PT90619B - Processo para a preparacao de compostos de piperazina - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de GLAXO GROUP LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Ciar ges House, 6-12 Clarges Street London W1Y 8DH, Inglaterra, (inventores: Alan Naylor, Duncan Bruce Judd e Deare Sutherland Brow, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE
PIPERAZINA
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de piperazina, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em medicina. Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos que actuam como agonistas dos K-receptores opióides.
Os compostos que são K-receptores opióides têm sido prescritos na especialidade para o tratamento de diversos estados e encontram-se descritos, por exemplo, como analgésicos, como diuréticos e são aplicados no tratamento da isquémia cerebral. Admite-se de um modo geral que a anal gesia opióide está indirectamente associada aosy-i-receptores ou K-receptores no cérebro (ver por exemplo Tyers M.B., Br,J. Pharmacol, (1980), 69, 503-512). A maioria dos analgésicos opióides existentes utilizados clinicamente, tais como a morfina e a codaína, actuam como agonistas do u-receptor. Todavia estes compostos possuem indesejáveis e potencialmente perigosos efeitos secundários de propensão à dependência.
Consequentemente existe a necessidade de encontrar um analgésico forte com fraca susceptibilidade de provocar dependência, podendo essas funções ser desempenhadas por um composto que seja um agonista K-receptor selectivo.
A isquémia cerebral ou falta de fluxo sanguíneo no cérebro pode originar diversas situações incluin do, por exemplo, colapso, danos cerebrais ou tumor cerebral.
A consequente falta de oxigénio nas células do cérebro provoca danos nos neurónios e consoante a região do cérebro envolvida, pode provocar a morte ou incapacidade permanente.
Encontrou-se agora um novo grupo de derivados de piperazina que são agonistas selectivos dos K-receptores opióides. Consequentemente estes compostos são in teressantes para o tratamento de situações em que a etiologia subjacente indique que seja benéfico o tratamento com um agonista de K-receptores opióides. Deste modo a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I):
em que
- 2 R representa -COR^, -CC^R^ ou -COCC^R^ (em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidrocarboneto ( ClCl(P insubstituido ou substituído);
R2 e R^ são iguais ou diferentes e representam alquilo (C^-Cg) ou alquenilo (C^-Cg); ou -NR^R^ forma um anel de 5-membros (contendo opcionalmente um átomo de oxigénio adjacente ao átomo azoto) ou um anel de 6 membros, contendo opcionalmente esse anel uma unidade de saturação e o qual é insubstituido ou substituido por metilideno opcionalmen te substituido - COR^ (em que R^ representa alquilo (C^-Cg), ORg ou -NHRg, e Rg representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), arilo, aralquilo (C^-Cg) ou =NORy representa alquilo (C^-Cg);
x representa uma ligação directa,
-CH2- ou -CH2O-;
Ar representa um radical fenilo sub£ tituído;
e também os seus sais fisiológicamente aceitáveis.
Tal como agora utilizado o termo ra dical hidrocarboneto significa qualquer radical não aromático contendo apenas átomos de carbono e de hidrogénio. Este radical pode ser cíclico, aciclico ou uma sua combinação e pode conter opcionalmente uma ou várias unidades de insaturação. Quando o radical hidrocarboneto contiver uma ou várias unidades de insaturação pode ser conjugado ou não conjugado e convenientemente, pode ser, um grupo alquenilo (C2-Cg), preferencialmente um grupo alquenilo (C2~C^) tal como o etenilo.
Convenientemente o radical hidrocarboneto representa um grupo alauilo contendo 1 e 6 átomos de carbono, de preferência entre 1 e 3 átomos de carbono, o qual é insubstituido ou substituido por qualquer substituinte (diferente de um substituinte aromático) convencional na especialidade. Os substituintes adequados englobam, por exemplo, substituintes para remoção de electrões tais como halógeneo
- 3 (por exemplo fluor) ou -CF^.
Quando o radical hidrocarboneto for um grupo ciclico, é convenientemente ciclo-alquilo (Ο^-Ο^θ), de preferência ciclo-alquilo (C^-C?), por exemplo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo ou heptilo.
Quando o radical hidrocarboneto contiver uma combinação de grupos aciclicos e ciclicos, esta pode ser convenientemente um grupo ciclo-alquil-alquilo. 0 radical alquilo de tal grupo é convenientemente um radical (C^-C^) e pode ser, por exemplo, um radical metilo ou etilo. 0 radical ciclo-alquilo de um grupo ciclo-alquil-alquilo contém convenientemente entre 3 e 7 átomos de carbono. Os exemplos de grupos adequados englobam ciclo-propil-metilo, ciclo-butil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo ou ciclo-heptilmetilo.
Tal como agora utilizado um grupo alquilo (C^-Cg) ou o radical alquilo de um grupo aralquilo ( Cq-Cg) ou ciclo-alquil-alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificado e cnnvenientemente representa alquilo (C^-C^), por exemplo metilo, etilo, propilo ou butilo. Um grupo arilo ou o radical arilo de um grupo araquilo (C^-Cg) é preferêncialmen te o fenilo.
Um grupo alquenilo pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada contendo um ou várias unidades de insaturação, podendo essas unidades de insaturação ser conjugadas. Faz-se notar que quando R2 e/°u R^ nos compostos de fórmula (I) representarem um grupo alquenilo, não haverá ligação dupla associada ao átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto.
Tal como agora utilizado o termo metileno opcionalmente substituído, engloba o metilideno substituído por um substituinte convencional na especialidade. Nos compostos de fórmula (I) o grupo metilideno pode ser convenien temente substituido para formar um sistema conjugado. Os substituintes adequados que foram um sistema conjugado com a dupla
ligação metilideno englobam, por exemplo nitrilo, fenilo, carboxilo e amido. Em alternativa o grupo metilideno pode ser con venientemente substituido por exemplo, por um grupo alquilo (Cg-Cg), por um grupo aralquilo (C^-Cg) tal como fenetilo, por um grupo hidroxi-alquilo (C^-Cg) tal como hidroxi-metilo, por um grupo carboxi-alquilo (C^-Cg) tal como metoxi-carbonil-etilo ou por um grupo amido-alquilo (C^-Cg) tal como amino-carbonil-etilo.
Quando -NE^R^ formar um anel de 5 ou 6 membros insubstituído ou substituido, contendo opcionalmente uma unidade de insaturação, esta pode ser, por exemplo, um anel de pirrolidina, isoxazolidina ou tetra-hidropiridina insubstituida ou substituída. Paz-se notar quando o anel formado por -NE^R^ contiver uma unidade de insaturação esta não estará ligada ao átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto.
Tal como agora utilizado, o termo radical fenilo substituido significa um radical fenilo substituido por um ou vários substituintes convencionais na especialidade, podendo esses substituintes formar um segundo anel contendo opcionalmente uma ou várias unidades de insaturação. Nos compostos de fórmula (I), Ar representa convenientemente um radical fenilo que seja substituido por um ou vários grupos alquilo (C^-Cg) ou por substituintes para remoção de electrões ou no qual dois substituintes adjacentes formam um segundo anel. Os substituintes adequados para remoção de electrões englobam, por exemplo, halogénio (por exemplo fluor, cloro ou bromo), -CP^ ou -NO^. Quando dois substituintes no anel do fenilo formam um segundo anel, Ar pode representar adequadamente naftilo, por exemplo 1-naftilo ou 2-naftilo. Preferencialmente Ar é substituido nas posições meta e/ou para no anel do fenilo, por um ou vários átomos de halogénio, por exemplo cloro e tipicamente representa um radical 3,4-dicloro-fenilo.
Numa classe preferida de compostos de fórmula (I), R^ representa -GOE^.
Noutra classe preferida de compostos de fórmula (i) R^ representa -CO^R^.
Noutra classe preferida compostos de fórmula (i) Rj_ representa -COCOpR^.
R^ representa convenientemente um gru po alquilo (C^-Cg), preferencialmente um grupo alquilo (G^C^), tal como metilo, etilo ou propilo ou um grupo alquenilo (C^-Cg) preferencialmente um grupo alquenilo tal como o etenilo.
Convenientemente R^ pode representar, um grupo -CHO, -COCH^, -COCI^CH^, -COCí^Cí^CH^, -C0CH=CH2,
-C0oCH,, -C0oCH„CHx, -C0„CHoCHoCH, ou -C0C0oCH,o 25 225 2225 25
R2 e R^ podem representar individual e independentemente um grupo alquilo (^^-Cg) como 0 meíi“ lo, ou -NR2R^ pode representar adequadamente um anel de pirrolidina ou tetra-hidropiridina, substituido ou insubstituido.
-NRgR^ representa convenientemente um anel de pirrolidina ou de tetra-hidropiridina, substituido ou insubstituido. Quando -NR2R^ representar um anel substituido, 0 substituinte encontra-se preferencialmente ligado ao átomo de carbono na posição em relação ao átomo de azoto.
Numa classe preferida de compostos de fórmula (I), -NRgR^ representa um anel de pirrolidina.
X representa preferencialmente -Cí^-.
Noutra classe preferida de compostos de fórmula (i), Ar representa um radical fenilo substituido por halogéneo, em particular um radical fenilo substituido por cloro tal como 3,4-dicloro-fenilo.
Uma classe preferida de compostos englobados no âmbito da fórmula (i), é aquela em que R1 represen ta copiar as fórmulas das linhas 35 e 36 páginas 4; -NR2R^ for ma um anel de pirrolidina ou de tetra-hidropiridina, substitui do ou mais preferencialmente insubstituido; X representa -CH2~ Ar representar fenilo substituido por halogéneo; e seus sais
- 6 fisiologicamente aceitáveis. Os compostos particularmente definidos englogados nesta classe são aqueles em que Ar represen ta um radical fenilo substituido por cloro.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção englobam:
4-acetil-l-/~(3,4-dicloro-fenilo )acetil7-2-(l-pirrolidinil-metil)-piperazina;
1-/-(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(l-oxo-2-propenil)-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina;
1-/-(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(l-oxopropil)-2-(l-pirrolidina-metil)piperazina;
4-acetil-l-/-(3,4-dicloro-f enil)acetil7-2-(l.2,3,6-tetra-hidro-l-pirridinil-metil)piperazina;
4-/-(3,4-dicloro-fenil)acetil7-3-(l-pirrolidinil-metil)-l-piperazina-carboxilato de etilo;
4-20(3,4 -dicloro-fenil)acetil7-3-(l,
2,3,6-tetra-hidro-l-pirridinil-metil)l-piperazina-carboxilato de metilo;
e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Um composto particular preferido de acordo com a presente invenção é: 4-/-(3,4-dicloro-fenil)acetil7~3-(l-pirrodinil-metil)-l-piperazina-carboxilato de metilo e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) contêm pelo menos um centro quiral e podem existir em mais do que uma forma estereoisomérica. A presente invenção engloba no seu âmbito todos os enantiómeros, diastereómeros e suas misturas.
A presente invenção abrange também todos os isómeros geométricos dos compostos de fórmula (I).
As formas estereo-isoméricas preferidas dos compostos de fórmula (I) são as representadas pela fór
- 7 mula (Ia):
IL <N\ é--CH2NR2R5
I
COXAr em que Rj_, R2, R^, X e Ar são como definido para a fórmula (i)
Os sais adequados fisiologicamènte aceitáveis são os conhecidos na especialidade. Os exemplos de sais fisiologicamènte aceitáveis englobam os sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como os cloridratos, bromidratos, fosfatos e sulfatos, e com ácidos orgânicos, por exemplo tartratos, maleatos, fumaratos, succinatos e sulfonatos. Há outros sais que não são farmaceuticamente aceitáveis mas são úteis para a preparação de compostos de fórmula (I), pelo que constituem um aspecto adicional da presente invenção .
Os compostos da presente invenção podem ser fácilmente isolados em associação com moléculas solven tes por cristalização a partir de um solvente apropriado ou provoo-ando a sua evaporação. Pretende-se englobar esses solvatos no âmbito da presente invenção.
Demonstrou-se que os compostos abrangidos pela fórmula (i) possuem actividades analgésica, utilizando testes normalizados em animais de laboratório, tal como o teste de constrição abdominal do rato (Μ. B. Tyers, Brit. J„ Pharmacol, 1980, 69, 503-512) ou o teste da pressão na pata da ratazana. Alem disso, a sua actividade relativamente aos K-re_ç ptores foi demonstrada in vitro em preparações por vas deferens de coelhos estimulados, utilizando o procedimento descri to por A. G. Hayes e A lelly, Bur. J. Pharmacol 110, 317-322 (1985). Os compostos da presente invenção e os seus sais fisiológicamente aceitáveis possuem assim actividade analgésica com potencial de fraca susceptibilidade de orginar dependência sendo por isso úteis aliviar a dor.
Os compostos da presente invenção são também valiosos para proporcionar protecção contra danos dos neurónios resultantes de isquémia cerebral, o que é possivel de ser demonstrado, por exemplo, em modelos laboratoriais normalizados de oclusão bi-lateral da carótida. Assim, os compostos da presente invenção e os seus sais fisiologicamente são também úteis para o tratamento ou para aliviar os efeitos da isquémia cerebral.
Consequentemente a presente invenção proporciona também um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para utilização em medicina, em par ticular para o tratamento de situações em que sejam prescritos agonistas k-receptores (por exemplo com analgésicos no tratamento de isquémia cerebral).
Num aspecto alternativo ou adicional proporciona-se um método para o tratamento de um mamífero, incluindo os seres humanos, que consiste em administrar-se uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, em particular para o tratamento de situações em que seja indicada a utilização de um agoni£ ta k-receptor.
A invenção proporciona também a utili zação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável para a preparação de um medicamente para o tratamento de situações em que seja indicada a utilização de agonistas dos k-receptores.
Faz-se notar que os compostos da presente invenção serão utilizados fundamentalmente para mitigar sintomas existentes, mas a profilaxia não está excluída.
- 9 Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma do produto químico bruto, mas preferencialmente apresenta-se o ingrediente activo numa formulação farmacêutica. Convenientemente pode apresentar-se o ingrediente activo numa forma de dosagem unitária.
De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica constituída pelo menos por um composto de fórmula (I) ou por um seu sal fisioló gicamente aceitável e formulada para administração por qualquer via conveniente, de acordo com a técnica convencional. Tais composições encontram-se preferencialmente numa forma adaptada para utilização em medicina, em particular na medicina humana e podem ser formuladas convenientemente de acordo com um processo convencional utilizando um ou vários veículos ou excipientes farmacêuticamente aceitáveis. Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados convenientemente para administração oral ou parenteral.
Dara administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo, pastilhas ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como os agentes ligantes ( por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, põnivil-pirrolidona ou hidroxi-propil-metil-celulose); agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou silica); agentes de desintegração (por exem pio amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes humectantes (por exemplo lauril-sulfato de sódio). As pastilhas podem ser revestidas por métodos bem conhecidos na esp.e cialidade. As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para constituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como os agentes de suspensão (por exemplo xarope de
sorbitol, metil-celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas);
agentes emulsionantes (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo metil-ou propil-£-hidroxi-benzoatos ou ácido sórbico.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral por injecção, convenientemente para injecção intravenosa ou subcutânea, por exemplo por injecção de êmbolo ou por infusão intravenosa contínua. Quando se administrar os compostos por infusão intravenos contínua, isto far-se-á convenientemente após uma injecção por êmbolo. As formulações para injecção podem ser apresentadas numa forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, adicionando-se um conservante. Tais composições podem assumir formas diversas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como os a agentes de suspensão, estabilizadores e/ou agentes dispersantes.
Em alternativa, o ingrediente activo pode encontrar-se na forma de um pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada livre de pirogénio, antes de utilização.
Faz-se observar que a dose exacta administrada dependerá da idade e do estado do paciente, do composto particular utilizando e da frequência e via de adminis tração. Os compostos podem ser administrados em doses simples ou divididas e podem ser administrados uma ou várias vezes por dia, por exemplo 1 a 4 vezes.
Uma dose proposta, dos compostos da presente invenção, para aliviar a dor ou para o tratamento da isquémia cerebral está compreendida entre 0,01 e 100 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre 0,01 e 10 mg/kg de peso do corpo, mais preferencialmente entre 0,01 e 10 mg/kg de peso do corpo por dia.
De acordo com outro aspecto, é possível preparar os compostos da presente invenção da fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis pelo método geral adiante descrito no qual R^, Rg, X e Ar possuem as significações anteriormente definidas para a fórmula (I) salvo quan do especifiado de outro modo. Faz-se notar que, no método para a preparação de compostos de fórmula (I) adiante descrito, pode ser necessário ou desejável proteger um ou vários grupos sensíveis na molécula para evitar reacção secundárias indesejáveis. Deste modo poder necessário posteriormente ao processo adiante descrito um passo de reacção que consista na desprotecção de um derivado protegido de um composto da presente invenção. Rode efectuar-se a protecção utilizando procedimentos convencionais conforme descritos, por exemplo, emnProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene (John Wiley & Sons, 1981).
De acordo com um processo geral (A) e possível preparar compostos de fórmula (I) fazendo reagir um composto de fórmula (II)
H
I
N.
CH2NR2R3
COXAr
Com um reagente que sirva para introduzir o grupo -R^.
Assim, por exemplo, é possível preparar compostos de fórmula (I) fazendo reagir um composto de fór mula (II) com um ácido RqC02H em que Rg representa R^, R^O- ou ^4θ2^~’ con^orme apropriado, ou com um agente de acilação que
lhe corresponde.
Os agentes de acilação adequados correspondentes ao ácido RqC02H que se podem utilizar convenientemente englobam, por exemplo, halogenetos ácidos (por exemplo cloretos ácidos), ésteres alquílicos (por exemplo ésteres metílico ou etilico) e anidridos mistos. $ possível preparar convenientemente esses agentes de acilação a partir do próprio ácido por processos convencionais.
A reacção de um composto de fórmula (II) com um ácido RoC0oH efectua-se desejavelmente na presença de um agente de acoplamento tal como carbonil-di-imidazol, diciclo-hexil-carbo-di-imida ou difenil-fosforil-azida num meio de reacção adequado e convenientemente a uma temperatura entre -502 c e +502 c, de preferência à temperatura ambiente. Rode efectuar-se a reacção num meio de reacção adequado tal como um éter (por exemplo tetra-hidrofurano), um halo-alcano (por exemplo dicloro-metano), um nitrilo (por exemplo acetonitrilo), uma amida (por exemplo dimetil-formamida) ou misturas suas.
A reacção de um composto de fórmula (II) com um agente de acilação correspondente ao ácido RgC02H pode efectuar-se convenientemente no meio de reacção e a uma temperatura conforme anteriormente descrito e opcionalmente na presença de uma base. As bases adequadas que se podem utilizar englobam, por exemplo, bases orgânicas tais como a piridina ou trietil-amina ou bases inorgânicas tais como carbonato de cálcio ou o bicarbonato de sódio.
á possível preparar convenientemente os compostos de fórmula (II) a partir de materiais cuja obtenção é relativamente fácil, por processos conhecidos na técnica da especialidade.
Ror exemplo, é possível preparar convenientemente compostos de fórmula (II) a partir de compostos de fórmula (III)
- 13 Cz-Hr-CH 6 5,
2NR2E5
COXAr por remoção do grupo benzilo de acordo com processos convencionais tais como a hidrogenação. Por sua vez é possível preparar compostos de fórmula (III) por aminação redutora de um composto de fórmula (IV)
CHO
COXAr com uma amina RpR^NH na presença de um agente redutor adequado de acordo com o método do processo (C) seguinte.
possível preparar compostos de fórmula (IV), por exemplo, a partir de compostos de fórmula (V) c6h5ch
V \CH20H I
COXAr
A
por oxidação utilizando métodos convencionais, utilizando por exemplo um agente oxidante tal como um anidrido ácido ou um complexo de cloreto ácido com dimetil-sufóxido (por exemplo cloreto de oxalilo/dimetil-sulfóxido) num solvente como o dicloro-metano, seguindo-se o tratamento com uma base tal como a treitil-amina.
possível preparar os próprios compostos de fórmula (V) a partir de um composto de fórmula (VI) c6h5çh2
Λ
I i \mAch2oh
H por acilação, para introduzir o radical -COXAr, de acordo com o método anteriormente descrito. 0 material de partida, compos^ to (VI), é um composto conhecido (ver por exemplo o pedido de Patente Europeia n2 68544).
As piperazinas intermediárias de fórmula (II) e (III) são compostos novos e constituem um aspecto adicional da presente invenção.
De acordo com outro processo geral (B) é possível preparar compostos de fórmula (I) fazendo reagir um composto de fórmula (VII)
Rn
_ 1 B _ com um reagente que sirva para introduzir o grupo -COXAr.
Por exemplo, é possível fazer reagir um composto de fórmula (VII) com um ácido ArXCC^H ou com um agente de acilação que lhe corresponda ou com um seu sal.
Os agentes de acilação correspondentes ácido ArXC02H que podem ser utilizados no processo (B) englobam os halogenetos ácido, por exemplo cloretos ácidos, ésteres alquilicos e anidridos mistos conforme descrito para o processo (A).
A reacção de acilação com um ácido ArXC02H ou com um agente de acilação que lhe corresponda pode ser efectuada utilizando condições de reacção idênticas às anteriormente descritas para o processo (A).
É possível preparar compostos de fórmula (VII) a partir de compostos conhecidos de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, é possível preparar compostos de fórmula (VII) a partir de compostos de fórmula (VIII)
H
II β e
H
CHoNRnR, 2 2 3 através de uma acilação selectivada piperazina na posição 4 utilizando um agente de acilação apropriado tal como o anidrido acético num solvente polar como a água. Por sua vez é possí vel preparar compostos de fórmula (VIII) por hidrogenação de um composto de fórmula (IX) utilizando métodos convencionais.
c6h5ch2 /N\
CH2NR2R3 c6h5ch2
É possivel preparar compostos de fórmula (IX), por exemplo a partir do composto (X)
C<Hc CH 6 5 ι
CH20H
C<HcCH 6 5 por oxidação, seguindo-se a minação redutora de acordo com o método do processo (C) adiante descrito. Efectua-se a oxidação utilizando métodos convencionais, por exemplo, utilizando um agente oxidante tal como um complexo de cloreto ácido com dimetil-sulfóxido num solvente como o dicloro-metano, seguindose o tratamento com uma base como a trietil-amina.
Le acordo com um processo geral (C) adicional, é possível preparar compostos de fórmula (I) através de aminação redutora de um composto de fórmula (XI)
• « CHO
Έζ i
COXAr com uma amina na presença de um agente redutor adequado.
Rode efectuar-se a redução utilizando um boro-hidreto ou um ciano-boro-hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso (por exemplo boro-hidreto ou ciano-boro-hidreto de sódio) num solvente adequado, por exemplo num álcool com o metanol e a uma temperatura adequada convenientemente à temperatura ambiente. Opcionalmente pode efectuar-se a reacção na presença de um ácido tal como o ácido acético.
Em alternativa pode efectuar-se a redução cataliticamente, por exemplo, utilizando hidrogénio na presença de um catalizador metálico tal'como o niquel de Raney, platina, óxido de platina, paládio ou ródio, o qual pode estar suportado, por exemplo, em carvão. Convenientemente pode efectuar-se a reacção num solvente adequado tal como um álcool (por exemplo etanol), uma amida (por exemplo dimetil-formamida ) , um éter (por exemplo tetra-hidrofurano) a uma temperatura adequada tal como a temperatura ambiente e opcionalmente na presença de um catalizador ácido.
D possível preparar compostos de fórmula (XI), por exemplo, a partir de compostos de fórmula (XII) r
Λ e e • · CH,OH \n/ 2 to-X-Ar
por oxidação, utilizando métodos convencionais conforme anteriormente descrito.
Ê possível preparar os próprios compostos de fórmula (XII) a partir do correspondente composto de fórmula (XIII)
H utilizando métodos análogos aos descritos para o processo geral (B) anterior.
Os processos gerais anteriormente des. critos podem proporcionar o produto de fórmula geral (I) na forma de um estereoisómero individual ou como mistura de estereoisómeros. Ê possível separar os diesteroisómeros em qualquer ponto conveniente da síntese global, utilizando métodos conven cionais, por exemplo por cromatografia. É possível obter os enantiómeros especificos por resolução de uma mistura racémica em qualquer ponto conveniente da síntese global, utilizando métodos convencionais, ver por exemplo Stereochemistry of Car bon Compounds by E. 1. Eliel (Mcgraw Hill, 1962).
Quando se desejar isolar um composto da presente invenção na forma de sal, é possível prepará-lo por métodos convencionais, por exemplo, efectuando o tratamento com um ácido ou com uma base num solvente adequado tal como um éter (por exemplo éter dietílico), um nitrilo (por exemplo ace tonitrilo), uma cetona (por exemplo acetona), um hidrocarboneto halogenado (por exemplo dicloro-metano) ou um éster (por exemplo acetato de etilo). Também é possível preparar sais por conversão de um sal noutro sal noutro utilizando métodos con- 19 -
vencionais.
