DD287500A5

DD287500A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten aminomethyletralinen sowie ihrer heterocyclischen analoga

Info

Publication number: DD287500A5
Application number: DD33117189A
Authority: DD
Inventors: Bodo Junge; Rudolf Schohe; Peter-Rudolf Seidel; Thomas Glaser; Joerg Traber; Ulrich Benz; Teunis Schuurman; Jean-Marie-Victor De Vry
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft,De
Priority date: 1988-07-28
Filing date: 1989-07-26
Publication date: 1991-02-28
Also published as: ZA895713B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminomethyltetralinen sowie ihren heterocyclischen Analoga. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R1, A, B, C, D, E, F, Y, Z die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel (I){neue substituierte Aminomethyltetraline; heterocyclische Analoge; serotoninantagonistische Wirkung; Wirkung auf Zentralnervensystem; Anwendung Arzneimittel; Human-, Veterinaermedizin}

Description

2 8 7S0O - ι -

Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminomethyltetralinen sowie ihrer heterocyclischen Analoga

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminomethyltetralinen sowie ihrer heterocyclischen Analoga und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß 2-N-Dipropyl-amino-8-hydroxy-tetralin mit hoher Affinität und Selektivität an zentrale Rezeptoren des 5-HT₁-TyPS bindet. Ferner ist bekannt, daß substituierte Aminomethylbenzdioxane hohe Affinität zu Rezeptoren vom 5-HT₁-TyP besitzen und sowohl Wirkung auf das kardiovaskuläre als auch auf das zentralnervöse System zeigen (EP-A O 236 930).

Außerdem ist bekannt, daß 3-Aminochromane und 3-Aminomethylchromane eine stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem haben (Ind. O. ehem., Svsct. B. 21B (4), 344-347).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer substi-

tuierter Aminomethyitetraline mit verbesserter Wirkung auf das Zentralnervensystem und geringeren Nebenwirkungen,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden substituierte Aminomethyitetraline und ihre heterocyclischen Analoga der allgemeinen Formel

in welcher

Y - eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen hedeutet,

Z - eine Gruppe der Formel

-\\{ , -OR⁴, -SO₀₁R⁵, -COOR⁶ oder -CONR⁷R⁸ \³

bedeutet, wobei

- 2a -

ά R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl stehen,

R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl stehen,

fur Arylf Aralkyl oder Heteroaryl etehan, wobei die Aryl- und Heteroarylreste gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, für eine Gruppe der Formel

An-Ch₃

stehen oder

CH₃

für eine Gruppe der Formel -COR⁹ oder SO₂R¹⁰stehen,

wobei

R - fur Wasserstoff steht oder

für Alkyl oder Alkoxy steht odertür Aryl oder Aralkyl stehe, das gegebenenfallsbis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl,Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamiuo oder Dialkylamino substituiert sein kann, oder - für Keteroaryl steht,

„_n das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Tr if luormethyl, Trif luornisthoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein kann, oder

Le A 26 080

für eine Gruppe NHR*¹ steht, S

R¹¹ - für Alkyl stahti das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder

- für Aryl oder Aralkyl steht, die jiegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder

Dialkylamino substituiert sein können

R*0 - für Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder

für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, gegebenenfalls bis zu 3-:ach gleich oder verschieden substituiert durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Triflucrmethyl,

Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylpmino oder Dialkylamino oder

für eine Gruppe der Formel 8 ?^CH3

steht, oder 35

Le A 26 080

, ry ft

für eine Gruppe der Formel -NR R steht« wobei

V ft

R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Reihe

H₂C-(CH₂)_O

<^CH2>w

0,

O=C

NH/'sn«

2 '

I^CH2>

-N N-R¹²

Le A 26 080

oder

-A

bilden,

wobei

w - die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

ο - die Zahl 1 oder 2 bedeutet, 15

R¹² - für Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylarylsulfonyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht

R⁴ - für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl steht

oder

für Cycloalkyl steht oder

für Alkoxycarbonyl steht oderfur Aryloxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl steht,

R⁵ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, oder fur Aryl oder Aralkyl steht, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden sub-³^ stituiert durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormechoxy, oder fur eine Gruppe der Formel -NR^R® Bteht, wobei

Le A 26 080

7 ft · R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

m - für die Zahl O, 1 oder 2 steht,

R⁶ - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl,

Aryl oder Aralkyl steht, 10

R - Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet, oder Heteroarylalkyl bedeutet, oder

die Gruppe -(Y¹ - Z¹) bedeutet, wobei Y¹ und Z¹ gleich oder verschieden zu Y und Z sein können und die oben angegebene Bedeutung von Y und Z haben.

A und D eine Gruppe der Formel -CH₂, O, S, NR¹³ oder

den -CH oder N-Teil einer C=C oder C = N-

Doppelbindung bedeuten,

mit der Maßgabe, daß entweder nur A oder nur D fur Sauerstoff, Schwefel oder N-R steht, worin

_R13 _ f^_r Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl steht,

B - eine Gruppe der Formel -CH₂-* -CH oder

den CH- oder N-Teil einer C=C oder C = N-

DoppeIbindung bedeutet,

C - eine Gruppe der Formel -CH oder den C-Teil einer C=C oder C=N Doppelbindung bedeutet,

Le A 26 080

8 7 5

E und F gleich oder verschieden sind und 5

Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy bedeuten, oder

eine Gruppe der Formel -CONR²R³ bedeuten, 10

wor in

R² und R³ die oben angebene Bedeutung haben, oder

E und F gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus mit 6 Kohlenstoffatome bilden

und deren Salae,

²^ Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben und daher in verschiedenen stereochemischen Formen vorliegen. Darüber hinaus können Verbindungen mit einer SuIfoxidgruppe ebenfalls in unter-

^ΛΟ schiedlichen stereochemischen Formen existieren, Beispielsweise seien folgende isomere Formen der substituierten Aminomethyltetraline und ihrer heterocyclischen Analoga genannt,

r^V^B R¹

CH₂-N-Y-Z

Le A 26 080

287

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit anorganischen oder organischen Säuren genannt,

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten Aminomethyltetraline und ihre heterocyclischen Analoga können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren« Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besondersbevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure ι Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfel säure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine vorteilhafte Wirkung auf das Zentralnervensystem

und können zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden. Gegenüber den bereits bekannten strukturverwandten Verbindungen zeichnen sie sich durch eine größere Selektivität für den 5-HT₁^- Rezeptor durch zum Teil serotoninantagonistische Wirkungund geringere Nebenwirkungen aus,

Le A 26 080

287 SQo

- 10 -

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im allgemeinen die folgende Bedeutung:

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen

oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkylrest mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen undeiner Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und

Isooctenyl genannt.

Cvcloalkyl steht im allgeinem fur einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopentan- und der Cyclohexanring, Beispielsweise eeien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt,

Le A 26 080

2 δ 7 5 O

- 11 -

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl,

Aralkvl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome in aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen fur einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio,

Le A 26 080

2 8 7 5

- 12 -

Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Iso-

butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Iso-

hexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die Über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbunyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

-C-OAlkyl

H

dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei fur einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl odor Isobutoxycarbonyl.

Le A 26 080

- 13 -

Arγΐoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel -COO-Aryl dargestellt werden, Aryl steht hierbei im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen· Beispielsweise/ eeien zu nennen: Phenoxycarbonyl und Naphtbyloxyc.arbonyl.

Ar a IkOK ye ar bon vl kann beispielsweise durch die Fc.rmel

-COO-Aralkyl dargestellt werden, Aralkyl steht hierbei im allgemeinen für einen Über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen« bc-vorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien aJs Aralkoxycarbonylreste genannt: Benzyloxycarbonyl, Naphthylmethyloxycarbonyl,

Heteroaryl im Fahmen der oben angebenen Definition steht im allgemeinen fur einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hing, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den <~in weiterer aromatischer Ring ankondensiert sein kann, Bevor zugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylresteseien genannt:

Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl,

Pyrazolyl und Indolyl,

Le A 26 080

- 14 -

Halogen steht im allgemeinen· f'ir Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor,

SuIfamovl (Aminosulfonyl) steht .für die Gruppe -SO2-NH2· 10

Alkvlsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest, mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden iet. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfcnyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl,

Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SOg-Gruppe gebunden ist, Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl,

2b insbesondere Phenylsulfonyl,

Aralkvlsulfonvi steht im allgemeinen für einen Aralkylrecc mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SC^-Kette gebunden ist. Bevorzugtwerden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 b.'s 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil, Beispielweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpropylsulfonyl, insbesondere Benzylsulfonyl.

Le A 26 080

237 50

- 15 -

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

Y - eine geradkettig oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Z - eine Gruppe der Formel

2 _R7

-N , -SOo-N oder -CONR⁷R⁸ bedeutet,

wobei

R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und

für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenothyl stehen,

2 3

R^ und R° gleich oder verschieden sind und

für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkenylstehen, oder

für Cycloalkyl stehen, oder

für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder für eine Gruppe der Formel

Le A 26 080

- 16 -

i~^CH3

stehen oder

CH₃

für eine Gruppe der Formel -COR⁹ oder -SO₂R¹⁰ stehen, worin

R⁹ - für Wasserstoff oder

für Niederalkyl oder Niederalkoxy steht oder für Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino cd er

für eine Gruppe der Formel -NHR¹¹ Gteht, 25

wobei

R¹¹- für Niedrigalkyl steht, das gegebenenfalls

durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substi-

tuxert sein kann oder

Le A 26 080

- 17 -

fur Phenyl, Benzyl, Thionyl, Furyl, Pyridyl,

Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothia

zolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, oder Isothioazolyl steht, die gegebenenfalls durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,

Dimethylamino oder Diethylamino substituiert

sind

plO_ füp Niederalkyl steht, das gegebenenfalls durchCyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiert sein kann oder

für Phenyl Naphthyl, Benzyl, Thionyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl,Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht, gegebenenfalls bis zu 2-fach substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino oder für eine Gruppe der Formel

steht oder

für eine Gruppe der Formel NR⁷R⁸ steht,

wobei 35

Le A 26 080

- 18 -

7 ft

R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder

R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Reihe

H₂C- (CH₂)_O

/SO₂, (CH₂)_W

j^CH2>o

CHr

SO-

-N

oder

Le A 26

- 19 -

bilden« 5

wobei

w - eine Zahl O₁ 1 oder 2 bedeutet, ο - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

R* - Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Benzyl bedeutet, oder

- die Gruppe -(Y¹^Z¹) bedeutet, wobei Y¹ und Z¹gleich oder verschieden zu Y und Z sein können und die oben angegebene Bedeutung von Y und Z haben,

A und D - eine Gruppe der Formel -CH₂» oder Sauerstoff, Schwefel, NR¹³ oder den CH-oder N-

Teil einer C=C- oder C=N-Doppelbindung bedeuten können,

mit der Maßgabe, daß entweder nur A oder nur D eine Gruppe der Formel O, S oder NR*³ bedeutet und

worin

R¹³ - für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, ³^ Niedrigalkoxycarbonyl oder Niedrigalkylsulfonyl

steht

Le A 26 080

287 50Q

- 20 -

B- eine Gruppe der Formel -CH₂"» -CH

oder den CH-Teil einer C=C oder C=N-Doppelbindung bedeutet,

C- eine Gruppe der Formel -CH oder den C-Teil einer C=C oder C=N-Doppelbindung bedeutet.

E und F gleich oder verschieden sind und 15

Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy bedeuten, oder

Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder eine Gruppe der Formel -CONR²R³ bedeuten,

wöbe i

R² und R³ fur Wasserstoff stehen 25

oder E und F gemeinsam einen Phenyl oder Cyclohexanring

bilden, 30

und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel in welcher

Le A 26

- 21 -

eine geradketlige AlkylenketLe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

eine Gruppe der Formel

-N bedeutet, "^³

wobei 15

R und R gleich oder vorschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder

für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl stehen, das gegebenenfalls substituiert Chlor, Methyl oder Methoxy

gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor,

für eine Gruppe der Formel

ο

^N-CH₃

stehen oder

CH₃

Le A 26

287

- 22 -

für eine Gruppe der Formel -COR⁹ oder -SO₂R¹⁰ stehen,

worin

R⁹ - für Methyl, Ethyl oder Ethoxy steht oder

für Phenyl oder Benzyl steht, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor

15 _R10_

für Methyl, Ethyl oder Propyl steht, oder

für Phenyl, Naphthyl oder Benzyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substiutiert ist oder

für eine Gruppe der Formel

steht, oder

und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus aus der Reihe

N-"S^>

(CH₂)_W

Le A 26 080

- 23 -

(CH₇). I ² '

oder

bilden,

wobei

eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

1 _

eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

Wasserstoff, Ethyl, Methyl, Propyl oder Benzyl bedeutet , oder

die Gruppe -(Y^Z¹) bedeutet, wobei Y¹ und Z¹ gleich oder verschiedtn zu Y und Z sein können und die oben angegebene Bedeutung von Y und Z haben

A und D für eine Gruppe der Formel -CHg"» für Sauerstoff oder für den CH- oder N-Teil einer C = C-C=N-Doppelbindung stehen, mit der Maßgabe, daß entweder nur A oder nur D für Sauerstoff stehen darf,

Le A 26 080

2 8 7 ο Ο Ο

- 24 -

B - fur eine Gruppe der Formel 5

«ν "ν

CH₂ oder -CH oder für der. CH-Teil einer

C=C- oder C=N-Doppelbindung

steh<\, 10

C - für eine Gruppe der Formel -CH oder den C-Teil einer C=C oder C=N Doppelbindung steht,

**> E und F gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Ethoxy, Methoxy, Fluor, Cyano oder eine Gruppe der Formel -CONR²R³ stehen, worin R² und R Wasserstoff bedeuten,

oder

E und F gemeinsam einen Phenyl oder Cyclohexanring bilden,

und deren Salze,

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I,

in welcher

Y - eine geradkettige Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Z - eine Gruppe der Formel

Le A 26

- 25 -

-N bedeutet, "-R³

worin 10 R und R° gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Pyridyl stehen für eine Gruppe der Formel

N-CHo

stehen oder

20 ^J

• · · 9 in

fur eine Gruppe der Formel -COR oder SO₂R stehen,

wor in

R - fur Phenyl oder Ethoxy steht

R¹⁰- für Phenyl oder Naphthyl steht, das durch Fluor substituiert sein kann oder

- für Methyl steht für eine Gruppe der Formel

35 V₁ ?^CH3

oder Le A 26 080

- 26 -

R^ und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel

⁹^O

O,

-N s-

oder

N-SO₂-CH₃

-N

worin

w eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und ο - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet

bilden,

R¹ - Wasserstoff, Methyl, Propyl oder Benzyl bedeutet oder

eine Gruppe -(Y^-Z¹) bedeutet,

wobei Y¹ und Z* gleich oder verschieden zu Y und Z sein können und die oben angegebene Bedeutung von Y und Z haben

Le A 26 080

- 27 -

A und D für eine Gruppe der Formel -CHo" ι für Salierstoff oder für den CH- oder N-Teil einer C=C-C=N-Doppelbindung stehen, mit der Maßgabe, daß entweder nur A oder nur D für Sauerstoff stehen darf,

B - für eine Gruppe der Formel 10

CH_? oder -CH oder für den CH-Teil einer

C=C- oder C=N-Doppelbindung

steht, 15

E und F gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Ethoxy, Methoxy, Fluor, Cyano oder eine Gruppe der Formel -CONR²R³ stehen, worin R² und R Wasserstoff bedeuten,

E und F gemeinsam nnen Cyclohexan oder Phenylring bilden ,

und deren Salze.

