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TWI705065B - 嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途 - Google Patents

嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途 Download PDF

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TWI705065B
TWI705065B TW105143910A TW105143910A TWI705065B TW I705065 B TWI705065 B TW I705065B TW 105143910 A TW105143910 A TW 105143910A TW 105143910 A TW105143910 A TW 105143910A TW I705065 B TWI705065 B TW I705065B
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morpholine
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謝建樹
賈國慧
韓建生
上田直子
飯嶋徹
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Abstract

本發明提供了新型的可藥用的嗎啉衍生物的鹽，包括其蘋果酸鹽、酒石酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽和萘二磷酸鹽，其中酒石酸鹽有A晶型、B晶型和二水合物3種晶態鹽型，蘋果酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽各有1種晶態鹽型，萘二磷酸鹽為無定形。與已知的嗎啉衍生物的游離鹼相比，本發明具有一種或多種的改進性能，如具有較好的晶態，極大程度地提高了水溶解度、光穩定性及熱穩定性等。本發明進一步提供了該嗎啉衍生物的鹽和晶型的製備方法、藥物組成物和用途。

Description

嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途
本發明屬於藥物化學技術領域，具體而言，涉及一種嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法，以及其藥物組成物和用途。
一種嗎啉衍生物，其化學名稱為甲基(3-(3-((R)-1-((R)-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺)乙基)-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)正丙基)胺基甲酸甲酯，其分子式為C22H32N6O4，其結構式如下所示：
Figure 105143910-A0101-12-0001-3
CN103562191(201280013626.5)公開了該嗎啉衍生物的游離鹼形式、其製備方法和腎素抑制活性。該游離鹼為半固體或無定形粉末，水溶性較差，且較易被氧化、不適 合長期存儲。
針對現有技術的不足，本發明提供了新型的可藥用的嗎啉衍生物的鹽，包括其蘋果酸鹽、酒石酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽和萘二磷酸鹽，其中酒石酸鹽有A晶型(四水合物)、B晶型(無水物)和二水合物3種晶態鹽型，蘋果酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽各有1種晶態鹽型，萘二磷酸鹽為無定形。與已知的嗎啉衍生物的游離鹼相比，本發明具有一種或多種的改進性能。本發明進一步提供了該嗎啉衍生物的鹽和晶型的製備方法、藥物組成物和用途。
本發明的內容之一是提供嗎啉衍生物蘋果酸鹽及其製備方法。
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽是嗎啉衍生物和L-蘋果酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下：
Figure 105143910-A0101-12-0002-4
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽具有晶型形態，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°處具有特徵峰。
較佳的，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽的晶型，其X射線粉 末繞射圖譜在2 θ為5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°處具有特徵峰。
進一步的，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第1圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。進一步的，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第2圖所示的偏振光顯微鏡(PLM)圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第3圖所示的熱重分析(TGA)圖譜，其TGA圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在185.8℃左右分解，分解前樣品無失重。
進一步的，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第4圖所示的微差掃描熱量法(DSC)圖譜，其DSC圖譜顯示，在121℃左右具有一個吸熱峰(95J/g)。
進一步的，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，其具有如第5圖所示的動態水分析吸附法(DVS)圖譜，其DVS圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在20%-80%濕度範圍內重量變化約為1.2%。
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(較佳為丙酮)中，得到含有嗎啉衍生物 游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將L-蘋果酸溶於乙醇中，得到L-蘋果酸的乙醇溶液，將該L-蘋果酸的乙醇溶液滴加到該含有嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾。較佳的，該嗎啉衍生物游離鹼與蘋果酸的莫耳比為1：1.1~1：3.3，較佳為1：1.1。
與現有技術比較，嗎啉衍生物蘋果酸鹽具有一種或多種改進的特性，例如：有較好的晶態，在20%-80%RH下很難吸濕，同時大大提高了水溶性(~100mg/mL)，且在光照和氧化的條件下有較好的穩定性。
