil)-metil)-2-metil-imidazo Z“l,2-a7_pjridina

P_rocedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 16, obtem-se o composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 96 - 97°C (éter di-isopropílico) por hidrogenação de 8-(inden-l-iliden-metil)-2~ -metil-imidazo/” 1, 2-a7piridina em Pd/G.

18. 8-(2,3-Di-hidro-l-indenil)-metil)-3-dimetilaminometil-2-metil-imidazo/~l,2-a7 piridina

Aquece-se a refluxo durante cinco horas uma mistura constituída por 8-(2,3-di-hidro-l-indenil-metil)-2-metil-imidazo/~l, 2-a7 piridina (1,3 gramas), cloridrato de dimetilamina (0,85 grama), paraformaldeído (0,32 grama) e metanol (10 ml) e mistura-se a solução assim obtida com

ácido clorídrico concentrado (10 ml), depois de se arrefece? até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante a noite â temperatura ambiente, separa-se por filtração sob sucção o precipitado formado, dissolve-se uma pequena quantidade de água, alcaliniza-se ligeiramente com hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Secam-se sobre carbonato de potássio os extractos depois de reunidos e elimina-se o dissolvente em vácuo. 0 composto em título precipita sob a forma de resíduo semi-sólido e utiliza-se sem sofrer qualquer outra purificação no E_xemplo 19.

19. 3-Cianometil-8-(2, 3-dl-hidro-l-indenil-metil)-2-metil-imidazo/~l,2-a7piridina

S_ob agitação, adiciona-se gota a gota 0,4 ml de iodeto de metilo, à temperatura ambiente, a 0,8 grama de 8-(2,3-di-hidro-l-indenil-metil)-3-dimetilaminometil-2-metil-imidazo/~l, 2-a7piridina (proveniente do Exemplo 18), dissolvida em 10 ml de etanol (10 minutos). Depois de quinze horas, separa-se por filtração o precipitado formado, lava-se com um pequeno volume de etanol frio e seca-se em vácuo. A dissolução em lo ml de dimetil-formamida e a adição de 0, 6 grama de cianato de sódio a este solução originam, depois de aquecimento a 100°C durante duas horas e purificação em gel de sílica (agente eluente : cloreto de metileno / metanol =95 : 5) o composto em titulo, com o rendimento de 37%, sob a forma de óleo viscoso acastanhado.

20. 8-Hidroxi-3-hidroxlmetil-2-metil-imidazo/“ 1, ?-a7 plridina

À temperatura ambiente, em presença de Pd/C, saturam-se com hidrogénio durante 1,5 horas 4,6 gramas de 8-benziloxi-3-hidroximetil-2-metil-imldazo/“l,2-a/piridina, dissolvidos em 260 ml de metanol. Em seguida, separa-se o catalisador por filtração, concentra-se o fildrado até à secura em vácuo e recristaliza-se o resíduo numa mistura de

etanol/metanol = 2 : 3, ofctendo-se 2,4 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 327-329°C.

21. 8- (2, 3-Di-hldro-l-indeniloxi)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo/~l,2-a/pirldina

Numa solução de 110 mg de hidreto de sódio comprado (a 80% em óleo de parafina) em 20 ml de dimetil-formamida isento de água, introduzem-se ?a 0°C, sob atmos fera inerte, 600 mg de 8-hidróxi-t3-hidroximetil-2-metil-imidazo/” 1,2-a7-piridina em pequenas porções, deixa-se subir a temperatura até à temperatura ambiente durante trinta minutos e adicionam-se gota a gota 790 mg de 1-bromo-indano dissolvido em 20 ml de dimetil-formamida. Agita-se durante ainda mais uma hora, dilui-se com 200 ml de água com gelo, extrai-se com acetato de etilo, secam-se sobre carbonato de potássio os extractos depois de reunidos e concentram-se em vácuo até à secura. Purifica-se o óleo viscoso assim obtido em gel de sílica (agente eluente : cloreto de metileno/ /metanol ³ 99 : 1). obtem-se 230 mg do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 150 - 15 2° C Mepois de recristalizado em metanol). 0 cloridrato funde a 174 - 175°C (depois de recristalizado em isopropanol).

22. 8-Amino-3-hidroximetil-2-metil-imida2o/~l,2-a? piridina

À temperatura ambiente, satura-se com hidrogénio uma solução de 3,8 gramas de 3-hidroximetil-2-metil-8-nitro-imidazo/ 1,2-a/piridina em 300 ml de metanol contendo uma quantidade catalítica de Pd/C. Depois de duas horas, separa-se o catalisador por filtração e ooncentra-se o filtrado até à secura em vácuo.

