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PT91299B - Processo para a preparacao de aminometiltetralinas substituidas e de seus analogos heterociclicos - Google Patents

Processo para a preparacao de aminometiltetralinas substituidas e de seus analogos heterociclicos Download PDF

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PT91299B
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Bodo Junge
Rudolf Schohe
Peter-Rudolf Seidel
Thomas Glaser
Jorg Traber
Ulrich Benz
Teunis Schuurman
Jean-Marie-Viktor De Vry
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Bayer Ag
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Description

REQUERENTE:
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, alemã,industrial, com sede em D-5090 Leverkusen,Bayerwerk,Re publica Federal Alemã.
EPÍGRAFE:
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINOMETILTE TRALINAS SUBSTITUÍDAS E DE SEUS ANALOGOS HETEROCICLICOS
INVENTORES:
Bodo Junge,Rodolf Schohe,Peter-Rudolf Seidel,Thomas Glaser,Jorg Traber,Ulrich Benz, Teinis Schuurman e Jean-Marie-Viktor de Vry.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Républica Federal Alemã,em 28 de Julho de 1988 sob ο η9. P 38 25 609.6 e 23 de Janeiro de 1989 sob o nh P 39 01 814.8.
INPI. MOO 113 RF 1C732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo presente invento diz respeito a um processo para a preparação de aminometiltetralinas substituídas, assim como os seus análogos heterocíclicos, as quais podem ser preparadas a partir das tetralinas substituídas, por alquilação, alquilação redutiva, reacção com derivados áci^ dos reactivos e subsequente redução. Os novos compostos podem ser utilizados, como substâncias activas, em medicamentos.
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINOMETILTETRALINAS SUBSTITUÍDAS E DE SEUS ANALOGOS HETEROCÍCLICOS
Os compostos preparados de acordo com o invento apresentam a fórmula (I):
-2-~QA+ 'ΑΧβ I t-CH2-N-y.
U), em que Y é uma cadeia alquileno; Z é, por exemplo, -NH? ou -OH; R e, por exemplo hidrogénio, alquilo ou aralquilo; A e D são por exemplo CH2, 0, S, ou NH; B é, por exemplo, CH2; C é, por exemplo, CH; E e F são, por exemplo, hidrogénio, al quilo ou alcoxi; e seus sais.
processo para a preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, se fazer reagir compostos de fórmula (II):
(II) k^X^rXC-CH2-NH
F com agentes de alquilação de fórmula (III):
L-Y-Z (III ) , em que L é um grupo separável.
-3O invento diz respeito a aminometiltetralinas substituídas e aos seus compostos análogos heterocíclicos, assim como aos processos para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos.
Sabe-se que 2-N-dipropil-amino-8-hidroxi-tetralina se liga com elevada afinidade e selectividade aos receptores centrais do tipo 5-HT^. Sabe-se também que as aminometilbenzodioxanas substituídas tem elevadas afinidades com receptores do tipo 5-HT1 e têm um efeito quer sobre o sistema cardiovascular, quer sobre o sistema nervoso central (EP-A 0 236 930).
Além disso, é também sabido que as 3-aminocromanas e as 3-aminometilcromanas têm um efeito estimulante sobre o sistema nervoso central (Ind. J. Chem., Sect. Β. 21B (4), 344-347).
Aminometiltetralinas substituídas e os seus compostos análogos heterocíclicos da fórmula geral
R1 ^Λ^-ν-v-z
F na qual
Y - significa uma cadeia alquileno, de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono,
Z - significa um grupo da fórmula
em que
-4, -OR4, “SOmR5, -COOR6 or -CONR7R8
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo,
3
R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, alcenilo ou cicloalquilo, representam arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais arilo e heteroarilo podem ser, eventualmente, substituídos por halogénio,,ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo, representam um grupo da fórmula
II
N-CH
ou
10 representam um grupo da formula -COR ou SO2R em que representa hidrogénio ou
- representa alquilo ou alcoxi ou
- representa arilo ou aralquilo que pode, eventualmente, ser substituído, até vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino, ou dialquilamino, iguais ou diferentes, ou
- representa heteroarilo substituído, até 3 vezes que pode ser, eventualmente, por alquilo, alcoxi, alquiltio ,
- halogénio, ciano trifluorometiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, ,11 ou
- representa um grupo NHrH,
- representa alquilo que pode ser, eventualmente, substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo, ou trifluorometoxi, ou
- representa arilo ou aralquilo que podem ser, eventualmente, substituídos, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino-alquilamino, ou dialquilamino, iguais ou diferentes,
R10
- representa alquilo que pode ser, eventualmente, substituído por ciano, halogénio, alcoxicarbonilo, t.rifluorometilo, ou trifluorometoxi, ou
- representa arilo, aralquilo ou heteroarilo que pode ser, eventualmente, substituído, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, iguais ou diferentes, ou
- representa um grupo da fórmula
ou
8
- representa um grupo da fórmula -NR R em que 7 8
R e R têm o significado atrás mencionado, ou 2 3
R e R , juntamente com o atomo de hidrogénio, formam um heterociclo da série Η
em que w - significa o - significa o número 0, 1 ou 2, o número 1 ou 2,
-8.12
R7 e
- representa acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, alquilarilsulfonilo, carbamoilo ou sulfamoilo,
- representa hidrogénio, alquilo ou alcenilo, ou
- representa cicloalquilo ou
- representa alcoxicarbonilo, ou
- representa ariloxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo
- representa alquilo, alcenilo ou cicloalquilo, ou
- representa arilo ou aralquilo, eventuaimente substituído, até 3 vezes, por halogénio, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, iguais ou diferentes , ou
8
- representa um grupo de fórmula -NR R , em que θ
R têm o significado atrás mencionado,
- representa o número 0, 1 ou 2,
- representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo,
- representa hidrogénio, alquilo ou aralquilo, ou
- representa heteroarilo, ou
- significa o grupo -(Y^-Z^), em que e Z^ podem ser iguais ou diferentes de Y e Z e têm o significado atrás mencionado de Y e Z.
R, 13
A e D significam um grupo da formula -CH^, O, S, NR ou a parte -CH ou N de uma ligação dupla C=C ou C=N, com a condição de que ou apenas A ou apenas D represente oxi, 13 gemo, enxofre, ou N-R , em que representa hidrogénio, alquilo, alcoxi, acilo, alcoxicarbonilo ou alquilsulfonilo, significa um grupo da fórmula -CH^-, ou a parte CHou N- de uma ligação dupla C=C ou C=N
C - significa um grupo da fórmula -CH ou a parte C de uma ligação dupla C=C ou C=N,
E e F são iguais ou diferentes e
- significam hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou „ 2 3
- significam um grupo da formula -CONR R em que 2 '3
R e R tem o significado atras mencionado, ou
E e F, em conjunto, formam um carbociclo, saturado ou insaturado, contendo 6 átomos de carbono e os seus sais.
No âmbito do presente invento, os compostos de acordo com o invento podem ter vários átomos de carbono assimétricos e, por esta razão, existem em várias formas estereo-químicas. Para além disto, os compostos contendo um grupo sulfóxido podem, igualmente, existir sob as mais diversas formas estereo-químicas. Como exemplos, podem ser mencionadas as seguintes formas isómeras das aminometiltetralinas substituídas e dos seus compostos análogos, heterociclicos.
L η ι. ι ^X^D-'Cjl,:CH2N-Y-Z
R1 ch2-n-y-z
F
-10Os compostos de acordo com o invento podem também existir sob a forma dos seus sais. De uma maneira geral, são aqui referidos sais com ácidos anorgânicos ou orgânicos.
No âmbito do presente preferem-se sais fisiológicamente inofensivos.
invento,
Sais fisiológicamente inofensivos das aminotetralinas substituídas e os seus compostos análogos heterocíclicos podem ser sais das substâncias de acordo com o invento, com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. Particularmente preferidos são, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico , ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico ácido tartárico, ácido cítrico ou ácido benzóico.
Surpreendentemente, as substâncias de acordo com o invento tem um efeito vantajoso sobre o sistema nervoso central e podem ser utilizadas no tratamento terapêutico de homens e animais. Em comparação com os compostos já conhecidos, de estrutura semelhante, elas distinguem-se IA por uma maior selectividade para a receptor 5-HT -devido, em parte, a um efeito antagonistico da serotonina e a menores efeitos secundários.
No âmbito do presente invento, os substituintes têm, geralmente, o seguinte significado:
Alquilo representa, geralmente, um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificado, contendo 1 a 12 átomos de carbono. Preferidos é o alquilo inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Como exemplos, são referidos metilo, etilo
-11propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, iso-heptilo, octilo e iso-octilo.
Alcenilo representa, geralmente, um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 12 átomos de carbono e um ou mais, de preferência, com um ou dois compostos duplos. Preferidos é o radical alquilo inferior com 2 a cerca de 6 átomos de carbono e um composto duplo. Partieularmente preferido é um radical alcenilo, com 2 a 4 átomo de carbono e um composto duplo. Como exemplos, são referidos, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentilo, isopentilo, hexenilo, iso-hexenilo, heptenilo, iso-heptenilo, octenilo e iso-octenilo.
Cicloalquilo representa, geralmente, um radical hidrocarboneto cíclico com 5 a 8 átomos de carbono. Preferidos são o anel ciclopentano e o anel ciclo-hexano. Como exemplos, são referidos ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.
Arilo representa, geralmente, um radical aromático com 6 a cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais arilo preferidos são, fenilo, naftilo e bifenilo.
Aralquilo representa, geralmente, um radical arilo ligado por meio de uma cadeia alquileno, com 7 a 14 átomos de carbono. São preferidos os radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono, na parte alifática, e 6 a 12 átomos de carbono, na parte aromática. Como exemplos, são referidos os seguintes radicais aralquilo benzilo, naftil-metilo, fenetilo e fenilpropilo.
Alcoxi representa, geralmente, um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificado, com 1 a 12 átomos de carbono, que é ligado por meio de um átomo de oxigénio. Preferido é alcoxi inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono; espe-
-12cialmente preferido é um carbono. Como exemplos, xi , isopropoxi, butoxi, xi , iso-hexoxi, heptoxi, radical alcoxi com 1 a 4 átomos de são referidos metoxi, etoxi, propoisobutil, pentoxi, isopentoxi, hexoiso-heptoxi, octoxi ou iso-actoxi.
Alquiltio representa, geralmente de cadeia linear ou ramificado, de enxofre, com 1 a 12 átomos de inferior-tio com 1 a cerca de 6 , um radical hidrocarboneto ligado por meio de um átomo carbono. Prefere-se alquil átomos de carbono.
Particularmente preferido é um ra4 átomos de carbono, Como exemplos, etiltio, propiltio, isopropiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, , iso-heptiltio, octiltio ou iso-octil dical alquiltio com 1 a são referidos metiltio, butiltio, isobutiltio, iso-hexiltio, heptiltio tio.
Acilo representa, geralmente, fenilo ou alquilo inferior de cadeia linear ou ramificado, com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, que são ligados por meio de um grupo carbonilo. Prefere-se fenilo e radicais alquilo, contendo até 4 átomos de carbono. Como exemplos são referidos: benzoilo, acetilo,etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo e isobutilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo pode ser representado, mula por exemplo, pela fór
-C-Oalquil
Neste caso, alquilo representa um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificado, com 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se o alcoxi inferior-carbonilo com 1 a cerca de 6 átomos de carbono na parte do alquilo· \
-13Particularmente preferido é um alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte do alquilo. Como exemplos, são referi^ dos os seguintes radicais de alcoxicarbonilo: metoxicarboni lo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo.
Ariloxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fór mula -COO-aril. Neste caso, arilo representa, geralmente, um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono. Como exeplos, são referidos: fenoxicarbonilo e naftiloxicarbonilo.
Aralcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula - COO-aralquil. Neste caso, aralquilo representa, geralmente, um radical arilo, ligado por meio de uma cadeia alquileno, contendo 7 a 14 átomos de carbono; são preferidos os radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono, na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono, na parte aromática. Como exemplos, são referidos: benziloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo.
Heteroarilo no âmbito da definição atrás apresentado, repre senta, geralmente, um anel aromático de 5 a 6 membros, que p£ de conter oxigénio, enxofre e/ou azoto, como heteroátomos, e ao qual pode ser condensado um outro anel aromático. Preferidos são anéis aromáticos de 5 e 6 membros, que contêm um oxigénio, um enxofre e/ou até 2 átomos de azoto e que, eventualmente, podem estar condensados com benzeno. Como radicais heteroarilo particularmente preferidos, podem ser indicados: tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazi nilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo e indolilo.
Halogénio representa, do e, de preferência, geralmente, fluor, cloro, bromo ou ioflúor, cloro ou bromo. Com particular
-14preferência, o halogénio representa fluor ou cloro.
Sulfamoilo (aminosulfonilo) representa o grupo -SC^-NF^
Alquilsulfonilo representa, geralmente, um radical hidrocarbo neto, de cadeia linear ou ramificado, com 1 a 12 átomos de carbono, que é ligado por meio de um grupo SO^ · Prefere-se al^ quil inferior-sulfonilo com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Como exemplos, podem ser referidos: metilsulfonilo, etilsulf£ nilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulf onilo , pentilsulf onilo , isopentilsulf onilo , hexi^L sulfonilo, isohexilsulfonilo.
Arilsulfonilo representa, geralmente, um radical aromático com 6 a cerca de 12 átomos de carbono, que é ligado atrvés de um grupo SO2 . Como exemplos, podem ser referidos: fenilsu_l fonilo, naftilsulfonilo e bifenilsulfonilo e, especialmente, fenilsulfonilo.
Araiquilsulfonilo representa, geralmente, um radical aralquilo com 7 a cerca de 14 átomos de carbono, em que os radicais alquilos são ligados através de uma cadeia S02 . Preferem-se radicais aralquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono na pai? te alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Como exemplos, podem ser referidos: benzilsulfonilo, naftilm£ tilsulfonilo, fenetilsulfonilo e fenilpropilsulfonilo e, es pecialmente, benzilsulfonilo.
Preferem-se compostos da fórmula geral (I), na qual
Y - significa uma cadeia alquileno, de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono, significa um grupo da fórmula
-15^R2
-N r3 ’ Or -CONR7r8 ou diferentes e em que 7 8
R e R são iguais representam hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo,infe rior, ciclo-alquilo, fenilo, benzilo ou fenetilo,
3
R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior ou alcenilo in ferior, ou representam ciclo-alquilo, ou representam fenilo, benzilo ou piridilo que são, eventualmente, substituídos por fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, ou representam um grupo da fórmula
representam um grupo da fórmula -COR ou -SO2R em que
R' representa hidrogénio ou
-16representa alguilo inferior ou alcoxi inferior ou representa fenilo, benzilo, benziloxi lo, piridilo, pirimidilo, guinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazol isoxazolilo ou isotiazolilo gue podem mente, substituídos, até 2 vezes, por alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, dimetilamino ou dietilamino, ou , tienilo, furiisoguinolilo, ilo, oxazolilo, ser, eventualalguilo inferior, trifluorometilo, representa um grupo da fórmula -NHR^^ em gue
R - representa alguilo inferior gue pode ser, eventualmente, substituído por ciano, flúor, cloro ou bromo, ou
Κ1θ
- representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, guinolilo, isoguinolilo, ben zoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotio-azolilo gue são, eventualmente, substitui, dos por alguilo inferior, alcoxi inferior, fluor cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, representa alguilo inferior gue pode ser, eventualmente, substituído por ciano, flúor, cloro, bromo, tri fluorometilo ou alcoxi inferior-carbonilo, ou representa fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, guinolilo, isoguinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxa zolilo ou isotiazolilo, eventualmente, substituído até 2 vezes por alguilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino,ou diatilamino, ou representa um grupo da fórmula
representa um grupo da fórmula NR R em que
8
R e R tem o significado atrás mencionado ou
3
R e R juntamente com o atomo de nitrogénio formam um hetrocíclo da série
em que
w significa um numero 0, 1 ou 2
o signif ica um numero 1 ou 2,
R1 - signif ica hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo ou
t . r _ 1 \ _ - 1 1
significa o grupo -(Y -Z ), em que Y e Z
podem ser iguais ou diferentes de Y e Z e têm o si -
gnif içado atrás mencionado de Y e Ζ,
A e D - podem significar um grupo da fórmula -CH, ou oxig£ .
nio, enxofre, NR^ Ou a parte CH ou N de uma ligação dupla C=C ou C=N com a condição de gue ou só A ou só D represente um grupo da 13 formula O, S ou NR e em que 13
R - representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi infe rior, alcoxi inferior-carbonilo ou alquil inferior-sul
fonilo.