Weiterhin wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man

[A] Verbindungen der allgemeinen Forme?. (II) 35

Le A 26

- 28 -

R¹

(in,

EKC-CH₂-NH

in welcher

A, B, C, D, E, F und R die oben angegebene BedeuLung haben,

(Al) miL AlkylierungsmiLLeIn der Formel (III) 15

L-Y-Z (III), in der

Y und Z die oben angegebenen BedeuLungen haben, miL den Maßgaben, daß Z nichL fur Amino sLehL und R nichL für WassersLoff sLehL, wenn

R³ für Alkyl oder Aryl sLehL, 25

Le A 26

- 29 -

und 5

L eine leaving group für Alkylierungsmittel bedeutet,

umsetzt, 10

oder

(A2) mit Aldehyden der Formel (IV) OCH-Y²-Z (IV),

in welcher

Z die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine um eine Methylengruppe verkürzte Alkylenkette Yist,

reduktiv alkyliert, oder

(A3) mit reaktiven Säurederivaten der allgemeinen Formel (V)

M-CO-Y²-Z (V),in welcher

Y² und Z die unter den Verfahrensvarianten (Al) angegebenen Bedeutungen haben und M eine leaving group für Acylierungsmittel bedeutet,

Le A 26 080

30 -

umsetzt,

und die entsprechenden Säureamide mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, mit Boranen oder mit komplexen Metallhydriden reduziert,

oder (A4) mit Nitrilen der Formel

G-CN

in welcher

G für monochloriertes Niederalkyl(C^ bis C3), Vinyl oder Niederalkyl(C j bis Cg ) -substίtuiertes Vinyl steht,

zu Verbindungen der Formel (VI) und (VII)

D^C-CH₂-N-CH₂CN (VI)

EKC-CH₂-N-CH₂CH₂CN (VII),

wor in

A, ß, C, D, E, F und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

alkyliert,

Lg A 26 080

- 31 -

die erhaltenen Nitrile zu den Aminen (VIII) und (IX)

E~f [Γ I I (VIII)

F 10

ri^V^^{AxB r1}

(IX/,

worin

A, B, C, D, E, F und R die oben genannte Bedeutung haben,

hydr iert,

und diese in an sich bekannter Weise durch

Alkylierung, reduktive Alkylierung, Acylierung,

Reaktion mit Isocyanaten oder SuIfonylierungen umsetzt,

oder indem man

[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

H (X) , EKC-CH₂-N-Y-Z

in welcher

Le A 26 080

- 32 -

in welcher SA, B, Ci D, E, Fi Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben ι

mit den Maßgaben, daß Z nicht für Amino steht undR^ nicht für Wasserstoff steht, wenn R³ für Alkyl oder Aryl steht,

(Bl) mit Alkylierungsmitteln der Formel (XI) 15

R^x-L (XI),

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und

L eine leaving group für Alkylierungsmittel bedeutet ,

alkyliert, oder

(B2) mit Aldehyden der Formel (XII) 30

R¹⁴-CH0 (XII),

in der R¹⁴ eine um eine Methylengruppe verkürzter Rest R¹ bedeutet, 35

Le A 26

- 33 -

reduktiv alkyliert 5

oder (B3) mit reaktiven Säurederivaten der allgemeinen

Formel (XIII) 10

M-CO-R¹⁴ (XIII) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und

M eine leaving group für Acylierungsmittel bedeutet ,

umsetzt

und die entsprechenden Säureamide mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder mit komplexen Metall

hydriden reduziert, 25

oder indem man [C] Aldehyde der Formel (XIV)

(XIV),

in der 35

Le A 26

- 34 -

A, B, C, D, E und F die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Aminen der Formel (XV), (XVI) oder (XVII)

_in HN H₇N-R¹ H₇N-Y-Z

^y-Z

(XV) (XVI) (XVII),

wor in

R , Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben mit den Maßgaben, daß

Z nicht für Amino steht und 20

R² nicht für Wasserstoff steht, wenn R³ für Alkyl oder Aryl steht,

in an sich bekannter Weise reduktiv aminiert,

oder indem man „_n CD] Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)

E-f Μ I (XVIII),

D^C-CH₂-L

Le A 26

- 35 -

in welcher

A, B, C, D, E und F und X die oben angegebene Bedeutung haben und

L eine leaving group für Alkylierungsmittel bedeu-Let,

mit Aminen der Formeln

-" ι

_1C HN H₇N-R¹ H₇N-Y-Z

ν_γ__ζ 2

(XV) (XVI) (XVII),

worin R , Y und Z die oben genannte Bedeutung haben, mit den Maßgaben, daß Z nicht fur Amino steht und

R nicht für Wasserstoff steht, wenn

R³ für Alkyl oder Aryl steht,

umsetzt,

oder mit einem Alkaliazid umsetzt und anschließend die Azidofunkt ion zu einer Aminofunkt ion redu-

oder indem man Le A 26

- 36 -

[E] reaktive Carbonsäurederivate der Formel (XIX) 5

F 10

worin

A, B, C, D, E und F die oben angegebene Bedeutung haben, und

M eine leaving group fur Acylierungsmittel bedeutet,

mit Aminen der Formeln

HN H₂N-R¹ H₂N-Y-Z

(XV) (XVI) (XVII), 25

wor in R¹, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben,

mit den Maßgaben, daß Z nicht fur Amino steht, und

R^ nicht für Wasserstoff steht, wenn 35

Le A 26

- 37 -

R³ für Alkyl oder Aryl steht, umsetzt,

und rUe so erhaltenen Amide der Formeln (XX) und (XXI)

R₁ E-

F 0

(XX) (XXI),

in welcher

A, B₁ C, D, E, F, R¹, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

katalytisch mit Wasserstoff, mit komplexen Metal)-hydriden oder mit Boranen reduziert,

oder indem man

[F] Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) E-f Π Ι (XXII), ^]I

• O

Le A 26 080

- 38 -

in der A, E und F die oben angegebene Bedeutung haben mit Formaldehyd und Aminen der Formel (XV)

HN (XV),

^YZ

worin

R , Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben.

mit den Maßgaben, daß 15

Z nicht fur Amino steht und R nicht für Wasserstoff steht, wenn R³ für Alkyl oder Aryl steht,

umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XXIII)

in welcher

A, E, F, R¹, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

Le A 26

- 39 -

durch Reduktion der Carbonyl funkt .'on oder durch partielle Reduktion der Carbonyl funkt ion zur Alkoholfunktion» anschließender Eliminierung von Wasser und gegebenenfalls einer Hydrierung der C=C-Doppelbindung mit Wasserstoff weiter umsetzt«

Folgende Formelschemata erläutern die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ii

Le A 26

287 50

- 40 -

Verfahren A: 5 Variante Al:

Br(CHg)₄—N

OCH^

-(CHo)₄-N.

OCHr

Variante A2:

OCH.

OCHCH₂CH₃ H₂/Pd-C

OCHr

Variante A3:

LiAlH₄

THF

Le A 26

- 41 -

Variante A4:

OCH,

H H

Verfahren B: Variante Bl:

-(CH₂J₄-N

CH₃J

35 OCHr

Le A 26

- 42 -

8 7 5 0

-(CH₂J₄-N

Variante B2;

OCH.

OCH^

Variante B3:

λ OCHCH₂CH₃

NaCNBH₃

-SO.

OCHr

-SO.

ClCOCH₂CH₃

OCH₃

-SO«

LiAlH₄

OCH₃ Le A 26

-SO-

- 43 -

Verfahren C:

8 7 5 0

HN

^CHO

OCH.

NaCNBH₃

Verfahren D:

H₂N(CHg)₃N-SO₂

m:h₂ci

OCH.

OCH

Verfahren E:

H₂N(CH₂)₂N-SO₂

OCl

^B2^H6

Le A 26 080

28 7

- 44 -

H H

N-SO

Verfahren F;

NaBH₄

CH₂O

OH

HCl

H₂/Pd-C

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Amine der Formeln (II) und (X) sind an sich bekannt und können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Ketonen durch reduktive Aminierung, Alkylierung oder reduktive Alkylierung hergestellt werden (vgl. GB 1 043 857, J, Med. Chem. 29, 1619, 1968, J. Med. Chem, ü, 844 (1968), EP-A 0 192 288), P.A. Robins, J. Walev, J, Chem. Soc, 1958, 409, J, Chem, Soc, 1942, 689) .

Le A 26 080

287 SO

- 45 -

Als Losemittel fur die Umsetzung der Amine (II) und (X) mit den Alkylierungsmitteln (III) und (XI) können hier die üblichen organischen Lösemittel verwendet werden, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol« Ethanol« Propanol oder Isopropanol, oder Etherwie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkoh-lenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin, Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden·

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkal!alkoholate wie beispielsweise

Natrium- oder Kaiiummethanolat, oder Natrium- oder

Kaiiumethanolat, oder organische Amine wie Triethylamin, Picolin oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder metal 1-organische Verbindungan wie Butyllithium oder Phenyl-lithium.

Leaving groups für Alkylierungsmittel (L) sind an sich bekannt (Lit. H.R. Christen, Grundlagen der organischen Chemie Sauerländer-Diesterweg-SalIe 1975), Beispiels-35

Le A 26 080

8 7 5

- 46 -

weise seien hier Chlor, Brom., Jcd, Tosylat, Mesylat oder die Gruppe -OSO2CF3 genannt,

Leaving groups für Acyli&rungsmittel (M) sind an sich bekannt (Lit, H,R, Christen, Grundlagen der organischen Chemie, Sauerländer-Diesterweg-SalIe 1975), Beispielsweise seien hier Chlor, Brom, AIkOXy(C₁ bis C₄), Aryloxy, Imidazolyl, Thiazolyl, Methansulfonyloxy oder AIkOXy(C₁ bis C₄)carbonyl genannt,

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt in einem Bereich von Raumtemperatur bis +8D⁰C, durchgeführt.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, Es ist jedoch ebenso möglich, die Reaktion bei orhöhtem oder erniedrigtem uck durchzufüh ren ,

Als Reaktionebeschleunig: werden im allgemeinen Alkalijodide eingesetzt, bevorzugt sind Natriumjodid oder Kaiiumjodid,

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Halogenverbindung, eingesetzt, Die Halogenverbindung wird bevorzugt in einer bis zu 10-fachen, bevorzugt ineiner bis zu 5-fachen, Uberschußmenge über die Verbindungen der Formel (II) oder (X) eingesetzt,

Le A 26 080

- 47 -

Die reduktive Alkylierung der Amine (II) und (X) mit den Aldehyden (IV) und (XII) erfolgt im allgemeinen in einem Schritt« Ist das Amin (II) ein primäres Amin kann die Reaktion auch zweistufig durchgeführt werden, wobei zunächst sine Schiff'sehe Base bzw« ein Enamin erhalten wird,

Die Herstellung der Schiff'sehen Basen bzw· Enamine im ersten Schritt erfolgt in inerten organischen Lösemitteln« gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in 2 Schritten« d.h·, mit Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden· Ebenso ist es möglich« die Reduktion als Eintopfverfahren durchzuführen.

Als inerte Losemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel« die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern· Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol« Ethanol« Propanol oder Isopropanul« oder Ether wio Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldiethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff« oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsauretriamid oder Essigsäure· Außerdem ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel zu verwenden.

Le A 26 080

- 48 -

Als Katalysatoren werden im allgemeinen Protonensäuren verwendet, Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsaura oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oderSulfonsäuren mit Cj-C^-Alkylresten oder mit Arylresten wie beispielsweise Methansulfcnsäuro, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann gegebenenfalls im Gemisch mit dem verwendeten Lösemittel während oder nach der Reaktion z,B_t durch Destillation oder durch Zugabe von wasserbindenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphorpentoxid oder bevorzugt durch

Molekularsieb entfernt werden,

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis 150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C, durchgeführt

25

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem und bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. vT,5 -5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung wird die Verbindung (XV) in einer Menge von 0,1 - 1Ü, bevorzugt von 0,5 - 5 Mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen (II) odar (X), eingesetzt.

Le A 26 080

2 8 7 5 C

Die Reduktion der Schiff'sehen Basen bzw. Enamine im zweiten Schritt erfolgt entweder durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen ι Ethern oder Halogenkohlenwasserstr.·. f en, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wia Raney-Nickel, Palladium« Palladium auf Tierkohle oder PIatin, oder mit Hydriden in inerten Lösemitteln, gege- benenfallE in Anwesenheit eines Katalysators,

Bevorzugt wird die Reak .ion mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhya-iden durchgeführt, Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumbor hydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid eingesetzt,

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionebedin- gungen nicht verändern. Hierzu¹ gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan. Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure, Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löjemittel zu verwenden.

Als Katalysatoren bei der Reduktion mit Natriumeyanoborhydrid werden im allgemeinen Protoneisäuren verwen det. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuran wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, eder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-ALomun> gegebenen-

Le A 26 080

287

- 50 -

falls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom/ wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoreesigeaure, TrichloreFsigeäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit Cj-C^-Alkylresten oder mit Arylrssten wie beispielsweise Methansulfoneäure, Ethansulfonsäure, BenzolBulfonsäure oder Toluolsulfonsäure· 10

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich sie günstig erwiesen, die Umsetzung der Aldehyde (IV) und (XII) mit den Aminen (II) und (X) in einem inerten Lösemittal, bevorzugt in Essigsaureoder Alkoholen^ wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder deren Gemischen, in Anwesenheit von anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, und in Anwesenheit eines Reduktionsmittels,bevorzugt von komplexen Hydriden wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserentziehenden Mittels, bevorzugt Molekularsieb, als Eintopfverfahren durchzuführen.

In diesem Fall wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Reaktion bei Unterdruck oder bei Uberdruck (z.B im Bombenrohr) durchzuführen.

Das überführen von funktionellen Gruppen in andere funktionelle Gruppen in den oben aufgeführten Her-

Le A 26 080

- 51 -

stellungsverfahren erfolgt je nach Art der funktionellen Gruppen durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder durch Umsetzung mit elekcrophilen Reagenzien und soll im folgenden erläutert werden.

1. Die Reduktion der Nitrilgruppe zur Aminogruppe erfolgt im allgemeinen mit Metallhydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid (hergestellt z.B. durch Umsetzung von Lithiumaluminumhydrid mit lOOXiger Schwefelsäure oder mit Aluminiumchlorid) oder deren Gemischen in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C, bei Normaldruck,

Die Reduktion ist außerdem durch Hydrieren der Nitrile in inerten Löseiritteln wie Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin,Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Raney Nickel, in einem Temperaturbereich von O⁰C bis + 150⁰C, bevorzugt von Raumtemperatur bis +100⁰C, bei Normaldruck oder bei Überdruck möglich,

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

Le A 26 080

- 52 -

OCH

2, Die Reduktion von Alkoxycarbonylgruppen in Alkoholgruppen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von + 20⁰C bis +100⁰C, bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

OCH

3· Die Hydrolyse der Nitrilgruppe zur Carbonamidgruppe erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von starken Mineralsäuren, bevorzugt mit Chlorwasserstoff in inerten Lösemitteln wie Wasser und/oder Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol in einem Temperaturbereich von O⁰C bis + 150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C, bei Normaldruck .