Utiliza-se o produto assim obtido sem sofrer qualquer posterior purificação na fase seguinte.

23. 8-(2,3-Di-hldro-l-indenilamino)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo/~l,2-a7 piridina

A uma solução de 0,6 grama de 8-amino-3-hidroximetil-2-metil-imidazo ^~l,2-a7piridina em 20 ml de dioxano, adioiona-se gota a gota 0,78 grama de l-bromo-2,3-hidro,indeno dissolvido em 5 ml de dioxano. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante duas horas, regula-se a solução reaccional a pH 8 com solução de hidrogenocarbonato de sódio que previamente tinha sido diluída com 100 ml de água com gelo e extrai-se com acetato de etilo. 0 líquido que se obtem depois da evaporação do acetato de etilo é purificado em gel de sílica (mistura eluente : cloreto de metileno/metanol =95 í 5) obtendo-se 0,15 grama do composto indicado em título sob a forma de óleo viscoso.

24. 8-Amino-2,3--dimetil-imidazo/~l,2-a7piridlna

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 22, obtem-se o composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 148 - 150°C (metanol), a partir de 2,3-dimetil-8-nitro-imidazo/‘l,2-a7piridina.

!

Possibilidade de Utilização Industrial

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais possuem propriedades farmacológicas valiosas, que os tornam industrialmente utilizáveis. Eles possuem, especialmente, uma aoção de protecçâo do estômago e dos intestinos aoentuada em animais de sangue quente. Além disso, os compostos preparados de aoordo com a presente invenção carac- I terizam-se pela ausência essencial de acções secundárias e possuem uma larga amplitude terapêutica.

Sob protecçâo do estômago e dos intestinos” entende-se a inibição e o tratamento de doenças gastro-intestinais, em especial de doenças e lesões infla- 25 >

.>^Γ'

matérias gastro-intestitrite, irritação do estômago provocada por hiper-acidez ou por medicamentos), que podem ser provocadas, por exemplo, por microrganismos, toxinas de bactérias, medicamentos (por exemplo, determinados agentes antiflogísticos e anti-reumáticos), produtos químicos (por exemplo, etanol), ácido do suco gástrico ou situações de strass.

Nas suas propriedades características os compostos preparados de acordo com a presente invenção demonstraram ser nitidamentè superiores aos compostos conhecidos do estado da técnica em diversos modelos de ensaio in vitro e in vivo surpreendentemente. Em virtude destas propriedades, os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são excelentemente apropriados para utilização em medicina humana e veterinária, em que são especialmente utilizados para o tratamento e para a profilaxia de doenças ulcerosas do estômago e/ou dos intestinos, com uma dosagem,em especial, compreendida entre 0,1 e 1,5 mg/kg de peso corporal.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lô Processo para a preparação de derivados de imidazol da fórmula I

R5 (R6)_n na qual

RI significa hidrogénio (H), halogéneo, alquilo com

1 -4 C, alcoxi com 1-4 C, alcoxicarbonilo com 1-4 C ou ciano,

R2 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-40, hidroxialquilo com 1 - 4 C, halogenoalquilo com 1 - 4 C, cianoalquilo cora 1 - 4 C ou alcoxicarbonilo com 1 - 4 c,

R3 signifiha hidrogénio (H), alquilo com 1 - 4 C, formilo, hidroxialquilo com 1 - 4 C, monoalquilamino com 1-4 Cjalquilo com 1 - 4 C, dialquil com 1 - 4 C-amino-alquilo com 1 - 4 C, nitroso, nitro, amino, monoalquilamino com 1-40, dialquil com 1-4 C-amino ou alcoxicarbonilo com 1 - 4 C,

R4 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-40, alcoxi oom 1 - 4 C, halogéneo ou trifluormetilo,

R5 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-40, alcoxi com 1 - 4 C, halogénio ou trifluormetilo,

R6 significa hidrogénio ou alquilo com 1 - 4 C, n significa ο número 1 ou ο número 2, ί

G1 significa CH ou N (azoto),

G2 significa 0 (oxigénio), NH, N-alquilo com 1 - 4 C, j

S (enxofre) metlno (=CH-) ou alquileno com 1 - 4 C, !

