PT90012B - Processo para a preparacao de tetra-hidrobenzo{c,d}indoles uteis como medicamentos - Google Patents

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PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE TETRA-HIDROBENZO/c,d/INDOLES OTEIS COMO MEDICAMENTOS em que R representa H, alquilo, aralquilo ou heteroarilal quilo; X representa H, OCH^, OH, SCH^, halogénio, CN ou C0NH₂; Y representa uma cadeia alquileno linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono; e Z representa, por exemplo, ciano, amino ou hidróxido. Estes compostos são utilizados como substâncias activas em medica mentos úteis, nomeadamente, no tratamento de perturbações do sistema nervoso central.

processo para a preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se aminar, de forma redutiva, cetonas de fórmula (II);

<11 ) com aminas de fórmulas HN(R¹) (YZ), H₂NR^ ou H₂N(YZ).

-30 invento refere-se a 1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,djíndoles substituídos, processos para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos.

Através das DE 33 46 573, EP 153083 e EP 1 62 695, é já sabido que 1,3,4,5-tetra-hidrobenzo/c ,djindol-4-aminas, 6 vezes substituídas, têm uma grande afinidade com os receptores de serotonina do tipo 5-HT1 e podem ser utilizadas para o tratamento de doenças.

Novos 4-amino-1,3,4,5-tetra-hidrobenzo/c , d/indo1es, 6 vezes substituídos, da forma geral (I),

na qual

R¹ - representa H, alquilo, aralquilo, heteroa1qui1 o,

X - representa H, 0CH₃, OH, SCHg, halogénio, CN ou C0NH_2>

Y - representa uma cadeia de alquileno, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono e

Z - representa ciano; ou

- representa um grupo da fórmula

-4-N

-OF⁴, -S0_mB⁵, -COOB⁶ou-CONF⁷F⁸ onde

R - representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloal quilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo ou aralquoxicarbonilo,

R - representa alquilo, alcenilo, cicloa 1qui1 o , arilo ou aralquilo, onde os radicais de arilo podem ser substituídos, até 3 vezes, por halogénio, ciano, _a j_q u i 1 o , alcoxi, trif luorometi lo ou trif I uorometoxi, iguais ou diferentes, ou por um grupo da fórmula -NR⁷R⁸,

R⁸ - representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo,

8

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, m - representa um número 0, 1 ou 2 2 3

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, onde os radicais de arilo podem ser substituídos por halogénio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo, ou q ? ι n

- representam um grupo da fórmula -COR ou -SO R , em que

R - significa hidrogénio, ou 11

- significa um grupo NHR , ou

- significa alquilo ou alcóxi, ou

- significa arilo, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo, onde os referidos radicais podem ser substituídos, até 3 vezes, por alquilo, alcóxi, tioalquilo, halogénio, ciano, trif1uorometi1 o, trif1uormetoxi, tiotrifluormetilo, amino, alquilamino ou dia 1qui1amino, iguais ou diferentes,

R¹⁰-significa alquilo, que pode ser substituído por ciano, halogénio, trif1uormeti1 o, trifluormetoxi ou alcoxicarbonilo, ou

- significa arilo, aralquilo ou heteroarilo, onde os referidos radicais podem ser substituídos, até 3 vezes, por alquilo, alcóxi, tioalquilo, halogénio, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi, tiotrifluorjnetilo, amino, alquilamino ou dia 1quiIamino , ou fi

- significa um grupo NR R onde 7 8

R e R têm o significado acima referido e

1

R -significa alquilo, que é, eventualmente, substituido por ciano, halogénio, trifluorometilo ou tri f1uormetoxi , ou

- significa arilo, aralquilo ou heteroarilo, onde os radicais de arilo podem ser substituídos, até 3 ve zes, por alquilo, alcóxi, tioalquilo, halogénio, ciano, tr i f 1 uoromet i 1 o, trif luormetoxi, tiotrifluor. metilo, amino, alquilamino ou dia 1qui1amino, iguais ou diferentes ou onde

-62 3

R e R , juntamente com o átomo de nitrogénio, formam um com posto heterocíc1ico da série

em que n - significa um numero 1 ou 2 e

2

R - representa acilo, a 1 quoxicarboni1 o, alquilsulfonilo, .feni lsulfoni lo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, carbamoil ou sulfamoil.

e os seus sais, foram agora descobertos.

As substâncias de acordo com o invento têm vários átomos de carbono assimétricos e, por esta razão, podem existir em diferentes formas estereoquímicas. Para além disto, os compostos com um grupo sulfôxido podem igualmente existir em diferentes formas estereoquímicas. Quer os isómeros, isoladamente, quer os seus compostos constituem o objecto do invento. A título de exemplo, referem-se as seguintes formas isoméricas dos 1,3,4,5-tetra-hidrobenzo/c ,djin doles substituídos com bases:

Os 1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7indoles substituídos com bases, de acordo com o invento, também podem existir sob a forma dos seus sais. De uma maneira geral referem-se aqui sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

-8No âmbito do presente invento, são preferidos os sais que sejam inofensivos, sob o ponto de vista fisiológico. Sais fisiologicamente inofensivos dos 1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c .d/indoles, substituídos com bases, podem ser sais das substâncias, de acordo com o invento, com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. Especialmente preferidos são, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosu1fonico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido neftalinodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumérico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico ou ácido benzóico.

Surpreendentemente, as substâncias de acordo com o invento têm uma acção benéfica sobre o sistema nervoso central e podem ser utilizadas para tratamento terapêutico do homem e animais. Em comparação com os compostos já conhecidos, estruturalmente afins, estas caracterizam-se, sobretudo, por uma melhor tolerabi1 idade.

I

Alquilo representa, geralmente, um radical de hidrocarboneto, ! linear ou ramificado, contendo 1 a 12 átomos de carbono. 0 preferido é o alquilo inferior contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Como exemplos, podem referir-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo.

Alcenilo representa, geralmente, um radical de hidrocarboneto, linear ou ramificado, contendo 2 a 12 átomos de carbono e uma ou mais, mas de preferência uma ou duas, combinações duplas. Preferido é o radical de alquilo inferior com 2 a cerca de 6 átomos de carbono e uma combinação dupla. Especialmente preferido é um radical de alcenilo contendo 2 a 4 átomos de carbono e uma combinação dupla. Como exemplos, referem-se alil, propenilo, isopropeni1 o, butenilo, isobutenilo, pentenilo, iso pentenilo, hexenilo, isohexenilo, heptenilo, isoheptenilo,

-9octenilo e isooctenilo.

Cic1oa1qui1 o representa, geralmente, um radical ciclíco de hidrocarboneto, contendo 5 a 8 átomos de carbono. Os ciclos de ciclopentano e ciclohexano são os preferidos. Como exemplos, referem-se ciclopentilo, ciclohexilo, clcloheptilo e cicloocti lo.

Arilo representa, geralmente, um radical aromático, contendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais de arilo preferidos são o fenilo, naftilo e bifenilo.

AraIqui1 o representa, geralmente, um radical de arilo o qual é ligado por meio de uma cadeia de alquileno, contendo 7 a 14 átomos de carbono. Preferem-se os radicais de aralquilo, contendo 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Como exemplos, referem-se os seguintes radicais de aralquilo, benzilo, nafti1-meti1 o, fenetilo e feni1propi1 o.

Alcoxi representa, geralmente, um radical de hidrocarboneto, linear ou ramificado, contendo 1 a 12 átomos de carbono, que ê ligado através de um átomo de oxigénio. Prefere-se o alcoxi inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Especia 1 mente preferido é um radical de alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos, referem-se metóxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxí, isoheptoxi, octoxi ou isooctoxi.

Ariloxi representa, geralmente, um radical aromático, contendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono, o qual é ligado através de um átomo de oxigénio. Os radicais de ariloxi preferidos são fenoxi ou naftiloxi.

Ara 1coxi representa, geralmente, um radical de aralquilo, contendo 7 a 14 átomos de carbono, em que a cadeia de alquileno é ligada através de um átomo de oxigénio. Preferem-se os radicais de aralcoxi, contendo 1 a 6 átomos de carbono na parte

-10aromática. Como exemplos, referem-se os seguintes radicais de ariloxi: benzilóxi, naftilmetoxi , fenetoxi e feni1propoxi.

Acilo representa, geralmente, fenilo ou alquilo inferior, linear ou ramificado, contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono, que são ligados através de um grupo de carbonilo. Preferem-se os radicais de fenilo e alquilo, contendo até 4 átomos de carbono. Como exemplos, refere-se: benzoilo, acetilo, etilcarbonilo, propi1carboni1 o, isopropi1carboni1 o, buti1carboni1 o e i sobut i1carbon i1 o.

Alcoxicarbonilo pode, por exemplo, ser representado pela fórmu 1 a

-C-0A1qu i1

II o

Alquilo representa, neste caso, um radical de hidrocarboneto, linear ou ramificado, contendo 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se o a 1coxicarboni1 o inferior, contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono na parte de alquilo. Especialmente preferido é um a 1coxicarboni1 o com 1 a 4 átomos de carbono na parte de alquilo. Como exemplos, referem-se os seguintes radicais de alcoxicarbonilo: metoxicarboni1 o, etoxicarboni1 o, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarboni1 o ou isobutoxicarbon i1 o.

Ariloxicarbonilo pode, por exemplo, ser representado pela fórmula -COO-Arilo. Geralmente, arilo representa aqui um radical aromático, contendo 6 a 12 átomos de carbono. Como exemplos, refere-se: fenoxicarbonilo e nafti1oxicarboni1 o.

Ara 1coxicarboni1 o pode ser representado, por exemplo, pela fórmula -COO-Aralquilo. Geralmente, aralquilo representa aqui

-11um radical de arilo, contendo 7 a 14 átomos de carbono, que é ligado através de uma cadeia de alquileno. Preferem-se os radicais de aralquilo, contendo 1 a 6 átomos de carbono, na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono, na parte aromática. Como radicais de ara 1coxicarboni1 o, podem referir-se, por exemplo; benzi1oxicarboni1 o e nafti1meti1oxicarboni1 o.