Le A 26 080

- 53 -

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:

Hydrolyse

OCH₃

Il

H₂-N-CH₂-CH₂-C-NH₂

^0CH:

4, Durch Umsetzung von NH- oder OH-aciden Verbindungen (Z in Formel (I) ist NR²R³, wobei R² = H und R³ = H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist), mit elekrophilen Reagenzien erhält man eine Vielzahl weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen:

a) Die Überführung von Aminen .in Carbonamide erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung mit Car-

bonsäureestern in inerten Lösemitteln wieEthern oder deren Gemischen oder Kohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfal In in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetalle, Alkalihydride, Alkalialkoholate oder lithiumorganischen Verbindungen, bevorzugt in Anwesenheit von Alkalimetallen, wie bei-

Le A 26 080

287

- 54 -

spielsweise Natrium oder Alkalihydriden wio Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Temperaturbereich von +20⁰C bis +15O⁰C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels bei Normaldruck·

Darüber hinaus ist es möglich, die Amide mit

Carbonsaurehalogeniden oder -anhydriden, bevorzugt mit Carbonsäurechloriden in inerten Lösemitteln wie Ethern» Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemisehen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkal!carbonaten beispielsweiseNatriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +60⁰C, bei Normaldruck herzustellen.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

Le A 26 080

- 55 -

-OCH-

b) Die überführung von Aminen in Carbamate erfolgt im allgemeinen mit Kohlensäureestern, bevorzugt mit Kohlensäureestern, die einen Phenyleeterrest tragen oder mit Chlorkohlensäureestern, in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen« bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von +20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C, bei Normaldruck. Die Reaktion kann auch in einem Zweiphasensystem durchgeführt werden, wobei di& wäßrige Phase eine Hilfebase wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat enthält.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:

Le A 26

2 β 7 5 O

- 56 -

ClCOOC₂H₅

OCH

c) Dig überführung von Aminen in Harnstoffe erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung mit Isocyanaten in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen» bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder in Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +15O⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C, bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden ί

N=C=O

OCH

Le A 26

- 57 -

d) Die überführung von Aminen in Sulfonamide bzw· AminoBulfamoylderivate erfolgt im allgemeinen mit SuI- fonsäurehalogeniden bzw. mit Amidosulfonsäurehalogenideni bevorzugt mit den entsprechenden Chloriden in inerten Losemitteln wie Ethern« Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren

Gemische« bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen

wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalihydroxide« Alkalicarbonate, Alkal!alkoholate oder organische Amine« bevorzugt mit Alkalihydroxiden

J.5 wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonaten wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat« oder organische Aminen wie Triethylamin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +10O⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C bei

Normaldruck,

CHo^-N-CHo^-CHo^-NHo

H₂-N-CH₂CH₂-N-SO₂ H

OCH.

SO₂Cl

e) Cyclische Sulfonamide werden im allgemeinen durch Reaktion intramolekularer Elektrophile in inerten dipolar aprotischen Lösemitteln«

Le A 26 080

- 58 -

bevorzugt in Dimethylformamid« Hexamethylphosphoreouretriamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetalle, Alkalihydride, Alkaliamide, Alkal!alkoholate oder lithiumorganischen Verbindungen, bevorzugt in Anwesenheit von Alkalihydriden wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkaliamiden wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkali iodides, beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C, bei Normaldruck hergestel It.

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeutlichen!

H₂-N-CH₂-CH₂-NHSO₂' Cyclisierung

υ γ

H₂-N-CH₂-CH₂-

La A 26 080

2 8 7 5 0

- 59 -

f) Die überführung der Hydroxygruppo in Kohlensäureester erfolgt im allgemeinen durch Umsetzen mit Ha logenameisensäureester^ bevorzugt mit Chlorameisensäureestern in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halngenkohlenwasserstoffen« bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen wieMethylenchlorid oder Chloroform! oder in Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran« gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkyl!hydroxide, Alkalicarbonate oder organischen Aminen« bevorzugt in Anwesenheit von organischen Aminen wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Dimathylaminopyridine in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis Raumtemperatur bei Normaldruck ,

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeut1ichen:

,^V^O^^Ho-N-CHo-CHo-OH + ClCOOCoHn Γ T I

Γ T I

2H₂-N-CH₂-CH₂-OCOOC₂H₅ 30

Le A 26 080

- 60 -

Die Oxidation der Thioethergruppe zu Sulfoxiden bzw. Sulfo'.ien erfolgt im allgemeinen mit Oxidationsmitteln wie Peroxoverbindungen oder Wasserstoffperoxid selbst* bevorzugt mit Wasserstoffperoxid, in inerten Lösemitteln wie Carbonsäuren und Carbonsäureanhydriden, bevorzugt in Essigsaure« in einem Temperaturhereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis + 50⁰C.

Die Reaktion läßt eich durch folgendes Schema verdeut 1ichen:

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Amine der allgemeinen Formel (XV), (XVI) und (XVII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Houben-Weyl'β "Methoden dor organischen Chemie" Bd XI/1 und XI/2).

Le A 26

2 3 7

- 61 -

Als Amine Können beispielsweise erfindungsgemäß verwenclet werden:

Ammoniak« Methylamin, Ethylamin, fropylamin, Isopropylamin, Butylamin, 4-Dimethylaminobutylamin, 4-Diethylaminobutylamin, 3-Dimethylaminopropylar.in, 3-Diethylaminopropylamin, 2-Dimethylaminoethylam:,n, 2-Diethylaminoethylamin, 2-Amino-l-ethoxycarbonylamidoethan, 3-Amino-l-ethoxycarbonylamido-propan, 4-Amino-lethoxycarbon}lamido-butan, 3-Aminochinuclidin, 2-[(Phenyl aminocarbonyl)amino]ethyl amiη, 2-C(Phenyl-aminocarbonyl)amino]propylamin, 4-Aminomethyl-piperidin, 4-(Ethoxycarbonyl)amino-ethyl-piperidin_> N-Methylpiperazin, 4-Amino-l-carboxyethyl-piperidin, N,N-Dimethylpropyliden-diamin_# Ν,Ν-Diethy? propylidendiamin, Ν,Ν-Diethylethyliden-diamin, N₍N-Dimethyl-ethylen-diamin, N-(2-Aminoethyl)ethylcarbamat, N-(2-Aminoethyl)propylcarbamat,

Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX), (XXII) und (XIV) erfolgen mit Aminen der allgemeinen Formel (XV), (XVI) und (XVII) in inertenorganischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit von wasserverbindenden Mitteln«

Als inerte Lösemittel eignen eich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Mierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ethor wie Diethylether, Butylmethylether,

Le A 26 080

— 62 -

Dioxan, Tetrahydrofuran, GlyKoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Halogenkohlenwasser stoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wio Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Essigsäure« AufJerogm ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Katalysatoren werden im allgemeinen Säuren verwendet, Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Sulfon- oder Carbonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethanöulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Propionsäure·

Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann gegebenenfalls im Gemisch mit dem verwendeten Lösemittel während oder nach der Reaktion, -3,B, durch Destillation oder durch Zugabe von wasserbindendan Mitteln, wie beispielsweise Phosphorpentoxid oder bevorzugt durch

Molekularsieb, entfernt werden,

Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +t5C°C, bevorzugt von +20⁰C bis + 10O⁰C, durchgeführt

30

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 -5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck,

Le A 26 080

- 63 -

Die Reduktionen der Verbindungen der Formeln (XX), (XXI) und (XXIII) erfolgen entweder durch Wasserstoff in Wasser oder inerten organischen Losemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin; oder aber mit Hydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators,

Bevorzugt werden die Reaktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden, durchgeführt, Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumbor hydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Borwasserstoffsaure eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbe dingungen nicht verändern, Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Iscpropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Amide wie Hexamethylphosphor- säuretriamid, oder Dimethylformamid oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Katalysatoren bei der Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid werden im allgemeinen Säuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure oder organische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie beispiels-

Le A 26 080

287

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weise Essigsäure! Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulf onsäure oder Toluolsulfonsäure,

Die Reduktion der Saureamide erfolgt entweder durch Wasserstoff in Wasser oder inerten organischen Losemitteln in Alkoholen» Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder aber mit Hydriden in inerten Losemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, oder mit Boranen, Diboranen oder ihren Komplexverbindungen,

Bevorzugt werden die Reaktionen mit Hydriden, wie

komplexen Borhydriden oder Aluminumhydriden, durchge-

··

fuhrt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Borwasserstoffsaure eingesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden (J. Med, Chem. 1972, 15, 8650, J, Gen. Chem. (USSR) 36., 3856 (1960).

Die Verbindungen der Formel (XXII) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden (J. Med. Chem., 1972, 15, Nr, 8, Publs. Soc, Chim, Tr, 1958, 325, J. Am, Chem. Soc. (9, 2341, 1947).

Le A 26 080

- 65 -

Die Halogenverbindungen der' allgemeinen Formeln (III) und (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 2, 197» 201, 250, 278; 3, 9, 10; 2JL, 461, 462, 463],

Als Halogenverbindungen können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden!

Chloracetonitri1, 2-Chlorpropionnitri1, 3-Chlorbutyronitril, 3-Brompropylphthalimid, 3-Chlorpropylphthalimid, 2-Bromethylphthalimid, 4-Brombutylphthalimid, 4-Chlorbutylphthalimid, Chloressigaäurediethylamid, Chloress ϊgsäuredimethyI amid, Chloressigsäuremethyl -ester, Chloressigsäureethylester, Bromessigsäureethylester, Bromessigsäuremethylester, 2-6-Brombutyl-l,2-benzoisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid, 2-V-Brompropyll,2-ben2oisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formeln (IV) und (XII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden

° [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 1_, 594, 629, 662],

Als Aldehyde können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden!

Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden· 35

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Die erfindungsgemäßen Stoffe haben eine besonders hohe Affinität zu cerebralen 5-Hydroxy-tryptamin-Rezeptoren vom 5-HT₁-Typ.

Sie haben agonistische, partiell agonistische oder antagonistische Wirkungen am Serotonin-Rezeptor. Im Vergleich zu den strukturverwandten bekannten Verbindungen weisen sie überraschenderweise eine größere therapeutische Breite auf»

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen hochaffinen Liganden für den Serotonin-1-Rezeptor stellen somit Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten dar, die durch Störungen des serotoninergen Systems, insbesondere bei Involvierung von Rezeptoren, die hohe

Affinität zu 5-Hydroxytryptamin besitzen (5-HTj-Typ),

gekennzeichnet sind. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunkt ionen und Schlaf- und Nahrungsaufnahmestörungen, Weiterhin Bind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Deficite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit·

Weiterhin eignen eich diese Wirkstoffe auch zur Modulierung des cardiovaskulären Systems, Sie greifen auch in die Regulation der cerebralen Durchblutung ein und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar·

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Auch eignen sie eich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexiacerebri) wie Schlaganfal 1« cerebraler Ischämien. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden, Auch eignen sie sich zur Bekämpfung von Erkrankungen des Intestinaltraktes« die durch Störungen des serotoninergenSystems wie auch durch Störungen des Kohlehydrathaushaltes gekennzeichnet sind,

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die

üblichen Formulierungen überführt werden« wie Tabletten, Dragees, Pillen« Granulate« Aerosole« Sirupe« Emulsionen« Suspensionen und Lösungen« unter Verwendung inerter« nicht toxischer« pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, Hierbei solldie therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-X der Gesamtmischung vorhanden sein« d,h, in Mengen« die ausreichend sind« um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen,

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln«wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hi1fslosungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser« nicht-toxische organische Lösungsmittel« wie

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Paraffine (ζ,B, Erdölfraktipnen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß/SesamSl), Alkohole (z.B: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Telkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fetteäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, CaI-ciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Losungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter

flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. 35

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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa O₁OOl bis 1 mg/kg, vorzugsweise ßtwu 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen a^kzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt_t So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

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Herstellungsbeispiele

Die jeweils aufgeführten Rz-Werte wurden - sofern nicht anders vermerkt - durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Alufolie, Kieselgel 60 F 254) ermittelt. Die Visualisierung der Substanzflecke geschah durch Betrachten unter UV-Licht und/oder durch Besprühen mit 1 %iger Kaliumpermanganat-Lösung.

Die Flash-Chromatographie wurde auf Kieselgel 60, 0,040 - 0,064 mm durchgeführt (siehe Still et al., 0. Org. Chem. 43, 2923, 1978; für einfachere Trennprobleme siehe Aldrichimiea Acta 1J3, 25, 1985). Elution mit Lösemittelgradienten bedeutet: Beginnend mit der reinen, unpolaren Lösemittelgemischkomponente wird in steigendem Ausmaß die polare Laufmittelkomponente zugemischt, bis das gewünschte Produkt eluiert wird (DC-Kontrolle).

Bei allen Produkten wurde bei zuletzt ca. 0,1 Torr das Lösemittel abdestilliert. Salze wurden bei diesem Druck über Nacht über Kaliumhydroxid und/oder Phosphorpentoxid aufbewahrt.

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Ausgangsverbindungen und Herstellungsbeispiele

^]

Beispiel 1

2-Aminomethyi-5-methoxy-cnroman 10

OMe

H₂NH₂ 15

Zur siedenden Suspension von 0,30 g (8,2 tnmol), Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml THF wurden 0,85 g (4,1 mmol) 2-Carbonamido-5-methoxy-chroman, in 5 ml THF zugetropft, Nach 3 h Erhitzen zum Rückfluß wurde

abgekühlt und nacheinander mit 0,3 ml Wasser und 0,5 ml 20 % Natronlauge versetzt. Filtration über Kieselgur und Einengen ergeben 0,62 g Rohprodukt, das durch Flashchromatographie (Toluol-Essigester-, dann -Ethanolgradienten) gereinigt wurde.

Ausbeute: 0,52 g (66 X). Rf: (Toluol/Methanol 4:1) = 0,16

IR (CHCl₃): 3389, 3009, 2947, 1607, 1593, 1470,

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Beispiel 2 5

2-(N-Propyl)aminonethy1-chromen

Die Verbindung wurde analog der Vorschrift von Beispiel 1 hergestellt·

IR(CHCl₃)! 3320 (breit), 3010, 2965, 2879, 1607,

1584, 1490, 1457, 1235.

Beispiel 3

2-(N-Propyl)aminomethyl-5-methoxy-chroman

OMe

Die Verbindung wurde analog der Vorschrift von

Beispiel 1 hergestellt. 30

¹H-NMR (CDCl₃)! 0,85 (t; 3H), 1,55 (quint.J 3H), 1,7

(m; IH), 2,0 (m; IH , 2,5-3,0 UM 6H), 3,7 (sj 3H), 4,1 (m, IH), 6,4

(dj IH), 6,5 (dj IH), 7,0 (t, IH). 35

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73

Beispiel 4

2-Aminomethyl-benzo(h)chroman-hydrachlor id

xHCl

Die Verbindung wurde analog Beispiel 24 aus 2-Carbonamido-benzo(h)chroman hergestellt.

Beispiel 5

l-Methoxy-5,6-dihydro-7-nitromethy1-naphtha 1in

44,1 g 8-Methoxy-tetralon-2 (0,25 mol) wurden in

402 ml Nitromethan (7,50 mol) und 2,5 ml Ethylendiamin

3h unter Argon bei 70⁰C gerührt, Nachdem sich der An-

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satz auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird ein gelbes Kristallisat abgesaugt« Aus der Losung wird das Nitromethan unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 5OG ml Toluol gelost« Unter Vakuum wird das Lösungsmittel wieder abdestilliert, um Nitromethanreste zu entfernen« Dann wird der Rückstand wieder in 200 ml Toluol gelost« Ein unlöslicher Anteil wird abfiltriert und die Lösung wird auf 50 ml eingeengt, Anschließend wird die konzentrierte Losung auf 500 g Kieselgel mit Toluol chromatographiert, Nach dem Einengen der Hauptfraktion erhalt man das Endprodukt als gelbes öl. 15

Ausbeute.· 40,4 g - 73 % der Theorie Rf = 0,45

Beispiel 6 20

2-Aminomethyl-8-methoxytetralin

OCH₃

14,9 g der Verbindung aus Beispiel 5 (68 mmol) werden in 300 ml Methanol mit elementarem Wasserstoff hydriert, Als Katalystor werden 3,4 g Palladium/Aktivkohle eingesetzt« Die Temperatur wird durch leichte Kühlung auf 25-30⁰C begrenzt.

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2ö7 5 0

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Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und die ^ Reaktionslosung unter Vakuum weitgehend eingeengt«

Dann werden 300 ml Toluol zugesetzt und unter Vakuum wieder abdestilliert, um Methanolreste zu entfernen« Der Rückstand wird wieder in 300 ml Toluol gelöst» und die Losung wird mit 5 Xiger Kaiiumcarbonatlösung und *0 Wasser gewaschen, Die organische Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet« Dann wird das Losungsmittel wieder unter Vakuum abdestilliert.

