PT86702B

PT86702B - Processo para a prepapacao de metano-sulfonamido-fenetilaminas substituidas

Info

Publication number: PT86702B
Application number: PT86702A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson; John Edmund Arrowsmith; Geoffrey Noel Thomas
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-02-07
Filing date: 1988-02-05
Publication date: 1992-04-30
Also published as: GB8702789D0; ATE49598T1; GR3000315T3; ZA883639B; PT86702A; DE3860028D1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE METANO-SULFONAMIDO-FENETILAMINAS SUBSTITUÍDAS e dos seus sais, em que R é

-N0₂; R^ é alquilo C^-C^; e

-NHS0₂(alquil C^C^), -NHg ou ”Het é ura grupo da fórmula:-

ou C_OH_K; It ^{2 5} 4

S ou NR , que, quando um de R e R^J é -NOg’ ch₃ e X é 0,

-NHSO₂(alquil de σ_χ-0_Ε) em que R^ é H ou CH^;

z -Km então o

V’ com outro

Os compostos da fórmula (a), em o que ambos R e R^J são -NHSOg(alquil de 0_χ-0^) são agentes antiarritmicos. Os compostos restantes da fórmula (à) são intermediários sintáticos.

processo de preparação destes compostos consiste, por exemplo, em se fazer reagir um análogo de (à) em que R e -NHg ou -NHSOg(alquil C^-C^) e em que, no grupo Het, R^ e -NHg ou -NHSOg (alquil C^-C^), com a condição de R e R^ não serem ambos -NHSOg(alquil C^-C^), com um cloreto ou brometo de alcano C^-C^-sulfonilo ou com um anidrido alcano C^-C^-sulfónico.

Este invento diz respeito a determinadas sulfonamidas, que são agentes antiarritmicos, e aos intermediários com esse fim.

Os compostos do invento prolongam a duração do potencial da acção no músculo cardíaca e no tecido condutor, e, consequentemente, aumenta a refractividade aos estímulos prematuros. E, por isso, eles são agentes antiarritmicos de Classe III, de acordo com a classificação de Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Ifilliams, Academic Press, 1980). Eles são eficientes nos átrios, nos ventrículos e nos tecidos condutores, tanto in vitro, como in vivo, e são, por isso, proveitosos na prevenção e no tratamento de uma variedade ampla de arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo a fibrilação atrial e ventricular. Visto que eles não alteram a velocidade, à qual os impulsos são conduzidos, eles têm menos propensão, do que os medicamentos correntes (a maior parte da Classe i), para precipitar ou para agravar as arritmias e, também, produzem menos efeitos secundários neurológicos. Alguns dos compostos têm, também alguma actividade inotrópica positiva e, por isso, são particularmente benéficos em doentes com a função de bombagem cardíaca enfraquecida.

E, assim, o invento estabelece compostos da fórmula

(A) e os seus sais, em que R ó -N0₂, -NH₂ ou '-NHSC>₂(alquil C^C^);

# ** **

R é alquilo de

4© ”Het” é um grupo da fórmula:-

em que R² é H, CH^ ou quil C^-C^); e X é 0, com a ressalva de que, outro não é -NHg.

°2^H5^{! R}4 -^N02’ -™2

S ou NR em que R é quando um de R e R ou -NHSOg (alH ou CH^;

é ~Νθ2’ ^errkão o

Os compostos da fórmula (a), em Q que R e R^ são -NHSOg (alquil têm actividade como agentes antiarritmicos. Os compostos restantes são intermediários para a síntese.

E assim, o invento estabelece, também agentes antiarritmicos da fórmula$1

R“

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é -NHSO^ (alquilo de C^-G^);

R^ é alquilo de C^-C^;

e Ilot é um grupo da fórmula:---(I)

em que

X é 0,

R² é H, CH3 S ou NR^ em ou C_OH_K; R⁹ é ²4⁵, que R e II ou

-NHS0 (alquil C^C^); e ch .

rência ^{ou C}2^H5’ é de preferência -NHSO^CH^ e

Nos compostos (l), R © de prefe-NHSOgCI^, R¹ é de preferência CII„ ou 0_ΛΗ„, R² é de preferência H ou CII^, R⁹X é de preferência 0 ou S.

_Λ substituinte R^ está, de preferência na posição 6 ou 7, quando Ilet” contém um grupo de quinolilo, na posição 5 ou 6 nos outros casos (isto é, quando o anel de benzeno está condensado com heterociclo de 5 membros).

Os compostos individuais preferidos têm as fórmulas

NHSO₂CH₃

(IB) .

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (i) incluem os sais de adição de ácidos formados com ácidos que formam sais de adição de ácidos formados com ácidos que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais cloridrato, bromidrato, iodidrato sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, benzoato, metanossulfonato, besilato e p-toluenossulfonato’♦ Os sais são preparáveis pelas técnicas convencionais.

Para a avaliação dos efeitos dos compostos na refractividade atrial, hemiátrios direitos de porquinhos da índia são instalados num banho contendo uma solução salina fisiológica, e uma extremidade é ligada a um transdutor de força. Os tecidos são estimulados a 1 Hz, empregando-se eléctrodos de campo. 0 periodo refractário efecti vo (ERP) é medido pela introdução de estímulos prematuros (Sg) após cada oitavo estímulo básico (S^). 0 intervalo de acoplamento S^Sg é aumentado, gradualmente, até que Sg dó origem reprodutivamente a uma reacção prolongada. Isto é definido como o ERP. A concentração do composto, exigida para aumentar o ERP em 25% (EDg^), é, era seguida,determinada.

ERP é, também medido nos músculos papilares direitos do por quinho da índia, incubado na solução salina fisiológica^ Os músculos são estimulados numa extremidade, empregando-se os eléctrodos bipolares, e o electrograma propagado é registado na extremidade oposta, por meio de um eléctrodo de superfície unipolar. ERP é determinado como no precedente, empregando-se a técnica de extraestimulo. 0 tempo da condução é obtido a partir de um osciloscópio de acumulação digital, medindo-se

Os ERP atriais e ventriculares são o intervalo entre o artefacto do estimulo e o pico do electrograma (isto é, o tempo exigido para o impulso percorrer ao longo do comprimento do músculo).

também, medidos em cães anestesiados ou cônscios, pela técnica de extraestímulos, enquanto o átrio ou o ventrículo direito está a ser medido a um ritmo constante.

