PT87362B

PT87362B - Processo para a preparacao de derivados de fenil-piperidina uteis como agentes anti-arritmicos

Info

Publication number: PT87362B
Application number: PT87362A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-05-02
Filing date: 1988-04-29
Publication date: 1992-08-31
Also published as: JPS63280077A; EP0291210A1; EP0291210B1; CA1310646C; DK234488D0; DE3866012D1; FI882002L; ES2038754T3; IE61115B1; DK234488A; FI882002A0; GR3003071T3; PT87362A; US4835165A; GB8710494D0; ATE69225T1; DK170818B1; FI90771B; IE881284L; JPH0613506B2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE FENIL-PIPERIDINA

ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-ARRÍTMICOS ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que Ré R SO₉NH

12 12

R CONH- ou R R NSO«-; R e R são cada um, independentemen- ⁶3 te do outro, H ou alquilo C₁-C_2L; R é alquilo C.-C», cicloal12 i2 quilo C₃-Cy ou -NR R em que R e R são o que ficou estabele eido no precedente; e Het ê ou (a) um grupo de 2-, 3- ou 4-piridilo, substituído, facultativamente, por um alquilo ou por um grupo amino, ou (b) um grupo de 2-imidazolilo, substituído, facultativamente, por um ou dois grupos alquilo C.|-C₄.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II):

com um composto de fórmula (III):

em que R⁴ é H ou alquilo C^-C^ e X ê halo, seguido, facultativamente, de salificação do produto obtido.

Este invento diz respeito a deter minados derivados de feni1-piperidina, que são agentes antiarrítmicos, úteis no tratamento de arritmias cardíacas.

Os compostos do invento prolongam a duração do potencial da acção no músculo cardíaco e no tecido condutor, e, por esse modo, aumentam a refractividade aos estímulos prematuros. Deste modo, eles são agentes anti-arrítmicos da Classe III, de acordo com a classificação de Vaughan Williams (Acção Antiarrítmica, E. M. Vaugham Williams, Revista Acadêmica, 1980). Eles são eficientes nos átrios nos ventrículos e no tecido condutor, tanto in vitro como in vivo, e são por isso, úteis na prevenção e no tratamento de uma diversidade ampla de arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo a fibrilação atrial e a fibrilação ventricular. Por eles não alterarem a velocidade à qual os impulsos são conduzidos, eles têm menor propensão do que os medicamentos vulgares (a maior parte da Classe I), para precipitar ou agravar as arritmias, e eles também produzem menos efeitos secundários neurológicos. Alguns dos compostos têm, também, uma actividade inotrópica positiva, e, por isso, são particularmente benéficos aos doentes com a função de bombeamento cardíaco enfraquecida.

E assim, o invento proporciona derivados de fenil-piperidina da fórmula:

RN-Het (I)

-4e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R é R³S09NH-, R³C0NH- ou R¹R²NSO9-;

R e R são, cada um, independentemente, H ou alquilo θ1θ4»

R³ é alquilo C^-C^_s cicloalquilo C3-C7 ou -NR^R² em que

2

R e R são 0 que ficou estabelecido no precedente;

e Het é ou (a) um grupo de 2-, 3- ou 4-piridilo, substituído, facultativamente, por um grupo alquilo C^-C^ ou por um grupo amino, ou (b) um grupo 2-imidazolilo, substituído facultativamente, por um, ou dois, grupos alquilo C^-C^.

grupo alquilo preferido é metilo.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem os sais de adição de ácidos, formados a partir de ácidos que não formam sais tóxicos, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfato. Alguns dos compostos, por exemplo, aqueles em que R é R³S0₂NH-, podem, também, formar sais metálicos, particularmente sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos. Os exemplos incluem os sais de sódio e os sais de potássio.

invento inclui, também, interme diários novos divulgados nesta Memória Descritiva, tais como os das fórmulas (II), (IV), (V) e (VIII).

Os intermediários, particularmente importantes, são os da fórmula:

em que Réo que ficou estabelecido para a fórmula (I), e o da fórmula:

---(VIII) em que Het^a é um grupo tal como foi definido para Het na fór mula (I), excepto amino-piridíIo.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pelas vias seguintes:

(1) Os compostos da fórmula (I), em que Het é piridilo, ou piridilo substituído com alquilo C^-C^, podem ser preparados fazendo reagir uma 4-feni 1 -piperidina (I’.), com uma halo-piridina (III), de acordo com o esquema de reacções, τ

que se segue:

(III) (IA) (II) em que Réo que ficou estabelecido para a fórmula (I), X ê halo (de preferência, cloro ou bromo) e R^ ê H ou alquilo de Cj-C^. A reacção ê realizada, tipicamente, aquecendo os reagentes, por exemplo a 60 a 130²C, e, de preferência, sob o refluxo, em proporções aproximadamente equimolares, num solvente orgânico inerte à reacção, por exemplo, n-butanol isoamílica, e, de preferência, na presença de um receptor de ácidos, tal como o bicarbonato de sódio. E, na verdade, preferível empregar-se o composto (III), na forma de um sal de adição de ácidos, na presença de, por exemplo o bicarbonato de sódio.

produto (IA) pode, em seguida, ser isolado e purificado, convencionalmente.

Os materiais de partida da fórmula (II) podem, por exemplo, ser preparados pelos processos, que se seguem:

R^ e R² são o que ficou estabelecido para a fórmula (I).

e (b)

P é um grupo de protecção de amino, por exemplo -COCH^, -COCFg ou benzilo. Estes grupos podem ser removidos convencionalmente, por exemplo por hidró lise e ácido em relação a -COCH^ e -COCFg, e por hidrogenólise em relação ao benzilo.

o

R é o que ficou estabelecido para a fórmula (I). As reacções do passo (c) podem ser levadas a efeito como na via (5), que se segue.