本發明的內容之二是提供嗎啉衍生物酒石酸鹽及其晶型、以及它們的製備方法。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽，是嗎啉衍生物和L-酒石酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下：
Figure 105143910-A0101-12-0004-5
該嗎啉衍生物酒石酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(較佳為丙酮)，將L-酒石酸溶於水，將L-酒石酸的水溶液滴加至嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯 仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾。
該嗎啉衍生物和L-酒石酸的莫耳比為1：1.03-1：2.2，較佳為1：1.03。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽為嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°處具有特徵峰。
較佳的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為3.339°±0.2°、5.078°±0.2°、6.562°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、11.331°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、16.396°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、22.041°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°處具有特徵峰。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第6圖所示的XRPD圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第7圖所示的PLM圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第8圖所示的TGA圖譜，TGA圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B在186.0℃左右分解，分解前有2.5%緩慢失重(失重從150℃左右開始)。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第 9圖所示的DSC圖譜，DSC圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B在161.5℃左右有一個吸熱峰(38J/g)。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第10圖所示的DVS圖譜，DVS圖譜顯示在20%-80%的濕度範圍內重量變化為7%左右，較易吸潮，也可能變成水合物。
將該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B加入丙酮和水的混合溶劑中，室溫下攪拌2天後，過濾，得到嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物；該丙酮和水的體積比較佳為30：1。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，其具有晶型，X射線粉末繞射圖譜在2 θ為9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°處具有特徵峰。
較佳的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的晶型，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為9.851º±0.2°、13.434°±0.2°、14.410º±0.2°、14.774º±0.2°、15.052º±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.254º±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、20.847º±0.2°、21.960°±0.2°、23.225º±0.2º、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°處具有特徵峰。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第11圖所示的XRPD圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第12圖所示的PLM圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如 第13圖所示的TGA圖譜，TGA圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在189.6℃左右分解，分解前有6.95%的梯度失重。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第14圖所示的DSC圖譜，DSC圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在29.5℃左右有一個吸熱峰(112J/g)，在99℃左右有一個放熱峰(27J/g)，在154℃左右有一個吸熱峰(19J/g)。
進一步的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第15圖所示的DVS圖譜，DVS圖譜顯示在0%-80%的濕度範圍內重量變化為11.06%左右，較易吸潮。
本發明還公開了嗎啉衍生物酒石酸鹽四水合物，為晶型A，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°處具有特徵峰。
較佳的，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為9.882°±0.2°、11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.275°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.085°±0.2°、20.577°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、22.426°±0.2°、23.236°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、 32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°處具有特徵峰。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第16圖所示的XRPD圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第17圖所示的PLM圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第18圖所示的TGA圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第19圖所示的DSC圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第20圖所示的DVS圖譜。
