PT93736B

PT93736B - Processo para a preparacao de n,n'-ditrimetoxi-benzoil-piperazinas 2- substituidas

Info

Publication number: PT93736B
Application number: PT93736A
Authority: PT
Inventors: Pierre Braquet; Eduardo Pirotzky; Jean-Jacques Godfroid; Francois Heymans
Original assignee: Scras
Priority date: 1989-04-15
Filing date: 1990-04-11
Publication date: 1996-09-30
Also published as: FR2645859A1; LU87719A1; NO176098B; FI92058B; DK91890A; FR2645743A1; ES2019554A6; ZA902566B; IE901314L; SE9001269D0; FI901883A0; GR900100270A; DK91890D0; US5019576A; SG92092G; KR900016178A; BE1007245A3; NO901631L; GB2230262B; AU631334B2

Description

PREPARAÇÃO DE N,N*-DITRIMETOXI-BENZOIL-PIPERAZINAS 2-SUBSTITUÍDAS.

DESCRIÇÃO

A presenta invenção refere-se a um processo de preparação de derivados de piperazina da fórmula geral I

em que “(CKp^ií” representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo η = 1 a n = 20 átomos de carbono, e

R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ramificado, um grupo ciclo-alquilo possuindo de 5 a 10 átomos de carbono, um grupo fenilo, opcionalmente, substituído com um ou vários átomos de cloro, grupo metilo ou metoxi, ou grupos alquenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 3 a 11 átomos de carbono.

Na patente Europeia P.E. 284 359 são descritas piperazinas, 1,4-substituidas com um grupo 3,4,5-(tri-metoxi)benzoilo, mas apenas um dos substituintes é um grupo 3,4,5-(tri-metoxi)-benzoilo, sendo o outro um grupo carbonilo poli-cíclico condensado.

A presente invenção refere-se a compostos piperazina 1,2,4-substituidos que apresentam uma substituição bis-1,4 com um grupo 3,4,5-(tri-metoxi)benzoilo. Esta série de novos derivados de piperazina prepara-se em vários passos e proporciona maiores actividades farmacêuticas do que as piperazinas 1,4-substituidas da técnica anterior.

processo de preparação de acordo com esta invenção inclui a reacção de um composto de fórmula geral R-(CH₂)_n j-X em que R e n são como atrás definidos e X representa um átomo de bromo ou de cloro com pirazil-metil sádio. 0 pirazil-metil sódio pode preparar-se a partir de metil-pirazina e amida de sádio em amónia líquido. A reacção efectua-se, adequadamente, numa mistura de amónia líquida/éter di-etílico a -50°C (arrefecimento com gelo seco).

A metil-pirazina substituida resultar.

te de fórmula fgeral II (CH₂)n-R é, então, reduzida com hidrogénio sobre um catalisador de paládio (10%) em carvão (em etanol) ou com sódio em etanol(sendo o último preferencial quando R é insaturado) originando a piperazina de fórmula geral III

CbH₂)_n-R a qual em aeilação por tratamento com cloreto de 3,4,5-tri-metoxi-benzoilo em benzeno, na presença de tri-etil-amina, à temperatura ambiente, proporciona o produto final da fórmula geral I.

Exemplo 1

N-N¹-bis-( 514 * , 5¹ -tri-metoxi-benzoil) -2T-n-octil-piperazina R = Η, n = 8

Passo a

Preparação de n-octil pirazina (composto II em que R = H e n = 8)

A 15,6 g (0,4 moles) de amida de sódio em 400 ml de amónia líquida anidra arrefecida a - 50°C, adicionalmente 37,6 g (0,4 moles) de metil-pirazina. Agitou-se a mistura durante meia hora à mesma temperatura.

Adicionou-se, a seguir, brometo de n-heptilo (35,8 g, 0,2 moles), diluido com um volume igual de éter di-etílico anidro, durante um período de 20 minutos e agitou-se a mistura durante mais uma hora. Terminou-se a reacção por adição de 25 g de cloreto de amónio sólido e substituiu-se a amónia por éter di-etílico. Aqueceu-se a mistura até começar o refluxo do éter di-etílico, e verteu-se, então, em gelo, tomou-se fortemente ácida pela adição de HCl concentrado e extraiu-se com éter di-etílico. Tornou-se, depois, a ca- 3 -

mada aquosa básica por adição de NaOH e extraiu-se com CHCl^.

Depois de secagem sobre MgSO^e filtração, a evaporação da fase orgânica originou um resíduo do qual se fez a cromatografia numa coluna de gel de sílica utilizando éter- di-etílico/éter de petróleo (15:85; V;V) com eluente.

Recuperou-se o composto II em epigrafe (55,4 g) rendimento 87%) como um líquido amarelo pálido IV (película) : 5050 (aromático C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (anel aromático) cm^-1'.

¹H NMR (60 MHz, CDCl^, HMDS) S ppm : 8.5 (large s, 5H, aromático H), 2.75 (t, 2H, CH₂-C = N), 1.7 (m, 2H CH₂-C-C = N),

1.25 (slargo, 10H, (CH₂)₅), 0.8 (t, 5H CH₅).

Passo b

Preparação de 2-n-octil-piperazina (composto III em que R = H e n = 8)

Tratou-se uma solução de 5,4 g (20 mmoles) do composto II, preparado no passo (a) anterior e 50 mg de Pd (l0%)/carvão em 100 ml de etanol, com H₂ sob uma pre.s são de 2,8 bares, sob agitação durante 5 horas à temperatura ambiente. Depois da filtração e evaporação do etanol, recuperou-se o composto em epígrafe, com um rendimento de 100%, como um sólido muito higrocópio.

IV(em óleo de parafina) : 5240 (N-H), 2920, 2850 (C-H) cm’¹.

Passo c

Preparação de N,N^,-bis-(5’,4’,5'-tri-metoxi-benzoil)-2-n-octil-piperazina (composto I em que R = H e n = 8)

Adicionou-se uma solução de 5 g (15 mmoles) do composto III preparado no passo (b) anterior em 50 ml de benzeno seco e 1,5 ml de (C^H^^N gota a gota, a uma solução de 7,6 g (55 mmoles) de cloreto de 5,4,5-tri-meto- 4 -

xi-benzoilo em 30 ml de benzeno seco. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. A seguir, decompôs-se o excesso de cloreto de acilo por adição de 2ml de etanol, com agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se H₂0 e lavou-se a camada otgânica com uma solução a 5% de NaHCO., e depois com H₂0.

Depois de secagem sobre MgSO^ e evaporação do solvente, uma purificação numa coluna de gel de sílica utilizando CHCl^ e depois MeOH/CHCl₃ (0,5 : 99,5, V;V) proporcionou-se 6,5 g (rendimento 74%) do composto em epígrafe como cristais brancos; p.f.; 174°C.

IV (em óleo de parafina) ; 2930, 2850 (C-H), 1625 (C = 0),

1585 (Ar C = C) cm^-1.

RMN¹H (80 MHz, CDC1₃, HMDS) p ppm ; 6.56 (s, 4H, Ar H), 4.62-3.87 (m, 4H, CH₂NC0), 3.81 (large s, 18H, C^O), 3.4-2.7 (m, 3H, CH₂NC0 + CHNCO), 1.73-1.4 (m, 2H, RCH₂-CNC0), 1.16 s largo, 12H, (0Η₂)θ) 0.8 (t, 3H, CH₃).

Exemplo 2

N,N*-bis-(5^4^5'-tri-metoxi-benzoil)-2-(5 ,3-di-metil)-buti^ -piperazina

R = -C(CH₅)₃, n=2

Passo a

-pirazina (composto c(ch₃)₃)

Preparação de (3,3-di-metil)-butilII em que R = Η, n = 6 e -(CH₂)₆H= _(CH₂),

Procedendo como descrito no exemplo passo (a) mas partindo com brometo de neopentilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe no estado líquido.

IV (película) ; 3050 (aromático C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (anel aromático) cm”¹.

RMN¹H (80 MHz, CDCl^, HMDS) ppm : 8.43(s largo, 3H, aromático H), 2.73 (m, 2H, CHg-C = N), 1.55 (m, 2H, CHg-C-C = N), 0.92 (s, 3H, CH₃).

Passo b

Preparação de 2-(3',3‘-dimetil)-butil-piperazina (Composto III em que R = Η , n = 6 e -(CH^H = - (CH₂2 C(CH₃>

3).

A uma solução de 6,5 g (40 mmoles) do composto II preparada no passo (a) anterior em 200 ml de etanol absoluto, adicionaram-se, em pequenas porções e durante um período de 1 hora, 9,2 g (44 mmoles) de sódio e agitou-se a mistura durante mais uma hora. Verteu-se, depois, a mistura em gelo, extraiu-se com CHCl^, lavou-se com água e secou-se sobre Na₂S0^. a evaporação do solvente proporcionou um resíduo bruto que se utilizou como tal no pano seguinte.