Das Rohprodukt wird in 25 ml Toluol gelost und die Losung auf 60 g Kieselgel 60 (Fa₁ Merck) aufgetragen. Zuerst wird mit Toluol gewaschen und danach mit Methanol /Triethy ¹ nin 95:5 das Endprodukt eluiert. Nach Einengen der methanolischen Losung erhalt man ein

hellgelbes öl

20

Ausbeute! 9,5 g = 73 X der Theorie Rf: 0,28 !Kieselgel; Methanol/Triethylamin 95:5)

Beispiel 7 25

2-(N-Benzyl)-aminomethyl-8-methoxytetralin

OCH₃

13,4 g 2-Amiomethyl-8-methoxytetralin (70 mmol) werden in 420 ml Methanol gelost. Dann werden 3,0 ml 35

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Essigsäure (52,5 mmol) zugetropft. Nach 5 min, werden noch 5,3 g Natriumcyanoborhydrid (84 nuncl) zugesetzt. Die Reaktionslosung wird auf 60⁰C erwärmt und dann wird eine Losung auf 7,4 g Benzaldehyd (70 mmol) in 74 ml Methanol innerhalb von 30 min, zugetropft, Anschließend wird der Ansatz nach 3h unter Rückfluß gekocht,

Nach Abkühlung wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 420 ml Dichlormethan und 210 ml Wasser gelöst. Die organische Phasewird nochmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wird wieder unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 700 ml Diethylether und 140 ml 5N Natronlauge verrührt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen undüber Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert,

Der Rückstand wird auf 200 g Kieselgel 60 (Fa. Merck) chromatographiert. Als Laufmittel wird Diisopropylether verwendet. Das Endprodukt erhält man dabei als farbloses zähes öl,

Ausbeute: 11,7 g = 59 % der Theorie Rf= 0,25 (Kieselgel; Toluol/Methanol 95:5) 30

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Beispiel 8

2-[N-Benzyl-N-2'-cyanoethyl] aminomethyl-8-methoxytetralin

OCH,

Unter Argon wurden 11,7 g der Verbindung aus Beispiel 7 (41,6 mmol) und 0,15 g Kupferacetat in 13,7 ml Acrylnitril (208 mmol) 2h unter Ruckfluß gekocht. Anschließend wurde der Ansatz mit 7 ml Acrylnitril verdünnt· Nachdem sich der Ansatz langsam auf Raumtemperatur abgekühlt hatte wurde er nach 2h auf 10⁰C gekühlt. Das Kristallisat wurde abgesaugt und bei 40°C unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 10,6 g = 76 Y. der Theorie Rf = 0,77 (Kieselgel; Toluol/Methanol 95:5)

Fp:= 111-112⁰C

Beispiel 9

2-CN-Benzyl-N-3'-aminopropyl]-aminomethyl-8-methoxytetralin

OCH,

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28 7 50

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Unter Argon werden 4,8 g Lithiumaluminiumhydrid (125,6 mmol) in 315 ml absolutem Diethylether suspendiert« Dann werden innerhalb von 20 min. 10,5 g der Verbindung aus Beispiel 8 (31,4 mmol) portionsweise eingetragen. Die Temperatur wird dabei durch leichte Kühlung auf 20-25⁰C begrenzt« Danach wird der Ansatz noch 3h bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird eine Mischung aus 260 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser zugetropft. Der Ansatz wird nach 30 min. gerührt und die Fällung danach abgesaugt,

Die Löeung wird auf 250 ml eingeengt und in 2,5 1

Wasser eingerührt. Die Mischung wird mit Toluol extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert wurde, verbleibt das Endprodukt als hellgelbes Öl.

Ausbeute: 10,1 g = 95 Y, der Theorie Rf= 0,32 (Kieselgelj Methanol/Toluol 95:5)

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Beispiel 10 und Beispiel

2-{N-[4-(1i1-Dioxido-G-oxo-Z,3-dihydro-benzisothiazol 2-yl)butyl]aminomethyl}-8-methoxytetralin

OCH

(10)

2-{N-Di[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol -2-yl) bulyl Daminomethyl}-8-methoxytetralin

(11)

OCH

0,95 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (5 mmol), 0,70 ml Triethylamin (5 mmol) und 1,59 g 2-(4-Brombutyl)-1,2-benziBothiazol-3(2H)-on-i,1-dioxid (5 mmol)

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werden in 19 ml Dimethylformamid 24h bei 40 ⁰C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung in eine Mischung aus 190 ml 5 %iger Natriumchloridlösung, 60 ml Toluol und 5 ml IN Salzsäure eingerührt. Nachdem die organische Phase abgetrennt wurde, wird die wäßrige Phase mit dem harzig als Hydrochlorid ausgefallenem Endprodukt mit 60 ml Toluol und 7 ml Triethylamin (50 mmol) verrührt. Die organische Phase wird wieder abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird auf Kieselgel 60 chromatographiert. Toluol/Methanol 85:15 dient dabei als Laufmittel. Die Hauptfraktionen enthalten die beiden Endprodukte als gelbe, zähe Die.

Beide Basen lassen sich aus toluolischer Lösung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid fällen.

Beispiel 10 Ausbeute: 0,59 g = 28 % der Theorie Rf: 0,30 Kieselgel; (Toluol/Methanol 85:15) Beispiel 11 Ausbeute: 0,50 g = 15 % der Theorie Rf: 0,73 Kieselgel; (Toluol/Methanol 85:15)

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Beispiel 12 5

2-{N-Methyl-NC4-(l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl}-8-methoxytetralin

je 2,9 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (15 mmol) 2,1 ml Triethylamin (15 mmol) und 4,8 g 2-(4-Brombutyl)- 1,2-benzisothiazol-3<2H)-on-1,1-tiioxid (15 mmol) werden in 58 ml Dimethylformamid 50h bei 40°C gerührt. Dann wird eine Losung aus 1,4 g Methyljodid (10 mmol) und

-r 3,2 ml Dimethylformamid zugetropft und weitere 18h bei 40⁰C gerührt.

Anschließend wird die Reaktionslösung in eine Mischung aus 600 ml Wasser, 3,8 g Kaliumcarbonat (27,5 mmol) und 300 ml Toluol eingerührt, Die organische Phasewird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestiliiert.

_3Q Der Rückstand wird in einem Diisopropylether-ToluolGemisch (80:20) gelöst und durch Filtration über 20 g Kieselgel vorgereinigt. Aus dem nach Abdesti1lation dee Lösungsmittels erhaltenen Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 (Fa. Merck) das Endprodukt isoliert. Als Laufmittel wird dabei Essigeeter verwendet.

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Aus Loluolischer Lösung läßt, sich mit etherischer Chlorwassertoff lösung das Hydrochloric! als Feststoff fällen,

Ausbeute! 0,85 = 12,9 Y, der Theorie

Rf = 0,25 (Kieselgel; Essigester oder Toluol/Methanol 95:5)

Beispiel 13 und Beispiel

2-{N-t4-(l,l-Dioxido-2H-naphth[l,8-cd]isothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl}-8-methoxytetralin

OCH

(13)

2-{N-Di[4-(l,l-Dioxido-2H-naphth[l,8-cd]isothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl}-8-methoxytetralin

(14)

OCH

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1,6 g 2-Amino-8-methoxytetra,l in (8,4 mmol), 1,16 ml ^ö Triethylamin (8,4 mmol) und 1,59 g 2-(4-Brombutyl)-2H-naphthC 1,8-i:d] isothiazol-1,1-dioxid werden in 32 ml Dimethylformamid 48h bei 40°C gerührt« Anschließend wird die Reaktionslosung in eine Mischung aus 320 ml 5 %iger Natriumchloridlosung, 100 ml Toluol, 8,4 ml IN Salzsäure und Kieselgur eingerührt· Das Kieselgur mit dem darin verfestigten Endprodukt -Hydrochlorid wird abgesaugt - und in eine Mischung aus 300 ml Wasser und 100 ml Toluol eingetragen. Durch Zutropfen von 9 ml IN Natronlauge wird das Endprodukt in die organische Phase überführt.

Nach einer Filtration wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Losungsmittel

unter Vakuum abdestilliert wurde, wird der Rückstanddurch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 (Fa, Merck) zu den beiden Endprodukten getrennt. Als Laufmittel wird dabei Essigester verwendet.

Beide Basen lassen sich aus etherischer Losung mit etherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochlorid fällen.

Beispiel 13

Ausbeute: 1,51 g = 39,8 ·/. der Theorie Rf = 0,28

Beispiel 14

Ausbeute! 0,63 g = 10,6 % der Theorie Rf = 0,60

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Beispiel 15 5

2-{N-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-2-yl)butyl]aminomethyl}8-methoxytetralin

0,95 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (5 mmol), 0,70 ml Triethylamin (5 mmol) und 2,05 g 2-(4-Brombutyl)-3-OXO-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid werden in 19 ml Dimethylformamid 24h bei 40⁰C gerührt, Anschließend wird die Feaktionslösung in eine Mischung bus 190 ml 5 %iger Natriumchloridlosung, 60 ml Toluol und 5 ml IN Salzsäure eingerührt, Nachdem die organische Phase abgetrennt

²^ wurde, wird die wäßrige Phase mit dem harzig alsHydrochlorid ausgefallenen Endprodukt mit 60 ml Toluol und 7 ml Triethylamin (50 mmol) verrührt, Die organische Phase wird wieder abgetrennt, mit Waeser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, DasLosungsmittel wird unter Vakuum abdesti1liert· Der Rückstand wird auf Kieeelgel 60 (Fa, Merck) chromatographiert, Toluol/Methanol 85:15 dient dabei als Laufmittel,

Aus toiuolischer Lösung läßt sich mit ätherischer

Chlorwasserstoff lösung das Hydrochlorid als Feststoff fallen,

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Ausbeute! 0,83 g = 31,9 Y. der Theorie Rf = 0,28 (Kieselgel; Toluol/Methanol 85:15). Fp: 148⁰C

Beispiel 16

2-{N-Benzyl-N-[3-(4-fluorphenylsulfonylamido)ρropyI] aminomethyl }8-niethoxytetralin

OCH₃

0,^5 g (2,8 mmol) dar Verbindung aus Beispiel 9 werden in 19 ml Di chlormeU -in gelöst, Nach Zusatz von 0,39 g (2,8 mmol) fein gemahlenem Kaliumcarbonat wird eine Lösung aus 0,60 g 4-i^rluorbenzolsul f onsäurechlor id und 9,5 ml Dichlormethan bei 15-20⁰C zugetropft, Anschließend wird die Reaktions lösung noch 18h bei Raumtemperatur gerührt,

Danach werden 15 ml Wasser zugesetzt, Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Diisopropylether geiöst, und die Lösung filtriert. Anschließend wird die Lösung wieder auf ca. 10 ml eingeengt und auf 25 g Kijselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird Diisopropyl- * ether benutzt. Das Endprodukt erhält man als hellbraunes zähes öl.

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Ausbeute! 1,08 g = 78 Y, der Theorie Rf = 0,58 (Kieselgel; Toluol/Methanol 95:5)

Rf = 0,23 (Kieselgel; Diisopropylether)

Beispiel 17 10

2-{Ν-[3-(4-f1uorphenyl sulfonylamido)ρropy1]aminomethyl}8-methoxytetralin

H H 15

OCH

1,0 g der Verbindung aus Beispiel 16 (2 mmol) werden in 50 ml Methanol und 2,4 ml methanolischer Chlorwasserstoff lösung (0,9 mmol/ml) mit elementarem Wasserstoff hydriert, Als Katalysator werden 0,1 g Palladium/Aktivkohle eingesetzt,

Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Losung unter Vakuum auf 10 ml eingeengt. Dann wird die Losung in eine Mischung aus 100 ml Waeser, 50 ml Dichlormethan und 2,5 ml IN Natronlauge eingerührt, Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt,

Der Rlickstand wird auf 20 g Kiesolgel aufgetragen, zuerst mit Diisopropylether Ausgangsproduktreste, dann mit Methanol dae Endprodukt eluiert, Nachdem das ³^ Methanol abdestil1iort wurde, wird der Rückstand durch

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verrühren mit Di isopropylether kristallin. Das weiße * Kristallisat wird abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet,

Ausbeute: 0,47 g = 58 X der Theorie Rf = 0,25 (Kieselgel; Toluol/Methanol 85:15) Fp! 111°C/112-114°C

Beispiel 18

2-{N-Benzyl-N-[3-(ethoxycarbonyl amido)propyl]aminomethyl}8-methoxytetralin

OC,H

2"5

OCH₃

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift fur die Verbindung 16 aus 1,80 g der Verbindung aus Beispiel 9 (5,3 mmol) und 0,55 ml Chlorameisensaureethyl ester (5,8 mmol) als zähes öl erhalten.

Ausbeute: 2,00 g = 92 V, der Theorie Rf = 0,50 (Kieselgelj Toluol/Methanol 95:5) Rf = 0,30 (Kieselgel; Diisopropylether)

Beispiel !9

2-{N-[3-(ethoxycarbonylamido)propylDaminomethyl}8-methoxytetralin

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OCH

H,

OC₂H₅

χ HCl

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift für Verbindung 17 aus 1,80 g der Verbindung aus Beispiel 18, 90 ml Methanol, 7,3 ml methanolischer Chlorwasserstofflösung und 0,22 g Palladium/Aktivkohle nach Hydrierung als zähes Öl erhalten.

Die Base wurde in Ether gelöst und ein unlöslicher Anteil abfiltriert, Mit etherischer Chlorwasserstoff lösung wird aus der Lösung das Hydrochlorid gefällt. Der weiße Farbstoff wird abgesaugt und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 0,60 g ^: 38 % der Theorie Rf = 0,40 (Kieselgel; Toluol/Methanol 70:30) Rf = 0,20 (Base) Fp: 188° /191-193⁰C

Beispiel 20

2-{N-[4-(l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol 2-yl)butyl-N-propyl]aminomethyl}-chroman

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Die Mischung von 4,90 g (24 mmol) 3,4-Dihydro-2-(N-propyl)aminomethyl-2H-chromen, 8,60 g (27 mmol) 2-(4- Brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid, 6,6 g (48 mmol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 0,1 g Natr iuir.jodid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 12h bei 60-70⁰C gerührt.

Nach Filtration und Einengen bei ca, 2 Torr wurde durch Flashchromatographie (Toluol-Essigester-Gradient; Kieselgel) gereinigt. Auf diese Weise wurden 4,5 g (44 Yt) Produkt als viskoses öl gewonnen.

Rf: (Toluol/Methanol 4:1) 0,47

IR (CHCl₃): 3011, 2958, 2874, 1733, 1598, 1584,

1489. 20Das Hydrochlorid wurde durch Behandlung mit etherischer Salzsäure in Ether als farbloser, amorpher Feststoff gewonnen.

¹H-NMR (CD₃OD): 1,0 (t; 3H), 1,6-2,2 (m; 8H), 2,7-3,0

(m; 2H), 5,2-3,6 (m; darunter Lösungsmittel-Signal, CHD₂OD), 3,9 (mj 2H), 4,5 (m; IH), 6,75-7,1 (m; 4H), 7,8-8,2 (m; 4H), 7,9 (s; -OH, -NH-)

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Beispiel 21 5

3-{N-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2i3-dihydro-benzisothiazo I-2-yI)butyl]amiomethyl}-chroman

10 35

ocr

Darstellung erfolgte analog dor Vorschrift von Beispiel 20 aus 3-Aminomethylchroman.