B - significa um grupo da fórmula , -CH ou a parte CH de uma ligação dupla C=C ou C=N
C - significa um grupo da fórmula -CH ou a parte C de uma ligação dupla C=C ou C=N.
E e F são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou significam flúor, cloro, bromo, ciano, ou um grupo da fórmula - CONR2R3 em que
3
R e R representam hidrogénio ou
E e F, em conjunto, formam um fenilo ou anel ciclo-hexano e os seus sais.
compostos da fórmula
Particularmente preferidos são os 1, na qual
Y - significa uma cadeia alquileno de cadeia linear, contendo 2-5 átomos de carbono,
Z - significa um grupo da fórmula
-N em que
3
R e R são iguais ou diferentes e
- representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, ou
20- representam fenilo, benzilo ou piridilo, tualmente, substituido por fluor, cloro, toxi , que é, evenmetilo ou me
- representam um grupo da fórmula
10 representam um grupo da formula -COR ou -SO^R em que representa metilo, etilo ou etoxi, ou representa fenilo ou benzilo, eventualmente substituido por metilo, metoxi, flúor ou cloro representa metilo, etilo ou propilo, ou representa fenilo, naftilo ou benzilo que é eventual mente substituido por flúor ou cloro, ou representa um grupo da fórmula
OCH-
e R juntamente rociclo da com o átomo de hidrogénio formam um hetesérie
(CH2)o
N^SOor
em que
R‘ significa um numero 0, 1 ou 2 significa um numero 1 ou 2 significa hidrogénio, etilo, metilo, propilo ou benzilo, ou
- significa o grupo -(Y^-Z^), em que e Z^ podem iguais ou diferentes de Y e Z e têm o significado atrás mencionado de Y e Z ser
-22\
A e D representam um grupo da fórmula -CH , oxigénio ou a parte CH ou N de uma ligação dupla C=C ou C=N, com a condição de que ou apenas A ou apenas D pode representar oxigénio,
B - representa um grupo da fórmula
CH2 ou CH ou representa a parte CH de uma ligação dupla C=C ou C=N,
C - representa um grupo da fórmula CH ou a parte C de uma ligação dupla C=C ou C=N,
E e F são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, etoxi, 2 3 metoxi, fluor, ciano, ou um grupo da formula -CONR R ,
3 em que R e R significam hidrogénio, ou
E e F, em conjunto, formam um fenilo ou anel ciclohexano e os seus sais.
Muito qspecialmente preferidos são os compostos da fórmula I, na qual significa uma cadeia alquileno de cadeia linear com 2-5 átomos de carbono, significa um grupo da fórmula
-N ^3 em que R e R são iguais ou diferentes e
- representam hidrogénio, metilo, benzilo ou piridilo
- representam um grupo da fórmula
, 9 10
- representam um grupo da formula -COR ou SO2R em que 9
R - representa fenilo ou etoxi rIQ - representa fenilo ou naftilo, que pode ser substituído por flúor, ou
- representa metilo
- ou um grupo da fórmula
3
R e R , em heterociclo
conjunto com o da fórmula átomo de nitrogénio formam um
em que
w - significa um número o, , 1 ou
o - significa um número 1 ou 2,
r! - significa hidrogénio, metilo, propilo ou benzilo, ou
- significa um grupo -(Y^-Z^) em que Y^ e Z^ podem ser iguais ou diferentes de Y e Z e tem o significado atrás mencionado de Y e Z
A e D representam um grupo da fórmula , oxigénio ou a parte CH ou N de uma ligação dupla C=C C=N, com a condição de que ou apenas A ou apenas D pode representar oxigénio,
B - representa um grupo da fórmula-CH2 ou-^CH ou a parte CH λ
-25de uma ligação dupla C=C ou C=N,
C - representa um grupo da fórmula ^CH ou a parte C de uma ligação dupla C=C ou C=N,
E e F são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, eto xi, metoxi, flúor, ciano ou um grupo da fórmula 2 3 2 3
-CONR R , em que R e R significam hidrogénio,
E e F, em conjunto, formam um ciclohexano ou anel fenilo e os seus sais.
cessos para a de acordo com zer reagir ZÁ7 compostos
Além disso, foram inventados propreparação dos compostos da fórmula geral (I), o invento, caracterizados pelo facto de se fada fórmula geral (II) d^c-ch2-nh (II) na qual
A, B, C, D, E, F (Al) com agentes e R têm o significado atrás mencionado, de alquilação da fórmula (III)
L-Y-Z (III), na qual
Y e Z têm os significados atrás mencionados, com a condição de que
Z não represente amino e
-26R não represente hidrogénio, se R2 representar alquilo ou arilo e
L significa um grupo separável para agentes de alquila ção ou (A2) são redutivamente alquilados com aldeídos da fórmula (IV)
OCH-Y2-Z (IV) na qual , 2 z
Z tem o significado atras mencionado e Y e uma cadeia alquileno reduzida por um grupo metileno, ou (A3) se fazem reagir com derivados ácidos reactivos da fórmula geral (V)
M-CO-Y2-Z (V) na qual 2
Y e Z tem o significado mencionado nas variantes do processo (Al) e M significa um leaving group para agentes de acilaçâo, e os respectivos amino-ácidos são reduzidos com hidrogénio em presença de um catalisador, com boranos ou com hidretos de metal, complexos, ou (A4) são alquilados com nitrilos da fórmula G-CN na qual
G representa alquilo inferior monocloretado (C^ a ), vinilo ou vinilo substituído por alquilo inferior (C^ a C3),
-27para formar compostos das fórmulas (VI) e (VII)
em que
A, B, C, D, E e R1 têm o significado atrás mencionado, os nitrilos obtidos são hidrogenados para dar as aminas (VIII) e (IX)
E·
R1
D^C - C H 2 - H 2 (VIII)
A^b R1 •IXC - CH 2 2 em que
A, B, C, D, E, F e R3- têm o significado atrás mencionado e aquelas entram em reacção, numa maneira conhecida como tal, por alquilação, alquilação redutiva, acilação, reacção com isocianatos ou sulfonilações, ou
-28ff>] compostos da fórmula geral (X)
E
A^B
F
D^C-CH2-N-Y-2 na qual
A, B, C, D, E, F, Y e Z têm o significado atrás mencionado com a condição de que
Z não representa amino e 2
R nao represente hidrogénio, se representar alquilo ou arilo, (B^) são alquilados com agentes de alquilação da fórmula (XI)
(XI ) em que
R'· tem o significado atrás mencionado e
L significa um grupo separável para agentes de alquilação , ou alquilando redutivamente com aldeídos da fórmula (XII)
R -CHO (XII) na qual R significa um radical R encurtado por um grupo metileno
-29ou (B3) se fazem reagir com derivados ácidos reactivos da fórmula geral (XIII)
M-CO-R (XIII) • na gual 14
R tem o significado atras mencionado e M significa um leaving group para agentes de acilação e os respectivos amino-ácidos são reduzidos com hidrogénio na presença de um catalisador ou com hidretos de metal, complexos , ou £cj aldeídos da fórmula (XIV)
E· 'A^B
DC-CHO (XIV), na gual
A, B, C, D, E e F têm o significado atrás mencionado, são redutivamente aminados, numa maneira conhecida como tal, com aminas das fórmulas (XV), (XVI) ou (XVII) /R1
HN HoN-R1 H?N-Y-Z
Y-Z * (XV) (xvi) (XVII)
-30em que R , Y e Z têm o significado atrás mencionado, com a condição de que
Z não represente amino e , .
R nao represente hidrogénio, se
R representar alquilo ou arilo, ou compostos da fórmula geral (XVIII),
EΆ--Β
CR'C-CH2-L (XVIII), na qual
A, B, C, D, E e F e X têm o significado atrás meneio nado e
L significa um grupo separável para agentes de alqui lação, se fazem reagir com aminas das fórmulas /F1
HN ^Y-Z (XV)
HgN-R1 (XVI) h2n-y-z (XVII), em que R1, Y e Z têm o significado atrás mencionado, com a condição de que Z não represente amino e z .
R não represente hidrogénio, se
R^ não represente alquilo ou arilo, ou se fazem reagir com um azida alcalino e, em segui da, a azido-função é reduzida a uma amino-função,
-31ou quando se faz reagir /eJ derivados ácidos carboxílicos reactivos da fórmula (XIX ) ,
(XIX), em que
A, B, C, D, E e F têm o significado atrás mencionado e M significa um grupo separável para agentes de acilação, com aminas das fórmulas /R1
HN ^Y-Z (xv) (xvi) h2n-y-z (XVII), em que
R1, Y e Z têm o significado atrás mencionado, com a condição de que
Z não represente amino e 2
R não represente hidrogénio, se 3
R representar alquilo ou arilo e os amidos assim obtidos das fórmulas (XX) e (XXI),
(χχ) (XXI)/ em que
A, B, C, D, E, F, r!, Y e Z têm o significado atrás men cionado, são cataliticamente reduzidos com hidrogénio, com hidre tos de metal, complexos, ou com boranos oú quando compostos da fórmula geral (XXII),
na qual A, E e F têm o significado atrás mencionado, reagem com formaldeído e aminas da fórmula (XV) /F1
HN >-Z (XV)/
-33em que r\ Y e Z têm o significado atrás mencionado, com a condição de que
Z não represente amino e 2
R nao represente hidrogénio, se 3
R representar alquilo ou arilo e os produtos intermédios obtidos da fórmula geral (XXIII) ,
H2-N-Y-Z
I,
R1 na qual
A, E, F, r! e Z têm o significado atrás mencionado, continuam a ser postos em reacção, por redução da função carbonilo ou por redução parcial da função carbonilo em função álcool, por subsequente redução de água e, eventualmente, por uma hidrogenação da ligação dupla C=C com hidrogénio.
As fórmulas, que se seguem, ilustram os processos para a preparação dos compostos da fórmula geral I, de acordo com o invento:
-34Processo A:
Variante Al:
Variante A2:
Variante A3;
Variante A4:
CH<H
H2C « CHCN
OCH3
N
-3 5-
och3
Processou :
Variante BI :
ProcessoC:
-37Processo D:
I» \
38As aminas das fórmulas (II) e (X) utilizadas como materiais básicos são conhecidos como tal e podem ser preparadas de uma maneira conhecida como tal, a partir das respectivas cetonas, por aminação redutiva, alquilação ou alquilação redutiva (compare GB 1.043.857, J. Med. Chem, 29 1619, 1968, J. Med. Chem. 11, 844 (1968), EP-A 0.192.288). P.A. Robins, J. Walev, J. Chem. Soc. 1958, 409,
J. Chem. Soc. 1942, 689).
Como solventes para a reacção das aminas (II) e (X) com os agentes de aquilação (III) e (XI), podem, aqui, ser utilizados os habituais solventes orgânicos, que não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se, de preferência, álcoois, tais como, metanol, etanol propanol, ou isopropanol, ou éteres, tais como, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter butil- metílico, ou cetonas, como acetona ou butanona, ou amidas, como dimetilformamida ou hexametil-fosfortriamida, ou dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, éster acético ou hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou N-metilpiperidina. Também se podem utilizar misturas dos solventes referidos.
Como bases são indicadas as habituais bases inorgânicas ou orgânicas. Nestas incluem-se, de preferência, hidróxidos alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou carbonetos alcalinos, tais como carbonato de sódio ou de potássio, ou alcoolatos alcalinos, tais como, por exemplo, alcoolato de sódio ou alcoolato de potássio, metóxido de sódio ou metóxido de potássio, ou etóxido de sódio ou etóxido de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, picolina ou N-metilpiperidina, ou amidas, tais como amida de sódio ou diisopropilamida de lítio, ou compostos organo-metálicos, tais como butil-lítio ou fenil-lítio.
-39Grupos separável para agentes de alquilação (L) são conhecidos como tal (Lit. H.R. Christen, Grundlagen der organischem Chemie (Bases de Química Orgânica) Sauerlaender-Diesterwag-Salle 1975). Como exemplos, podem aqui ser referidos cloro, bromo, iodo, tosilato, mesilato ou o grupo -OSC^CF^.
Grupos separáveis para agentes de acilação (M) são conhecidos como tal (Lit. H.R. Christen, Grundlagen der organischen Chemie Bases de Química Orgânica , Sauerlaender-Diesterweg-Salle 1975). Como exemplos, podem aqui ser referidos cloro, bromo, alcoxi (C^ a ), ariloxi, imidazolilo, tiazolilo, metanossulfoniloxi ou alcoxi (C^ a C^) carbonilo.
A reacção é efectuada, geralmente, numa gama de temperaturas de 0°C a +1509C; de preferência, numa gama de temperatura ambiente até +80°C.
De uma maneira geral, a reacção é efectuada à pressão normal. No entanto, também é possível efectuar a reacção com pressão elevada ou reduzida.
Como aceleradores de reacção, utilizam-se, geralmente, iodetos alcalinos, sendo preferidos o iodeto de sódio ou o iodeto de potássio.
A base é aqui utilizada numa quantidade de 1 a 5, de preferência de 1 a 2 moles, relativamente a 1 mole do composto halogénio. 0 composto halogénio é utilizado, de preferência, numa quantidade excedente até 10 vezes, de preferência até 5 vezes, acima dos compostos de fórmula (II) ou (X).
A alquilação redutiva das aminas (II) e (X) com os aldeídos (IV) e (XII) processa-se, geralmeri te, num passo. Se a amina (II), é uma amina primária, a reac-
-40ção pode também ser efectuada em dois passos, obtendo-se, primeiro, uma base de Schiff ou uma enamina.
A preparação das bases de Schiff ou enaminas no prime*iro passo é executada em solventes orgânicos, inertes, eventualmente, na presença de um catalisador e, eventualmente, na presença de um agente que liga por meio de água. O processo, de acordo com o invento, pode ser executado em dois passos, isto é, com isolamento dos produtos intermédios. Também é, igualmente, possível, efectuar a redução pelo processo tudo de uma só vez.
Como solventes inertes, são indicados para este efeito os habituais solventes orgânicos, que não se alteram com as condições de reacção. Nestas incluem-se de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres como éter dietílico, éter butil-metílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetilico ou éter dietílico dietileno-glicol ou hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo, ou amidas como dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórico ou ácido acético. Misturas dos solventes referidos podem ser, igualmente utilizados.
Como catalizadores, são, em geral, utilizados ácidos protónicos. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos carboxílicos, contendo 1-6 átomos C, eventualmente substituídos por flúor, cloro e/ou bromo, tais como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloracético ou ácido propiónico, ou ácidos sulfónicos com radicais alquilo C^-C^ ou com radicais arilo, tais como, por exemplo, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico ou ácido tolueno-sulfóni-
-41A água que se forma durante a reacção pode, eventualmente, ser eliminada, durante ou após a reacção, ou misturada com o solvente utilizado, por exemplo, por destilação ou mediante adição de agentes que fazem presa com a água, tais como, por exemplo, pentóxido fosfórico, ou, de preferência, através de peneiro molecular.