Os compostos da fórmula (i) podem ser administrados isoladamente, mas, geralmente, são administrados de mistura com um veiculo farmacêutico, seleccionado em atenção a via pretendida da administração e a pratica farmacêutica normalizada. Eles podem ser administrados tanto aos doentes que sofrem de arritmias, como profilaticamente, àqueles que provavelmente virão a desenvolver as arritmias. Por exemplo, eles podem ser administrados por via oral, na modalidade de comprimidos, contendo excipientes tais como o amido da lactose, ou em cápsulas, quer isoladamente, quer de mistura com excipientes, ou na modalidade de elixires ou de suspensões, contendo agentes aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para a administração parenterica eles são melhor empregados na modalidade de uma solução aquosa esterilizada, que pode conter outros solutos, por exemplo, sais ou glucose suficientes, para tornar isotónica a solução.

Para a administração a um homem, no tratamento curativo ou profiláctico de doenças cardiacas tal como as arritmias ventricular e supraventricular, incluindo a fibrilação atrial e ventricular é de admitir que as doses orais dos compostos da fórmula (i) se situem na gama de 2 a 150 mg, por dia, tomadas em e até 4 doses divididas por dia, para um doente adulto médio (70 kg). As doses para a administração intravenosa é de supor que se situem na gama de 1,0 a 20 mg, por dose única, como for exigido. Uma arritmia cardíaca grave é tratada, de preferência, pela via intravenosa, com a finalidade de se efectuar uma transformação rápida no ritmo normal. Deste modo, para um doente adulto típico, comprimidos ou cápsulas, individuais, podem

conter de 2 a 50 mg do composto activo, num veiculo ou transportador farmacêuticamente aceitável adequado. As variações podem surgir, dependentes do peso ou da doença do paciente a ser tratado, como é sabido dos peritos médicos.

I E, assim, o invento em consideração estabelece uma composição farmacêutica, constituída por ura composto da fórmula (i), como ficou estabelecido no precedente, ou por um seu sal farmacêuticamente aceitável, | em conjunto com um diluente ou com um veiculo, farmaceuti) camente aceitáveis.

invento estabelece, também, um processo para impedir, ou para reduzir as arritmias cardíacas, no ser humano, o qual ó constituído pela administração ao referido ser humano, de uma quantidade eficiente de um composto da fórmula (l), ou de ura seu sal farmacêuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica como foi estabelecido no precedente.

invento estabelece, ainda, um composto da fórmula (i), ou um seu sal farmacêuticamente I aceitável, para emprego como um medicamento, particularmente para o emprego como um agente antiarritmico.

invento estabelece, também, o emprego de um composto da fórmula (i), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento, para a prevenção, ou para a redução, das arritmias cardíacas.

Os compostos da fórmula (i) podem ser preparados pelas vias gerais, que se seguem:(1) A primeira via envolve a acilação de um composto da O fórmula (a), na qual R e/ou R^J é -NH^, empregando-se um cloreto ou um brometo, de alcano C^-C^-sulfonilo ou um anidrido alcano C^-C^-sulfónico. Quando R e R^ são -NH^, como ó evidente serão necessários pelo menos dois equivalentes do agente da acilação, e, também como é evidente, R e R , no produto final serão o mesmo.

A reacção e levada a efeito, tipicamente, à temperatura ambiente, e, facultativamente, na presença de um receptor de ácidos, tal como a piridina, a trietilamina, o carbonato de potássio ou o bicarbonato de sódio. A presença de um receptor de ácidos, é particularmente, proveitosa, quando se emprega um cloreto ou um brometo de alcanossulfonilo. tí de facto, particularmente conveniente levar-se a efeito a reacção, com um cloreto de alcanossulf onilo em piridina. 0 produto da fórmula (l) pode em seguida, ser isolado e purificado, pelos meios convencionais.

As substâncias de partida, para esta reacção da acilação, são disponíveis convencionalmente por exemplo como se segue:10-

^K2^CO3' ^refluxo, solvente orgânico (a)

Q-CH₀-Het

4.

hidrogenação catalítica H_?/Raney Ni/50 çsi = 344 kPa)

R

R e Het” são o que ficou estabelecido para a fórmula (i), e Q é um grupo separável tal como cloro, bromo, iodo ou meta nossulfoniloxi.

(b)

+ RNH-CHg-Het

K₂CO₃, refluxo, solvente orgânico

Hidrogenação catalítica (e.g. Hg/Raney Ni/344 kPa)

V

(CHg)₂-N-CH₉-Het

R, Het e Q. são o que ficou estabelecido em (a), no precedente.

(c) As vias (a) e (b) podem, também, ser levadas a efeito empregando-se materiais de partida em que o substituinte R^ em Het” é nitro, em vez de alcano C^-C^-sulfonamido θχ”θΖ(.» Produzindo-se deste modo, um intermediário di-nitro que pode ser reduzido por hidrogenação catalítica a um material de partida di-amino, isto é, um material de partida da fórmula (a), em que tanto R, como R^J são amino.

e (d) (alquilo de so_oNH

Refluxo, solvente orgânico (alquilo dg so NH ^C1~^C4 ²

Hidrogenação catalítica (e.g. Hg/Raney Ni/50 psi = 344 ’<Pa) (alquilo dq gQ

C ~c 2

Π ^C4

R é alquilo de C^-C^, Hei” na primeira fase é um heterociclo substituído, com nitro, como ficou estabelecido para a fórmula (à), e Q é um grupo de partida, como ficou estabelecido em (a) no precedente.

Os materiais de partida, empregados em (a), até (d), são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados pelas técnicas convencionais, por exemplo, pelas técnicas expostas nas Preparações que se seguem.

(2) A segunda via, para os compostos (i), pode ser representada, como se segue:

(alquilo de

(D

RNH-CH Compostos (t)

R^^- é alquilo de C^-C^, “Het”, é o que ficou estabelecido para a fórmula (l), e Q é um grupo separável, tal como cloro, bromo, iodo, alcano C^-C^-sulfoniloxi (de preferência o metanossulfoniloxi), benzenossulfoniloxi ou toluenossulfoniloxi. A reacção ó levada a efeito, tipicamente num solvente orgânico, até a temperatura do refluxo. É preferível levar a efeito a reacção sob o refluxo. A presehça de um receptor de ácidos é facultativa, mas é o mais proveitosa quando Q e Cl, Br ou I, Os receptores de ácidos típicos são a piridina, a trietilamina, o carbonato de potássio e o bicarbonato de sódio. Os materiais de partida são, mais uma vez, compostos conhecidos, ou podem ser obtidos convencionalmente

Os exemplos que se seguem, em que todas as temperaturas são em graus Centígrados, tornam clara a preparação dos compostos da fórmula (l)sEXEMPLO 1

N-Metil-N-(3-metil-5-metanossulfonamidobenzofur-2-ilmetil)-4-metanossulfonamidofenetilamina