Rf: (Toluol/Methanol 4:1): 0,33,

Das Hydrochlorid erhalt man durch Ausfällung mit etherischer Salzsäure,

Amorpher, hygroskopischer Feststoff,

¹H-NHR (Hydrochlorid; CD₃OD):

1,8-2,0 (m; NH). 2,4 (m; IH), 2,65 ("dd"; IH) 2,9-3,2 (m; 5H), 3,75 (t; 2H), 4,0 (m; IH), 4,25 (m; IH), 6,7-7,1 (m; 4H), 7,9-8,1 (m; 4H)

30

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- 91 -

Beispiel

3-{N,N-Di[l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol 2-yl)butyl]aminomethyl}-chroman

Neben dem Beispiel 21 bildete sich bei der Umsetzung von 3-Aminomethyl-chroman mit 4-Brombutylsaccharin die Verbindung 22,

Rf: (Toluol/Essigester 1:1): 0,58

Das Hydrochlorid wurde durch Behandeln mit etherischer Salzsäure als amorpher Feststoff gewonnen:

¹H-NMR (Hydrochlorid, CD3OD):1,8-2,0 (m; 8H), 2,5-2,8 (m; 2H), 2,9-3,4 (m; enthält Signale des LM), 3,75 (m; 4H), 4,0 (m; IH), 4,25 (m; IH), 6,7-7,1 (m; 4H). 7,9-8,1 (m; 8H) sowie Signale von ca, 8 % Diethylether

Le A 26

- 92 -

Bejjpjel

2-[N-2-(4-Fluorphenylsulfonamido)ethyllcarbonamido-2H-chroman

Die Umsetzung von 2-Chromancarbon8äurechlorid und 2-(4-Fluorphenylsulfonamido)ethylamin in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat in Ethor/Dioxan ergibt Beispiel 23,

Rf: (Toluol/Essigester 1:1): 0,35 Beispiel

2-CN-(4-Fluorphenylsulfonylamido)ethylJaminomethylchroman-hydrochlorid

χ HCl

Le λ 26

- 93 -

Die Losung von 4*50 g (11,9-nunol) der Verbindung aus Beispiel 23 in 100 ml absolutem THF wurden bei O⁰C zu 16,6 ml (16,6 mmol) einer IM Losung von BHg in THF gegeben ·

Dann wurden 50 ml THF zugetropft· Nach 2h Rühren bei Raumtempertur wurde auf 0° abgekühlt und mit 2 ml konzentrierter Salzsaure versetzt.

Der Niederschlag wurde nach 30 min abgesaugt und mit THF und η-Hexan gewaschen· Auf diese Weise erhielt man 3,35 g (70 X) Produkt als farblose Kristalle.

Schmelzpunkt! 212-214⁰C

MSi 364, 231, 176 (100 */.), 95

IH-NMR (CD₃OD)! 1,75 (m; IH), 2,1 (m; IH), 2,7-3,0

(m; 2H), 3,1-3,5 (m; enthalt Signal des Losemittels), 4,4 (m; IH), 6,8 (mj 2H), 7,1 (m; 2H), 7,2-7,4 (m;

2H), 8,0 (m, 2H). 25

Beispiel 25

2-Aminomethyl-7,8,9,10-tetrahydro-benzo(h)chroman-

hydrochlorid 30

j^Y^Ck^X^NHj

χ HCl

Le A 26 080

2 δ 7 5 O

- 94 -

Die Darstellung erfolgt aus dem entsprechenden Carbonamid mit Boran-THF-Komplexe analog der Arbeitsvor schrift von Beispiel 24,

¹H-NMR (CD₃OD)! 1,4-1,9 (m; 5H), 2,0-2,1 (mj IH),

2,6-3,0 (m; 6H), 3,1-3,4 (m; mehrere

H; auch CD₂HOD), 4,2-4,3 (m; IH), 4,9

(s; H₂O, -NH₂), 6,6 (d; IH), 6,8 (d; IH).

Mit Natriumhydrogencarbonat/Essigesterextraktion wurde die freie Base erhalten.

Rf! (Dichlormethan/Methanol 10Ü): 0,27 Beispiel 26

2-{Κ-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2,4-dihydro-benzisothiazol-2-yl)-butyl]aminomethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-benzo-(H)chroman

N SO₂

Die Verbindung aus Beispiel 25 wurde analog nach der Arbeitsweise aus Beispiel 20 dargestellt.

Le A 26 080

2 87 50Q

- 95 -

MS: 454, 424, 267, 200 5 Rf: (CH₂Cl₂ZCH₃OH 10:1), 0,58

Das entsprechende Hydrochlorid ist amorph:

10

2025

H-NMR (CD₃OD)

: 1,6-2,1 (m; 10H), 2,5-3,0 <m; 5H), 3,1-3,4 (m; mehrere H, darunter CD₂HOD), 3,9 (t; 2H), 4,3 (m; IH), 4,9 (g; H₂O, NH), 6,6 (d; IH), 6,75 (d; IH). 7.9-8.1 (m; 4H).

(d; IH), 7,9-8,1 (m; 4H).

15 Beispiel

2-(N,N-{di[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl}aminomethyl)-7,8,9,10-tetrahydrobenzo(h)chroman

30 Die Verbindung entsteht bei der Darstellung des Beispiele 26.

Le A 26

- 96 -

Rf: (CH₂C1₂/CH₃OH 10:J) 0,86 5

Das amorphe Hydrochloric! der Verbindung wurde mit etheriecher Salzsäure in Ether gefällt.

¹H-NMR (CD₃OD): 1,4-2,1 (m; 14H), 2,5-3,0 (m; 7H)₁ 3,2-3,6 (m; mehrere H; darunter

CD₂KOD), 3,9 (m; 4H), 4,5 (mj IH),, 4,9 (s; H₂O, NH), 6,5 (dj IH), 6,75 (dj IH), 7,9-8,1 (m; 8H).

Beispiel 28

2-(N-[4-(1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl}chroman

^ ^

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift von Beispiel 20 aus 2-Aminomethyl-3,4-dihydro-2H-chromen dargeetelIt

30

Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 188° C-195° C.

Rf: (Toluol/EBBigGBter 1:1) = 0,37 35

Le A 26 080

97 -

Beispiel 29

2-{N-[4-(1«l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihdyro-benzisothiazol 2-yl)butyl]aminomethyl}-8-methoxy-chroman

OMe

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift von Beispiel 20 aus 2-Aminomethyl-3,4-dihydro-8-methoxy-

2H-chromen dargestellt·

Rf! (Toluol/Methanol 4!l)! 0,33

Das entsprechende Hydrochloric! hat einen Schmelzpunkt von 173° -178⁰C,

Beispiel 30

2-{N-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2₎3-dihydro-benzisothiazol 2-yl )butyl ]aminomethyl} -5-methoxy-chroinan

OMe

Le A 26 080

- 98 -

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift von Beispiel 20 aus 2-Aminomethyl-3,4-dihydro-5-methoxy-

2H-chromen dargestellt«

Rf} (Toluol/Methanol 4:1) 0,3 Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 253-

257⁰C,

Beispiel.

2-{N-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiEzol 2-yl)butyl-N-ρropy1]aminamethy1}-5-methoxy-chroman

OMe

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorechrift von Beispiel 20 aus 3,4-Dihydro-2-(N-propyl)aminomethyl-5-methoxy-2H-chromen dargestellt·

RfS (Toluol/Methanol 4:1), 0,33 MS! 472, 309,Das entsprechende Hydrochlorid zeigt folgende Verschiebungen auf:

Le A 26

- 99 -

¹H-NMR (CD₃OD): 1,0 v'tj 3H)., 1,6-2,2 (m; 8H), 2,5-2,9

(mj 2H), 3,1-3,5 (mj enthält Signal von CD₂HOD), 3,7 (a; 3H), 3,9 (t j 2H), 4,4 (m; IH), 4,9 (b; H₂O, -NH), 6,5 (m; 2H), 7,0 (mi IH), 7,8-8,1 (mj 4H).

Beispiel

2-{N-[4(1,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol 2-yl )bu'..yl laminomethyl}benzo(h)chroman

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift des Beispiels 20 aus 2-Aminomethyl-3,4-dihydro-2H-benzo(h)chromen-hydrochlorid dargestellt·

Fp: 97-102⁰C

Beispiel

2-{N-[4-(l,l-Dioxido-2H-naphth[l,8-cd]isothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl}-chroman

Le A 26

- 100 -

Die Verbindung wird nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels 20 aus 2-Aminomethyl-3,4-dihydro-2H-chromen und 2-(4-Brombut.yl) -2H-naphth[ 1,8-cd]isothiazol-l,ldioxid (zugänglich aus 2H-Naphth[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid und 1,4-D.ibrombutan mit Base) hergestellt.

10 Rf; (Toluol/Essigester 1:1) = 0,41

Das entsprechende Hydrochlorid ist amorph,

¹H-NMR (CD₃OD)

1,7 (m; IH), 2,0 (m; 5H), 2,6-2,9 (m; 2H), 3,2-3,5 (m; darunter Signale des Lösemittels), 3,9 (m; 2H), 4,5 (m; XH), 6,65 (ddj IH), 6,75 (ddd; IH), 6,9-7,1 (m; 2H), 7,5-7,6 (mj 2H), 7,8 (dd; IH), 8,05 (d; IH), 8,2 (d; IH),

20 Beispiel

2-{N-Benzyl-N-[3-(N-benzyl-4-fluorphenyl-sulfonamido) propyl]aminomethyl}8-methoxytetralin

OCH

Le A 26

287 50

- 101 -

79 mg Natriumhydrid (3,3 mraol) werden unter Argon in 15 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, An-Echließend wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 1,49 g der Verbindung aus Beispiel 16 (3 mmol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid bei 20-25⁰C zugetropft, Danach wird der Ansatz noch lh auf 30°C erwärmt, Dann wird innerhalb von 15 min eine Lösung von 0,56 g Benzylbromid (3 mmol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid zugetropft, Zur Vervollständigung der Reaktion wird der Ansatz noch 18h bei Raumtemperatur gerührt,

Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in einer Mischung aus 450 ml 5 Xiger Natriumchloridlösung und 150 ml Toluol eingerührt, Die orga^r ehe Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natr .usulfat ge rocknet und das Lösungsmittel abdestilliert,

Das Rohprodukt wird auf 90 g Kieselgel 60 mit Diisopropylether chromatographiert, Man erhält ein farbloses Harz,

Ausbeute: 1,26 g = 76 Y. der Theorie Rf = 0,52 (Kieselgel, Diisopropylether) Beispiel 35

2-{n-[3-(N-Benzyl-4-fluorphenylsulfonamido)propyl]-aminomethyl}8-methoxytetralin

OCH₃

Le A 26 080

- 102 -

Die Verbindung wird analog d9r Arbeitsvorschrift fur Beispiel 17 aus 1,15 g der Verbindung aus Beispiel (2|1 mmol), 55 ml Methanol, 5,9 ml methanolischer Chlorwasserstoff lösung (3,2 mmol) und 0,11 g Palladium/Aktivkohle nach Hydrierung als zähes öl erhalten.

Die Base kristallisiert hier nicht aus Diisopropylether und wurde daher durch Zutropfen von etherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrachlorid ausgefällt. Die Fällung wurde abgesaugt und bei 50°C/0,l mb getrocknet, Man erhält einen weißen F'eststoff,

Ausbeute: 0,70 g = 70 X der Theorie

Fp: 130°C/157-158°C

Rf = 0,40 (Kieselgel; Toluol/Methanol 85:15) Beispiel

2-{N-Benzyl~N-[3-(N-methyl-4-fluorphenylsulfonamido) propyl]aminomethyl}8-methoxytetralin

OCH.

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift für Beispiel 34 aus 3,97 g der Verbindung aus Beispiel (8 mmol), 211 mg Natriumh/drid (8,8 mmol) und 1,14 g Methyljodid (8 mmol) in trockenem Dimethylformamid hergestellt.

Le A 26

- 103 -

Das Rohprodukt wird auf 250 g Kieselgel 60 mit Diiso-

propylother chromatographiert, Man erhält ein farbloses

Harz,

Ausbeute: 4,03 g = 99 % der Theorie Rf = 0,47 (Kieselgel, Diisopropylether) Beispiel 37

2-{N-[2-(2-carbonamido-N-(8-methoxytetralin-2-ylmethyl)phenylsulfonamido)ethyl]aminomethyl}8-methoxytetralin

N^SO

OCH

xHCl

1,90 g der Verbindung aus Beispiel 6 (10 mmol), 1,00 g Triethylamin (10 mmol) und 2,90 g 2-(2-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid werden in 38 ml Dimethylformamid 24h bei 40°C gerührt,

Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in eine Mischung aus 380 ml 5 Xiger Natriumchloridlösung, 130 ml Toluol und 10 ml In Salzsäure eingerührt, wobei das Endprodukt als Hydrochlorid harzig ausfällt. Die flüssigen Phasen werden abgegossen und das Harz mit 400 ml 5 Xiger Natriumchloridlosung und 130 ml Toluol versetzt, Dann wird unter Rühren vorsichtig In Natronlauge zugetropft, wobei der pH-Wert bei max, 11 gehalten wird. Die organische Phase wird dann mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Dann wird das Lösungsmittel bei 30⁰C und 40 mb abdest i 11 iert,

Le A 26 080

- iO4 -

Das erhaltene Rohprodukt wird auf 90 g Kieselgel 60 mit Essigester chromatographiert· Man erhält ein gelbes Harz«

Die Base laßt sich aus toluolische Losung durch Zutropfen von ätherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochlorid fällen.

Ausbeute: 1,51 g = 51 % der Theorie Rf = 0,32 (Kieselgel; Toluol/Methanol «5,15)

Rf = 0,15 (Essigester) 15

Beispiel

2-{N-[3-(N-Methyl-4-fluorphenylsulfonamido)propyl]-

aminomethyl}8-methoxytetralin 20

OCH₃

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift für

Beispiel 17 aus 3,90 g der Verbindung aus Beispiel (7,6 nunol), 195 ml Methanol, 2i ml methanolischer Chlorwasserstoff lösung (11,4 mmol) und 0,38 g Palladium/-Aktivkohle nach Hydrierung als zähes öl erhalten.

Die Base kristallisiert aus Diisopropylether. Man erhält einen weißen Feststoff·

AuebeuteJ 2,15 g - 67 % der Theorie; Fp.5 66-67⁰C Rf = 0,23 (Kiefceigel; Toluol/Methanol 85:15)

Le A 26

- 105 -

Beispiel 39

2-{N-Benzyl-N-[3-(phenylcarbonamido)propyl]aminomethyl}8-methoxytetralin

OCH₃

Die Verbindung wurde analog der Arbeitsvorschrift für Beispiel 16 aus 3,39 g tier Verbindung aus Beispiel 9 g (10 nunol), 1,38 g Kaliumcarbonat (10 mmol) und 1«41 g Benzoylchlorid (10 nunol) in Dichlormethan hergestellt

Das Rohprodukt wurde auf 90 g Kieselgel 60 mit Diisopropylether (zum Auftragen in wenig Toluol gelöst) chromatographierLι Das reino Produkt kristallisiert danach aus der Hauptfraktion aus· Das Kristallisat wurde abgesaugt und bei 50⁰Cl mb getrocknet. Man erhält ein weißes Kristallisat.

Ausbeute: 3,6 g = 82 X der Theorie Fp! 95,5-96,5⁰C

Rf = 0,10 (Kiesalgel; Toluol/Methanol 85il5) Rf = 0,10 (Diisopropylether)

Le A 26 080

- 106 -

Beispiel 40

2- {N-Benzyl-N- [3- (N-benEyI-phenylcarbonainido )propyi ] aminomethyl)8-methoxytetralin

OCH

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift für Beispiel 34 aus 1,77 g der Verbindung aus Beispiel (4 mmol), 106 mg Natriumhydrid (4,4 mmol) und 0,68 g Benzylbromid (4 mmol) in trockenem Dimethylformamid hergestellt,

Das Rohprodukt wird auf 90 g Kieselgel 60 mit Diisopropylether chromatographiert, Man erhält ein farbloses Harz ,

Ausbeute: 1,73 g = 81 V. der Theorie Rf = 0,28 (Kieselgel j Diisopropylether /

Le A 26 080

2 8/500

- 107 -

Beispiel 41

2-{N-Benzyl-N-£3"(N-methyl-phenylcarbonamido)propy1]· amuiOmethyl}8-methoxytetralin

OCH

Die Ve.-bindung wird analog der Arbeitsvorschrift für Beispiel 34 aus 1,77 g der Verbindung aus Beispiel 39 (4 mmol), 106 ml Natriumhydrid (4_#4 nrnol) und 0,57 g Methyljodid (4 mmol) in trockenem Dimethylformamid hergestelIt.