Os materiais de partida da fórmula (III) são compostos conhecidos.

(2) No caso em que Het é piridilo substituído com amino, os compostos desejados da fórmula ( (I) são o melhor preparados pela redução de um composto da fórmula:

em que R é o que ficou estabelecido para a fórmula (I) e n é 0 ou 1.

A redução do grupo de nitro e, se existir, N-óxido, é realizada pelos processos convencionais, por exemplo, pela hidrogenaçõa catalítica, por exemplo, sobre um catalisador de paládio sobre o carvão vegetal, num solvente orgânico adequado, por exemplo etanol/ácido acético.

Os intermediários, contendo o nitro, da fórmula (IV), podem ser preparados pelo processo da via (1) precedente, partindo da nitro-piridina substituída com halo adequada ou do nitro-piridina-N-óxido substituído com halo adequado.

(3) ' Os compostos da fórmula (I), em que Het é piridilo substituído com amino podem, também, ser

-10preparados por hidrólise de um composto da fórmula:

— (V) em que R é alquilo C^-C^ e R é o que ficou estabelecido para a fórmula (I).

A reacção é facilmente realizada pela hidrólise ácido ou básica, num solvente aquoso. Por exemplo, a reacção pode ser levada a efeito, aquecendo-se o composto da fórmula (V) em hidróxido de sódio aquoso, sob o refluxo, durante várias horas. A solução é, em seguida, neutralizada e extrída com um solvente orgânico, para se recuperar o produto desejado da fórmula (I).

Os materiais de partida da fórmula (V) são preparáveis como se segue:

Receptor de ácidos (e.g. NaHCO₃)

conhnh₂

X fialo, R é alquilo de C^-C^ e Réo que ficou estabelecido para a fórmula (I).

(4) Os compostos da fórmula (I), em que CHet é imidazolilo ou imidazolilo substituído com alquilo C-|-C₄, são preparáveis a partir de uma fenil-piperidina 4-substituída da fórmula (II), como revela o esquema de fi 7 reacções seguinte, em que R ê H ou alquilo C.-C., R é al8 9 14 quilo C.-C., R e R são, cada um, independentemente, H ou ⁴ 10 alquilo C,[-C₄, cada R é alquilo C.|-C₄, ou os dois grupos de R¹® são ligados para formarem uma cadeia alquileno C2-C3,

-12e Q é halo e, de preferência, iodo; £ Q Q não mais de dois de R , R e R , na com a ressalva de que fórmula (IB) são alquilo ^C1”^C4*

(alquil C^-C^JNCS

-------------------------------------------------1---------------------------------

ou hcns

Na primeira fase, a fenil-piperi dina (II) é ou:

(a) feita reagir com um isotiocianato de alquilo C^-C^, num solvente orgânico adequado, por exemplo o metanol ou o diclorometano, a cerca da temperatura ambiente, dando orfgem a uma carbotioamida, em que R é alquilo C^C^, ou

(b) feita reagir com um sal tiocianato, por exemplo o tiocianato de amónio, de sódio ou de potássio, sob condições acídicas, dando origem a uma carbotioarru da, em que R é H.

A carbotioamida é, em seguida, S-alquilada, empregando-se um haleto de alquilo CpC^ (por exemplo, um iodeto) ou um sulfato de dialquilo.

derivado S-alquilo pode, em seguida, ser ciclizado, por dois processos diferentes.

No primeiro processo, o derivado S-alquilo é feito reagir com o acetal (VII), por exemplo, aquecendo-se a 60 a 130^sC, e, de preferência, sob o refluxo, num solvente orgânico adequado, tal como a piridina, para se formar uma guanidina intermédia. A guanidina é, em seguida, aquecida, em ácido aquoso, por exemplo o ácido clorídrico aquoso, e, de preferência, sob o refluxo, para a ciclizar até ao produto (IB).

No segundo processo, o derivado S-alquilo é ciclizado ao produto (IC), por reacção com a propargilamina, num solvente orgânico adequado, por exemplo a piridina, e tipicamente a uma temperatura de 60 a 130^0, e, de preferência, sob o refluxo.

(5) Os compostos da fórmula (I), em que R é R^S02NH- ou R^CONH- em que R^ é o que ficou estabelecido para a fórmula (I) e Het é o que ficou estabelecido para a fórmula (I), mas diferente de amino-piridilo, podem, também, ser preparados a partir de um composto da fórmula:

— (IX) em que Het^a é um grupo como ficou estabelecido para Het na fórmula (I), excepto amino-piridilo, por uma das vias seguiii tes:

(a) Reacção com um cloreto de sulfoni- lo ou com um brometo de sulfonilo, da fórmula R SO_?C1 ou R S0₂Br ou com um anidrido sulfónico da fórmula (R S0₂)₂0 em que R¹¹ é alquilo C^-C^ ou cicloalquilo C^-Cy, para dar origem a um composto da fórmula (I), em que R é (alquil C^ -C₄)S0₂NH- ou (cicloalquil Cg-C?)S0₂NH-.

A reacção é levada a efeito, tipicamente, num solvente orgânico adequado, à temperatura ambiente, e, facultativamente, na presença de uma base (recep tor de ácidos), tal como a piridina, a trietilamina, o bicarbonato de sódio ou o carbonato de potássio. A presença de um receptor de ácidos é útil, especialmente., quando um clore to de sulfonilo ou um brometo de sulfonilo é empregado como o agente de acilação. E preferível empregar-se, para a sulfonilação, ou o anidrido sulfónico R S0₉)₉0 em cloreto de 11 metileno, ou o cloreto de sulfonilo R SO^Cl em piridina. 0 produto pode, em seguida, ser isolado e purificado, pelas técnicas convencionais.