Adicionou-se o cloreto de metanossulfonilo (o,21 g, 1,85 mmole), gota a gota e lentamente, a uma solução de N-metil-N-(3-m®til-5~aminobenzofur-2-ilmetil)-4-metanossulfonamidofenetilamina (veja a Preparação 10B- 0,78, 1,68 mmole) em piridina (7 ml), e a solução foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente, durante 60 horas, 0 solvente foi evaporado e o residuo foi triturado com tolueno. 0 tolueno foi decantado, o residuo foi agitado com o bicarbonato de sódio aquoso, e o precipitado foi reco lhido por filtração e foi recristalizado a partir de metanol, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 0,38 g, com o ponto de fusão de 14-22 a 143⁹,5

Análise de em percentagem:

Verificada: C 54,4; H 5,8; N 9,1;

Calculada: C 5^,2; H 5,85; N 9,0

EXEMPLO 2

N-Metil-N- (5-metanossulf onamidobenzof ur^-ilmetilj^-metanossulf onamidofenetilamina

NH

cloreto de metanossulfonilo (0,76 g, 6,6 mmole) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de N-metil-N-(5-aminobenzofur-2-ilmetil)-4-aminofenetilamina (veja Preparação 3 - 0,9 g, 3,’θ mmole) em piridina (25 ml) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. 0 solvente foi, em seguida, evaporado, e o residuo foi diluído com o bicarbonato de sódio aquoso, e foi extraído por três vezes, com o cloreto de metileno. Os extractos orgânicos reunidos foram secos (MgSO^) e foram evaporados, e o residuo foi purificado pela cromatografia sobre silica, eluindo-se com o acetato de etilo. As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas, e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol, dando origem ao composto em epígrafe, com uma produção de 0,35 g e com o ponto de fusão de 177² a 179 ².

em percentagem:

Verificada: C 53,2; H 5,7; N 9,0

Calculada: C 53,2; H, 5,6; N 9,3

EXEMPLO 3

N-Metil-N-(5-metanossulfonamidobenzoxazol-2-ilmetil)-4—metanossulfonamidofenetilamina

cloreto de metanossulfonilo (0,38 St 3,3 mmole) e a N-metil-N-(5-aminobenzoxazol-2-ilmetil)-4-aminofenetilamina (veja Preparação 1 C - 0,4-5 g, 1,5 mmole) em piridina (20 ml) reagindo em conjunto, sob condições semelhnates às do Exemplo 2, deram origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,25 S a partir de e com o ponto de fusão de 174^ a 1762,

Análise de C^H^N^O^Sg, em percentagem:

Verificada: C 50,4; II 5,1; N 12,4

Calculada: C 50,4; H 5,35; N 12;4

EXEMPLO 4

N-Me t i1-N-(6-metano s sulfonamidobenzofur-2-1lme t i1)-4-me t ano ssulfonamidofenetilamina

cloreto de metanossulfonilo (0,21 g, 1,8 mmole) e N-metil-N-(ó-aminobenzo:fur-2-ilmetil) -4-aminofenetilamina (veja a Preparação 2 - 0,24 g, 0,82 mmole) em piridina ( 3 ml), reagindo em conjunto sob condições semelhantes às do Exemplo 2, deram origem ao composto em epígrafe, como um óleo, com a produção de 0,18 g.

em percentagem:

Calculada: C 53,2; H 5,6; N 9,3

Verificada: C 53,0; H 5,7; N 9,1

EXEMPLO 5

N-Metil-N-(6-metanossulfonamidoquinol-2-ilmetil)-4-metanoss uIfonamidofenet ilamina

cloreto de metanossulfonilo (0,15 g, 1,3 mmole) e N-metil-N-(6-aminoquinol-2-ilmetil)-4-aminofenetilamina (veja Preparação 4 - 0,17 g, 0,37 mmole) em piridina (20 ml), reagindo em conjunto, sob condições semelhantes às do Exemplo 2, deram origem ao composto em epígrafe, com a produção de 0,70 g a partir de acetato de etilo, com o ponto de fusão de 163⁹ a 165⁹.

Análise de Cg^Hg^N^O^S, em percentagem:

Verificada: C 54,3; H 5,45; N 12,1;

Calculada: C 54,5; H 5,7; N 12,1

EXEMPLOó

N-Metil-N-/5-metanossulfonamido~2-benzo/b 7^1θηχlmeti17-4-me t ano s s ulfonamidofene tilamina

tratamento de N-metil-N-(5~ami no-2-benzo/ b_7tienilmetil)-4-aminofenetilamina (o,26 g - veja Preparação 13), com o cloreto de metanossulfonilo (0,23 g ) em piridina, de acordo com o processo do Exemplo 2, deu origem ao composto em epígrafe, (0,167 g), com o ponto de fusão de 175² a 177².

Análise de em percentagem:

Verificada: C 50,99; H 5,39; N 8,93;

Calculada: C 51,37; H 5,39; N 8,99

EXEMPLO 7

Cloridrato de N-etil-N-(ó-metanossulfonamidoquinol-2-ilmeti1)-4-metanossulfonamidofenetilamina

cloreto de metanossulfonilo (0,1 g, 1,29 mmole) foi feito reagir com a N-etil-N-(6-aminoquino3 -2-ilmetil)-4-metanossulf onamidof ene ti lamina (ve^ja a Preparação 11 B - 0,51 g, 1,23 mmole) em piridina, de modo semelhante ao do processo do Exemplo 2, dando origem à base livre do composto em epígrafe, como uma goma. A goma foi dissolvida em acetato de etilo, e a solução foi diluida com cloreto de hidrogénio etéreo e foi evaporada até a secura. 0 residuo foi triturado com eter, dando origem ao composto em epígrafe, como uma espuma, com a produção de 0,06 g, com o ponto de 962.

Anaíise de ^C22^H28^N4°4^S2’^HC:L*^H2⁰ ’ em percentagem:

Verificada: C 5θ,2; H 5,5; N 10,0

Calculada: C 4-9,75; H 5,9; N 10,5

EXEMPLO 8

N- ( 6-Metanossulfonamido-2-quinolilmetil)-N-metil-4-metanossulfonamidofeneti lamina

4- /2- (Me ti lamino) e t i 17me t anos s u 1fonanilida (0,228 g, 1 mmole - veja a Preparação 14 (b) e 2-clorometil-6-metanossulfonamidoquinolina (0,135 g, 0,5 mmole - veja a Preparação 12 (D)), foram aquecidas numa solução de etanol (5 ml), ao refluxo, durante 4 horas. 0 solvente foi, em seguida, evaporado in vacuo, e o residuo foi dissolvido em cloreto de metileno, foi lavado com água, foi seco (MgSO^), foi filtrado e foi evaporado in vacuo, A goma resultante foi purificada pela cromatografia de coluna, sobre silica, eluindo-se com o cloreto de metileno contendo metanol (0% até 1%). As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas in vacuo, dando origem a uma I espuma, que cristalizou a partir de etanol, com a produção do composto em epigrafe de 0,45 g, com o ponto de fusão de 1652 a 1662, confirmado, espectroscopicamente, como sendo idêntico ao produto do Exemplo 5.