Heteroari1 o no âmbito da definição acima mencionada, representa, geralmente, um ciclo aromático de 5 a 6 elementos, o qual pode conter oxigénio, enxofre e/ou nitrogénio, como hetero-átomos, e com o qual se pode fundir um outro ciclo aromático. Preferem-se ciclos aromáticos de 5 a 6 elementos, que contenham um oxigénio, um enxofre e/ou até 2 átomos de nitrogénio e que, eventualmente, se fundem com benzeno. Como radicais de heteroarilo especialmente preferidos refere-se; tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazini1 o, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazoli1 o, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imid&zol i-l-O-r-benzimidazol i lo, pirazolilo e indolilo.

Ha 1ogénio representa, geralmente, fluor, cloro, brómio ou iodo; de preferência fluor, cloro ou brómio e, com especial preferência, halogénio representa fluor ou cloro.

Os compostos preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que

R - representa H, C₁-C₄-alquilo ou benzilo,

X - representa H, OCHg, OH, SCHg, F, Cl, Br, CN ou conh₂,

Y - representa uma cadeia de alquileno, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono e

Z - representa ciano, ou

-12- representa

um grupo da fórmula

-so₂sb⁷b^{8 e} CONB⁷R^B em que 7 8

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzilo ou fenetilo

3

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo inferior, ‘fenilo ou benzilo, onde os radicais de fenilo podem ser substituídos por fluor, cloro, brómio, alquilo inferior, ’^,~ãl'coxi inferior ou trif luormeti lo, ou

10

- representam um grupo da fórmula -COR ou -S0₂R em que

11

R - significa hidrogénio ou um grupo NHR , ou

- significa alquilo inferior ou aicoxi inferior, ou

- significa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazoli1 o, benzoxazoli1 o, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo, cada um dos quais e, eventualmente, substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, brómio, trif1uormetilo, dimeti1amino , ou dletilamino,

R¹⁰-significa alquilo inferior que é, eventualmente, substituído por ciano, fluor, cloro, brómio, trifluor metilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou

-significa fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo,

-13pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinoli1 o, benzotiazolilo, benzoxazo1i1 o , tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazoli1 o , cada um dos quais é, eventualmente, substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, brómio, trifluormetilo, dimetilamino ou diatilamino, ou fi

- significa um grupo NR R , onde 7 fi

R e R têm o significado acima referido

R -significa alquilo inferior que é, eventualmente, substituído por ciano, fluor, cloro ou brómio, ou

-significa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazoli1 o, benzoxazo1i1 o, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazo 1i1 o , cada um dos quais é, eventualmente,

.....sxrhstituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, brómio, trif1uormeti1 o, dimetilamino ou dietilamino ou

3

R e R , juntamente com o átomo de nitrogénio, formam um composto heterocíclico da série

em que n - significa um número 1 ou 2 e os seus sais.

Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles em que

R - representa H, CH₃, etilo, n-propilo ou benzilo,

X - representa H, OCH₃, OH, SCH_3> F, Cl, CN, C0NH₂,

Y - representa uma cadeia linear de alquileno, contendo 2 a 4 ãtomos de carbono e

Z - representa ciano, ou

- representa um grupo da fórmula

-S0₂NB⁷H^Bou ’\R³

-15onde 7 8

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou butilo terc.,

3

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terc. ou

- representam fenilo que é, eventua1 mente, substituído por fluor, cloro, metilo ou metóxi, ou

1 n

- representam um grupo -COR ou -S0₂R em que

1 1

R - significa hidrogénio ou um grupo NHR ou

- significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, metóxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ou

- significa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinoli1 o, cada um dos quais e, eventua1 mente, substituído por metilo, metóxi, fluor ou cloro,

R¹⁰- significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, cada um dos quais é, eventualmente, substituído por fluor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarboni1 o, isopropoxicarboni1 o, butoxicarboni1 o ou isobutoxicarboni1 o, ou

- significa fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoqulnolilo, cada um dos quais e, eventualmente, substituído por metilo, etilo, propilo, isopropilo, metóxi, fluor ou cloro, ou

8

- significa um grupo NR R em que

8

R e R têm o significado acima referido e

R - significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo, cada um dos quais e, eventua1 mente, substituido por fluor ou cloro, ou

- significa fenilo ou benzilo, que pode ser substi tuido por fiuor, cloro, metilo ou metóxi ou

3

R e R , juntamente com o átomo de hidrogénio, formam um composto heterocic1ico da série

em que n - significa um numero 1 ou 2 e os seus sais.

Como compostos de acordo com o invento podem, por exemplo, ser referidos:

6-metox i-4-/4-(N-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dioxido-il)7buti1amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7hidroc1oreto de indol,

4-/4-(N - 1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido-il )7-butilamino-1,3,4,5-tetrah idrobenzo/c,d/-indol,

6-metoxi-4-/*N-propil-N-(etiloxicarboniloamÍnoetil)7-amino-1 ,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d_7indol ,

6-metoxi-4-fN-propil-N-(metilsulfonilamidoetil )7-amino-1 ,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7-indol,

6-metox i-4-fN-propi1-N-(but i1 sulfon i1amidoeti1 )7-am íno-1,3,4,5r -tetrahidrobenzo/c,d/-indol,

6-metoxi-4-/'N-propil-N-(tosilamidoetil)7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c , dj-hidroc1oreto de indol,

6-metoxi-4-/N-propil-N(2-naftilsulfonilamidoetil)7^r-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7-hidrocloreto de indol,

6-metoxi-4-/N-propi1-N-(1-fen i1ureidoet i1)7-ami no-1 ,3,4,5-tetrah idrobenzo/c,d7-indol,

6-metoxi-4-(d imet i1su1famoilet i1)-ami no-1,3,4, 5-tetrah idrobenzo/c ,áj-indol,

6-metoxi-4-/M-propil-N-(dimetilsulfamoiletil )^-amino -1,3,4,5tetrah idrobenzo/c,d7-indol,

-186-metoxi-4-(metilsulfonilamidopropil) - amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7-hidrocloreto de indol,

6-metoxi-4-/N-benz i1-N-(met i1su1fon i1amidoprop i1 )7-am i no-1,3,

4.5- tetrahidrobenzo/c,d7-indol,

6-metox i-4-(4-f1uorbenz i ifen i1su1fon i1amidoprop i1)-ami no-1,3,

4.5- tetrahidrobenzo/c,d7-hidroc1oreto de indol,

6-metoxi-4-/N-benzil-N-(4-fluorfenilsulfonilamidopropil)7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,dT^r-indol.

Além de tudo isto, descobriu-se que compostos da fórmula (I) são obtidos por aminação redutiva (A) das cetonas da fórmula (II),

(II) na qual X tem o significado acima referido, com aminas das fórmulas (III), (IV) ou (V) /H¹

HN \y-z

H2NR¹ h₂n-y-z (III ) (IV) (V)

-19nas quais R¹ , Y e Z têm os significados acima referidos.

Mais ainda, compostos da fórmula geral (I) são obtidos quando, compostos da fórmula geral (VI),

( VI ) na qual R¹ e X têm os significados acima referidos, reagem CQ] com agentes de alquilação da fórmula (VII)

L-Y-Z (VII) na qual Y e Z têm o significado acima referido e L significa um leaving group, habitual nos agentes de alquilação, tais como Cl, Br, J, OTs, OMs ou OSC^CF^, ou é redutivamente alquilado [Zj com aldeídos da fórmula (VIII)

OCH-Y¹-Z (VIII)

em que Z tem o significado acima referido e Y é uma cadeia de alquileno Y reduzida a um grupo de metileno, ou reage com derivados de ácido reactivo da fórmula geral (IX)

M-OC-Y^-Z (IX) na qual Y¹ e Z têm o significado acima referido e M significa um leaving group habitual nos agentes de acilação, tais como cloro, brómio, alcoxi, ariloxi, imidazolilo, tiazolilo, metanossulfoniloxi ou alcoxicarboniloxi e os amido-ácidos obtidos são reduzidos [âj cataiiticamente, com hidrogénio ou com hidretos complexos de metal, dando origem a compostos da fórmula (I).

__ Compostos da fórmula (I) são também obtidos, quando compostos da fórmula (X)

na qual X, Y e Z têm o significado acima referido, são alquilados [í] com agentes de alquilação da fórmula (XI)

-21-L

(XI) na qual R^ e L têm os significados acima referidos, ou são alquilados /Fj redutivamente com aldeídos da fórmula (XII)

3

R -CHO (XII)

1 na qual R é um radical R , reduzido a um grupo de metileno, ou reage com derivados reactivos ácidos da fórmula geral (XIII)

M-CO-R¹³ (XIII)

3 na qual R e M têm os significados acima referidos e os amido-ácidos obtidos são reduzidos /Bj, cata 1iticamente, com hidrogénio ou com hidretos complexos de metal, dando origem a compostos da fórmula (I).

Além disso, compostos da fórmula (I) são obtidos a partir de compostos da fórmula (VI), os quais, em primeiro lugar, por alquilação ou por alquilação redutiva, são, progressivamente, convertidos em produtos intermédios, contendo grupos funcionais apropriados, e, depois, por conversão dos grupos funcionais, através de oxidação, redução, hidrólise ou reacção com reagentes e1ectrofi1 os , aqueles produtos intermédios são transformados (H) em compostos

-22da fórmula (I).

Os compostos da fórmula (VI),

(VI) por exemplo, na qual X e R¹ têm o significado acima referido, são alquilados com c1oroacetonitri1 o ou acri1onitri1 o, formando compostos das fórmulas (XIV) e (XV)

R¹

(XV) e os nitrilo obtidos são hidrogenados, formando as aminas (XVI) e (XVII)

(XVI) (XVII) que são transformadas em compostos da fórmula (I), de acordo com o invento, de um modo já por si caracterizado, por alquilação, alquilação redutiva, acilação, reacção com isocianatos ou sulfonação.

-- Os esquemas das fórmulas, que se seguem, ilustram, de forma exemplar, os processos para a preparação de compostos da fórmula (I).

Processo A h₃co

/CH »N \CH

NaCNBH₃/MeOH

ProcessoB

h₃co

-CH-

ProcessoD

Processo F

HtCO

ochch₂ch₃

NaCNBH₃/MeOH

ProcessoH

(2)

ProcessoH ( 1 )

(3)

-28(4 )

As cetonas da fórmula geral (II) utilizadas como matérias-primas são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos /EP 0 162 695 e EP 0 153 083/.

ii ii '1 ! As aminas das fórmulas gerais (III) (IV) e (V), utilizadas como matérias-primas, são conhecidas e podem ser preparadas por métodos conhecidos /Tlouben-Wey 1 ' s Métodos de Química Orgânica, volume XI/1 e XI/2/7.

