PT89205B

PT89205B - Processo para a preparacao de derivados de indano

Info

Publication number: PT89205B
Application number: PT89205A
Authority: PT
Inventors: Ivan Leo Pinto; John Martin Tedder; Colin Michael Edge
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-12-14
Filing date: 1988-12-12
Publication date: 1993-06-30
Also published as: DK691488D0; KR890009875A; PT89205A; EP0321175A1; DK691488A; AU2678088A; JPH02141A; AU609232B2

Description

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IITOANO

ou, quando apropriado, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável em que A representa G=X, em que X representa oxigénio ou enxofre, ou A representa uma ligação; Y representa N ou N⁺-O ou uma parte CRg em que Rg é como mais adiante se define; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo; ou R^ e Rg representam conjuntamente uma parte C2-.7 polimetileno; R^ representa hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo ou ^aciloxilo e R^ é hidrogénio ou R^ e R^ representam conjuntamente uma ligação; quando A representa /C=X então R,j é, por exemplo hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; e R^ representa hidrogénio ou alquilo; ou R^ e R^ representam conjuntamente uma cadeia de ligação; R^ e Rg são, por exemplo, hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído ou alooxilo; e p, representa zero ou o número inteiro 1; a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um tal composto e ao uso de um tal composto e composição em medicina.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se acilar um composto de fórmula (li):

(II) em que Y é Y ou um grupo nele convertivel; R„ é hidroxi,

Z f 1 alcoxilo ou aciloxilo; R^ é hidrogénio ou alquilo e R? é Rr, ou um grupo ou átomo nele convertivel, com um agente de acilação adequado.

Este invento refere-se a alguns novos compostos, em particular aos novos derivados do indano que têm uma actividade relaxante do músculo liso, a processos para a sua preparação, a composições que contém aqueles compostos e ao uso de tais compostos e composições em medicina.

EP-A-7ÚO75, 93535, 95316, 107 423 120 426, 126 311, 126 350, 126 367 e 138 134 descrevem alguns derivados de benzopirano que têm entre outras coisas actividade anti-bipertensiva, EP-A-176 689 também revela que alguns derivados de benzopirano são úteis para o tratamento de, entre outras coisas, desordens do sistema respiratério.

Pedido de Patente Europeia,

Publicação Numero 0.272.982 revela que alguns derivados de indano têm actividade diurética e anti-arrítmica, propriedades anti-isquémicas e hipotensivas cerebrais e também revela intermediários do indano para a preparação de tais compostos. A Patente Belga No. 667.486 e a Patente Francesa No. 1.462.244 revelam que alguns indanos têm actividad.es analgésicas, anestésica local e depressora do SNC. A Patente Holandesa No. 68.15088 revela que alguns derivados do indano têm actividade bipoglicémica.

Foi agora descoberto um grupo de novos derivados de indano que surpreendentemente têm actividade relaxante do músculo liso, e tais compostos são, por conseguinte, potencialmente úteis como broncodilatadores no tratamento de desordens do tracto respiratório, tais como obstrucção reversível das vias respiratórias e asma e também no tratamento de Hipertensão. Tais compostos são também indicados para serem de potencial uso no tratamento de desordens associadas com a contracção do músculo liso do trac gastro-intestinal, do útero ou do tracto urinário incluindo o ureter. Tais desordens incluem respectivamente o síndroma do intestino irritável e doença diverticular; parto permatu ro; incontinência; cólica renal e desordens associadas com a passagem de cálculos renais. Eles estão também incicados para serem de potencial uso no tratamento de desordens cardiovasculares para além de hipertensão tais como insuficiên cia cardíaca congestiva, angina, doença vascular, periférica e doença vascular cerebral; e também no tratamento e/ /ou profilaxia de desordens associadas com hipertensão pulmonar e de desordens associadas com insuficiência cardíaca direita.

De acordo com isto, o presente invento prepara um composto da fórmula (l):

ou, onde apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável em que:

A representa^C=X, em que

X representa oxigénio ou enxofre, ou A representa uma ligação;

Y representa N ou N⁺-0 ou uma parte Clig em que ΙΙθ é como se define abaixo;

ou R^ e R.^ representam conjuntamente uma parte θ£-7 P°^’ metileno;

R^ representa hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo ou aciloxilo e é hidrogénio ou R^ e R^ representam conjuntamente uma ligação;

quando A representa C=X, então R^ é hidrogénio; alquilo facultativamente substituído por um ou mais grupos ou átomos escolhidos de entre halogênio, hidroxilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo ou um seu éster ou amida, amina, monoalquilamina ou dialquilamina; ^al^cenii°5 a^á-ha facultativamente substituído por um grupo alquilo ou alcenilo ou por um grupo alcanoilo facultativamente substituído por até três halo-átomos, por um grupo fenilo facultativamente substituído por alquilo, alcoxilo ou halogênio; arilo substituído ou não substituído ou hetero-arilo substituído ou não-substituído; e

R^ representa hidrogénio ou alquilo;

ou R(j e R^ representam conjuntamente uma cadeia de ligação de fórmula -A^-A^-, sendo A^ ligado ao átomo de azoto da parte -N-A- e sendo À₉ ligado ao grupo A da referida parte, *

e em que A representa um grupo metileno substituído ou não 2 substituído, A representa 2 ou 3 membros da cadeia, representando facultativamente um dos membros da cadeia 0, S ou NR e representando, independentemente, cada um dos outros membros da cadeia um grupo metileno substituído ou não substituído ;

R representa hidrogénio, alquilo, alcanoilo, fenil 0^ ^-alquilo, arilcarbonilo em que o grupo arilo pode ser substitui do ou não substituído;

OU R é um mono- ou bi-cíclico hetero-ariloarbonilo; quando A representa uma ligação, então R^ e Rg conjuntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico insaturado contendo 5 a 7 átomos em anel, átomos em anel estes que compreendem até dois átomos de azoto mais e um átomo de carbono, sendo o átomo de carbono substi tuido com ou um grupo oxo ou um grupo'Vioxoáendo os restan tes átomos em anel substituídos ou não substituídos;

R? e Rg são, cada um independentemente, escolhidos de entre uma classe constituída por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcoxilo, C^gCicloalquilo, hidroxilo, nitro, ciano, halo, formilo, carboxilo, um grupo de formula R³·!¹-, R⁶R^CNT-, R^aT²NH-, R^dCO.O-, R^dCS.O-, R^d(OH)CH-, R^d(SH CH-, R^dC(=N.OIl)-, R^dC(=N.NH₂)- ou alcenilo facultativamente substituído por alquilcarbonilo, nitro ou ciano, providenciando para que quando Y é CRg então pelo menos um de entre

R„ ou Rq não é hidrogénio; a ° d d d

R representa R ou R 0- e R representa alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído ou hetero-arilo substituído ou não substituído, sendo até 3 os substituintes opcionais para R^d escolhidos de entre alquilo, alcoxilo, halo, halo-alquilo, nitro e ciano.

R^ e R^c, cada um independentemente, representam hidrogénio, alquilo ou alquilcarbonilo;

2 T representa uma ligação ou T , T- representa -CS- ou T * e T representa -CO-, -S0- ou -SOg-; e p representa zero ou um numero inteiro 1.

Os substituintes adequados para qualquer dos grupos arilo ou hetero-arilo representados por R^ incluem um ou mais grupos ou átomos escolhidos de entre alquilo, alcoxilo, hidroxilo, halogênio, fluoralquilo, nitro, ciano, carboxilo ou um seu sal, alquilcarboniloxl amino, monoalquilamina, dialquilamina, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo ou dialquilaminocarbonilo.

Quando a cadeia de ligação -a3-À - compreende grupos metileno é bem aceite se um ou dois dos grupos metileno forem substituídos, em particular, é bem aceite se o grupo metileno representado por -À^- for substituído.

Os substxtuxfttés adequados para 1 2 qualquer dos grupos metileno em -A -A - incluem grupos alquilo, especialmente metilo ou etilo e em particular metilo

Num

A representa)C=X, a cadeia de guinte R^ e R^ conjuntamente) mula -CH_n-(CH_o) -Z-(CH_O( - em tal que m+n é 1 ou 2 e Z é CH, foi definido atrás.

aspecto particular, quando ligação -A’-A - (e por conserepresentam uma parte de forque ra e n variam de 0 a 2 , 0, S ou NR em que R e como

Convenientemente, R representa hidrogénio, alquilo, Cg^alcanoxlo, fenil-C^^alquilo, naftilcarbonilo, fenxlcarbonxlo, ou benzi lcarboni lo faculta·· tivamente substituidos no anel naftil ou fenil por um ou dois de alquilo, alcoxxlo ou halogênio; ou R é mono- ou bx-cxclico- hetero-arilcarbonilo.

Convenientemente, quando Y é N ou N⁺-0 , R^ é hidrogénio.

Convenientemente, quando Y é CRg, então um de entre R? e Κθ é hidrogénio.

Em particular, quando Y é CRg, um de entre R^ e Rg é escolhido de entre alquilo substituido ou não substituido, alcoxxlo, C^_g cicloalquilo, hxdroxxlo nitro, ciano, halo, formilo, carboxilo, um grupo de férmula ηθΤ·¹·-, r6r^cNT-, R^aT²NH-, R^dCOO-, R^dCS.O-, R^d(OH)CH-, R^d(SH)CH-, R^dC(=N.OH)-, R^dC (=N.NH₂)-, ou alcenxlo facultativamente substituido por alquilcarbonilo, nitro ou ciano, a 6 c 12 em que R,R,R,T, T eT são como foram definidos em relação à férmula (l).

Do mesmo modo, para ser mencionado, são os compostos em que um de entre R„ e R_o é hidrogéí o nio e o outro e escolhido de entre a qXasse constituída por alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, G^_^ alquil-hidroximetilo, nitro, ciano, cloro, trifluorometilo, C^_^ alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, Gjl-6 » ^χ-6 ^al^coxi^suÍ^^on:*-Í^o» Gj_

-galquilcarbonilamina, alcoxicarbonilamina, & alquil-tiocarbonilo, C^_^ alcoxi-tiocarbonilo, alquil-tiocarboniloxilo, alquil-tiometilo, formilo ou aminosulfinilo, aminosulfonilo, ou aminocarbonilo, sendo a parte amino facultativamente substituído por um ou dois grupos alquilo, ou alquilsulfinilamina, alquilsulf oni lamina, g alcoxisulfinilamina, ou alcoxisulfonilamina ou etenilo terminalmente substituído por alquilcarbonilo, nitro ou ciano, ou -C(C^_^ alquilo) NOH ou alquilo)NNH₂.

Numa perspectiva particular e adicional, R? representa hidrogénio e Rg representa alquilo ou 0^ θ cicloalquilo.

Convenientemente, um de entre R_ e Κθ representa nitro, ciano ou alquilcarbonilo e o outro representa um grupo diferente escolhido de entre nitro, ciano, halo, alquilcarbonilo, alcoxilo especialmente metoxilo, mono- ou dialquilamino ou mono- ou dialquilearboni1amina. Por exemplo, um de entre R? e Rg pode representar nitro, ciano, ou alquilcarbonilo e o outro pode representar alcoxilo, especialmente metoxilo, amina, mono- ou dialquilamina ou mono- ou dialquilearbonilamina»

Quando R? ou Rg representa um grupo alquilo substituído, entre os adequados e facultativo substituintes incluem-se um ou mais de entre halogénio, hidroxilo, alcoxilo, tiol, nitro, ciano e alquilcarbonilo, es pecialmente halogénio.

presente invento prepara um composto de fórmula (i), ou, onde apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável em que:

A representa /c=X, em que

X representa oxigénio ou enxofre, ou A representa uma ligação ;

Y representa N ou Ν⁺-θ” ou uma parte CR_g em que

Rg é como se define abaixo;

R^ e Rg representam independentemente hidrogénio ou alquilo; ou R^ e Rg representam conjuntamente uma parte polimetileno·

R^ representa hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo ou aciloxilo e R^ ® hidrogénio ou R^ e R^ representam conjunta mente uma ligação;

quando A representa j>C=X, então R^ é hidrogénio; alquilo facultativamente substituído por haiogênio, hidroxilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo ou amina facultativamente substituída por um ou dois grupos g alquilo independente; ou Cg g alcenilo; amina facultativamente substituído por um grupo alquilo ou C₂-6 ^a-^Lce~ nilo ou por um grupo C^_^ alcanoxlo facultativamente substituído por até três halo-átomos, por um grupo fenilo facultativamente substituído por alquilo, alcoxilo ou haiogênio; ou arilo ou hetero-arilo, sendo ambos faculta tivamente substituídos por um ou mais grupos ou átomos escolhidos de entre uma classe constituida por G^ g alquilo, alcoxilo, hidrogénio, haiogênio, trifluorometilo, nitro, ciano, acilo carboxilico, ou afeina ou aminocarbonilo facultativamente substituído por um ou dois grupos

Cj.,,6 alquilo; e

R^ representa hidrogénio ou alquilo;

ou R^ e R^ representam conjuntamente “Clíg-(GHg)_n~Z-(CHg )^em que men variam de 0 a 2 tal que m+n e 1 ou 2 e

CHg, 0, S ou NR em que R é hidrogénio, alquilo, ^G2-7 alcanoílo, fenil-C^ alquilo, naftilcarbonilo, fenilcarbonilo ou benzilcarbonilo facultativamente substituído no anel fenil ou naftil por um ou dois de entre alquilo, alcoxilo ou halogénio; ou R é mono- ou bx-cxclxco-hetero-arilcarbonilo;

quando A representa uma ligação, então R^ e Rg conjuntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico insaturado contendo de 5 a 7 átomos em anel, átomos em anel estes que compreendem até dois átomos de azoto mais e um átomo de carbono, sendo o átomo de carbono substituído com ou sem um grupo oxo ou um grupo tioxo sendo os restantes átomos em anel substituídos ou não substituídos;

quando Y é N ou N⁺-0 , R? é hidrogénio ou, quando Y é CRg, ou um de entre R^ e Rg é hidrogénio e o outro é escolhido de entre uma classe constituída por & alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo^ alquilcarboniloxilo, & alquil-hidroximetilo, nitro, ciano, cloro, trifluorometilo, alquiIsulfinilo, alquilsulfonilo, g alcoxisulfinilo, ^G-j__g alcoxissulfonilo, C^_g alqui lcarboni lamina, C^wg alcoxi o arboni lamina, C^_g alqui1-tiocarboniloxilo, θΐ-é ^a^^uií“^i^ocarkonilo, C^g alcoxi-tiocarbonilo, g alquil-tiometilo, formilo ou aminosulfinilo, aminosulfonilo ou aminocarbonilo, sendo a parte amino facultativamente substituído por um ou dois grupos C^_g alquilo ou g alqui Isulfini lamina, C^g alquiIsulfonilamina, C^g alcoxxsulfxnxlamxna ou C-£wg aleoxisulfonilamina ou etenilo terminalmente substituído por O^g alqui lcarboni lo, nitro ou ciano, ou -^G(^G^wg alqui l)ííOI! ou -C(C^_g ^aÍQ^uÍl)NNH2» ^{ou um}de entre R? e Rg é nitro, ciano, ou alquilcarbonilo e o outro é metoxilo ou amina facultativamente substituido por um ou dois alquilo ©u por ^G2-7 aícanoxlo; ou R? é hidrogénio e Rg e C-j__g alquilo ou g cicloalquilo; convenien temente em tais compostos p representa zero; alternativamen'

p pode representar o número inteiro 1.

De preferência, quando A represen ta^C=X então X é oxigénio.

De preferência, Y representa C-Rg em que Rg é como se define em relação à fórmula (i).

De preferência, R^ e R^ são ambos C^ g alquilo, e em particular R^ e R^ são ambos metilo.

Exemplos adicionais dos compostos de fórmula (l) incluem aqueles em que R^ e R^ representam ambos hidrogénio.

Quando Rg ó alcoxilo, apropriadamente C^_^ alcoxilo, e R^ ó hidrogénio, os exemplos preferidos de Rg incluem metoxilo e etoxilo, dos quais o metoxilo ó o mais preferido. Quando Rg ó aciloxilo, convenientemente aciloxilo, e R^ ó hidrogénio, uma classe preferida de Rg é constituído por aciloxilo carboxilico não subs tituído, tal como aciloxilo alifático não substituído.

Contudo, dá-se mais preferência a que Rg e R^ sejam conjuntamente uma ligação, ou que Rg e R^ sejam ambos hidrogénio, ou em particular, que Rg seja hidroxilo e R^ seja hidrogénio.

Quando Rg representa alquilo é adequadamente C^_g alquilo, os grupos alquilos favorecidos incluem metilo, etilo e n- e iso-propilo. de preferência metilo.

Um halogênio substituinte adequado para qualquer alquilo representado por Rg, é um fluor, cloro ou bromo substituinte; os exemplos favoritos incluem

metilo, etilo ou propilo, especialmenfe h-propilo, terminalmente substituídos por fluor, cloro ou bromo, por exemplo cloro.

Quando R^ representa alquilo substituído por hidroxilo, os exemplos favoritos incluem metilo ou etilo terminalmente substituidos por hidroxilo.

Quando R^ representa alquilo substituído por alcoxilo, um grupo alcoxilo adequado é um grupo metoxilo ou etoxilo; os exemplos favoritos incluem metilo ou etilo terminalmente substituidos por metoxilo ou etoxilo.

Quando R^ representa alquilo subs, tituido por alcoxicarbonilo, adequadamente & alcoxicarbonilo, um grupo alcoxicarbonilo adequado é um grupo metoxi carbonilo ou etoxicarbonilo; os exemplos incluem metilo ou etilo terminalmente substituidos por metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo.

Quando R^ representa alquilo substituído por carboxilo, os exemplos favoritos incluem metilo ou etilo terminalmente substituidos por carboxilo.

Quando R^ representa alquilo substituído por amina em que o grupo amina é facultativamente substituído por um ou dois grupos alquilo independentes, os valores favoritos incluem um grupo (CH^^NR^R^ em que n varia de 1 a 6, e R^ e R^\ cada um independentemente hidrogénio ou alquilo; os valores adequados para n incluem 1 e 2, em particular 1.

cada um independentemente e metilo.

X

De preferência, R^ e R^ são, , escolhidos de entre hidrogénio

Quando R^ representa alcenilo, propriamente Cg-ó ^al^ceni3.°> ^os valores convenientes incluem vinilo, prop-l-enilo, prop-2-enilo, 1-metilvinilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 1-metilenopropilo, ou l-metilprop-2-enilo, em ambas as suas formas E e Z onde existir estereoisomerismo.

Quando R^ representa amina facultativamente substitida, os substituintes facultativos adequados para o grupo amina incluem um grupo metilo; etilo; propilo; butilo; alilo ou um grupo trioloroacetilo; ou um grupo fenilo facultativamente substituido por um grupo metilo, metoxilo ou um átomo de halogénio, e em particular um grupo fenilo facultativamente substituido com amina, metilamina ou fenilamina; sendo o grupo fenilo no substitui te fenilamina facultativamente substituido no anel fenilo por um grupo metilo ou metoxilo ou um átomo de halogénio.

Quando R^ representa arilo, os exemplos favoritos incluem fenilo e naftilo, de preferência fenilo.

Quando R^ representa hetero-arilo, os grupos hetero-arilo adequados incluem grupos hetero-arilo monocíclicos de 5 ou 6 memebros ou bicíclicos de 9 ou 10 membros, de preferência grupos hetero-arilo monocíclicos de 6 membros.

Os grupos hetero-arilo monocíclicos de 5 ou 6 membros ou bicíclicos de 9 ou 10 membros preferidos são os que contém um, dois ou três hetero-átomos escolhidos de entre uma classe constituida por oxigénio, azoto e enxofre e que, no caso de haver mais do que um hetero-átomo, são iguais ou diferentes.

As partes àeterò-aril monocxclicas de 5 ou 6 membros adequados incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo e tiadiazolilc e piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo e triazilo.

Os grupos hetero-arilo de 5 ou 6 membros preferidos incluen furilo, pirrolilo e piridilo, em particular, 2- e 3-furilo, 2- e 3-pirrolilo e 2- e 3-tienilo, e 2-, 3- e 4-piridilo.

As partes hetero-aril bicíclicas de 9 ou 10 membros adequadas incluem benzofurilo, benzotienilo, indolilo e indazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, e quinazolinilo. Os grupos hetero-aril bicíclicos de 9 ou 10 membros preferidos incluem 2- e 3-benzofurilo, 2- e 3-benzotienilo, e 2- e 3-indolxlo, e 2- e 3-quinolinilo.

Sm qualquer grupo aril facultativamente substituído ou Hetero-arilo facultativamente subs tituido, o número preferido de substituintes e 1, 2, 3 ou

4.

Os substituintes preferidos para qualquer grupo arilo ou hetero-arilo substituído incluem metilo, metoxilo, hidroxilo, cloro, fluor, nitro ou ciano.

Um sub-grupo de valores preferido para é aquele em que R^ representa fenilo ou naftilo ou hetero-arilo monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicxclico de 9 ou 10 membros, sendo o grupo fenilo, naftilo ou hetero-arilo facultativamente substituído por um, dois, três ou qua tro grupos ou átomos escolhidos de entre uma classe constituída por alquilo, alcoxilo, halogénio, fluoroalquilo, nitro ou ciano.

Quando R^ representa fenilo facultativamente substituído, os valores preferidos incluem fe-15-

nilo, fenilo 4-substituido, fenilo 3-bhbetituído, fenil 3,4-dissubstituído e fenilo 3,4,5-trissubstituido, por exemplo R^ pode apropriadamente representar 4-fluorofenilo.

Quando R^ representa um grupo hetero-arilo monocxclico de 5 ou 6 membros facultativamente substituído ou um hetero-arilo biciclico de 9 ou 10 membros facultativamente substituído, os valores preferidos incluem hetero-arilo monocxclico de 5 ou 6 membros não substituído ou hetero-arilo monocxclico de 5 ou 6 membros monosubstituido ou hetero-arilo biciclico de 9 ou 10 membros, em particular hetero-arilo monocxclico de 5 ou 6 membros nãa substituído ou hetero-arilo biciclico de 9 ou 10 membros

De preferência, quando R- e Rg representam conjuntamente uma cadeia de ligação -A -A^-,

A representa um grupo metileno substituído ou não substx2 tuido e A representa um grupo -CH^CH^- ou -CHgCHgCHg-, por exemplo

Quando A representa um grupo metileno substituído é de preferência substituído por um grupo alquilo especialmente um grupo metilo.

Numa perspectiva adequada quando 1 2

R^ e Rg representam conjuntamente -A-A a parte R^.N.CX.Brepresenta 5’-metxlpirrolxdonilo ou 6’-metilpiperidonilo, especialmente 5’-metilpirrolidonilo.

Numa perpectiva preferida R^ e Rg representam conjuntamente a parte -011^-(011^) -Z-(CH_) como foi definida anteriormente e a parte R^.N.CX.Rg representa ou pirrolidonilo ou piperidonilo.

Quando Z é outra coisa que não

16seja GH^, ^m ® muitas vezes O ou 1 e n é mui/fcaS vezes O ou 1.

Quando Z representa NR, os grupos arilcarbonilo adequados incluem-se naftilcarbonilo, fenilcarbonilo ou benzilcarbonilo facultativamente substituídos no anel fenilo ou naftilo por um ou dois de entre alquilo, alcoxilo ou halogênio.

Exemplos adequados de R quando Z é NR incluem hidrogénio, metilo, etilo, n e iso-pronilo. n- , sec- e terc-butilo. benzilo, fenilcarbonilo ou benzilcarbonilo facultativamente substituído no anel fenilo por metilo, metoxilo, cloro ou bromo; furilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo ou indolilcarbonilo.

De preferência R é hidrogénio, metilo, n-butilo, acetilo, benzi lo, benzilcarbonilo, fenilcarbonilo ou furilcarbonilo.

Com maior preferência R é metilo.

Num aspecto particular do invento R e Rg representam conjuntamente C^- ou C^-polimetileno qêando A representa C=X.

Os adequados aneis heterocíclicos insaturados representados pela parte R^.N.R^ incluem os que têm 5 ou 6 átomos em anel, favoravelmente 6 átomos em ane 1.

Os adequados substituintes facul tativos para os átomos em anel do anel heterocíclico insaturado representado por R^.N.R^, incluem alquilo, hidroxilo, tiol, oxo ou tioxo e também os substituintes que articuladamente dão aneis fundidos (ligados) por exemplo ura anel de benzeno fundido ou um anel hterocxclico adicional, incluindo qualquer anel heteroexclico atrás mencionado.

Favoravelmente, quando A representa uma ligação, a parte Rg.N.R^ representa um grupo piri donilo substituido ou não substituído ou tiopiridonilo, especialmente um grupo piridonilo. Um grupo piridonilo especialmente favorito é um grupo 2-piridona-l-il.

Gonvenientemente p representa 1. Convenientemente p representa zero. De preferência p representa zero.

De preferencia, R? e Rg são escolhidos independentemente de entre a classe constituída por hidrogénio, alquilo, C^_g cicloalquilo, flucroalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, ciano ou amina, providenciando para que pelo menos um de entre R^ e Rg não seja hidrogénio. Em particular, Rp, e Rg podem, cada um inde pendentemente, representar hidrogénio, acetilo, nitro, ciano, amina, metilo, etilo, isopropilo, ciclopentilo, trifluo rometilo ou pentafluoroetilo, providenciando para que pelo menos um de entre R? e Rg não seja hidrogénio. De preferência, Rp, e Rg podem representar, cada um independentemente hidrogénio, nitro, ciano, amino, metilo, etilo, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, providenciando para que pelo menos um de entre R? e Rg não seja hidrogénio.

Quando um de entre R_ e R_o representa nitro, ciano ou alquilcarbonilo, convenientemente alquilcarbonilo, o outro pode representar amina facultativamente substituída por um ou dois C^ alquilo ou por θ2-7 ^ai^can°íl°· ^Ein particular, quando um de entre R? e Rg é nitro, ciano ou alquilcarbonilo, o outro é amina, metilamina, dimetilamina ou acetilamina. Por exemplo quando um de entre e Rg é nitro ou ciano, o outro pode repre-18-

Quando um de tro, ciano ou alquiIcarbonilo, Rg pode ciano ou alquiIcarbonilo.

entre e Rg é nirepresentar nitro,

Quando um de entre Ry e Rg representa hidrogénio o outro ó de preferência escolhido de entre a classe constituída por alquilo, g cicloalquilo, fluoroalquilo, alquiIcarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, ciano ou amina e, em particular, o outro é escolhido de entre acetilo, nitro, ciano, amina, meti lo, etilo, isopropilo, ciclopentilo, trifluorometilo ou pentafluoroetilo.

A menos que mencionado o contrário, Ry representa adequadamente hidrogénio e Κθ representa qualquer das variáveis mencionadas atrás a respeito de Ry ou Rg.

A menos que mencionado o contrário, Rg representa adequadamente hidrogénio e Ry representa qualquer das variáveis mencionadas atrás a respeito de Ry OU Rg·

Numa perspectiva preferida Ry representa hidrogénio e R_g representa nitro, ciano, amina, etilo, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, especialmente nitro, ciano ou etilo.

Numa perspectiva preferida Rg representa hidrogénio e Ry representa nitro, ciano, amina, etilo, trifluorometilo ou pentafluorometilo, especialmente ciano, etilo, trifluorometilo ou pentafluorometilo.

Quando aqui se usa, o termo ha-19-

logénio refere-se a fluor, cloro, bromo e iodo; de preferencia cloro.

Adequadamente, os grupos alquilo, ou os grupos alquilo que fazem parte de outros grupos tais como o grupo alcoxilo, são grupos alquilo especialmente grupos C^ g alquilo por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo ou terc-butilo.

nilo sao grupos Cg^ ^g especialmente

Os grupos grupos Cg ^g alcinilo especialmente

Os grupos

Adequadamente, os grupos alcegrupos ^2-6 ^al^cen^l^o· alcinilo adequados são grupos Cg g alcinilo.

polimetileno adequados incluem os grupos C^, C^, C^, Cg e C? polimetileno.

Os grupos aciloxilo sao grupos alquilcarboniloxilo em que o grupo alquilo” e como atrás definido.

Quando usado aqui, o termo fluoroalquilo inclui grupos alquilo como atrás se define quando substituídos por um ou mais átomos de flúor, sendo exemplos particulares trifluorometilo e pentafluoroetilo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de formula (i) incluem sais por adição de ácido e sais de grupos carboxilo.

Exemplos de sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de formula (i) incluem sais por adição de ácido de grupos amina facultativamente substituídos como os sais hidrocloreto e hidrobrometo. Ura tal grupo salificável pode fazer parte de um grupo R^, Será também apreciado que quando Y no composto de formula (l) representa N, então a resultante parte piridina pode produzir sais por adição de ácido, tais como os sais hidrocloreto ou hidrobrometo.

templos de sais de grupos carbonilo farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metal, tal como sais de metais alcalinos, ou sais de amónio facultativamente substituídos.

Exemplos de ésteres de grupos carboxilo são ésteres farmaceuticamente aceitáveis tais como os ésteres de alquilo.

Exemplos de amidas de grupos car boxilo incluem amidas farmaceuticaxnente aceitáveis tais s *fe si como amidas de fórmula -CO.NR^SR em que R^s e R , cada um independentemente, representam hidrogénio ou C^_g alquilo.

Os compostos de fórmula (l) podem também existir na forma de solvatos, de preferência hidratos, e o invento abrange estes solvatos.

Os compostos de fórmula (l) podem existir na forma de isémeros épticos. Por exemplo, a quiralidade está presente nos compostos de fórmula (i) em que R^ é hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo ou aciloxilo e é hidrogénio. A quiralidade pode também surgir nos compostos de fórmula (i) em que R^ e Rg representam conjun tamente um grupo de ligação -A^-A pois o dito grupo de ligação pode possuir até 4 átomos de carbono quirálicos.

presente invento estende-se a todos os isémeros épticos dos compostos de fórmula (l) ou na forma de isémeros isolados ou das suas misturas, tal como racematos.

Os compostos de formula (l) também podem existir em formas isoméricas geométricas e todos eles são abrangidos pelo presente invento, incluindo aqueles em que a parte R^.N.ARg e Rg estão dispostas ou mutuamente cis relativamente uma à outra ou, de preferencia, mu tuamente trans relativamente uma à outra.

Exemplos particulares de compostos de férmula (i) incluem os compostos preparados nos Exemplos adiaite referidos.

presente invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de férmula (i) ou, onde apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato jfarmaceuticamente aceitável, que compreende:

i) para composto de férmula (i) em que p representa zero e A representa C=X, a acilação de um composto de férmula (li):

(II)

'< ' ί· em que Υ representa Υ ou um grupo conveftivel para Y, R, p X z ί* e R„ são como foram atrás definidos, R~ é hidroxilo, al** X z z X coxilo àu aciloxilo, R^ é hidrogénio ou alquilo e R^, representa Ry ou um grupo ou átomo convertivel para R>?,

a) com um agente de acilação de fórmula (ill):

^Rio-°°-^Lx em que é um grupo separável e é hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído em que os substituintes são como foi atrás definido para R^; ou amino facultativamente substituído como foi atrás definido para R^; alcenilo; ou arilo ou hetero-arilo facultativamente substituído como foi atrás definido para R^, ou um grupo convertivel em R,- como foi atrás definido, e depois disto, quando Rg é hidrogénio e R^ é X^CH^CH^ )_z, onde z é 2 ou 3, © X^ é um grupo separável, se ciclizar o composto resultante;

b) com um composto de fórmula (iv):

x = c = n.r_i;l (IV) em que R^^ é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcanoílo facultativamente substituído por até três átomos de halogénio ou fenilo facultativamente substituído por alquilo, alcoxil4 ou halogénio; e X é oxigénio ou enxofre e, depois disto, quando R^^ é hidrogénio convertendo facultativamente R ;

ou

ii) para compostos de fórmula (i) em que p representa zero e A representa C=X e R- e R< representam conjuntamente uma cadeia de ligação de formula -A -A - como foi atras definido em relação à fórmula (l) por reacção de um composto de fórmula (v)í

(V) em que R_ e R„ são como foram atrás definidos era relação

A 1 1 à fórmula (i) e R? e i são como foram definidos em relação à fórmula (li) com uma forma activada de um composto de fórmula (VIA):

R^NHCOR^ (VIA) em que ^e &χ^ são ccttj^urtamente de fórmula -A^-A²-;

uma cadeia de ligação iii) para compostos de fórmula (i) em que p representa zero e A representa uma ligação e R^ e Rg conjuntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, formam o anel heterocíclico insaturado atrás definido, por reacção de um composto de fórmula (v) como foi atrás definido com uma forma activada de um composto de fórmula (VIB):

R₆»NHR₅« (vib) em que R^’ e R^’ formam um anel heterocíclico insaturado como foi atrás definido a respeito das variáveis R^ e R^, ou iv) para compostos de fórmula (l) em que p representa 1, por reacção de um composto de fórmula (Vil):

(VII) em que R_ e R„ são como foram definidos em relação â formula (i), Y representa Y ou ura grupo convertivel para Y

7 x

Ry representa Ry ou um grupo convertivel para R e R re presenta um grupo separável, cora ura composto de fórmula (VIIl):

Rg-NH-A-R^ (VIIl) ou uma sua forma activada, em que R^, R^ e A sao como foram definidos em relação à fórmula (l); e depois disso, se requerido, levando a cabo uma ou mais das seguintes etapas facultativas:

(a) a conversão de um composto de fórmulas ;(l) para um outro composto de fórmula (l);

(b) a conversão de Y^ para Y;

(c) a conversão de Ry^ para R?;

(d) a formação de um sal farmacêuticamente aceitável do composto da fórmula (i);

(e) a formação de um solvato farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Na variante i) a) do processo, acilação de um composto de fórmula (li) com um agente de acilação de fórmula (lll), o grupo separável ó um grupo que ó deslocável por uma amina nucleofílica primária ou secundária. Os exemplos de um tal grupo incluem 0^ alcanoiloxilo e halogênio tal como cloro e bromo. Quando o grupo separável ó um qualquer destes exemplos, o agente de acilação de fórmula (lll) ou é um anidrido ácido ou um haleto ácido. Quando ó um anidrido ácido, pode ser um anidrido simples ou misturado. Se for um anidrido misturado, ele pode ser preparado no próprio local a partir de um ácido carboxilico e um haleto ácido, não obstante isto seja menos preferido do que o uso do próprio haleto. Quando ó hidroxilo, os métodos de acoplamento convencionais que usam diciclo-hexilcarbodiimida são adequados.

Na variante i) a) do processo, quando Rg no composto desejado de fórmula (l) ó um grupo amino-substituido alquilo facultativamente substituido como foi atrás definido, prefere-se que seja um grupo convertivel para o grupo alquilo substituido Rg como foi atrás definido, em particular que seja $£..6 alquilo substi tuido por halo, especialmente bromo. 0 halosubstituinte R^_o no composto resultante da variante i)a) do processo pode ser convertido para um substituinte R^ o qual ó amino facultativamente substituído como foi atrás definido por uma reacção de aminação convencional com amónia ou uma alqui 1- ou dialquilamina correspondente.

Menos favmravelmente, pode ser alquilo substituído por amino protegido, alquilamino ou amino protegido substituído por dois grupos independentes alquilo, sendo necessário proteger a função R^ amino na variante i)a) do processo.

Quando o agente de acilação de fórmula (lll) ó um anidrido ácido, a acilação do composto de fórmula (li) pode ser levada a cabo na presença de um aceitador ácido, tal como o acetato de sódio, usando facul tativamente o anidrido como o solvente.

Quando o agente de acilação de fórmula (ill) é um haleto ácido, a acilação do composto de fórmula (li) ó, de preferencia, levada a cabo num meio não aquoso, tal como o diclorometano, na presença de um aceitador ácido, tal como a trietilamina, trimetilamina, piridina, picolina ou carbonato de cálcio, potássio ou sódio.

Quando num composto de fórmula (n) R ^x ó hidro ilo, existe um risco de reacção lateral entre o grupo hidroxilo e o agente de acilação de fórmula (ill). Contudo, a reacção pode ser levada a cabo sob condições controladas tal que só a amina Rg hm- seja acilada, por exemplo, pelo uso de um grupo C^ q aciloxilo como grupo separável no agente de acilação de fórmula (lll) da maneira como previamente foi descrito para um anidrido

ácido, e/ou efectuando a reaçao a relativãmente baixa temperatura, por exemplo abaixo de 1Q°C.

Alternativamente, R^ pode num composto de fórmula (li) ser aciloxilo, ainda que menos preferivelmente o seja se R„ no composto resultante de forj mula (l) vier a ser hidroxilo, e após reacção com o agente de acilação de fórmula (lll) ser convertido para hidroxilo, como descrito mais à frente.

1.0 X

Quando ϊν é X ^em 9^{ue aS} variáveis X^ e z são como foram atrás definidos, o grupo separável X^ é um grupo que é deslocável por um amino nucleófilo secundário adjacente a uma função carbonilo. Um exemplo preferido é cloro.

A reacção de ciclização na reacção z z em que representa X ^{como a}^^rás definido é de preferência levada a cabo num solvente inerte tal como a dimetilformamida.

Na variante i)b) do processo, quando R.^ no composto de fórmula (iv) é alquilo, alcanoílo facultativamente substituído como foi atrás definido, ou fenilo facultativamente substituído como foi atrás definido, a reacção entre os compostos de fórmula (li) e (iV) ó, de preferência, levada a cabo num solvente, tal como cloreto de metileno, abaixo da temperatura ambiente, em particular abaixo de 10°C,

XX # z

Quando R é hidrogénio, a reacção entre os compostos de fórmula (li) e (iv) é, de preferência, levada a cabo usando cianato ou tiocianato de metal alcalino, por exemplo os de sódio ou potássio, num meio aquoso metanélico à escolha acidificado com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico diluido. É adequado uma ' -

-28> V ιύ ' Q O temperatura ligeiramente elevada tal como de 50 a 90 C.

Na variante ii) do processo, uma forma activada adequada de ura composto de fórmula (VIA) ó uma forma iónica. Assim na reacção entre um composto de fórmula (v) e um composto de fórmula (VIA), prefere-se que a reacção seja levada a cabo sob condições básicas de maneira a facilitar a formação do anião do composto de fórmula (Vi), por exemplo, na presença de uma base de metal alcalino tal como t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio.

ir

A reacção entre os compostos de fórmula (v) e (VIA) pode ser levada a cabo em qualquer solvente aprótico adequado a uma temperatura para proporcionar uma velocidade de formação conveniente do composto de fóxmu la (l), seja à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo 4o°C.

Por conveniência, o composto de fórmula (VIA) pode ele próprio ser usado como o solvente para a reacção entre compostos de fórmula (V) e (VIA).

Na va.riante iii) do processo, uma forma adequada do composto de fórmula (VIB) é uma forma iónica. Assim na reacção entre um composto de fórmula (v) e um composto de fórmula (VIB), prefere-se que a reacção seja levada a cabo sob condições básicas de maneira a facilitar a formação do anião do composto da fórmula (VIB), por exemplo, na presença de uma base de metal alcalino tal como t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio.

A reacção entre os compostos da fórmula (v) e (VIB) pode ser levada a cabo em qualquer solvente aprótico adequado, por exemplo, dimetiIsulfóxido, a

uma temperatura que proporcione uma conveniente velocidade de formação do composto de fórmula (l), tal como à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, mas de conveniência à temperatura ambiente.

Na variante iv) do processo uma forma adequada do composto de fórmula (VIIl) á uma forma iónica. Assim na reacção entre um composto de fórmula (Vil) e um composto de fórmula (VIIl), ó preferível que a reacção seja levada a cabo sob condições básicas de maneira a facilitar a formação do anião do composto de fórmula (VIIl), por exemplo, na presença de uma base de metal alcalino tal como t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio*

A reacção entre os compostos de fórmula (Vil) e (VIIl) pode ser levada a cabo num solvente aprótico adequado, por exemplo tetra-hidrofurano, a uma temperatura que proporcione uma conveniente velocidade de formação do composto de fórmula (l), tal como à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.

X

Adequadamente, R no composto de fórmula (vil) representa um átomo de bromo.

As conversões adequadas de um composto de fórmula (i) para um ulterior composto de fórmula (I) inc lui;

(i) a conversão de R^ no composto resultante de fórmula (l) para outro R^;

(ii) a conversãode um composto de fórmula (l) em que R^ e R^ representa hidroxido e hidrogénio respectivamente para dar outro composto de fórmula (l), em que R^ e

(iii) a redução de qualquer composto de fórmula (l) em que R^ e R^ conjuntamente representam uma ligação; para dar outro composto de fórmula (i), em que R^ e R^ representam cada um, hidrogénio;

(iv) a sulfureção de um composto de fórmula (l) para converter qualquer grupo -CO- na parte da fórmula Rg.N.AR^ para um grupo -CS-; ou (v) quando R^ não for hidrogénio, a interconversão mútua das configurações cis e trans das variáveis R^ e R^.

A reacção dos compostos de fórmula (li) com (ill) ou (is) resulta num composto de fórmula (l) em que R^ é hidroxilo, alcoxilo ou aciloxilo, ao passo que a reacção dos compostos de fórmula (V) com (VIA) e (V) com (VIb) resulta num composto de fórmula (l) em que R^ é hidroxilo. Os exemplos de uma conversão facultativa de R^ num composto de fórmula (i) para outro R^ são os geralmente conhecidos no meio. Por exemplo, quando R^ é hidroxilo, pode ser acilado usando um iodeto de alquilo num solvente inerte, tal como o tolueno, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de potássio, ou pode ser acilado usando um cloreto de ácido carboxilico ou um anidrido apropriado num solvente não hidroxilico, tal como o tolueno ou diclorometano, na presença de um aceitador ácido tal como tietilamina. Quando R^ ó alcoxilo, pode ser convertido para um grupo hidroxilo por um qualquer método de desalquilação convencional por exemplo por tratamento com iodeto de trimetilsililo num solvente aprótico, Para alem disso, quando R^ é aciloxilo pode ser convertido para hidroxilo por uma hidrólise convencional, usando, por exemplo ácido mineral diluido.

A conversão facultativa de um composto de fórmula (l), sa que R^ e R^ são respectivamente hidroxilo e hidrogénio, para outros compostos de fórmula (l), em que R^ e Rj^ conjuntamente são uma ligação, pode ser levado a cabo, por desidratação sob condições de desidratação convencionais, por’ exemplo, pelo uso de um agente de desidratação, tal como hidreto de sódio, num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano seco, à temperatura de refluxo; alternativamente o grupo hidroxilo representado por R^ pode ser convertido para um grupo separável tal como um grupo mesitiloxilo ou tosiloxilo e o composto resultante tratado com uma base tal como hidreto de sódio para dar o composto de fórmula (l) em que R^ e R^ conjuntamente representam uma ligação.

A redução de um composto de fórmula (i), em que R^ e R^ conjuntamente são uma ligação, para um outro composto de fórmula (l), em que R^ e R^ são, cada um deles, hidrogénio, pode ser levada a cabo por desidrogenação usando um catalisador de paládio em carvão vegatal.

A sulfuração da parte Rg.N.A.R^ num composto de fórmula (i) para dar ura outro composto de fórmula (l), é, de preferência, levada a cabo com agentes de sulfuração convencionais, tal como sulfureto de hidrogénio, pentassulfureto de fósforo e reagente de Lawesson (sulfureto de p-metoxifeniltiofosfina dímero). 0 uso de sulfureto de hidrogénio e de pentasulfureto de fósforo pode conduzir a reacções laterais e, poi- esta razão, é preferível o uso de reagente de Lawesson, As condições da reacção de sulfuração são as convencionais para o agente de sulfuração que se emprega. Por exemplo, o uso de sulfureto de /•χ

<Λ

hidrogénio faz-se de preferência, por catálise ácida, por exemplo, cloreto de hidrogénio num solvente polar, tal como ácido acético ou etanol. 0 uso preferido do reagente de Lawesson é, de preferência, levado a cabo sob refluxo num solvente seco, tal como tolueno ou cloreto de metileno.

A interconversão das configurações cis e trans das variáveis e é geralmente levada a cabo por mudança da configuração da variável R^, especiaL mente quando R^ representa hidroxilo, por meio de um qualquer processo convencional conveniente.

ν'

A necessária conversão de Τ’* χ para Y ou de R? para R? pode ser levado a cabo usando o processo químico convencional apropriado.

A formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável, quando o composto resultante de fórmula (i) contém um grupo salificável, pode ser convenci onalmente levada a cabo. De modo semelhante, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo hidratos, podem ser preparados usando qualquer processo convencional conveniente.

Um composto de fórmula (li) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (V), como foi atrás definido, com um composto de fórmula (ix):

(IX) em que R^ é como foi atrás definido; e a conversão faculX tativa do hidroxilo R~ no composto resultante da formula (li) para um outro R^ .

-33--

A reacção entre os compostos de fórmulas (v) e (xx) é normalmente levada a cabo num solvente, tal como um álcool, era particular, metanol, etanol ou propanol à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo de 12 a 100°C. A reacção prossegue de modo particularmente uniforme se levada a cabo em etanol sob refluxo.

Um composto de formula (li) pode também ser preparado por reacção do atrás referido composto de formula (v) com uma azida iénica, de preferência uma azida de metal alcalino tal como azida de sédio, e depois disso reduzindo o produto azido resultante, por exemplo com borohidreto de sédio.

A reacção entre o composto de fórmula (v) e a azida iénica pode ser levada a cabo em qualquer solvente adequado, por exemplo dioxano aquoso, de conveniência à temperatura ambiente, A redução do composto azido resultante pode ser levada a cabo usando as con fições de redução convencional apropriadas, por exemplo em tetra-hidrofurano metanélico por conveniência com refluxo.

composto resultante de formula (li) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por remoção do solvente, por exemplo, por evaporação sob pressão reduzida. Qualquer impureza epóxida pode ser removida de maneira convencional, por exemplo por cromatograf ia.

A conversão facultativa do grupo hidroxido para R^¹ no composto resultante da formula (li) para um grupo alcoxilo ou ? aciloxilo pode ser levada a cabo como atrás foi definido em relação à correspondente conversão de R^ num composto de formula (X).

Um compostòde.fófinula (V) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (x)

em que R^, R^, R? e Y são como foi atrás definido, estanda o átomo de bromo trans em relação ao grupo hidroxilo, com uma base, tal como hidróxido de potássio ou terc—butóxido de potássio, num solvente não aquoso, tal como óter óu dimetilsulfóxido ou. num solvente aquoso tal como dioxano aquoso.

Apropriadamente, o composto de fórmula (v) não é isolado a partir da última reacção acima mencionado quando levada a cabo num solvente não aquoso e ó feita reagir no próprio local com qualquer dos compostos de fórmula (via) ou (VIB) para preparar o composto apropria do de fórmula (l).

terc-butóxido de potássio © uma base favorita.

De acordo com isto, numa perspectiva que se favorece, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (l) ou, onde apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável que compreende a reacção de um composto de fórmula (x), como foi atrás definido, com uma base para dar um compo^õ cte fórmula (V) atrás definida e depois disso fazendo reagir o composto de fórmula (v), no próprio local com qualquer dos compostos de fórmulas (VIA) ou (VIB) como, respeotivamente, foram atrás definidos na reacção ii) ou na reacção iii).

Um composto de fórmula (x) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (XI):

(XI) em que R^, R^, R?³' e Y³ N-bromo-succinimida num metilo aquoso.

são como foram atrás definido, com solvente, tal como sulfóxido de di

Um composto de fórmula (v) pode também ser preparado directamente a partir de um composto (Xl) como atrás foi definido, por reacção do composto de fórmula (XI) com um per-ácido, de preferência um ácido perbenzóico, e em particular com ácido meta-cloro-perbenzóico.

A reacção entre o composto de fórmula (Xl) e o per-ácido pode ser levada a cabo em qualquer solvente inerte adequado tal como diclorometano a qualquer temperatura adequada, com mair conveniência â temperatura ambiente.

pode ser preparada por desidratação de ura composto de fórmula (XCI):

(XII) em que R^, R^,

são como foi atrás definida.

A desidratação de um composto de fórmula (xil) pode de modo conveniente ser levada, a cabo por aquecimento de um composto de fórmula (xil) em qualquer solvente adequado, por exemplo benzeno ou tolueno, de preferência na presença de um catalizador tal como o ácido p-tolueno-sulfónico. De modo adequado a reacção ó levada a cabo à temperatura de refluxo do solvente. Prefere-se que a água produzida na reacção seja removida da mistura reaccional, por exemplo levando a cabo a reacção num aparte lho de Dean-Stark à temperatura de refluxo do solvente escolhido, tal como o benzeno.

Um composto de fórmula (xil) pode ser preparado por redução de um composto de fórmula (XIII):

yiem que R^, R^, R? e Y são como foi atrás definido,

A redução de um composto de fórmula (XXIl) pode ser levada a cabo usando qualquer agente de redução adequado, tal como um reagente de hidreto metálico complexo, por exemplo boro-hidreto de potássio, em qualquei’ solvente adequado, tal como um alcanol, por exemplo metanol.

Um composto de fórmula (vxi) po de ser preparado por reacção de um composto de fórmula (XIV)

(XIV)

X em que R^, R^, Ry e Y são como foi atrás definido em relação à fórmula (VII), com um reagente capas de fazer a conversão de -CH^ para -CH^R · ,x

Quando R e bromo, no composto de ;órmula (vil), a N-bromo-succinimida é usn reagente adequado

As condições de reacção para a reacção entre o composto de fórmula (xiv) e o reagente dependerá do reagente particular que for recolhido, por exemplo quando o reagente ó N-bromo-succinimida a reacção pode ser levada a cabo em qualquer solvente inerte adequado, tal como tetracloreto de carbono a uma temperatura ambiente ou elevada, com maior conveniência à temperatura de refluxo do solvente, e de preferência na presença de luz ultravioleta e de preferência na presença de um catalizador apropriado tal como azo-bis-isobutironitrilo.

Um composto de fórmula XIV pode ser preparado por isomerização de um composto de fórmula (XV):

(XV)

-39i 1 »» em que R^, R^» Ry θ Y são como foram atras definidos·

A isomerização do composto de fórmula (XV) pode adequadamente ser levada a cabo por tratamento de um composto de fórmula (XV) com um ácido, por exemplo ácido trifluoroacético, num qualquer solvente inerte, tal como diclorometano, de conveniência à temperatura ambiente.

Um composto de fóimula (xv) pode ser preparado pela metilação de um composto de fórmula (XIII) atrás definida.

A metilenação do composto de fór mula (XIIl) é adequadamente levada a cabo usando um reagente de Vittig apropriado tal como trifenilfosforano de metileno (Ph₃P=CH₂).

If

As condições de reacção para a metilenação do composto de fóxmula (XIIX) dependerá do processo de metilenação especifico escolhido. Assim a metilenação de Uittig do composto de fórmula (XIIl) pode ser levada a cabo em qualquer solvente aprótico adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura que proporcione uma qdequada proporção de formação do composto de fórmula (XV), por exemplo à temperatura ambiente.

Adequadamente o reagente de

Uittig é preparado no próprio local, por exemplo o trifenilfosforano de metileno pode ser convenientemente preparado a partir do brometo de metiItrifenilfosfónio e do t-butóxido de potássio a uma temperatura inferior à ambiente por exemplo a -78°C,

Um processo alternativo favorita para a preparação de compostos de fórmula (Xl) ou (XIV),

4ο

•X ' em que Υ¹ representa Ν ou Ν⁺-0~, compreende a desidrobroma ção de um composto de fórmula (XVl):

em que R^, R^ e R^^ são como foi definido em relação à fórmula (Xl), Yg representa N ou N⁺-0~ e R^ representa hidrogénio, para a preparação de compostos de férmula (Xl), ou metilo para a preparação de compostos de férmula (xiv).

A desidrobroraação de um composto de férmula (XVl) pode ser levada a cabo sob condições de desidrobroraação convencionais, compreendendo geralmente tais condições o tratamento de (XVl) com uma base, por exemplo metéxido de sódio, em qualquer solvente adequado, tal como metanol, de conveniência a uma temperatura elevada.

Ura composto de férmula (XVl) pode ser adequadamente preparado por bromação de um composto de férmula (XVII):

(XVII) em que R^., R^, R»y , ^14 θ ^2 relação à fórmula (XVI).

são como foram definidos em

XJm agente de bromação adequado para a bromaçao de um composto de fórmula (xVIl) óaN-bromo-succinimida. Às condições de bromação adequadas são as acima discutidas para a bromação de compostos de fórmula (XIV).

Os compostos de fórmula (xill) são ou compostos conhecidos em que possam ser preparados usando métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos, sor exemplo os revelados em J. Amer. Chem. Soc, 1961, 1299 e Org. Prep. Proced. Int., 1978, 10(3), 123.

Como previamente foi mencionado alguns dos compostos de fórmula (i) podem existir em formas opticamente activas, e os processos do presente invento produzem misturas de tais formas. Os enantiómeros individuais podem ser resolvidos por métodos convencionais.

Prefere-se que os compostos de fórmula (i) sejam isolados em formas substancialmente puras

Os ésteres e amidas de grupos carboxilo são preparados pelos processos convencionais apro priados.

Os sais e/ou solvatos dos compostos de fórmula (i) podem ser preparados pelos processos convencionais apropriados.

Os intermediários de fórmulas (li), (v), (vil), (x), (XI), (XII), (XIV), (XV) e (XVI) são tidos como sendo novos e de acordo com isto formam parte do presente invento.

-k-2-

Qs intermediários de formulas (ill), (iv), (VIA), (VIS), (VIII) ou (ix) são conhecidos e podem ser preparados usando processos convencionais, por exemplo os processos ou processos análogos aos revelados em Advanced Organic Chemistry, 3ã edição, (1983), Publicado por John Uiley and Sons.

Os intermediários de fórmula (XVIl) são conhecidos ou podem ser preparados usando métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos por exemplo os métodos revelados em J. Org. Chem. 1981 46, 2179-2182 ou J, Org. Chem. 1982, 47, 895-897.

Os compostos de fórmula (l) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, foram descobertos como tendo actividade brocodilatadora e/ou actividade de abaixamento da pressão sanguínea. Por conseguinte eles são úteis no tratamento de desordens do tracto respiratório, tais como obstrução reversível das vias respiratórias, doen ça diferticular e asma e também hipertensão. Podem também ser de uso potencial no tratamento de outras desordens atrás descritas.

De acordo com isto o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

As composições são de preferência adaptadas para administração oral. Contudo, elas podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemp/o na forma de um spray, aerosol ou outro método, convencional para inalação, para o tratamento de desordens do tracto respiratório; ou administração parentérica para pacientes que sofrem de insuficiência cardiaca. Outros modos alternativos de administração incluem administração sublingual e transdermal.

As composições podem apresentar-se na forma de comprimidos, cápsulas, pés, grânulos, pastilhas, supositórios, pés reconstituxveis, ou preparações liquidas tais como soluções ou suspensões parentéricas estéreis ou orais.

Em ordem a obter consistência da administração é preferível que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária.

As formas de apresentação de do se unitária para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tal como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegran tes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de sódio e amido ou celulose microcristalina; ou agentes de humidificação farmaceuticamente aceitáveis tal como sulfato de sódio e laurilo.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, de enchimento ou de fazer comprimidos. Podem ser usadas repetidas operações de mistura para distribuir o agente activo por toda a parfce das composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento. Tais operações são, claro, convencionais na arte. Õs comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos toem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

Às preparações orais liquidas podem ser na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes de usar. Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sortoitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxi-etiloelulose, cartooxi-metilcelulose, gel de estearato de aluminio, gorduras hidrogenadas alimentares; agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monooleato de sortoitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleo alimentares), por exemplo óleo de amêndoa, éleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidrotoenzoato ou ácido sértoico; e, se for desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluida são preparadas usando o composto e um veiculo estéril, e, dependendo da concentração usada, pode ser ou suspensa ou dissolvida no veiculo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvid era água, para injecção e esterilizado por filtração antes do enchimento, para um frasco ou ampola adequados, e da venda.

Vantajosamente, podem ser dissolvidos no veiculo adjuvantes tais como um anestésico local, um conservante e agentes de tamponização. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser gelada após o enchimento para o frasco e a água removida, sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto no facto de o composto ser suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e a esterilização não poder ser acompanhada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veiculo estéril. Vantajosamente, inclui-se na composição um agente tensio-activo ou um agente molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto.

As composições deste invento podem também ser adequadamente apresentadas para administração para o tracto respiratório como um inalador ou um aerosol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, só ou em combinação com um agente de suporte inerte tal como lactose. Em tal caso as partículas de composto activo têm por conveniência diâmetros menores do que 50 microns, de preferência menos do que 10 microns. Onde apropriado, podem ser incluídas pequenas quantidades de outros broncodilatadores e produtos eficazes contra a asma, por exemplo aminas simpaticomimótricas tal como, isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina e efedrina; derivados de xantina tal como teofilina e aminofilina e corticosteróides tal como prednisolona e estimulantes adrenais tal como KACT.

As composições podem conter desde 0,1$ ató 99$ ^em peso, de preferência entre 10 e Ó0$ em peso, do material activo, dependendo do método de administração.

Além disso, o presente invento prepara um método de tratamento de desordens do tracto respiratório ou de hipertensão em mamíferos incluindo o homem, método este que compreende a administração de uma eficaz e não tóxica quantidade de um cfotopósto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero que dele necessite.

presente invento também prepara um método de tratamento de desordens associadas com contracção do másculo liso do tracto gastro-intestinal e com as acima mencionadas desordens cardiovasculares em mamíferos incluindo o homem, método esse que compreende a administração de uma eficaz e não tóxica quantidade de um composto de fórmula (l), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero que dele necessite.

Uma quantidade eficaz dependerá da relativa eficácia dos compostos do presente invento, da severidade da desordem do tracto respiratório ou da hipertensão que são tratadas e do peso do padecente. Contudo, uma forma em dose unitária da composição do invento pode conter entre 0,01 e 100 mg de um composto do invento (0,01 a 10 mg via inalação) e mais usualmente entre 0,1 e 50 mg, por exemplo 0,5 a 25 mg tal como 1,2,5,10,15 ou 20 mg.

Tais composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, mais usualmente desde 2 a 4 vezes por dia, numa maneira tal que a dose diária esteja entre 0,02 e 200 mg para um adulto humano de 70 hg e mais particularraente desde 0,05 a 100 mg.

As dosagens adequadas para o tratamento de desordens associadas com a contracção do musculo liso do tracto gastrointestinal e as acima mencionadas desordens cardiovasculares são as descritas para o tratamen to de desordens do tracto respiratório.

-47Μ,

presente' invento prepara além disso o uso de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de ura seu solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens do tracto respiratório ou da hipertensão ou de desordens associadas com a contracção do másculo liso do tracto gastro-intestinal ou das desordens cardiovasculares mencionadas acima.

Os Procedimentos seguintes referem-se à preparação de intermediários e os Exemplos seguintes referem-se à preparação de compostos de fórmula (D.

—48 —

Exemplos 1 e 2

Cis e trans-1,l-dimetil-5-nitro-3-(2-oxopirrolidino-l-il)-indano-2-ol

A uma solução de 1,1-dimetil-2,3-expoxi-5-nitroindano (θ,54 g, 2,6 mmol) em 2-pirrolidinona (6 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (o,4l g, 3,7 mmol). A solução foi agitada durante 3,5 b, em segui da vertida para água (lOO ml) e a solução foi extractada com clorofórmio (6o ml), A fase de clorofórmio foi lavada com água (3 x 50 ml), seca (MgSO^) e concentrada para ura óleo amarelo. A cromatografia sobre gel de silica (3; 2 acetato de etilo/hexano) ató acetato de etilo; eluição gradiente deu primeiro cis-1.l-djmetil-5-nitro-3-(2-oxopirrolidino-l-il)-indano-2-ol (0,18 g, 24$). p.f. l44-l45⁹G seguido por trans-1,l-dimetil-5-nitro-3-(2-oxopirrolidino« -l-il)-indano-2-ol (o,18 g, 24$), p,f. 222-223°C (CHC1_O).

Isómero trans (Exemplo 1)

r.m.n. (DMSO-dg):

$yL,l (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 2,45 (m, 2Ií); 2,5 (m,2H); 3,15 (m,lH); (m, líí); 4,05 (d.d., J = 9,5, 5,5 Hz, 1H); 5,3 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 5,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,65 (d,

J = 8 IIz, líí); 7,75 (d, J = 2 Hz, ll-ϊ); 8,2 (dd, J = 8,2 Hz, líí).

Anal.'·

Encontrado: C-6l,97; H-6,07; N-9,770

Requerido: 0-62,05; H-6,26; N-9,65$ para 0

Isómero cis (Exemplo 2) ⁱH r.m.n. (CDCl^);

^1,25 (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 2,1 (m, 2Ií); 2,55 (t, J = 8 Hz 2H); 3,0 (d, J = 6,5 Hz, líí); 3,5 (m,2H); 4,35 (t, J = 5,5 IIz, III); 5,6 (d, J = 5,5 Hz, líí); 7,4 (d, J = 8,5 Hz, líí); 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 8,2 (d.d. J = 8,5, 1,5 Hz, 1H).

Anal»:

Encontrado: C-6l,85; H-6,23; N-9,6l^

C-62,05; H-6,26; N-9,650 para C

Requer:

Exemplos 3 e 4

Trans-1, l-dxmetil-5-nxtx-o-3-“(2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol e 1, l-dimetil-5“nitro-3“(2-oxopiperidino-l-il)-ind-2-eno

(Exemplo 3) (Exemplo 4)

Foi adicionado 1,1-dxmetil-2,3-®poxi-5-nitroindano (0,57 g, 2,8 mmol) a uma solução de t-butóxido de potássio (0,36 g, 3,2 mmol) em 2-piperido na (5 ml), À mistura foi aquecida a 4o°C durante 3 h, deixada arrefecer e foi-lhe adicionada solução de ácido clori drico (30 ml, 0,5m). A extracção com éter deu os produtos crus após secagem (MgSO^) e evaporação do solvente. À purificação por cromatografia em gel de silxca eluxndo com acetato de etilo deu primeiro epóxido (50 mg) seguido por 1,l-dimetil-3“nitro-3-(2-oxopiperidino-l-il)-indeno (4o mg, 5$) p.f, 113-11^°C © fxnalmente trans-1,l-dimetil-5-nitro-3-(2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol, p,f. 201°C.

Indanol: - (Exemplo 3) hí- r.m.n. (CDGl^):

^1,2 (s,3H); 1,4 (s, 3H) ; 1,9 (m, 4ll); 2,6 (m,2H); 3,15 (t, J = 4,5 Ilz, 2H); 3,5 (d, J = 7 Hz, 1H); 4,1 (d.d., J = 9,5, 7 Hz, 1H); 6,15 (d, J = 9,5 Hz); 7,3 (d, J = 8 Hz, III); 7,85 (d, J = 1 Hz, Hl); 8,15 (d.d., J = 8,1 Hz, 1H).

Indeno: - (Exemplo 4) •4í r.m.n. (CDCl^):

W (s ,6h); 2,0 (m,4H); 2,6 (m,2Il); 3,65 (m, 2H); '6,3 (s,lH); 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,9 (d, J = 2Hz, 1H); 8,1 (d.d. J = 8,2 Hz, 1H).

Exemplo 5

Tr ans -1,1-diaie t i 1- 5 -nx t r o - 3 - ( 2 -piridono -1- i 1) - indano - 2 - o 1

iihoh

A uraa solução de 2-piridona (6,53 g, 68,7 mmol) e t-butóxido de potássio (7,26 g, 64,â mmol) em DMSO (30 ml) foi adicionado 1,l-dimetil-2,3-epoxi -5-nitroindano (2,83 g, 13,8 mmol) e a solução foi agitada durante 72 horas. A reacção foi extinta com HC1 2N (50 ml) e extractada com acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com salmoura (3 x 75 ml), secos (MgSO^) e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia do residuo era silica (gradiente de eluição 2:1 acetato de etilo/hexano ató acetato de etilo) deu trans-1,l-dimetil-5-nitroindano-2,3-diol (o,87 g_f 28$) e em seguida trans-1,l-dimetil-5-nitro-3-(2-piridona-l-il)-indano-2-ol (1,76 g, 42$) p.f, 198-199²C.

•’ή r.m.n. (DMSO-d^):

9l,13 (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 4,4 )br,lH); 5,75 (d, J = 6Hz III); 6,1 (br, líí); 6,3 (m, 1H); 6,5 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,6 (m, 2H); 8,2 (dd, J = 8 e 2 Hz, Hl).

Anál. :

^Gl6^Hi6^N2°4 requer: C-63,98; íI-5,38; N-9,33 Encontrado:C-ó3,35; H-5,48; N-8,99$

Exemplo 6

1, l-Dimetil-5-nitro-3-(2-piridona-l-il)-ind-2-eno

Eoi adicionado cloreto de metano -sulfoni lo (θ,11 ml, 1,25 mmol) a uma solução de trans-1,1- dime t i 1-5 -nitro - 3 - (2 -piridona-1- i 1) - indano -.2 -o 1 (0,3^· g, 1,13 mmol) e trietilamina (θ,17 ml, 1,25 mmol) era THF (15 ml). A solução foi agitada durante toda a noite, foi-lhe adicionado t-butóxido de potássio (0,33 g, 2,95 mmol) e a solução foi agitada durante mais ^/2 hora; depois deste tempo a reacção foi extinta com salmoura e extractada com acetato de etilo. Os orgânicos foram separados, secos (MgSOj_}) e concentrados para um sólido castanho- À cromatografia em silica (acetato de etilo) produziu 1,1-dimetil-5-nitro-3-(2-piridona-l-il)-ind-2-eno (0,28 mg, 88$) como um sólido amarelo, p.f. 159-l6O°C.

*11 r.m.n. (DMSO-dg):

^1,4 (s,ólí); 6,35 (dt, J = 6,5 θ 1,5 Hz, 1H); 6,55 (d,

J = 9 Hz, lli); 6,85 (s, ÍH); 7,15 (m,3H); 7,8 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,2 (dd, J = 8 e 2Hz, ÍH).

Anaí,í ^Cl6^Hl4^N2°3 requer: C-ó8,06; H-5,01; N-9,92

Encontrado: 0-68,25; 11-4,9¾; N-9,84 $

Exemplo 7

Trans-5-ciano-l,l-dimetil-3-(2-piridona-l-il)-indano-2-ol

Uma solução de trans-5-emino-1,l-dimetil-3~(2-piridona-l-il)-indano-2-ol (0,92 g, 3,4l mmol) em etanol (5 ml) foi adicionada a HC1 conc. (0,87 ml) em água (10 ml) a 0°C. À mistura fria foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (0,26 g, 3,77 mmol) em água (3 ml) até ser obtida uma reacção positiva imediata com papel iodeto de amido. A mistura reaccional foi agitada durante mais 10 minutos e em seguida adicionada gota a gota a uma solução de cianeto de potássio (2,07 g, 3θ,1 mmol) e cianeto cuproso (2,86 g, 31,2 mmol) em água (10 ml) a 9θ²Ο a uma velocidade tal que a temperatura não caisse abaixo dos 70^0. Como acabamento da adição o aquecimento foi prolongado durante mais 20 minutos e após este tempo a reacção foi deixada a arrefecer e extractado

'V com acetato de etilo, Qs‘ orgânicos fòí-àrn secos (ϊ-IgSQ^) e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em silica (acetato de etilo) produziu trans-5-ciano-1,1-dime til-3-(2-piridona-l-il)-±ndano~2-ol (o,64 g, 67%), p.f. 229-239^eC (acetato de etilo).

r.m.n. (DMSO-dg):

^1,1 (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 4,3 (br, 1H); 5,7 (d, J = 6 Hz III); 6,1 (br, lll); 6,25 (dt, J = 6,5 e 1 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,2 (brs, Hí); 7,5 (m, 3H); 7,7 (d, J = S Hz, lll).

Exemplo 8

5-Ciano-l,l-dimetil-3-(2-piridona-l-il)ind-2-eno

Foi adicionado cloreto de metano-sulfonilo (0,1 ml, 1,26 mmol) a uma solução de trans-5-ciano-l,l-dimetil-3-(2-piridona-l-il)-indano-2-ol (0,32 g, l,l4 mmol) e trietilamina (0,17 ml, 1,26 mmol) em THF (15 ml), e a solução foi agitada durante 5 horas sobre o que foi adicionado t-butóxido de potássio (0,282 g, 2,51 mmol) e a mistura foi durante mais uma hora. A reacção foi extinta com salmoura, extractada com acetato de etilo, os orgânicos foram secos (MgSO^) e concentrados com sólido creme, A cromatografia em silica (2:1 acetato de etilo/hexano) produziu 5-ciano-l,l-dimetil-3-(2-piridona-l-il)-ind-2-eno (θ,2ό g, 87%), p.f» l4o-l4l°C.

r ,m.n (CDC1₃):

^1,45 (s, 6h); 6,25 (dt, J = 7e IHz, 1H); 6,5 (s, 1H);

6,7 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,3 (dd, J = 5,5 e 0,5 Hz, lH);

7,4 (m, 3H); 7,55 (dd, J = 7,5 e 1,5 Hz, 1H).

X' <

EXEMPLO 9 ' ί: ;

Trans- 5 -amino-1,1-dimet i1-3-(2-piridona-1-i1)indano-2-o1

Foi hidrogenada uma mistura de trans-1,1-dime t i 1 - 5-nitro-3-(2-piridona-1-i1) -indano-2-o1 (l,02 g, 3,4 mmol) e paládio a 10% em carvão vegetal (θ,21 g) em metanol até a requerida captação ter sido alcançada. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada para se obter trans-5-amino-1.l-dimetil-3-(2-piridona-l-il)-indano-2-ol (0,92 g, 100%) p.f. l43-l44⁹C.

•hí r.m.n. (DMSO-d^ (CDCl^):

V» 1 (^s> 3H); 1,35 (s, 3H); 3,3 (br, llí); 4,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,05 -fbr, llí); 4,9 (br, 1H)· 6,2 (m, 2Il); 6,3 (d, J = s,5 Hz, 1H); 6,6 (m, 2Ií); 7,0 (d, J = 7 I-Iz); 7,2 (dd, J = 7 e 2 Ilz, 1H); 7,35 (m, líl).

EXEMPLO 10

Trans-l-N-(4-f luorobenzamido )-6-nitroindano-2~ol

A uma solução de l-amino-6-nitroindano-2-ol (θ,23 g, 1,19 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzoílo (o,l6 ml, 1,30 mmol), À solução foi agitada durante 4,5 horas, vertida numa solução de IIC1 4n (lOO ml) e estractada com acetato de etilo. Os orgânicos foram separados, secos (MgSO^) e concentrados até um éleo escuro que foi cromatogrqfado em silica (acetato de etilo/etanol a 5%) para dar o produto como um sólido castanho claro. Foi efectuada uma purifi cação posterior por dissolução do sólido em etanol quente e aquecendo com carvão vegetal descorante (cerca de 3 g) durante 3 horas. Por filtração e concentração deu trans-1-N-(4-fluorobenzamido)-6-nitroindano-2-ol (0,24 g, 57%) como seu hidrato, p.f. 208-2102(3.

4l r.m.n. (DMSO-d^):

^2,85 (dd, J = 17 e 7,5 Hz, 1H); 3,3 (dd, J = 17 e 7 Hz, llí); 3,5 (br, 2H); 4,5 (q, J = 7 Hz, 1H); 5,3 (*, J - 7 Hz 1H); 5,6 (br, Ui); 7,35 (f, J = 7 Hz, 2H); 7,5 (d, J = 8 H

líl); J =

7,8 (br s, 1H); 8,00 (dd, J=7 q. &2H); 8,1 (dd, 8 Hz e 2 Hz, 1H); 8,9 (d, J = 7 Hz, 1H).

Anál.:

0_ι6Η₁₃Ν₂0₄ F.H₂0 requer; 0-57,48;

Encontrado: 0-57,58;

H-4,53; N-S,38 H-4,19; N-8,25/

EXEMPLO 11

Trans-1-N-(4-clorobutirilamido)-6-nitroindano-2-o1 .

A uma solução de trans-1-amino -6-nitroindano-2-ol (0,524 g, 2,7θ mmol) em piridina (20 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de 4-clorobutirilo (θ,2ό ml, 3,00 mmol), A solução foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, vertida em HCl 2N (150 ml) e extractada com acetato de etilo. Os orgânicos foram separados, secos (MgS0j_t) e concentrados no vácuo atá um sólido branco A cromatografia em silica (acetato de etilo) produziu trans- l-Ν'- ( 4 - c lor obut iri lamido ) - 6 -nit roindano - 2 - o 1 (0,334 42/) p.f. l4O-l4l°C.

r.m.n.

(CDClg):

6ο ^2,25 (m,2Ií); 2,55 (m,2H); 3,05 (dd, J s 17 e 8 Hz,

3,4 (dd, J=17 e 8 Hz, 1H); 3,7 (t, J = 6 Hz, 2H); 4 2H); 5,25 (app. t, J - 6 Hz, 3H); 6,1 (br, 1H); 7,4 J = 8 Hz, 1H); 8,1 (brs, 1H); 8,2 (dd, J = 8 e 2 Hz

1H);

(m, (d,

III).

Anál.:

Ο₁₃ΙΙ₁₅Ν₂Ο_2!Ο1 requer: 0-52,26; IÍ-5,07; N-9,38 Encontrado: 0-51,93; H-5,10; N-9,54^

EXEMPLO 12

Tr ans-6-nit ro-1-(2-oxopirrolidino-1-i1)-indano-2-o1

Uma mis t urà £ de \ tfans-1-N-(4-clorobutirilamido)-6-nitroindano-2-ol (0,256 g, 0,86 mmol) iodeto de potássio (0,49 g, 2,95 mmol) e carbonato de potássio (5,7 s) ®m DMF foi agitada durante l6 horas a 5O⁹C,

A solução foi concentrada e o residuo foi repartido entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram separados, secos (MgSOj^), concentrados e o produto cru foi purificado por um preparativo de cromatografia de fase em silica (aae tato de etilo/etanol a 5fo). Uma posterior purificação foi efectuada por refluxo em etano1 com carvão vegetal descorante (cerca de 1,5 g) durante 4 horas, que produziu trans-6-nit ro-1-(2-oxopirrolidino-1-i1)-xndano-2-o1. p.

f. 204-205°C (dec.).

r.m.n. (DMSO-dg):

2,0 (m,2H); 2,4 (m, 2S)· 2,8 (dd, J = l6,5 e 8,5 Hz, M)

3,05 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 4,5 (app,q, J = 73 Hz, 1H);

5,0 (br, III); 5,3 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 8 Hz,

1H); 7,8 (brs, 1H); 8,1 (dd, J = 8 e 1 Hz, IH).

Massa exacta - O^H^N^O^ requer 202,095^

Encontrado

262,0446

EXEMPLO 13 ,

Trans-3- ( 4 -fluorobenzoi 1-N -meti lamino) -1,1-dimeti 1-5 -nitroindano-2-ol

À uma solução com agitação do trans-1,l-dimetil-3~metilamino-5-nitroindano-2-ol do procedimento 13 (o,32 g, 1,35 mmol) e trietilamina (l,25 ml, mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado cloreto de p-fluorobensoílo (0,215 g, 1,36 mmol) gota a gota. A solução foi agitada durante 1,5 hora antes de uma lavagem com IICl dil. e NaOH dil. A solução orgânica resultante foi seca sobre MgSO^ anidro, filtrada, evaporada e o sólido amarelo obtido foi recristalizado a partir de pentano-acetato de etilo para dar trans-3-(4-fluorobenzoí1-N-metilamino)-l,l-dimetil-5-nitroindano-2-ol como um sólido de cor beige (0,10 g, 21$) de p.f. 184-6°C.

*11 r.rn.n. (CDCl^) ^1,20 (br s, 3H); 1,3<$ (s, 3H); 2,90 (s, 3* **); 4,18 (d,

J = 10 I-Iz, Hl); 3,27 e 6,06 (2 brm, U-l); 7,15 (m,2H);7,3S (d, J = 9 Hz, 1H); 7,67 (m, 2H); 8,00 (m estreito, 1H);

8,2 (m, J = 9 Hz, visivel, 1I-X).

EXEMPLO l4

Trans-3-(^-fluorobenzoil-N-metilamino)-l,1-dimeti1-5-ciano indano-2-o1

A uma solução com agitação de trans-1,l-dimetil-3-mefcilamino-5-cianoindano-2-ol do Procedimento 14 (0,2 g, 0,93 mmol) e trietilamina (0,3 ml, 2 mtnol) em diclorometano (20 ml) a OSC, foi adiciohado cloreto de p-fluorobenzoílo (0,15 g, 0,95 mmol) gota a gota.

Após a adição, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida vertida em HCl dil., A camada orgânica foi separada, seca (l»IgSO^) e o solvente removido no vácuo para dar o composto mencionado no titulo como um sólido (0,28 g, 89$) que foi recristalisado a partir de gasolina:acetato de etilo a Ó0-802C como agulhas (0,11 g) tendo p.f, 2^6-8^0.

Espectro de massa: M⁺ 338,1429;

^C20^II19°2^N2^{F re(}l^{uer: M+} 338,1429.

-6h-

Trans-1, l-dimetil-3- (2-0xopiperidino- l-il)-6-trif luorometi indano-2-ol e 1, l-dimetil-3-(2-oxopiperidino-l-il)-ó-trif luorometilindano-2-sno

(Exemplo 15) (Exemplo l6)

Eoi adicionado t-butóxido de potássio (0,24 g, 2,14 mmol) a uma solução de trans-2-bromo-1,l-dimetil-6-trifluorometilindano-2-o1 (0,33 g» 1,07 mmol) em sulfóxido de dimetilo (5 ml). Após agitação durante 15 minutos, foi adicionado 2-piperidona (o,53 St 5_}35 mmol) e t-butóxido de potássio (0,6 g, 5,35 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 5,5 horas sob azoto.

A suspensão foi vertida para uma solução de ácido clorídrico (2M) e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO^) e concentrada para dar um óleo castanho (300 mg). A purificação por cromatografia em silica (clorofórmio seguido de as&etato de etilo) deu em primeiro lugar l,l-dimetil-3-(2-oxopiperidino-1-il)-6-ti*if luorometi lindano-2-eno (8 mg, 2%) seguido por trans-1, 1-dimeti1-3-(2-oxopiperidino-1-il)-6-trifluoro metilindano-2-ol (65 mg., 18%), p.f. 176-177^SC.

Indanol (Exemplo 15)

r.m.n.

(CDC1₃)í <5)1,18 (s,3H); M3 (s, 3H); 1,86 (m,4ll); 2,59 (t, J = Hz, 2H); 3,07 (d, J = 6 Hz, líl); 3,12 (t, J = 5,5 Hz, 4,08 (dd, J = 9,5, 6Hz, 3H); 6,17 (d, J = 9,5 Hz, Kl) 7,12 (d, 8 Hz, 1H); 7,44 (br s, 3H); 7,48 (br d, J = ί 311),

6,5

2H);

Hz,

Massa exacta C^HggNO^F^ requer 309,1341 (M⁺ - H^O) Encontrado 309,1348

Tndeno (Exemplo l6)

r.m.n.

(CDC1₃);

^1,39 (s,6ll); 1,96 (m,4n); 2,6o (m, 2H); 3,63 (m,2H) 6,28 (s, 1H); 7, IS (d, J = 8 Hz, líl); 7,48 (br d, J = Ui); 7,53 (br s, 1H).

Hz

Massa exacta C^H^gNOl^ requer 309,13^1

Encontrado

309,1345

Trans-1,l-dimetil-5-eti 1-3-( 2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol

A uma solução de trans-2-bromo-1,l-dimetil-5-etilindano-3-ol (500 mg, 1,86 mmol) em N-metilpirrolidinona (8 ml) foi adicionada 2-piperidona (921 mg, 9,3 mmol) e terc.-butóxido de potássio (l,04 g;

9,3 mmol). À mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 16 horas, vertida para ácido clorídrico aquoso 2N (50 ml) e extractado com acetato de etilo (2 X X 30 ml). À fase orgânica foi lavada com água (20 ml), se ca (MgSOj^) e concentrada para um óleo castanho. A cromato grafia em silica (clorofórmio) produz trans-1,1-dimetil-5 -etil-3-(2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol como um sólido branco, p.f. 134-13690.

r.m.n. (CDCl^):

^1,14 (s, 3ãi); 1,21 (t, J = 7,7 Hz, 3H); 1,22 (br, Hl); 1,38 (s, 3H); 1,79-1,88 (m, 4h); 2,56 (m, 2H); 2,62 (q,

J = 7,7 Hz, 2H); 3,15 (m, 2Il); 4,01 (d, J = 9 Hz, Hl); 6,12 (d, J = 9 Hz, Hi); 6,81 (s, líl); 7,11 (m, 2H).

Massa exacta θχ3^ΪΙ25^Ν02 ^reU^uer 269,l/i3o'.(M'^T - H^O) Encontrado 269,1788

EXEMPLOS 18 e 19

Trans-1,l-dimetil-6-pentafluoroetil-3-(2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol e 1,l-dimetil-6-pentafluoroetil-3-(2-oxopiperidino-1-i1)ind-2-eno

(Exemplo 18)

(Exemplo 19)

Uma solução de trans-2-bromo-1,l-dimetil-6-pentafluoroetilindano-3-ol (0,143 g; 0,40 mraol) e t-butóxido de potássio (0,051 g; 0,45 mmol) em dimetilsulfóxido (DMSO) (3 ml) foi agitado durante 10 minutes e foi-lhe adicionada 2-piperidona (0,5 ml; 5,01 mmol) seguido da adição de uma porção de t-butóxido de potássio (θ,2θ4 g; 1,82 mmol). A solução foi agitada durante 4,5 horas, vertida para uma solução de HC1 2M (30 ml) e extrac, tada com acetato de etilo (50 ml). À parte orgânica foi separada, seca e concentrada. Um preparativo de cromatografia de camada (acetato de etilo/hexano 3:2) deu 1,1-di-

metil-6-pentafluoroetil-3-(2-oxopiperidino-l-il)ind-2-eno seguido por trans-1. l-dimetil-6-pentaf’luoroetil-3-f2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol como óleos.

Indanol: (Exemplo 18)

r.m.n. (CDClg): ^1,25 (s,3H); 1,45 (s, 3H); 1,85 (m,

5íí); 2,6 (m,2íí); 3,2 (m,2H); 4,1 (d, J = 13 Hz, 1H); 6,2 (d, J s 13 I-Iz, III); 7,1 (d, J = 8 IIz, lli); 7,45 (brs, Ui); 7,45 (d, J = 8 Hz, Ui).

Espectro de massa: ^c £3^0^2^5 encontrado 359,1304 (m*-H₂C) requer 359,13θ9

Indeno: (Exemplo 19) •4l-r.m.n. (CDGl^): 1,40 (s,6ll); 1,95 (m,4n); 2,6 (m,2Il);

3,65 (m,2H); 6,3 (s, lli); 7,4 (m, 3H).

Espectro de massa: C^gH^gNOF^ encontrado 359,1308 requer

359,1309

EXEMPLO 20

Trans-1, l-dimetil-3-(2-piridono-l-il)-6-trifluorometilindano-2-ol

Foram adicionados t-butóxido de potássio (558 mg; 4,97 mmol) e 2-piridona (31*6 mg; 3,32 mmol) a uma solução de trans-2-bromo-l,l-dimetil-6-trif luo. rometilindano-3-o1 (515 mg; 1,66 mmol) em dimetilsulfóxido (8 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 16,75 horas sob azoto e em seguida vertida sobre uma solução de ácido clorídrico (2 II) e extractada com acetato de etilo.

A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSOjp e concen trada para dar um óleo cor de laranja (450 mg). A purifica ção pelo preparativo de cromatografia liquida em silica (acetato de etilo) produziu trans-l,l-dimetil-3-(2-piridono-1-i1)-6-1rifluorome t ilindano- 2 - o 1.

•4-1 r.m.n. (CDCl.-J:

%1,25 (s,3H); 1,47 (s, 3H); 4,11 (d, 8,5 Hz, 1H); 4,36 (m,lH); 6,26 (dt, J = 7 e 1,5 Hz, 1H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz Hl); 6,67 (d, J = 9 Hz, Hí); 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,17 (dd, J = 7 θ 2 Hz, 1H); 7,35-7,60 (m, 3H).

Massa exacta C^H., gF^O^N encontrado ' ' 305,1024 j requer 305,1027

EXEMPLO 21

Trans-l,l-dimetil-6-etil-3-(2-oxopiperidíno-l-il)indeno-2-oI

Sob azoto, foi adicionado trans-2-bromo-l.l-dimetil-6-etllin.dano-3-ol (l,0 g) a uma solução do anião 2-piperidona (a partir de 2-piperidona (l,86 g) e t-butóxido de potássio (2,13 g)) ®m N-metilpirrolidinona (l4 ml). A mistura foi agitada durante a noite e uma operação aquosa produziu um óleo (643 mg). Este foi triturado com acetato de etilo/hexano (1:10) para dar o composto referido em titulo p.f. lóo^C (acetato de etilo).

‘ ‘ í- ' /** ''

\ A *11 r.ia.n. (CDC1„):

j ^1,16 (s,3H); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,38 (s,3Ií); 1,80 (m,4n); 2,57 (m,2H); 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 3,13 (m, 2H); 3,5 (bs, 3H); 4,00 (d, J = 9 Hz, llí); 6,13 (d, J = 9 Hz, II I) ; 6,8-7,2 (m, 3H).

IV (nu.jol) \>max cm¹: 3^10, 1630, 1110, 1035, 380, 960, 920, 890, 835.

Massa exacta C^gH^HO^ encontrado 269,1788 (M⁺ - HgO) requer 269,1780

EXEMPLO 22

Trans-6-ciano-l,l-dimetil-3-(2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol

111 OH

NC

X,

-2-bromo-6-ciano-l,l-dimetilindano-3-ol (347 mg) a uma solução do anião de 2-piperidona (preparada a partir de 2-piperidona (650 mg), t-butóxido de potássio (730 mg)) em N-metilpirrolidinona (6 ml). A mistura foi agitada durante a noite e em seguida uma operação aquosa produziu uma goma. Esta foi purificada por cromatografia em silica (áter/metanol (95x5)) para se obter o composto indicado no titulo, p.f. 191²C. (acetato de etilo/hexano ).

*TI r.m.n. (CDCl^) ^1,37 (s,3H); 1,43 (s,3H); 1,87 (m,4H); 2,57 (m,2íl);

3.10 (m,2Il); 4,10 (d, J = 9 Hz, lll); 6,13 (d, J = 9 Hz,1H)j

7.10 (d, J = 7,5 HZ, n-l); 7,43-7,60 (m,2H).

IV (nu.iol)

Òmax cm¹ 3395, 2220, 1620, 1110, 970, 920, 890, 865, 845

EXEMPLO 23

Trans-1, l-dimetil-5-etil-3-(2-piridono-l-il)-indano-2-ol

Uma mistura de trans-2-bromo-1,l-dimetil-5-©tilindano-3-ol (l g; 3,7 mmol), 2-piridona (1,8 g; 19 mmol) e terc-butóxido de potássio (2,08 g;

1S,5 mmol) em N-metilpirrolidinona (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob azotodurante 16 horas, A mistura foi vertida para uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M (70 ml) e extractada com acetato de etilo (2 X 30 ml).

A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 ml), seca (MgSOjj) e concentrada para se produzir um óleo castanl. claro (l g). A cromatografia em silica (acetato de etilo) deu trans-1.l-dimetil-5-etil-3-(2-piridono-l-il)-indano-2-ol como um óleo.

•hi r.m.n. (CDCl^):

^1,19 (t, J = 7,7 Hz, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,36 (s, 3H);

2,58 (q, J = 7,7 HZ, 211); 3,4 (br, 1Η); 4,02 (d, J = 8 Hs, lll); 6,24 (dt, J = 5 Θ 1,4 Hz, 1h); 6,42 (d, J - 8,2 Hz, 111); 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,78 (s, UI); 7,19 (m,2H); 7,28 (m, 1H); 7,38 (m, Hl).

Massa exacta Ο^θΗ^ΝΟ^ requer 265yIW7

Encontrado 265,1463

EXEMPLO 24

5-Cxano-l, l-dimetil-3-/{2-oxopirrolidino-l-il)-metxl7-ind-2-eno

3-Bromonie til-5-ciano-l, 1-dimetxlxnd-2-eno (0,316 g; 1,21 mmol) foi adicionado a uma solução de pirrolidinona (0,112 g; 1,32 mmol) em tetra-hidrofurano (S ml) contendo t-butóxido de potássio (θ,ΐ4$> g; 1,33 mol) e a mistura foi agitada durante 72 lxoras. Foi adicionada água (10 ml) à mistura reaccional que em seguida foi extractada com acetato de etilo» Os orgânicos foram separados, secos (MgSO^) e concentrados em vácuo. Um preparativo de cromatografia de fase em silica (acetato de etilo) produziu 5-ciano-l,l-dxmetxl-3-/{2-oxopirrolxdxno-l-il)-metil7-ind-2-ena (0,16 g; 50%), p.f. 1O2-1O3⁹C.

-Ί5“4i r.m.n. (CDCl^):

(s,ÓH); 2,05 (m,2H); 2,45 (t, J = 8,5 Hz,2H); 3,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,4 (s, 2H); 6,3 (s, 1ΙΣ); 7,4 (d, J = 8 IIz, Hl); 7,5 (dd, J = 8 e 0,5 Hz, Hl); 7,6 (br s, Hi)

Análise θΙΤ^Ιδ^^{0 re}H^uer; C-76,65; ií-6,83; N-10,52$ encon.tradoC-76,87; H-6,34; N-10,51^

EXEMPLO 25

5-Ciano-l, 1-dinie til-3 7t2-pirido.no- l-il)-metil7-ind-2-eno

NC

Ao anião pré-formado de 2-piridona /a partir de 2-piridona (0,067 g; 0,71 mmol) e t-butóxido de potássio (0,077 g; 0,69 mmolj/ em tetra-hidro furano (5 ml) foi adicionado 3-bromoetil-5-ciano-1,1-dimetilind-2-eno (0,l60 g; 0,6l mmol) e a solução foi agitada durante 56 horas e após este tempo foi vertida para água (15 ml) e acetato de etilo (20 ml). Os orgânicos foram separados, secos e concentrados para um áleo incolor. Um pre parativo de cromatografia de fase em silica (3:1 acetato de etilo/hexano) produziu 5-ciano-l,1-dimeti1-3-/(2-piridono-l-il)-metil7-ind-2-eno (θ,1θ g, 59%), p.f. 152-153⁵C.

(CDCl^) :

5^1,3 (s,6n); 5,05 (d, J = 1 Hz, 1H); 6,2 (dt, J = 7,5 e

1,5 Hz, líl); 6,30 (s,lH); 6,65 (d, J = 6 Hz, lil)_; 7,3 (m, 3H); 7,55 (dd, J = 7,5 e 1,5 Hz, 1H); 7,6 (d, J = 0,6 Hz, III).

Análise;

0₁₈ΙΙ_ι6Ν₂0 requer: 0-78,22; H-5,85; H-10,l4% encontrado: C-78,6l; H-5,87; N-9,90%

EXEMPLOS 26 e 27

Tr ans-1,1-dimetil-5-nitro-3-(5-(R)-metil-2-oxopirrolidino -l-il)-indano-2-ol e 1,l-dimetil-5-nitro-3-(5-(R)-metil- 2 -oxopirrolidino-1-i1)-ind-2- eno

Exemplo 26 Exemplo 27

Foi adicionado t-but óxido de potássio (o,378 g; 8,73 mmol) a 5-(R)-metilpirrolidinona (2,31 g; 23,3 mmol) e a solução foi agitada durante 15 minutos e sobre esta foi adicionada uma solução de 1,1-dimetil-2,3-epoxi-5-nitroindano (1,47 g; 7,17 mmol) em DMSO (2 ml) e a solução foi agitada durante 1,5 horas. A reacçãc foi extinta com ácido cloridrico 2M (30 ml) e extractada com acetato de etilo (60 ml). A parte orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml) seca e concentrada em vácuo. A cromatografia em silica (gradiente da eluição 2:1 acetato de etilo/hexano ató acetato de etilo) produziu em primeiro lugar epóxido (l,21 g), seguido por l,l-dimetil-5-nitro-3-(5-(P-)-metil-2-oxopirrolidino-l-il)-ind-2-eno, p.f» 138-9-0, / 07¾ 011-180,8° (0,063 g) e finalmente trans-1.1-dimetil-5-nitro-3-(5-(15-)-metil-2-oxopirrolidino-l-il)-indano-2-ol (0,12 g) comojun par de diastereómeros.

Indanáis (Exemplo 26) h r.m.n. (CBCl.)

V>° e 1,25 (d, J = 6 Hz, total 3H); 1,1 e 1,15 (s, total 3H); 1,4 e 1,45 (s, total 3H); 1,7 (m, 1H); 2,5 (m,3H);

3,5 θ 3,55 (d, J = 5 Hz, total 1H); 4,0 (m, Hl); 4,45 (m, XH); 5,2 e 5,4 (d, J = 8 Hz, total 1H); 7,35 (m, 1H); 7,85 o 7,9 (br s, total lil); 8,15 (m, ÍH).

Indeno: (Exemplo 27) •^I r.m.n. (CDCl^)

V,23 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,4-5 (s,6h); 1,9 (m,lH); 2,6 (ra,

3H); 4,2 (m, III); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 2 Hz, lil); 8,15 (dd, J = 8,2 Hs, Ui).

Análise: C 16^H18^N2°3 ^reQ^uer 0-67,10; 11-6,35; N-9,78/ encontrado 0-67,10; 11-6,44; N-9,66/

EXEMPLOS 28 e 29

Tr ans -1,1-dime t i 1- 5 -nit ro-3-(5-(S)-met i1-2-oxopirro lidino -l-il)-i.ndano-2-ol e l,l-dimetil-5-nitro-3-(5-(s)-raetil-2-ox opirrolidino-1-i1)-and-2-sno

Foi adicionado t-butoxido de potássio (0,300 Si 2,68 mmol) a uma solução de 5-(s)-metil pirrolidinona (θ,3ό8 g; 3,7 mmol) em DMSO (5 ml) e a solução foi agitada durante 10 minutos e nela foi adicionado 1,l-dimetil-2,3-epoxi-5“nitroindano (0,503 g; 2,45 mmol) e a solução foi agitada durante 6 horas. A mistura reaccio nal foi vertida para ácido clorídrico 2M (50 ml) e extract da com acetato de etilo (60 ml), A parte orgânica foi separada, lavada com água (3 X 50 ml)neca e concentrada em vácuo, A cromatografia em silica (2:1 acetato de etilo/hexano atá acetato de etilo) produziu em primeiro lugar 1,1-dimetil-5-nitro-3“/3-(s)-metil-2-oxopirrolidino-l-il7-ind-2-eno (o,O77 g) seguido por trans-1,1-dimeti1-5-nitro -3-/5-(S)-metil-2-oxopiri'^>olidino-l-il7-indano-2-ol (o, 153 g, 21$) como ura. par de diastereómeros.

-80'ã β

Indanóis (Exemplo 28)

4i r.m.n. (CDCl^):

^1,0 e 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H total); 1,1 e 1,15 (s, 3H total); 1,4 e 1,45 (s, 3H total); 1,75 (m, 1H); 2,25 (m, 3H); 3,5 e 3,55 (d, J = 8 Hz, 1H total); 4,0 (m, IEí); 4,45 (m,lH); 5,2 e 5,4 (d, J = 8 Hz, 1H total); 7,35 (m, Kl); 7,85 e 7,9 (br s, XH total); 8,15 (m, 1H).

Indeno (Exemplo 29) “Si r.m.n. (CDCl^):

%1,23 (d, J = 6 l-Is, 3H); 1,45 (s, 6h); 1,9 (m,Kí); 2,6 (m, 3H); 4,2 (m, lll); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, Kl); 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H); 8,15 (dd, J = 8,2 Hz, 1H).

Massa exacta C 16^H 18^N2°3 ^reQuer 286,1317 encontrado

286,1307

EXEMPLO 30

Tr ans-1,1-dime t i1-5-iodo-3-(2-oxopiperidino-1-i1)-indano-2-ol

Trans-2-broHQ-l. 1-dimeti1-5-iodoindano-3-o1 (lg) ©m 1-metilpirrolidona-2-ona (12 ml) foi agitado com 2-piperidona (l,ó g; ló mmol) e terc-butóxido de potássio (l,8 g, ló mmol) à temperatura ambiente e durante ló horas. A mistura foi vertida para ácido clorídrico aquoso 2M (70 ml) e extr₍tada com acetato de etilo (2 x 30 ml). A fase orgânica com· binada foi seca (MgSO^), concentrada e separada por cromatografiaem silica (acetato de etilo/diclorometano (7:3 v/v)) para dar trans-1.1-dimetil-5-iodo-3-(2-oxopiperidino-l-il)-indano-2-ol como um óleo.

4ϊ r.m.n. (CDCl^):

*^1,13 (s, 3H); 1,3ó (s, 3H); 1,73-1,87 (m, 4ll); 2,55 (ra, 211); 3,13 (ra, 2Il); 4,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 4,20 (br, 1H); 6,12 (d, J = 9,3 Hz, ÍH); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,21 (s,lH); 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H).

Massa exacta: C^^H^ylNO requer 367,0^33 (m⁺ - H^O) encontrado 3^7,04ló

1,1-Dimet i1-5-nitroindano-3-o1

A pouco e pouco foi adicionado boro-hidreto de potássio (l,03 g; 19 mmol) a uma solução de 1,l-dimetil-5-nitroindano-3-ona (3,90 g; 19 mmol) em metanol (60 ml) e a solução foi agitada durante 1 hora.

A solução foi concentrada sob vácuo e o residuo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada,lavada com salmoura, seca (llgSO^) e concentrada para um óleo que cristalizou no local, após reposuso (3,76 g, 95%). Uma amostra para análise de 1,l-dimetil-5-nitroindano-3-ol foi obtida por recristalização a partir de óter/hexano, p.f. 88-89°C.

•4 r.m.n. (CDClg)

^)1,25 (s,3H); 1,45 (s,3H); 1,90 (d,d. J = 13 e 6 Hz, Hl);

2,25 (d, J = 7 Hz, IH); 2,45 (d.d., J = 13 õ 6,5 Hz, Hi); 5,35 (rn, Hi); 7,35 (d, J = 8 Hz, Hi); 8,25 (m, 2H):

-83Anál.

Encontrado 0-63,87; H-6,37;

Requer-se 0-63,74; H-6,34;

N-6,83$

N-6,76 $ para

Pr o c e diment o 2

1, l-Dimetil-5-nitroindano-2-eno

Uma solução de 1,l-dimetil-5-nitroindano-3-ol (2,31 g; 11,1 mmol) em benzeno (6o ml) foi aquecida com refluxo num aparelho Dean-Stark na presença de ácido p-toluenossulfónico (150 mg) durante 16 h. Deixou-se arrefecer a solução, secar (MgSO^) e concentrar para se obter o requerido 1, l-diiaetil-5-nitroind-2-ena (l,90 g, 90$) como um sólido, p.f. 6o°C.

•4l r.m.n. (CDCl^):

1,4 (s,6ll); 6,55 (d, J = 6 Hz, Hl); 6,7 (d, J = 6 Ηζ,Ηϊ); 7,45 (d, J = 9 Hz, Hl); 8,15 (m, 2Il).

Anál.

Encontrado 0-69,44; H-5,89; N-7,4-9$

Requerido 0-69,81; H-5,87; Ν-7,4θ$ para

Procedimento 3

1, l-Dimetil-2,3-®poxi-5-nitroind.ano

.A uma soluçãç?i.id©J.Í,l-dimetil-5-nitroind-2-eno Çl,82 g; 9,7 mmol) em diclorometano (4o ml) foi adicionado pouco a pouco ácido m-cloroperbenzóico (2,06 g; 1,1 equiv). A solução foi agitada durante 48 h, lavada com solução saturada de sulfito de sódio e em seguida com uma solução de bicarbonato de sódio, seca (ϊ-lgSO^) e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de silica eluindo com uma mistura de 2:1 hexano/diclorometano deu 1,l-dimetil-2,3-epox±-5-nitroindano (l,76 g; 97%) como um sólido creme, p.f. 5O-53°C.

Sl-r.m.n. (CDCl^):

^1,3 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 3,8 (d, J = 3 Hz, 1h) ; 4,35 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,4 (d, 8 Hz, 1H); 8,25 (d.d.’, J, = 8 e 3 Hz, lrl); 8,35 (d, J = 3 Hz, Hí).

Procedimento 4

6-Nitroindano-l-o1

boro-hidreto de potássio (2,80 g; 52,8 mmol) a uma solução de 6-nitroindano-l-ona (9,4l g; 53,2 mmol) em metanol (2oo ml) durante 0,5 horas. A solução foi agitada durante 2 horas e depois concentrada. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água, e os orgânicos foram isolados, secos (tígSQ^) e em seguida concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia em silica (l:l acetato de etilo/hexano ) produziu 6-nitroindano-l-ol (l,67 g; 81$) como um sólido creme que foi usado sem purificação ulterior.

r.m.n. (CDC1₃):

^2,0 (m, Ui); 2,35 (s, ÍH); 2,55 (m,lH); 2,95 (m, llí);

5,3 (t, J = 6 Hz, ÍH); 7,35 (d, J = 8 Hz, ÍH); 8,15 (dd,

J = 8 e 2 Hz, ÍH); 8,25 (d, J = 2 Hz, IH).

Procedimento 5

6-Nitroind-1-eno

0„N

Uma solução do 6-nitroindano-l-ol (7,45 g; 4l,6 mmol) em benzeno (100 ml) contendo áci do 4-toluenossulfónico (0,5 g) como catalizador foi aquecido com refluxo num aparelho de Dean-Stark durante ló horas. Depois de arrefecer a solução foi diluida com éter (100 ml) e lavada com solução saturada de bicarbonato de . sódio. Os orgânicos foram separados, secos (KgSO^) e concentrados para um sólido castanho. A crornatografia em silica (l:l CHCl^/hexano) produziu 6-nitroind-l-eno (6,35 gj 95$).

*11 r.rn.n. (CDCl^):

$3b5 (brt, 2H); 6,85 (m, 1H); 7,05 (m,lH); 7,7 (d, J = 8Hz, lli); 8,2 (dd, J=S e 1,5 Hz, Ul); 8,35 (d, j = 1,5 Hz UI).

Procedimento 6

1,2-Epoxi-6-nitroindano ^θ2ΒϊΤ/

Foi adiciohàdo ácido 3^-cloro~ perbenzóico (2,89 g; 13 mmol) a uma solução de 6-nitroind -1-eno (l,93 Si 12 mmol) em diclorometano (20 ml) e a solução foi agitada durante 2 dias. A mistura foi lavada, em sequência, com solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de sulfito de sódio e solução saturada de bicarbonato de sódio, seca (lígSO^) e concentrada no vácuo. A cromatografia em silica (3:1 CH^Clg/hexano) produziu 1,2-epoxi-ó-nitroindano (l,82 g; 86%), p.f. 95°C (óter, Iiexano).

*4ϊ r.m.n. (CDCl^):

5,2,95 (dd, J = 19 e 1,5 Hz, 1H), 3,3 (d, J = 19 Hz); 4,2 (brt, J == 1,5 Hz, 1H); 4,35 (br d, J = 3 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 8 Hz, 311); 8,2 (dd, J = 8 e 1,5 Hz, XH); 8,4 (d, J = = 1,5 Hz, líl).

Anál.:

C₉1I₇NO₃ requer C-6l,01; H-3,99; N-7,91%

Encontrado C-ól,lQ; H-3,9^5 N-7,84%

Procedimento 7

Trans-l-asido-6-nitroindano-2-ol

HiOH

À uma solução de 1,2-epoxi-6-nitroindano (5,27 g; 29,8 mmol) em dioxano (80 ml) foi adicionada uma solução aquosa (50 ml) de azida d© sódio (2,87 g; 44,2 mmol). A solução foi agitada durante 20 horas, e em seguida foi extractada com éter. Os orgânicos fo ram separados, secos (l«ígSO^) e concentrados para um óleo amarelo (2,96 g; 46$) que foi usado sem purificação posterior.

*11 r.m.n. (CDCl^):

\2,65 (brs, ltl); 2,95 (dd, J = 16,5 e 6 Hz, Ui); 3,4 (dd, J = 16,5 e 7 Hz, 1H); 4,55 (app 9, J = 6 Hz, Hl); 4,8 (d,

J = 6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 9 Hz, líl); 8,25 (m, 2H).

Procedimento 8

Trans-1-amino-6-nitroindano-2-o1

A uma solução de trans-1-azido-nitroindano-2-ol (2,42 g; 11 mmol) e boro-hidreto de sódio (2,36 g; 62 mmol) em ΊΗΡ em refluxo foi adicionado meta nol (l0 ml), gota a gota, durante 1 hora. A solução foi «

aquecida durante 3 horas mais, arrefecida, diluida c.om salmoura e ezctractada com acetato de etilo. Os orgânicos foram separados, secos (l-IgSO^) e concentrados no vácuo. A cromatografia em silica (CHCl^/5^ Me0H/0,5$ conc. MLj) deu trans -l-amino-ó-nitroindano-2-ol (θ,93 Si ^3/0, p.f* I36-I372C. (3t OAc/hexano).

4l r.m.n. (DMSOg-dg):

^2,1 (br, 2H); 2,7 (dd, J=17 e 7 Hz, líí); 3,2 (dd, J = 1? e 6,5 i-lz, ITT); 4,0 (m, 2H); 5,3 (br, ffi); 7,4 (d, J = 8 Hz, líí); 8,05 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); 8,1 (d, J = 2 Hz, XEí).

Procedimento 9

1,l-Dimetil-5-cianoindano-3-ona

Uma solução de l,l-dimetil-5-aminoindano-3-ona (1,0 g; 5,7 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionada a HC1 conc, (l,4 ml) em água (10 ml) a 0°C. X mistura fria foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (0,44 g; 6,4 mmol) em água (3 ml), ate ter sido obtida uma reacção positiva imediata com papel amido-iodetado. A mistura reaccional foi agitada durante mais 15 min e depois foi adicionada gota a gota a uma solução de cianeto de potássio (l,48 g; 22,8 mmol) e cianeto de cobre (i) (2,03 g; 22,8 mmol) em água (20 ml) mantida a 90^sC. Sm complemento da adição, a mistura reaccional foi aquecida a 90^0 durante mais 25 min., em seguida arrefecida, vertida em água θ extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (MgSO^) e os solventes removidos em vácuo para dar o composto mencionado em titulo como um sólido amarelo (0,9 gj 85%) que foi usado sem puri ficação posterior.

4í r.in.n. (CDOl^):

^1,45 (s,6h); 2,65 (s, 2H); 7,62 (d, J = 9 í-lz, 1H); 7,78 (dd, J = 9 e 2 Hz, líl); 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H).

Procedimento 10

1,l-Dimetil-5-cianoindano-3-ol

de sódio (O,185 g; 4,9 mmol) a uma suspensão com agitação de 1,l“dimetil-5-cianoindano-3-ona (θ,9 g; 4,9 mmol) em etanol (50 ml) a 020 ,e a mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. 0 etanol foi então removido sob vácuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. Os extractos orgânicos foram secos (MgSO^) θ evaporados em vácuo para dar o composto mencionado no titulo como um óleo (o,9 g; 99$)·

r.m.n. (CDC^):

1,22 (s,3H); 1,38 (s,3H); 1,90 (dd, J = 12 e 6 Hz, 1H); 2,40 (dd, J = 12 e 6 Hz, Hl); 3,80 (br s, XH); 5,25 (m,XH);

7,25 (d, J = 9 Hz, Hí); 7,55 (m, 2H).

1, l-Dimetil-5-cianoindano-2-eno

NC

Uma solução do 1,l-dimetil-5-cxanoxndano-3-ol (0,9 g; 4,8 mmol) em benzeno (4o ml) foi aquecida com refluxo num aparelho de Dean-Stark na presença de ácido p-toluenossulfónico (100 mg) durante 16 h. ,A solução foi deixada arrefecer, lavada com solução de hidrogeno-carboneto de sódio e com salmoura, e seca (MgSO^), 0 solvente foi removido em vácuo e o residuo foi cromatografado em gel de sxlica eluindo-se com CHCl^ a 10% em pentano para se obter o composto mencionado no titulo (θ,57 g; 70%).

r.m.n. (CDGl^):

*3)1,30 (s,6ll); 6,40 (d, J = 6 Hz, IH); 6,55 (d, J = 6 Hz, UI); 7,40 (m, 3H).

1,1-Dime t i 1- 2,3 - epoxi - 5-c ianoindano

A uma solução de 1,1-dimetil-5-cianoind-2-e.no (0,57 g; 3,4 mmol) em diclorometano (30 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (0,8 g; 1,1 equiv. ). Após agitação durante 48 h, a solução foi lavada com solução saturada de sulfito de sddio, seca (MgSO^.) e evaporado em vácuo para dar o requerido epóxido como uma goma (0,62 g; 99%).

*11 r.in.11. (CDCl^)· ^1,20 (s, 3H); l,40 (s, 3H); 3,68 (d, J = 3Hs, 1H); 4,22 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8 Ha, Ui); 7,50 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H); 7,6o (d, J = 2 Hz, 3ll).

Procedimento 13

Trans-1,1- dime t i 1 - 3 -me t i lamino - 5 -ni t r o indano - 2 - o 1

Uma solução de 1, l-dimetil-2,3·· -epoxi-5-nitroindano (0,4l g; 2,0 mmol) e metilamina (4 ml) em etanol (100 ml) foi agitada durante 24 h â temperatura ambiente. A solução foi evaporada e recebida em acetato de etilo e extractada com HC1 dil, A fase aquosa foi basificada com solução diluida de NaOBt e extractada com acetato de etilo, A solução orgânica foi lavada com água, seca com HgSO^ anidro, filtrada e evaporada para dar o metilaminoindano como um sólido amarelo (0,30 g; 68$).

Espectro de massa (si) M⁺ em m/s 236.

Procedimento l4

Trans-1, l-dimetil-3-met ilamino-5-cianoindano-2-ol

Uma solução de 1,1-dimetil-2,3-epoxi-5-cianoxndano (0,02 g; 3,35 mmol) e metilamina (l ml) em etanol (30 ml) foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A solução foi evaporada no vácuo. 0 resir duo foi dissolvido em eter e extractado com HC1 dil,· Os extractos aquosos foram basificados com NaOíI e extractados com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada no vácuo para dar o requerido me tilaminoindanol como um sólido (0,2 g), que foi usado directamente na etapa seguinte.

Procedimento 15

1,1-Dimetil-6-trifluorometilind-2-eno

Foi adiciõhádo iòdeto cuproso (4,58 g; 24 mmol) e trifluoroacetato de sódio (3,26 g; 24 mraol) a uma solução d© 6-bromo-l,l-dimetilind-2-eno (1,3^ g; 6 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (6o ml), A mistura reaccional foi agitada sob azoto durante 5,5 horas a XÓO^C deixada arrefecer e em seguida foi-lhe adicionada água e dietilóter. Depois de filtrada usando papel de fibra de vi dro e celite, a fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSO^) e concentrada para dar um liquido castanho volátil (l,6 g) que foi usado sem purificação posterior.

•’ή r.m.n. (CDCl^):

^1,32 (s, 6h); 6,53 (d, J = 6 Hz, Kl); 6,68 (d, J = 6 Hz, III); 7,38 (d, J = 3 HZ, Kí); 7,55 (br d, J = 9 HZ, Kl);

7,6 (br s, Kl),

Procedimento l6

Trans-2-bromo-1,1-dimet i1- 6 -1 r ifluoromet ilindano-3-o1

Uma solução' dá.lj1-dimetil-6-trifXuorometilind-2-eno (6 mmol) em dimetilsulfóxido (12 ml), arrefecida num banho de gelo, foi tratada com N-broraossuccinimida (2,13 g; 12 mmol) e água (0,213 ml; 13,2 mmol), A solução foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, vertida para água e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSO^), concentrada e o produto cru (l,S7 g) purificado por cromatografia em silica (clorofórraio/hexano a 40$). Por cristalização a partir de hexano e por sublimação (1OO°C - 3 mm Hz) foi conseguida uma purificação posterior que produziu trans-2-bromo-l.l-dimetil-6-trifluorometil-indano-3-ol (1,0 g; 55$), p.f. 84-8520.

•h-I r.m.n. (CDCl^):

^.1,25 (s,3H); 1,42 (s, 3H); 2,58 (m, Hi); 4,02 (d, J = 9 IIz, Hl); 5,29 (br d, J = 9 Hz, Hl); 7,43-7,65 (m, 3H).

Massa exacta C^H^P^OBr encontrado 308,0018 requer 308,0024

Procedimento 17

5-Bromo-1,1-dimetilindano-3-ο1

Foi adicionado a pouco θ pouco boro-hidi-eto de sódio (l,84 g; 48 mmol) a uma solução de 1, l-dimetil-5-bromoindano-3-Ona (10,6 g; 44 mmol) em etanol (300 ml) a 5°C e a solução foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente. A solução foi vertida em água (1200 ml) e extractada com diclorometano (3 >< 150 ml). A fase orgânica combinada, foi seca (MgSO^) e concentrada para dar 5-bromo-1,l-dimetilindano-3-ol como um óleo que cristalizou no local (10,14 g; 95%).

*4i r.m.n. (CDClg):

^1,20 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,83 (dd, J = 14 e .6 Hz, Hl) 2,33 (s, lli); 2,36 (dd, J = 14 e 6 Hz, Hl); 5,25 (m, IH); 7,05 (d, J = 8 Hz, Hi); 7,50 (dd, J = 8 e 2 Hz, Hi);.7,60 (d, J = 2 Hz, Hi).

Pr o c e dimento 18

5-Bromo-l,l-dimetilind-2-eno

Uma soluçãô -νίβ' ^bromo-l, 1-dimetilindano-3-ol (10 g; 4l mmol) em tolueno (350 ml) foi aquecida cos refluxo sob azoto num aparelho de Dean-Stark na presença de ácido p-toluenossulfónico (300 mg) durante 2,5 horas, A solução foi deixada a arrefecer, filtrada e concentrada para um óleo castanho. À cromatografia em silica (hexano) deu 5-bromo-l,l-dimetilind-2-eno (7,3 g, 79$) como um óleo incolor.

hl r.m.n. (CDC1_O):

Sjl,25 (s, ÓH); 6,35 (d, J = 5 Hs, III); 6,55 (J = 5 Hz, 1H)

7,15 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,32 (dd, J = 8 Hz, 1H); 7,^3 (d,

J = 2 Hz, III).

Pro c e dimento 19

1, l-Bimetil-5-etilind-2--eno

ΙΑ 5-bromo-l·} l-dimetilind-2-eno (2 g, 3 mmol) em éter de dietilo seco (20 ml) â temperatura ambiente e sob azoto foi adicionado cloreto de bis-(difenilfosfino)etano dquel (li) (47 mg; 0,03 mmol).

Foi adicionado durante 10 minutos brometo de etil-magnósio (3,5 ml de uma solução 3M em éter de dietilo - 10,5 mmol) e a mistura foi aquecida com refluxo durante l6 horas. Depois de arrefecer, a mistura foi adicionada a ácido clorídrico aquoso 2N (10 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extractada com ótex· de dietilo (20 ml); a fase organica combinada foi seca (lígSO^) e concentrada para dar 1,l-dimetil-5-etilind-2-eno (1,54 g; 100/) como um óleo.

4l r.m.n, (CDC1_O):

^1,20 (m,9H); 2,53 (q, J = 8 Hz, 2H); 6,27 (d, J = 5 Hz, III); 6,53 (d, J = 5 HZ, XH); 6,93-7,27 (m, 3H).

Procedimento 20

Trans-2-bromo-1,1-dime til-5-etilindano-3-o1

0H

Et

102-

Foi adicionada N-bromo-succinimida (2,9 g; ló,4 mmol) a uma solução de 1,1-dime til-5-etilind-2-eno (1,42 g; 8,2 mmol) em dimetilsulfóxido (18 ml) e água (0,4 ml), A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, vertida em água (200 ml) e extrac tada com acetato de etilo (100 ml), A fase orgânica foi la vada com água (50 ml), seca (MgSO^) e concentrada para dar trans-2-bromo-l.l-dimetil-5-etilindano-3-ol (2,19 g; 100$) como um óleo que cristalizou no local, após repaso,.

r.m.n. (GDC:

V,°3 (^s, 3H); 1,0ό (t, J = 8 Hz, 3H); 1,20 (s, 3H); 2,50 (q, J = 8 Hz, 2H); 3,7^ (d, J = 8 Hz, ÍH); 3,80 (br s, ÍH) 5,03 (d, J = 8 Hz, III); 7,00-7,20 (m, 3H).

Procedimento 21

1,l-Diraet i1-6-1 rifluoro ac e t ilind-2-eno

103-

XJma mistura de 6-bromo-l,l-dimetilind-2-eno (0,375 g; 1,68 mmol), fita de magnésio (45 mg, 1,88 mmol) e iodo (l mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida com refluxo durante 1 hora até todo o magné sio ter reagido. A mistura reaccional foi em seguida arrefe. cida para 050 foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,26 ml; 1,83 mmol) e a agitação continuou durante mais uma hora. A reacção foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) θ extx*actada com éter. A parte orgânica foi separada, seca e concentrada para um éleo.

A cromatografia em silica (hexano/CH_Cl 9íl) deu 1,1-dimetil-6-trifluoroacetilindano-2-eno (0,196 g; 49$) como um liquido amarelo,

-4-1 r.rn.n. (CDCl^):

(s, 611) · 6,7 (s, 2H); 7,45 (d, J = 8 Hz, Ui); 8,05 (m, 2H).

Procedimento 22

1,l-Dimet±l-6-pentafluoroetilind-2-eno »1θ4-

Uma solução de 1,1-dimetil-6-trifluoroacetilind-2-eno (0,46 g; 19,2 mmol) e de trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,3S ml; 2,83 mmol) em ClI^Clg (10 ml) foi agitada durante 16 horas e em seguida vertida em água. A parte orgânica foi separada, seca e concentrada. A cromatografia em silica (hexano) deu 1,1-dimetil-6-pentafluoroetilind-2-eno (0,296 g; 59$) como um liquido incolor.

r.m.n. (CDC1_O):

j ^1,4 (s,6h); 6,7 (d, J = 5 Hz, lll); 6,8 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,55 (br s, 2I-l); 7,75 (br s, 1H).

Procedimento 23

Trans-2-bromo-l,l-dimetil-6-pentafluoroetilindano-3-ol

pi Br

-105-

Metodo À

A uma solução de 1,l-dimetil-6» -pentafluoroetilind-2-eno (0,285 g; 1,09 mmol) em DMSO (7 ml) foram adicionadas 5 gotas de água seguidas por N-bromo-succinimida (0,425 g; 2,4o mmol) e a solução foi agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida em acetat de etilo (60 ml/água (50 ml) e a parte orgânica foi separada, lavada com água (3 x 50 ml), seca e concentrada em vácuo. A cromatografia do resíduo em silica (CH^Cl/hexano 3:2) deu trans-2-bromo-l.1-dimeti1-6-pentafluoroetilindano-3-ol (o,337 g; 86$) como um sólido branco, p.f. 73-74°C (hexano).

Método B

Uma mistura de iodeto cuproso (7,28 g; 38,3 mmol), pentafluoropropionato de sódio (7,23 g; 38,9 mmol) e 1,l-dimetil-ó-bromoind-2-eno (2,01 g; 9,0 mmol) em Π-metiIpirrolidinona (20 ml) foi aquecida a 170°C durante 5,5 horas. A mistura foi deixada a arrefecer, diluida com éter (150 ml) e filtrada através de uma almofada de celite. A parte sobrenadante foi lavada cora água (3 x x 100 ml), seca e concentrada. 0 1,1-dimeti1-6-pentafluoroetilind-2-eno cru foi dissolvido em DMSO (4o ml) e água (l,5 ml) e foi adicionada N-bromo-succinimida (2,96 g; 16,6 mmol). A solução foi agitada durante toda a noite, diluida com água (150 ml) e extractada com éter (100 ml). Os orgânicos foram separados, lavados com água (3 x 100 ml), secos e concentrados. A cromatografia do residuo em silica, (CIICl^/hexano 3:2) deu trans-2-bromo-l, 1-dimetil-6-pentafluoroetilindano-3-ol (l,28 g; 32$).

64l r.m.n. (CDOl^):

5_}1,25 (s,3H); 1,4 (s,3H); 2,6 (br, 1H); 3,95 (d, J = 9 Hs líl); 5,3 (d, J = 9 HZ, ni); 7,45 (br s, 1H); 7,55 (br s,

Massa exacta C^H^BrF^O encontrado 357,9998 requer 357,9992

Procedimento 24

6-Bromo-l,l-dimetilindano-3-ol

Arrefeceu-se até Q2C 6-bromo-1,1-dimetilindano-3-ona (j. Sraith e M. