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PT91132B - Processo para a preparacao de hidrohaletos de rifapentina - Google Patents

Processo para a preparacao de hidrohaletos de rifapentina Download PDF

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PT91132B
PT91132B PT91132A PT9113289A PT91132B PT 91132 B PT91132 B PT 91132B PT 91132 A PT91132 A PT 91132A PT 9113289 A PT9113289 A PT 9113289A PT 91132 B PT91132 B PT 91132B
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rifapentin
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acid
solid
salt
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PT91132A
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PT91132A (pt
Inventor
Emilio Occelli
Marino Nebuloni
Bruno Cavalleri
Original Assignee
Lepetit Spa
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Publication date
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Publication of PT91132B publication Critical patent/PT91132B/pt

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

Os polimorfos mostram uma alta estabilidade de armazenamento de drogas e sob as condições usualmente empregues para a formulação das formas de dosagem farmacêuticas.
Os compostos assim preparados apre sentam a fórmula
em que X é cloro ou bromo.
-3por adição de objecto deste invento é um sal ácido halídrico de rifapentina de fórmula
CH3COO
CH3O
em que X é cloro ou bromo.
Um objecto adicional e particular deste invento é um sal por adição de ácido halídrico de rifapentina de acordo com a fórmula anterior na forma de sólidos.
A rifapentina é um composto antibacteriano que mostra uma acção duradoura longa que é revelado na Patente dos E.U.A. 4.002.752 e particu 1 armente útil para 0 tratamento de injecções pulmonares agudas. Ver também M. Tsukamura et al., Kekkaku (Tubercu1 osis , Japon), 1986, 6 1/ 12, (633-639 ); P.E. Varalds et al., Antimicrobia 1
Agents Chemoter. (USA), 1985, 27/4, (615-618); Yi Lu et al., Chin. J. Antib. (China), 1987, 12/5, (341/344).
processo de preparação de rifapentina revelado na E.U.A. 4.002.752 produz uma base livre de rifapentina sólida em várias formas diferentes, tendo diferentes características de solubilidade e bioeficácia. o requerente até aqui tem obtido seis formas diferentes da rifapentina sólida (uma modificação cristalina, cinco solvatos - dois dos quais com etanol, um com metanol, um com acetato de etilo e um com tolueno - e a fase amorfa) por mudança ligeira das condições de operação, e.g. o tipo de solventes ou a temperatura de cristalização. Mais frequentemente, quando se opera de acordo com os métodos e solventes gerais descritos na E.U.A. 4.002.752 em preparação à escala industrial ou piloto, obtém-se uma mistura de duas ou mais das referidas formas sólidas que resulta num produto de inconstantes caractadsticas físicas e biológicas.
Além disso, tem-se observado que algumas das referidas formas são relativamente instáveis durante o armazenamento ou sob as manipulações necessárias á preparação das unidades de dosagem finais (e.g. cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos com uma película, comprimidos revestidos com açúcar, suspensões e semelhantes) e por esta razão é muito difícil manter as características biológicas das formas de dosagem da substância antibiótica num nível constante de realização e qualidade para assegurar um efeito terapêutico seguro. Uma desvantagem adicional das referidas formas relativamente instáveis é que, na maior parte dos casos, a sua modificação durante o armazenamento ou sob as manipulações da formulação promove a trans formação na fase amorfa que é a forma sólida da base livre de rifapentina que mostra as características biológicas menos favoráveis.
Por conseguinte, é desejável produzir rifapentina numa forma sólida que manifesta bons e constantes efeitos biológicos em conjunto com uma boa estabilidade das suas características físico-químicas.
De acordo com o presente invento tem-se encontrado que os novos sais por adição de ácido de rifapentina representados pela fórmula I estão a resolver estes problemas. Os sais por adição de ácido de rifapentina com ácidos minerais fortes, em particular com ácido halídrico, não são conhecidos na arte anterior e, além disso, ainda que várias hidrazonas de 3-formi1rifamicina SV com 1-aminopiperazinas variávelmente substituídas na posição 4 sejam referênciadas (ver por exemplo: E.U.A. 3.342.810,
E.U.A. 3.796.798, E.U.A. 4.002.754 e Pedido de Patente da R.F. da Alemanha 2.816.274), não é revelado nenhum exemplo de sais por adição de ácido mineral forte.