A preparação das bases de Schiff ou enaminas, por reacção das tetralonas (II) com aminas (III), processa-se em solventes orgânicos inertes, se for conveniente na presença de um catalizador e se for conveniente na presença de um agente aglutinante de água.

processo de acordo com o invento pode ser executado em dlias fases, isto é, com isolamento das enaminas, assim como é igualmente possível executar o pro-29-

cesso de acordo com o invento pelo processo tudo de uma só vez.

Os solventes inertes, que são adequados para este caso, são os solventes orgânicos habituais, que não se alteram sob o efeito das reacções. Nestes incluem-se, de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietilico, éter butilo-metilico, dioxana, tetrahidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dieti1eno-g1icol-dimetí1ico, ou hidrocarbonetos halogenados, como por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de óleo mineral, ou amidos como dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórica, ou ácido acético. E também possível utilizar misturas dos sol ventes acima referidos.

Geralmente, como cata 1izadores, ut i lj.z.am-£a~ác idos . Nestes incluem-se, de preferência, ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sul fúrico, ou ácidos orgânicos, sulfónicos ou carboxílicos, tais como, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzo-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido acético ou ácido propiónico.

A água, que se forma durante a reacção, pode ser eliminada, se se desejar, misturada com o solvente utilizado, durante ou após a reacção, por exemplo por destilação ou mediante adição de agentes aglutinadores de água, tais como, pentóxido fosfórico ou, de preferência, por meio de peneiro molecular.

Geralmente, a reacção é executada num alcance de temperatura de 0^QC a +150^QC, de preferência de +20^QC a +100^0.

A reacção pode ser executada com pressão normal, alta ou baixa (por exemplo, 0,5 - 5 bar). De uma maneira geral, trabalha-se com pressão normal.

Quando se executa a reacção, as matérias-primas são, geralmente, utilizadas numa proporção molar de tetralona (II) para amina (III) de 0,5:2 a 1:1. De preferência, utilizam-se quantidades molares dos reagentes.

A redução das enaminas processa-se ou através de hidrogénio em água ou de solventes orgânicos, inertes, tais como, álcoois, éteres ou hidrocarbonetos halogenados, ou as misturas destes, utilizando cata 1izadores, tais como niquel Raney, paládio, paládio em carvão ou platina, ou então utilizando hidretos em solventes inertes, se for conveniente, na presença de um catalizador.

De preferência, a reacção é executada^com .IxixJjcetos, tais como hidroboros, complexos ou hidretos de alumínio. Neste caso, utilizam-se com especial preferência hidroboro de sódio, hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de cianoboro e sódio.

Solventes adequados para este caso são todos os solventes orgânicos, inertes, que não se alteram sob a influência das condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxana, tetrahidrofurano, éter g1icol-dimetί1ico ou éter dietileno-glicol-dimetí1ico, ou amidos, tais como triamido hexametil-fosfórico ou dimetilformamido, ou ácido acético. Misturas dos solventes referidos podem ser igualmente utilizadas.

Na redução com hidreto de cianoboro e sódio são, geralmente, utilizados ácidos, como catalizadores. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou

-31ácidos orgânicos, carboxílicos ou sulfónicos, como, por exemplo, ácido acético, carboxílicos ou sulfónicos, como, por exemplo, ácido acético, ácido trif1uoracético , ácido tricloracético, ácido metanosu1fónico , ácido etanosu1fónico , ácido benzenosulfónico ou ácido toluenosulfónico.

Quando da execução do processo de acordo com o invento, provou-se ser vantajoso executar a rea£ ção das tetralonas (II) com as aminas (III) num solvente inerte pelo processo tudo à uma, de preferência em éster acético ou em álcoois, como, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou as misturas destes, na presença de um agente de redução, de preferência hidretos complexos, como, por exemplo, hidroboro de sódio ou hidreto de cianoboro e sódio, se for conveniente na presença de um agente desidratante, de preferência de um peneiro molecular.

Neste caso, a reacção é executada num ..al.can^e—de temperatura de 0®C a +150^QC, de preferência de 0²C a + 100^sC, ã pressão normal. A reacção pode, igualmente, ser executada a baixa pressão ou a alta pressão (por exemplo, num tubo de Carius).

Se o processo de acordo com o invento for executado como reacção toda de uma só vez, provou-se ser vantajoso utilizar a amina, excedendo até 10 vezes mais, de preferência até 5 vezes mais, a tetralona.

As aminas das fórmulas (VI) e (X) são conhecidas (EP 0 162 695 e EP 0 153 083) ou podem ser preparadas por processos conhecidos, a partir das cetonas da fórmula (II) ou aminas da fórmula (VI) (R =H) por aminação redutiva ou por alquilação ou alquilação redutiva.

Para a reacção das aminas (VI) e (X) com os agentes de alquilação podem aqui ser utilizados, como solventes, os solventes orgânicos, habituais, que não se

alteram sob influência das condições de reacção. Estes incluem de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou Isopropanol, ou éteres, tais como éter dietilico, dioxana, tetrahidrofurano, éter g1icol-dimetί1ico ou éter butil-metílico, ou cetonas, tais como acetona ou meti1 eti1cetona, ou amidos, tais como, dimeti1 formam ido ou triamido hexameti1 fosfórico, ou sulfóxido dimetílico, acetonitrilo, éster acético, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou N-meti1 pi peridina. Misturas dos solventes acima referidos podem ser, igualmente, utilizados.

As bases orgânicas ou inorgânicas, habituais são apropriados como bases. Nestas incluem-se, de preferência, hidróxidos alcalinos, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos alcalinos, como carbonatos de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos alcalinos, tais como, por exemplo, metóxido de sódio ..qu. me,tXLx4do de potássio, ou etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, picolina ou N-meti1piperidina, ou amidos, tais como amido de sódio ou diisopropilamido de lítio, ou compostos organometálicos, como lítio butílico ou lítio fenílico.

A reacção é, geralmente, executada num alcance de temperatura de 0⁹C a +150⁹C, de preferência da temperatura ambiente a +80⁹C.

A reacção é, geralmente, executada ã pressão normal, no entanto, também é possivel que ela seja executada a baixa ou a alta pressão.

Como aceleradores de reacção são, geralmente, utilizados iodetos alcalinos, de preferência, iodeto de sódio ou iodeto de potássio.

A base ê, aqui, utilizada numa quantidade de 1 a 5, de preferência de 1 a 2 moles, relativamente a 1 mol do composto halogenado. 0 composto halogenado é, de preferência, utilizado, excedendo até 10 vezes mais, de preferência até 5 vezes mais, a quantidade de 2-aminotetralina (Ib) que substitui o alquilo.

A alquilação redutiva das aminas (VI) e (X) com os aldeídos (VIII) e (XII) faz-se, geralmente, numa fase. Se a amida (VI) é uma amina priméria, a reacção pode também processar-se em duas fases, obtendo-se, primeiramente, uma base de Schiff ou uma enamina.

A preparação das bases de Schiff ou enaminas, na primeira fase, é feita em solventes orgânicos, inertes e, se for conveniente na presença de um catalizador ou, na presença de um agente aglutinante em 2 fases, isto é, com isolamento dos produtos intermédios. E igualmente possível executar-4—r-edução pelo processo tudo de uma só vez.

Os solventes orgânicos, habituais, que não se alteram sob influencia das condições de reacção, são apropriados, neste caso, como solventes inertes. Nestes incluem-se, de preferência, alcóois, tais como metanol, etanol propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, éter buti1-metί1ico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietílico de dietileno glicol, ou hidrocarbonetos halogenados, como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de óleo mineral, ou amidos como dimetilformamido ou triamido hexameti1fosfórico ou ácido acético. Misturas dos solventes referidos podem, igua] mente, ser utilizadas.

Como cataIizadores são, geralmente, utilizados ácidos protónicos. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido clorídrico

-34ou ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos, carboxilicos com 1-6 C-átomos, eventualmente substituídos por fluor, cloro e/ou brómio, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tric1oroacêtico ou ácido propiónico, ou ácidos sulfónicos com radicais de alquilo C^-C^ ou com radicais de arilo, como, por exemplo, ácido metanosu1fõnico, ácido etano-sulfónico, ácido benzenosulfónico ou ácido toluenosulfônico.

A água, que se forma durante a rea£ ção, pode, eventualmente, ser eliminada, misturando-a com o solvente usado, durante ou após a reacção, isto é, mediante destilação ou adição de agentes aglutinantes de água, tais como, por exemplo, pentóxido fosfórico ou, de preferência, através de peneiro molecular.

A reacção ê, geralmente, executada num alcance de temperatura de 0⁹C a 150⁹C, de preferência de + 20⁹C a +100⁹C.

a reacção pode ser executada com pressão normal, elevada e baixa (por exemplo, 0,5 - 5 bar). Geralmente, trabalha-se com pressão normal.

Ao executar-se a reacção, o composto (V) é utilizado numa quantidade de 0,1-10, de preferência de 0,5 - 5 moles, relativamente a 1 mol de 2-aminotetralina (Ic) básica, monosubstituída.

A redução das bases Schiff ou enaminas, na segunda fase, faz-se quer por meio de hidrogénio em água ou em solventes inorgânicos, inertes, tais como al coois, éteres ou hidrocarbonetos halogenados, ou misturas destes, com cata 1isadores, tais como níquel Raney, paládio, paládio em carvão animal ou platina ou com hidretos em solver^ tes inertes, eventualmente, na presença de um catalisador.

De preferência, a reacção é feita com hidretos, tais como hidroboros, complexos ou hidretos de alumínio. Com particular preferência, são utilizados, neste caso, hidroboro de sódio, hidreto de alumínio e litio ou hidreto de cinoboro e sódio.