Deste modo, é possível submeter o pro. duto de qualquer dos processos (A) até (C) anteriores a uma ou duas reacçSes adicionais que consistem em (i) converte um composto de fórmula (I) ou um seu sal num outro seu sal fisiologicamente aceitável, (ii) fazer a resolução de uma mistura racémica para proporcionar um enantiómero específico.
Seguidamente ilustra-se a invenção com exemplos não limitativos.
Todas as temperaturas estão em 90. Efectuou-se a cromatografia por um processo convencional utiljí zando gel de silica (Merck, 7729) ou por cromatografia intermitente em coluna de silica (Merck 9385) e cromatografia de camada fina (t. l.c.) sobre silica, salvo quando especificado de outro modo. Secar significa que se efectuou a secagem com Na2S0^ salvo quando especificado de outro modo.
Intermediário 1
Maleato de l-/^~3,4-(Dicloro-fenil)acetil7-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina (I) 1-Λ~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(fenil-metil )-2-piperazina-metanol
Adicionou-se 1,1' -Carbonil-di-imidazol (236 mg) a uma solução agitada de ácido 3,4-dicloro-fenil-acético (314 mg) em dicloro-metano seco (6 ml) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionou-se gota a gota a uma solução arrefecida de 4-(fenil-metil)-2-piperazina-metanol (300 mg) em dicloro-metano seco (3 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 19 horas. Diluiu-se a mistura da reacção com dicloro-metano (5 ml) e lavou-se com uma solução de carbonato de sódio 2N (3 x 10 ml ). Secou-se a
- 20 *77
VVvtWi·.
camada orgânica e evaporou-se para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/acetato de etilo (2:l), passando depois dicloro-metano/acetato de etilo (1:1) e terminando com dicloro-metano/metanol (9:1) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (200 mg), p.f. 148-1502C.
(II) l-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(fenil-metil)-2-piperazina-carboxaldeído
Adicionou-se uma solução de dimetil- sulfóxido (369 mg) em dicloro-metano (3 ml) a uma solução agitada de cloreto de oxalilo (300 mg) em dicloro-metano seco (7 ml) a -6020, sob uma atmosfera de azoto e agitou-se a solução resultante a uma temperatura, entre -6020 e -64eC durante 30 minutos. Gota a gota adicionou-se o produto do passo (i) (774 mg) em dicloro-metano seco (5 ml) e agitou-se a mistura de reacção a uma temperatura entre -602C e 63eC durante 2,5 horas. Adicionou-se trietil-amina (995 mg) e deixou-se a mistura aquecer até -202C e depois temperou-se com água (15 ml). Fez-se separação das camadas e extraiu-se novamente a fase aquosa com dicloro-metano (2 x 15 ml). Fez-se a secagem dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo (830 mg).
T.l.c. (Si02) metanol/acetato de etilo (3:97), RF = 0,58.
(III) maleato de 1-/^(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(fenil-metil)
-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina
Adicionou-se uma solução do produto do passo (II) (825 mg) em metanol (10 ml) a uma suspensão agitada de pirrolidina (180 mg) e de crivos moleculares de 3 X (800 mg) em metanol (5 ml), tendo-se ajustado o pH da mistura para 6,5-7 utilizando uma solução metanólica de ácido cloridri. co. Agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de azoto durante 15 minutos e adicionou-se diversas porções de ciano-boro-hidreto de sodio (269 mg). Agitou-se a suspensão resul21 tante sob uma atmosfera de azoto durante 17 horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Repartiu-se o resíduo entre carbonato de sódio 2N (30 ml) e dicloro-metano (30 ml) e extraiu-se ainda a camada aquosa com dicloro-metano (2 x 15 ml). Fez-se a secagem dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se para proporcionar uma goma que se purificou por cromatografia intermitente em coluna eluindo com dicloro-metano/metanol/amónia aquosa a 88$ (250:8:1) seguindo-se nova purificação numa coluna de alumina (UGII, diâmetro de 2,5 cm); a eluição com misturas de éter/metanol (99:1 a 98:2) proporcionou a base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo (181 mg).
Uma porção da base livre (84 mg) em acetato de etilo foi tratada com uma solução de ácido maleico (24 mg) em acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (72 mg), p.f. 117-1202C.
(IV) maleato de l-/~~( 3,4-dicloro-f enil )acetil7-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina (l:l)
Sobre paládio em carvão a 10$ (pasta a 50$) (560 mg), â pressão atmosférica, hidrogenou-se a base livre do produto do passo (III) (697 mg) numa mistura de tetra -hidrofurano/água (l:l) (14 ml) e de ácido clorídrico concentrado (1,4 ml). Filtrou-se o catalizador, evaporou-se o filtra do e diluiu-se o resíduo com água (15 ml) e alcalinizou-se com uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a camada aquo. sa com dicloro-metano (3 x 15 ml) e fez-se a secagem dos extractor orgânicos combinados e evaporou-se para proporcionar um óleo (526 mg). A purificação por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/amónia aquosa 0,880 (100:8:1) proporcionou a base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo (479 mg), qo qual se preparou uma porção (60 mg) com acetato de etilo (2 ml) e depois tratou-se com uma solução de ácido maleico (39 mg) em acetato de etilo (2 ml). 0 sólido resultante cristalizou a partir de acetato de
etilo/metanol para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (35 mg), p.f. 160-1622C.
Exemplo 1 maleato de A-acetil-l-/1^/3,4-dicloro-f enil )acetil7-2-(l-pirrolidinil-métil)-piperazina (1:1)
Gota a gota adicionou-se cloreto de acetilo (49 mg) a uma solução agitada da base livre do intermediário 1 (200 mg), de piridina (53 mg) e de 4-dimetil-amino-piridina (5 mg) em dicloro-metano seco (5 ml) sob uma atmosfera de azoto a 02C. Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante 2 horas. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução de carbonato de sódio 2N (2 x 5 ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de silica (Μ & B, Sorbsil C60, dia. metro de 3,0 cm): a eluição com dicloro-metano/metanol/amónia 0,880 (200:8:1) proporcionou a base livre do composto em epígrafe na forma de uma goma incolor (190 mg). Preparou-se uma porção da base livre (160 mg) com acetato de etilo (l ml) e depois tratou-se com uma solução de ácido maleico (51 mg) em acetato de etilo (3 ml). Triturou-se o óleo resultante em éter dietílico seco (3 x 10 ml) para proporcionar um sólido que cristalizou a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (97 mg), p.f. 137-140°C.
Análise: Encontrado: 0,53.73; H,5.65; N,8.12.
C19H25C12N302*C4H4°4 Calculado: 0,53.70; H,5.68; N,8.17%.
Exemplo 2 maleato de 1-/(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(l-oxobutil)-2-(1-pirrolidinil-metil)-piperazina (1:1)
-se reagir cloreto de butirilo (49 mg) com a base livre do Intermediário 1 (150 mg) para proporcionar 0 composto em epígrafe no estado sólido (133 mg), seguindo-se a purificação por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-meta no/metanol/amónia 0,880 (250:8:1) e seguindo-se a formação do sal maleato; p.f? 172-1742C.
Análise: Encontrado: 0,55.49; H,6.28; N,7.68 C21H29C12N3°2’C4H404 Cal^lado: 0,55.35; H,6.13; N,7.75%
Exemplo 3
4-/~(3,4-dicloro-fenil )acetil7-a-oxo-5-(l-pirrolidinil-metil)-1-piperazina-acetato de maleato de metilo (1:1)
De acordo com 0 processo do Exemplo 1 e utilizando quantidades equivalentes dos materiais de partida adequados preparou-se o composto em epígrafe no estado sólido (I69 mg) após purificação por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/amónia (250:8:1) e seguindo-se a formação do sal maleato, p.f. 185-18820.
Análise: Encontrado: 0,51.31; H,5.20; N,7.24.
C20H25Cl2N304’C4H4°4 Calculado: 0,51.62; H,5.23; N,7.52%.