A reacção é, geralrnente, efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a 150°C; de preferência, de +20SC a +100°C.
pressão normal bar). Geralmen
A reacção pode , elevada ou reduzida (por te, é executada com pressão ser efectuada exemplo, 0,5 normal.
com
Quando da execução, o compostos (XV) é utilizado numa quantidade de 0,1 - 10, de preferência, de 0,5 - 5 moles, relativamente a 1 mole dos compostos (II) ou (X).
A redução das bases de Schiff ou enaminas num segundo passo é executada ou por meio de hidrogénio em água ou em solventes orgânicos, inertes, tais como álcoois, éteres ou hidrocarbonetos halogenados, ou misturas destes, utilizando catalizadores, tais como níquel Raney, paládio, paládio em carvão animal ou platina, ou utilizando hidretos em solventes inertes, eventualmente, na presença de um catalisador.
De preferência, a reacção é executada utilizando hidretos, tais como boro-hidretos complexos ou hidretos de alumínio. Com especial preferência são, aqui, utilizados, boro-hidretos de sódio, hidreto de litio-alumi nio ou cianoboro-hidreto de sódio.
-42Como solventes, são adequados para este caso todos os solventes orgânicos inertes, que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxa no, tetrahidrofurano, éter glicol-dimetilico ou éter dimetilico dietileno-glicol, ou amidas, tais como triamida hexametilfosfórico ou dimetilformamida, ou ácido acético. Misturas dos solventes referidos podem ser, igualmente, utilizadas.
Como catalizadores, na redução com cianoboro-hidreto de sódio, são, geralmente, utilizados ácidos protónicos. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido cloridrico ou áci^ do súlfurico, ou ácidos orgânicos carboxílicos, contendo 1-6 átomos C, eventualmente, substituídos por fluor, cloro e/ou bromo, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloracético ou ácido propiónico, ou ácidos sulfónicos, contendo radicais alquilo C^-C^ ou radicais arilo, tais como, por exemplo, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulf ónico, ácido benzeno-sulf ónico ou ácido tolueno-sul_ f ónico.
Ao executar-se o processo de acordo com o invento, provou-se ser vantajoso executar, pelo processo tudo de uma vez só, a reacção dos aldeidos (IV) e (XII) com as aminas (II) e (X) num solvente inerte, de pref£ rência em ácido acético ou álcoois, tais como, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou misturas destes, na presença de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo, ácido cloridrico ou ácido acético, e na presença de um redutor, de preferência de hidretod complexos, tais como, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou ciánoboro-hidreto de sódio, eventualmente, na presença de um agente desidra tante, de preferência peneiro molecular.
-43Neste caso, a reacção é efectuada numa gama de temperaturas de OSC a + 150SC; de preferência, de OSC a + 100QC à pressão normal. É igualmente possível efectuar a reacção a baixa ou a alta pressão (por exemplo no tubo de Carus).
A conversão de grupos funcionais noutros grupos funcionais nos processos de preparação atrás referidos é executada, de acordo com o tipo dos grupos fun cionais, por oxidação, redução, hidrólise ou por reacção com reagentes electrofilicos e é ilustrada como se segue.
1. A redução do grupo nitrilo em grupo amino é, geralmente, executada, utilizando hidretos de metal, de preferência hidreto de alumínio de lítio, hidreto de alumínio (preparado, por exemplo, por reacção de hidreto de alumínio de litio com ácido sulfúrico a 100% ou com cloreto de alumínio) ou misturas destes em solventes inertes, como éteres ou hidrocarbonetos cloretados, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, tetra-hidrof urano , éter dietílico ou dioxano, numa gama de temperaturas de -20SC a + 100SC, de preferência de OSC a + 50SC, à pressão normal.
Além disso, a redução também é possível mediante hidro genação dos nitrilos em solventes inertes, como álcoois tais como, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol na presença de um catalisador de metal nobre, como platina, paládio, paládio em carvão animal ou niquel Raney, numa gama de temperaturas de OSC a + 150SC, de preferência da temperatura ambiente até + 100SC à pressão normal ou a alta pressão.
A reacção pode ser ilustrada através do seguinte es quema:
2. A redução de grupos alcoxi-carboni los em grupos álcool é, geralmente, executada, utili zando hidretos, de preferência utilizando hidreto de alumínio de lítio em solventes inertes, tais como ét£ res, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, de preferência em éteres, tais co mo, por exemplo, éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano numa gama de temperaturas de 0°C a + 150°C, de preferência de +20QC a + 100°C, à pressão normal.
A reacção pode ser ilustrada através do seguinte esquema: .
redução
-453. A hidrólise do grupo nitrilo em grupo carboxamida é, geralmente, executada com a ajuda de ácidos minerais fortes, de preferência com cloreto de hidrogénio em solventes inertes , tais como água e/ou álcoois, como por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol numa gama de temperaturas de 0°C a + 1509C, de preferência de +20SC a +100QC, à pressão normal.
A reacção pode ser ilustrada pelo seguinte esquema:
hidrólise
4. Por reacção de compostos ácidos ζ z 2 3 2
NH- ou OH- (Z na formula (I) e NR R , em que R = H 3 e R = H, alquilo, arilo ou aralquilo) com reagentes z electrofilicos obtém-se um grande número de outros compostos de acordo com o invento:
a) A conversão de aminas em carboxamidas é, geralmente, executada, por reacção com ésteres ácidos carboxílicos em solventes inertes, tais como éteres ou misturas destes, ou hidrocarbonetos, de prefe-
rência em éteres, tais como, por exemplo, éter di£ tílico, tetrahldrofurano ou dioxano, eventualmente na presença de bases, como metais alcalinos, hidre tos alcalinos, alcoolatos alcalinos ou compostos orgânicos de lítio, de preferência, na presença de metais alcalinos, tais como, por exemplo, sódio ou hidretos alcalinos, tais como hidreto de ácido ou hidreto de potássio, numa gama de temperaturas de + 20QC a + 150°C, de preferência à temperutura de ebulição do solvente, utilizado à pressão normal.
Além de tudo isto, é possível preparar os amidos, utilizando haletos ou anidridos de ácido carboxilico, de preferência utilizando cloretos de ácido car boxílico em solventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, de preferência em éteres, tais co mo, por exemplo, éter dietilico, tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno ou clorofórmio, eventualmente na presença de báses, tais como carbonatos alcalinos, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou am_i nas orgânicas, tais como, por exemplo, trietilami na ou piridina, numa gama de temperaturas de -20QC a + 100SC, de preferência de 0°C a + 60°C, à pressão normal.
A reacção pode ser ilustrada através do seguinte esquema:
-4Ί-
b) A conversão de aminas em carbama tos é, geralmente, executada, utilizando ésteres de ácido carbónico, de preferência com ésteres de ácido carbónico, que comportam um radical éster fenil_i co ou com ésteres de ácido cloro-carbónico em sol ventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, numa gama de temperaturas de +20°C a +150SC, de prefe rência de +20SC a +1009C, à pressão normal. A reacção pode também ser executada num sistema de duas fases, contendo a fase aquosa uma base auxiliar, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio, ou hidrogeno carbonato de potássio.
A reacção pode ser ilustrada atra-48-
vés do seguinte esquema:
c) A conversão de aminas em ureias é, geralmente, executada, por reacção com isocianatos em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico ou tetra-hidrofurano, ou em hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, numa gama de temperaturas de 202C a + 1508C, de preferência de 0°C a + 100QC, à pressão normal.
A reacção pode ser ilustrada através do seguinte esquema:
d) A conversão de aminas em sulfonamidas ou derivados de aminosulfamoil é, geralmente, efectuada, utilizando haletos de sulfonilo ou haletos de amidosulfónilo, de preferência com os respec tivos cloretos em solventes inertes, tais como éteres , hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, de preferência em hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, eventualmente na presença de bases, tais como hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, alcoolatos alcalinos ou aminas orgânicas, de preferência com hidróxidos alcalinos, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos alcalinos, tais como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina ou piridina, numa gama de temperaturas de -202C a +1002C, de preferên cia de 02C a +502C, à pressão normal.
e) Sulfonamidas cíclicos são, geralmente, preparados, por reacção de electrófilos intramoleculares em solventes inertes, dipolarmente apróticos, de preferência em dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica ou sulfóxido de dimetilo, eventualmente, na presença de bases, tais como metais alcalinos, hidretos alcalinos, amidas alcalinas, alcoolatos alcalinos ou compostos organolíticos, de preferência na presença de hidretos alcalinos, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, ou amidas alcalinos, como araida de sódio ou diisopropilamida de lítio, eventualmente na presença de quantidades catalíticas de um iodeto alcalino, tais como, por exemplo, iodeto de sódio ou iodeto de potássio, numa gama de temó peraturas de -20°C a +1009C, de preferência de OQC a +50QC, à pressão normal.
A reacção pode ser ilustrada através do seguinte esquema
Ciclização
f) A convçrsão do grupo hidroxilo em éster de ácido carbónico é, geralmente, efectuada por reacção com ésteres de ácido halofórmico, de preferência utilizando ésteres de ácido clorofórmico em solventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidro carbonetos haiogenados, de preferência em hidrocarbonetos haiogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou em éteres, tais como éter dietilico ou tetra-hidrofurano, eventualmente na presença de bases, tais como hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos ou aminas orgânicas, de preferência na presença de aminas orgânicas, como trietilamina, piridina, picolina ou diz metilamino-piridina, numa gama de temperaturas de -202C a +100°C, de preferência de 02C à temperatura ambiente, à pressão normal.
A reacção pode ser ilustrada pelo seguinte esquema:
5. A oxidação do grupo tio-éter em sulfóxidos ou sulfonas é, geralmente, executada, com agentes de oxidação, tais como compostos peroxo ou o próprio peróxido de hidrogénio, de preferência com peróxido de hidrogénio em solventes inertes, tais como ácidos carboxílicos e anidridos de ácido carboxilico, de preferência em ácido acético, numa gama de temperaturas de -202C a +1002C, de preferência de 02C a +50QC.
A reacção pode ser ilustrada através do seguinte esguema:
As aminas das fórmulas gerais (XV), (XVI) e (XVII), utilizados como materiais de base, são conhecidas ou podem ser preparadas segundo métodos conhecidos /Hou ben-Weyl's Methoden der Organischen Chemie (Métodos de Química Orgânica), volume XI/1 e XI/2/.
De acordo com o invento, como aminas, podem, por exemplo, ser utilizadas as seguintes:
Amónia, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, 4-dimetilaminobutilamina, 4-dietilaminobutilamina, 3-dimetilaminopropilamina, 3-dietilaminopropilamina, 2-dimetilaminoetilamina, 2-dietilamino-etilamina, 2-amino-l-etoxicarbonilamido-etano, 3-amino-l-etoxicarbonilamido-pro-
-54pano, 4-amino-l-etoxicarbonilamidobutano, 3-aminoquinuclidina, 2-Ã(f enilaminocarbonil ) aminq7etilamina , 2-/(fenilaminocarbonil)aminqXpropilamina, 4-aminometilpiperidina, 4-(etoxicarbonil)amino-etilpiperidina, N-metilpiperazina, 4-amino-l-carboxi-etil-piperidina, N,N-dimetilpropilideno-diamina,
N,N-dietilpropilidenodiamina, N,N-dietiletildenodiamina, N,N-dimetiletilenodiamina, N-(2-aminoetil)etilcarbamato, N-(2-aminometil)propilcarbamato.
As reacções dos compostos das fórmulas gerais (XIX), (XXII) e (XIV) são executadas com aminas das fórmulas gerais (XV), (XVI) e (XVII) em solventes orgânicos inertes, eventualmente, na presença de um catalisador e, eventualmente, na presença de agentes, que fazem presa com a água.
Como solventes inertes são indicados, neste caso, os habituais solventes orgânicos, que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, álcoois como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, éter butil-metílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dimetílico dietileno-glicol, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo, ou amidas tais como dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórico, ou ácido acético. Misturas dos solventes referidos podem ser, igualmente, utilizadas.
Como catalizadores, são geralmente utilizados ácidos. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou ácidos sulfónicos ou ácidos carboxílicos, orgânico, tais como, por exemplo, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido acético ou ácido propiónico.
-55A água que se forma com a reacção pode, eventualmente, ser referida, durante ou após a reacção, misturada com o solvente utilizado, por exemplo, por destilação ou por adição de agentes que fazem presa com a água, tais como, por exemplo, pentóxido fosfórico ou, de preferência, através de peneiro molécular.
De uma maneira geral, as reacçoes são executadas numa gama de temperaturas de 0°C a +150SC; de preferência, de +20°C a +100°C.
A reacção pode ser executada à pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo 0,5-5 bar). De uma maneira geral, trabalha-se com pressão normal.
As reduções dos compostos das fórmulas (XX), (XXI) e (XXIII) são executadas ou por meio de hidrogénio em água ou solventes orgânicos inertes, tais como álcoois, éteres, ou hidrocarbonetos, halogenados ou misturas destes, com catalizadores, tais como niquel Raney, paládio, paládio em carvão animal ou platina ou, então, utilizando hidretos em solventes inertes, eventualmente, na presença de um catalizador.
As reacçoes são, de preferência, executadas com hidretos, tais como boro-hidretos, complexos ou hidretos de alumínio. Neste caso, são utilizados com particular preferência boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio-lítio, cianoboro-hidreto de sódio ou ácido hidrobórico.
Como solventes, são indicados, neste caso, todos os solventes orgânicos inertes, que não se alteram com as condições de reacção. Neste incluem-se, de preferência, álcoois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éter, como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dimetílico dietileno-glicol, ou amidas, tais como triamida hexametilfosfórico
-56ou dimetilformamida ou ácido acético. Misturas dos solventes referidos pode ser, igualmente utilizadas.
Como catalizadores, quando da redução com cianoboro-hidreto de sódio, são, geralmente, utilizados ácidos. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou ácidos orgânicos carboxílicos ou ácidos sulfónicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloracético, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico ou ácido toluenosulfónico.
A redução das amidas ácidas e executada ou por meio de hidrogénio em água ou solventes orgânicos inertes em álcoois, éteres ou hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, com catalizadores, tais como níquel Raney , paládio, paládio em carvão animal ou platina, ou então com hidretos em solventes inertes, eventualmente na presença de um catalizador, ou com boranos, diboranos ou os seus compostos complexos.
As reacções são, de preferência, executadas, utilizando hidretos, tais como boro-hidretos complexos ou hidretos de alumínio. Neste caso, são utilizados, com particular preferência, boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio-1ítio, cianoboro-hidreto de sódio ou ácido hidrobórico.
Os compostos da fórmula geral (XIX) são conhecidos como tal ou podem ser preparados segundo métodos habituais (J. Med. Chem. 1972, 15, 8650, J. Gen, Chem. (USSR) 36, 3856 (1960).
Os compostos da fórmula (XXII) são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos habituais (J. Med. Chem., 1972, 15, No. 8, Publs. Soc. Chim. Tr. 1958,
-57325, J. Am. Chem. Soc. (9, 2341, 1947).
Os compostos halogenados das fórmulas gerais (III) e (XI) são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos /Beiltein's Handbuch der organischen Chemie Manual de Química Orgânica de Beilstein
2, 197, 201, 250, 278,; 3, 9, 10; 21, 461, 462, 463/.
De acordo com o invento, como compostos halogenados podem ser utilizados os seguintes:
cloracetonitrilo, 2-cloropropionitrilo, 3-clorobutironitrilo,
3-bromopropilftalimida, 3-cloropropilftalimida, 2-bromoetilftalimida, 4-bromobutilftalimida, 4-clorobutilftalimida, dietilcloroacetamida, dimetilcloroacetamida, cloroacetato de metilo, cloroacetato de etilo, bromoacetato de etilo, bromoacetato de metilo, 2-£-bromobutil-l,2-benzoisotiazol-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, 2-Y-bromopropil-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido.