Como solventes, são indicados, neste caso, todos os solventes orgânicos, inertes que não se alteram sob influência das condições de reacção. Nestes in cluem-se, de preferência, alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éteres, tais como éter dietilico, dioxana tetrahidrofurano , éter glicol-dimeti1ico ou éter dietilico de dietileno glicol, ou amidos como triamido hexametH fosfórico ou dimeti1 formam ido ou ácido acético. Misturas dos solventes referidos podem igualmente ser utilizadas.

Quando da redução com hidreto de cinoboro de sódio, utilizam-se, geralmente, ácidos protónicos, como catalisadores. Nestes incluem-se, de preferência, ácicCÕs ’iri'õrglnicos , tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou ácidos carboxi1icos, contendo 1-5 C-áto mos, eventualmente substituídos por fluor, cloro e/ou brómio, como por exemplo, ácido acético, ácido trif1uoroacético, ácido tricloroacético ou ácido propiónico, ou ácido sulfónico com radicais de alquilo C^-C^ ou com radicais de arilo, como por exemplo, ácido metano-sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosu1fónico ou ácido toluenosu1fónico.

Ao executar-se o processo de acordo com o invento, provou-se que era conveniente executar a reacção dos aldeídos (VIII) e (XII) com as aminas (VI) e (X) pelo processo tudo de uma só vez, num solvente inerte, de preferência em ácido acético ou alcoóis, tais como, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou as misturas destes, na presença de ácidos inorgânicos ou orgânicos, como, por exemplo, ácido hidroclórico ou ácido acético, e na pre sença de um redutor, de preferência, de hidretos complexos,

tais como, por exemplo, hidroboro de sódio ou hidreto de cinoboro e sódio, eventualmente, na presença de um agente desidratante, de preferência um peneiro molecular.

Neste caso, a reacção é executada num alcance de temperatura de 0⁹C a + 150²C, de preferência de 0⁹C a + 100^sC, com pressão normal. E, igualmente, possível executar a reacção a baixa ou a alta pressão (por exemplo, no tubo de Carius).

A conversão de grupos funcionais em outros grupos funcionais, nos processos de preparação acima mencionados, processa-se, consoante o tipo dos grupos funcionais, por oxidação, redução, hidrólise, ou por reacção com reagentes electrofi1icos, e é descrita da seguinte maneira:

1. De uma maneira geral, a redução do grupo nitrilo a grupo amino faz-se com hidretos de metal, de preferência com hidreto de alumínio e litio, hidreto de alumínio (preparado, por exemplo, por reacção de hidreto de alumínio e litio com ácido sulfúrico a 100% ou com cloreto de alumínio) ou as misturas destes em solventes inertes, tais c£ mo étres ou hidrocarbonetos clorados, de preferência em éte res ou hidrocarbonetos, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietilico ou dioxano num alcance de temperatura de -20^sC a + 100⁹C, de preferência de 0^QC a +50⁹C, à pressão no£ mal .

A redução é, além disso, possível mediante hidrogenação dos nitrilos em solventes inertes, tais como álcoois, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou iso propanol , na presença de um catalizador de um metal nobre, tal como platina, paládio, paládio em carvão animal ou níquel Raney, num alcance de temperatura de 0⁹C a + 150^QC, de preferência da temperatura ambiente a + 100⁹C, à pressão normal ou a alta pressão.

-37segu i nte equação:

A reacção pode ser ilustrada pela

2. A reacção de grupos de alquoxicarbonilo em grupos de álcool faz-se, geralmente, com hidre tos, ^de·. pr-ale-rênc i a com hidreto de aluminio e litio em solven tes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, ou misturas destes, de preferência com éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxana num alcance de temperatura de 0^?C a + 150^sC, de preferência de + 20⁹C a + 100⁵C, à pressão normal.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

3. A hidrólise do grupo nitrilo no grupo carbonamido processa-se, geralmente, com a ajuda de ácj_ dos minerais fortes, de preferência com cloreto de hidrogénio em solventes inertes, tais como água e/ou alcoóis, tais como, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol, num alcance de temperatura de 0^QC a + 150⁹C, de preferência de + 20⁹C a + 100⁹C, à pressão normal.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

4. Pela reacção de compostos ácidos de NH- ou OH (Z na fórmula (I) é igual a OH ou NR²R³, em

3 que R = H e R é igual a H, alquilo, arilo ou aralquilo) com reagentes electrofί1icos obtém-se um grande numero de outros compostos de acordo com o invento:

a) A conversão de aminas em carbonamidos processa-se, ge- . ralmente, por reacção com ésteres ácidos carboxílicos em solventes inertes, tais como éteres ou misturas destes ou hidrocarbonetos, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxana eventualmente na presença de bases, tais como metais alcalinos, hidretos alcalinos, alcoolatos alcalinos ou compostos orgânicos de 1itio, de preferência

na presença de metais alcalinos, tais como, por exemplo, sódio ou hidretos alcalinos, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, num alcance de temperatura de + 20^QC a + 150^QC, de preferência à temperatura de ebulição do solvente utilizado, à pressão normal.

Além disso, é ainda possível preparar os amidos com halóides ou anidridos de ácido carboxilico, de preferência com cloretos de ácido carboxilico em solventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidro carbonetos halogenados, ou misturas destes, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos halogena dos, como cloreto de metileno ou clorofórmio, eventuaj_ mente na presença de bases, tais como carbonetos alcalinos, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou amidas orgânicas, tais como, por exemplo, trietilamina ou piridina, num alcance de temperatura de -20⁹C a + 100⁹C, de preferência de 0⁹C a + 60^QC, à pressão normal.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

-40b) A conversão de aminas em carbamatos processa-se, geralmente, com ésteres de ácido carbónico, e de preferência com ésteres de ácido carbónico, que contêm um radical de éster fenílico, ou com ésteres de ácido clorocarbónico em solventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, ou misturas destes, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, num alcance de temperatura de +20²C a +150^sC, de preferência de +20^QC a +100²C, à pressão normal. A reacção pode também ser executada num sistema de duas fases, em que a fase aquosa contém uma base auxiliar, tal como carbonato de potássio, ou carbonato hidrogenado de sódio ou carbonato hidrogenado de potássio.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

c) A conversão de aminas em ureias processa-se, geralmente, por reacção com isocianatos em solventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos

-41 halogenados ou misturas destes, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, ou em hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, num alcance de temperatura de -20⁵C a +150⁵C, de preferência de 0⁹C a +100^QC, à pressão normal.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

d) A conversão de aminas em sulfonamidas ou derivados de aminosulfamoi1 processa-se, geralmente, com halóides de ácido sulfónico ou halóides de ácido amido sulfónico, de preferência com os respectivos cloretos em solventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, de preferência em hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, eventualmente na presença de bases, tais como hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, alcoolatos alcalinos ou aminas orgânicas, de preferência com hidróxidos al-42calinos, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos alcalinos, tais como, por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou aminas orgânicas, como trietilamina ou piridina, num alcance de temperatura de -20⁹C a +100⁹c, de preferência de 0^sC a +50²C, ã pressão normal.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

e) A conversão do grupo hidróxilo em éster de ácido carbónico processa-se, geralmente, por reacção com ésteres de ácido halogenofórmico, de preferência com ésteres de ácido clorofórmico em solventes inertes, tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halo-43-

genados, de preferência em hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou em éteres tais como éter dietílico ou tetrahidrofurano, eventualmente na presença de bases como hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos ou aminas orgânicas de preferência na presença de aminas orgânicas como trietilamina, piridina, picolina ou dimetilaminopiridina, num alcance de temperatura de -20⁹C a +100⁹C, de preferência de 0⁹C até à temperatura ambiente, à pressão normal.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

f) As sulfonamidas cíclicas são, geralmente, preparadas por reacção de electrófilos intramolecu1 ares em solventes inertes, apróticos, bipolares, de preferência em dimeti1formamida, triamida hexametiIfosfórica ou sulfóxido dimetílico, eventua1 mente na presença de bases,

-44tais como metais alcalinos, hidretos alcalinos, amidas alcalinas, alcoolatos alcalinos ou compostos orgânicos de 1ítio, de preferência na presença de hidretos alcalinos, tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio ou amidas alcalinas, como amida de sódio ou diisopropilamida de lítio, eventualmente na presença de quantidades catalíticas de um iodeto alcalino, como por exemplo iodeto de sódio ou iodeto de potássio, num alcance de temperatura de -20^QC a +100⁹c, de preferência de 0⁹C a +50⁹c, à pressão normal.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

5. .A oxidação do grupo de tioéter em sulfóxidos ou sulfónios processa-se, geralmente, com oxidantes,

tais como compostos de peróxido ou o próprio peróxido de hidrogénio, de preferência com peróxido de hidrogénio em solventes inertes, tais como ácidos carboxílicos e anidridos de ácido carboxílico, de preferência em ácido acético, num alcance de temperatura de -20^QC a +100^sC, de preferência de 0^QC a +50^QC.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

As aminas das fórmulas gerais (III), (IV) e (V), utilizadas como matérias-primas, são conhecidas ou podem ser preparadas segundo métodos conhecidos /Houben-Wey1¹s Methoden der organischem Chemie (Métodos de Química Orgâni-46ca) Vol . XI/1 e XI/2/.

De acordo com o invento, como aminas podem utilizar-se, por exemplo, as seguintes: amónia, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, 4-dimeti1aminobuti1amina, 4-dietilaminobutilamina, 3-dimetilaminopropilamina, 3-dieti1aminopropi1amina, 2-dimetilaminoetílamina, 2-dieti 1 aminoeti1amina, 2-amino-1-etoxicarboni1amido-etano, 3-amino-1-etoxicarboni1amido-propano, 4-amino-1-etoxi-carboni1-amido-butano, 3-aminoquinuclidina. 2-ffenilaminocarbon i 1) amino/etilamina, 2-/(fenilaminocarbonil)amino/propilamina, 4-aminoeti1-piperidina, 4-(etoxicarbonil)amino-eti1-piperidina , N-metilpiperazina, 4-amino-1-carboxieti1-piperidina, N,N-dimeti1propi1ideno-diamina, N,N-dieti1propi1ideno-diamina, N,N-dieti1 eti1ideno-diamina, Ν,Ν-dimetiletileno-diamina, N-(2-aminoeti1)eti1carbamato, N-(2-aminoeti1)propilcarbamato.