Exemplo 4 fumarato de l-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(l-oxo-2-propenil )
-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina (1:1)
Adicionou-se cloreto de acriloílo (56 mg) a uma solução agitada do Intermediário 1 (200 mg), de piri dina (53 mg) e de 4-dimetil-amino-piridina (5 mg) em dicloro-metano seco (5 ml) sob uma atmosfera de azoto a 02C. Deixou-se a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N (2x5 ml), secou-se a fase orgânica e evaporou-se para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de silica, eluindo com dicloro-metano/metanol/ NH^ 0,880 (250:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de uma espuma (157 mg). Rreparou-se uma solução da base livre (142 mg) em acetato de etilo e tratou-se com uma solução de ácido fumárico (44 mg) em acetato de etilo/ metanol. 0 sólido resultante cristalizou a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (106 mg), p.f. 163-166^0.
Análise: Encontrado: 0,54.46; H,5.54; N,7.83.
C20H25C12N3°2-C4H4°4 Calculado: 0,54.76; H,5.55; N,7.98%.
Exemplo 5 fumarato de l-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4-(formil)-2-(1-pirrolidinil-metil)-piperazina (1:1)
Durante 18 horas deixou-se em repouso à temperatura ambiente uma mistura do Intermediário 1 (200 mg) e de formato de metilo (3 ml). Removeu-se o excesso de formato de metilo in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de silica eluindo com dicloro. -metano/metanol/amónia 0,880 (100:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo (164 mg Tratou-se ainda uma porção da base livre (150 mg) conforme de_s crito no Exemplo 4 para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (122 mg), p.f. 179-18220.
Análise: Encontrado: 0,52.93; H,5.49; N,8„30.
C18H23C12N3°2-G4H404 Calculado: 0,52.81; H,5.44; N,8.40%.
Exemplo 6 l-/~(3,4-dícl oro-fenil)acetil7-4-(l-oxopropil)-2-(l-pirrolidi25 nil-metil)piperazina
Adicionou-se 1,1' -carbónil-di-imidazol (100 mg) a uma solução agitada de ácido propiónico (47 mg) em dicloro-metano seco (3 ml) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução do Intermediário 1 (200 mg) em dicloro-metano seco (3 ml) e manteve-se a agitação durante mais 20 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com dicloro-metano (5 ml) e lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N (2 x 5 ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar um óleo o qual solidificou. Triturou-se o sólido em éter dietílico seco e o sólido resultante cristalizou a partir de éter t-butil-metílico para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (90 mg), p.f. 110-1122C.
Análise: Encontrado: C,58.34; H,6.71; N,10.28.
θ20^27012Ν3θ2 Calculado: 0,58.25; H,6o60; N,10.19%.
Exemplo 7 fumarato de 4-acetil-l-/~(4-cloro-fenoxi-acetil7-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina (1:1) (i) l,4-bis(fenil-metil)-2-(1-pirrolidinil-metil)piperazina
Tratou-se uma solução de cloreto de oxalilo (1,4 ml) emdicloro-metano seco (30 ml), à temperatura de -602C, com uma solução de dimetil-sulfóxido seco (l,7 ml ) em dicloro-metano seco (10 ml), durante um periodo de 10 minutos. Agitou-se a mistura a -602C durante 20 minutos, adicionou -se uma solução de l,4-bis(fenil-metil)-2-piperazina-metanol (2,7 g) em dicloro-metano seco (20 ml), durante 15 minutos, e agitou-se a mistura a uma temperatura -602C e -652C durante 3 horas.
Adicionou-se trietil-amina (4,7 ml) e depois adicionou-se água (60 ml) a -302C. Extraiu-se o produto
com dicloro-metano (30 ml), secou-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um resíduo oleoso.
Preparou-se uma solução do óleo e de pirrolidina (0,91 ml) em metanol (50 ml) a -50^0 e tratou-se com ácido cloridrico metanólico (pH6,5). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e adicionou-se Crivos Moleculares de 3 A (4,0 g) e ciano-boro-hidreto de sódio (l,l g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em dicloro-metano (75 ml) e lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio (lM; 50 ml). Secou-se a solução orgânica e evaporou-se para proporcionar um resíduo (3,2 g) o qual se purificou por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metanol/metanol/amónia (200:8:1) para proporcionar o compostos em epígrafe na forma de um óleo (2,6 g). T.l.c. SiO^, dicloro-metano/metanol/amónia (150:8:1), Rf =0,2.
(ii) 2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina
Hidrogenou-se uma solução do produto do passo (i) (l,75 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (20ml) de água (20 ml) e de ácido clorídrico concentrado (4,35 ml), sobre paládio-em-carvão a 10% (0,5 g), até cessar a absorção de hidrogénio. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado in vacuo. Triturou-se o resíduo sólido em metanol em ebulição (20 ml) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (l,15 g), p.f. 2902C (decomposição).
T.l.c. Si02, dicloro-metano/metanol/amónia (75:10:2), Rf =0,05 (iii) l-acetil-3-(pirrolidinil-metil)piperazina
Freparou-se uma solução do produto do passo (ii) (l g) numa mistura de água (10 ml) e de trietil-ami na (2,5 ml) e tratou-se com uma solução de anidrido acético (0,34 ml) em água (10 ml), durante 30 minutos. Agitou-se a mis.
tura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais
uma quantidade de anidrido acético (0,28 ml) em água (5 ml), durante um periodo de 10 minutos. Adicionou-se cloreto de sodio (6 g) e carbonato de sódio (3 g) e extraiu-se o produto com dicloro-metano (5 x 50 ml). Fez-se a secagem dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo (0,8 g) por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/amónia (150:8:1) para proporcionar o compostos em epígrafe na forma de um óleo (0,677 g).
T.l.c. SiO^, dicloro-metano/metanol/amónia (75:10:2), Rf 0 0,3» (iv) fumarato de 4-acetil-l-/~~( 4-cloro-f enoxi )acetil7-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina (1:1)
Durante 40 minutos agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de ácido p-cloro-fenoxi-acético (0,2 g) e de l,l'-carbonil-di-imidazol (0,173 g) em dicloro-metano seco (5 ml). Adicionou-se uma solução do produto do passo (iii) (0,15 g) em dicloro-metano seco (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa de carbonato de sódio (2N, 100 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (50 ml). Secou-se a solução orgânica e evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/amónia (200:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de uma espuma (0,
g). Preparou-se uma solução da base em acetato de etilo (5 ml) e tratou-se com uma solução de ácido fumárico (80 mg) em metanol (2 ml). 0 sólido cristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo e de metanol para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (0,104 g), p.f. 160-1622C.
Análise: Encontrado: C, 54.18; H, 5.98; M, 7.52·.
C19H26C1N303-ll/2C4H4°4 Calculado: C, 54.20; H, 5.82; N, 7.58/.
Exemplo 8
De acordo com o processo do Exemplo 7 (iv) e utilizando quantidades equivalentes dos materiais de partida adequados preparou-se (a) fumarato de 4-acetll-2-(1-pirrolidinil-metil)-i-y^~ /~4-(trifluro-metil)fenil7acelil7pipeJazina (1:1) estado sólido (0,26 g), p.f. 120-121^0:
Análise: Encontrado: C, 55.76; H, 5.85; N, 8.03.
G20H26F3N3°2,C4H404 Calculado: c> 56.14; H, 5.81; N, 8.18%.
(b) fumarato de 4-acetil-l-(l-naftal enil-acetll)-2-(1-pirrolidinil-metil)piperazina (1:1) estado sólido (0,162 g), p.f. 185-1872C.
Análise: Encontrado: C, 65.37; H, 6.80; N, 8.37.
C23H29N3°2-C4H4°4 Calculad°: c, 65.44; H, 6.71; N, 8.48%.
Exemplo 9 fumarato de 4-acetil-l-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-2-(l,2,3,6
-tetra-hidro-l-piridinil-metil)piperazina (2:1) (i ) 4-acetil-2-pi-perazina-metanol
Tratou-se uma solução de 2-piperazina -metanol (197 mg) e de trietil-amina (0,35 ml; 0,26 g) em água (4 ml) com uma mistura de anidrido acético (0,16 ml) e de água (1,5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Alcanilisou-se a solução com uma solução de carbonato de sódio (2N, 1 ml), saturou-se com cloreto de sódio (i g) e lavou-se com dicloro-metano (10 ml). Evaporou-se a fase aquosa in vacuo para proporcionar um sólido que se purificou por cromatográfia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/amó nia (75:10:1,5) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo (188 mg).
T.l.c. SiO2, dicloro-metano/metanol/amónia (75:10:2), Rf=0,23.