Os hidro-haletos de rifapentina da fórmula I podem ser obtidos por procedimentos comuns que consiste no contacto da base livre de rifapentina com um ácido halídrico da fórmula HX em que X é cloro ou bromo.
Os hidro-haletos de rifapentina sólidos são de preferência obtidos pelo contacto da base livre da rifapentina com um excesso de ácido halídrico aquoso diluído da fórmula HX como acima foi definido a uma temperatura entre o e 40°C , de preferência à temperatura ambiente, durante um intervalo de tempo suficiente para completar o processo de salificação. 0 sólido obtido é separado da mistura de reacção por filtração ou centrifugação e, depois de lavagem com água fria, é recrista1izado a partir de um solvente orgânico ou de uma sua mistura ou é precipitado de uma solução orgânica por adição de um não solvente. 0 produto obtido da cristalização é um mono-hidro-haleto estável de rifapentina que, dependendo do sistema
-6solvente usado para a sua cristalização, mostra uma forma polimorfa cristalina ou uma forma amorfa.
Têm sido identificadas duas formas cristalinas mostrando ambas uma alta estabilidade durante o armazenamento ou com o manuseamento para a preparação das formas unitárias de dosagem sólidas.
Cada uma das formas cristalinas e o estado amorfo têm sido caracterizadas por parâmetros térmicos, por espectroscopia de IV, pela difracção de Raios-X pelos pós e por termomicroscopia.
A modificação cristalina do mono-hidrocloreto de rifapentina que mostra um ponto de fusão a 192°C tem sido identificado como Forma I enquanto a modificação cristalina que mostra uma extensa endotermia no intervalo de temperatura 180-220°C tem sido identificado como Forma 11 .
A Forma I tem sido obtida por cristalização a partir de metanol, enquanto a Forma II tem sido obtida por cristalização a partir de acetona ou misturas etanol:clorofórmio . Uma característíca de ambas as formas é que elas não contêm menos do que 2% em peso de água (em geral de 2,0% até 3,0%) nas suas redes cristalinas e que, uma vez a água completamente removida por aquecimento a cerca de 120°C , as quantidades originais de água serem de novo completamente recuperadas num curto intervalo de tempo. Nenhuma das formas mostra qualquer modificação quando armazenada â temperatura ambiente durante seis meses. A transformação da Forma I na forma amorfa requer uma prolongada moedura num almofariz enquanto a conversão de Forma II na forma amorfa num período de tempo mais curto.
A forma amorfapode ser obtida também por cristalização a partir de acetato de etilo ou por precipitação de clorofórmio por adição de éster etílico, a forma amorfa é fisicamente estável na moedura e mostra uma alta afinidade para a aíjua uma vez que capta cerca de 4% de água do ambiente com a moedura. A forma amorfa funda no intervalo de temperatura de 185- 190°C.
hidrobrometo de rifapentina mostra duas formas cristalinas que têm sido identificadas como Forma I ( ponto de fusão 198°C) e Forma II (que mostra uma extensa endotermina entre 210°C e 220°C). Estas formas são obtidas por cristalização do hidrobrometo sob as mesmas condições que as acima descritas para o hidrocloreto. Uma forma amorfa é também obtida pela precipitação a partir de uma solução pela adição de um não solvente apropriado como se descreveu acima para o hidrocloreto. A forma amorfa do hidrobrometo funde com decomposição a 175°C.
A actividade microbio 1ógica dos hidro-haletos de rifapentina é essênciaImente a mesma da da base livre de rifapentina. A mesma conclusão pode ser desenhada em relação âs características de bioeficácia.
Os testes de bioeficácia representativa são levados a cabo em ratazanas e administrados por via oral com uma suspensão de metocel em água de hidrocloreto de rifapentina (Forma I) em comparação com uma suspensão de metocel em água de uma amostra de base livre de rifapentina (obtida de acordo com o processo descrito na Patente Dos E.U.A. 4.002.752 e cristalizada a partir de etanol; o produto resultante é base livre de rifapentina cristalina) a qual é correntemente usada para a preparação de formas unitárias de dosagem empregues em ensaios clínicos, os resultados dos testes mostram que ambos os produtos têm substâncialmente um perfil fármaco-cinético semelhante.