(b) Reacção com um cloreto de sulfa12 12 moílo, da fórmula R R NSOgCl, em que R e R são o que ficou

estabelecido para a fórmula (I), excepto que pelo menos um

2 de R e R ê um grupo alquilo C^-C₄, para dar origem a um composto da fórmula (I), em que R é R^R^NS0₉NH- em que R¹ e ^áR são o que ficou estabelecido neste processo.

(C) Reacção com uma sulfamida, por exemplo pelo refluxo em dioxano, para dar origem a um compos^ to da fórmula (I), em que R é H₂NS0₂NH-.

(d) Reacção com um haleto de ácido da 11 11 fórmula R COC1 ou R COBr, ou com um anidrido da fórmula (R C0)₂0 em que R é o que ficou estabelecido em (a), para dar origem a um composto da fórmula (I), em que R é (alquil C₁-C₄)C0NH- ou (cicloalquil C₃-C₇)CONH-.

(e) Reacção com um isocianato de alquilo C.|-C₄, por exemplo num solvente orgânico, tal como a dimetilformamida, a cerca da temperatura ambiente, para dar origem a um composto de fórmula (I), em que R ê (alquil c₁-c₄)nhconh-, (f) Reacção com um cianato de metal amcalino (de preferência, cianato de sódio ou cianato de potássio), sob condições acídicas aquosas, para dar origem a um composto da fórmula (I), em que R é H₂NC0NH-, e (g) Reacção com um composto da fórmula (alquil -C₄)₂NCOC1, para dar origem a um composto da fórmula (I), em que R é (alquil C-C₄)₂NCΟΝH.

Os materiais de partida da fórmula (VIII) podem ser preparados de acordo com os processos das vias (1) e (4), empregando-se uma 4-(4-nitrofenil)piperj_ dina, em vez do composto (II), seguidos pela redução do grupo de nitro em amino, por um processo convencional, por exem pio, empregando-se P^/Pd/C.

Todas as reacções precedentes são convencionais, e os reagentes adequados e as condições das reacções, para a sua realização, e os processos para o isolamento dos produtos desejados são bem conhecidos dos técnicos da especialidade, em conformidade com os precedentes da literatura e por referência aos Exemplos sobre este assunto.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis são preparados facilmente, misturando soluções contendo quantidades equimolares da base livre e do ácido desejado. 0 sal precipitado, de um modo geral, da solução, ou é recuperado por evaporação do solvente.

A actividade biológica dos cornpo^ tos do invento é avaliada, medindo-se o efeito dos compostos sobre a refractividade atrial. Nesta experiência, os hemiátrios direitos do porquinho-da-índia são instalados num banho contendo a solução do sal fisiológico, com uma extremidade ligada a um transdutor de força. Os tecidos são estimulados a 1 Hz, empregando-se aléctrodos de campo. 0 período refractário eficiente (ERP) é medido, introduzindo-se um estímulo prematuro (S₂) após cada oitavo estímulo básico (S/. 0 intervalo de acoplamento é aumentado, gradualmente, até que S₂ dê origem, reproduzivelmente, a uma reacção propagada. Isto define-se como o ERP. 0 composto em experiência é, em seguida, adicionado ao banho, e a concentração do composto, necessária para aumentar ERP em 25%, é determinada (ed₂₅).

ERP é, também, medido nos músculos papilares direi tos dos porquinhos-da-índia, incubados em solução salina fi siológica. Os músculos são estimulados numa extremidade, em pregando-se eléctrodos bipolares, e o electrograma propagado é registado na extremidade oposta, por meio de um eléctrodo desuperfície unipolar. Determina-se o ERP como no precedente, empregando-se a técnica dos extraestímulos. 0 tempo da trans^ missão é obtido por um osciloscópio de acumulação digital, medindo-se o intervalo entre o artefacto do estimulo e o pico

-17do electrograma (isto é, o tempo requerido para o impulso se propagar ao longo do comprimento do músculo).

Os ERP ventricular e atrial são, também, medidos em cães conscientes ou anestesiados, pela técnica do extraestímulo, enquanto o átrio ou o ventrículo está a ser regulado a um ritmo constante.

Para o emprego no homem, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados isomadamente, mas serão administrados, de um modo geral, de mistura com um veículo farmacêutico, seleccionado de acordo com a via projectada da administração e com a prática farmacêutica padrão.

Eles podem ser administrados tanto aos doentes a sofrer de arritmias, como, também, profila£ ticamente, aos susceptíveis de desenvolver arritmias. Por exemplo, eles podem ser administrados, pela via oral, na for ma de comprimidos contendo excipientes tais como o amido ou a lactose, ou em cápsulas, quer isoladamente, quer de mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou de suspensões contendo os agentes de aromatização ou de coloração. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para a administração parenteral, eles são o melhor empregados na forma de uma solução aquosa esterilizada, que pode conter outros solutos, por exemplo, sais suficientes ou a glucose suficiente, para transformar a solução com o sangue.

Para a administração ao homem, no tratamento curativo ou profiláctico das doenças cardíacas, tais como as arritmias ventricular e a supraventricular, incluindo a fibrilação ventricular e a atrial, admite-se que as dosagens orais dos compostos do invento estejam compreendidos entre 1 a 75 mg por dia, tomadas até 4 doses divididas, por dia, para um doente adulto médio (70 kg). Deste modo, para um doente adulto típico, os comprimidos individuais ou

as cápsulas individuais podem conter de 1 até 25 mg do composto activo, num veículo ou num transportador, farmacêuticamente aceitável. As dosagens, para a administração intravenosa, pode admitir-se estarem compreendidas entre 0,5 a 10 mg, por dose individual, como for necessário. Uma arrtmia cardíaca grave é tratada, de preferência, pela via intravenosa, de modo a conseguir-se uma transformação rápida no rit mo normal. As variações destas dosagens podem surgir dependendo do peso e da doença do indivíduo a ser tratado, como será determinado pelo médico.