(ii) 4-acet11-1-/^(5,4-dicloro-fenil)acetil7-2-piperazina-metanol
A uma solução de l,l’-carbonil-di-imidazol (3,86 g) em dicloro-metano seco (150 ml) adicionou-se ácido 3,4-dicloro-fenil-acético (4,86 g) e agitou-se a solução resultante, sob uma atmosfera de azoto, durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução do produto do passo (i) (1,51 g) em dicloro-metano (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi lavada com uma solução de carbonato de sodio (2N, 2 x 100 ml) e com ácido clorídrico (0,5N, 100 ml). Secou-se (Na2S0^ e MgSO^) a solução orgânica, filtrou-se e evaporou -se para proporcionar um solido (18 g). Extraiu-se o sólido com dicloro-metano (2 x 50 ml) e fez-se a evaporação dos extractos para proporcionar um sólido (5,1 g). Preparou-se uma solução do sólido numa mistura de tetra-hidrofurano (60 ml) e de água (20 ml) e tratou-se com hidróxido de litio (403 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,25 horas. Adicionou-se mais uma porção de hidróxido de litio (403 mg;
9,6 mmol) e agitou-se a mistura durante 0,25 horas. Evaporou-se o solvente orgânico in-vacuo e adicionou-se dicloro-metano (150 ml) ao resíduo aquoso. Piltrou-se a mistura, fez-se a separação das camadas do filtrado e secou-se o extracto orgâni. co e evaporou-se in vacuo para proporcionar uma espuma (2,37 g). Purificou-se a espuma por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dlcloro-metano/metanol/amónia (75:10:2) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma goma (2,2 g).
T.l.c. Si02, dicloro-metano/metanol/amónia (75:10:2), Rf= 0,28 (iii) 4-acetil-l-/~ (3,4-dicloro-fenil)acetil7-2-piperazina-carboxaldeído
Adicionou—se uma solução de dimetil—
-sulfóxido (0,52 ml) em dicloro-metano seco (6 ml) a uma solu ção agitada de cloreto de oxalido (0,4-0 ml) em dicloro-metano seco (30 ml), à temperatura de -65-C, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a solução resultante a -552C durante 30 minutos e adicionou-se gota a gota uma solução do produto do passo (ii) (l,4 g) em dicloro-metano seco (25 ml), â temperatura de -65SC. Agitou-se a mistura de reacção a -65-C durante 3 horas. Adicionou-se trietil-amina (2,5 ml), seguindo-se a adição de água (25 ml) a -2020. Fez-se a separação das camadas e extraiu -se a solução aquosa com dicloro-metano (2 x 30 ml). Fez-se a secagem dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma goma (1,4 g).
T.l.c. SiO^, acetato de etilo/metanol (l©:l), Rf = 0,32.
(iv) fumarato de 4-acetil-l-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-2-(1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridinil-metil)piperazina (2:1)
Adicionou-se uma solução do produto do passo (iii) (517 mg) em metanol seco (15 ml) a uma suspensão agitada de tetra-hidropiridina (0,2 ml) e de crivos moleculares de 3 (l g) em metanol seco (10 ml). Ajustou-se para 6 o pH da mistura de reacção utilizando uma solução metanólica de ácido cloridrico, adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (200 mg) e agitou-se a mistura resultante durante 18 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo numa solução de carbonato de sodio 2N (10 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 10 ml). Fez-se a evaporação dos extractos de dicloro-metano até à secura, extraiu-se o resíduo com ácido clorídrico (0,1 Ivl; 4,5 mmol) e lavou-se com éter (3 x 10 ml). Alcalinizou-se a solução aquosa com uma solução de carbonato de sódio (2N, 10 ml) e extraiu-se o produto com dicloro-metano (3 x 10 ml). Fez-se a secagem dos extractos com binados e evaporou-se para proporcionar uma goma (550 mg) a qual se purificou por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metanol/metano/amónia 0,880 (75:8:1) para
proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de uma espuma branca (250 mg). Lissolveu-se a espuma (225 mg) em acetato de etilo (10 ml) e tratou-se com uma solução quente de ácido fumárico (67 mg) em metanol (l ml) para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido (172 mg), p.f. 109-1122
C.
Análise; Encontrado: C, 53.8; H, 6.0; N, 7.5.
C20H25N3C1202,Me0H-0-83C4H404--0-45H2° Calculado’ c»53.4; H,6.1; N, 7.7%.
Exemplo 10 cloridrato de 4-acetil-l-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-2-/~(dlmetil-amino)metil7-piperazina
Le acordo com o processo do Exemplo 9 (IV) e utilizando quantidades equivalentes dos materiais de partida apropriados preparou-se a base livre do composto em í epígrafe na forma de uma goma (143 mg) apos purificação por cromatografia em coluna sobre alumina de actividade III, eluin do com acetato de etilo/metanol (40:1). Lissolveu-se a goma em éter (5 ml) e tratou-se com ácido clorídrico étereo (2 ml). Evaporou-se a mistura in vacuo e o resíduo cristalizou a partir de acetato de etilo/metanol (aproximadamente 5:1, 10 ml) para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido (34 mg), p.f. 264-2682C (amacia a 642C.).
Análise: Encontrado: C, 50.1; H,6.0; N,10.2.
C17H23 N3C12°2’HC1 Calculado: C, 49.95; H,5.9; N,10.3%.
Exemplo 11 fumarato de 4-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-3-(l-pirrolidinil-metil)-l-piperazina-carboxilato de metilo (1:1)
Adicionou-se cloroformato de metilo (39 mg) a uma solução agitada da base livre do Intermediário 1
- 32 (139 mg) e de trietil-amina (45 mg) em dicloro-metano seco (3 ml), à temperatura de 0-C sob uma atmosfera de azoto ambiente e manteve-se a agitação durante 1 hora. Adicionou-se mais uma quantidade de cloroformato de metilo (22 mg) e manteve-se a agitação durante mais 30 minutos. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N (5 ml) e extraiu-se ainda a camada aquosa com dicloro-metano (2 x 5 ml) Fez-se a secagem dos extractos orgânicos combinados e evaporou -se para proporcionar uma espuma que se purificou por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de silica, eluindo com dicloro-metano/metanol/NH^ 0,880 (200:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo. Preparou-se uma solução da base livre (87 mg) em acetato de etilo e tratou-se com uma solução de ácido fumárico (27 mg) em aceta. to de etilo. 0 sólido resultante cristalizou a partir de acet^ to de etilo/metanol para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (84 mg), p.f. 178-1802C.
Análise: Encontrado: 0,52.68; H,5.66; N,7.46 C19H25C12W3°3-C4H4°4 Calculado: 0,52.08; H,5.51; N,7.92$
Exemplo 12 fumarato de 4-/^(3,4-dicloro-fenil)acetil7-3-(l-pirrolidinil-metil)-l-piperazina-carboxilato de etilo (1:1)
Adicionou-se cloroformato de etilo (72 mg) a uma solução agitada da base livre do Intermediário 1 (200 mg) e de trietil-amina (65 mg) em dicloro-metano seco (4 ml), à temperatura de 02C, sob uma atmosfera de azoto. Deixouse a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante 2,5 horas. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N (5 ml) Extraiu-se ainda a camada aquosa com dicloro-metano (2 x 5 ml) fez-se a secagem dos extractos orgânicos combinados e evaporou -se para proporcionar um oleo. Purificou—se o óleo por cromato grafia intermitente em coluna sobre gel de silica, eluindo com
dicloro-metano/metanol/NH^ 0,880 (250:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo (80 mg), com qual se preparou uma solução em acetato de etilo e depois tratou-se com uma solução de ácido fumárico (24 mg) em acetato de etilo/metanol.. Filtrou-se o sólido resultante e cristalizou-se a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (55 mg), p.f. 19O-1922C.
Análise: Encontrado: 0,52.68; H,5.66; N,7.46 Ο2ΟΗ27Ο12Ν3Ο3·Ο4Η4Ο4 Calculado: 0,52.95; H,5.74; N,7.72%
Exemplo 15 fumarato de 4-/~(5.4-dicloro-fenil)acetil7-5~(pirrolidinil-metil)-l-piperazina-carboxilato de propilo (1:1)
Preparou-se uma mistura da base livre do Intermediário 1 (0,2 g) e de trietil-amina seca (0,082 ml) à temperatura de -2020 e tratou-se gota a gota com uma solução de cloroformato de n-propilo (0,065 ml) em dicloro-metano seco (2 ml), durante um período de 5 minutos. Agitou-se a mis tura de reacção a -2020 durante 20 minutos e depois tratou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio (lld; 15 ml). Extraiu-se o produto com dicloro-metano (2 x 20 ml). Secou-se o extracto orgânico e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/NH^ 0,880 (200:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo (0,22 g). Preparou-se uma solução de base livre (0,22 g) em acetato de etilo (5 ml) e tratou-se com uma solução de ácido fumárico (70 mg) numa mistura de acetato de etilo e de metanol. 0 sólido cristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo e de metanol para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (0,165 g), p.f. 187eC.