Um objectivo adicional deste invento é proporcionar formas de dosagem farmacâitica que contêm sais hidro-haleto de rifapentina. As formas de dosagem farmacêutica incluem unidades de dosagem sólida oral tal como cápsulas, comprimidos, trociscos, comprimidos revestidos por uma película, comprimidos revestidos de açúcar,cápsulas de gelatina duras, cápsulas elásticas moles, e semelhantes. Estas formas podem conter o pó de hidro-haleto de rifapentina adicionado por mistura com os excipientes inertes usuais, tal como diluentes, ligantes, desintegrantes e lubrificantes. Estes aditivos são essênc i a lmente os mesmos que podem ser usados nas formulações de antibióticos semelhantes, e.g. rifampicina.
Outras formas de dosagem farmacêuticas que podem ser usadas quer para administração oral quer para aplicações externas incluem soluções, xaropes, suspensões, emulsões e semelhantes. Também nestes casos os métodos e ingredientes usualmente empregues para a formulação de antibióticos semelhantes, e.g. rifampicina, podem ser utilizados com sucesso. As ftrmas de dosagem farmacêutica para administração parentérica estão também compreendidas neste aspecto particular do invento. Estas formas de dosagem farmacêutica incluem preparações adequadas para administração subcutânea, intramuscular e intravenosa que, facultativamente, pdoem ser fórmu1adas como produtos sólidos secos protamente para ser combinados com o veículo apropriado justamente antes da utilização.
Os hidro-ha1etos de rifapentina podem também ser administrados como medicamentos aplicados através da pele ou dos vários orifícios do corpo. De acordo com isto, eles são aplicados na pele ou inseridos nos orifícios do corpo em formas líquida, semi-sólida ou sólida. Isto implica a utilização de formas de dosagem farmacêutica com aerosol, pomadas, supositórios e sistemas da libertação
-9de drogas.
A preparação das formas de dosagem farmacêutica que contêm hidro-haleto de rifapentina pode ser levada a cabo por procedimentos comummente conhecidos; ver por exemplo: Remington's Pharmaceutica 1 Sciences, 17 Edition, ( 1985 ), Mack Publishing Co. , East, Pennsylvania 18.042.
As formas de dosagem acima mencionadas mostram boas características de estabilidade em particular a forma cristalina dos hidro-haletos de rifapentina empregues em forma de dosagem sólida ou suspensões mantêm-se substâncialmente inalteradas depois de armazenamento à temperatura ambiente durante seis meses.
EXEMPLOS
Exemplo 1:
Preparação de hidrocloreto de rifapentina
Uma suspensão da rifapentina (2 g) em 40 ml de HC1 1N é agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente, em seguida o sólido é recolhido por filtração e lavado três vezes com 10 ml de água fria. Depois de secagem sob vácuo a 40°C , são obtidos 1,9 g de mono-hidrocloreto de rifapentina, que é recristalizado a partir de uma série seleccionada de solventes.
1.1) Cristalização a partir de metanol: Forma I:
composto é dissolvido numa quantidade mínima de metanol em ebulição. Ficando em repouso à temperatura ambiente, separa-se um composto cristalino que é separado por filtração e lavado com metanol frio e seco sob vácuo.
1.2) Cristalização a partir de acetona: Forma II composto é tratado com acetona da mesma maneira que a descrita para o metanol no anterior parágrafo 1.1.
1.3) Cristalização a partir de acetato de etilo: Forma amorfa composto é tratado com acetato de etilo da mesma maneira que a descrita no anterior parágrafo 1.1.
1.4) Cristalização a partir de etanol/Clorofórmio: Forma II composto (1 g) é suspenso em etanol em ebulição (25 ml) e é adicionado clorofórmio até ser obtido uma solução. A solução é concentrada para um volume mais pequeno (10 ml). Ficando em repouso, separa-se um sólido que é separado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de etanol.
1.5) Precipitação a partir de clorofórmio/éter etílico: Forma Amorfa
A uma solução quente do composto (1 g) em clorofórmio (10 ml) é adicionado éter etílico até ocorrer a separação do material sólido. Depois de ficar em repouso o sólido é recolhido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de éter etílico.
1.6) A compos i ção elementar de cada uma das amostras acima é determinada usando um aparelho analisador elementar de C, H e N (C. Erba) antes e depois da secagem das amostras a 150°C em atmosfera inerte, e para o Cl, por filtração num solvente não aquoso depois de combustão no interior do frasco (método de Schrniger). Os resultados correspondem aos dados teóricos dentro dos erros experimentais. 0 conteúdo de água nas amostras antes da secagem a 150°C encontra-se no intervalo 2,0 a 3,0 por cento em peso.