As Preparações que se seguem, nas quais todas as temperaturas são em graus Centígrados, revelam a preparação dos materiais de partida novos:Preparação 1 (A) 2-Clorometi1-5-nitrobenzoxazole

2-Amino-4-nitrofenol (10 g, 65 mmole) e cloridrato de cloroacetimidato de etilo (15,4 g. 97,5 mmole) foram aquecidos à temperatura de refluxo, em etanol (100 ml), durante 18 horas. 0 solvente foi, em seguida removido por evaporação in vácuo. e o residuo foi cristalizado novamente em etanol, dando origem ao composto em epígrafe com uma produção de 9,0 g e com um ponto de fusão de 2162 a 217®.

Análise de CgH^ClNgO^, em percentagem:

Verificada: C 45,15; H 2,3; N 13,25; Calculada: C 45,2; H 2,4; 'N 13,2 ( Β ) N-Meti1-Ν- ( 5-nit robenzoxazo 1-2-1 lmet11)-4-nitrofeneti1-

amina

Cl

NH

2-0 lorometil-5-nitrobenzoxazol (2,85 g, 13,4 mmole), N-metil-4-nitrofenetilamina (j.O.C., i /~195ú 7, 21, ^5) (2,2 g, 12,2 mmole), carbonato de potásssio (1,85 g, 13,4 mmole) e iodeto de sódio (2,0, 13,4 mmole) foram aquecidos, sob o refluxo, em acetonitrilo (50 ml), durante 3 dias. 0 solvente foi, em seguida, evaporado, e o residuo foi diluido com água e foi extraido por três vezes com o cloreto de metileno. Os extrxctos orgânicos reunidos foram lavados com água, foram secos foram filtrados e foram evaporados até à secura. 0 óleo resultante foi diluido com éter, e o sobrenadante foi decantado e foi evaporado até a secura, dando origem a um sólido alaranjado, que foi recristalizado a partir de isopropanol, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,80 g.

’Η-R.m.n. (CDC^): = 8,6 (d, 1H)j 8,3 (dd, 1H); 8,1 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,35 (d, 2H); 3,95 (s, 211); 2,95 (q, 2H);

2,85 (q, 2H); 2,5 (s, 3H) p.p.m.

(C) N-Metil-Ii-(5-aminobenzoxazol-2-ilmetil)-4-aminofenetilamina

N-Metil-N-(5-nitrobenzoxazol-2-ilmetil)-4-nitrofenetilamina (0,78 g, 2,2 mmole) em etanol (50 ml) contendo níquel de Raney (0,1 g), foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi = 3^,7 kPa), durante 18 horas, decorridas as quais aaiálise cromatográfica de camada fina revelou que tòdo o material de partida tinha sido consumido /“placas de cromatografia de silica, empregando cloreto de metileno/metano1 (19:1) como solvente_7. A mistura da reacção foi, em seguida, filtrada e foi evaporada, dando origem a um óleo, que foi azeotropado com tolueno e foi triturado com éter. 0 éter decantado foi evaporado dando origem ao composto em epigrafe como um óleo, que foi empregado directamente, sem qualquer purificação ulterior, com a produção de 0,4-5 g»

HR.m.n. (CDC1 ) :$ = 7,25 (d, 1H); 6,95 (dd, 3H); 6,65 (dd, 1H); 6,6 (d, 2H); 3,85 (s, 2H);

2,7 (s, 4ll); 2,4 (s, 3H).

Preparações 2 a 4

Os compostos das Preparações 2 e foram preparados de um modo semelhante ao da Preparação (θ), pela redução dos correspondentes compostos di-nitro (veja Preparações 6 e 5), empregando-se II^/Níquel de Raney/ /etanol/50 p.s.i./temperatura ambiente, empregando-se tempos de reacção de 4 e 17 horas, respectivamente. 0 composto da Preparação 4 foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 1(C), mas empregando-se H^/Pd/C em etanol, a 30 p.s.i. , durante 3 horas, constituindo o material de partida di-nitro relevante o objecto da Preparação 8.

p.s.í.são equivalentes a 206,8 kPa, e 50 p.s.i. a 344.7 kPa.

Preparação 5 (a) 4-(lsopropillidenoaminoxi)nitrobenzeno

Uma solução de propanona-oxima (30 g_t 0,4 mmole) em tetra-hidrofurano seco (300 ml) foi adicionada, lentamente, a uma suspensão de hidreto de sódio (10,8 g, 0,45 mmole) em tetra-hidrofurano seco (50 ml). Depois de se ter completado o desenvolvimento de gás, dimetilssulfóxido (100 ml) e 4-fluoronitrobenzeno (57,85 g, 0,41 mole) foram adicionados, e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reacção foi, em seguida derramada em água, e foi extraida, por três vezes, com éter. Os extractos de éter reunidos foram lavados com água, foram secos (MgSO^) e foram evaporados, dando origem ao composto em epígrafe, que foi granulado em hexano e foi filtrado, com a produção de 67 g. Uma amostra (7 g) foi recristalizada a partir de etanol, com a produção de 5 g e tinha o ponto de fusão de 104® a 10ós.

Análise de Ο^Η^θΝ^Ο^, em percentagem:

Verificada: C 55,6; II 5,05; N 14,35;

Calculada: C 55,7; H 5,2; N 14,4 : -29.

(Β) 2-Meti1-5-nitrobenzofurano

Adicionou-se 4-(isopropilidenoaminoxi)nitrobenzeno (60 g, 0,309 mole) ao ácido acético cristalizado (530 ml) contendo cloreto de hidrogénio gasoso ( 25 g), θ a mistura foi aquecida a 1002, durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi azeotropado com ciclo-hexano, dando origem a um óleo, que foi diluido com água e foi extraido, por três vezes, com o cloreto de metileno. Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 10^ e água, foram secos (MgSO^) e foram evaporados, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 46 g. Uma amostra ( 5 g) foi recristalizada a partir de isopropanol, com a produção de 2,5 g ® tinha o ponto de fusão de 93^ρ a 95⁹.