Passo c

Preparação de N,N’-bis-(3’,4’,5’-tri-metoxi-benzoil)-2-(3, 3-di-metil)-butil-piperazina (Composto I em que R = Η , n = 6 e (ΟΗ^θΗ = -(CH₂)₂C(CH^)^).

Efectuou-se este passo como no exemplo 1, passo (c). Recuperou-se o composto em epígrafe como uma cera.

IV (película) : 2930, 2850 (0-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C=C) cm”¹.

RMN¹H (80 MHz, CDCl^, HMDS) èppm : 6.58 (d, 4H, Ar H),

4.5-3.95 (m, 2H, CH₂HC0), 3.81 (s, 18H, C^O), 3.37-2.65 (m, 5H, CH₂NC0 e CHNCO), 1.57 (m, 2H, CHg-C-NCO),

1.31-1.00 (m,2H, CH₂CMe₅), 0.82 (s, 9H, CH^).

Exemplo 3

- 6 N,N‘-bis-(3' ,4’ ,5’-tri-metoxi-benzoil)-2-metil-piperazina

R = Η, η = 1

Passo a e b

2-metil-piperazina comercial

Passo C

Procedendo como descrito no exemplo 1, passo (c), recuperou-se o composto em epigrafe como um pó branco; p.f.: 176-177°C.

IV (em óleo de parafina): o mesmo do exemplo 1.

RMN¹!! (80 MHz, CLC1₃, HMDS) _á ppm : 6.65 (d, 4H, ArH),

4.60-4.12 (m, 3H, CHgNCO + CHNCO), 3.77 (s largo, 18H,

CH₅O), 3.57-2.75 (m, 4H, CH₂NC0), 1.27 (d, 3H, CH^).

Exemplo 4

NjN’-bis-(3',4’,5¹-tri-metoxi-benzoil)-2-n-pentil-pipera zina

Procedendo como descrito no exemplo 1 passos (a) , (b), (c), mas partindo com brometo de n-butilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como cristais brancos;p.f.: 139-14O°C.

IV (em óleo de parafina) : 2925, 2850 (C-H), 1620 (C=0), 1580 (Ar C=C) cm^-·*·.

RMN¹H (80 MHz, CDC1₃, HMDS) ;ppm : 6.53 (d, 4H, Ar H), 4.48-3.92 (m, 3H, CH₂NCO + CHNCO), 3.81 (s largo, 18H,

CH^O), 3.6-2.68 (m, 4H, CHgNCO), 1.75-1.37 (m, 2H,

CH₂-C-NC0), 1.12 (s largo, 6H, (CH₂)₃), 0.77 (t, 3H, CH₃):

Exemplo 5

N,N^,-bis-(3^>,4*,5'-tri-metoxi-benzoil)-2-n-pentadecil-pipera- 7 zina

R = Η , n = 15

Procedendo como descrito no exemplo 1, passos (a), (b), (c), mas partindo com brometo de n-tetra-decanilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como um pó branco; p.f.: 68°C.

IV (em óleo de parafina) : o mesmo do composto descrito no exemplo 1.

RMN^H (80 MHz, CLC1₃, HMLS) òppm : 6.56 (d, 4H, Ar H), 4.47-3.90 (m, 3H, CH₂NCO + CHNCO), 3.80 ( s largo, 18 H, GH₃O), 3.40-2.87 (m, CHgNCO), 1.85-1.40 (m, 2H,

CH₂-C-NC0), 1.17 (s largo, 26H, (CH₂)₁₃), 0.82 (t, 3H, ch₅).

Exemplo 6 zina

R = Η, n = 19

Procedendo como descrito no exemplo

1, passos (a), (b), (c), mas partindo com brometo de n-octadecilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como um pó branco; p.f. : 76°C.

IV (em óleo de parafina) : o mesmo do composto descrito no exemplo 1.

RMN^{* 1}H (80 MHz, CLCl^, HMLS) j ppm : 6.51 (d, 4H, Ar H), 4.61-4.10 (m, 3H, CH₂NCO + CHNCO), 3.85 (large s, 18H,

CH₃O), 3.45-2.90 (m, 4H, CHgNCO), 1.85-1.47 (m, 2H, CH₂-CNCO), 1.22 (s largo, 34H, (0Η₂)_ιγ), 0.83 (t, 3H, (Ηψ.