..... —— Os compostos halogenados das fórmulas gerais (VII) e (XI) são conhecidos ou podem ser preprados segundo métodos jã conhecidos /*Bei 1 stein ¹ s Handbuch der organischen Chemie (Beilstein's Manual de Química Orgânica) 2, 197, 201, 250, 278; 3, 9, 10; 21_, 461, 462, 463/.

De acordo com o invento, como compostos halogenados podem, por exemplo, ser utilizados os seguintes :

cloracetonitrilo, 2-cloroproprionitrilo, 3-clorobutironitrilo, 3-bromopropilftalimido, 3-cloropropilftalimido, trilo, 3-bromopropi1fta 1imido, 3-cloropropilftalimido, 2-brometilftalimido, 2-brometi1fta 1imido, 4-bromobutilftalimido, 4-c1orobuti1ftalimido, c1oroacetildieti1amido, c1oraceti1 dimeti1 amido, cloracetato de metilo, cloroacetato de etilo, bromoacetato de etilo, bromoacetato de metilo, 2-â-bromobutilo-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido, 2-y-bromopropilo-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido.

Os compostos de carbonilo das fórmulas gerais (VIII) e (XII), utilizados como matérias-primas são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos (Beilstein's Handbuch der organischen Chemie, Manual de Química Orgânica, J_> 594, 629, 662).

De acordo com o invento, como aldeídos podem ser utilizados, por exemplo, os seguintes: acetaldeido, propiona1 deido, butiraldeido, benzaldeido.

Os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados como substâncias activas em medicamentos. As substâncias de acordo com o invento têm uma afinidade particularmente elevada com os receptores cerebrais de 5-hidroxi-triptamina do tipo 5-HT₁. A estes estão ligados os efeitos agonisticos, parcialmente agonisticos ou antagonísticos no receptor de serotonina. Em comparação com os compostos conhecidos, estrutura1 mente afins, eles apresentam, surpreendentemente, umrníaior alcance terapêutico.

Os ligantes de grande afinidade para o receptor de serotonina-1 descritos no presente invento constituem, assim, substâncias activas para combater doenças, caracterizadas por perturbações do sistema serotoninérgico, em especial com o envolvimento de receptores, que têm grande afinidade com 5-hidroxitriptamina (tipo 5-THp. Por esta razão, eles são indicados para o tratamento de desarranjos do sistema nervoso central, tal como estados de ansiedade do sistema, tensão e depressão, disfunções sexuais causadas pelo sistema nervoso central, pertubações do sono, e também para o tratamento de deficiências de natureza cognitiva, nomeadamente para me 1horar as capacidades de aprendizagem e de memória e para tratamento da doença de Alzheimer. Mais ainda, estas substâncias activas são também indicadas para a modulação do sistema cardiovascular. Eles intervêm também na regulação da circulação cerebral e constituem, assim, agentes eficazes para combater as enxaquecas. Eles são também indicados para a profilaxia

-48e combate das consequências de infartos cerebrais (apop1exia cerebri1), tais como ataque ou i squemia cerebral. Os compostos de acordo com o invento podem igualmente ser utilizados para combater estados dolorosos e ainda para combater desarranjos do tracto intestinal, que se caracteriza por perturbações do sistema serotoninergico e também por perturbações do metabo1ismo do hidrato de carbono.

As novas substâncias activas podem, por uma forma já conhecida, ser convertidas nas formulações tradicionais, tais como comprimidos, drageias, pílulas, granulados, aerosóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando excipientes ou solventes, inertes, não tóxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, o componente terapêuticamente activo deve estar presente em cada caso numa concentração de cerca de 0,5 a 90% do peso da mistura total, isto é, em quantidades que são suficientes para atingir a margem de doseamento indicada.

As formulações são preparadas, por exemplo, aumentando as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, eventualmente com utilização de emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se aplicar água como diluente, serem utilizados, se se desejar, solventes orgânicos, como solventes auxiliares.

Como auxiliares são, por exemplo, referidos:

água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas (por exemplo, fracções de óleo mineral), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoin e de sésamol), álcoois (por exemplo, álcool atílico glicerina), excipientes, tais como, por exemplo pó de minerais naturais (por exemplo, caulinos, argilas, talco greda), pó de minerais sintéticos (tais como, sílicas bem dispersas, silicatos), açúcar (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo e polioxietileno), éter de álcool gordo e polioxietileno (por

-49exemplo, lixívias de sulfito e lenhina, meti1ce1u1ose, amido e polivini1opirrolidona ) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de sódio).

A administração faz-se de maneira habitual, de preferência, por via oral ou parentérica, sobretudo sublingual ou intravenosa. No caso da aplicação oral, os comprimidos podem, evidentemente, além dos excipientes referidos, conter também aditivos, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcio juntamente com diversos aditivos, como amido, de preferência amido de batata, gelatina e produtos semelhantes. Também lubrificantes, como estearato de magnésio, sulfato láurico de sódio e talco podem ser utilizados na preparação de comprimidos. No caso de suspensões aquosas, podem adicionar-se às substancias activas aditivos que melhoram o sabor ou corantes, além dos produtos auxiliares acima referidos.

—— No caso da administração parentérica, podem utilizar-se soluções das substâncias activas, usando excipientes líquidos adequados.

Em geral, provou-se ser vantajoso, na administração intravenosa, aplicar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso da administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg de preferência 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo.

Apesar de tudo isto, por duas vezes pode ser necessário fazer-se um desvio em relação âs quantidades indicadas, o que dependerá do peso do corpo ou do tipo da via de aplicação, do comportamento individual perante o medicamento, do modo da sua formulação e do momento ou intervalo em que se processa a administração. Assim, em alguns casos, pode ser possível ter bons resultados com uma quantidade inferior à quantidade mínima referida, enquanto que noutros ca-50-

sos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. No caso da administração de maiores quantidades, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.

EXEMPLOS DE PREPARAÇAO

EXEMPLO 1

6-metoxi-4-/4-(N-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxidi l )7-butilamino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c, djh i droc 1 oreto· de indol

Colocam-se 2,5 g de 6-metoxi-4-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c ,d/-indo1 e 1,3 g de trietilamina em 50 ml de dimetilformamida. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2(4-bromobuti1)-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-dióxido a 20 ml de dimetijformamida e mexe-se, durante 4 horas, a 50^sC. Deita-se esta mistura em água e faz-se a extracção com cloreto de metileno. 0 produto bruto ê cromatografado

-51duas vezes por meio de gel de sílica 60 (40-63 pm) com éster acético:etanol na proporção de 9:1. A seguir a segunda cromatografia, juntam-se as fracções limpas, adiciona-se HC1 etéreo e o solvente é extraído à temperatura ambiente. 0 composto do título obtido é um hidrocloreto sob a forma de um pó.

TLC:* (gel de sílica 60) éter diisopropí1ico: etanol 3:2 Rf: 0,458

Rendimento: 2,5 g (40,5% da teoria)

EXEMPLO 2

4-/4-(N-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxid-il)/-butilamino-í,3,4,5-tetrahidrobenzo/'c,d/-indol

N.T.: Utiliza-se a sig 1 _xa inglesa TLC, significando cromatografia em camada fina.

Colocam-se 1,72 g de 4-amino-1,3,

4,5-tetrahidrobenzo/c.d/-indol e 1,01 g de trietilamina em 40 ml de dimeti1 formamid a. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,18 g 2-(4-bromobuti1)-1 ,2-benzisotiazo 1-3(2H)-ona -1,1-diôxido a 15 ml de dimetilformamido e mexe-se, durante 4 horas, a 50⁹C. Deita-se esta mistura em água e faz-se a extracção com cloreto de metileno. 0 produto bruto e cromatografado por meio de gel de sílica 60 (40-63 pm) com éster acético:etanol, na proporção de 9:1. Juntam-se as fracções limpas. Adiciona-se ácido clorídrico etéreo, extraí-se o solvente e isola-se a substância, como hidrocloreto sob a forma de um pó.

TLC: (gel de sílica 60) éster acético:etanol 9:1

Rf: 0,142

Rendimento: 2,35 g (52,7% da teoria)

EXEMPLO 3 i 6-metoxi-4-/'4-(N-2,3-dihidro-1 ,2-benzisotiazol-1 ,1-dióxidil)_7-but i 1 amino-1 ,3,4,5-tetrah idrobenzo/c ,d_7hidroc 1 oreto de indol

H.

h₃co x HC1

-53Este composto é preparado segundo um processo análogo ao descrito no exemplo 1, no qual 6-metoxi-4-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c ,dj-indo 1 e 2-(4-bromobuti1)-2,3-dihidro-1,2-benzi1otiazol- 1,1-dióxido são utilizados como matérias-primas.

Ponto de fusão: 234-237⁹C

TLC: (gel de sílica 60) to 1uo1:metanol 7:3

Rf: 0,27

Rendimento: 29% da teoria

EXEMPLO 4

6-metoxi-4-/4-(N-4-fluorbenzosulfonil-N-metil)-amidobutil7amino-1 , 3,4,5-tetrahidrobenzo/c ,d/hidroc1oreto de indol

Este composto foi preparado segundo um processo análogo ao descrito no exemplo 1, no qual 6-metoxi-4-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c, d/indol e N-metil-N-(4-bromobuti1)-4-fluorbenzosulfonamida são utilizados como

matêri as-primas.

Ponto de fusão: 168-170-C

TLC: (gel de sílica 60) toluol/metanol 7:3 Rf: 0,32

Rendimento: 36% da teoria

EXEMPLO 5

6-metoxi-4-/ll-propil-N-(etiloxicarbonilaminoetil)/-amino-1,3,

4,5-tetrahidrobenzo/c,d7indol och₃ /CH2~CH2“CHg '^SsCH2-CH₂-NH-Ç-0-CH₂-CH·,

II ³

O

Colocam-se 660 mg 6-metoxi-4-/N-propi1-N-(am inoet ί1)7-ami no-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7indol em 25 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se 5 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 50%. Em seguida e a 0⁹C, adiciona-se, gota a gota, mas mexendo intensamente,uma solução de 236 pl de éster etílico de ácido clorofórmico e 5 ml de cloreto de metileno. Mexe-se esta mistura durante 1 hora

-55a 0^QC. Faz-se a diluição com âgua e separam-se as fases. Faz-se uma vez mais a extracção utilizando cloreto de metileno. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se por meio de sulfato de sódio e filtram-se. Adiciona-se 1,5 g de carvão activo à solução e a mistura é mexida durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, faz-se a filtração e a evaporação, sendo a substância obtida uma resina viscosa.