Análise: Encontrado: 0,53.53; H,5.87; N,7.32.
C21H29C12N303-C4H4°4 Calculado: 0,53.77; H,5.96; N,7.58/.
Exemplo 14 fumarato de 4-/~(3.4-dicloro-fenil)acetil7-3-(1,2,3.6-tetra-h.idro-l-piridinil-metil)-l-piperazina-carboxilato de metilo (1:1) (i) carboxilato de metil-3-(hidroxl-metil)-l-piperazina
Tratou-se gota a gota uma solução de
2-piperazina-metanol (432 mg) e de tríetil-amina seca (0,7 ml) em acetonitrilo seco (40 ml), à temperatura de 5eC, com uma solução de cloroformato de metilo (0,29 ml) em acetonitrilo seco (5 ml), durante 0,5 minutos. Agitou-se a mistura de reaç ção durante 10 minutos e adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de sódio (2N, 20 ml). Evaporou-se a mistura, adicio nou-se uma solução de carbonato de sódio (10 ml) e extraiu-se a mistura com dicloro-metano (3 x 10 ml). Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e extraiu-se novamente com dicloro-metano (3 x 10 ml). Fez-se a secagem das soluções orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar um resíduo oleoso (0,5 g) o qual se purificou por cromato grafia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/ amónia (100:10:2), para proporcionar o composto em epí grafe na forma de um óleo (147 mg).
T.l.c. SiO2, dicloro-metano/metanol/amónia aquosa (100:10:2), Rf = 0,13.
T.l.c. Si02, dicloro-metano/metanol/amónia aquosa (25:10:1),
Rf = 0,59.
(i i) 4-/~(3,4-dicloro-fenil)acetií7-3-(hidroxi-metil)-l-piperazina-carboxilato de metilo
A uma solução de 1,1'-carboni1-di-imidazol (3,26 g) em dicloro-metano seco (120 ml) adicionou-se em diversas proções ácido 3,4-dicloro-fenil-acético (4,12 g) e agitou-se a solução resultante sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução do produto do passo (i) (l,4 g) em dicloro-metano (120 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi lavada com uma solução de carbonato de sódio (2N, 2 x 100 ml), secou-se e evaporou-se para propor cionar uma goma (5,36 g), da qual se preparou uma solução numa mistura de tetra-hidrofurano (80 ml) e de água (25 ml) e tratou-se com hidróxido de litio (671 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Evaporou-se o solvente orgânico in vacuo e extraiu-se o resíduo aquoso com dicloro-metano (3 x 50 ml). Fez-se a secagem dos extractos orgânicos e evaporou-se in vacuo para proporcionar uma goma que se purificou por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com acetato de etilo/metanol (40:l) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma (2,2 g).
T.1.c. Si02, dicloro-metano/metanol/amónia aquosa (150:8:1),
Rf = 0,32.
(i ii) 4-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-5-formil-l-piperazina-carboxllato de metilo
Adicionou-se uma solução de dimetil-sulfóxido (0,52 ml) em dicloro-metano seco (6 ml) a uma solu ção agitada de cloreto de oxalilo (0,40 ml) em dicloro-metano seco (30 ml), à temperatura de -65SC, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a solução resultante a -65SC durante 20 minu tos e adicionou-se gota a gota uma solução do produto do passe (ii) (1,08 g) em dicloro-metano seco (25 ml) à temperatura de -65eC. Agitou-se a mistura de reacção a -65eC durante 3 horas. Adicionou-se trietil-amina (2,5 ml), seguindo-se a adição de água (25 ml) a -20SC. Fez-se a secagem das camadas e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma goma (1,5 g).
T.l.c. SiO2, acetato de etilo/metanol (19:1), Rf = 0,5.
(iv) De acordo com o processo do Exemplo 9 (iv), preparou-se 0 composto em epígrafe na forma de um pó (180 mg) a partir do
- 36 Rmuuuu:
iSASSeas.
produto do passo (iii) (539 mg) após purificação por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/amónia (300:8:1) e após a formação do sal fumarato, p.f. 158-16 02 C.
Análise: Encontrado: G,53.O; H, 5.0; N,7.45.
C2OH25N3C12O3'C4H4°4 Calculado: 0,53.1; H,5.4; N,7.75%.
Exemplo 15 mono-cloridrato de 4-/~(3.4-dicloro—fenil)acetil7-3-/~(dimetll-amino)metil7-l-piperazina-carboxilato de metilo
Le acordo com o processo do Exemplo 9 (iv) utilizando quantidades equivalentes dos materiais de par tida apropriados preparou-se o composto em epígrafe na forma cristalina (116 mg) após purificação por cromatografia em coluna sobre alumina de actividades III, eluindo com acetato de etilo/metanol e após formação do cloridrato, p.f. 229-231sC. Análise: Encontrado: 0,48.1; H,5.8; N,9.9.
C17H23N3C12°3’HCL Calculado: 0,48.05; H,5.5; N,9.9%.
Exemplo 16 fumarato de carboxilato de metil-4-/~(4-cloro-fenil) acetil7-3-(l-pirrolidinil-metil)-l-piperazina (1:1) (i) carboxilato de metil-4-/~(4-cloro-fenil)acetil7-3-(hldroxi-metil)-l-piperazina
Le acordo com o processo do exemplo 14 (ii) preparou-se o composto em epígrafe na forma de uma espuma (606 mg) a partir de carboxilato de metil-3-(hidroxi-metilj -1-piperazina (603 mg) e de ácido p-cloro-fenil-acético (l,47 g), após purificação por cromatografia intermitente em coluna, com eluição em gradiente utilizando acetato de etilo e acetato de etilo/metanol (19:1).
T.l.c. SiO2, acetato de etilo, Rf = 0,3.
(ii) fumarato de carboxilato de metil-4-/~~(4-cloro-fenil)acetil7-5-(l-pirrolidinil-metil)-l-piperazina (l: l)
Adicionou-se uma solução de dimetil-sulfóxido (0,16 ml) em dicloro-metano seco (2 ml) as uma solução agitada de cloreto de oxalilo (0,12 ml) em dicloro-metano seco (10 ml), à temperatura de -552C, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a solução resultante a -552C durante 30 minutos seguindo-se a adição gota a gota de uma solução do pre duto do passo (i) (0,30 g) em dicloro-metano seco (8 ml), à temperatura de -552C. Agitou-se a mistura de reacção a -552C durante 3 horas. Adicionou-se trietil-amina (0,78 ml) e deixou-se a mistura aquecer até -202C e temperou-se com água (6 ml). Pez-se a separação das camadas e extraiu-se ainda mais a camada aquosa com dicloro-metano (2 x 10 ml). Pez-se a secagem dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se para proporcionar um óleo que se dissolveu em metanol seco (6 ml) e adicionou-se a uma suspensão agitada de pirrolidina (0,11 ml) e de crivos moleculares de 3 1 (0,5 g) em metanol (4 ml). Ajustou-se para 6 o pH da mistura de reacção utilizando uma solução metanólica de ácido clorídrico, adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (130 mg) e agitou-se a mistura resultante durante 3 dias. Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado até à secura. Repartiu-se a mistura entre uma solução de carbonato de sódio 2N (5 ml) e dicloro-metano (3x5 ml). Pez-se a evaporação até a secura dos extractos de diclorç -metano. Acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico (O,1M) e extraiu-se com éter (3x5 ml). Alcalinizou-se a solução aquosa com carbonato de sódio (2N, 5 ml) e extraiu-se o produto com dicloro-metano (3x5 ML). Pe2-se a secagem dos extractos e evaporou-se para proporcionar uma goma (360 mg) que se purificou por cromatografia intermitente em coluna, eluindo com dicloro-metano/metanol/amónia (150:8:1), para proporcionar o produto (198 mg). A purificação adicional por cromatogra fia em coluna sobre alumina de actividade III, eluindo com
dicloro-metano/metanol/amónia (40:1:0,1) proporcionou a base livre do composto em epígrafe na forma de uma goma (188 mg). Dissolveu-se a goma em acetato de etilo (10 ml) e tratou-se com uma solução quente de ácido fumárico (64 mg) em metanol (l ml) para proporcionar o sal fumarato, o qual se combinou com o produto da preparação anterior (80 mg) tendo cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol (10:1) (10 ml), para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (265 mg) p.f. 147-1495C.