Exemplo 7

N.Zf-bis-Çõ*,4*,5'-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(ciclo-hexil-etil)

-piperazina.

Procedendo como descrito no exemplo 1, passos (a), (b) e (c), mas partindo com brometo de ciclo-hexil-metilo em vez de brometo de n-heptilo) recuperou-se o composto em epígrafe como um pó branco; p.f.: 123-125°C.

IV : o mesmo do exemplo 1.

M/A (80 MHz, CLC1₃, HMLS) ó ppm : 6.52 (d, 4H, Ar H),

4.60-4.10 (ra, 3H, CH^CO + CHNCO), 3.80 (s largo, 18H, CH₃O), 3.50-2.77 (m, 4H, CH₂NC0), 1.84-1.40 (m, 3H, /-\

►)? 1.22 (s largo, 12H, CH₂-ciclo-hexilo

CH_o-C-NC0 + CH ² \ + CH₂ do ciclo-hexilo

Exemplo 8

N,N^,-bis-(3',4',5'-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(3,4,5-tri-metoxi)

-fenetil)-piperazina.

OCH,

P Procedendo como descrito no exemplo

2, passos (a), (b) e (c), mas partindo com cloreto de 3,4,5-(tri-metoxi )-bjenzilo em vez de brometo de n-hemtilo, recuperou-se o composto em epígrafe como cristais brancos; p.f.: 117-121°C.

IV (em óleo de parafina) : 3060, 3015, 3000 (aromatico C-H), 2940, 2860 (C-H), 1630 (0=0), 1585 (ArC=C)cm¹.

RMH¹H (80 MHz, CDCl^, HMDS)yppm : 6.60 (s largo, 6H,

ARH), 4.60-4.12 (m, 3H, CH₂NC0 + CHNCO), 3.80 (s largo,

27H, CH₃O), 3.50-2.40 (m, 6H, CH₂NC0 + CH₂/(0Me)_?), 1.70 (m, 2H, CH₂-C-NC0).

Exemplo 9

N,N*-bis-(3^l,4*,5¹-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(benzil)-piperazina

Procedendo como descrito no exemplo 1, passos (a), (b) e (c), mas partindo com brometo de fenilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como um pó branco? p.f. : 168-17O°C.

IV : o mesmo do exemplo 8.

RMN¹H : (80 MHz, CLC1₃, HMLS) <fppm : 7.24 (s largo, 5H,

C^H^), 6.55 (d, 4H, trimetoxifenilo ArH), 4.58-4.10 (m,

3H, CH₂NC0 + CHNCO), 3.80 (s largo, 18H, CH₃O), 3.50-2.72 (m, 6H, CH₂NCO + CH₂/).

Exemplo 10

N,N^t-bis-(5* ,4' ,5^t-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(fenetil)-piper_aiZÍne

Procedendo como descrito no exemplo 2, passos (a), (b) e (c), mas partindo com brometo de benzilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como um pó branco; p.f.: 153-156°C.

IV : o mesmo do exemplo 8.

110¼ (80 MHz, CDC1₅, HMDS) s ppm : 7.25 (s largo, 5H,

CgH^), 6.58 (d, 4H, tri-metoxifenilo ArH), 4.60-4.10 (m,

3H, CH₂NCO + CHNCO), 3.80 (s largo, 18H, CH^O), 3.50-2.70 (m, 6H, CHgNCO + CH^), 2.03 (m, 2H, CHg-C-NCO).

Exemplo 11

N.m-biB-^' .4' ,5^>-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(fenil-n-propil)-piperazina

Procedendo como descrito no exemplo 2, passos (a), (b) e (c), mas partindo com brometo de fenetilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como cristais; p.f. : 133-135°C.

IV : o mesmo do exemplo 8

RMN^H (80 MHz, CLC1₅, HMDS) ppm : 7.22 (slargo, 5H,

ΟθΗ^), 6.55 (d, 4H, tri-metoxifenilo ArH), 4.56-4.10 (m, 3H, CH₂NCO + CHNCO), 3.78 (s larrgo, 18H, C^O), 3.47-2.70 (m, 6H, CH₂NC0 + CH^), 1.80-1.45 (m, 4H, CH₂-C-NC0 + CH₂~ C-jzí).

Exemplo 12

N,N^,-bls-(3^l,4',5'-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(p-(metoxi )-fenetil )-plpera zina % //

OCH₃

Procedendo como descrito no exemplo 2, passos (a), (b) e (c), mas partindo com clofceto de p-(metoxi)-benzilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como cristais; p.f. s 99-103°C.