Os aldeídos das fórmulas gerais (IV) e (XII), utilizados como materiais básicos, são conhecidos e podem ser preparados segundo métodos conhecidos /Beilstein ' s Handbuch der organischen Chemie H.Manual de Química Orgânica de Beilstein, _1, 594, 629, 662/.
De acordo com o invento, como aldeídos podem ser utilizados os seguintes:
acetaldeído, propionaldeído, butiraldeído, benzaldeído.
Os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados como substâncias activas em medicamentos .
As substâncias de acordo com o invento têm uma afinidade particularmente elevada com receptoλ
-58res cerebrais de 5-hidroxitriptamina do tipo 5-HT^.
cialmente agonísticos tonina. Em comparação ralmente aparentados, rapêutica.
Eles têm efeitos agonísticos, parou antagonisticos no receptor de serocom os compostos conhecidos, estrutueles apresentam uma maior amplitude teOs ligantes de elevada afinidade com o receptor de serotonina-1, descritos no presente invento, constituem, assim, substâncias activas para combater doen ças que são caracterizadas por perturbações do sistema serotoninérgico, involvendo, especialmente, receptores que possuem elevada afinidade com 5-hidroxitriptamina (tipo 5-HT1). Por esta razão, eles são indicados para tratamento de afecções do sistema nervoso central, tais como estados de ansiedade , tensão e depressão, disfunções sexuais provocadas pelo sistema nervoso central e perturbações do sono e de absorção alimentar. Além disso, são também indicados para eliminar deficiências cognitivas, para melhorar as capacidades de aprendizagem e a memória e para tratamento da doença de Alzheimer.
Mais ainda, estas substâncias activas são também indicadas para a modulação do sistema cardiovascular. Elas intervêm também na regulação da circulação cerebral e constituem, assim, agentes eficazes no combate às enxaquecas.
Elas são também apropriadas para a profilaxia e controle dos efeitos de infartos cerebrais (apoplexia cerebral), tais como ataques, isquemias cerebrais. Os compostos de acordo com o invento podem igualmente ser utilizados no controle de estados dolorosos. Eles são também indicados no controle de afecções do tracto intestinal que se caracterizam por perturbações do sistema serotoninérgico e também por perturbações do metabolismo dos hidratos de carbono .
μ**·®
-59As novas substâncias activas podem na forma já conhecida, ser convertida nas formulações habituais, tais como comprimidos, drageias, pílulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, mediante utilização de excipientes ou solventes, inertes, não tóxicos, e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Neste caso, o composto terapêuticamente activo deve existir sempre numa concentração de cerca de 0,5 a 90% em peso da mistura total, ou seja, em quantidades que são suficientes para se atingir a gama de doseamento indicada.
As formulações são preparadas, por exemplo, aumentando as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, eventuaimente, utilizando emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, serem aplicados solventes orgânicos-como solventes auxiliares.
Como produtos auxiliares podem, por exemplo, ser mencionados: água, solventes orgânicos não-tóxicos, tais como parafinas (por exemplo, fracções de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoin e de sésamo), álcoois (por exemplo, álcool etílico, glicerina), excipientes, tais como minerais naturais moídos (por exemplo, caulinos, aluminas, talco, greda), minerais sintéticos moídos (por exemplo, sílica altamente dispersa, silicatos) açucares (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose) , emulsionantes (por exemplo, éster de ácido gordo de polioxietileno, éter de ácido gordo de polioxietileno) , dispersantes (por exemplo, líquidos residuais do sulfito da lenhina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de sódio ) .
forma habitual: de especialmente, por
A administração processa-se de preferência, por via oral, parentérica via sublingual ou intravenosa. No caso e , de
administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, juntamente com diversas aditivos, tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como estearati de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, além dos auxiliares atrás referidos, podem adicionar-se às substâncias activas vários agentes para melhorar o sabor ou corantes.
No caso de administração parentérica, podem empregar-se soluções das substâncias activas, utilizando-se excipientes líquidos apropriados.
De uma maneira geral, provou-se administração intravenosa, minisde 0,001 a 1 mg/kg, de preferência do peso do corpo, para se obterem caso de administração oral, a dosaOmg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/ ser vantajoso, no caso da trar quantidades de cerca cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg resultados eficazes e, no gem é de cerca de 0,01 a 2 kg do peso do corpo.
Apesar de tudo, pode, eventualmente, ser necessário fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso do corpo e o tipo das vias de administração, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração. Assim, em muitos casos, pode ser possível ter-se bons resultados com menos do que o que é indicado na quantidade mínima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. No caso da administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.
-61EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO
Cada um dos valores R^ mencionados foi determinado - salvo especificações em contrário - por cromatografia de camada fina em gel de silica (folha de alumínio, gel de sílica 60 F 254, E. Merck). A visualização da mancha das substâncias foi feita por observação com luz ultravioleta e/ou por aspersão com solução de permanganato de potássio a 1%.
A cromatografia com flash foi executada em gel de sílica 60, 0,040 - 0,064 mm, E. Merck (ver Still et al . , J. Org . Chem . 4 3 , 2923, 1978; para problemas de separação mais simples, ver Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). A elução com gradientes de solventes significa o seguinte: ao começar com o componente puro, misturado com solvente não polar, o componente polar, eluente é adicionado de forma a que o produto desejado seja eluido (Controle por cromatografia de camada fina).
Em todos os produtos, foi finalmente destilado a cerca de 0,1 Torr. Os armazenados durante a noite, a esta pressão, por dróxido de potássio e/ou pentóxido de fósforo.
o solvente sais foram meio de hiCompostos básicos e exemplo de preparação
EXEMPLO 1
2-aminometil-5-metoxi-cromano
Adicionam-se, gota a gota, 0,85 g (4,1 mmol) de 2-carboxamido-5-metoxi-cromano em 5 ml de THF, a'uma suspensão em ebulição de 0,30 g (8,2 mmol) de hidreto de alumíniolitio. Após aquecimento durante 3 horas, até ao refluxo, a mistura foi arrefecida e foram-se adicionando, sucessivamente, 0,3 ml de água e 0,5 ml de solução de hidróxido de sódio a 20%. Com a filtração por meio de diatomite e com a concentração, obtiveram-se.0,62 g de produto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash (gradientes de acetato de tolueno-etilo e, depois, gradientes de etanol). Rendimento: 0,52 g (66%)
Rf: (tolueno/metanol 4:1) = 0,16
IR (CHC13): 3389, 3009, 2947, 1607, 1593, 1470.
EXEMPLO 2
-632-(N-propillaminometil-cromano composto foi preparado à semelhança das normas do exemplo 1.
IR (CHC1 ): 3320 (largo), 3010, 2965, 2879, 1607, 1584, 1490, 1457, 1235.
EXEMPLO 3
2-(N-propil)aminometil-5-metoxi-cromano
OMe
-640 composto foi preparado à semelhança das normas do exemplo 1.
1H-NMR (CDC13): 0,85 (t; 3H), 1,55 (quint.; 3H), 1,7 (m; ÍH) 2,0 (m; ÍH), 2,5-3,0 (m; 6H), 3,7 (s; 3H), 4,1 (m, ÍH), 6,4 (d; ÍH), 6,5 (d; ÍH), 7,0 (t , ÍH) .
EXEMPLO 4
Hidrocloreto de 2-aminometil-benzo(h)cromano
xHCl lhança do exemplo 24, composto foi preparado à semea partir de carboxamido-benzo(hIcromaEXEMPLO 5
-65l-metoxi-5,6-dihidro-7-nitrometil-naftaleno
44,1 g de 8-metoxi-tetralona (0,25 mmol) foram agitados durante 3 horas, sob argon, a 70°C, em 402 ml de nitrometano (7,50 mmol) .e 2,5 ml de etilenodiamina. Depois de a mistura ter arrefecido à temperatura ambiente, um cristalizado amarelo e filtrado por sucção. O nitrometano é destilado da solução sob vácuo. O resíduo é dissolvido em 500 ml de tolueno. O solvente é novamente destilado sob vácuo para remover resíduos de nitrometano. Depois, o resíduo é novamente dissolvido em 200 ml de tolueno. Um componente insolúvel é filtrado e a solução é concentrada até 50 ml. A solução concentrada é, então, cromatografada em 500 g de sílica com tolueno. A seguir à concentração da fracção principal, o produto final é obtido sob a forma de óleo amarelo. Rendimento: 40,4 g = 73% do valor teórico z
Rf = 0,45
EXEMPLO 6
662-aminometil-8-metoxitetralina
14,9 g do composto do exemplo 5 (68 mmol) são hidrogenados em 300 ml de metanol com hidrogénio elementar. Como catalizador, utilizam-se 3,4 g de paládio/carvão activo. A temperatura é limitada a 25-30SC mediante um ligeiro arrefecimento. Em seguida, o catalizador é filtrado por sucção e a solução de reacção é fortemente concentrada sob vácuo. Adicionam-se, depois,· 300 ml de tolueno e destilam-se, novamente, sob vácuo, para retirar os resíduos de metanol. O resíduo é novamente dissolvido em 300 ml de tolueno e a solução é lavada com solução da carbonato de potássio a 5% e água. A fase orgânica é seca por meio de sulfato de sódio. O solvente é, então, novamente destilado sob vácuo.
O produto em bruto é dissolvido e a solução é aplicada a 60 g de gel de Primeiramente, faz-se a lavagem com tolueproduto final é eluído com metanol/trieão de 95:5. Após concentração da solução um óleo amarelo claro.
em 25 ml de tolueno sílica 60 (Merck), no e, em seguida, o tilamina na proporç metanólica obtém-se
Rendimento: 9,5 g = 73% do valor teórico
Rf: 0,28 (gel de sílica; metanol/trietilamina 95:51.
EXEMPLO 7
2- (N-benzil )-aminometil-8-metoxitetralina
Dissolvem-se 13,4 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (70 mmol) em 420 ml de metanol. Em seguida, adicionam-se, gota a gota, 3,0 ml de ácido acético (52,5 mmol). Ao fim de 5 minutos, adicionam-se 5,3 g de cianoboro-hidreto de sódio (84 mmol). A solução de reacção é aquecida a 60QC e, depois, uma solução de 7,4 g de benzaldeídó (70 mmol) em 74 ml de metanol é adicionada, gota a gota, durante 30 minutos. Apos 3 horas, a mistura e, então, fervida sob refluxo.
Após o arrefecimento, o solvente é destilado sob vácuo e o resíduo é dissolvido em 420 ml de diclorometano e 210 ml de água. A fase orgânica é novamente lavada com água e seca por meio de sulfato de sódio. O solven te é novamente destilado sob vácuo e o resíduo é agitado com 700 m de éter dietilico e 140 ml de solução de hidróxido de sódio 5N. A fase orgânica é lavada com água até ficar neutra e seca por meio de sulfato de sódio. O solvente é destilado sob vácuo.
* ) z
N.T: após 3 horas ou ainda durante 3 horas ???. 0 texto em Alemão não é bem claro.
-68O resíduo é cromatografado em 200 g de gel de sílica 60 (Merck). Como eluente, utiliza-se éter diisopropílico. O produto final obtido, neste caso, é um óleo incolor viscoso.
Rendimento: 11,7 g = 59% do valor teórico
Rf = 0,25 (gel de sílica; toluol/metanol 95:5).
EXEMPLO 8
2-/N-benzil-N-2 '-cianoetil_7-aminometil-8-metoxi-tetralina
11,7 g. do composto do exemplo 7 (41,6 mmol ) e 0,15 g de acetato de cobre em 13,7 ml de acrilonitrilo (208 mmol) são fervidos, durante 2 horas, sob re- z fluxo e sob árgon. Em seguida, a mistura é diluída com 7 ml de acrilonitrilo. Depois de a mistura ter arrefecido lentamente à temperatura ambiente, ao fim de 2 horas, foi arrefecida para 102C. O cristalizado foi filtrado por sucção e seco a 402C sob vácuo.
Rendimento: 10,6 g = 76% do valor teórico
Rf = 0,77 (gel de silica; toluol/metanol 95:5).
Ponto de fusão: 111-112QC
-69EXEMPLO 9
2-/N-benzil-N-3 1 -aminopropil_7-aminometil-8-metoxi-tetralina
Suspendem-se 4,8 g de hidreto de lítio-alumínio (125,6 mmol) , sob argon, em 315 ml de éter dietílico absoluto. 10,5 g do composto do exemplo 8 (31,4 mmol ) são depois introduzidos, em porções, durante 20 minutos. A temperatura é, neste caso, limitada a 20-25QC, mediante um ligeiro arrefeicmento. Depois, a mistura é agitada ainda durante 3 horas à temperatura ambiente.
Em seguida, adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 260 ml de tetra-hidrofurano e 15 ml de água. A mistura é ainda agitada durante 30 minutos e o precipitado é, depois, filtrado por sucção. A solução é concentrada até se obterem 250 ml e agitada em 2,5 1 de água. A mistura é extraída com tolueno e a fase orgânica é lavada com água até ficar neutra e seca por meio de sulfato de sódio. Depois
-70de o solvente ter sido destilado sob vácuo, o produto final continua a ser um óleo amarelo claro.
Rendimento: 10,1 g = 95% do valor teórico
Rf = 0,32 (gel de sílica: metanol/toluol 95:5)
EXEMPLO 10 e EXEMPLO 11
2--| N-/4 - (1, l-dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il ) butilJaminometilj-8-metoxitetralina
2-N-Di/~4-(1,1 -dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il)butil/aminometil | -8-metoxitetrali'na
0,95 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (5 mmol), 0,70 ml de trietilamina (5 mmol ) e 1,59 g de 2-(4-bromobutil)-l,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-l,l-dióxido (5 mmol) são agitados durante 24 horas, a 40QC , em 19 ml de dimetilformamida. A solução de reacção é, depois, agitada numa mistura de 190 ml de solução de cloreto de sódio a 5%, ml de tolueno e 5 ml de ácido clorídrico IN. Depois da fase orgânica ter sido separada, a fase aquosa que contém o produto final, precipitado sob a forma de hidrocloreto resinoso, é agitada com 60 ml de tolueno e 7 ml de trietilamina (50 mmol). A fase orgânica é novamente separada, lavada com , água até ficar neutra e seca por meio de sulfato de sódio.
solvente é destilado sob vácuo. O resíduo é cromatografado em gel de sílica 60 (Merck). Tolueno/metanol 85:15 é, neste caso, utilizado como eluente, As fracções principais cóntêm os dois produtos finais sob a forma de óleos viscosos, amarelos .
-72As duas bases podem ser precipitadas, como hidrocloreto, a partir da solução de tolueno com solução etérea de cloreto hidrogenado.
Exemplo 10
Rendimento: 0,59 g = 28% do valor teórico
Rf: 0/30 gel de sílica; (tolueno/metanol 85:15).
Exemplo 11
Rendimento: 0,50 = 15% do valor teórico
Rf: 0,73 gel de sílica: (tolueno/metanol 85:15).
EXEMPLO 12
2jN-metil-N-/4-(l,l-d ióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il )butil_7aminometil J -8-metoxi tetralina
O
-732,9 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (15 mmol), 2,1 mL de trietilamina (15 mmol) e 4,8 g de 2-(4-bromobutil)-l,2benzisotiazol-3(2H) -ona-1,1-dióxido (15 mmol) são agitados, durante 50 horas, a 402C, em 58 ml de dimetilformamida. Depois, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,4 g de iodeto de metilo (10 mmol) e 3,2 ml de dimetilformamida e continua-se a agitar durante 18 horas a 402C.
agitada numa de potássio é lavada com to de sódio.