E assim, o invento em consideração proporciona uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula (I), como foi estabelecido no precedente, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em conjunto com um diluente ou com um veículo, farmacêuticamente acej_ táveis.

invento proporciona, também, um processo para a prevenção, ou para a redução, das arritmias cardíacas, num ser humano, o qual compreende a administração ao referido ser, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica, como foi estabelecida no precedente.

invento proporciona, ainda, um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para emprego como um agente antiarrítmico.

invento proporciona, também, o emprego de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento, para a prevenção, ou para a redução de arrtmias cardíacas.

ι

j.

Os exemplos, que se seguem, nos quais todas as temperaturas são em graus Centígrados, tornam claro o invento:

EXEMPLO I

N-.|4-/'1-(4-Piridil )piperidin-4-il/feni1| metanossulfonamida.

(i) 4-(4-Nitrofeni1)-1-(4-piridil)piperidina.

Uma mistura de 4-(4-nitrofeni1)piperidina fJ. Chem. Soc. (B), 128, 1970J (4,12 gramas), cloridrato de 4-cloropiridina (3,00 g), bicarbonato de sódio (5,04 g) e n-butanol (60 ml), foi aquecida sob o refluxo, du

rante 48 horas, e, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi partilhado entre a água e o acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, foi seca (Na₂S0₄) e foi evaporada, dando origem a um sólido, que foi cromatografado sobre gel de sílica. A coluna foi eluída, inicialmente, com o acetato de etilo, e, em seguida, a polaridade do eluente foi aumentada, gradualmente até o acetato de etilo/metanol (10:1). As fracções preliminares continham impurezas, e o produto foi eluído nas fracções posteriores. As fracções que conti nham o produto, foram reunidas e foram evaporadas, e o resíduo foi cristalizado em acetato de etilo, dando origem ao composto em epígrafe (0,25 g), com o ponto de fusão de 173 a 174S.

Análise, em	percentagem, de ^c-j§^H-j7^N3°2^:
Verificada:	C 67,56	H 5,97	N 14,73;
Requerida:	C 67,82	H 6,05	N 14,83.

(ii)

4-(4-Aminofeni1)-1-(4-piridi1)piperidina

Uma mistura do produto da alínea (i) (0,24 g) e paládio a 5%/carbono (25 mg) em metanol (20 ml) foi hidrogenada, a 3,5 bares e a 21^a, durante 3 horas. 0 catalisador foi filtrado foi evaporado, dando origem ao composto em epígrafe (0,21 g), com o ponto de fusão de 196 a 197^a (em acetato de etilo/hexano).

Análise, em	percentagem,	de C₁₆H_igN₃:
Verificada:	C 75,65	H 7,34	N 16,23;
Requerida:	C 75,85	H 7,56	N 16,39

(i ii) N-]4-/1 -(4-Piridí1)píperidin-4-i ljfeni1¾metanossulfonamída

_nO cloreto de metanossulfonilo (0,076 grama) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a

uma solução em agitação do produto da alínea (ii) precedente (0,152 g) em piridina (5,0 ml), a 0^s. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas, e, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água, e adicionou-se-lhe um excesso de bicarbonato de sódio sólido. 0 sólido foi filtrado, foi lavado com água, foi seco e foi cristalizado em metanol/acetato de etilo, dando origem ao composto em epí_ grafe (0,065 g), com o ponto de fusão de 269 a 271² (com decomposição).

Análise, em	percentagem, de	^C17^H21	n₃o₂s.·
Verificada:	C 61,86	H	6,41	N 12,36;
Requerida:	C 61,60	H	6,39	N 12,68

EXEMPLO 2

4-/~1 - (4-Pi r id i 1 )pi per idin-4-i l/benzenossulfonamida.

(i) Cloreto de 4-(1-acetilpiperidin-4-i1)benzenossulfonilo

1-Aceti1-4-fenilpiperidina, fChem. Abs., 75, 5728b (1971)7 (16,30 gramas, foi adicionada, em porções, durante mais de 1 hora, a ácido clorossulfónico em agitação (53,3 ml), a 0^a. A solução foi agitada, a 0^a, duran_ te 1 hora, em seguida à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, foi derramada finalmente e cautelosamente sobre um excesso de gelo. Quando o gelo se derreteu, a mistura foi extraída, por diversas vezes, com o diclorometano. Os ex tractos orgânicos reunidos foram lavados com água, foram secos (Νά2^0^) e foram evaporados, dando origem ao composto em epígrafe, (23,0 g), com o ponto de fusão de 133 a 134^a, e que foi empregado, directamente, na fase seginte.

(i i) 4-(1-Acetilpiperidin-4-i1)benzenossulfonamida.

—24—

produto da alínea (i) precedente (21,0 g) foi adicionado, em porções, a uma mistura em agj_ tação de uma solução aquosa concentrada de amoníaco (160 ml) e etanol (160 ml). A mistura foi aquecida a 35^s, até a solução se ter completada, e, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi triturado com âgua, e o sólido foi filtrado e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe (18,0 g), com o ponto de fusão de 196 a 197⁹ (em etanol).

Análise, em percentagem, de ^C13^H18^N2°3^S:

Verificada: C 55,59 H 6,56 N 9,86;

Requerida: C 55,29 H 6,42 N 9,92.