Análise de C^Ií^NO^, em percentagem: Verificada: C 61,2; H 4,1; N 7,9 Calculada: C 61,0; H 4,0; N 7,9

(C) 2-Bromoetil-5-nitrobenzofurano

Adicionou-se N-bromosuccinimida (1,1 gramas, 6,2 mmoles), parcela por parcela, a uma solução de 2-metil-5-nitrobenzofurano (1,0 g, 5,6 mmole) e peróxido de benzoílo (50 mg) em tetracloreto de carbono (50 ml), e a s

mistura da reacção foi aquecida a temperatura do refluxo, durante 6 horas, na presença de luz resplandecente. A mistura da reacção foi, em seguida, arrefecida e foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura. 0 residuo foi recristalizado a partir de éter de petroleo, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 0,75 g e com o ponto de fusão de 96⁹ a 98⁹.

Análise de C^II^BrNO^, em percentagem:

Verificada: C 41,7; H 2,4; N 5,3

Calculada: C 42,2; H 2,4; N 5,5

(d) N-Metil-N-(.5-nitrobenzofur-2-ilmetil)-4-nitrof enetilamina

N-Meti1-4-ni trof ene tilamina ( 0,41 g, 2,3 mmole), 2-bromometil-5-nitrobenzofurano(0,66 g, 2,6 mmole), iodeto de sódio (0,39 g, 2,6 mmole) e carbonato de potássio (0,36 g, 2,6 mmole) foram aquecidos a temperatura do refluxo, em acetonitrilo (5θ ml), durante 8 dias. 0 solvente foi, em seguida, evaporado adicionou-se-llie água e a mistura foi extraida, por três vezes, com o cloreto de metileno. Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com ggua, foram secos (MgSO^) e foram evaporados, dando origem a um semi-sólido que foi recristalizado a partir de isopropanol, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 380 mg.

•H R.m.n. (DMSO/TFA) : = 8,75 (s, lll); 8,3 (d, Ui); 8,2 (d, 2H); 7,9 (d, líl); 7,6 (d, 2H); 7,45 (s, III); 4,75 (t, 2H);

3,2 (t, 2H); 2,9 (s, 2H); 2,5 (s, 3H).

Preparação 6 (a) 2-^Bromometil-6-nitrobenzofurano

Adicionou-se N-bromossuccinimida (NBS) (1,11 gramas, 6,2 mmoles) a uma solução de 2-metil-6-nitrobenzofurano (1,00 g, 5,65 mmole) e azobisibutironitrilo (20 mg) em tetracloreto de carbono, e a mistura foi aquecida a temperatura de refluxo, durante 1,5 horas na presença de uma luz brilhante. 0 solvente foi, em seguida, evaporado, e o residuo foi dissolvido em cloreto de metileno, foi lavado com água, foi seco (MgSO^), foi evaporado até a secura, e foi purificado pela cromatografia de coluna sobre silica, eluindo com o cloreto de inetileno/hexano (7í3)· As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 1,43 g. A Π-R.m.n. revelou claramente que o produto continha 20¾ de 2-dibromometi 1-6-nitrobenzo.furano; não obstante, não foi considerado necessário remover esta substância e o produto foi empregado directamente, sem qualquer purificação.

(b) N-Metil-N-(6-nitrobenzoxazol-2-ilmetil)-4- nitrofenetilamina

CH_

N-Meti1-4-nitrofene tilamina (0,84 g, ^,7 mmole), 2-bromoine ti 1-6-nitrobenzof urano (1,2 g, 4,7 mmole), iodeto de sódio (0,7 g, 4,7 mmole) e carbonato de potássio (0,71 g, 5,2 mmole) foram aquecidos em acetonitrilo à temperatura de refluxo, durante 18 horas. A mistura da reacção arrefecida foi, em seguida, filtrada e o filtrado foi evaporado ate a secura e purificado pela cromatografia sobre silica, eluindo-se com o cloreto de metileno/hexano (1:1), seguido de cloreto de metileno/metanol (19:1). As fracções contendo o pro&uto foram reunidas e foram evaporadas, e o residuo foi tratado com carvão vegetal descorante em etanol, para proporcionar um óleo, que se solidificou ao repousar. A recristalização do sólido a partir.de etanol/ /cloreto de metileno deu origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,27 g e com o ponto de fusão de 69² a 69,5^S.

Análise de C

em percentagem:

Verificada: C 60,8; H 4,8; N 11,8

Calculada: C 60,8; H 4,8; N 11,8 •H.R.m.n. (0001^):^ = 8,3 (s, Hl); 8,15 (dd, 1H); 8,1 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,35 (d, 2H); 6,65 (s, 1H); 3,8 (s, 2Il);

2,95 (t, 3H); 2,75 (t, 3H); 2,4 (s, 3H).

Preparação 7 ( A ) 2-Hidroximet i 1- 3 - me t i 1- 5 -ni t r ob enzofurano

Diborano q _n ² >^H3

OH

Diborano 1 Molar em tetra-hidrofurano (18,0 ml, 18,0 mmole) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma suspensão de ácido 3-metil-5-nitrobenzofuran-2-carboxilico (1,1 g, 5 mmole) em tetra-hidrofurano a 02. Continuou-se a agitação a 02, durante 3° minutos, e, em seguida, à temperatura ambiente, durante 18 horas momento em que uma segunda porção de diborano (5,0 ml) se adicionou e a mistura de reacção foi submetida a ultra-sons durante 2,5 horas. Em seguida, adicionou-se, cuidadosamente, o metanol a mistura da reacção, e o solvente foi removido por evaporação. 0 residuo foi recolhido em acetato de etilo, foi lavado com o bicarbonato de sódio aquoso e foi seco (MgSO^), e o solvente foi removido por evaporação in vacuo e foi purifica do pela cromatografia de coluna sobro sílica, eluindo com o cloreto de metileno. As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas, dando o composto em epígrafe, com a produção de 0,96 g. Uma amostra foi recristalisada a partir de acetato de etilo, e tinha o ponto de fusão de 149® a 1502.

Análise de Ο^θΗ^ΝΟ^, em percentagem:

Verificada: C 57,9; H 4,2; N 6,7

Calculada: C 58,0; H 4,4; N 6,8 (B) 2-Clorornet i1-3-meti1-5-nit robenzofurano

Adicionou-se gota a gota e lentamente, o cloreto de tionilo (1,48 g, 12,4 mmole), a uma solução de 2-hidroximetil-3-metil-5-nitrobenzofurano (0,86 g, 4,15 mmole), em cloreto de metileno (10 ml) e piridina (2 gotas), e a mistura foi agitada, a temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura de reacção foi, em seguida, diluida com água, a fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi novamente extraída com o cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com o bicarbonato de sódio aquoso e foram secas (Na^SO^) h o solvente foi evaporado dando

origem ao composto em epígrafe, com a produção de 0,93 g. Uma porção foi recristalizada a partir de etanol e tinha o ponto de fusão de 1412 a 142^a.