A solução de reacção é, depois, 600 ml de água, 3,8 g de carbonato e 300 ml de tolueno. A fase orgânica icar neutra e seca por meio de sulfaé destilado sob vácuo.
mistura de (27,5 mmol) água até f O solvente
O resíduo é dissolvido numa mistu ra de tolueno-éter diisopropílico (80:20) e pré-purifiçado por filtração através de 20 g de gel de sílica. 0 produto fi nal é isolado a partir do resíduo obtido por destilação do solvente, por meio de cromatografia de coluna em gel de síli ca 60 (Merck). Neste caso, utiliza-se acetato de etilo, como eluente.
O hidrocloreto pode ser precipita do, como substância sólida, a partir da solução de tolueno com solução etérea de cloreto hidrogenado.
Rendimento: 0,85 = 12,9% do valor teórico
Rf = 0,25 (gel de sílica; acetato de etilo ou tolueno/metano
95:5 )
EXEMPLO 13 e EXEMPLO 14
2- |ν-/4- (1, l-dióxido-2H-naf t/1,8-cd_7isotiazol-2-il )buti1/aminometilj-8-metoxitetralina
(13)
2-^N-DiÍ4-(l,l-dióxido-2H-naft/l, 8-cd7 isotiazol-2-il )butil_7~ aminoetil?-8-metoxitetralina
1,6 g de 2-amino-8-metoxitetralina (8,4 mmol), 1,16 ml de trietilamina (8,4 mmol) e 1,59 g 2-(4-bromobutil)-2H-naft/ϊ,8-cd7is°tiazol-l,1-dióxido são agitados durante 48 horas, a 40°C, em 32 ml de dimetilformamida.
V.
-75A solução de reacção é, em seguida, agitada numa mistura de 320 ml de solução de sódio a 5%, 100 ml de tolueno, 8,4 ml de ácido clorídrico IN e diatomite. A diatomite com o hidrocloreto do produto final a ela ligado é filtrada por sucção é integrada numa mistura de 300 ml de água e 100 ml de tolueno. O produto final é transferido para a fase orgânica median te adição gota a gota, de 9 ml de solução de hidróxido de sódio IN.
Após filtração, a fase orgânica é separada, lavada com água até ficar neutra e seca por meio de sulfato de sódio. Depois do solvente ser destilado sob vácuo, o resíduo é separado nos dois produtos finais por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica 60 (Merck). Neste caso, utiliza-se acetato de etilo como eluente.
As duas bases podem ser precipitadas, como hidrocloreto, a partir da solução etérea com solução etérea de cloreto hidrogenado.
Exemplo 13
Rendimento: 1,51 g = 39,8% do valor teórico
R = 0,28
Exemplo 14
Rendimento: 0,63 g = 10,6% do valor teórico
R = 0,60
EXEMPLO 15
-762-] Ν-/4 - (1, l-dióxido-3-oxo-4-f enil-3,4-dihidro-2H-l, 2 ,4-benzotiadiazina-2-il )butil_7aminometil^ 8-metoxitetralina
0,95 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (5 mmol), 0,70 ml de trietilamina (5 mmol) e 2,05 g de 2-(4-bromobutil)-3-oxo-4-fenil-3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzot'iadiazina-1,1-dióxido são agitados durante 24 horas, a 402C, em 19 ml de dimetilformamida. Em seguida, a solução de reacção é agitada numa mistura de 190 ml de solução de cloreto de sódio a 5%, 60 ml de tolueno e 5 ml de ácido clorídrico IN. Depois de a fase orgânica ter sido separada, a fase aquosa, contendo o produto final precipitado com hidrocloreto resinoso, é agitada com 60 ml de tolueno e 7 ml de trietilamina (50 mmol). A fase orgânica é novamente separada, lavada com água até ficar neutra e seca por meio de sulfato de sódio. O solvente é destilado sob vácuo. O resíduo é cromatografado em gel de sílica 60 (Merck). Tolueno/metanol 85:15 é; neste caso, utilizado como eluente.
hidrocloreto pode ser precipitado, como um sólido, a partir de solução de tolueno com solução éterea de cloreto hidrogenado.
Rendimento: 0,83 g = 31,9% do valor teórico Rf = 0,28 (gel de sílica: tolueno/metanol 85:15) Ponto de fusão: 148QC
EXEMPLO 16
2-] N-benzil-14-/3- ( 4-f 1 uor feni lsulf oni lam ido )propil_7aminometilj 8-metoxitetralina
0,95 g (2,8 mmol) do composto do exemplo 9 são dissolvidos em 19 ml de diclorometano. Após adição de 0,39 g (2,8 mmol) de carbonato de potássio finamen te moído, adicionando-se, gota a gota, uma solução de 0,60 g de cloreto 4- de ácido fluorobenzenosulfónico e 9,5 ml de di clorometano, a 15-202C. Em seguida, a solução de reacção é ainda agitada durante 18 horas, à temperatura ambiente.
Depois, adicionam-se 15 ml de águ A fase orgânica é lavada com água até ficar neutra, seca por meio de sulfato de sódio é concentrada sob vácuo. O resíduo
-78é dissolvido em 50 ml de éter diisopropílico e a solução filtrada. Em seguida a solução é novamente concentrada até cerca de 10 ml de cromatografia em 25 g de gel sílica. Como eluente, é utilizado éter diisopropílico. O produto final obtido é um óleo viscoso, castanho claro.
Rendimento: 1,08 g = 78% do valor teórico
Rf = 0,58 (gel de sílica: tolueno/metanol 95:5).
Rf = 0,23 (gel de sílica: éter diisopropílico)
EXEMPLO 17
2-j N-/3 - ( 4-f luorof enilsulf onamido ) propil_/aminometil }8-metoxitetralina och3
1,0 g do composto do exemplo 16 (2 mmol) são hidrogenados em 50 ml de metanol e 2,4 ml de solução metanólica de cloreto hidrogenado (0,9 mmol/ml) com hidrogénio elementar. Como catalizador, utilizam-se 0,1 g de paládio/carvão activo.
-79O catalizador é, e a solução concentrada a 10 ml, sob vácuo, pois, agitada numa mistura de 100 ml de água rometano e 2,5 ml de solução de hidróxido de orgânica é lavada com água até ficar neutra, sulfato de sódio e concentrada sob vácuo.
depois, filtrado A solução é, de, 50 ml de diclosódio IN. A fase seca por meio de resíduo é aplicado a 20 g de gel de sílica, sendo os resíduos dos primeiros produtos básicos primeiramente eluados com éter diisopropílico e, depois, o produto final e eluado com metanol. Depois do metanol ser destilado, o resíduo torna-se cristalino, por agitação com éter diisopropílico. 0 cristalizado branco é filtrado por sucção e seco a 50QC, sob vácuo.
Rendimento: 0,47 g = 58% do valor teórico
Rf = 0,25 (gel de sílica; tolueno/metanol 85:15)
Ponto de fusão: 11QC/112-1142C.
EXEMPLO 18
2-j N-benzil-N-/3- (etoxicarbonilamido ) propiijaminometil j 8-metoxitetralina oc2h5
OCH-
-80A semelhança das normas para o composto 16, o composto é um óleo viscoso obtido a partir de 1,80 g do composto do exemplo 9 (5,3 mmol) e 0,55 ml de éster etílico de ácido clorofórmico (5,8 mmol).
Rendimento: 2,00 g = 92% do valor teórico
Rf = 0,50 (gel de sílica: tolueno/metanol 95:5)
Rf = 0,30 (gel de sílica; éter diisopropílico)
EXEMPLO 19
2-|N-/3- (etoxicarbonil amido )propil_7aniinoiTietilj8-metoxitetralina
x HC1
A semelhança das normas para o composto 17, o composto é obtido sob a forma de óleo viscoso, após hidrogenação, a partir de 1,80 g do composto do exemplo 18, 90 ml de metanol, 7,3 ml de solução metanólica de cloreto hidrogenado e 0,22 g de paládio/carvão activo.
-81A base foi dissolvida em éter e um componente insolúvel foi filtrado. 0 hidrocloreto é preci pitado a partir da solução, utilizando solução etérea de cio reto hidrogenado. 0 corante branco é filtrado por sucção e seco a 40QC, sob vácuo.
Rendimento: 0,60 g = 38% do valor teórico
Rf = 0,40 (gel de sílica: tolueno/metanol 70:30)
Rf = 0,20 (base)
Ponto de fusão: 1889/191-1939C
EXEMPLO 20
2-jN-/4_(i(i_dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il)butil-N-propil_7aminometil}-cromano
Uma mistura de 4,90 g (24 mmol) de 3,4-dihidro-2-(N-propil)aminometil-2H-cromano, 8,60 g (27 mmol) 2-(4-bromobutil)-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-l,1-dióxi
-82do , 6,6 g (48 mmol) de carbonato de potássio em pó e 0,1 g de iodeto de sódio em 100 ml de dimetilformamida anidro foi agitada durante 12 horas a 60-702C.
Após a filtração e concentração a cerca de 2 Torr, a mistura foi purificada por cromatografia flash (gradiente de tolueno/acetato de etilo; gel de sílica). Deste modo, obtiveram-se 4,5 g (44%) de produto, sob a forma de óleo viscoso.
R^: (tolueno/metanol 4:1) 0,47
IR (CHC1 ): 3011, 2958, 2874, 1733, 1598, 1584, 1489.
O hidrocloreto foi obtido sob a forma de um sólido amorfo, incolor, tratado com ácido clorídrico etéreo em éter.
1H-NMR (CD3OD): 1,0 (t; 3H), 1,6-2,2 (m; 8H), 2,7-3,0 (m; 2H) 5,2-3,6 (m; por baixo, sinal de solvente, CHD2OD), 3,9 (m; 2H), 4,5 (m; 1H), 6,75-7,1 (m; 4H), 7,8-8,2 (m; 4H), 7,9 (s; -OH, -NH-)
EXEMPLO 21
3-^N-/4 (1,1-d ióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il)butil/aminometilJ-cromano
A preparação foi executada à semelhança das normas do exemplo 20, a partir de 3-aminometilcromano.
R^: (Tolueno/metanol 4:1): 0,33
O hidrocloreto é obtido por precipitação com ácido clorídrico etéreo.
Sólido amorfo, higroscópico.
1H-NHR (hidrocloreto; CD3OD):
1,8-2,0 (m; NH), 2,4 (m; IH), 2,65 (dd; IH), 2,9-3,2 (m; 5H), 3,75 (t; 2H), 4,0 (m; IH), 4,25 (m; IH), 6,7-7,1 (m; 4H), 7,9-8,1 (m; 4H)
EXEMPLO 22
3-jN,N-Di/l,l-dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il)butil_/aminometil j -cromano
Além do exemplo 21, o composto 22 é formado quando da reacção de 3-aminometil-cromano com 4-bromobutilsacarina.
Rf·. (Tolueno/acetato de etilo 1:1): 0,58 hidrocloreto foi obtido sob a forma de um sólido amorfo por tratamento com ácido clorídrico etéreo.
1H-NMR (hidrocloreto, CD^OD):
1,8-2,0 (m; 8H), 2,5-2,8 (m; 2H), 2,9-3,4 (m; contém sinais do solvente), 3,75 (m; 4H), 4,0 (m; 1H), 4,25 (m; 1H), 6,7-7,1 (m; 4H), 7,9-8,1 (m; 8H) assim como sinais de cerca de 8% de éter dietílico
EXEMPLO 23
-852-/N-2-(4-fluorof enilsulfonamido)etil7carboxamido-2H-cromano
-SO-
Da reacção de cloreto 2-cromancar bonil e 2-(4-fluorofenilsulfonamido)etilamina em presença de hidrogenocarbonato de sódio em éter/dioxano resulta o exempl 23 .
Rf: (Tolueno/acetato de etilo 1:1): 0,.35
EXEMPLO 24
Hidrocloreto de 2-/N-(4-fluorofenilsulfonamido)etil7aminometil-cromano
Uma solução de 4,50 g (11,9 mmol) do composto do exemplo 23, em 100 ml de THF absoluto, foi adicionada, a 02C, a 16,6 ml (16,6 mmol) de uma solução 1M de BH3em THF.
Depois, adicionaram-se, gota a gota, 50 ml de THF. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida para 02 e adicionaram-se 2 ml de ácido clorídrico concentrado.
O precipitado foi filtrado, por sucção, ao fim de 30 minutos e lavado com THF e n-hexano.
Deste modo, obtiveram-se 3,35 g (70%) de produto, sob a forma · de cristais incolores.
Ponto de fusão: 212-2142C
MS: 364, 231, 176, (100%), 95
1H-NMR (CD3OD): 1,75 (m; 1H), 2,1 (m; 1H), 2,7-3,0 (m; 2H), 3,1-3,5 (m; contém sinal do solvente), 4,4 (m; 1H), 6,8 (m; 2H), 7,1 (m; 2H), 7,2-7,4 (m; 2H) , 8,0 (m; 2H) .
EXEMPLO 25
-87Hidrocloreto de 2-aminometil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo(h)cromano
A preparação foi executada a partir do carboxamido correspondente'com complexos de borano-THF, à semelhança das normas do exemplo 24.
1H-NMR (CD3OD): 1,4-1,9 (m; 5H), (m; 6H), 3,1-3,4 4,2-4,3 (m; 1H), 1H ) , 6,8 (d; 1H)
2,0-2,1 (m; 1H) , 2 ,6-3,0 (m; vários H; também CD2HOD),
4,9 (s; H2O, -NH2), 6,6 (d;
A base livre foi obtida com extrac ção de hidrogenocarbonato de sódio/acetato de etilo.
Rf: (diclorometano/metanol 10:1): 0,27
EXEMPLO 26
-882-^ N-/4-(l,l-dióxido-3-oxo-2 , 4-dihidro-benzisotiazol-2-il ) butiijaminometil^ - 7,8,9,10-tetrahidro-benzo-(H) - cromano
composto do exemplo 25 foi pre parado por um processo de trabalho, semelhante ao do exemplo 20 .
MS: 454, 424, 267, 200
Rf: (CH2C12/CH3OH 10:1), 0,58
O hidrocloreto respectivo é amorfo.
1H-NMR (CD3OD): 1,6-2,1 (m; 10H), 2,5-3,0 (m; 5H ) , 3,1-3,4 (m; vários H; por baixo CG2HOD), 3,9 (t; 2H), 4,3 (m; 1H), 4,9 (s; H2O, NH ) , 6,6 (d; 1H),-6,75 (d; 1H), 7,9-8,1 (m; 4H).
-892-(N,N-jdi/'4-(l ,l-dióxido-3-oxo-2 ,3-dihidro-benzisotiazol-2-il )butil|aminometil)-7,8, 9 ,10-tetrahidrobenzo(h)cromano
EXEMPLO 27
O composto forma-se quando da pre paração do exemplo 26.
R : (CH2C12/CH3OH 10:1) 0,86
O hidrocloreto amorfo do composto foi precipitado com ácido clorídrico etéreo em éter.
1H-NMR (CD3OD): 1,4-2,1 (m; 14H), 2,5-3,0 (m; 7H), 3,2-3,6 (m; vários H; por baixo CD2HOD), 3,9 (m; 4H) 4,5 (m; 1H), 4,9 (s; H2O, NH), 6,5 (d; 1H), 6,75 (d; 1H), 7,9-8,1 (m; 8H).
- ( Ν-/*4_ (1 , l-dioxido-3-oxo-dihidro-ben zisotiazol-2-il ) butilaminom§7til()cromano
Ο compostos é preparado a partir de 2-aminometil-3,4-dihidro-2H-cromano, à semelhança das normas de trabalho do exemplo 20.
O hidrocloreto corespondente tem um ponto de fusão de 188°C-195SC.
Rf: (Tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,37
EXEMPLO 29
2-(N-/4-(1,1-dióxido-3-oxo-2,3-benzisotiazol-2-il)butil/aminometil)-8-metoxi-cromano
O composto é preparado a partir de 2-aminometil-3,4-dihidro-8-metoxi-2H-cromeno, à semelhança das normas de trabalho do exemplo 20.
Rf: (Tolueno/metanol 4:1): 0,33
O hidrocloreto correspondente tem um ponto de fusão de 173°C-178°C.