TLC: (gel de sílica 60) éter diisopropί1ico:etanol 3:2 Rf: 0,606

Rendimento: 540 mg (64% da teoria)

EXEMPLO 6

6-metoxi-4 -fN-propi1-N-(meti1 sulfon i1amidoet i1)7-amino-1,3,4 ,

5-tetrahidrobenzo/c,d7indol

OCH/c'h₂-ch₂-ch₃ ^S<H2'^CH2~^NH'^SO2“^CH3

Colocam-se 1,14 g de 6-metoxi-4-/N-propil-N(aminoetil )7-am i no-1 ,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7indol e 553 mg de carbonato de sódio em 40 ml de cloreto de metileno. A temperatura ambiente, adicionam-se, gota a gota,

550 mg de cloreto metano-sulfónico e 5 ml de cloreto de metileno e esta mistura ê mexida, durante 4 horas, à temperatura ambiente. Faz-se a diluição com água, separa-se a fase orgâni ca e faz-se a evaporação. A cromatografia é feita por meio de gel de sílica 60 ( 40-63 yjm) com ciclohexano:éster acético na proporção de 1:1. 0 óleo óbtido é cristalizado por meio de éter de petróleo/éter diisopropί1ico. Obtêm-se cristais incolores.

Ponto de fusão: 118⁹C

TLC: (gel de siiica 60) éter diisopropί1ico:etanol 3:2 Rf: 0,617

Rendimento: 930 mg (63,7%) da teoria

EXEMPLO 7

6-metoxi-4-(N-propi1-N-(but i1sulfon i1amidoet i1)/-amino-1,3,4, 5-tetrahidrobenzo/c,d_7indol

OCH^^CH2-CH₂-CH₃ '^XcH2^CH2^_nH-SO₂-(CH₂)₃-CH₃

Colocam-se 1,15 g de 6-metoxi-4-/N-propi1-N-(aminoeti1)7-amino-1,3,4, 5-tetrah idrobenzo/c, d7 indol e 553 mg de carbonato de sódio em 40 ml de cloreto de metileno, 762 mg de cloreto butano-sulfónico são adicionados, gota a gota, â temperatura ambiente e a mistura é mexida durante 4 horas, à temperatura ambiente. Faz-se a diluição com água, separa-se a fase orgânica e evapora-se. A cromatografia é feita por meio de gel de sílica 60 (40-63 jim) com ciclohexano:éster acético, na proporção de 1:1. 0 composto é obtido sob a forma de uma resina viscosa.

TLC: (gel de sílica 60) cic1ohexano: éster acético 1:1 Rf: 0.767

Rendimento: 1,24 g (76,1% da teoria)

EXEMPLO 8

6-metoxi-4-/N-propil-N-(tosilam idoet i1 )7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c ,d7-hidrocloreto de indol

x HCl

Colocam-se 2,32 g de 6-metoxi-4-Í4-propil-N-(aminoetil)7-ami no -1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7indol com 4,5 ml de solução de carbonato de potássio a 50% em 45 ml de cloreto de metileno. â temperatura ambiente e mexendo com intensidade, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,7 g de cloreto de tosil e 15 ml de cloreto de metileno. A mistura é mexida durante 3 horas, à temperatura ambiente. Faz-se a diluição com água e cloreto de metileno, separam-se as fases e evapora-se a fase orgânica. A cromatografia é feita por meio de gel de sílica 60 (40-63 pm) com éter diisopropί1ico:etanol, na proporção de 3:2.

óleo obtido é dissolvido em éter dietílico e adiciona-se a ácido clorídrico etéreo. 0 solvente é extraído e o hidroc1oreto, sob a forma de pó, é seco em alto vácuo a 50⁹c.

TLC: (gel de sílica 60) éter diisopropί1ico;etano 1 3:2 Rf: θ',708·-Rendimento: 2 g (52% da teoria)

-59EXEMPLO 9

6-metox i-4-/N-propil-N-(2-naftilsulfonilamidoetil)7-amino1 , 3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7-hidroc1oreto de indol

HH och_{3 2}-ch₂-ch_{3 2}-ch₂-nh-so x HC1

Colocam-se 852 mg de 6-metoxi-4-ÚN-firq.pí,LzK=.( aminoet i 1 )7amino- 1 ,3,4, 5-tetrah i drobenzo/c , dj indol com 1,5 ml de solução de carbonato de potássio a 50% em 15 ml de cloreto de metileno. Uma solução de 748 mg de 2-cloreto de ácido nafta 1inosu1fónico e 5 ml de cloreto de metileno é adicionada, gota a gota, ã temperatura ambiente. A mistura é mexida durante a noite à temperatura ambiente, depois diluída com água e cloreto de metileno e a fase orgânica é separada. 0 produto bruto é cromatográfado por meio de gel de sílica 60 (40-63 pm) com cic1ohexano:éster acético, na proporção de 1:1. 0 produto é dissolvido em éster acético, depois, o sal é precipitado com ácido clorídrico etéreo. A mistura é diluída com éter e aspirada. 0 composto obtido é hidrocloreto sob a forma de pó.

TLC: cic1ohexano:éster acético 1:1

Rf: 0,307

Rendimento: 910 mg (59,1% da teoria)

-60EXEMPLO 10

6-Ηΐθΐοχΐ-4-/Ί\Ι-ρΓθρϊ1-Ν-(1-ίθηί1υΓθΐόθθΐί1)7-άπιίΐΊθ-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d/indol

Colocam-se 1,18 g de 6-metoxi-4-/N-.ftropi.l^N-(aminoeti 1 )7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzofc ,dj indol em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se algumas gotas de trietilamina e 420 mg de isocianato de fenilo são adicionados, gota a gota, à temperatura ambiente. A mistura é mexida, durante a noite, à temperatura ambiente e evaporada. 0 resíduo é cromatografado por meio de gel de sílica 60 (40-63 jum) com éster acét ico: etanol , na presença de 9:1. 0 resíduo é dissolvido em éter dietílico e o sal é precipitado com ácido clorídrico etéreo.

Obtém-se a substância como hidrocloreto sob a forma de pó.

TLC: (gel de sílica 60) éster acético:etanol 9:1

Rf: 0,176

Rendimento: 760 mg (42% da teoria)

-61EXEMPLO 11

6-metox i-4-fN-prop ί1-N-(aminoet i1 )7-amino-1,3,4,5-tetrah idrobenzo/c ,d7 indol

Colocam-se 3,44 g de hidreto de alumjn.i.o...eJ-ítio em 50 ml de éter dietílico absoluto e a mistura é aquecida até ao refluxo. Uma solução de 6,4 g de 6-metoxi-4-/N-propil-N-(cianometil)7-am i no-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c.d/indol em 75 ml de éter dietílico absoluto é adicionada, gota a gota, e a mistura é mexida, durante 4 horas, sob refluxo. Em seguida, ê cuídadosamente decomposta com água e aspirada. 0 resíduo é fervido duas vezes com éster acético. Juntam-se as fases orgânicas e faz-se a evaporação. 0 produto pode \ ser cristalizado a partir do resíduo oleoso, utilizando éter »

í de petróleo:éter diisopropílico. Obtem-se um pó incolor.

i ι!

í Ponto de fusão: 146-147^QC

Rendimento: 4,6 g (70,8% da teoria)

-62EXEMPLO 12

6-metoxi-4-/N-prop i1-N-(ci anomet il)J-am i no-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,djindol

:-·.· ----- 7,2 g de 6-metoxi-4-propi1amino- 1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c .djindol são postos em reacção em 150 ml de meti1 eti1cetona a 70^sC com 11,5 g de c1oroacetonitrilo, na presença de 20,7 g de carbonato de potássio e 1 g de iodeto de potássio. A reacção termina ao fim de 3,5 - 4 horas. A mistura é filtrada e evaporada. 0 produto bruto é cromatografado por meio de gel de sílica 60 (63-200 pm) com ciclohexano:éster acético, na proporção de 1:1. A substância que se obtém é como um óleo viscoso.

TLC: (gel de silica 60) cic1ohexano:éster acético 1:1 Rf: 0,477

Rendimento: 8 g (94% da teoria)

-63EXEMPLO 13

6-metoxi-4-propilamino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d/indol

Colocam-se 1,25 g de 6-metoxi-4-amino-1 ,3,4, 5-tetrahidrobenzo/c ,d.7indol em 40 ml de metanol AdicqQn.ani-_s_e_265 ul de ácido acético glacial e 492 mg de hidreto de cianoboro e sódio e aquece-se a mistura a 60^?C. A esta temperatura, adicionam-se, gota a gota, 440 pl de pro pionaldeido, durante 30 minutos. A mistura é mexida, durante 1 hora, a 60⁹C e, depois, evaporada. Passa-se o residuo para cloreto de metileno e lava-se uma vez com água. A fase orgânica é evaporada, o residuo é posto em ester acético e mexido durante 10 minutos com solução de hidróxido de sódio de 5 molares. Separa-se a fase orgânica, faz-se a extracção, uma vez mais, com éster acético e evapora-se. 0 residuo é cromatografado por meio de gel de silica 60 (40-63 pm) com éter diisopropi1ico: etanol 3:2. 0 produto obtido é um óleo visc£ so.

TLC: (gel de silica 60) éter diisopropi1íco : etanol 3:2 Rf: 0,204

Rendimento: 800 mg (53% da, teoria)

-64EXEMPLO 14

6-metoxi-4-(dimetilsulfamoiIetil)-am i no-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c.djindol

Coloca-se 1 g de 6-metoxi-4-oxo- 1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d/indol com 5 g de peneiro molecular A)’em 30 ml de metanol. Adicionam-se 2,3 g de ácido acético e a mistura é arrefecida a 0⁹C. Em seguida, adicionase 1,14 g de 2-dimeti1sulfamoileti1amina e mexe-se, durante 30 minutos, a 0³C. Deixa-se chegar à temperatura ambiente e adiciona-se 1,3 g de hidreto de cianoboro de sódio e agita-se durante 4 horas ã temperatura ambiente. Depois, filtra-se e evapora-se. Passa-se o resíduo para éster acético, adiciona-se solução de hidróxido de sódio a 20% e a mistura é mexida durante 15 minutos. Separam-se as fases, lava-se a fase aquosa com éster acético e evaporam-se as fases orgânicas combinadas. A cromatografia é feita por meio de gel de sílica 60 (40-63 pm) com diisopropi1amina:etanol, na proporção de 4:1, comosolvente. A substância obtida é como um óleo viscoso.