IV í o mesmo do exemplo 8

RMN¹H (80 MHz, CDCl^, HMLS)^ppm : 7.09 (d, 2H, orto mono metoxifenilo ArH), 6.80 (d, 2H, meta mono-metoxi-fenilo ArH), 6.60 (d, 4H, tri-metoxi-benzoilo ArH),

4.60-4.08 (m, 3H, CHgNCO + CHNCO), 3.78 (s largo, 21H,

CH₅O), 3.45-2.60 (m, 6H, CHgNCO + CH₂/0Me), 1.92 (m, 2H, ch₂-c-nco).

Exemplo 13

N.lP-bis-ÍV,4',5^,-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(p-(metil)-fenil-propil)-piperazina

R

\ //

CH,

Procedendo como descrito no exemplo 2, passos (a), (b) e (c), mas partindo com brometo de p-(metil)---fenetilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe com cristais brancos; p. f. : 83-85°C. IV ; o mesmo do exemplo 8

110¾ (80 MHz, CDC1₅, HMDS) ppm : 7. 10 (s, 4H, metil-fenilo ArH), 6.58 (d, 4H, tri-metoxi-benzoilo ArH)

4.55-4.12 (m, 3H, CHgNCO + CHNCO), 3.80 (s largo, 18H,

CH₅O), 3.45-2.68 (m, 6H, CHgNCO + CH₂/Me), 2.33 (s, 3H,

CH₅/), 1.82-1.44 (m, 4H, CHg-C-NCO + CH₂-C-/Me).

Exemplo 14

N.N^bis-Ç?' .4¹,5^>-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(p-(cloro )fenetil)·

-piperazina % //

Cl

Procedendo como descrito no exemplo 2, passos (a), (b) e (c), mas partindo com cloreto de 4-cloro -benzilo, recuperou-se o composto em epígrafe como cristais; p.f. ί 92-93°C.

IV í o mesmo do exemplo 8.

RMN¹H (80 MHz, CLCl^HMDS) £ ppm : 7.38 (s, 4H, p-clorofenilo ArH), 6.60 (d, 4H, tri-metoxi-fenilo ArH),

4.60-4.10 (m, 3H, 0Η_£Ν00 + CHNCO), 3.78 (s largo, 18H,

CH₃O), 3.52-2.65 (m, 6H, CH₂NC0 + CH₂/C1), 2.0 (m, 2H, ch₂-c-nco).

Exemplo 15

N,N^l-bis-(3^>,4',5¹-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(2,3-(di-cloro)-fenetil)-piperazina ç/

Cl ⁰¹

Procedendo como descrito no exemplo 2, passos (a), (b) e (c), mas partindo com brometo de 2,3-(di-cloro)-benzilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como cristais; p.f. ·. 108-110°C.

IV (em óleo de parafina) : o mesmo do exemplo 8.

RMN¹H (80 MHz, CDC1₃, HMLS) «ppm: 7.38 (m, 3H, ΟθΗ^),

6.60 (d, 4H, tri-metoxi-fenilo ArH), 4.55-4.12 (m, 3H,

CH₂NCO + CHNCO), 3.82 (s largo, 18H, 3.55-2.65 (m,

6H, CH₂5C0 + CH₂/C1₂), 2.30 (m, 2H, CHg-C-NCO).

Exemplo 16

N,N^,-bis-(3^t,4*,5^t-tri-metoxi-benzoil)-2-n-(p-(alil)-fenetil)-piperazina

H₂-CH = CH₂n = 2

1, passos (a), (b) e (c), mas partindo com brometo de p-(alil) -benzilo em vez de brometo de n-heptilo, recuperou-se o composto em epígrafe como um pó branco; p.f. ; 111-114°C.

IV (em óleo de parafina) : 3080 (=C-H), 3060, 3030, 3000 (ArC-H), 1640 (C=0 e 0=0), 1585 (ArC=C)cm^_1.

(80 MHz, CDC1₃, HMDS) ppm ; 7.12 (s, 4H, C^),

6.58 (d, 4H, tri-metoxi-fenilo ArH), 5.94 (m, ÍH, CH=),

5.05 (m, 2H, =CH₂), 4.50-4.10 (m, 3H, CH₂NCO + CHNCO),

3.81 (s largo, 18H, CH^O), 3.50-2.63 (m, 8H, CH₂NCO + CH₂/CH₂) 2.0 (m, 2H, CH₂-C-NCO).