EXEMPLO 30
2-^N-/4-(1 ,l-dióxido-3-oxo-2 , 3-dihidro-benzisotiazol-2-il ) butil_7aminometil J -5-metoxi-cromano
composto é preparado a partir de 2-aminometil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-cromeno, à semelhança das normas de trabalho do exemplo 20.
Rf: (Tolueno/metanol 4:1) 0,3
O hidrocloreto tem um ponto de fusão de 253-257SC
EXEMPLO 31
2-^N-/4-(1,1-dióxid o-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il ) butil-N-propilOaminometilj-5-metoxi-cromano
OMe
O composto é preparado a partir de 3 , 4-dihidro-2-(N-propil)aminometil-5-metoxi-2H-cromeno, à semelhança das normas de trabalho do exemplo 20.
R^: (Tolueno/metanol 4:1), 0,33
MS: 472, 309, 196.
O hidrocloreto correspondente apre senta os seguintes desvios:
1H-NMR (CD3OD): 1,0 (t; 3H), 1,6-2,2 (m; 8H), 2,5-2,9 (m; 2H) 3,1-3,5 (m; contém sinal de CD2HOD), 3,7 (s; H2O, -NH), 6,5 (m; 2H), 7,0 (m; 1H), 7,8-8,1 (m; 4H)
EXEMPLO 32
2-·/ N-/4 (1 ,l-dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il ) butil/aminometilí benzo(h)cromano
Ο composto é preparado a partir de hidrocloreto de 2-aminometil-3,4-dihidro-2H-benzo(h Icrome no, à semelhança das normas de trabalho do exemplo 20.
Ponto de fusão: 97-1022C
EXEMPLO 33
2-]N-f4-(l,l-d ióxido-2H-naft/3-,8-cd_7isotiazol-2-il)butil_7ami nometill-cromano
-950 composto é preparado a partir de 2-aminometil-3,4-dihidro-2H-cromeno e 2-(4-bromobutilo)-2H-naft/ϊ,8-cd7isotiazol-l,1-dióxido (acessível a partir de 2H-naf t/”l , 8-cd_7isotiazol-l , 1-dióxido e 1,4-dibromobutano com base), de acordo com as normas de trabalho do exemplo 20.
Rf: (tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,41
O hidrocloreto correspondente é amorfo.
1H-NMR (CD3OD): 1,7 (m; 1H), 2,0 (m; 5H), 2,6-2,9 (m; 2H), 3,2-3,5 (m; por baixo, sinais do solvente), 3,9 (m; 2H), 4,5 (m; 1H), 6,65 (dd; 1H),
6,75 (ddd; 1H), 6,9-7,1 (m; 2H), 7,5-7,6 (m; 2H), 7,8 (dd; 1H), 8,05 (d; 1H), 8,2 (d; 1H)
EXEMPLO 34
2—{ N-benzil-N-/3- ( N-benzil-4-fluorof enil-sul fon amido ) propi ij aminometil/8-metoxitetralina
F
-9679 mg de hidreto de sódio (3,3 mmol) são postos em suspensão, son argon, em 15 ml de dimetilformamida seca. Seguidamente e por um período de 30 minutos, uma solução de 1,49 g do composto do exemplo 16 (3 mmol) em 15 ml de- dimetilformamida seca é adicionada, gota a gota, a 20-25QC, Depois, a mistura é ainda aquecida, durante 1 hora, a 30SC. Uma solução de 0,56 g de benzilbrometo (3 mmol) em 15 ml de dimetilformamida seca é, então, adicionada, gota a gota, durante 15 minutos. Para completar a reacção, a mistura é agitada ainda durante 18 horas, à temperatura ambiente .
Para concluir, esta preparação é agitada numa mistura de 450 ml de solução de cloreto de sódio a 5% e 150 ml de tolueno. A fase orgânica é lavada com água até ficar neutra, seca por meio de sulfato de sódio e o solvente é destilado.
O produto em bruto é cromatografado em 90 g de gel de sílica 60 com éter diisopropílico. Obtém -se uma resina incolor.
Rendimento: 1,26 g = 76% do valor teórico
Rf = 0,52 (gel de sílica, éter diisopropílico).
EXEMPLO 35
2-jN-/3-(N-benzil-4-fluorofenilsulfonamido)propil/aminometil) 8-metoxitetralina
XX
Η
OCH,
Ο composto é obtido sob a forma de um óleo viscoso, após hidrogenação, a partir de 1,15 g do composto do exemplo 34 (2,1 mmol), 55 ml de metanol, 5,9 ml de solução metanólica de cloreto hidrogenado (3,2 mmol) e 0,11 g de paládio/carvão activo, à semelhança das normas de trabalho para o exemplo 17.
Neste caso, a base não cristaliza a partir de éter diisopropílico e, por esta razão, foi precipitada, como hidrocloreto, mediante adição, gota a gota, de solução éterea de cloreto hidrogenado. O precipitado foi filtrado por sucção e seco a 502C/0,l mb. Obtém-se um sólido branco.
Rendimento: 0,70 g = 70% do valor teórico
Ponto de fusão: 1302C/157-158SC
Rf = 0,40 (gel de sílica; tolueno/metanol 85:15)
2-^N-benzil-N-/3-(N-metil-4-fluorofen ilsulf onam ido)-propil_7 aminometil^-8-metoxitetralina
-98EXEMPLO 36
composto é preparado a partir de 3,97 g do composto do exemplo 16 (8 mmol ) , 211 mg de hidreto de sódio (8,8 mmol) e 1,14 g de iodeto de metilo (8 mmol) em dimetilformamida seca, à semelhança das normas de trabalho para o exemplo 34.
produto em bruto é cromatograf do em 250 g de gel de sílica com éter diisopropílico. Obtém -se uma resina incolor.
Rendimento: 4,03 g = 99% do valor teórico
Rf = 0,47 (gel de sílica, éter diisopropí1ico)
2-j N-/2- (2-carboxamido-N-(8-metoxitetralina-2-il-metil)-fenilsulfon amido) eti l_7aminometil)8-metoxitetralina
-99EXEMPLO 37
Agitam-se 1,90 g do composto do exemplo 6 (10 mmol), 1,00 g de trietilamina (10 mmol) e 2,90 g de 2-(2-bromobutil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido em 38 ml de dimetilformamida, durante 24 horas, a 40°C.
Para terminar, a preparação é agitada numa mistura de 380 ml de solução de cloreto de sódio a 5%, 130 ml de tolueno e 10 ml de ácido clorídrico IN, sendo o produto final precipitado como hidrocloreto resinoso. As fases líquidas são decantadas e 400 ml de solução de cloreto de sódio a 5% e 130 ml de tolueno são adicionados à resina.
Uma solução de hidróxido de sódio IN, é, então, cuidadosamente adicionada, gota a gota, sob agitação, sendo o valor pH mantido a um máximo de 11. A fase orgânica é, então lavada com água até ficar neutra e seca por meio de sulfato de sódio. O solvente é, então, destilado a 30°C e 40 mb.
O produto em bruto, obtido, é cromatografado em 90 g de gel de sílica 60 com acetato de etilo. Obtém-se uma resina amarela.
Ά base pode ser precipitada, como hidrocloreto, a partir da solução de tolueno, mediante adição gota a gota, de solução etérea de cloreto hidrogenado.
Rendimento: 1,51 g - 51% do valor teórico
Rf = 0,32 (gel de sílica: tolueno/metanol 85:15)
Rf = 0,15 (acetato de etilo)
EXEMPLO 38
2-^N-/3-(N-metil-4-fluorofenilsulfonamido)propil_7-aminometil8-metoxitetralina
A semelhança das normas lho para o exemplo 17, o composto é obtido, sob a óleo viscoso, após hidrogenação a partir de 3,90 g 36 (7,6 mmol), 195 ml de metanol, 21 ml de solução ca de cloreto hidrogenado (11,4 mmol) e 0,38 g de carvão activo.
de trabaforma de do exemplo metanolipaládio/
-101A base cristalina a partir de éter diisopropí1ico. Obtém-se um sólido branco.
Rendimento: 2,15 g = 67% do valor teórico; ponto de fusão: 66-67QC,
Rf = 0,23 (gel de sílica; tolueno/metanol 85:15).
EXEMPLO 39
- ^N-benzil-N-/3 - (f enilcarboxamido ) propiljamino-metil j 8-metoxitetralina
A semelhança das normas de trabalho para o exemplo 16, o composto foi preparado a partir de 3,39 g do composto do exemplo 9 g (10 mmol), 1,38 g de carbonato de potássio (10 mmol) e 1,41 g de cloreto benzoil (10 mmol) em diclorometano.
produto em bruto foi cromatografado em 90 g de gel de sílica 60 com éter diisopropílico (para aplicação, foi diluído num pouco de tolueno). O produto puro cristaliza, depois, a partir da fracção principal. O cristã-102-
lizado foi filtrado por sucção e seco a 502C/1 mb. Obtém-se um cristalizado branco.
Rendimento: 3,6 g = 82% do valor teórico
Ponto de fusão: 95,5 - 96,5°C
Rf = 0,10 (gel de sílica; tolueno/metanol 85:15)
Rf - 0,10 (éter diisopropílico)
EXEMPLO 40
2-j N-ben z il-N- [3 -(N-ben z il-f en ilcarboxamido)propil7-aminometil l8-metoxitetralina
A semelhança das normas de trabalho para o exemplo 34, o composto e preparado a partir de 1,77 g do composto do exemplo 39 (4 mmol), 106 mg de hidreto de sódio (4,4 mmol) e 0,68 g de brometo benzilico (4 mmol) em dimetilformamida seca.
-1030 produto em bruto é cromatografado em 90 g de gel de silica 60 com éter diisopropílico. Obtém -se uma resina incolor.
Rendimento: 1,73 g = 81% do valor teórico
R^: 0,28 (gel de silica; éter diisopropílico)
EXEMPLO 41
2-1 N-benzil-N-/3- ( N-me til-fenilcarboxam ido )propil_7-amin orne tilj8-metoxitetralina
lho para o exemplo 34 1,77 g do composto do de sódio (4,4 mmol) e dimetilformamida seca
A semelhança das normas de traba o composto é preparado a partir de exemplo 39 (4 mmol) , 106 ml de hidreto 0,57 g de iodeto de metilo (4 mmol) em do em 250 nol 95:5.
g de gel Obtém-se de uma produto em bruto é cromatografasilica 60 com éter diisopropil ico/me tea resina incolor.
-104Rendimento: 1,62 g = 89% do valor teórico.
Rf = 0,52 (gel de silica; tolueno/metanol 90:10)
EXEMPLO 42
2-jN-/3-(N-benzil-fenilcarboxamido)propil)aminometil | 8-metoxitetralina
A semelhança das normas de trabalho para o exemplo 17, o composto é obtido, após hidrogenação, sob a forma de óleo viscoso, a partir de 1,68 g do composto do exemplo 40 (3,2 mmol), 84 ml de metanol, 8,9 ml de solução metanólica de cloreto hidrogenado (4,8 mmol) e 0,16 g de pa'ládio/carvão activo.
A base foi convertida no hidrocloreto.
Obtém-se um sólido branco.
Rendimento: 1,18 g = 76% do valor teórico
Rf = 0,32 (gel de silica; tolueno/metanol 85:15).
EXEMPLO 43
2-j N-/3-(N-metil-fenilcarboxamido)propil/aminometil|8-metoxi tetralina
xHCl
A semelhança das normas de trabalho para o exemplo 17, o composto é obtido, após hidrogena ção, sob a formade óleo viscoso, a partir de 1,46 g do composto do exemplo 41 (3,2 mmol), 73 ml de metanol, 8,9 ml de solução metanólica de cloreto hidrogenado (4,8 mmol) e 0,16 de paládio/carvão activo.
A base foi convertida de hidroclo reto, à semelhança das normas de trabalho do exemplo 19.
Obtém-se um sólido branco.
Ponto de fusão: 128-1303C
Rf: 0,38 (gel de silica; tolueno/metanol 70:30) Rf = 0,28 (base)
EXEMPLO 44
2-j N-/3-(fenilcarboxamido)propi 1_/aminometil| 8-metoxitetralina
A semelhança das normas de trabalho para o exemplo 17, o composto é obtido, após hidrogena ção, sob a forma de óleo viscoso, a partir de 1,20 g do composto do exemplo 39 (2,7 mmol), 60 ml de metanol, 7,6 ml de -solução metanólica de cloreto hidrogenado (4,1 mmol) e 0,14 g de paládio/carvão activo.
A base foi convertida no hidrocloreto, à semelhança das normas de trabalho do exemplo 19.
Obtém-se um sólido branco.
-107Ponto de fusão: 134,5 - 137QC ί?^ = 0,35 (gel de silica; toluol/metanol 70:30) '
Rf = 0,22 (base)
EXEMPLO 45
2-j N-me til-N-/3- (N-met il-4-f luorof enil sulf onamido ) -propil_7 ami^ nometi1j 8-metoxitetralina
A semelhança das normas de trabalho para o exemplo 7, o composto é preparado a partir de 1,05 g do composto do exemplo 38 (2,5 mmol), 0,12 g de ácido acético (1,88 mmol), 0,19 g de cianoboro-hidreto de sódio (3,0 mmol), 33 ml de metanol e de uma solução de 0,21 g de solução aquosa de formaldeido a 37% (2,5 mmol) em 5 ml de metanol.
A base é obtida sob a forma de óleo viscoso incolor.
Rendimento: 1,03 g = 95% do valor teórico
Rf = 0,47 (gel de sílica, toluol/metanol 85:15)
-1082-^N-/4-(1,1-dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-benzisotiazol-2-il) butil/aminometilj quinolina
EXEMPLO 46
Uma solução de 8,91 g (28 mmol) de 2-(4-bromobutilo)-1,2-benzisotiazol-3-(2H)-ona- 1,1-dióxido em 30 ml de dimetilformamida anidro é adicionada, gota a gota, a uma mistura de 4,9 g (31 mmol) de 2-aminometilquinolina e 2,8 g (28 mmol) de trietilamina em 100 ml de dimetilformamida anidro e a mistura é agitada, durante 14 horas, a 40°C. Em seguida, decanta-se a mistura em 600 ml de água, extraí-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se por meio de sulfato de sódio. Após filtração e evaporação do solvente, obtêm-se 8 g de óleo viscoso, cas-t tanho, que é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/ solução concentrada de amónia (10:0, 1:0,1).
Rendimento: 1,75 g = 16% do valor teórico, óleo amarelo Rf = 0,32 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol 100:5) 1H-NMR (CD2C12): 1,65-1,72 (m; -CH2-CH2-; 2H), 1,9-2,0 (m;
-CH2; 2H), 2,3-2,6 (m; NH) , 2,8 (t; NH-CH,,-; 2H), 3,82 (t; -CON-CH2; 2H), 4,09 (s;
NH-CH2-ar; 2H), 7,45-8,15 (m; ar; 10H).
A base pode ser precipitada, como sal de ácido dissulfónico naftaleno 1,5, a partir de solução metanólica, à qual se adicionam, gota a gota, quantidades equimolares de solução metanólica de ácido dissulfónico naftaleno 1,5. Ponto de fusão 2242C.
EXEMPLO 47
2--/N-/4_(i,i_dióxido-2 , 3-dihidro-benzisotiazol-2-il ) -butil/aminometilj-8-metoxi-tetralina
g de 2-aminometil-8-metoxitetra lina (10,5 mmol), 3,2 g de 2-(4-bromobutilo)-1,2-(2HIbenziso tiazol-1,1 dióxido (10,5 mmol) e 1,46 ml de trietilamina (10,5 mmol) são agitados durante 24 horas, a 402C, em 40 ml de dimetilformamida. A solução de reacção é, depois, agitada numa mistura de 440 ml de água e 140 ml de tolueno. A fase orgânica é lavada com água e seca por meio de sulfato de sódio. 0 solvente é destilado sob vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica 60 (Merck) com tolueno/metanol 70:30. 0 resíduo obtido, depois do solvente ser destilado da fracção principal, cristaliza após trituração com éter.