4-(4-Piperidini'l )benzenossulfonamida

Uma mistura do produto da alínea (ii) precedente (17,0 g) com o ácido clorídrico aquoso (150 ml) foi aquecida, sob o refluxo, durante 3 horas. A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido num volume mínimo de água. A solução foi tornada básica (a um pH de cerca de 8 a 9), pela adição de bicarbonato de sódio sólido. 0 sólido foi filtrado, foi lavado com um pouco de água e foi cristalizado em etanol/metanol, na proporção de 2:1, dando origem ao composto em epígrafe (7,70 gramas), com o ponto de fusão de 229 a 230^s.

Análise, em percentagem, de ₁H₁

Verificada: C 55,21 H 6,93 N 11,59

Requerida: C 54,97 H 6,71 N 11,66.

(iv) 4-Z'1-(4-Piridil )piperidin-4-iI /benzenossulfonamida *

-26Uma mistura do produto da alínea (iii) precedente (3,75 g), cloridrato de 4-cloropiridina (2,34 g), bicarbonato de sódio (3,93 g) e álcool isoamílico (60 ml), foi aquecida sob o refluxo, durante 30 horas, e, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi triturado com água,e a mistura foi filtrada. 0 sólido foi bem lavado com água, e foi cristalizado com metanol/água, dando origem ao composto em epígrafe (0,43 g), com o ponto de fusão de 295^a (com de composição).

Anâlise, em percentagem, de C^gH^gN^O^S:

Verificada:

C 60,60 H 5,84 N 13,10;

Requerida:

C 60,54

H 6,03

N 13,24.

27EXEMPLO 3

N-Meti1-4-/Ί-(4-piridi1)piperídin-4-il/benzenossulfonamida (1) N-Meti 1-4-(1-acetilpiperidin-4-il)benzenossulfonamida

A reacção do cloreto de 4-(1-acetilpiperidin-4-i1)benzenossulfoni1 (16,0 g), o produto do Exemplo 2(i), com um excesso de metilamina aquosa (100 ml, 30%), em etanol (100 ml), de acordo com o processo do Exemplo 2(ii), deu origem ao composto em epígrafa, (15,0 g), empregado, directamente, na fase seguinte.

(i i) N-Metil-4-(4-piperidinil)benzenossulfonamido

A hidrólise do produto da alínea (i) precedente (15,0 g), de acordo com o processo do Exemplo 2 (iii), empregando-se o ácido clorídrico 5N (100 ml), deu origem ao composto em epígrafe, (7,9 gramas), com o ponto de fusão de 170 a 1722.

Análise, em percentagem, de CpH^NçO^S:
Verificada:	C 56,19	H	7,14	N 10,23
Requerida:	C 56,66	H	7,13	N 11,02.

(iii) N-Meti1-4-/Ί-(4-piridi1)piperidin-4-i ljbenzenossul- fonamida.

Uma mistura do produto da alínea:: (ii) precedente (0,50 g), cloridrato de 4-cloropiridina (0,60

g), bicarbonato de sódio (0,50 g) e n-butanol, foi aquecida sob o refluxo, durante 30 horas, e, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi partilhado entre o diclorometano e a água. A camada aquosa foi extraída, por diversas vezes, com o diclorometano. As camadas orgânicas foram reunidas, foram lavadas com âgua, foram secas (MgSO/ e foram evaporadas. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. A elução com o diclorometano, aumentando, gradualmente, a polaridade até diclorometano/metanol (19:1), deu, primeiramente, alguma impureza e a seguir o produto desejado. As fracções que continham o produto foram evaporadas, e o resíduo foi cristalizado em etanol/acetato de etilo, dando origem ao compostos em epígrafe, (35 mg), com o ponto de fusão de 225 a 228².

Análise, em	percentagem, de ^C17^H21^N3°2^S:
Verificada:	C 61,42 H 6,47	N 12,59
Requerida:	C 61,60 . H 6,39	N 12,68.

EXEMPLO 4

4-/1 -(4-Aminopirid-2-i1)píperídin-4-i ljbenzenossulfonamida (i) 4-/1 -(4-Nitropirid-2-i1)piperídin-4-ilJbenzenossulfonamída

Uma solução de 4-(4-piredidini1)benzenossulfonamida /o produto do Exemplo 2(iii )J (0,46 g) e 2-cloro-4-nitropiridina (0,30 g) em piridina (10 ml) foi aquecida sob o refluxo, durante 5 horas, e, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi partilhado entre o diclorometano e uma solução de carbonato de sódio a 10%. A camada aquosa foi extraído, por diversas vezes, com o diclorometano, e os extractos orgânicos reunidos foram secos (MgSO^) e foram evaporados. 0 resíduo foi cromatografado sobre o gel de sílica. A elução com diclorometano/metanol (99:1) deu, primeiramente, impureza e a seguir o produto puro. As fracções, que con tinham o produto, foram reunidos e foram evaporadas, dando origem ao composto em epígrafe (0,15 g), com o ponto de fusão de 215 a 217⁹.

Análise, em	percentagem, de ^ci6^Hiq^N4⁰4^S:
Verificada:	C 52,75 H 4,89	N 15,55;
Requerida:	C 53,02 H 5,00	N 15,46

(i i) 4-/1-(4-Aminopirid-2-il)piperidin-4-i Ijbenzenossulfonamida

'2

Uma mistura do produto da alínea (i) (100 mg) e paládio a 5%/carbono (25 mg) em etanol (25 ml) e ácido acético (25 ml) foi hidrogenada a 3,5 bares e à temperatura ambiente, durante 3 horas. 0 catalisador foi fil trado, o filtrado foi evaporado e o residuo foi cromatografado sobre o gel de sílica. A elução, com o diclorometanol/eta^ nol (19:1), deu origem a adguma impureza, e uma outra eluição a seguir, com o diclorometano/etanol/amóniaco aquoso concen-

trado (90:10:1) deu origem ao produto puro. As fracções reunidas que continham o produto, foram evaporadas, dando ori gem ao composto em epígrafe, como um mono-hidrato, .com o pon to de fusão de 290 a 295⁹ (com decomposição).