Das Rohprodukt wird auf 250 g Kieselgel 60 mit Diisopropylether/Methanol 95:5 chromatographiert, Man erhält ein farbloses Harz, Ausbeute: 1,62 g = 89 Y. der Theorie Rf = 0,52 (Kieselgel; Toluol/Methanol 90:10)

Beispiel 42

2-{n-[3-(N-Benzy¹-phenylcarbonamido)propy1]amina me thy1}8-methoxytetralin

OCH

Le A 26 080

- 108 -

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift für Beispiel 17 aus 1,6S g der Verbindung aus Beispiel 40 (3,2 mmol), 84 ml Methanol, 8,9 ml methanol ischer Chlorwasserstoff lösung (4,8 inmol) und 0,16 g Palladium/Aktivkohle nach Hydrierung als zähes öl erhalten

10

Die Base wurde ins Hydrochloric! überführt, Man erhält einen weißen Feststoff Ausbeute: 1,18 g = 76 Y, der Theorie Rf = 0,32 (Kieselgel; Toluol/Methanol 85:15) Beispiel 43

2-{n-[3-(N-methyl-phenyicarbonamidoipropyllaminomethyl)8-methoxytetralin

OCH₃ 0 xHCl

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvurschrift für Beispiel 17 aus 1,46 g der Verbindung aus Beispiel 41 (3,2 mrnol), 73 ml Methanol, 8,9 ml methanol ischer Chlorwasserstoff lösung (4,8 mmol) und 0,16 g Palladium/Aktivkohle nach Hydrierung als zähes öl erhalten,

Le A 26 080

- 109 -

Die Base wurde analog der Afbeitsvorschrift von Bei spiel 19 ins Hydrochlorid überführt,

Man erhält einen weißen Feststoff

Fp.! 128-130⁰C

Rf = 0,38 (Kieselgel; Toluol/Methanol 70S30) Rf = 0,28 (Base)

Beispiel

*° 2-{N-[3-(Phenylcarbonamido)propyllaminomethyl}8-methoxytetralin

OCH₃ O xHCl

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift für Beispiel 17 aus 1,20 g der Verbindung aus Beispiel (2,7 nunol) , 60 ml Methanol, 7,*> ml methanol ischer Chlorwasserstofflösung (4,1 nunol) und 0,14 g Palladium/Aktivkohle nach Hydrierung als zähes öl erhalten.

Die Base wurde analog der Arbeitsvorschrift, von Beispiel 19 ins Hydrochlorid überführt,

Man erhalt einen weißen Feststoff. 35

Le A 26

- 110 -

Fp,: 134,5-137⁰CRf = 0,35 (Kieselgel; Toluol/Methanol 70:30) Rf = 0,22 (Base)

Beispiel

2-{N-Methyl-N-[3-(N-methy1-4-fluorphenylsulfonamido) propyl]aminomethyl}-8-methoxytetralin

OCH₃

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift für Beispiel 7 aus 1,05 g der Verbindung aus Beispiel(2,5 mmol), 0,12 g Essigsäure (1,88 nunol), 0,19 g

Natriumcyanborhydrid (3,0 nunol), 33 ml Methanol und

einer Lösung von 0,21 g 37 Xiger wäßriger Formaldehydlösung (2,5 mmol) in 5 ml Methanol hergestellt,

Die Base erhält man als farbloses zähes Öl. 25

Ausbeute: 1,03 g = 95 Y, der Theorie Rf = 0,47 (Kieselgol, Toluol/Methanol 85:15).

Le A 26

287 - in -

Beispiel 46

2-{N-[4-(1,1-010X100-3-0X0-2,3-dihydro-benzisothiazo 1-2-yl)butyl]aminomethyl}chino1 in

^g Zu einer Mischung von 4,9 g (31 nunol) 2-Aminomethylchinolin und 2,8 g (28 nunol) Triethylamin in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropft man die Losung von 8,91 g (28 mmol) 2-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid in 30 ml wasserfreiem

2Q Dimethylformamid und rührt 14 h bei 40⁰C, Anschließend gießt man den Ansatz in 600 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, wascht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8 g eines

2g braunen, viskosen Öls, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz, Ammoniak-Lösung (10*0,1:0,1)) gereinigt wird.

Ausbeute: 1,75 g = 16 X der Theorie, gelbes Öl, Rf = 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/ Methanol 100:5) .

Le A 26 080

- 112 -): 1,65-1,72 (m; -CH₂-CH₂-; 2H), 1,9-2,0

/ __ · /**U OtJ \ OO O £- I ha t VII.I \ O O

¹H-NMR (CD₂Cl₂): 1,65-1,72 (m; -CH₂-CH₂-; 2H), 1,9-2,

(m; -CH₂-; 2H), 2,3-2,6 <m; NH), 2,8 (t; NH-CH₂-; 2H), 3,82 (L; -CON-CJi₂;

^\ I ff \ Jk ^\ ^% /^ Λ VfIf #^ ff . . ^^ _ Λ ^i f f \ ^V Jk f*

2H), 4,09 (s; NH-CH₂-ar; 2H), 7,45-8,15 (m; Ar; 1OH).

Die Base läßt sich aus methanolischer Lösung durch

Zutropfen äquimolarer Mengen methanolischer Naphthalin- 1 ,5-disul i'onsäure-Lösung als Naphthalin-1,5-disul fonsaures Salz fällen, Fp: 224⁰C,

Beispiel 47:

2-{N-[4-(1,l-Dioxido-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl] aminomethyl}-8-methoxy-tetralin

OCH₃

2 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (10,5 mmol), 3,2 g

2-(4-Brombutyl)-l,2-benzisothiazol-(2H) - 1,1-dioxid (10,5 mmol) und 1,46 ml Triethylamin (10,5 mmol) werden in 40 ml Dimethylformamid 24 h bei 40°C gerührt, An-„_n schließend wird die Reaktionslösung in eine Mischung

aus 440 ml Waeser und 140 ml Toluol eingerührt, Dieorganische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter

Le A 26 080

- 113 -

Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel 6Ö mit Toluol/Methanol 70:30 gereinigt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Hauptfraktion erhaltene Rückstand kristallisiert nach Verreiben mit Ether.

Ausbeute: 900 mg = 21 % d. Theorie

Fp: 94-95 ⁰C DC: Rf = 0,3

Kieselgel/Toluol-Methanol 70:30

Beispiel 48

2-(N-(4-(N-Methyl-4-fluorphenylsuIfonamido)butyl)-aminomethyl)-8-methoxy-tetralin

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift aus Beispiel 47 aus 1 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (5,2 mmol), 1,7 g N-Methyl-N-(4-brombutyl)-4-fluorphenylsulfonamid (5,2 mmol) und 0,73 ml Triethylamin (5,2 mmol) in 20 ml Dimethylformamid hergestellt.

Das Endprodukt wird aus etherischer Lösung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid gefällt.

Ausbeute: 400 mg = 16 % d. Theorie

28 7

- 114 -

Fp! 144⁰C DC! Rf = 0,44

Kieselgel/Toluol-Methanol 70i30 Beispiel

2-{Ν-[4-(N-Methy1-naphthaliny1-2-suIfonamido)butyl] aminomethyl}-8-methoxy-tetralin

OCH

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift aus Beispiel 47 aus 1 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (5,2 nunol), 1,9 g N-Methyl-N-(4-brombutyl)-naphthalin-2-sulfonamid (5,2 nunol) und 0,73 ml Triethylamin (5,2 mmcl) in 20 ml Dimethylformamid hergestellt«

Das Endprodukt wird auf Kieselgal mit Toluol/Methanol 85!15 chronatographiert,

Das Endprodukt wird in Dichlormethan gelost und mit etherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochlorid gefallt,

Le A 26

- 115 -

Ausbeute: 9Ü0 mg = 35 % d. Theorie 5

Fp! 194-196⁰C DC! Ff = 0,13

Kieselgel/Toluol-Methanol 85:15 Beispiel

2-{Ν-[4-(N-Methyl-naphthalinyl-1-sulfonamide)butyl] aminomethyl}-8-methoxy-tetralin

OCH₃

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift in ZU

Beispiel 47 aus 2 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (10,5 mmol), 3,7 g N-Methyl-N-(4-brombutyl)-naphthalin-2-sulfonamid (10,5 mmol) und 1,46 ml Triethylamin (10,5 mmol) in 40 ml Dimethylformamid hergestellt.

Das Endprodukt wird auf Kieselgel mit Ethanol chromato-

graphiert,

Das Endprodukt wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochlorid gefällt,

Ausbeute! 1,Og= 19% d, Theorie

Fp: 161-164⁰C DC! Rf = 0,45

Kieselgel/Toluol-Methanol 70:30

Le A 26

- 116 -

Beispiel

2-{Ν-[4-(N-pyridinyl-2-methansulfonamido)butyl] aminomethyl}-8-methoxy-tetralin

OCH

1,60 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin (8,4 nunol), 2,28 g N-(4-Brombutyl)-pyridinyl-2-methansulfonamid (7,4 nunol) und 0,85 g Triethylamin (8,4 nunol) werden unter Argon in 32 ml Dimethylformamid 24 h bei 40°C gerührt,

Anschließend wird die Reaktionslosung in eine Mischung aus 160 ml 5 %iger Natriumchloridlosung, 80 ml Toluol und 8,5 ml 1 η Natronlauge verrührt« Die organische Phase wird 1 χ mit 40 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet«

Nachdem das Losungsmittel unter Vakuum abdestilliert wurde, wird das erhaltene Rohprodukt auf Kieselgel (Fa, Merck) mit Methanol chromatographiert.

Ausbeute! 1,9 g = 6154 d, Theorie

DCi Rf = 0,25

Kieselgel/Methanol

Le A 26

- 117 -

Bei spiel 52

8'-MeLhoxy-2¹-[4(2-meLhylsulfonylimino-l,2-dihydropyridin-1-yl)butylJaminomethyl-1> 2,3_r4-tetrahydronaphthalin

OCH

Die Verbindung wird analog der Arbeitsvorschrift in Beispiel 51 aus 1,60 g 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin(8,4 mmol), 2,28 g 1 -(4-Brombutyl)-2-methylsulfony1 imino-1,2-dihydropyridin (7,4 mmol) und 0,85 ml Triethylamin (8,4 mmol) in 32 ml Dimethylformamid hergestel 11 ,

Ausbeute: 2,1 g = 68V· d. Theorie

DC: Rf = 0,15 Kieselgel/Toluol-Methanol 70:30 Rf = 0,43 Kieselgel/Methanol-Triethylamin 95:5

Le A 26 080

- 118 -

Beispiel

2-{N-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)pentyl] amino}-B-methoxy-chroman-hydrochlorid

χ HCl

OCH

Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der Vorschrift für Beispiel 20 hergestellt.

Fp. 110⁰-li8°C (nach Sintern) Beispiel

2-{N-[2-(N-Methyl-<W luorphenylsulfonamido)ethyl]aminomet hy 1} ehr oman-hy'.ir och lor id

Fp: 143°C-155°C

Le A 26

- 119 -

Beispiel 55

2-{N-[4-(5,5-Dioxido-6H-dibenzo[c,l] [1,2] thiazin-6 yl)butyl}aminomethylchroman-l15-nap! ithaiindisulfonsäure Salz (Stochiometrie 2:1)

SO₃H

Π χ 1/2

SO₃H

Die freie Base [Rp (CH₂C1₂/CH₃OH 10!1) = 0_#39] wurdo durch Behendeln mit 1,5-Na;.hthalindisulfonsäure in Aceton/Et>"~r in das 2!l Salz überführt. Hellbeiger Feststoff ·

Fp! > 240⁰C (Zersetzung)

Bei der Umsetzung wurde außerdem die Verbindung von Bei spiel 56 erhalten«

Beispiel 56

2-{N,N-Bis(5,5-dioxido-6H-dibenzo[c,e][l,2]-thiazin-6-yl)butyl]}aminomethylchroman-115-naphtha1indisulfonsäure-Salz (2:1)

Le A 26 080

2 3 7

- 120 -

/(CH₂)

(CH₂)₄

O₂S

Die freie Base wurde neben der Verbindung von Beispiel 55 als unpolarere Komponente erhalten; Rf(CH₂C1₂/CH3OH 10:1) = 0,91.

Das 2:1 SaI? mit 1»5-Naphthalindisulfonsäure wurde wie in Beispiel 55 erhalten (farbloser Farbstoff)· Fp: ab 170⁰C (Zersetzung),

Beispiel 57

2-{N-[4-(5,5-Dioxido~6H-dibenzo[c,e][l_l2]-thiazin-6-yl)butyl]}aminomethyl-8-methoxychroman Hydrochlorid

OCH

HCl

Die freie Base [Rp(CH₂Cl₂ZCH₃OH 10:1) = 0,25? ergab nach Behandeln mit etherischem Chlorwasserstoff in Methanol das Hydrochlorid als amorphen, beigen Farbstoff.

Le A 26 080

- 121 -

Beispiel

2-{N-[4-(l,l-Dioxido-2H-naphth[l,8-cd]isothiazol-2-yl)butyl]}aminomethyl-8-methoxy-chroman Hydrochlorid

CCH

SO

HCl

Die freie Base [Rp(CH₂Cl₂ZCH₃OH 10!1} = 0,3] ergab nach Behandeln mit etherischem Chlorwasserstoff in Essigester das Hydrochlorid als leicht grünliche Kristalle.

Fp = 159° -162⁰C.

Beispiel

2-{N-[3-(l,3-Dimethyl-uracil-6-yl)amino]propyl}arnino methyl-8-methoxy-chorman Hydrochlorid

-CH

χ HCl

OCH

Die Titelverbindung wurde in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 20 hergestellt.

Le A 26

- 122 -

Die freie Base [R_f (CH₂C1₂/CH₃OH 1OÜ) = 0,1.9], gelöst in Methanol, wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Zugabe von Ether wurde das Hydrachlorid als farbloBer Feetetoff erhalten. Fp! ab 195⁰C Zersetzung (Aufschäumen).

Beispiel 60

2-{N-[4-(2,3-Dihydro-l,l-dioxido-benzisothiazol-2-yl )-butyl]}aminomethyl-chroman Hydrochior id

VVvNVV^N ,

χ HCl

Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der Vorschrift

für Beispiel 20 hergestellt.

Das Hydrochlorid wurde aus Isopropanol umkristallisiert

25

Fp: 215° -216⁰C Beispiel 61

2-{N-C4-(2,3-Dihydro-l,i-dioxido-benzisothiazol-2-yl) butyl]}aminomethyl-8-methoxy-chroman Hydrochlorid

χ HCl OCHo

Le A 26 080

- 123 -

Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der Vorschrift für Beispiel 20 hergestellt,

Die freie Base [R_F (CH₂Cl₂ZCH₃OH 10:1) = 0,27] wurde in Methanol gelost und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, das nach Zugabe von Ether ausgefallene Hydrochlorid wurde aus Essigester umkristallisiert.

Fp! 135°-138⁰C.

Beispiel 62 15

2-{n-[4-(4-Fluorphenylsulfonamido)butyl]Jaminomethylchroman-Hydrochlorid

^ s^^clS'^ ^KTv /\ /\w.cn.—C "ι—n· _x HCl

Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der Vorschrift für Beispiel 24 hergestellt.

Fp. 202-206⁰C

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen (63-70) wurden analog der folgenden Arbaitsvorschrift dar-

gestelIt:

1,89 g 8-Methoxy-2-aminomethyl-l,3-dihydronaphthalin (10 mMol), χ g I (10 mMol) und 1,39 ml Triethylamin (10 mMol) werden in 19 ml Dimethylformamid unter Argon - 24 h bei 40°C gerührt,

Le A 26 080

- 124 -

Anschließend wird die Reaktionslösung langsam in eine gerührte Mischung aus 90 ml 5 Xiger Natriumchloridlösung> 10 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Toluol gegossen« Es wird noch 10 min weitergerührt und dann die organische Phaee abgetrennt· Die wässrige Phase wird noch 1 χ mit 25 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 χ mit 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 40°C unter Vakuum abdestilliert.

Das erhaltende Rohprodukt wird durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethanol (Beispiel 63-67) bzw. Essigester (Beispiel 68-70) als Fließmittel gereinigt .

Die saure Base wird in Ether/Ethanol 90:10 (Beispiel 63-67) bzw. Ether (Beispiel 68-70) gelöst und mitetherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochloric! ausgefal It.

Die Ausbeuten liegen zwischen 30 bis 40 Y· d, Theorie. 25

Tabelle 1

OCH₃

Le A 26 080

- 125 -

Bsp Nr.

Y -Z RF-Wert auf Kiesel gel mit Toluol/ Methanol 70:30

Fp ⁰C

20 65

66

67

S =

Il

O = S

Il

0,48

0,30

0,40

0,58

0,48

180⁰C

150-152⁰C

196-198⁰C

183-185⁰C

Le A 26

- 126 -

2 3 7 5 0

Fp ⁰C

RF-Wert auf Kiesel gel mit Toluol/ Methanol 70:30

70

Die im folgenden aufgeführten Beispiele 71 und 72 wurden analog der Vorschrift für die Beispiele 65 und 66 aus 8-Methoxy-2-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-(3-Brompropyl- 1)benzoisothiazol- 1,1-dioxid, bzw, 2-(2-Brommethyl-1)benzisothiazol-1-dioxid und Triethylamin in Dimethylformamid hergestellt.

Bei spiel

8-Methoxy-2-aminomethyl-N[3-(Benzisothiazol-l,1-d ioxyd-2-yl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydronaphthal in

Le Λ 26

- 127 -

OCH.

-S=O

Il

Rp = 0,393 (Hydrochlorid), auf Kieselgel mit Toluol/ Methanol (70:30), Fp = 166-168⁰C (Hydrochlorid) Ausbeute! 27 */. d.Th.

Beispiel

8-Methoxy-2-aminomethyl-NC 2-(Benzisothiazol-1,1-dioxid-2-yl)ethyl-l]-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

OCH

Rp = 0,483 (Hydrochlorid), auf Kieselgel mit Toluol/Methanol (70:30) Fp: 236-238⁰C (Hydrochlorid) Ausbeute: 38 '/. d.Th.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20 wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Le A 26

- 128 -

Tabelle 2

Beispiel Nr,:

-Y-Z

OCHr

Y - Z DC Fp⁰ C FF-Wert oder MS

Salz

73 -(CHg)₃-N

74 -(CH₂J₂-N

195-197 χ HCL

0,50 CH₂C1₂/CH₃OH

(10: 1)

75

-(CH₂J₄-N

25 76

-(CH₂J₃-N

77 -(CH₂J₂-N

78

79

-(CH₂J₄-¹J¹ O₂S

-(CH₂)₄-^N

MS: (freie Base) 382, ₂19 (lOOy.) 84

MS: (freie Base) 430, 267 (100%) amorph 105, 86, 84

Le A 26 080

- 129 -

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Beispiel Nr. :

Y-Z

DC Fp⁰ C

RF-Wert oder MS

Salz

80

O₂S

81

-<CH₂)₂-

0,16 CHCl₂/

C₃H₈OH 158-159 Oxa-

(20.Ί) lat

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20 wurden die in den Tabellen 3, 4 und 5 aufgeführten Verbindungen hergestelit:

Tabelle Beispiel-N,

Y-Z DC/R_f-Wert auf Kieselgel Toluol/Methanol (70:30)* oder Ethanol**

Fp⁰C

82

0,25**

109-111⁰C

Le A 26

- 130 -

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Beispiel-N,

Y-Z

DC/R_f-Wert Fp⁰C

auf Kieselgel Toluol/Methanol (70:30)* oder Ethanol**

83

0,49*

199-201⁰C

25

0,38*

216 - 218° C

Le A 26 OGO

- 131 -

Tabelle

-Y-Z χ HCl

CO-NH-

Beispiel-Hr. Y-Z

86

87 DC/Rp-Wert Fp⁰C auf Kieselgel/ Ethanol

0,28 140-142⁰C

88

-S=O

I! 0

89

Le A 26

- 132 -

Tabelle

-Y-Z χ HCl

OC₂H₅

Beispiel-Nr. Y-Z

DC/R_F-Wert Fp⁰C

90

0,38 ClCH.

ιο:Γ

185⁰C

ClCH₂CH₂CWlPrOH

91

0,22

153⁰C

ClCH₂CH₂Cl/IPrOH 10:1

Le A 26

Beispiel 92

(-)-{2-[N-(4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl]chroman}und

(+l-^-N-^-d.i-Dioxido-S-oxo-l.a-dihydro-benziso-thiazol^-yDbutyllaminomethyllchroman}

Beispiel 92 A Chroman^-carbonsäurechlorid

89,0g (0,5MoI) Chroman-2-carbonsäure und 71,4g (0,6MoI) Thionylchlorid werden bis zur Beerdigung der Gesamtentwicklung (4-5 Stunden) auf 8O⁰C erhitzt. Destillierpn liefert 96,0g (98%) Chroman-2-carbonsäurechlorid vom Schmelzpunkt 77-80°C/0,1Torr

Beispiel 92 B Chroman-2-carbonsäure-N-[1-(S)-phenyl-ethyllamid(Diasteromere)

Me

In die Lösung von 69,0g (0,3MoI) Chrorv""i-2-carbons8urechlorid in 200ml Dichlormethan werden bei 10°C unter Rühren 39,9g

(S)-(-)-1-Phenylelthylamin und 30,9g (0,3MoI) Triethylamin getropft. Nach Rühren über Nacht wird der Ansa ζ auf Eis gegeben.

Trennen der Phasen, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen übor wasserfreiem Natriumsulfat liefern 87,8g rohes Chroman-2-carbonsäure-N-[1-(S)phenylethyl]amid als 1:1-Gemisch der Oiasteromeren. Nach Kristallisieren (4x) aus Ethanol werden 15,8g eines einheitlichen Diasteromers (de a 99,5) vom Schmelzpunkt 127-128⁰C

erhalten; O₀= +17,5 (c = !,Tetrahydrofuran).

Ci₈H₁₉NO₂ ber. C 76,84 H 6,81 N 4,98

(281,4) gef. C76.9 H7.18 N4.97

Eindampfen der Mutterlaugen ergab 61,2g eines Gemisches der Diasteroimeren.

Beispiel 92 C

Chroman-2-carbonsäure-N [1-(R)-[phenylethyl]amid

(Diasteromere)

Entsprechend Beispiel 92B erhält man bei Verwendung des (R)-(+)-1-Phonylethylamins nach Kristallisieren (4x) aus Ethanol 15,0g eines einheitlichen Diasteromers (de = 100%) vom Schmelzpunkt 127-128⁰C; Ci₀ = 17,2(C = !,Tetrahydrofuran).

C₁₈H₁₉NO₂	ber.	C 76,84	H 6,81	N 4,98
(281,4)	gef.	C 76,8	H 7,22	N5.17

Beispiel 92 D

N-II -(Sl-phenylethyll^-aminomethyl-chroman (Diasteromer A)

In die auf O⁰C gekühlte Lösung von 0,2MoI Diboran in 400ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Ruhen 16,2g (0,058MoI) des nach Beispiel 92 B hergestellten einheitlichen Diasteromers (Chroman^-carbonsäure-N-MSl-phenylethyllamid; α = +17,5°) in 300ml trockenem Tetrahydrofuian getropft. Nach Rühren über Nacht bei 20°C wird der Ansatz 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vorsichtig mit 10%iger wäßriger Salzsäure zersetzt.

Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Natronlauge alkalisch (pH ~ 8,5) gestellt und ausgeethert. Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen liefern 17,4g rohes N-[1-(S)-phenethyl]-2-aminomethylchroma:i; de >99,5. Zur Analyse werden 0,5g im Kugelrohr bei 190°C/0,02Torr destilliert.

C₁₈H₂₁NO	ber.	C 80,86	H 7,92	N 5,24
(267,4)	gef.	C 80,7	H 8,01	N 5,41

Beispiel 92 E

(+)-N-|1-(G) Phenylethyl]-2-aminomethyl-chroman

(Diasteromer B)

NH >Mö

Nach Beispiel 92 D werden 42,2 g (0,15 Mol) des bei der Abtrennung des einheitlichen Diasteromers gemäß Beispiel 92 B angefallenen Gemisches der Diasteromeren mit 0,3 Mol Diboran in Tetrahydrofuran umgesetzt. Aufarbeiten liefert 42,8 rohes N-[1-(S)-Phenylethyll-2-aminomethylchroman als Gemisch der Diasteromeren, das an 600g Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester chromatografie^ wird. Man erhält 9,0g eines einheitlichen N-[1 -(!>)-Phenylothyl]-2-aminomethylchromans, das mit einem gernäß Beispiel 92 D erhaltenen Präparat (Diasteromer A) identisch ist, und 25,4g eines einheitlichen.wenigerpolarenN-h-ISl-Phenylethyll^-aminornethylchromans.'de > 99,5(Diastereomer B). Zur Analyse werden 0,5g im Kugelrohr bei 195"C/0,05Torr destilliert a₀ = +42,3" (c = !,Tetrahydrofuran)

gef.

C 80,7

H 8,08

N 5,38 f.

Beispiel 92 F (-)-2-Aminomethylchroman

27,5g (0,1 Mol) einheitliches N-[1-(S)-Phenylethyll-2-aminomethylchroman (hergestellt nach Beispiel 92D) werden in 400ml Ethanol 24 Stunden bei 5O⁰C und 10bar hydriert (Pd/C 5%). Nach Eindampfen werden 15,6g farbloses Öl erhalten. Filtrieren über Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester und darauf mit Methanol liefern 12,5g 2-Aminomethylchroman vom Schmelzpunkt 100-110°C/0,04 Torr (Kugetrohr); 06 a 97,5% Q₀ = -122,8· (c= I.Trichlormethan).

C₁₀H₁₃NO	ber.	C 73,59	H 8,03	N 8,58
(163,2)	gef.	C 73,7	H 8,39	N 8,85

Beispiel 92 G (+)-2-Aminomethylchroman

Analog Beispiel 92 F werden 21,5g (0,08MoI) einheitliches N-[1-(S)-Phenylethyl]-2-aminomethylchroman (hergestellt nach Beispiel 92 E, a₀ = +42,3) in 400ml Ethanol hydriert (Pd/C 5%). 10,2g einheitliches (+)-2-Aminomethylchroman vom Schmelzpunkt 100 b 110°C/0,03 Torr (Kugelrohr) werden erhalten; ee s 97,0%, a_D = +128,8° (c = 1, Trichlormethan).

gef.

C 73,3

H 8,11

N 8,82

Beispiel 92 H 2-|N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyllaminomethyl|chromanundHydrochlorid((-)-lsomeres]

5,4g (0,033MoI) 2-Aminomethylchroman (Beispiel 92 F, a_D = -122,8°), 6,1 g (0,06MoI) Triethylamin, 9,5g (0,03MoI) N-4-Brombutylsaccharin und 80 ml trockenes Dimethylformamid werden 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei 0,01 Torr wird der Rückstand (13,5g) in Toluol/Essigsäureethylester (5:1) aufgenommen und an 300g Kieselgel chromatographiert. Das rr^:< Toluol/Essigsäureester (1:1) eluierte Produkt (5,8g) wird an 150g Kieselgel rechromatographiert und ergibt 3,7g einheitliches 2-[N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl]aminr>methyl]chroman. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 192-194°C (abgeschmolzu.-Ms Kapillare) werden erhalten; ee a 99%, α₀ = -42,2 (c = !,Trichlormethan).

C₂₁H₂₄N₂O₄S	X	CHI	ber.	C 57,72	•H 5,78	N 6,41
(437)			gef.	C 57,5	H 5,81	N 6,40

Beispiel 921

2-|N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl|chroman und Hydrochlorid I(+)-lsomeres)

5,4g (0,033 Mol) 2-Aminomethylchroman aus Beispiel 92 G (a₀ - +122,8°) werden analog Beispiel 92 H mit N-(4-BrombutyDsaccharin umgesetzt, Chromatographie des Rohprodukts (11,6g) an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester (5:1 bis 2:1) ergibt 5,4g Rohprodukt, das an 175g Kioselgel rechromatographiert wird. 4,2g einheitliches 2-[N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl]chroman Hydrochlorid: Schmelzpunkt: 192-194°C (abgeschmolzene Kapillare); ee > 99%, a₀ = +43,5°(c = !,Trichlormethan).

C₂₁H₂₄N₂O₄S χ HCI gef. C 57,4 H 5,72

N 6,33

Beispiel 93

(+)-{2-|N-[4-1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl)aminomethyl)-8-methoxy-chroman} und (-)-{2-|N·[4-1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro·benzίsothίazol·2·yl)butyl|aminomethyll·8·methoxy-chroman}

Beispiei 93 A e-Mothoxychroman^-carbonsäure

OMo

100,7g (0,43 Mol) e-Methoxychroman^-carbonsäureethylester und 20,1 g (0,50 Mol) Natriumhydroxid werden in 800 ml Ethanol 24 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Einengen der Lösung versetzt man den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Diethylether und säuert die wäßrige Phase an. Extrahieren mit Diethylether liefert nach üblichem Aufarbeiten 95,2 kristalline 8-Methoxychroman-2-carbonsäure.

Beispiel 93 B

8 Methoxychroman^-carbonsäurechlorid

OHe

Analog zu Beispiel 92 A wurde e-Methoxychroman^-carbonsäurechlorid aus Beispiel 93 A erhalten und als Rohprodukt weiter verarbeitet.

Beispiel 93C

e-Mothoxychroman^-carbonsäure-N-IHSI-phenylethyiiamid

(Oiastereomere)

Me

OMe

Analog Beispiel 92B werden 88,7g (0,39 Mol) rohes e-Methoxychroman^-carbonsäurechlorid (Beispiel 93 B) in 600ml Dichlormethan mit 64,9g (0,54 Mol) (S)-(-)-1-Phenylethylamin und 54,1 g (0,64 Mol) Triethylamin bei 10°C umgesetzt.

Aufarbeiten liefert 135,2g rohes e-Methoxychroman^-carbonsäure-N-H-ISl-phenylethyllamid als 1:1-Gemisch der Diastereomeren. Chromatographie an 2000g Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester ergibt 47,9g einheitliches Diastereomer A und 33,9g einheitliches Diastereomer B. 29,2g eines Gemisches aus den beiden Diastereomeren A und B werden erneut chromatographiert.

e-Methoxychroman^-carbonsäure-N-li-ISl-phenylothyllamid

Diastereomer A

Schmelzpunkt 123-124⁰C (Dichlormethan/Petrolether)

de>99%,dD= +6,3⁰Ic= !,Tetrahydrofuran)

ber

gef.

C 73,29 C 73,0

H 6,80 H 6,69

N 4,50 N 4,53

Diastereomer B

Schmelzpunkt 108-109°C (Dichlormethan/Petrolether)

de 100%, a_a = +40,2" (C = 1, Tetrahydrolfuran)

gof.

C 73,2

H 6,93

N 4,61

Beispiel 93 D (+)-N-[1(S)-Phenylethyl]-2-aminomethyl-8-methoxy-chroman

OHe

46,7g (0,15 Mol) 8-Methoxychroman-2-carbonsäure-N-[1-(S)-phenylothyl]amid (Diastoreomer A aus Beispiel 93D; Schmelzpunkt 123-124⁰C) werden analog Beispiel 92C in 500ml trockenem Tetrahydrofuran zu 0,35 Mol Diboran in 650ml trockenem Tetrahydrofuran bsi 10°C getropft. Aufarbeiten liefert 50,8g rohes N-[1-(S)-Phenylethyl|-8-2-aminomethyl-8-methoxychroman.

Chromatographie der aus zwei Ansätzen erhaltenen Rohprodukte in Kieselgel (2000g) mit Toluol/Essigsäureethylestcr (10:1 bis 5:1) ergibt 69,2g einheitliches (+)-N-|1-(S)-Phonylethyl|-2-aminomathyl-8-mothoxy-chroman sowio 21,1 g 8-Methoxychroman-2-carbonsäure-N-|1-(S)-phenylothyl]amid.

Zur Analyse wird 1g im Kugelrohr bei 160-170°C/0,55 Torr destilliert, de = 100%, a₀ = +30,3" (c = 1, Tetrahydrofuran)

ber

gef.

C 76,73 C 76,5

H 7,80 H 7,84

N 4,71 N 4,66

Beispiel 93 F

N-[1-(S)-Phenylethyll-2-aminomethyl-8-methoxy-chroman (anderes Oiastereomeres)

OHe

Analog zu Beispiel 93 D wurde aus Diastereomer B des Beispiels 93 C (Schmelzpunkt 108-109⁰C) das Diastereomero zu Beispiel 93D erhalten. Zur Analyse wird im Kugelrohr bei 175°C/0,05 Torr destilliert.

gef.

C 76,8

H 7,87

N 5,03

Beispiel 93 F (+)-2-Aminomethyl-8-methoxychroman

OMe

49,2g (0,16 Mol) 2-N·(1·(S)·Pheny!ethyll-aminomethyl·8·methoxychroman, nach Beispiel 93 D erhalten, werden in zwei Ansätzen in jeweils 400ml Ethinol 24 Stunden bei 5O⁰C und 10 bar hydriert (Pd/C 5%). Filtrieren und Eindampfen liefern 34,8g rohes 2-Aminomothyl-8-meihoxychroman, das an 600g Kieselgel mit Toluol/Essigsäureothylester chromatographiert wird. Die mit Toluol/Essigsäureethylestor (1:2) erhaltene Fraktion wird im Kugelrohr bei 170-180"C/0,02 Torr destilliert und ergibt 20,1 g einheitliches 2-Aminomethyl-8-methoxychroman; ee = 96,7%, Q₀ = +111,5° (c = !,Trichlormethan)

ber

gef.

C 68,37 C 68,3

H 7,82 H 8,02

N 7,25 N 7,34

Beispiel 93 Q (-)-2-Aminomethyl-8-methoxychroman

ΟΜθ

Analog Beispiel 93F wurden aus Beispiel 93E das Enantiomere zu Beispiel 93F erhalten. Siedepunkt: 160-170°C/0,07 Torr (Kugelrohr) Schmelzbereich: 49-55⁰C

ee = 96,1%, a₀ = -110,8°(c = !,Trichlormethan)

gef

C 68,0

H 7,88

N 7,23

Beispiel 93 H

2-[N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl)aminomothyl]-methoxy-chromanundHydrochlorid[(+)-Enantiomeres)

OHe

Die Lösung von 5,3g (0,027 Mol) 2-Aminomethyl-8-methoxychroman, 9,5g (0,03 Mol) N-4-Brombutylsaccharin, 3,03g (0,03 Mol) Triethylamin und 80ml Dimethylformamid rührt man 5 Stunden bei 60°C. Einengen der Lösung im Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in Dichlormethan, Zugabe verdünnter Natronlauge (0,1 η NaOH) und Wasser bis zum pH-Wert 8 und Trennen der Phasen liefert nach Waschen der organischen Phase bis zum pH-Wert 7 mit gesättigter Kochsalzlösung und Eindampfen 17,9g Rohprodukt, das an 250g Kieselgel mit Toluol/Methanol (10:1) chromatographiert wird.

Man erhält 10,5g rohes 2-[N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl]-methoxy-chroman, das an 300g Kieselgel rechromatographiert wird. Mit Toluol/Methanol (10:1) erhält man 6,6g einheitliches Produkt.

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 205-208°C (abgeschmolzene Kapillare) nach Umkristallisation aus Dichlormethan/Petrolether.

ee>99%,a₀ = +53,1" (c = 1,Trichlormethan).

C₂₂H₂SN₂O₆SxHCI ber. C 56,58 H 5.83 N 6,00

(467,0) gef. C 56,8 H 5,98 N 5,97

Beispiel 931

2-[N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)butyl)aminomethyl-8-methoxy-chroman und Hydrochlorid [(-)-Enantiomeres]

OMe

5,3 g (0,027 Mol) 2-Aminomethyl-8-methoxy-chroman, hergestellt nach Beispiel t)3G, 9,5 g (0,03 Mol) N-4-Brombutylsaccharin, 3,05g (0,03 Mol) Triethylamin und 80ml Dimethylformamid werden 4 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Aufarbeiten, wie im Beispiel 93 H beschrieben, liefert 16,6g Rohprodukt, das über 175g Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester filtriert wird. Man erhält 3,4 g Dialkylierungsprodukt und 7,1 g Monoalkylierungsprodukt. Rechromatographie des Monoalkylierungsproduktes an 230g Kieselgel mit Toluol/Methanol (10:1) liefert 2,5g einheitliches 2-[N-[4-(1,1 -Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyllaminomethyl-8-rnethoxy-chroman.

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 208-210⁰C (abgeschmolzene Kapillare) nach Umkristallisation aus Dichlormethyl/Petrolether:

ee&9%,a_D = -51,2° (c = I.Trichlormethen).

Cj₂Hj₆N₂O₅SxHCI gef. C 56,5 H 5,82 N 5,95

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminomethyl· tetralinen sowie ihren heterocyclischen Analoga der Formel

R¹

jT -| CH₂-N-Y-Z

in welcher

Y - eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte

oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet!

Z - eine Gruppe der Formel

, -OR⁴, -SO_mR⁵, -COOR⁶ oder -CONR⁷R⁸

bedeutet,

287

wobei 5

R und R gleich oder verschieden sind

und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl stehen,

? *3 ·

R und R gleich oder verschieden sind und

für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Ccyloalkyl

stehen,

für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl stehen, wobei

die Heteroaryl- und Arylreste gegebenenfalls

durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder

Trifluormethyl substituiert sein können,

fur eine Gruppe der Formel

N-CHo

I stehen, oder

CH₃ 25

für eine Gruppe der Formel -COR⁹ oder SO₂R¹⁰ stehen,

wobei 30

R⁹ - für Wasserstoff steht oder

für Alkyl oder Alkoxy steht oder

für Aryl oder Aralkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch 35

Le A 26

Alkyl ι Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, TrifluormeLhyl, TrifluormeLhoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein kann oder - fur Heteroary) steht,

das gegebenenfalls bis zu 3~fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Tr i f luormethyl , Tr i f luormeth·· oxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein kann oder

für eine Gruppe NHR steht, 15

R - fur Alkyl steht, dss gegebenenfalls durch

Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluor-

methoxy substituiert sein kann,

für Aryl oder Aralkyl staht, die gegebenen-

falls bis zu 3-fach gleich oder verschieden

durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen,

Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,

Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder

Dialkylamino substituiert sein können, 25

R¹⁰ - für Alkyl steht, das gegebenenfalls durch

Cyano, Halogen, Alkoxycarbony1, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,

oder
30

für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl stoht, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert durch Alkyl, Alkoxy,

Alkylthio, Halogen, Cyano, TriTluormethyl, 35

Le A 26 080

Trifluormethoxy> TrifluormethylLhio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, oder

für eine Gruppe der Formel

-NH-CH

steht oder

fur eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ steht,

wöbe i

7 ft
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R und R° zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Reihe

Le A 26 080

-j^CH2>o

oder

CH-

-7 ¥3

O = C ^J-C₆H₅

-N-

j^CH2>

N-R^J

-N

bi lden,

wobe i

w - die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet

ο - die Zahl 1 oder 2 bedeutet

R - fur Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl> Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylaryl sulfonyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht

Le A 26 080

R⁴ - für Wasserstoff j Alkyl oder Alkenyl steht oder

für Cycloalkyl steht oder
fur Alkoxycarbonyl steht oder

Aryloxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl bedeutet R⁵ - fur Alkyl oder Alkenyl oder für Cycloalkyl steht, oder

für Aryl oder Aralkyl steht, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder - für eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ steht, wöbe i

ft

R und R die oben angegebene Bedeutung haben, _rn - für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R⁶ - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht,

R¹ - Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet,

oder

Heteroarylalkyl bedeutet oder

die Gruppe -(Y - Z) bedeutet, wobei Y und Z* gleich oder verschieden zu Y und Z sein können und die oben angegebene Bedeutung von

Y und Z haben,

A und D eine Gruppe der Formel -CH₂, 0, S, NR¹³ oder den -CH oder N-Teil einer C=C oder C = N-Doppelbindung bedeuten,

Le A 26 080

mit der Maßgabe, daß entweder nur A oder nur D für

13 Sauerstoff, Schwefel oder N-R steht, worin

13
R- für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Alkoxy-

carbonyl oder Alkylsulfonyl steht,

B - eine Gruppe der Formel -CH₂-, -CH oder den CH- oder N-Teil einer C=C oder C=N-Doppelbindung bedeutet,

C - eine Gruppe der Formel -CH oder den C-Teil einer C=C oder C=N Doppelbindung bedeutet,

E und F gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy bedeuten j oder

2 3

- eine Gruppe der Formel -CONR R bedeuten

2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben oder

E und F gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus mit 6 Kohlenstoffatome bilden

und deren Salze,

dadurch gekennzeichnet j daß man [A3 Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

R¹I TV^D-TJ-CH₂-NH

in welcher

A, B, C, D) E, F und R die oben angegebene Bedeutung haben,

(Al) mit Alkylierungsmitteln der Formel (III) L-Y-Z (III),

in der

Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit den Maßgaben, daß

Z nicht für Amino steht und

Le A 26

R nicht fur Wasserstoff steht, wenn R^J für Alkyl oder Aryl steht, und L eine leaving group für Alkylierungsmitte bedeutet umsetzt, oder

(A2) mit Aldehyden der Formel (IV)

OCH-Y²-Z (IV),

in welcher 15

Z die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine um eine Methylengruppe verkürzte Alkylenkette Y ist,

reduktiv alkyliert,

oder

(A3) mit reaktiven Säurederivaten der allgemeinen Formel (V)

M-CO-Y²-Z (V),

in welcher 30

Le A 26

2 8 7 5

Y und Z die unter den Verf ahrer.svar lanten [Al] angegebenen Bedeutungen haben und M eine leaving group fur Alkylierungsmittel bedeutet,

umsetzt, 10

und die entsprechenden Säureamide mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, mit Boranen oder mit komplexen Metallhydriden reduziert,

oder 15

(A4) mit Nitrilen der Formel

G-CN 20

in welcher

G für monochloriertes Niederalkyl(Cj bis

Vinyl oder Niederalkyl(C₁ bis C₃)-

substituiertes Vinyl steht,

zu Verbindungen der Formel (VI) u~d (VII) ^B R¹ ^^s^A^B R¹

₂₂

(VI) (VII),

Le A 26

worm

A, B, C, D, E, F und R* die oben angegp^ene Bedeutung haben,

alkyliert,
10

die erhaltenen Ni '.rile zu den Aminen (VIII) und (IX)

».,... (VIII)

R¹

E-f^ Il I I (ix),

F

wor in

A, B, C, D, E, F und R die oben genannte Bedeutung haben,

hydr iert,

und diese in an sich bekannter Weise durch

Alkylierung, reduktive Alkylierung, Acylierung,

Reaktion mit Isocyanaten oder ΓίΙfonylierungen umsetzt,

Le A 26 080

450

oder indem man 5

[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

in welcher

A) B, C, D, E, F, Y und Z die oben angegebenen Bedeu-Lungen haben,

mit den Maßgaben, daß Z nicht für Amino steht und

R nicht fur Wasserstoff steht, wenn R³ für Alkyl oder Aryl steht,

(Bl) mit Alkylierungsmitte In d&r Forme (XI) R^X-L (XI),

worin

R die oben angegebene Bedeutung haL und 30

L eine leaving group fur AlkylierungsmiLLeI bedeutet,

alkyliert, 35

oder

Le A 26

(B2) mit Aldehyden der For.nel (XII) 5

R¹⁴-CHO (XM),

in der R eina um eine Methylengruppe

verkürzter Reut R¹ bedeutet, 10

reduktiv alkyliert oder

(B3) mit reaktiven Säurederivaten der allgemeinen Formel (XIII)

M-CO-R¹⁴ (XIII)

, ,

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und

M eine leaving group für Acylierungsmitte 1 bedeutet,

umset ζt und die entsprechenden Säureamide mit Wasserstoff in

Gegenwart eines Katalysators oder mit komplexen Metallhydriden reduziert,

Le A 26

287 ASl

oder indem man CC] Aldehyde der Formel (XIV)

(XIV),

F in der

A, B, C, D, E und F die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Aminen der Formel (XV), (XVI) oder (XVII) HN H₂N-R¹ H₂N-Y-Z

(XV) (XVI) (XVII),

wor in

OC i

R₁Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben mit den Maßgaben, daß

Z nicht für Amino steht und 30

R nicht für Wasserstoff steht, wenn R³ für Alkyl oder Aryl steht, 3^ in an sich bekannter Weise reduktiv aminiert,

Le A 26

oder indem man [D] Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)

E-4 M I (XVIII)₁

F in welcher

A, B, C, D, E und F und X die oben angegebene Bedeu-Lung haben und

L eine leaving group für AlkylierungsmiLLeI bedeu-LeL,

miL Aminen der Formeln

-^Rl HN H₂N-R¹ H₂N-Y-Z

^Y-Z

(XV) (XVI) (XVII), 25

worin R¹, Y und Z die oben genannte BedeuLung haben,

mit den Maßgaben, daß Z nichL fur Amino sLehL und

Le A 26 080

R nicht für Wasserstoff steht, wenn 5

R³ fur Alkyl oder Aryl steht,
umsetzt,

I^ oder mit einem Alkaliazid umsetzt und anschließend die Azidofunkt ion zu einer Aminofunkt ion reduziert,

diesa in an sich bekannter Weise durch Alkylierung, reduktive Alkylierung, Acylierung, Reaktion mit Iso- *^ cyanaten oder SuIfonierungen umsetzt,

oder indem man
[E] reaktive Carbonsäurederivate der Formel (XIX)

(XIX),

worin

A, B, C, D, E und P' die oben angegebene Bedeutung

haben, und
30

M eine leaving group für Acylierungsmittel bedeutet, mit Aminen der Formeln

_/R1

HN^ HoN-R¹ HoN-Y-Z ^Y-Z

(XV) (XVI) (XVII), Le A 26 080

worin

R , Y und Z die oben genannte BedeuLung haben, mit den Maßgaben, daß

Z nichL für Amino sLehL, und R nichL für WassersLoff sLehL, wenn R³ für Alkyl oder Aryl sLehL,

umseLzt,

und die so erhaltenen Amide der Formeln (XX) und (XXI)

E-

(XX)

E-

R,

ι ι

(XXI),

in WGIcher

A, B, C, D, E, F, R¹, Y und Z die oben angegebene BedeuLung haben,

kaLalyLisch miL WassersLoff miL komplexen MeLaIlhydriden oder mit Boranen reduzierL,

Le A 26 080

2 8 7 S O

oder indem man [F] Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII)

(XXII),

in der A, E und F die oben angegebene Bedeutung haben mit Formaldehyd und Aminen der Formel (XV)

HN (XV),

wor in

R , Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben.

mit den Maßgaben, daß

__ Z nicht für Amino steht und 25

R^ nicht für Wasserstoff steht, wenn R³ für Alkyl oder Aryl steht,

umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte der

allgemeinen Formel (XXIII)

1 I (XXIII),

Le A 26

in welcher

A₁ E, F, R »Υ und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

durch Reduktion der Carbonylfunktion oder durch partielle Reduktion der Carbonylfunktion zur Alkoholfunktion, anschließender Eliminierung von Wasser und gegebenenfalls eine Hydrierung der C=C-Doppelbindung mit Wasserstoff umsetzt.