Toxlcologia

Administrou-se o composto desta invenção a ratos para determinar o LD^q agudo. Para todos os compostos desta invenção, o LD^q foi superior a 600 mg/kg.

Farmacologia

Poi feita uma prova do interesse farmacêutico dos compostos desta invenção por meio da experiência farmacêutica seguinte;

1.- Inibição da agregação das plaquetas em coelhos da Nova

Zelândia

Os derivados da presente invenção revelaram uma interessante actividade antagonista de PAP relativamente à agregação de plaquetas induzida por 2,5 nm de PAP em plasma rico em plaquetas (PRP) de acordo com o método de Born.

Esta actividade foi evidenciada por estudos de ligação num homogeneizado de plaquetas de coelho. Nesta preparação, os derivados inibiram a ligação específica

âe 3/~H7-PAF, enquanto que não têm efeito significativo na ligação dos ligantes apropriados em homogeneizados de tecido ricos em receptores benzodiazepinicos (central e periférico), histaminérgicos (H^ e H^) e adrenérgicos (a^, ag, 2’ 3)» à angiotensina II ou a ANF.A sua afinidade é assim, características de receptores PAF.

A experiência efectuou-se em plaquetas do plasma de coelhos de Nova Zelândia.

Retiraram-se amostras de sangue da artéria auricular e colocaram-se num tampão citrato (3,8%; pH 7,4); centrifugou-se ainda 0 sangue durante 15 minutos a 1200 rpm.

Preparou-se a amostra de ensaio em DMSO, verteu-se depois em plasma rico em plaquetas durante 1 minuto, e depois adicionou-se uma dose de 2,5 nm de PAF.

Fez-se a determinação num aparelho Cronolog Coultronics, 0 qual determina a percentagem de trans missão correspondente à altura máxima do pico antes da desagregação.

Calcula-se a percentagem de variação de inibição relativamente à percentagem de transmissão (controlo; DMSO puro).

Este método foi descrito com pormenor em LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p.275,1979, JEÀN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED:, e J. FRASER MUSTARD, M.D., Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membra ne-active drugs.

Os resultados apresentam-se na tabela seguinte;

2.

- Anafilaxia cutânea passiva (ratazanas)

Os derivados de acordo com esta invenção, quando administrados a 6,5 e 12,5 mg/kg, por via IP, em ratazanas, antagonizam pelo efeito de dose, significativamente a reacção de anafilaxia cutânea passiva (sensibilização local induzida por injecção de imuno-soro homólogo rico em IgE, depois reacção de hiper-sensibilidade imediata por injec ção sistérmica do antigéne),. Esta actividade protectora foi recuperada depois da administração oral de 25mg/kg de qualquer um dos compostos desta invenção (variando a protecção entre 39 e 83% de acordo com o composto).

3. - Imuno-bromo-espasmo em cobaias

Estudaram-se também os compostos des ta invenção para o imuno bronco-espasmo induzido por injecção de antigene numa cobaia passiva imuno-soro heterólogo contendo IgE. A dose de 25mg/kg per os de qualquer um dos composreduz este bronco-espasmo de 15 a 49% e a dose IV de 5mg/kg de 25% a 53% de acordo com o composto.

Claims

REIVINDICAÇÃO

Processo para a preparação de derivja dos de piperazina de fórmula geral I em que -(CH₂)n-representa yum grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre η = 1 e n = 20 átomos de carbono, e R representa um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ramificado, um grupo de ciclo-alquilo possuindo entre 5 e 10 átomos de carbono, um grupo fenilo, eventualmente substituido por um ou vários átomos de cloro, grupos metilo ou metoxi, ou grupos alcenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 3 e 11 átomos de carbono caracterizado por

a) se fazer reagir um composto da fórmula geral R-(CH₂)_n_^-X em que R e n são como definido anteriormente e X é um átosódio resultante da fórmumos de bromo ou cloro com pirazilmetil

b) se reduzir a metilpirazina substituída la geral II

CH₂)_n-R ou com hidrogénio sobre um catalizador de paládio sobre ca^ vão (10%) (em etanol) ou por sódio em etanol conduzindo à

- 19 piperazina substituída da fórmula geral III e

c) se acilar III com cloreto de 3,4,5-trimetoxi-benzoilo, em benzeno, na presença de trietilamina, à temperatura ambien te.