Anãlise, em percentagem,

Verificada: C 54,86

Requerida: C 54,85 de Ο^Η^θΝ^Ο^β.^Ο:

H 6,62 N 15,85;

H 6,32 N 15,99.

EXEMPLO 5

N- {4-/Ί - (1-Meti 1ímidazol-2-i1)píperídin-4-il/fenil^metanossulfonamida (i) N-Meti1-4-(4-nitrofeni1)piperidin-1-ilcarbotioamida

Uma solução de isotiocianato de metilo (2,60 g), em diclorometano (15 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação de 4-(4-nitrofeni1)piperidina (7,20 g) em diclorometano (60 ml). A solução foi agitada, durante 3 horas, à temperatura ambiente, e, em seguida, foi deixada a repousar, durante 18 horas. Ela foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado sobre o gel de sílica. A eluição com acetato de etilo, seguida por acetato de etilo/metanol (20:1), deu, primeiramente, origem à impure za, e a seguir ao produto puro. As fracções reunidas que con tinham o produto, foram evaporadas e o sólido foi cristalizado em acetato de etilo, dando origem ao composto em epígrafe (4,50 g), com o ponto de fusão de 143 a 144^s.

Análise, em percentagem,

Verificada: C 56,10

Requerida: C 55,89 de C₁₃H₁₇N₃0₂S:

H 6,34 N 14,88;

H 6,14 N 15,04 (ii) Iodidrato do ester metílico do ácido N-meti1-4-(4-nitrofeni1)piperidin-1-ilcarboximidotióico.

Uma solução de iodometano (2,55 g) em metanol (5 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, durante mais de 10 minutos, a uma solução do produto da alínea (i) (4,20 g) em metanol (50 ml). A solução foi aquecida sob o refluxo, durante 2 horas e, em seguida, foi evaporada, dando origem ao composto em epígrafe (6,30 g), com o ponto de fusão de 106 a 107⁹ (em metanol/acetato de etilo).

Análise, em percentagem, de C₁₄H₁₉N₃0₂S.Hl:

Verificada:

C 39,65

H 4,81

N 9,64;

Requerida:

C 39,91

H 4,79 N 9,97, (i i i) 1 -(1-Meti 1imidazol-2-il)-4-(4-nitrofenil)piperidina.

aminoacetaldeído-acetal dietílico (0,88 g) foi adicionado, gota a gota e lentamente, durante mais de 5 minutos, a uma solução, em agitação, do produto da alínea (ii) (2,53 g) em piridina (15 ml), à temperatura am -

-35biente. A solução foi aquecida sob o refluxo, com agitação, durante 6 horas, e, em seguida, foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico a 2N (36 ml), e a solução foi aquecida sob o refluxo, durante 1,5 horas, e foi evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água, e a solução foi basificada a pH 8 a 9, pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, saturada. A mistura foi extraída, por diversas vezes, com o acetato de etilo, e os extractos orgâ nicos reunidos foram lavados com água, e foram secos (Na₂S0₄). A evaporação do solvente deu origem a um sólido, que foi cromatografado sobre o gel de sílica. A eluição com o acetato de etilo, aumentando, gradualmente, a polaridade do eluente até acetato de etilo/metanol (5:1), deu origem a um sólido, que foi cristalizado em acetato de etilo, dando origem ao composto em epígrafe, (0,60 g), com o ponto de fusão de 155 a 156⁹.

Análise, em percentagem,	de ^C15^H ₁₈ ^N4°2^:	N 19,44;
Verificada:	C 62,86	H	6,10
Requerida:	C 62,92	H	6,34	N 19,57.

(i v) 4-(4-Aminofeni1)-1-(1-meti 1imidazol-2-il)piperidina.

-36A hidrogenação do produto da alínea (iii) precedente (0,50 g), em metanol (30 ml), de acordo com o processo do Exemplo 1 (ii), deu origem ao composto em epígrafe, (0,43 g), com o ponto de fusão de 187 a 1882, em acetato de etilo/hexano.

Análise, em percentagem, de C₁₅H_2QN₄:

Verificada: C 70,40 H 7,91 N 21,80;

Requerida: C 70,28 H 7,88 N 21,86.

(v) N-f 4-/1-(1 -Meti 1 imidazol-2-i 1 )piperidin-4-il/feniljmetanossulfonamida.

^CH3 tratamento do produto da alí nea (iv) precedente (0,31 ,g), com o cloreto de metanossulfonilo (0,15 g) em piridina (10 ml), pelo processo do Exemplo

1 (iii), deu origem ao composto em epígrafe (0,29 ponto de fusão de 201 a 202^a.
Análise, em	percentagem,	de C17H24	N₄0₂S:
Verifiçada:	C 57,14	H 6,60	N	16,56;
Requerida:	C 57,46	H 6,63	N	16,75.

EXEMPLO 6

N-( 4-/~1 - (1, 5-Dimeti1 ímidazol-2-il)piperidin-4-í ljfeniljmetanossulfonamida.

(i) 1 - (1, 5-Dimeti1imidazol-2-i1) -4-(4-nitrofen il)piperidina.

-38Adicionou-se, gota a gota e lentji mente, durante mais de 2 minutos, a propargilamina (1,93 g), a uma solução, em agitação, de iodidrato do ester metílico do ãcido N-meti1-4-(4-nitrofeni1)piperidin-1-ilcarboximidotióico /o produto do Exemplo 5(ii) (2,95 g) em piridina (20 ml) à temperatura ambiente, e a solução foi aquecida sob o refluxo, durante 2 horas, e, em seguida, foi evaporada até à secura. A dicionou-se ãgua ao refluxo, e a mistura foi basificada a pH 8 a 9, com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, saturada. A mistura foi extraída, por diversas vezes, com o acetato de etilo, e os extractos reunidos foram lavados com âgua, e foram secos (Na^O^). A evaporação do solvente deu origem a um sólido, que foi cromatografado sobre o gel de sílica. A eluição com o acetato de etilo/metanol (5:1), deu origem, primeiramente, a impureza, e a seguir ao produto puro. As fracções, que continham o produto, foram reunidas e foram evaporadas, e o resíduo foi cristalizado em metanol/ acetato de etilo, dando origem ao composto em epígrafe, (0,93 g), com o ponto de fusão de 178 a 179^θ.

Anãlise, em percentagem, de ^C16^H2O^N4°2^:

Verificada: C 64,36 H 6,80 N 18,72;

Requerida: C 63,98 H 6,71 N 18,65.

I

-38Α-

(i i) 4-(4-Aminofeni1)-1-(1, 5-dimetilímidazol-2-il)piperidina

A hidrogenação do produto da alínea (i) precedente (0,60 g), em metanol (50 ml), de acordo com o processo do Exemplo 1 (ii), deu origem ao composto em epígrafe, (0,53 g), com o ponto de fusão de 219 a 220^. (com decomposição).

Análise, em percentagem, de ^ci5^H22^N4*
Verificada:	C 70,69 H 8,26	N 21,10;
Requerida:	C 71,07 H 8,20	N 20,73.

(i i i) N-^ 4-/1-(1,5-Dimetilimidazol-2-il)piperidin-4-ilJfenil|metanossulfonamida.

tratamento do produto da alínea (ii) precedente (0, 46 g), com cloreto de metanossulfonilo (0,22 g) em piridina (12 ml), de acordo com o processo do Exemplo 1 (iii), deu origem ao composto em epígrafe (0,40 g)

com o ponto	de fusão de	225 a 226^s.
Análise, em	percentagem	de C₁₇H₂₄N₄0₂S:
Verificada:	C 58,29	H 7,02	N 15,94;
Requerida:	C 58,59	H 6,94	N 16,08.

4-/7-(1, 5-Dimetilímidazo1-2-il)piperidin-4-il7 benzenossulfonamida.

(i) N-meti1-4-(4-sulfamoílfeni1)piperidin-1-ilcarbotioamida.

Uma solução de isotiocianato de metilo (0,73 g), em metanol (10 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução, em agitação, de 4-(4-piperidini1)beçzenossulfonamida /b produto do Exemplo 2(iii)J (2,40 g), em metanol (90 ml), e a solução foi agitada, duran te 3 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, foi deixada a assentar-se, durante 18 horas. Ela foi, em seguida, evaporada até cerca de 1/3 do seu volume, foi filtrada e foi deixada a repousar, até que a cristalização se completasse. 0 sólido foi filtrado e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe, (2,55 g), com o ponto de fusão de 208 a 109².

Análise, em	percentagem,	de C₁₃H₁₉N₃	θ2^2^:
Verificada:	C 49,75	H 6,13	N 13,49;
Requerida:	C 49,81	H 6,11	N 13,41.

(ii) Iodidrato do ester metílico do ácido N-metil-4-(4-sulfamoílfeni1)piperidin-1-iIcarboximidotióíco.

iodometano (1,14 g) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução do produto da alínea (i) precedente (2,38 g) em metanol (110 ml), e a solt[ ção foi agitada, durante 1 hora, à temperatura ambiente. Uma outra parcela de iodometano (1,14 g) foi adicionada, e a solução foi agitada, durante 20 horas), à temperatura ambiente, e, em seguida, foi evaporada. 0 residuo foi triturado com o acetato de etilo, contendo um vestígio de metanol, dando origem a um sólido, que foi filtrado e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe (3,,40 g), com o ponto de fusão de 201 a 202^a (em metanol/acetato de etilo).

-42Análise, em percentagem, de ^C14^H21^N3°2^S2^,HI:

Verificada: C 37,16 H 4,92 N 9,30;

Requerida: C 36,92 N 4,87 N 9,23.

(iii) 4-/1-(1,5-Dimeti 1imidazol-2-i1)piperidin-4-iljbenze- nossulfonamida.

chsc-ch₂nh₂

A propargi1amina (1,10 g) foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução, em agita ção, do produto da alínea (ii) precedente (1,82 g) em piridina (12 ml), e a solução foi aquecida sob o refluxo, com agita_ ção, durante 5 horas, e, em seguida, foi evaporada. Adicionou-se âgua ao resíduo, e a mistura foi basificada a pH 8 a 9, com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, saturada. 0

-43sólido foi filtrado, foi lavado com água, e foi cristalizado em isopropanol/água, dando origem ao composto em epígrafe (0,63 g), com o ponto de fusão de 256 a 257⁹ (com decomposição), o qual revelou, pela espectroscopia de ressonância magnética nuclear possuir 0,25 mole de isopropanol.

Análise, em percentagem, de ^C'i6^H22^N4⁰2^S'°’^25C3^H7^0H:

Verificada: C 57,69 H 6,71 N 15,80;

Requerida: C 57,56 H 6,92 N 16,00.

Claims

REIVINDICAÇOES:

1³. - Processo, para a preparação de um composto da fórmula:

(ΤΑ) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é R³S02NH-, R³C0NH- ou R¹R²NS02-; R¹ e R² são cada um, indepen dente do outro, H ou alquilo C1-C/l; R³ é alquilo C.-C», ci12 ⁴ 1 2 ⁴cloalquilo C3-Cy ou -NR R em que R e R são o que ficou estabelecido no precedente; e Het^b é um grupo de 2-, 3- ou 4-piridilo, substituído, facultativamente, por um grupo alquilo C₁-C₄, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

com um composto da fórmula:

fv ϊ

--- (III) em que R é o que ficou estabelecido anteriormente, R⁴ é H ou alquilo C^-C^, e X ê halo; sendo a referida reacção seguida, facultativamente, pela transformação do produto da fórmula (IA) num sal farmaceuticamente aceitável.
2^a. - Processo, de acordo com' a reivindicação 1, caracterizado por X ser Cl ou Br, por 0 composto (III) ser empregado na forma de um sal de adição de ác^ dos, e por a reacção ser levada a efeito na presença de um receptor de ácidos.
3^a. - Processo, para preparação de um composto que tem a fórmula:

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que Réo que ficou estabelecido na reivindicação 1, e Het^v é um grupo de

2-, 3- ou 4-piridilo, substituído por um grupo de amino; caracterizado por compreender a redução de um composto da fórmula: n

no₂

---(IV) em que R é o que ficou estabelecido na reivindicação 1, „e n ê 0 ou 1; sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do produto da fórmula (ID) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
4^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a redução ser lavada a efeito por hidrogenação catalítica.
5⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o catalisador ser paládio sobre carvão vegetal.
6^â. - Processo, para a preparação de um composto da fórmula:

*» * ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que Rêo que ficou estabelecido na reivindicação 1, e R é H ou alquilo C.]-C₄; caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

--- (VIII) em que Rêo que ficou estabelecido na reivindicação 1, R é H ou alquilo R⁷ é alquilo (^-C^ e Q é halo, com um composto da fórmula h₂nch₂c=ch, sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do produto da fórmula (IC) num sal farmaceuticamente aceitável.
7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Q ser iodo.
8^a. - Processo, para a preparação de um composto da fórmula:

---(IB) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é o que ficou estabelecido na reivindicação 1, e R⁶, R^ e R^ cada um são H ou alquilo C.-C/., com a ressalva de que não mais A ft Q do que dois de R , R e R sejam alquilo C^-C^, caracterizado por compreender reacção de um composto da fórmula (VIII), como ficou estabelecido na reivindicação 6, com um acetal da fórmula:

H,NCHC(0R¹⁰), --- (VII)

2 i

8 9 em que R e R são o que ficou estabelecido no precedente,

10 10 e cada um de R é alquilo C.j-C^, ou os dois grupos R sao ligados para formar uma cadeia alquileno C₂-C₃, formando, desse modo, uma guanidina intermediária, seguida de aquecimento da guanidina, com um ácido aquoso, para se formar o composto (IB), sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do produto da fórmula (IB), num sal farmacêuticamente aceitável.
9^a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

a ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é R³S0_?NH- ou R³C0NH-, em que R³ é o que ficou estabelecido na reivindicação 1, e Het ê ou:

(a) um grupo de 2-, 3- ou 4-piridilo, substituído, facultativamente, por um grupo alquilo C^-C₄ ou (b) um grupo de 2-imidazolilo, substituído, facultativamente por um, ou dois, grupos alquilo caracterizado por com preender a reacção de um composto da fórmula:

* · I em que Het³ é o que ficou estabelecido no precedente, com, conforme, for adequado, um de:

(a) um cloreto de sulfonilo ou um brometo de sulfonilo da fór

11 11 mula R SO₂C1 ou R S0_?Br, ou o anidrido sulfónico da fórmu 11^ τ 1 la (R S0₂)₂0 em que R é alquilo C^-C₄ ou cicloalquilo Cn-Cy, para dar origem a um composto da fórmula (IE), em que R³ é (alquil -C₄)S0₂NH- ou (cicloalquil Cg-C?)S0₂NH-;

(b) são o que ficou estabelecido na reivindicação 1, excepto

1 2 que pelo menos um de R e R é um grupo alquilo C.|-C₄, para dar origem a um composto da fórmula (IE), em que R é

1 2 1

R R NS0₂NH- em que R e R₂ são o que ficou estabelecido neste processo;

(c) uma sulfamida, para dar origem a um composto da fórmula (IE), em que R³ é H₂NS0₂NH-;

(d) um haleto de acido, da fórmula R^COCl ou R^COBr ou um anidrido da fórmula (R C0)₂0 em que R é 0 que ficou estabe lecido em (a), para dar origem a um composto da fórmula (IE), em que R³ é (alquil C^-C₄)C0NH- ou (cicloalquil Cg-C^CONH-;

(e) um isocianato de alqujlo C^-C_4? para dar origem a um composto da fórmula (IE), em que R^a é (alquil C₁-C₄)NHCONH-;

· (f) um cianato de metal alcalino, sob condições acídicas aquo- a sas, para dar origem a um composto da fórmula (IE), em que R é H₂NC0NH; e (g) um composto da fórmula (alquil C₁-C^J^NCOCl, para dar origem a um composto da fórmula (IE), em que R^a é (alquil

NCONH-.
10^a. - Processo de acordo com a reivindicação 9(a), caracterizado por ser levado a efeito em11 pregando um cloreto de sulfonilo da fórmula R S0_oCl ou um
11 anidrido sulfónico da fórmula (R S0₂)₂0·

11^a. - Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser levado a efeito na pre sença de um receptor de ácidos.
12^a. - Processo, para a preparação de um composto da fórmula (ID), como ficou estabelecido na reivindicação 3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a hidrólise de um composto da fórmula:

em que R⁵ é um grupo alquilo (^-(^ e R é o que ficou estabelecido na reivindicação 3. >
13^a.

de um composto da fórmula:

- Processo, para a preparação caracterizado por compreender a acilação do composto da fórmula: com cloreto de metanossulfonilo, na presença de um receptor de ácidos.
14^a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

caracterizado por compreender a reacção de um composto da fór mula:

com um composto da fórmula na presença de um receptor de ácidos.