Rendimento: 900 mg = 21% do valor teórico
Ponto de fusão: 94-959C
Cromatografia camada fina: R^ = 0,3 gel de sílica/tolueno-metanol 70:30
EXEMPLO 48
- ·( N-/”4 - ( N-met il-4-f luor of en il sulf onam id o ) bu til_7-aminome t i 1} -8-metoxi-tetralina
A semelhança das normas de trabalho do exemplo 47, o composto é preparado a partir de 1 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (5,2 mmol), 1,7 g de N-metil-N-(4-bromobutilo)-4-fluorofenilsulfonamida (5,2 mmol) e 0,73 ml de trietilamina (5,2 mmol) em 20 ml de dimetilformamida.
produto final é precipitado, como hidrocloreto, a partir de solução etérea com solução de cloreto hidrogenado.
Rendimento: 400 mg = 16% do valor teórico.
Ponto de fusão: 1442C
Cromatografia de camada fina: R^ = 0,44
Gel de silica/tolueno-metanol 70:30
EXEMPLO 49
2-jN-/4-(N-metil-naftalenil-2-sul^onamido)butilj-amino-metil -8-metoxi-tetralina
Á semelhança das normas de trabalho do exemplo 47, o composto é preparado a partir de 1 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (5,2 mmol), 1,9 g de N-metil-N-(4-bromobutil)-naftaleno-2-sulfonamida (5,2 mmol) e 0,73 ml de trietilamina (5,2 mmol) em 20 ml de dimetilformamida.
O produto finai é cromatografado em gel de sílica com tolueno/metanol 85:15.
produto final é dissolvido em diclorometano e precipitado, como hidrocloreto, com solução etérea de cloreto hidrogenado.
Rendimento: 900 mg = 35% do valor teórico
F . p. : .194-196QC
Cromatografia de camada fina: R^ = 0,13
Gel de sílica/tolueno-metanol 85:15
EXEMPLO 50
2-( N-/4-N-metil-naf talenil-l-sulfonamido )butil_/-aminometil| -8-metoxi-tetralina
A semelhança das normas de trabalho para o exemplo 47, o composto é preparado a partir de 2 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (10,5 mmol), 3,7 g de N-metil-N-(4-bromobutil)-naftaleno-2-sulfonamida (10,5 mmol) a 1,46 ml de trietilamina (10,5 mmol) em 40 ml de dimetilformamida .
O produto final é cromatografado em gel de sílica com etanol.
O produto final é dissolvido em etanol e precipitado, como hidrocloreto, com a solução etérea de cloreto hidrogenado.
Rendimento: 1,0 g - 19% do valor teórico
Ponto de fusão: 161-1642C
Cromatografia de camada fina: R = 0,45
Gel de sílica/tolueno-metanol 70:30
EXEMPLO 51
2-{ N-/4-(N-piridinil-2-met anos sulf on amido )butil_7-amin ometilj-8-metoxitetralina
CHN
1,60 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (8,4 mmol), 2,28 g de N-(4-bromobutil)-piridinil-2-metanossulfonamida (7,4 mmol) e 0,85 g de trietilamina (8,4 mmol) são agitados, sob argon, em dimetilformamida, durante 24 h, a 40°C.
A solução de reacção é, depois, agitada numa mistura de 160 ml de solução de cloreto de sódio a 5%, 80 ml de tolueno e 8,5 ml de solução de hidróxido de sódio 1 η. A fase orgânica é lavada com 1 x 40 ml de água e seca por meio de sulfato de sódio.
Depois do solvente ser destilado sob vácuo, o produto em bruto, obtido, é cromatografado em gel de sílica 60 (Merck) com metanol.
Rendimento: 1,9 g - 61% do valor teórico
Cromatografia de camada fina: R^ = 0,25 gel de sílica/metanol
EXEMPLO 52
81-metoxi-21 -/4(2-metilsulfonilimino-l,2-dihidro-piridina-1il)butil7aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A semelhança das normas de trabalho no exemplo 51, o composto é preparado a partir de 1,60 g de 2-aminometil-8-metoxitetralina (8,4 mmol), 2,28 g de 1-(4-bromobutil)-2-metilsulfonilimino-l,2-dihidropiridina (7,4 mmol) e 0,65 ml de trietilamina (8,4 mmol) em 32 ml de dimetilformamida.
Rendimento: 2,1 g = 68% do valor teórico
Cromatografia de camada fina:
Rf =0,15
Gel de silica/tolueno-metanol 70:30
Rf = 0,43
Gel de sílica/metanol-trietilamina 95:5
EXEMPLO 53
Hidrocloreto de 2-1 N-/4-(1, l-dióxido-3-oxo-2,3-dihidrobenzoisotiazol-2-il)pentil/aminoJ-8-metoxi-cromano
-116-
x HC1 composto Standard foi preparado à semelhança das normas para o exemplo 20.
Ponto de fusão 110°-il8°C (após sinterização)
EXEMPLO 54
Hidrocloreto de 2-{N-[2-(N-metil-4-fluorofenilsulfonamido)etil_7aminometill cromano
H
F composto standar foi preparado à semelhança das normas para o exemplo 20.
Ponto de fusão: 143Q-155QC
EXEMPLO 55
1,5 sal de ácido naf talenodissulf ónico de 2-^N-/4_ (5,5-dióxi do-6H-dibenzo/c ,l//L,2/tiazin-6-il)butil^aminometilcromano (estoiquiometria 2:1)
A base livre (CH^^/CH-^OH
10:1) =0,39/ foi convertida no sal 2:1, em acetona/éter, ara vés de tratamento com 1,5-ácido naftalenodissulfónico. Sólido beige claro.
Ponto de fusão: 240QC (decomposição)
Quando da reacção, obteve-se também o composto do exemplo 56.
1,5-sal de ácido naftaleno-dissulfónico de 2-/N,N-bis(5,5-dióxido-6H-dibenzo/c , e//1,2/- tiazin a-6-il) butil|aminom etilcromano (2:1)
-118EXEMPLO 56
A base livre foi obtida como um componente não polar em adição ao composto do exemplo 55;
Rf(CH2C12/CH3OH 10:1) = 0,91.
O sal 2:1 com 1,5-ácido naftalenoz dissulfónico foi obtido, tal como no exemplo 55 (corante incolor) . Ponto de fusão: a partir de 170SC (decomposição).
*
N.T.- Corante incolor, tal como refere o texto alemão, parece-nos, estranho.
Hidrocloreto de 2-j N-/4-( 5,5-dióxido-6H-dibenzo/c , e721,2/tiazin-6-il)butil^aminometil-8-metoxicromano
-119EXEMPLO 57
HC1
A base,livre /Rf (CH2C12/CH3OH 10:1) = 0,25/, após tratamento com cloreto hidrogenado, etéreo, em metanol, deu origem ao hidrocloreto, sob a forma de corante beige, amorfo.
EXEMPLO 58
Hidrocloreto 2-(N-/4-(l,l-dióxido-2H-naft-/L, 8-cd7 isotiazol-2-il)butil7f aminometil-8-metoxicromano
-120-
A base livre /Rf(CH2C12/CHgOH
10:1) - 0,, após reo, em acetato de forma de cristais tratamento com cloreto hidrogenado etilo, deu origem ao hidrocloreto, ligeiramente esverdeados.
etésob a
Ponto de fusão = 1592-1622C.
EXEMPLO 59
Hidrocloreto 2-(N-/”3-(l, 3-dimetil-uracil-6-íl ) amino_7propil| amino-metil-8-metoxicromano
x HC1
-ΙΣΙΟ composto standar foi preparado à semelhança das normas para o exemplo 20.
A base livre /Rf(CH2C12/CH3OH 10:1} dissolvida em metanol, foi tratada com cloreto hidrogenado etéreo. Após adição de éter, o hidrocloreto foi obtido sob a forma de sólido incolor. Ponto de fusão: a partir de 1952C com decomposição (formação de espuma).
EXEMPLO 60
Hidrocloreto de 2-]N-/4-{2,3-dihidro-l,1-dióxidobenzisotiazol-2-il) -buti 1/aminometilj^-cromano •H--
O composto Standard foi preparado à semelhança das normas para o exemplo 20.
O hidrocloreto foi recristalizado a partir de isopropanol.
Ponto de fusão: 215°-216°C.
Hidrocloreto de 2-j N-/4-( 2,3-dihidro-l , 1-dióxidobenzisotiazol-2-il )-butil_7j aminometil-8-metoxi-cromano
-122EXEMPLO 61
composto Standard foi preparado à semelhança das normas para o exemplo 20.
A base livre /Rf(CH2Cl2/CH^OH
10:1) = 0,27/ foi dissolvida em metanol e tratada com cloreto hidrogenado etéreo e o hidrocloreto precipitado, após adi ção de éter, foi recristalizado a partir de acetato de etilo
Ponto de fusão: 135S-1389C.
EXEMPLO 62
Hidrocloreto de 2-J N-/4-( 4-f luorof enilsulf onamido )butil_7 }ami nometilcromano
n-so2
•F x HC1 composto Standard foi preparado à semelhança das normas para o exemplo 24.
Ponto de fusão: 202-206QC
Os compostos (63-70) referidos no quadro 1 foram preparados de acordo com o seguinte método de trabalho:
1,89 g de 8-metoxi-2-aminometil-l,3-dihidronaftaleno (10 mmol x :g 1 (10 mmol) e 1,39 ml de trietilamina (10 mmol) são agitados em 19 ml de dimetilformamida, sob árgon, durante 24 horas a 402C.
Depois, a solução de reacção é decantada, lentamente, para uma mistura agitada de 90 ml de solução de sódio, 10 ml de solução de hidróxido de sódio IN e 50 ml de tolueno. Continua a agitar-se a mistura durante mais 10 minutos e, depois, separa-se a fase orgânica. A fase aquosa é extraída ainda uma vez mais com 25 ml de tolueno.
As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 25 ml de água, secas com sulfato de sódio e o solvente é destilado sob vácuo a 40°C.
O produto em bruto, obtido, é purificado por meio de uma coluna de cromatografia, em gel de
-124sílica com etano (exemplos 63 a 67) ou com acetato de etilo (exemplo 68-70) como solvente móvel)
A base ácida é dissolvida em éter/ etanol 90:10 (exemplos 63-67) ou éter (exemplos 68-70) e precipitada sob a forma de hidrocloreto, utilizando solução etérea de cloreto hidrogenado.
Os rendimento vão de 30 a 40% do valor teórico.
QUADRO 1
-Y-Z
-125-
:emplo No. : Y — X Valor RF em gel de silica com tolueno/ metanol 70:30 Ponto de fusão °C
63 “=b if ^=-7 0 0,48 180° C
64 II ^=7 0 0,38 150-152° C
65 —«CP s=o II 0 0,40 196-198° C
66 II —7 0 0,58 183-185° C
67 0 0,48 -
-126-
Exemplo No. : Y — X Valor RF em gel de silica com i 70:30 Μ. p . : Ponto de fusão °C
O^s^Q ll
68 ch3 II ril 0,48 -
69 o^s^o 0 ll 0,48 129-133° C
ch3 k. IJ
70 ch3 λ F 0,43 125° C
Os exemplos 71 e 72, a seguir mencionados , foram preparados por um processo semelhante ao utiz lizado para os exemplos 65 e 66, a partir de 8-metoxi-2-aminometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 2-(3-bromopropi1-1)benzisotiazol-1,1-dióxido , ou 2-(2-bromometil-l)benzisotiazol-ldióxido e trietilamina em dimetilformamida.
EXEMPLO 71
8-metoxi-2-aminometil-N/3-(benzisotiazol-1,l-dióxido-2-il ) propil_7-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno
R„ = 0,393 (hidrocloreto), em gel,de sílica com tolueno/met
V nol (70:30).
Ponto de fusão = 166-168QC (hidrocloreto)
Rendimento: 27% do valor teórico
EXEMPLO 72
8-metoxi-2-aminometil-NÍ2-( benzisotiazol-1,1-d ióxido-2-il) etil-1-7-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno
-128-
Rp - 0,483 (hidrocloreto), em gel de sílica com tolueno/metanol (70:30)
Ponto de fusão: 236-238QC (hidrocloreto)
Rendimento: 385 do valor teórico
Os compostos mencionados no quadro 2 foram preparados pelo processo semelhante ao descrito no exemplo 30:
-129QUADRO 2
Exemplo
No . :
Y - z TLC/Rf- Valor MS M.p.: Sal Ponto fusão °c
(CH2)3
195-197 x HCL
-<ch2)2-n.
0,50 ch2ci2/ch3oh (10:1) u2 (ch2>4O
7B
-(CHo->s^/
MS : ( base livre )
382, 219 (100%) 84
-<ch2)4co
MS: (base livre )
430, 267 <100%) 105, 86, 84 7
QUADRO 2 (Continuação)
-130Exemplo Y-Z
NQ
Cromatográf ia camada fina valor RF ou MS
Ponto fusão Sal QC
0,16 CHC12/
CoHoOH 158-159 <?0?l)
Oxa1 ato
Os compostos indicados nos quadros 3, 4 e 5 foram preparados pelo processo descrito no exemplo 20 .