1.7) Caracterização do estado sólido
A Forma I apenas como cristais anisotrópicos com um hábito não muito bem definido.
A Forma Il^parece como cristais anisotrópicos com um hábito agregado - germinado.
A fase amorfa aparece como um pó isotrópico sem birrefrângência.
São observados hábitos cristalinos a transições de fase com um microscópio cristalográfico e um microscópio de estádio quente (HSM) Kofler.
1.8) Análise térmica (DSC-TG): é obtido com um termoana1isador Mettler TA 2000 ou um Du Pont 990 e com uma transbalança. As condições de trabalho são: fluxo de gás:
N2 = 25 ml/min; velocidade de exame: 10°/min; peso da amostra: cerca de 4 mg. A TABELA I reporta os parâmetros térmicos, enquanto as figuras 1a, 16 e 1c mostram as curvas de aquecimento DSC das três formas sólidas.
A Forma I mostra um pico endotérmico a 192°C (devido à fusão) imediatamente seguido por decomposição (picos exotérmico e endotérmico) o que evita que o calor de fusão seja determinado com segurança. A 40-140°C ocorre uma dessolvatação endotérmica, devido à água de embebi ção .
A Forma II mostra uma extensa endotermia no intervalo de temperatura 180-220°C seguido por decomposição (picos exotérmico e endotérmico). No intervalo de 20-140°C ocorre uma perda de peso devido à água de embebi ção .
-13A Forma amorfa mostra uma endotermia entre 25-150°C com perda de peso de cerca de 3%. A cerca de 185-190°C ocorre um salto da linha de base, devido à fusão, seguido por decomposição do composto.
1.9) Os espectros de infravermelhos (IV) são registados com um espectrofotómetro Perkin Elmer mod. 580 de dispersão em nujol e em solução de CDClg. Ver as Figuras 2a, 2b, 2c , 2d e a TABELA II.
1.10) Os padrões de difracção dos Raios X pelos pós da Forma I e de Forma II, obtidos com o instrumento Philips (PW 10 10/77, 1049/0 1, 4025/ 10 ), radiação CuKjfθ , são registados nas TABELAS III e IV.
Exemplo 2:
Preparação de hidrobrometo de rifapentina
Uma suspensão de rifapentina (1 g) em 20 ml de HBr 1N é agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente, em seguida o sólido e recolhido por filtração e lavado três vezes com 5 ml de água fria. Depois de secagem sob vácuo a 40°C , obtém-se 1,1 g de mono-hidrobrometo da rifapentina, que é recristalizada a partir de uma seleccionada série de solventes.
2.1) Cristalização a partir de metanol: Forma I composto é preparado da mesma maneira que o correspondente hidrocloreto (ver Exemplo 1.1).
- 142.2) Cristalização a partir de acetona: Forma II
maneira que composto é preparado da mesma o correspondente hidrocloreto (ver Exemplo 1.2)
2.3) Precipitação a partir de clorofórmio/éter etílico: forma amorfa
A uma solução quente do composto (1 g) em clorofórmio (7 ml) é adicionado éter etílico até ocorrer a separação do material sólido. Depois de ficar em repouso, o sólido é recolhido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de éter etílico.
2.4) A composição elementar de cada uma das amostras anteriores é determinada usando-se um aparelho de análise elementar de C, H e N (C. Erba) antes e após secagem das amostras a 150°C e, para Br por titulação em solventes não aquosos depois de combustão no interior do frasco (método de Schoeninger).
Os resultados correspondem aos dados teóricos, dentro do erro experimental.
2.5) A aná1i se térmica (DSC-TG) é obtida com um termoana1isador Mettler TA 2000 ou um'Du Pont 990 e com uma termoba1ança. As condições de trabalho são: fluxo de gás: N2 = 25 ml/min; velocidade de exame 10°C/min; peso da amostra: cerca de 4 mg. A TABELA V regista os parâmetros térmicos ,enquanto as Figuras 3a, 3b e 3c mostram as curvas de aquecimento DSC das três formas sólidas.