G3 significa etileno (-CH₂CH₂-), trimetileno (-CH₂CH₂CH₂-·), tetrametileno (-CH₂CH₂0H₂CH₂-), pentametileno (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), propenileno (-CH=CH-CH₂), 1-butenileno (-CH=CH-CH₂-CH₂-) ou 2-butenileno (-CH₂-CH=CH-CH₂-) e

G4 significa S (enxofre), 0 (oxigénio) ou vinileno | (-CH=sCH-) e dos seus sais, caracterizado pelo facto ί de !

t j

a) se fazer reagir um composto de amino da fórmula (II) com um composto da fórmula (III)

b) se fazer reagir uma imidazopiridina da fórmula (IV) com um derivado bicicllco da fórmula (V)

- 28 I

OU

c) para a preparação de compostos da fórmula (I), em que j

R3 significa formilo, se fazer reagir um composto da fórmula (I) em que R3 significa H, com dimetilformamida e tricloreto de fosforoxi, ou

d) para a preparação de compostos da fórmula (X), em que R3 significa hidroximetilo, se hidrogenar um composto da fórmula (I), em que R3 significa formilo, ou

e) para a preparação de compostos da fórmula (I), em que G2 significa metileno (-CHg-), se hidrogenar um composto da fórmula (I) em que G2 significa metino (=CH-), ou

f) para a preparação de compostos da fórmula (I), em que R3 significa aminometilo ou monoalquilamino com

1-4 C-metilo ou dialquil com 1 - 4-aminometilo, se fazer reagir um composto da fórmula (I) em que R3 significa hidrogénio com amoníaco ou com monoalquilamina com 1 - 4 C ou com dialquilo com 1 - 4 C amina e aldeído fórmico, ou

g) para a preparação de compostos da fórmula (I), em | que R3 significa cianometilo, se fazer reagir um i composto da fórmula (VI)

- 29 ***<

com um cianeto e, caso se pretenda, em seguida, se transformar o sal assim obtido na base livre ou a base livre no sal, em que os compostos de partida são empregados sob a forma livre ou sob a forma de um sal e em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, n, Gl, G2, G3 e G4 tem as significações acima mencionadas,

Y e A representam grupos de saída (grupos elimináveis) apropriados e

X e Z representam grupos reactivos apropriados que estão em posição de reagir com formação do grupo G2.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produtos finais, se obterem compostos da formula (I) na qual

Rl significa hidrogénio

R2 significa metilo,

R3 significa hidrogénio, metilo, etilo, formilo, hidroximetilo, cianometilo ou dimetilaminometilo,

R4 significa hidrogénio,

R5 significa hidrogénio, R6 significa hidrogénio, G1 significa CH ou H (azoto), G2 significa leno, 0 (oxigénio), NH, metino (=CH-) ou meti- G3 significa (-ch₂-ch₂- trimetileno (-CH₂-CH₂-CH₂-), tetrametileno -CH₂-CH₂-) ou propenileno (-CH=CH-CH₂-) e G4 significa vinileno (-CH=CH-)

e/ou os seus sais.

- 3& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produtos finais, se obterem compostos da fórmula (I), na qual

RI significa hidrogénio, R2 significa metilo, R3 significa metilo, hidrogénio, metilo, hidroximetilo ou ciano- R4 significa hidrogénio, R5 significa hidrogénio, R6 significa hidrogénio, G1 significa CH ou N (azoto), G2 significa 0 (oxigénio) NH, metino (=CH-) ou metileno, G3 significa trimetileno (-CH₂_CH₂-CH₂-), tetrametileno

- 31 (-CÍ^-C^-CHg-CHg-) ^ou P^r°P^enil^eno (-0Η=0Η-0Η₂-) e G4 significa vinileno (-CH=CH-) e/ou os seus sais.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Suiça em 8 de Maio de 1987, sob o ns 01 771/87-0.

lisboa, 6 de Maio de 1988

32 4

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZOL» í

A invenção refere-se ao processo para i a preparação de derivados de imidazol da fórmula (I) !

R3 na qual

Rl, R2, R3, R4, R5, R6, n, Gl, G2, ções referidas nas reivindicações, dendo

G3 e G4 tem as significae dos seus sais, compreena) fazer-se reagir um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (III) (III) ou

b) fazer-se reagir uma imidazopiridina um derivado da fórmula (V) da fórmula (IV) coijn (V) n

ou !

j

c) fazer-se reagir um composto da fórmula (I) em que R3 ; signifioa H, com dimetilformamida e tricloreto de fos-j foroxi, ou

d) hidrogenar-se um composto da fórmula (I) em que R3 signifioa formilo, ou

e)

f) hidrogenar-se um composto da fórmula (I) em que G2 significa metino (=CH-), ou j fazer-se reagir um composto da fórmula (I) com amoníaco ou oom monoalquilamina com 1 a 4 átomos de carbono ou com dialquilo com 1 a 4 átomos de carbono e aldeído fórmico, ou

g) fazer-se reagir um composto da fórmula (VI)