-131QUADRO 3
Exemplo
Νθ
Y-Z Cromatografia camada fina/Valor Rf em gel de sílica com tolueno/ metanol (70:30)* ou . . #* .etanol ponto fusão
0,25««
109-111° C
QUADRO 3 (Continuação)
-132Exemplo
Y-Z Cromatografia camada ponto fusão fina/Valor Rf em gel 5C de sílica com tolueno/ metanol (70:30)* ou a- 1 ** etanol
-133QUADRO 4
Exemplo Y-Z
Cromatografia camada fina/Valor Rf em gel de sílica/etanol
Ponto fusão β6
0 - 14 2° C
-N—S = 0
Jl o
-134QUADRO 5
-Y-Z
X HC1
Exemplo N° Y-Z
Cromatografia camada Ponto fusão fina/Valor Rf
0,38
185° C
C1CK 10: l
2cH2C1/1?Γ0
0,22
Cl
153° C
10f”2CH2Cl/3PrCH
a preparação análogos hete-135-

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lã. - Processo para de aminometiltetralinas substituídas e de seus rocíclicos da fórmula
    ER1
    A^B |
    4—ch2-n-y-z iac (I)/ na qual
    Y - significa uma cadeia alquileno, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono ,
    Z - significa um grupo da fórmula /R2
    -N , -OR4, -SOmR5, -COOR6 -CONR?R®
    K3 ou ou em que
    -1367 8
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alguilo, alcenilo, cicloalguilo, arilo ou aralquilo,
  2. 2 3
    R e R são iguais ou diferentes e
    - representam hidrogénio, alquilo, alcenilo ou cicloalquilo,
    - representam arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais heteroarilo e arilo podem ser, eventualmente substituídos por halogénio, ciano, alguilo, alcoxi ou trifluorometilo,
    - representam um grupo da fórmula ou
    9 10
    - representam um grupo de formula -COR ou SC>2R onde
    R - representa hidrogénio ou
    - representa alquilo ou alcoxi ou
    - representa arilo ou aralquilo que pode, eventualmente, ser substituído, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou
    -137- representa heteroarilo que pode, eventualmente, ser sub£ tituido, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi,alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, tri fluorometiltio, amino alquilamino ou dialquilamino, sen do os substituintes iguais ou diferentes, ou
    - representa um grupo NHR^^, rH- representa alquilo que pode ser, eventualmente, substituido por ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi ;
    - representa arilo ou aralquilo que podem ser, eventual mente substituídos, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluoro metoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dial quilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes, rIO- representa alquilo que pode çer, eventualmente, substituído por ciano, halogénio, alcoxicarbonilo, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou
    - representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, eventualmen te substituído, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alqui/ tio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou
    - representa um grupo da fórmula ?CH3 ~7 8
    - representa um grupo da fórmula -NH R , em que
    7 8
    R e R têm o significado atrás mencionado,
    2 3
    R e R , juntamente com o atomo de hidrogénio, formam um heterociclo da série que consiste em:
    ou
    N em que
    W - significa o número 0, 1 ou 2 o - significa o número 1 ou 2 D12 R - representa acilo, , alcoxicarbonilo, alquilsul- fonilo, arilsulfonilo, araiquilsulfonilo, , alquila -
    rilsulfonilo, carbamoílo ou sulfamoilo
    R - representa hidrogénio, alquilo ou alcenilo, ou
    - representa cicloalquilo ou
    - representa alcoxicarbonilo ou
    - significa ariloxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo r5 - representa alquilo ou alcenilo ou cicloalquilo, ou
    - representa arilo ou aralquilo, eventualmente substi tuído, até 3 vezes, por halogénio, ciano, alquilo, al coxi , trifluorometilo ou trifluorometoxi, sendo estes substituintes iguais ou diferentes, ou
    7 8 7
    - representa um grupo da fórmula -NR R em que R e R tem o significado atrás mencionado, m - representa o número 0, 1 ou 2,
    R^ - representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloa quilo, arilo ou aralquilo r! - significa hidrogénio, alquilo ou aralquilo, ou
    - significa heteroarilalquilo ou
    - significa o grupo -(Y1 - Z1), em que Y1 e Z1 podem ser iguais ou diferentes de Y e Z e têm o significado atrás mencionado de Y e Z,
    A e D significam um grupo da formula O, S, NR ou a parte CH ou N de uma dupla ligação C=C ou C=N, com a ressal va de que ou apenas A ou D representa oxigénio, enxofre ou N-R , em que _ representa hidrogénio, alquilo, acilo, alcoxicarbonil ou alquilsulfonilo, significa um grupo da fórmula -CH2-, CH ou a parte CH ou N de uma dupla ligação C=C ou C=N, significa um grupo de fórmula -CH ou a parte C de uma dupla ligação C=C ou C=N,
    E e F são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo nitro, ciano, trifluorometilo, significam um grupo da fórmula ou alcoxi, halogénio, trifluorometoxi, ou
    2 3
    -CONR R em que
    2 3
    R e R tem o significado atras mencionado ou
    E e F, em conjunto, formam um carbociclo, saturado ou insaturado, contendo 6 átomos de carbono e dos seus sais, caracterizado por:
    (A) compostos da fórmula geral (II)
    A^B R1
    I I ερό-οη2-νη (II)
    -141na qual
    A, B, C, D, E, F e têm o significado atrás mencionado , (Al) serem feitos reagir com agentes de alquilação da fórmula (III)
    L-Y-Z (III) na qual Y e Z têm o significado atrás mencionado, com as ressalvas de que
    Z não representa amino e
    R não representa hidrogénio, se 3
    R representar alquilo ou arilo e
    L significa um grupo saparável para agentes de alquilação, ou (A2) serem redutivamente alquilados com aldeidos da fórmula (IV)
    OCH-Y2-Z (IV)
    2 , na qual Z tem o significado atras mencionado e Y e uma cadeia alquileno Y encurtada de um grupo metileno, ou (A3) serem feitos reagir com derivados ácidos reactivos da fórmula geral (V)
    M-CO-Y
    -Z (V)
    -142na qual Y e Z têm o significado na variante do processo (Al) e M significa um grupo separável para agentes de alquilação e os amido-ácidos correspondentes serem reduzidos, utilizando hidrogénio na presença de um catalisador, utilizando bora nos ou ainda utilizando hidretos de metal complexos, ou (A4) serem alquilados com nitrilos da fórmula
    G-CN na qual
    G representa alquilo inferior monoclorado (C^ a , vinilo ou vinilo substituído com alquilo inferior (C^ a ), para formar compostos das fórmulas (VI) e (VII)
    I l^íçzXl>'C-CH2-N-CH2CN (VI' eZTH * l^X<I>'C-CH2-N-CH2CH2CN (VII) em que
    A, B, C, D, E. F e têm o significado atrás mencionado, os nitrilos obtidos serem hidrogenados, formando as aminas
    -143(VIII) e (IX)
    E-t ϊ I 1 U c - C H 2 - H 2
    F zZ<X^xa^B R1 l^X^IXC - C H 2 - NXX^xXNH 2 F (VIII) (IX) em que
    A, B, C, D, E, F e têm o significado atrás mencionado, e estas serem feitas reagir, de uma maneira conhecida per se, por alquilação, alquilação redutiva, acilação, reacção com isocianatos ou sulfonilações, ou por (B) compostos da fórmula geral (X)
    E·
    I H
    -EXC-C^-N-Y-Z
    -144na qual
    A, B, C, D, E, F, Y e Z têm o significado atrás mencionado, com as ressalvas de que
    Z não representa amino e 2
    R nao representa hidrogénio, se R3 representa alquilo ou arilo, (BI) serem alquilados com agentes de alquilação da fórmula (XI )
    R1-L (XI) em que
    R3- tem o significado atrás mencionado e
    L significa um grupo separável para agentes de alquilação , ou (B2) serem alquilados redutivamente com aldeídos da fór mula (XII)
    R14-CHO (XII),
    14 1 na qual R significa um radical R reduzido a um grupo metileno, ou (B3) serem feitos reagir com derivados ácidos reactivos da fórmula geral (XIII)
    M-CO-RR14 (XIII)
    R tem o significado atras mencionado e
    M significa um grupo separável para agentes de acilação e os amido-ácidos correspondentes serem reduzidos, utilizan do hidrogénio na presença de um catalisador ou utilizando h dretos metálicos complexos, ou por (C) aldeídos da fórmula (XIV)
    A^B
    DO CHO (XIV) na qual
    A, B, C, D. E e F têm o significado atrás mencionado, serem aminados redutivamente, numa maneira conhecida per se, utilizando aminas das fórmulas (XV), (XVI) ou (XVII)
    -r1 1
    HN H2N-R1 HoN-Y-Z >-z 2 2 (XV) (XVI) (XVII)
    -146em que r\ Y e Z têm o significado atrás mencionado, com as ressalvas de que
    Z não representa amino e
    2 - .
    R nao representa hidrogénio, se
    R representar alquilo ou arilo, ou por (D) compostos da fórmula geral (XVIII) *^<Xi^Ek'C-CH2-L
    F (XVIII), na qual
    A, B, D, E e F e X têm o significado atrás mencionado e L significa um grupo separável para agentes de alquilação, se rem feitos reagir com aminas das fórmulas hZ h2n-r! h2n-y-z (XV) (XVI) (XVII),
    -147em que R , Y e Z têm o significado atrás mencionado, com as ressalvas de que
    Z não representa amino e 2
    R não representa hidrogénio, se
    R2 representar alquilo ou arilo, ou serem feitos reagir com um azeto de metal alcalino e, em seguida, a função ser azido-função ser reduzida a uma fun ção amino, com subsequente reacção destes, de uma maneira conhecida pe se, por alquilação, alquilação redutiva, acilaçâo, reacção com isocianatos ou sulfonações ou por (E) se fazerem reagir derivados reactivos de ácido car boxílico da fórmula (XIX) (XIX) em que
    A, B, C. D, E e F têm o significado atrás mencionado, e M significa um grupo separável para agentes de acilaçâo, com aminas das fórmulas (XV) (XVI) (XVII) ,-148✓R1
    HN (XV)
    H2N-F1 (XVI) h2n-y-z (XVII) em que lÓ, Y e Z têm o significado acima referido, com as ressalvas de que
    Z não representa amino e
    2 - 3
    R nao representa hidrogénio, se R representar alquilo ou arilo, e os amidos assim obtidos das fórmulas (XX) e (XXI) na qual
    A, B, C, D, E, F, R1 e Z têm o significado atrás mencionado, se produzirem cataliticamente com hidrogénio, utilizando hidretos de metal complexos, ou utilizando boranos, ou por (XXII),
    149na qual A, maldeido e
    E e F têm o significado atrás mencionado, aminas da fórmula (XV) com for
    HN (XV), ‘Y-2 em que
    R^· , Y e Z têm o significado atrás mencionado, com as vas de que
    Z não representa amino e 2
    R nao representa hidrogénio, se R2 representar alquilo ou arilo, ressale se fazerem reagir os intermediários obtidos da fórmula geral (XXIII), (XXIII) mediante redução da função carbonilo ou mediante redução par ciai da função carbonilo em função álcool, da subsequente eliminação de água e, se se desejar, se hidrogenar a dupla ligação C=C com hidrogénio.
    2â. - Processo de acordo com a rei_ vindicação 1, caracterizado por sé prepararem aminpmetilte tralinas substituídas, em que
    Y - significa uma cadeia alquileno, linear ou ramifi cado, saturado ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono,
    Z - significa um grupo da fórmula ^R2
    -N so^R7
    -N ^8 ou “C0NR7r8 ou -CONR7R8 em que
    R7 e R8 são iguais e diferentes e
    -151- representam hidrogénio, alquilo inferior, alquileno inferior, cicloalquilo, fenilo, benzilo ou fenetilo,
    2 3
    R e R sao igual ou diferentes e
    - representam hidrogénio, alquilo inferior ou alcenilo inferior, ou
    - representam fenilo, benzilo ou piridilo que são eventualmente substituídos por flúor, cloro, bromo, ciano, •alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo,
    - representam um grupo de fórmula
    9 10
    - representam um grupo da formula -COR ou -SO„R em
    9 , 2 que R - representa hidrogénio ou
    - representa alquilo inferior ou alcoxi inferior ou
    - representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que, eventualmente, podem ser substituídos, até 2 vezes, por alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trif luorometilo ,z dimetilamino ou dietilamino, ou
    - representa um grupo da fórmula -NHR'L^ em que
    R^ - representa alquilo inferior que, eventualmente, pode ser substituido por ciano, flúor, cloro ou bromo, ou
    -152- representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são, eventualmente, substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, rIO - representa alquilo inferior que, eventualmente, pode ser substituído por ciano, flúor, cloro, bromo, tri fluorometilo ou alcoxi inferior-carbonilo ou
    - representa fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxalilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo, eventualmente substituídos, até 2 vezes, por alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,ou
    - representa um grupo da fórmula ou
    - representa um grupo da fórmula NR R em que
    7 8
    R e R têm o significado atrás mencionado 2 3 z
    R e R , juntamente com o atomo de azoto, formam um heterociclo da série η2\ν^ em que w - significa um número 0, 1 ou 2 .
    o - significa um número 1 ou 2
    R2·- significa hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo, ou
    - significa o grupo -(Y1-Z1), em que Y1 e Z1 podem ser
    -154iguais ou diferentes de Y e Z têm o significado atrás mencionado de Y e Z,
    A e D - significam um enxofre, NR^ Ou C=C ou C=N, grupo da fórmula a parte CH ou N de um ou oxigénio, composto duplo com a ressalva de que grupo da fórmula 0, S na qual ou apenas A ou
    MD13 ou NR e apenas D significa um
    R - representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo ou alquil inferior-sulfonilo
    - significa um grupo da fórmula -CH^-, -CH ou a parte CH de uma ligação C=C ou C=N,
    - significa um grupo da fórmula composto duplo C=C ou C=N,
    -CH ou a parte C de um
    E e F são iguais ou diferentes e
    - significam hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior ,
    - flúor, cloro, bromo, ciano ou
    2 3
    - significam um grupo da formula -CONR R em que
    2 3
    R e R representam hidrogénio ou
    E e F, em conjunto, formam um fenilo ou anel ciclo-hexano, e os seus sais.
    -1553ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se prepararem aminometiltetralinas substituídas e seus análogos heterociclicos, em que
    Y - significa uma cadeia alquileno linear, contendo 2-4 átomos de carbono,
    Z significa um grupo da fórmula em que 2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e
    - representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou
    - representam fenilo, benzilo ou piridilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, metilo ou meto xi ou
    - representa um grupo da fórmula ou ch3
    -156ou
    9 10
    - representam um grupo da formula -COR ou -SO2R em gue
    R - representam metilo, etilo ou etoxi ou
    - representa fenilo ou benzilo, eventualmente substituído por metilo ou benzilo, eventualmente substituído por metilo, metoxi, flúor ou cloro r!0 - representa metilo, etilo ou propilo, representa fenilo, naftilo ou benzilo gue é, eventualmen te, subtituído por flúor ou cloro ou
    - representa um grupo da fórmula ou
    2 3
    R e R , juntamente com o cio da série que consiste átomo de azoto, em :
    formam um heteroci
    -157- em que w - significa um número 0, 1 ou 2 e o - significa um número 1 ou 2
    R1 - significa hidrogénio, etilo, metilo, propilo ou benzilo ou
    - significa o grupo -(Y1-Z1) em que Y1e Z1podem ser iguais ou diferentes de Y e Z e têm o significado atrás mencionado de Y e Ζ,
    A e D representam um grupo da fórmula -CH?-, oxigénio ou a parte CH ou N de uma ligação dupla C=C-C=N, com a ressalva de que ou apenas A ou apenas D pode representar oxigénio
    - representa um grupo da fórmula CH2 ou -CH ou a parte CH de um composto duplo C=C ou C=N,
    - representa um grupo da fórmula -CH ou a parte C de
    um composto são iguais xi , metoxi, _2 em que R e
    E e F são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, etoxi , metoxi, flúor, ciano ou um grupo da fórmula -CONR R 3 e R significam hidrogénio,
    E e F, em conjunto, formam um fenilo ou anel ciclo-hexano, e os seus sais.
    4ã. - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir, nos referidos medicamentos, aminomatiltetralinas substituídas e/ou os seus análogos heterocíclicos, de acordo com as reivindicações 1 a
  3. 3 .
  4. 5ã. - Método para a utilização de aminometiltetralinas substituídas e/ou dos seus análogos heterocíclicos, de acordo com as reivindicações 1 a 3, para tratamento de doenças caracterizado por se administrar, a um paciente, os referidos compostos, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 mg a 20 mg por quilograma de peso corporal por dia.
    62. - Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ser empregado no tratamento de doenças em particular no tratamento de perturbações do sistema nervoso central.
    72. - Processo para a preparação de medicamentos de acordo com a Reivindicação 6, caracteriza do por os referidos medicamentos conterem 0,5 a 90% em peso de aminometiltetralinas substituídas e/ou dos seus análogos heterocíclicos, relativamente à composição.
    82. - Método para a preparação de (-)-2-j N-/4-(1,l-dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-benzisotiazol-2il )butil_7aminometil j croman , (+)-2-jN- /4-(1,l-dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-benzisotiazol-2il)butil_7aminometil(croman, ( + )- 2-^ N-/4 - (1,1 -d ióxid o-3-oxo-2, 3-di-hidro-benzisotiazol-2il)butil_7aminometil(-8-metoxi-croman, (-)-2-1N-/4-d,l-dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-ben zisotiazol-2il)-butiljaminornetil(-8-metoxi-croman, bem como dos seus sais na sua forma pura enantiomérica, caracterizado por se fazer reagir as aminas puras enantioméricas correspondentes de fórmula
    -160-
    ΝΗ2
    Κ+)' ou (-)] em que
    E representa hidrogénio ou metoxi na presença de um solvente inerte, facultativamente na pre sença de bases, com um composto de fórmula em que
    -161L representa um grupo e, no caso da preparação de te.
    separável, em particular bromo, sais, com um ácido corresponden
    Lisboa, 27 de Julho de 1989 l . P t R c I R A DA CRUZ A?pní3 Oficial da PresrissisiÍ.? l^ustrial ”UA viCTOR CORDON, 10-A, 1.· 1200 lisboa
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