2.5) Os espectros de infravermelhos (IV) são gravados com um espectrofotómetro Perkin Elmer mod. 580 de dispersão em nujol e em solução de CDClg. Ver as Figuras 4a, 4b, 4c e 4d.
EXEMPLO 3:
3.1 Um comprimido respectivo de açúcar que contém hidro-haleto de rifapentina como ingrediente activo tem a seguinte composição:
Hidro-haleto de rifapentina (Forma cristalina I OU II
ou forma armorfa) (como base livre) 150 mg
Sulfato de laurilo e sódio 0 ,5 mç
Celulose microgranu1ada 15 mg
Lactose 20 mg
Goma arábica 10 mg
MgC03 4 mg
T 1 02 6 mg
Talco 30 mg
Caulino 5 mg
Estearato de cálcio 2 mg
Sacarose 115 mg
Carboximeti1-celulose (sódio) 1 1 mg
PoliviniIpirro1idona K30 1 ,5 mç
Laca de alumínio E 127 0 ,5 mç
Si1icone coloidal 0 ,5 mç
3.2) Uma cápsula que contém hidrocloreto de rifapentina como ingrediente activo tem a seguinte composição;
Hidrocloreto de rifapentina (Forma cristalina I OU II ou forma amorfa) (como base livre) 150 mg amido de milho 23 mg
Estearato de cálcio 2 mg
3.3) Uma suspensão em xarope que contém hidrocloreto de rifapentina como o ingrediente activo tem a seguinte composição:
Hidrocloreto rifapentina (Forma I OU Forma II ou forma amorfa) (como base livre) 1 g
Acido ascórbico 100mg
ágar-ágar 170 mg
Sacarina 50 mg
Sacarose 20 mg
p .Hidroxibenzoato de met i 1 o 120 mg
p.Hidroxibenzoato de prop i 1 o 30 mg
Monoleato de poli ssorbato 10 mg
essência de fruto 0 ,4 ml
Agua purificada até 100 ml
3.4) Um conjunto para reconstituição de uma solu
ção aquosa para utilização em aplicações i.v., lavagens de cavidades ou aplicações tópicas tem a seguinte composição:
Hidrocloreto de rifapentina (Formas I ou II ou forma amorfa) (como base livre) 300 mg
Frasco do solvente
Hidróxido do sodio 1N até pH 9,5
Agua purificada até 5 ml
Nos exemplos acima mencionados de formas de dosagem farmacêutica o hidrocloreto de rifapentina pode ser substituido por hidrobrometo de rifapentina (Formas I ou II ou forma amorfa).
TABELA I
Parâmetros térmicos do hidrocloreto de rifapentina
Forma P.F. ou Perda de
temp. de transição °C peso % (♦♦)
I (exemplo 1.1) 192° * ** 2,5
II (exemplo 1.2) 180-220° * 2,7
amorfa (exemplo 1-3) 185- 190° * 3 ,0
* = transição seguida por decomposição rápida ** = água de embebição (40-140°C)
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TABELA III: Padrão da difracção de Raios X do hidroclore to de rifapentina - Forma I (exemplo 1.1) de acordo com ASTM
Comprimentos de onda: ALFA 1 = 1,54051 Angstrõm ALFA 2 = 1,54433 ALFA - MEDIO = 1,54 178
As cinco reflexões mais fortes são:
Teta Intensidade grau Xngstrõm
2 3.35 13.19 100
5 4.9 9.02 72
8 6.65 6.65 59
3 3.95 11.19 58
9 7 6.32 48
Padrão de difracção:
No. Teta grau D Angstrõm Intensidad
1 2.9 15.24 8
2 3.35 13.19 100
3 3.95 11.19 58
4 4.4 10.05 12
5 4.9 9.02 72
6 5.5 8.04 8
7 6 7.37 24
8 6.65 6.65 59
9 7 6.32 48
10 7.3 6.06 13
11 7.65 5.79 30
12 7.9 5.6 32
13 8.15 5.43 14
14 8.75 5.06 17
15 9.3 4.77 33
16 9.5 4.67 19
17 9.85 4.5 12
18 10.6 4.19 30
19 11 4.04 24
20 11.25 3.95 15
21 11.7 3.8 14
22 12 3.7 24
23 12.6 3.53 9
24 13.45 3.31 13
-2 1\λ
TABELA IV: Padrão de difracção de Raios X do hidrocloreto de rifapentina- Forma II (exemplo 1.2) de acor do com ASTM
Comprimento da onda:
ALPHA 1 = 1.54051 Jfngstrõm
ALPHA 2 = 1.54433
ALPHA - Médio = 1.54178
As cinco reflexões mais forte são:
No. Teta grau D Xngstrõm Intensidade
12 6.9 6.41 100
3 3.7 11.94 52
17 9.1 4.87 40
22 11.2 3.96 35
5 4.5 9.82 31
No. Teta grau D Ángstrõm Intensidade
1 2.7 16.36 10
2 2.9 15.24 6
3 3.7 11.94 52
4 3.9 11.33 19
5 4.5 9.82 31
6 4.8 9.21 7
7 4.95 8.93 7
8 5.2 8.5 13
9 5.65 7.83 27
10 5.85 7.56 12
11 6.25 7.08 26
12 6.9 6.41 100