TLC: (gel de sílica 60) éster acético-.etanol 9:1

Rf: 0,189

Rendimento: 400 mg (24% da teoria)

-65EXEMPLO 15

6-metoxi-4-/N-propil-N-(dimetilsulfamoiletil)7-amino1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7indol

Colocam-se 362 mg de 6-metoxi-4-(dimetilsulfamoiletil)-am1 no-1,3,4,5-tetrahid robenzo/c,djindol ..em. -7„5—«4 de metanol. Adicionam-se 480 mg de ácido acético glacial e 93 mg de propionaldeido. Em seguida, adicionam-se 270 mg de hidreto de cianoboro e sódio e mexe-se, durante 2 horas, ã temperatura ambiente. A seguir à evaporação, passa-se o resíduo para ester acético, adiciona-se solução de hidróxido de sódio a 20% e mexe-se durante 10 minutos. A fase de éster acético é separada e extraída por meio de ácido clorídrico 3 N. A fase de ácido clorídrico passa a alcalina e é extraída, várias vezes, utilizando-se éster acético. Evapora-se a fase orgânica e faz-se a cromatografia da mesma por meio de gel de sílica 60 (63-200 pm) com éster acético. 0 produto obtido ê novamente cromatografado por meio de gel de sílica 60 (63-200 /jm), utilizando um gradiente de cic 1 ohexano/éster acético com adição de um pouco de trietilamina. 0 produto obtj_ do é dissolvido em éter e o hidrocloreto é precipitado com ácido clorídrico etéreo. Obtém-se um produto sólido higroscópico, incolor.

TLC: (gel de sílica 60) éster acético Rf: 0,466

Rendimento: 125 mg (28,1% da teoria)

EXEMPLO 16

6-metoxi-4-(met ilsulfonilamidopropil)-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7-hidroc1oreto de indol

500 mg de carvão de paládio (10%) são pre-hidrogenados em 20 ml de metanol e 5 ml de metanol/ /ácido clorídrico (1 mol x 1 ). Adiciona-se uma solução de 1,2 g de 6-metoxi-4-/N-benzil7-N-(metilsulfonilamidopropi1 )7-amino-1 ,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,djindol em 40 ml de metanol e a mistura é hidrogenada até estar completa a absorção de.: hidrogénio. A solução é filtrada do catalizador, neutralizada e evaporada. 0 resíduo é cromatografado por meio de gel de sílica 60 (40-63 pm) com éster acético:etanol , na proporção de 9:1. As fracções limpas' são combinadas, adiciona-se-1hes ácido clorídrico etéreo e o solvente é extraído â temperatura

-67ambiente. 0 composto obtido é hidrocloreto sob a forma de pó

TLC: (gel de sílica 60) éter diisopropi1ico:etanol 3:2 Rf: 0,274

Rendimento: 557 mg (53,3% da teoria)

EXEMPLO 17

6-metox i-4-/N-benzil-N-(metilsulfonilamidopropil)7-aminol^^^-tetrahidrobenzo/c.d/indol

Colocam-se 1,7 g de 6-metoxi-4-/N-benzil-N-(aminopropil)7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7 indol e 672 mg de carbonato de potássio em 50 ml de cloreto de metileno. Uma solução de 613 mg de cloreto metano-sulfónico e 10 ml de cloreto de metileno e adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente, e a mistura émexida, durante a noite, â temperatura ambiente. Em seguida, procede-se â filtração e à concentração num evaporatior rotativo. 0 resíduo ê cromatografado por meio de gel de silica 60 (40-63 jum) com ciclohe-68xano:éster acético, na proporção de 1:1. Obtêm-se cristais com um ponto de fusão de 132-133⁹C.

TLC: (gel de sílica 60) cic1ohexano:éster acético 1:1 Rf: 0,182

Rendimento: 1,2 g (57,7% da teoria)

EXEMPLO 18

6-metox i-4-(4-f1uorofen i1sulfon i1amidopropi1)-amino-J,3,4,5tetrahidrobenzo/c .djhidrocloreto de indol

800 mg de carvão de paládio (10%) são pré-hidrogenados em 25 ml de metanol e 6,5 ml de metanol/ /ácido e 6,5 ml de metanol/ácido clorídrico (1 mol x 1~¹). Adiciona-se uma solução de 1,6 g de.6-metoxi-4-/N-benzi1-N-(4-f1uorfen i1sulfon ilamidopropi1)7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c,d7indol em 25 ml de metanol e a mistura é hidrogenada até se ter completado a absorção do hidrogénio. A solução é filtrada do catalizador, neutralizada e evaporada. 0 resíduo

-69é cromatográfado por meio de gel de sílica 60 (40-63 um) com éster acético: etanol, na proporção de 9:1. 0 produto ê colo cado em eter e o sal é precipitado, utilizando ácido clori drico etéreo.

TLC: (gel de silica 60) éter diisopropi1ico: etanol 3:2 Rf: 0,481

Rendimento: 840 mg (58,7% de teoria)

EXEMPLO 19

6-metoxi-4-/N-benzil-N-(4-fluorfenilsulfonilamidopropil7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c.djindol

Colocam-se 12,5 g de 6-metoxi-4ZTl- benzi l-N-(aminopropi 1 )7-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo /c.d/indol e 470 mg de carbonato de potássio em 30 ml de cl£ reto de metileno. Uma solução de 750 mg de cloreto 4-fluor benzenosulfónico em 5 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota, à temperatura'ambiente, e a mistura é mexida, durante a noite, à temperatura ambiente. Depois, faz-se a di

luição com água e cloreto de metileno, separa-se a fase orgânica e evapora-se. 0 produto bruto e cromatografado com ci clohexano: ester acético, na proporção de 7:3, por meio de gel de silica 60 (40-63 μπι). A substância é obtida sob a forma de resina viscosa.

TLC: (gel de silica 60) ciclohexano: éster acético 7:3 Rf: 0,172

Rendimento: 12,5 g (72,5% da teoria)

EXEMPLO 20

6-metoxi-4-(N-benzi1-N-aminopropil)-ami no-1,3,4,5-tetrahidrobe η ZT)' 'Zc ?(Γ7ϊή d o 1

Colocam-se 882 mg de hidreto de alumínio e litio, sob argónio, em 150 ml de éter dietílico absoluto. Em refluxo, é adicionada, gota a gota, uma suspensão de 2 g de 6-metoxi-4-/'N-benzil-N-(2-cianoetil)-amino-1 ,2,3,4,5-tet rah i drobenzo/c »d_7 i ndol em 50 ml de éter dietilico absoluto. A mistura é mexida, durante 4 horas, em reflu

I

xo, e, depois, arrefecida, até à temperatura ambiente. A de composição é feita com 8 ml de éster acético, 1 ml de água e 2 ml de solução de hidróxido de potássio a 15%. Faz-se a filtração por sucção e lava-se o residuo, três vezes, com éster acético. A água-mãe é evaporada e o residuo obtido é cromatografado por meio de gel de silica 60 (40-63 pm) com metanol : trietilamina, na proporção de 95:5. A substância é obtida sob a forma de um óleo viscoso.

TLC: (gel de silica 60) metanol: trietilamina 95 : 5

Rf: 0,186

Rendimento: 1,35 g (66,5% da teoria)

EXEMPLO 21

6-metoxi-4-/^_-benzil-N-(2-cianoetil ) 1 - amino -1 ,3,4,5-tetrahidrobenzo/c.dj indol

2,05 g de 6-metoxi-4-benzi1amino1,3,4,5-tetrahidrobenzo/c.djindol e 1,86 g de acri1onitrilo e 25 mg de acetato de cobre (II) são mexidos, durante 12 ho-72ras, sob refluxo. A mistura de reacção é cromatografada com ciclohexano : éster acético, na proporção de 7 : 3, por meio de gel de silica 60 (63-200 pm). Obtem-se um pó incolor com um ponto de fusão de 126 C.

TLC: (gel de silica 60) ciclohexano : éster acético 1:1 Rf: 0,445

Rendimento: 2,05 g (84,7% da teoria).

EXEMPLO 22

6-metoxi-4-benzilamino-1 ,3,4,5-tetrah i d robenzo/c , d_7 i ndol

Colocam-se 2 g de 6-metoxi-4-amino-1 ,3,4,5-tetrah id robenzo/c , d_7 indol em 75 ml de metanol. Adicionam-se 450 pi de ácido acético e 800 mg de hidreto de cianoboro e sódio; aquece-se esta mistura a 60⁹C e 1,12 g de benzaldeido são adicionados, gota a gota, durante 30 minutos. A mistura é mexida durante 1 hora a 60⁹C e, depois, evaporada. 0 residuo ê colocado em ácido acético e mexido, duran

-73te 10 minutos, com solução de hidróxido de sódio a 20%. A fase orgânica é separada e evaporada. 0 residuo é dissolvido em cloreto de metileno, misturado com carvão activo e mexido, d£ rante 1 hora, à temperatura ambiente. A solução é filtrada e evaporada. Os cristais castanhos obtidos são cromatografados por meio de gel de silica 60 (40-63 um) com éster acético : etanol, na proporção de 9:1.

Obtem-se um pó cristalino com um ponto de fusão de : 143-144⁹C.

TLC: éster acético : etanol 9:1

RF: 0,359

Rendimento: 2,05 g (70,2% da teoria)

EXEMPLO DE APLICAÇAO

EXEMPLO 23

Afinidade com o receptor 5-HT1

No quadro 1 é apresentada, como exemplo, a grande afinidade dos compostos de acordo com o ii/ vento com os receptores de 5-hidroxitriptamina do sub-tipo 1. Os valores indicados são dados que foram determinados a par tir de estudos de ligação do receptor com preparações da membrana do hipocampo de vitela. Para isto, utilizou-se 3H-serotonina como um ligante marcado radioactivamente.