Análise de C^EgClNO^, em percentagem:

Verificada: C 52,95; H 3,7; N 6,0

Calculada: C 53,2; H 3,6; N 6,2

Preparação 8

N-Metil-N-( 6-nitroquinol-2-ilmetil)-4-nitrofenetilamina

N-Meti1-4-ni t rofene tilamina (0,39 g, 2,15 mmole) e 2-clorometil-6~nitroquinolina (θ,4θ g, 2,1 mmole) foram aquecidas, à temperatura do refluxo, em etanol (30 ml), durante 6 horas. 0 solvente foi, em seguida, evaporado, e o residuo foi diluido com o ácido clorídrico a 2M e foi extraído com o cloreto de metileno. 0 estrato aquo-

so foi basificado com o carbonato de sódio aquoso ( a pH cerca de 12) e foi extraido, por três vezes, com o cloreto de metileno. Estes últimos extractos orgânicos foram reunidos, foram secos (MgSO^) e foram evaporados, dando origem a um óleo, que foi purificado pela cromatografia de coluna sobre silica, eluindo com o cloreto de metileno, contendo metanol (0$ até 1%). As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas, dando origem a um sólido, que foi recristalizado a partir de etanol, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 0,21 g e com o ponto de fusão de 10M a 1O5⁹.

em percentagem:

Verificada: C 62,4; Ií 4,7; N 15,2

Calculada: C 62,3; H 4,95; N 15,3

Ή-R.m.n. (CDCl^): 8,9 (d, III); 8,5 (dd, III);

8,3-8,1 (m, 3H); 7,6 (d, IH);

7,35 (d, III); 3,95 (s, 2H); 3,0 (t, 2H); 2,8 (t, 2Il); 2,4 (s, 3Π).

Preparação 9

(á) Mesilato de 4-metanossulfonamidofenetilo

	ΓΓ	OH CH₃SO₂CL	_	A	^^OS0₂CH₃
y h₂n		Piridina	Z J CH-SO,N H

O cloreto de metanossulfonilo (146,6 g, 1,28 mmole) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de álcool 4-aminofenetxlico (82,3 g, 0,6 mole) em piridina (700 ml), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura da reacção foi, em seguida, derramada em água (700 ml), e o precipitado foi recolhido por filtração, foi lavado com água, foi seco e foi recristalizado a partir de acetato de etilo, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 31 S ® o ponto de fusão de 1342 a 1362. Mais 14,5 S do produto foram obtidos, pela concentração dos líquidos-mãe in vacuo.

(b) N-Benzil-N-etil-4-metanossulfonamidofenetilamina

OSOgCH^ | PhCH^NHEt

H

mesilato de 4-metanossulfonamidofenetilo (10 g, 34 mmole) e N-etilbenzilamina (10 ml, 67 mmole) foram aquecidos à temperatura do refluxo, em etanol (80 ml), durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi recolhido em ácido clorídrico 2M e foi lavado, por duas vezes, com o cloreto de metileno. A camada aquosa foi basifiçada com o bicarbonato de sódio ( a pH cerca de 12) e foi extraído com o cloreto de metileno. Este último extracto orgânico foi seco (MgSO^) e foi evaporado, dando origem a um óleo, que solidificou quando triturado com o éter di-isopropilico. 0 sólido foi separado por filtração e rejeitado, e o filtrado foi evaporado in vacuo, dando origem ao composto em epígrafe como um óleo, com a produção de 4,4 g.

Ή-R.m.n. (CDCl^): =

7,2 (s, 5H); 7,05 (s, 4H); 3,6 (s, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,70 (s, 4H); 2,40 (q, 2H); 1,1 (t,3Ii) (c)N-Etil-4-metanossulfonamidofenetilamina

CH SO„N

CH„CH

N-Benzi1-Ν-eti1-4-me tanos su lfonamidofenetilamina (4,3 g, 12,9 mmole) foi agitada, sob uma atmosfera de hidrogénio (50 p.s.i. = 344,7 KPa), em etanol (50 ml) contendo a 10% Pd/C (0,5 g) durante 5 horas. A mistura foi, em seguida, filtrada e foi evaporada, e o residuo foi triturado com éter, dando origem ao composto em epigrafe com a produção de 2,6 g e com o ponto de fusão de 125⁹ a 128 ⁹ *

R.m.n. (CDC1₃/DMSO): = 7,06 (s, 4lí), 4,9 (s, 2H); 2,86 (s, 2Il); 2,8 (s, 2Il); 2,65 (q, 2Il); 1,05 (t, 3H).

Preparação 10 (a) N-Metil-N-(3~metil-5-nitrobenzofur-2-ilmetil)-4-metanossulfonamidofenetilamina f^H3

N-Metil-4-metanossulfonamidofeneti lamina (1,66 g, 7,3 mmole) e 2-clorometil-3-metil-5“nitrobenzofurano (veja Preparação 7B - 0,82 g, 3,6 mmole) foram aquecidos à temperatura do refluxo, em etanol (20 ml) durante 3 horas. 0 solvente foi, em seguida, evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com o cloreto de metileno/hexano, seguido de cloreto de metileno contendo metanol (0$ até 5$). As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol, dando roigem ao composto em epígrafe, cora a produção de 1,52 g e com o ponto de fusão de 1249 _a 124,5².

em percentagem:

Verificada: 0 57,7; H 5,65; N 10,0

Calculada: 0 57,5; H 5,55; N 10,1

Ή-R.m.n. (CDCl^): = 8,45 (d, 1H); 8,25 (dd, lll); 7,5 (d, III); 7,2 (q, 4íl); 3,8 (s, 2Il) ;

3,05 (s, 3H); 2,9 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 2,4 (s, 3H(_; 2,35 (s, 3H).

I ί

I (b) N-Metil-N-(3-nietil-5“aminobenzofur-2-ilmetil)-4-metano s sulfonamidofene tilamina

A hidrogenação catalitica do produto da parte (à) (o, 7 g), de um modo semelhante ao da Preparação 1(C), com um tempo de reacção de 4 horas, deu origem ao composto em epígrafe (0,65 g).