本發明還公開了該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A的製備方法，其包括如下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(較佳為丙酮)，得到嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將L-酒石酸溶於水，得到酒石酸的水溶液，將該L-酒石酸的水溶液滴加至該嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫攪拌不少於48h，析出白色固體，過濾。該酒石酸鹽游離鹼與L-酒石酸的莫耳比為1：2.2，丙酮與水的體積比為20：1。
與現有技術比較，嗎啉衍生物酒石酸鹽具有一種或多種改進的特性，例如：晶型A和B都具有較好的晶態，但 在20%-80%RH下晶型A很難吸濕，晶型B则容易吸濕，同時都改善了水溶解度(50~300mg/mL)，且在氧化的條件下晶型B較晶型A有較好的穩定性，在光照的條件下穩定性兩者相當。
本發明的內容之三是提供嗎啉衍生物鹽酸鹽及其製備方法。
該嗎啉衍生物鹽酸鹽是嗎啉衍生物和鹽酸以1：2莫耳比形成的化合物，其結構式如下：
Figure 105143910-A0101-12-0009-6
該嗎啉衍生物鹽酸鹽具有晶型形態，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、13.634°±0.2、18.238°±0.2°、19.620°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、28.072°±0.2°、31.815°±0.2°處具有特徵峰。
較佳的，該嗎啉衍生物鹽酸鹽的晶型，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、10.914°±0.2°、11.557°±0.2°、12.211°±0.2°、13.634°±0.2°、14.675°±0.2°、15.419°±0.2°、15.817°±0.2°、17.158°±0.2°、18.238°±0.2°、19.116°±0.2°、19.620°±0.2°、20.618°±0.2°、21.261°±0.2°、21.901°±0.2°、22.428°±0.2°、22.548°±0.2°、23.342°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、25.902°±0.2°、 26.267°±0.2°、26.730°±0.2°、26.946°±0.2°、28.072°±0.2°、29.994°±0.2°、31.154°±0.2°、31.815°±0.2°、33.220°±0.2°、34.670°±0.2°、35.201°±0.2°處具有特徵峰。
進一步的，該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第21圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第22圖所示的偏振光顯微鏡(PLM)圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第23圖所示的熱重分析(TGA)圖譜，其TGA圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在升溫過程中持續失重，分解溫度為207℃，分解前有兩段失重，共計9.1%左右。
進一步的，該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第24圖所示的微差掃描熱量法(DSC)圖譜，其DSC圖譜顯示，在25-115℃間具有一個很寬的吸熱峰(57.68J/g)，在133℃具有一個吸熱峰(57.65J/g)。
進一步的，該嗎啉衍生物鹽酸鹽，其具有如第25圖所示的動態水分析吸附法(DVS)圖譜，其DVS圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在0%-60%RH吸收了為15%的水，在此濕度範圍內易潮解。
該嗎啉衍生物鹽酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(較佳為丙酮)中，得到含有嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將鹽酸溶於丙酮中，得到鹽酸的丙酮溶液，將該鹽酸 的丙酮溶液滴加到該含有嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾。較佳的，該嗎啉衍生物游離鹼與鹽酸的莫耳比為1：1.03~1：3.5，較佳為1：3.4。
與現有技術比較，嗎啉衍生物鹽酸鹽具有一種或多種改進的特性，例如：具有較好的晶態，極大程度地提高了水溶解度(>500mg/mL)，但非常容易吸濕，在光照條件下有較好的熱穩定性。
本發明的內容之四是提供嗎啉衍生物醋酸鹽及其製備方法。
該嗎啉衍生物醋酸鹽是嗎啉衍生物和醋酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下：
Figure 105143910-A0101-12-0011-7
該嗎啉衍生物醋酸鹽具有晶型形態，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為7.784°±0.2°、11.429°±0.2°、14.455°±0.2°、16.874°±0.2°、19.899°±0.2°、21.146°±0.2°、24.887°±0.2°處具有特徵峰。
較佳的，該嗎啉衍生物醋酸鹽的晶型，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ為6.012°±0.2°、7.457°±0.2°、7.784°±0.2°、10.391°±0.2°、10.768°±0.2°、11.429°±0.2°、13.652°±0.2°、 14.089°±0.2°、14.455°±0.2°、14.841°±0.2°、15.516°±0.2°、16.301°±0.2°、16.874°±0.2°、17.592°±0.2°、18.777°±0.2°、19.375°±0.2°、19.899°±0.2°、20.521°±0.2°、21.146°±0.2°、21.541°±0.2°、22.346°±0.2°、22.966°±0.2°、23.347°±0.2°、24.585°±0.2°、24.887°±0.2°、25.546°±0.2°、26.028°±0.2°、26.328°±0.2°、27.484°±0.2°、27.753°±0.2°、29.206°±0.2°、30.611°±0.2°、30.972°±0.2°、31.233°±0.2°、31.801°±0.2°、33.696°±0.2°、34.699°±0.2°、35.313°±0.2°、36.441°±0.2°、37.961°±0.2°，38.179°±0.2°、39.325°±0.2°處具有特徵峰。
進一步的，該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第26圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第27圖所示的偏振光顯微鏡(PLM)圖譜。
進一步的，該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第28圖所示的熱重分析(TGA)圖譜，其TGA圖譜顯示嗎啉衍生物醋酸鹽在50℃和75℃左右各有一步階梯式失重，分别為4.0%和9.5%。
進一步的，該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第29圖所示的微差掃描熱量法(DSC)圖譜，其DSC圖譜顯示，在95℃具有一個吸熱峰(61J/g)。
進一步的，該嗎啉衍生物醋酸鹽，其具有如第30圖所示的動態水分析吸附法(DVS)圖譜，其DVS圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在初始濕度為0%的乾燥階段有5%左右的失重，之後再20%-60%的濕度範圍內吸收了占其質量百分 比6.4%的水，在90%濕度下吸收了占其質量百分比40%的水，表明已潮解。
該嗎啉衍生物醋酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(較佳為丙酮)中，得到含有嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將醋酸溶於丙酮中，得到醋酸的丙酮溶液，將該醋酸的丙酮溶液滴加到該含有嗎啉衍生物游離鹼的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾。較佳的，該嗎啉衍生物游離鹼與醋酸的莫耳比為1：1.1~1：3.1，較佳為1：1.4。
與現有技術比較，嗎啉衍生物醋酸鹽具有一種或多種改進的特性，例如：具有較好的晶態，極大程度地提高了水溶解度(150~300mg/mL)，但非常容易吸濕，在光照條件下有較好的熱穩定性。
本發明的內容之五是提供嗎啉衍生物萘二磺酸鹽及其製備方法。
該嗎啉衍生物萘二磺酸鹽是嗎啉衍生物和萘二磺酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下：
Figure 105143910-A0101-12-0013-8
該嗎啉衍生物萘二磺酸鹽為無定形。
進一步的，該嗎啉衍生物萘二磺酸鹽，具有如第31圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
該嗎啉衍生物萘二磺酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於乙酸乙酯中，將萘二磺酸溶於乙醇中，將萘二磺酸的乙醇溶液滴加到含有嗎啉衍生物游離鹼的乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌，得到白色絮狀沉澱，過濾。較佳的，該嗎啉衍生物游離鹼與萘二磺酸的莫耳比為1：1.1~1：3，較佳為1：1.4。
與現有技術比較，嗎啉衍生物萘二磺酸鹽具有一種或多種改進的特性，例如：具有較好的晶態，極大程度地提高了水溶解度(>500mg/mL)，但非常容易吸濕，在光照條件下有較好的熱穩定性。
本發明上述任何製備方法中描述的“攪拌”可用常規技術完成，例如磁力攪拌和機械攪拌。攪拌速度為50~1800轉/分，較佳為300~900轉/分。
本發明中，“室溫”指15-25℃。
本發明中，“過夜”是指24h以上。
進一步地，本發明提供一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療和/或預防有效量的一種或多種本發明所述的嗎啉衍生物鹽或其晶型或者由本發明方法製備得到的嗎啉衍生物鹽或其晶型，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。其中，該嗎啉衍生物鹽或其晶型選自嗎啉衍生物的蘋果酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸鹽晶型A、酒石酸鹽晶型B、 鹽酸鹽、醋酸鹽、萘二磺酸鹽，此外，該藥物組成物還可以包含嗎啉衍生物其它可藥用的鹽型、晶型或無定形。
該藥物組成物中的輔料包括糖類，纖維素及其衍生物，澱粉或改性澱粉，固體無機物如磷酸鈣、磷酸氫二鈣、羥基磷灰石、硫酸鈣、碳酸鈣，半固體如脂質或石蠟，黏合劑如微晶纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素，助流劑如膠態二氧化矽、輕質無水矽酸、結晶纖維素、滑石粉或硬脂酸鎂，崩解劑如乙醇酸澱粉鈉、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乾玉米澱粉，潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、聚乙二醇。
該藥物組成物可為固態或液態，例如固體口服劑型，包括片劑、顆粒劑、散劑、丸劑和膠囊劑；液體口服劑型，包括溶液劑、糖漿劑、懸浮劑、分散劑和乳劑；可注射製劑，包括溶液劑、分散劑和凍乾劑。配方可適於活性成分的快速釋放、延遲釋放或調節釋放。可以是常規的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速溶化的製劑。給藥途徑包括口服、靜脈皮下注射、注射入組織給藥、經皮給藥、直腸給藥、滴鼻給藥等。
該藥物組成物可以使用本領域技術人員習知的方法來製備。製備藥物組成物時，本發明的嗎啉衍生物鹽或其晶型與一種或多種藥學上可接受的載體相混合，視需要的與可藥用的嗎啉衍生物的其它晶型、其它無定形或鹽型相混合，視需要的與一種或多種其他的活性成分相混合。固 體製劑可以通過直接混合、製粒等技術來製備。
進一步地，本發明提供了本發明前述的嗎啉衍生物鹽或其晶型作為腎素抑制劑的用途，以及其在用於製備治療和/或預防高血壓、心功能不全、糖尿病性腎病等疾病的藥物中的用途。
第1圖是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的XRPD圖譜；第2圖是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的PLM圖譜；第3圖是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的TGA圖譜；第4圖是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的DSC圖譜；第5圖是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的DVS圖譜；第6圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B的XRPD圖譜；第7圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B的PLM圖譜；第8圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B的TGA圖譜；第9圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B的DSC圖譜；第10圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B的DVS圖譜；第11圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的XRPD圖譜；第12圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的PLM圖譜；第13圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的TGA圖譜；第14圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的DSC圖譜；第15圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的DVS圖譜；第16圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A的XRPD圖譜；第17圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A的PLM圖譜； 第18圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A的TGA圖譜；第19圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A的DSC圖譜；第20圖是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A的DVS圖譜；第21圖是嗎啉衍生物鹽酸鹽的XRPD圖譜；第22圖是嗎啉衍生物鹽酸鹽的PLM圖譜；第23圖是嗎啉衍生物鹽酸鹽的TGA圖譜；第24圖是嗎啉衍生物鹽酸鹽的DSC圖譜；第25圖是嗎啉衍生物鹽酸鹽的DVS圖譜；第26圖是嗎啉衍生物醋酸鹽的XRPD圖譜；第27圖是嗎啉衍生物醋酸鹽的PLM圖譜；第28圖是嗎啉衍生物醋酸鹽的TGA圖譜；第29圖是嗎啉衍生物醋酸鹽的DSC圖譜；第30圖是嗎啉衍生物醋酸鹽的DVS圖譜；第31圖是嗎啉衍生物萘二磺酸鹽的XRPD圖譜。
本發明進一步參考以下實施例，該實施例詳細描述本發明的鹽及晶型的製備和應用。對本領域技術人員顯而易見的是，對於材料和方法兩者其中的許多改變可在不脫離本發明範圍的情况下實施。
檢測儀器及方法：
X射線粉末繞射(XPRD)所使用的儀器為Bruker D8 Advance diffractometer，採用銅靶波長為1.54nm的K鯂X-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2 θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的 標準樣品校正峰位。採集軟體是Diffrac Plus XRD Commander，分析軟體是MDI Jade 5.0。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在有機玻片上。詳細檢測條件如下：角度範圍：3~4º2 θ；步長：0.02º2 θ；速度：0.2s/步。除非特别說明，樣品在檢測前未經研磨。
偏振光顯微鏡(PLM)圖譜採自於XP-500E偏振光顯微鏡(上海長方光學儀器有限公司)。取少量粉末樣品置於載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然後將樣品放置在XP-500E偏振光顯微鏡(上海長方光學儀器有限公司)的載物台上，選擇合適的放大倍數觀測樣品的形貌並拍照。
微差掃描熱量法(DSC)數據採自於TA Instruments Q200 MDSC，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。通常取1~10毫克的樣品放置於加蓋打孔(除非特别說明)的鋁坩堝內，以10℃/min的升溫速度在50mL/min乾燥N2的保護下將樣品從室溫升至200℃或300℃，同時TA軟體記錄樣品在升溫過程中的熱量變化。在本申請中，熔點是按起始溫度來報告的。
熱重分析(TGA)數據採自於TA Instruments Q500 TGA，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。通常取5~15mg的樣品放置於白金坩堝內，採用分段高分辨檢測的方式，以10℃/min的升溫速度在50mL/min乾燥N2的保護下將樣品從室溫升至300℃，同時TA軟體記錄樣品在升溫過程中的重量變化。
動態水分析吸附法(DVS)數據採自於TA Instruments Q5000 TGA，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。通常取1~10mg的樣品放置於白金坩堝內，通常TA軟體記錄樣品在相對濕度從0%到80%到0%變化過程中的重量變化。如樣品的具體情况，也会對樣品採用不同的吸附和脫吸附步驟。
本發明的起始原料嗎啉衍生物游離鹼按照文獻CN103562191(WO2012124775)公開的方法製備，以下實施例中嗎啉衍生物游離鹼簡稱游離鹼。
實施例1 嗎啉衍生物蘋果酸鹽的製備
取10.64mg(0.024mmol，1eq)游離鹼溶於0.6ml丙酮中，取3.63mg(0.027mmol，1.1eq)L-蘋果酸溶於0.04ml乙醇中，再將配製的乙醇溶液滴加至丙酮溶液中，室溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾，表徵。
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第1圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第2圖所示的偏振光顯微鏡(PLM)圖譜。
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第3圖所示的熱重分析(TGA)圖譜，其TGA圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在185.8℃左右分解，分解前樣品無失重。
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如第4圖所示的微差掃描熱量法(DSC)圖譜，其DSC圖譜顯示，在121℃左右具有一個吸熱峰(95J/g)。
該嗎啉衍生物蘋果酸鹽，其具有如第5圖所示的動態水分析吸附法(DVS)圖譜，其DVS圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在20%-80%濕度範圍內重量變化約為1.2%。
實施例2 嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B的製備
取42.72mg(0.096mmol，1eq)游離鹼溶於1.0ml丙酮中，取14.86mg(0.099mmol，1.03eq)L-酒石酸溶於0.048ml水中，再將配製的L-酒石酸的水溶液滴加至游離鹼的丙酮溶液中，室溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾，表徵。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第6圖所示的XRPD圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第7圖所示的PLM圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第8圖所示的TGA圖譜，TGA圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B在186.0℃左右分解，分解前有2.5%緩慢失重(失重從150℃左右開始)。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第9圖所示的DSC圖譜，DSC圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B在161.5℃左右有一個吸熱峰(38J/g)。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第10圖所示的DVS圖譜，DVS圖譜顯示在20%-80%的濕度範圍內重量變化為7%左右，較易吸潮，也可能變成水合物。
實施例3 嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的製備
取實施例2製得的嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B 10mg， 加入丙酮和水體積比為30：1的混合溶劑共50ml，室溫下攪拌2天後，過濾，表徵。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第11圖所示的XRPD圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第12圖所示的PLM圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第13圖所示的TGA圖譜，TGA圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在189.6℃左右分解，分解前有6.95%的梯度失重。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第14圖所示的DSC圖譜，DSC圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在29.5℃左右有一個吸熱峰(112J/g)，在99℃左右有一個放熱峰(27J/g)，在154℃左右有一個吸熱峰(19J/g)。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如第15圖所示的DVS圖譜，DVS圖譜顯示在0%-80%的濕度範圍內重量變化為11.06%左右，較易吸潮。
實施例4 嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A(四水合物)的製備
取1.0g游離鹼(2.25mmol，1eq)溶於丙酮，超聲波使其全溶，取0.74g L-酒石酸(4.93mmol，2.2eq 20：1)。將酸溶液緩慢滴加至鹼溶液中，室溫攪拌不小於48h，過濾得到的酒石酸鹽水合物固體1.01g。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第16圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第17圖所示的偏振光顯微鏡(PLM)圖譜。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第18圖所示的熱重分析(TGA)圖譜，其TGA圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽四水合物有10.0-10.4%的失重。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，具有如第19圖所示的微差掃描熱量法(DSC)圖譜，其DSC圖譜顯示，在62.7℃有吸熱峰，在159.3℃有熔融吸熱峰，在191℃以後分解。
該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，其具有如第20圖所示的動態水分析吸附法(DVS)圖譜，其DVS圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A在20%-80%濕度範圍內重量變化約為1.5%，不易吸潮。
實施例5 嗎啉衍生物鹽酸鹽的製備
取1.5g游離鹼(3.38mmol，1eq)溶於50mL丙酮中，超聲波使其全溶，取1.1g 36.5%的鹽酸(10.8mmol，3.3eq)水溶液，然後將酸溶液緩慢滴加至鹼溶液中，室溫攪拌過夜。過濾得到鹽酸鹽固體。
該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第21圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第22圖所示的偏振光顯微鏡(PLM)圖譜。
該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第23圖所示的熱重分析(TGA)圖譜，其TGA圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在升溫過程中持續失重，分解溫度為207℃，分解前有兩段失重， 共計9.1%左右。
該嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如第24圖所示的微差掃描熱量法(DSC)圖譜，其DSC圖譜顯示，在25-115℃間具有一個很寬的吸熱峰(57.68J/g)，在133℃具有一個吸熱峰(57.65J/g)。
該嗎啉衍生物鹽酸鹽，其具有如第25圖所示的動態水分析吸附法(DVS)圖譜，其DVS圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在0%-60%RH吸收了為15%的水，在此濕度範圍內易潮解。
實施例6 嗎啉衍生物醋酸鹽的製備
取10.64mg(0.024mmol，1eq)游離鹼溶於0.4ml丙酮中，取2.03mg(0.033mmol，1.4eq)醋酸溶於0.1ml丙酮中，再將配製的醋酸的丙酮溶液滴加至游離鹼的丙酮溶液中，室溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾，表徵。
該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第26圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第27圖所示的偏振光顯微鏡(PLM)圖譜。
該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第28圖所示的熱重分析(TGA)圖譜，其TGA圖譜顯示嗎啉衍生物醋酸鹽在50℃和75℃左右各有一步階梯式失重，分别為4.0%和9.5%。
該嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如第29圖所示的微差掃描熱量法(DSC)圖譜，其DSC圖譜顯示，在95℃具有一個吸熱峰(61J/g)。
該嗎啉衍生物醋酸鹽，其具有如第30圖所示的動態水分析吸附法(DVS)圖譜，其DVS圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在初始濕度為0%的乾燥階段有5%左右的失重，之後再20%-60%的濕度範圍內吸收了占其質量百分比6.4%的水，在90%濕度下吸收了占其質量百分比40%的水，表明已潮解。
實施例7 萘二磺酸鹽的製備
取10.68mg(0.024mmol，1eq)游離鹼溶於2ml乙酸乙酯中，取12.17mg(0.034mmol，1.4eq)萘二磺酸溶於1ml乙醇中，再將配製的萘二磺酸的乙醇溶液滴加至游離鹼的乙酸乙酯溶液中，攪拌，得到白色絮狀沉澱，過濾，表徵。
該嗎啉衍生物萘二磺酸鹽，具有如第31圖所示的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜，為無定形鹽。
測試例1 溶解度的測試
將游離鹼、實施例1-7的嗎啉衍生物的鹽各取5mg，25℃下逐步於每份樣品中添加純水直至樣品全部溶清，如樣品的實際重量和水的量計算得樣品的溶解度。結果見表1，平行試驗表明樣品在該檢測過程中未發生轉晶。
Figure 105143910-A0101-12-0025-9
測試例2 穩定性的測試
將實施例的嗎啉衍生物的鹽各取5mg，將濕度從20%提高到80%，測試重量變化，結果見表2。
Figure 105143910-A0101-12-0026-12
將游離鹼、實施例的嗎啉衍生物的鹽各取10mg，在氧化條件下，進行穩定性測試，結果見表3。
Figure 105143910-A0101-12-0027-13
將游離鹼、實施例1-6的嗎啉衍生物的鹽各取10mg，在光照條件下，進行穩定性測試，結果見表4。
Figure 105143910-A0101-12-0028-14
以上所述，僅為本發明的具體實施方式，但本發明的保護範圍並不局限於此，任何熟悉本領域的技術人員在本發明所揭露的技術範圍內，可不經過創造性勞動想到的變化或替換，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。
Figure 105143910-A0101-11-0003-2
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (28)

  1. 一種嗎啉衍生物蘋果酸鹽，其中，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽是嗎啉衍生物和L-蘋果酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下，
    Figure 105143910-A0305-02-0032-1
     其中，該嗎啉衍生物蘋果酸鹽為晶型，其X射線粉末繞射圖譜在2θ為7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°處具有特徵峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的嗎啉衍生物蘋果酸鹽，其中，該晶型，其X射線粉末繞射圖譜還在2θ為5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、19.410°±0.2°、22.645°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°處具有特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的嗎啉衍生物蘋果酸鹽，其具有如第1圖所示的X射線粉末繞射圖譜。
  4. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生 物游離鹼溶於丙酮中，將L-蘋果酸溶於乙醇中，將L-蘋果酸的乙醇溶液滴加到含有嗎啉衍生物游離鹼的丙酮溶液中，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾，其中，該嗎啉衍生物游離鹼與蘋果酸的莫耳比為1：1.1至1：3.3。
  5. 一種嗎啉衍生物酒石酸鹽，其是嗎啉衍生物和L-酒石酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下，
    Figure 105143910-A0305-02-0033-2
     其中，該嗎啉衍生物酒石酸鹽為嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，其X射線粉末繞射圖譜在2θ為3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°處具有特徵峰。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽，其中，該晶型B，其X射線粉末繞射圖譜還在2θ為5.078°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°處具有特徵峰。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽，其中，該嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B，具有如第6 圖所示的XRPD圖譜。
  8. 一種如申請專利範圍第5至7項中任一項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮，將L-酒石酸溶於水，將L-酒石酸的水溶液滴加至嗎啉衍生物游離鹼的丙酮溶液中，室溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾，該嗎啉衍生物游離鹼與L-酒石酸的莫耳比為1：1.03。
  9. 一種如申請專利範圍第5項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的二水合物，其X射線粉末繞射圖譜在2θ為9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°處具有特徵峰。
  10. 如申請專利範圍9項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的二水合物，其X射線粉末繞射圖譜還在2θ為13.434°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、21.960°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°處具有特徵峰。
  11. 如申請專利範圍9或10項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的二水合物，其具有如第11圖所示的XRPD圖譜。
  12. 一種如申請專利範圍第9至11項中任一項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的二水合物的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型B加入丙酮和水的混合溶劑中，室溫下攪拌2天後，過濾，得到嗎啉衍生物酒石 酸鹽二水合物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中，該丙酮和水的體積比為30：1。
  14. 一種如申請專利範圍第5項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的四水合物，其為嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型A，其X射線粉末繞射圖譜在2θ為9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°處具有特徵峰。
  15. 如申請專利範圍14項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的四水合物，其中，該晶型A，其X射線粉末繞射圖譜還在2θ為11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.577°±0.2°、22.426°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°處具有特徵峰。
  16. 如申請專利範圍第14或15項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的四水合物，其具有如第16圖所示的XRPD圖譜。
  17. 一種如申請專利範圍第14至16項中任一項所述的嗎啉衍生物酒石酸鹽的四水合物的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮，將L-酒石酸溶於水，將L-酒石酸的水溶液滴加至嗎啉衍生物游離鹼的丙酮溶液中，室溫攪拌，析出白色固體，過濾。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其中，該嗎啉衍生物游離鹼與L-酒石酸的莫耳比為1：2.2，該丙酮與水的體積比為20：1。
  19. 一種嗎啉衍生物鹽酸鹽，其中，該嗎啉衍生物鹽酸鹽是嗎啉衍生物和鹽酸以1：2莫耳比形成的化合物，其結構式如下，
    Figure 105143910-A0305-02-0036-3
     其中，該嗎啉衍生物鹽酸鹽具有晶型形態，其X射線粉末繞射圖譜在2θ為3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、13.634°±0.2°、18.238°±0.2°、19.620°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、28.072°±0.2°、31.815°±0.2°處具有特徵峰。
  20. 如申請專利範圍19項所述的嗎啉衍生物鹽酸鹽，其中，該嗎啉衍生物鹽酸鹽具有晶型形態，其X射線粉末繞射圖譜還在2θ為10.914°±0.2°、11.557°±0.2°、12.211°±0.2°、14.675°±0.2°、15.419°±0.2°、15.817°±0.2°、17.158°±0.2°、19.116°±0.2°、20.618°±0.2°、21.261°±0.2°、21.901°±0.2°、22.428°±0.2°、22.548°±0.2°、23.342°±0.2°、25.902°±0.2°、26.267°±0.2°、26.730°±0.2°、26.946°±0.2°、29.994°±0.2°、31.154°±0.2°、33.220°±0.2°、34.670°±0.2°、 35.201°±0.2°處具有特徵峰。
  21. 如申請專利範圍第19或20項所述的嗎啉衍生物鹽酸鹽，其中，該嗎啉衍生物鹽酸鹽具有如第21圖所示的XRPD圖譜。
  22. 一種如申請專利範圍第19至21項中任一項所述的嗎啉衍生物鹽酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮中，將鹽酸溶於丙酮中，然後於含嗎啉衍生物游離鹼的丙酮溶液中滴加鹽酸的丙酮溶液，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾，其中，該嗎啉衍生物游離鹼與鹽酸的莫耳比為1：1.03至1：3.5。
  23. 一種嗎啉衍生物醋酸鹽，其是嗎啉衍生物和醋酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下，
    Figure 105143910-A0305-02-0037-4
     其中，該嗎啉衍生物醋酸鹽具有晶型形態，其X射線粉末繞射圖譜在2θ為7.784°±0.2°、11.429°±0.2°、14.455°±0.2。、16.874°±0.2°、19.899°±0.2°、21.146±0.2°、24.887°±0.2處具有特徵峰。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的嗎啉衍生物醋酸鹽，其 中，該晶型，其X射線粉末繞射圖譜在2θ為6.012°±0.2°、7.457°±0.2°、10.391°±0.2°、10.768°±0.2°、13.652°±0.2°、14.089°±0.2°、14.841°±0.2°、15.516°±0.2°、16.301°±0.2°、17.592°±0.2°、18.777°±0.2°、19.375°±0.2°、20.521°±0.2°、21.541°±0.2°、22.346°±0.2°、22.966°±0.2°、23.347°±0.2°、24.585°±0.2°、25.546°±0.2°、26.028°±0.2°、26.328°±0.2°、27.484°±0.2°、27.753°±0.2°、29.206°±0.2°、30.611°±0.2°、30.972°±0.2°、31.233°±0.2°、31.801°±0.2°、33.696°±0.2°、34.699°±0.2°、35.313°±0.2°、36.441°±0.2°、37.961°±0.2°、38.179°±0.2°、39.325°±0.2°處具有特徵峰。
  25. 如申請專利範圍第23或24項所述的嗎啉衍生物醋酸鹽，其中，該嗎啉衍生物醋酸鹽具有如第26圖所示的XRPD圖譜。
  26. 一種如申請專利範圍第23至25項中任一項所述的嗎啉衍生物醋酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於丙酮中，將醋酸溶於丙酮中，然後於含嗎啉衍生物游離鹼的丙酮溶液中滴加醋酸的丙酮溶液，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾，其中，該嗎啉衍生物游離鹼與醋酸的莫耳比為1：1.1至1：3.1。
  27. 一種嗎啉衍生物萘二磺酸鹽，其是嗎啉衍生物和萘二磺酸以1：1莫耳比形成的化合物，其結構式如下，
    Figure 105143910-A0305-02-0039-6
     其為無定形鹽，具有如第31圖所示的XRPD圖譜。
  28. 一種如申請專利範圍第27項所述的嗎啉衍生物萘二磺酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離鹼溶於乙酸乙酯中，將萘二磺酸溶於乙醇中，將萘二磺酸的乙醇溶液滴加到含有嗎啉衍生物游離鹼的乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌，得到白色絮狀沉澱，過濾，其中，該嗎啉衍生物游離鹼與萘二磺酸的莫耳比為1：1.1至1：3。
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