-74QLÍADRO I

Composto do Exemplo No.

Ki (nmol/1)

0,7 .-; ·· ---- Além de tudo isto, analisaram-se também as propriedades antidepressivas dos compostos. Com e£ te fim, verificou-se a influência dos compostos no chamado comportamento de behavioral despair segundo Porsolt e ou tros, Arch. Int. Pharmacodyn. THer. 229, 327 (1977). A titulo de exemplo, os compostos de acordo com os exemplos 3,4,7 e 13 apresentam efeitos positivos.

Claims (5)

1-. - Processo para a preparação de 1,3,4,5-tetra-hidrobenzo /c.d/indoles da fórmula

R - representa H, alquilo, aralquilo, heteroari1 a 1qui1 o,

X --H·, omy; OH, SCH₃, halogénio, CN ou C0NH₂

Y - representa uma cadeia alquileno linear ou ramificada, sa turada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono e

Z - representa ciano ou um grupo da fórmula /R²

N \r³

-OR⁴, -SO_mR⁵, -COOR⁶, -CONR⁷R⁸ onde

R - representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ari1oxicarbo-76- nilo ou ara 1coxicarboni1 o,

R - representa alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, onde os radicais arilo podem ser substituídos, até 3 vezes, por halogénio, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trif1uorometoxi , iguais ou diferentes,

7 fi ou por um grupo de fórmula -NR R , r6 - representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, ou aralquilo,

7 8

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, m - representa um número 0, 1 ou 2

2 3

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, onde os radicais arilo podem ser substituídos por halogénio, ciano, alquilo, * 'STcõxi ou trif luorometi lo, ou

9 10

- representam um grupo de fórmula -COR ou -S0₂R , em que

R - significa hidrogénio ou

- um grupo NHR¹¹, ou

- significa alquilo ou alcoxi, ou

- significa arilo, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo, onde os referidos radicais podem ser substituídos, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trif1uorometoxi, trif1uorometiltio, amino alquilamino ou dia 1 qui1amino, iguais ou diferentes,

R¹⁰- significa alquilo, que pode ser substituído por halogénio, trif1uorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarboni1 o, ou

- significa arilo, aralquilo ou heteroarilo, onde os referidos radicais podem ser substituídos, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluoro-77metilo, trifluorometoxi, trifluorometíltio, amino, alquilamino, ou dia 1qui1amino , iguais ou diferentes, ou

7 8

- significa um grupo NR R em que

7 8

R e R têm o significado atrás referido e

1 1

R - significa alquilo que é, eventualmente, substituído por ciano, halogénio, trif1uorometilo ou trifluorometoxi , ou

- significa arilo, aralquilo ou heteroarilo, onde os radicais arilo podem ser substituídos, até 3 vezes, por alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trif1uorometi11io , amino, alquilamino ou dialquilamino, iguais ou diferentes, ou onde

2 3

R e R , juntamente com o átomo de azoto formam um composto heterocic1ico da série que consiste em:

onde n - significa um número 1 ou 2 e

1 2

R - representa acilo, alcoxicarbonilo, a 1qui1su1foni1 o, feni1sulfoni1 o , tolilsulfonilo, benzi1su1foni1 o , car bamoilo ou sulfamoilo e dos seus sais, caracterizado por:

a) se aminar, redutivamente, cetonas da fórmula (II):

(II) na qual X tem o significado atrás referido, com aminas das fórmulas (III), (IV) ou (V) /F¹

HN \Υ-Ζ ( III )

H^¹ H₂N-Y-Z (IV) (V) nas quais R , Y e Z têm o significado atrás referido;

b) se fazer compostos da fórmula geral (VI) (vi)

1 2 na qual R e R têm o significado atrás referido, com os agen_ tes de alquilação da fórmula (VII)

L-Y-Z (VII) na qual Y e Z têm o significado atrás referido e L significa um grupo separável usual em agentes de alquilação, ou se alquilar redutivamente os referidos compostos de fórmula (VI) com aldeídos da fórmula (VIII)

OCH-Y (VIII) onde Z tem o significado acima referido e Y¹ é uma cadeia de alquileno, reduzida a um grupo de metileno, ou se fazer reagir os referidos compostos da fórmula (VI) com derivados de ácidos reactivos da fórmula geral (IX)

M-OC-Y ¹ -Z (IX) na qual Y e Z têm o significado atrás referido e M significa um grupo separável usual nos agentes de acilação, tais como cloro, bromo, alcoxi, ariloxi, imidazolilo, tiazolilo, metanossulfoniloxi ou a 1coxicarboni1oxi e se reduzir as amidas de ácido obtidas cataiiticamente, até se obter compostos da fórmula (I) com peróxido de hidrogénio ou como hidretos complexos de metal ;

c) se alquilar compostos da fórmula (X)

-Y-Z (X) na qual X, Y e Z têm o significado atrás referido, com agentes de alquilação da fórmula (XI)

-L (XI) na qual R¹ e L têm o significado atrás referido, ou se alquilar, redutivamente, os referidos compostos da fórmula (X) com aldeidos da fórmula (XII)

R¹³ -CHO (XII)

13 1 na qual R é um radical R , encurtado de um grupo de metileno, ou se fazer reagir os referidos compostos de fórmula (X) com derivados de ácido reactivos da fórmula geral (XIII)

M-CO-R¹³ (XIII)

1 3 na qual R e M tem o significado atrás referido e se reduzir as amidas de ácido obtidas, cataliticamente, até se obter compostos da fórmula (I), com peróxido de hidrogénio ou com hidretos complexos de metal.

2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,3,4,5-tetra-hidrobenzo/c ,d_7indoles , em que

R¹ - representa H, -C^-alquilo ou benzilo,

X - representa H, 0CH₃, OH, SCH₃, F, Cl, Br, CN ou C0NH₂,

Y - representa uma cadeia alquileno, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo até 6 átomos de carbono e

Z - representa ciano, ou

- representa um grupo da fórmula

\R³ , so₂nr⁷b⁸, CONR⁷R⁸ · · -- em que 7 8 R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzilo ou fenet i1 o,

2 3

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo, onde os radicais de fenilo podem ser substituídos por flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, ou

- representam um grupo da fórmula -COR⁹ ou -S0₂R¹⁰, em que

-839 1 1

R - significa hidrogénio ou um grupo NHR , ou

- significa alquilo inferior ou aicoxi inferior, ou

- significa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinoli1 o, benzotiazolilo, benzoxazoliIo, tiazolilo, oxazolilo, isozazolilo ou isotiazoli1 o, cada um dos quais pode, eventualmente, ser substituído por alquilo inferior, aicoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trif1uorometi1 o, dimetilamino ou d i et i1ami no,

R¹0 -significa alquilo inferior que pode, eventualmente, ser substituído por ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou a 1coxicarboni1 o inferior, ou

- significa fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazo1 ilo, benzozazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazoli1 o, cada um dos quais pode, eventua1 mente, ser substituído, por alquilo inferior, aicoxi inferior, “f ΐ'ύό'ΓΤΤί oro, bromo, trif luorometi lo, dimetilamino ou dietilamino, ou

7 8 significa um grupo NR R , em que

7 8

R e R têm o significado atrás referido e

R¹¹- significa alquilo inferior, que é, eventualmente, substituido por ciano, flúor, cloro ou bromo, ou

- significa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1soquinoli1 o, benzotiazoli1 o, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo, cada um dos quais é, eventualmente, substituído por alquilo inferior, aicoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou

2 3

R e R , juntamente com o átomo de hidrogénio, formam um composto heterociclico da série em que n - significa um número 1 ou 2 e os seus sais.

3^â. - Processo, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar 1,3,4,5tetra-hidrobenzo/c,d_7indole, em que

R¹ - representa hidrogénio, metilo, etilo, n(5ropilo ou benzilo,

X - representa H, 0CH₃, OH, SCH₃, F, Cl, CN, C0NH₂,

Y - representa uma cadeia linear de alquiieno, contendo 2 a 4 ãtomos de carbono e

Z - representa ciano, ou

- representa um grupo da fórmula /R²

N \r³

-so₂nr⁷r⁸, -conr⁷r® ou diferentes e em que 7 fi

R e R são iguais

- representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso* ·' ρΊηορϊΙ o , butilo, isobutilo ou butilo terc.,

2 3

R e R são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo, terc., ou

- representam fenilo, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, metilo ou metoxi, ou

9 10

- um grupo -COR ou -S0₂R , em que

9 11

R - significa hidrogénio ou um grupo NHR , ou

- significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ou

- significa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinoli1 o, cada um dos quais é, eventualmente substituído por metilo, metoxi, fluor ou cloro,

1 Ο

R - significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, cada um dos quais ê eventualmente, substituído por flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarboni1 o, isopropoxicarbon11 o, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo, ou

- significa fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, plrimidilo, quinolilo ou isoquinoli1 o, cada um dos quais é, eventualmente, substituído por metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, flúor ou cloro, ou

7 8

- significa um grupo NR R em que

7 8

R e R têm o significado atrás referido e

R - significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo qu isohexilo, cada um dos quais ê, eventualmente, subs._·...... ··(—t-j-tuído por flúor ou cloro, ou

- significa fenilo ou benzilo, cada um dos quais pode ser substituído por flúor, cloro, metilo ou metoxi, ou

2 3

R e R , juntamente com o átomo de hidrogénio, formam um composto heterocic1ico da série em que n - significa um número 1 ou 2 e os seus sais.

4³. - Processo para a preparação de um medicamento caracterizado por se incluir no referido medicamento 1 ,3,4,5-tetra-hidrobenzo/c, d/indoles, de acordo com a reivindicação 1, juntamente com excipientes e solventes farmacêuticamente adequados.

5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se incluir no referido medicamento 0,5 a 90% de peso de 1,3,4,5-tetra-hidrobenzo/l·.djindoles, relativamente à mistura total.

-885^a. - Método para a utilização de 1,3,4,5-tetra-hidrobenzo/c,d7indole, de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de doenças, nomeadamente para o tratamento de perturbações do terizado por se administrar a de fórmula I, sendo a gama de peso corporal, de preferência pora1.

sistema nervoso central, caracum paciente o referido composto dosagem de 0,001 a 20 mg/kg de de 0,01 a 10 mg/kg de peso cor-