Ή-R.m.n. (CD₃0d):^= 7,25 (m, 6ll); 6,9 (d, 1H); 6,8 (dd, III); 3,8 (s, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,9 (m“, 2H); 2,7 (m, 2H) ;

2,4 (s, 3H); 2,35 (s, 3H)

Preparação 11

(a) N-Etil-N-(6-nitroquinol-2-ilmetil)-4-metanossulfonamidofenetilamina

N-Etil-4—metanossulfonamidofenetilamina (veja Preparação 9 (c) - 1,7 St Ί,θ mmole) e 2-clorometil-6-nitroquinolina (0,78 g, 4.1 mmole) foram aquecidas a temperatura do refluxo, em etanol (50 ml), durante 4 horas. 0 solvente foi, em seguida, evaporado e o residuo foi diluido com o bicarbonato de sódio aquoso e foi extraído com o cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca (MgSO^) e foi evaporada e o residuo foi purificado pela cromatografia de colune, sobre silica eluindo-se com o cloreto de metileno. As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas, dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo com a produção de 0,56 g.

Ή-R.m.n. (0001^):^ = 8,6 (d, III); 8,3-8,0.(m,: 2Ií); 7,6 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,0 (s, 4h),‘

3,9 (s‘, 2H); 2,9 (s, 2H); 2,7 (s, 2Il); 2,65 (q, 2H); 1,05 (t, 3H).

(b) N-Etil-N-(6-aminoquinol-2-ilmetil)-4-metanossulfonamidofenetilamina

produto da parte (a) (0,55 g) foi hidrogenado cataliticamente, de um modo semelhante ao da Preparação l(c), mas empregando-se Hg sobre Pd a 5% sobre o C, em acetato de etilo, a 15 p.s.i. (103,4 KPa), durante 3 horas, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,51 g.

Ή-R.m.n. (cDC1₃) : 7,7 (d, lll); 7,5 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,9 (broad s, 5H); 6,65 (d, 1H); 3,75(s, 2H); 2,95 (s, 3Il)j 2,6 (s, 4-H); 2,5 (q, 2H)j 0,95 (t, 3H).

Preparação 12 (a) 6-Amino-2-metilquinolina

2-Metil-6-nitroquinolina (18,8 g) foi agitada, sob uma atmosfera de hidrogénio, a 3θ p.s.i. (equivalente a 2θ6,8 KPa6 ), durante 2 horas, numa solução de etanol contendo 5$ de Pd/C. 0 catalisador foi, em seguida removido por filtração, o filtrado foi evaporado até um pequeno volume in vacuo, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, foi lavado com etanol e éter, e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 13,2 g e com o ponto de fusão de 1882 _a 1892,

Análise de ^Ο1Ο^Η1Ο^Ν ₂’ em percentagem:

Verificada: C 75,7; H 6,4; N 17,6

Calculada: C 75,9; H 6,4; N 17,7 (b) 6-Metanossulfonamido-2-metilquinolina

cloreto de metanossulfonilo (6,2 ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solição em agitação de 6-amino-2-metilquinolina (12,5 g), em piridina (100 ml), arrefecida a 5^ρ· Continuou-se a agitação, durante 17 horas, à temperatura ambiente. A piridina foi, em seguida, removida por evaporação in vacuo. e o resíduo foi diluido em bicarbonato de sódio aquoso, e foi extraído por três vezes, com o cloreto de metileno. Os extrac tos orgânicos reunidos foram secos (MgSO^) e foram evaporados in vacuo. dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 13,0 g e com o ponto de fusão de 151^s a 153⁹·

Análise de ^em P®^I‘®®ⁿ'^bag®^mí

Verificada: C 55,^·; H 5,2 N 11,6

Calculada: C 55,9; H 5,1 N 11,9 (c) 6-Motanossulfonamido-2-metilquinolina-l-óxido

ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA”) (5,2 g) foi adicionado, parcela por parcela, a uma solução de 6-metanossulfonamido-2-metilquinolina (6 g) em cloreto de metileno, e continuou-se a agitação, durante 17 horas. A mistura da reacção foi, em seguida, diluída com o bicarbonato de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com o cloreto de metileno. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com o bicarbonato de sódio aquoso, foram secas (MgSO^) e foram evaporadas in vacuo, dando origem a um sólido, que foi re cristalizado a partir de etanol, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 1,6 g e com o ponto de fusão de 2319 a 243 2.

Análise de ^Cii^Hi2^N2⁰3^S* ^em P^ercentaS^em!

Verificada: C 52,5; H 4,95; N 11,0

Calculada: C 52,4; H 4,8; N 11,1 (D) 2-Clorome t i1-6-me tanos sulfonamidoquinolina

6-Me t ano s sulfonamido-2-me tiIquinolina-1-óxido (1,65 g) e cloreto de £-toluenossulfonilo (1,72 g) foram aquecidos, sob o refluxo, durante 1 hora, numa solução de 1,2-dicloroetano, e a mistura da reacção foi deixada a repoilsar à temperatura ambiente, durante 17 horas. A mistura da reacção foi, em seguida, lavada, por duas vezes, com o bicarbonato de sódio aquoso, foi seca (MgSO^) e foi evaporada in vacuo. 0 residuo foi purificado pela cromatografia de coluna sobre silica, eluindo-se com o cloreto de metileno contendo metanol (0¾ até 1¾). As fracções contendo o produto foram reunidas e foram evapora das, dando origem a uma goma, que solidificou quando triturada com éter. A recristalização a partir de tolueno deu origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,75 S ^Gcom o ponto de fusão de ÍÓO⁹ a 162⁹.

Análise

em percentagem:

Verificada: C 49,3; II 3,9; N 10,1

Calculada: C 48,8; H 4,1; N 10,35

Preparação 13 (a) 2-Clorometil-5-’nitrobenzo/’*b_7tiofeno

soci₂

Piridina

Adicionou-se gota a gota e lentamente, o cloreto de tionilo (1,0 ml) a uma mistura em agitação de 5“nitrobenzo/^-b 7^icfcno-2-metanol (1,0 g) e piridina ( 2 gotas) em diclorometano (10 ml). A solução foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas, e, em seguida, foi lavada com água, seguida de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e, em seguida, foi seca (MgSO^). 0 solvente foi evaporado e o residuo foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com o diclorometano deu origem a um sólido que foi cristalizado a partir de acetato de etilo, dando ori gem ao composto em epígrafe (o,73 g), com o ponto de fusão de HO⁹ a 112⁹ , empregado directamente na fase seguinte.