Análise: Encontrado: C, 55.1; H,6.05; N,8.1!>
C19H26C1N303-C4H4°4·0· 06H2° Calculado: c> 55.6; H,6.1; N,8.45%. Análise de água Encontrado: 0. 22%H20 p/p«sO. 06% mol.
Os exemplos seguintes ilustram formuί lações farmacêuticas contendo 4-/~(3,4-dicloro-fenil)aceti/7“ !
-3-(pirrolidinil-metil)-l-piperazina-carboxilato de metilo. £ possivel fazer formulações com outros compostos da presente i invenção por um processo idêntico.
PASTILHAS PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL·
COMPRESSÃO DIRECTA mg/pastilha
Ingrediente activo 20
Hidrogeno-fosfato de cálcio B.P.» 75,5
Croscarmelose de sódio USP 4
Estearato de magnésio B.P. 0,5
100 mg * de qualidade adequada para compressão directa
Criva-se o ingrediente activo antes de se utilizar. Pesa-se para dentro de um saco de polietileno limpo o hidrogeno-fosfato de cálcio, e croscarmelose de sódio e o ingrediente activo. Faz-se a mistura dos pós agitando vi- 39 gorosamente e depois pesa-se o estearato de magnésio e adicio na—se à composição e mistura ainda melhor. Depois comprime-se a composição utilizando uma máquina para preparar pastilhas Idanesty F3 adaptada com furadores de paredes recortadas plg nas de 5,5 mm de modo a proporcionar pastilhas que após a com pressão apresentem um peso aproximado de 100 mg.
Também é possível preparar pastilhas por outros processos convencionais tais como a granulação a húmido.
É possível preparar pastilhas com outro poder alterando a proporção entre o ingrediente activo e a lactose ou o peso de compressão, e utilizando furadores adequados.
As pastilhas podem ser revestidas por película constituída por materiais adequados, tais como hidro xi-propil-metil-celulose, utilizando técnicas normalizadas,
Em alternativa, é possível revestir as pastilhas com açúcar.
INJECÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA g/ ml
Ingrediente activo
Cloreto de sódio BP
Água para injecções BP 0,5 a 2 ml
INFUSÃO INTRAVENOSA
Solução de dextrose aquosa a 5% BP Ingrediente activo Cloreto de sódio BP conforme necessário
10-100 ml 700 mg
Para infusão à velocidade de 700 mg por hora.
- 40 Adiciona-se o cloreto de sódio para ajustar a tonicidade da solução e é possível ajustar o pH uti lizando um ácido ou um composto alcalino, para se obterem valores de estabilidade óptima e/ou para facilitar a dissolução do ingrediente activo. Em alternativa é possível utilizar sais tampão adequados.
Rrepara-se a solução, purifica-se e enchem-se ampolas de dimensões apropriadas, vedando-se por fusão do vidro. Esteriliza-se a injecção aquecendo-a em autoclave, utilizando um dos ciclos aceitáveis.
Em alternativa é possível esterilizar a solução por filtração e depois enchem-se ampolas esteriliza das sob condições acéticas. É possível embalar a solução sob uma atmosfera inerte de azoto ou de outro gaz adequado.
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de compostos de fórmula (i) • · • · CHONR_R_ \ /— \nzICOXAr em que R^representa -COR^, -COpR^ ou -COCOpR^ (em que R^ representa um átmo de hidrogénio ou um radical hidrocarboneto eventualmente substituído);Rp e R^ são iguais ou diferentes e apresentam alquilo (C^-Cg) ou alquenilo (C^-Cg); ou -NRpR^ forma um anel de 6 lados ou 5 lados (contendo eventualmente um átomo de oxigénio adjacente ao átomo de azoto), o qual con tem eventualmente uma unidade de insaturação e o qual é eventualmente substituído por um radical metileno eventualmente substituído, -COR^ (em que R^ representa alquilo (C^-Cg),-ORg ou -NHRg e Rg representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), arilo aralquilo (C-pCg)), ou =NOR? (em que Ry representa alquilo (C^-Cg);X representa uma ligação directa, -CHp- ou -CHpO-;Ar representa um radical fenilo substituído;e seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por:A) se fazer reagir um composto de fórmula (II)- 42 ΗΝ • · CHONROR, \ /— \Ν/COXAr em que R2, R^, X e Ar são como definido anteriormente com um ácido Εθ002Η em que Rg representa R^,R^C- e R^ é como definido para a fórmula I ou um agente de acilação correspondente ou um seu sal; ouB) se fazer reagir um composto de fórmula (VII) • · • ί_CH2NR2R3 em que R^, R2e R^ são como definido na fórmula (i) com um ácl, do ArXC02H em que Ar e X são como definido na fórmula (I) ou um agente de acilação correspondente ou um seu sal; ouC) se fazer reagir um composto (XI)Rn XCHOICOXAr- 43 em que R^» X e Ar são definido na fórmula (I) com uma aminaR^ Rg NH em que Rg e R^ são como definido para a fórmula (I) na presença de um agente redutor;e se necessário ou desejado submeter-se o composto resultante de qualquer dos passos A) a C) a uma ou duas reacçbes adicionais que incluem:i) converter-se um composto de fórmula Cl) ou um seu sal num seu sal fisiologicamente aceitável.ii) resolver-se uma mistura racémica para se obter um enantió mero específico.-
- 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar -COR^.-
- 3ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar -CO^R^.- 4ê Processo de acordo com qualquer das reivindicaçbes 1 a 3, caracterizado por -NR^R^ representar um anel pirrolidina.- 58 Processo de acordo com qualquer das reivindicaçbes de 1 a 4 caracterizado por X representar -CHge Ar representar fenilo halo-substituído.- 68 Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por R^ representar um grupo alquilo (C^-Cg) ou alquenilo (C^-Cg)._ 7â _Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R^ representar -CH^, -CH=CH2-OCH, ou -OCH_CH,.5 2 5- 8^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser seleccionado de:
- 4-acetil-l-l/” (3,4-dicloro-fenil)acetij7-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina;l-£~ 3,4-diclorofenil)acetil7-4-(1-oxo-2-(l-pirrolidinil-metilJ piperazina;1-/7 3,4-diclorofenil)acetil/-4-(l-oxo-propil)-2-(1-pirrolidinil-metil)piperazina;4-ace til-1-/7” (3,4-diclorof enil) acetil7-2- (1, 2,3,6-tetra-hidro-1-piridiniImetil)piperazina;4-/7(3,4-diclorofenil)acetil7-3-(l-pirrolidinilmetil)-l-piperazino-carboxilato de etilo;4-/~ (3,4-dic lorof enil) ace tii/7-3-(1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil -metil)-l-piperazino-carboxilato de metilo; e seus sais fisiologicamente aceitáveis._ ga _Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser 4-Z~(3,4-diclorofenil)acetil7-3-(l-pirrolidinilmetil)-l-piperazino-carboxilato de metilo.- 45 - 10§ Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por no passo A) a reacção se efectuar utilizando um agente de acilação corresponden te à fórmula (II) a uma temperatura compreendida entre -50 e +50°C, eventualmente na presença de uma base.- 115 _Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por no passo C) a redução se efectuar com boro-hidreto de sódio.A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 23 de Maio de 1988 e em 5 de Setembro de 1988, sob os N2s. 88 121 79 e 88 208 45, respectivamente.Lisboa, 22 de Maio de 19890 AGENTE OFICIaL DA PEOPRIEDADE INDUSTRIALResumoPROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS DE PIPERAZINAA invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)R.ch2nr2r3NCOXAr e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, que compreende nomeadamenteA) fazer-se reagir um composto de fórmula (li) • · CH^NROR.COXAr com um ácido RgCOgH ou um agente de acilação correspondente ou um seu sal; ouP) fazer-se reagir um composto de fórmula (VII)Rn / \ • · • · GHOV-H com um ácido ArXCC^H ou um agente de acilação correspondente ou um seu sal; OuC) fazer-se reagir um composto (XI)COXAr com uma amina R^R2NH na presença de um agente redutor.
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