13 7.4 5.98 6
14 7.6 5.82 6
15 8 5.54 25
Νο. Teta grau D ííngstrõm Intensidade
16 8.3 5.34 14
17 9.1 4.87 40
18 9.5 4.67 14
19 9.9 4.48 12
20 10.2 4.35 18
21 10.45 4.25 13
22 11.2 3.96 35
23 11.7 3.8 11
24 12 3.7 17
25 12.5 3.56 12
26 13.2 3.37 11
27 13.85 3.22 6
28 14.35 3.11 4
29 14.65 3.04 4
30 14.85 3 3
-24TABELA V
Parâmetros térmicos do hidrobrometo de rifapentina
Forma P.f. ou temperatura de transição, °C Perda de peso % (intervalo, °C)
I 198 * 7,5 (25- 125)
11 210-220 * 3,5 (30- 140)
amorfa 175 * 5,2 (30-130)
* = transição seguida por decomposição rápida

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1ã. - Processo para a preparação de um ãcido da rifapentina de fórmula I
    CH3 em que X é cloro ou bromo, caracterizado por compreender o contacto da base livre rifapentina com um ácido de fórmula HX em que X é bromo ou cloro.
  2. 2â. - Processo de acordo com a rei vindicação 8, caracterizado por a base livre de rifapentina ser posta em contacto com um excesso de um ácido aquoso di-26- luído da fórmula HX a uma temperatura entre 0 e 40°C, de preferência à temperatura ambiente, durante um intervalo de tempo suficiente para se completar o processo de salificação e ser recuperado o sólido que se separa da mistura de reacção.
  3. 35. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado além disso por o produto recuperado ser recristalizado a partir de um solvente orgânico ou de uma sua mistura ou ser precipitado a partir de uma solução orgânica por adição de um não solvente.
  4. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o solvente de cristalização ser escolhido de entre metanol, acetona, acetato de etilo ou uma mistura etanol/clorofórmio.
  5. 5?. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o produto recuperado ser precipitado a partir de uma solução de clorofórmio por adição de éter etílico.
  6. 63. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar um sal por adição de ácido, em que X é cloro, que é um sólido cristalino que funde a 192°C.
  7. 7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por preparar um sal por adição de ácido, em que X é cloro, que é um sólido cristalino que mostra uma extensa endotermia a 180-220°C seguida por decomposição.
  8. 83. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por preparar um sal por adição de ácido, em que X é cloro, que é um sólido amorfo que funde no intervalo 185- 190°C.
  9. 93. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por preparar um sal por adição de ácido, em que X é bromo, que é um sólido cristalino que funde a 198°C.
  10. 103. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por preparar um sal por adição de ácido, em que X é bromo, que é um sólido cristalino que mostra uma extensa endotermia entre 210 e 220°C.
  11. 113. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por preparar um sal por adição de ácido, em que X é bromo, que é um sólido amorfo que funde com decomposição a 175°C.
  12. 12â. - Processo para a preparação de um medicamento caracterizado por se incluir no referido medicamento um sal por adição de ácido de rifapentina escolhida de entre o hidrocloreto e o hidrobrometo.
  13. 133 .
    de um medicamento antibiótico, no referido medicamento um sal fapentina escolhido de entre o
    Processo para a preparação caracterizado por se incluir por adição de ácido do rihidrocloreto e o hidrobrome-2814-. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida forma de dosagem hidrocloreto de rifapentina ou hidrobrometo de rifapentina como ingrediente ac t i vo.
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