(b) N-Metil-N-/5-nitro-2-benzo/”b 7'í^;i^enilmetil7-4-nitrofenetilamina

Uma mistura do produto da fase (a) precedente (3,20 g), com N-metil-4-nitrofenetilamina (2,52 g), carbonato de potássio anidro (4,0 g) e acetonitrilo (40 ml) foi aquecida, sob o refluxo, com agitação, durante 20 horas, e, em seguida, foi arefecida e foi filtrada. 0 residuo foi lavado com acetonitrilo, e o filtrado e as soluções das lavagens reunidos foram evaporados, dando origem a um óleo, que foi cromatografado sobre gel de silica. A eluição com o diclorometano deu, primeiramente, impurezas, e a seguir o produto puro. As fracções contendo o produto foram evaporadas, dando origem ao composto em epigra fe (4,17 g), com o ponto de fusão de 76⁹ a 78² (a partir de isopropanol),

em percentagem:

Verificada: C 57,8; H 4,4; N 11,1

Calculada: C 58,2; H 4,6; N 11,3 (C) N-Metil-N-/5-amino-2-benzo/“b 7tienilmetil7-4-aminofenetilamina

Uma mistura do produto de (b), do precedente (1,0 g) e dihidrato de cloreto estanoso (6,07 g) em etanol (100 ml), foi aquecida, sob o refluxo, durante 8 horas, e, em seguida, foi evaporada. Um excesso de uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 20^ foi adicionado e a mistura foi extraida, por diversas vezes, com diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com água, foram secos (NagSO^) e foram evaporados, dando origem a um óleo, que foi cromato^rafado sobre gel de silica. A eluição com diclorometano/metanol (99:1) deu origem a impurezas, e em seguida, uma nova eluição com diclorometano/metanol (98:2) deu origem, depois da recolha e da evaporação das fracções adequadas, ao produto como um óleo (0,30 g), que foi empregado imediatamente no processo do Exemplo 6.

Preparação 14 (a) 4-/2-(Metanossulfoniloxi)etil7-metanossulfonanilida

cloreto de metanossulfonilo (5θ ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, durante mais de 0,5 horas, a uma solução, em agitação, de álcool de 4-aminofenetilo (41,15 g), em piridina, (350 ml) a 02, Deixou-se a mistura a aquecer-se até a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi, em seguida, derramada em água (700 ml) na qual cristalizou um sólido alaranjado. Após a filtração, o sólido foi dissolvido em cloreto de metileno, foi seco sobre o sulfato de magnésio e foi filtrado, e o filtrado foi novamente evaporado. A cris talização do sólido resultante a partir de acetato de etilo deu origem ao composto em epígrafe, com a produção de 45,5 g e com o ponto de fusão de 1362 a 137².

Análise de C

em percentagem:

Verificada: C 40,6; H 5,2; N 4,9

Calculada: C 40,9; H 5,15; N 4,8 (b) 4-/2-(Metilamino)etil/metanossuIfonanilida

CH₂CH₂NHCH₃

A uma solução de 4-/2-(metanossulfoniloxi)etil7metanossulfonalida (10,3 g) em etanol (20 ml) adicionou-se uma solução de metilamina em álcool desnaturado metilado (30 ml de solução a 33$)· A mistura foi aquecida, com agitação a 85^s, num recipiente de pressão, durante 17 horas. Depois de se ter arrefecida, a solução resultante foi evaporada até a secura, o residuo foi dissolvido em água e a solução resultante foi basificada pela adição de hidróxido de sódio (1,4 g) em água (12 ml), A evaporação deu origem a um sólido quase branco, que foi cromatografado sobre silica (Kieselgel 60 - Marca Registada) eluindo-se com cloreto de metileno/inetanol (3:1). A recolha e a evaporação das fracções adequadas deram origem a um sólido quase branco (4,8 g), que cristalizou a partir de acetato de etilo/ /metanol, dando origem ao composto em epigrafe com a produ-

ção de 1,8

Análise de

Verificada:

g e com o ponto de fusão de 133⁹ a 135⁹.

em percentagem:

C 52,5; H 7,1; N 12,2

Calculada: C 52,6; H 7,1; N 12,3

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1&. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:(alquil C₁-C₄ )

SO_oNH — (I)

1 z ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é alquilo ^e ”Het” é um grupo da fórmula:-

NHSO₂( alquil em que R² é H, CH^ ou CH₃;

caracterizado por;

ou θ₂®5’ ^e X ® °» ® ^{ou em} 9^ue H ou (A) se acilar de um composto da fórmula

-56em que R e de C^-Cjp e

-NH ou -NHSOg (alquil de C^C^), ”Het” é um grupo da fórmulas---(Β)

-I

R ó alquilo em que R e X são o que ficou estabelecido no precedente, e R é -NH,> ^ou “NHSOg (alquil de C^-C^), com a ressalva de que R^a e R não são ambos -NHS0₂(alquxl de C^-C^); com um cloreto ou brometo de alcano C^-C^-sulfonilo, ou com um anidrido alcano C^-C^-sulfónico;

ou (b) se fazer reagir um composto da fórmula:(alquil com um composto da fórmula,:R^d-CH_£-Het e ο vel, e e ”Het são o que ficou outro é um grupo separáestabelecido no precedente sendo o referido processo (à) ou (b) seguido, facultativa mente, pela conversão do produto da fórmula (l) num sal far maceuticamente aceitável.
2$l - Processo, de acordo com a reivindicação 1(b) caracterizado por o grupo separável ser cloro, bromo, iodo, benzenossulfoniloxi ou toluenossulfoniloxi.
3-. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a reacção ser levada a efeito na presença de um aceitador de ácidos.

- Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar um composto da fórmula (i), em que R ó -NHSOgCH^; R^ e CII^ ou CgH^; ^e ® ™ 5^ruP° da fórmula:- em que R² é H ou CII^, X posição a ou b de Het z

e z e reivindicação mula:1(á) para

0 ou S; e R^, g_Ue ©stá ligado à -NHSO_CH_.
5&. - Processo, de acordo com a preparação de um composto da fór-

NHSO-CH* Λ* 3 (ΙΑ) caracterizado por se fazer reagir N-metil-N-(5-aminobenzofur~2-il-metil)-4-aminofenetilamina com o cloreto de metanossulfonilo, na presença de um aceitador de ácidos.
6â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1(a) ou 1(B), para a preparação de um composto da fórmula:-

/Γ \ -3 li CH₃SO₂NH—# V(ch₂) '₂-ⁿ-cb₂- 1 i ---(IB)

-59caracterizado por ou (a) se fazer reagir N-metil-N-(ó-aminoquinol-2-ilmetil)-4-aminofenetilamina com o cloreto de metanossulfonilo, na presença de um aceitador de ácidos, ou (b) se fazer reagir 4-/2-(metilamino)etil7metanossulfonanilida com 2-clorometil-6-metanossulfonamidoquinolina.
7®· - Processo, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por o aceitador de ácidos ser a piridina.
8®. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se proceder à mistura de um composto da fórmula (i), obtido de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um diluente ou com um veiculo, farmaceuticamente aceitáveis.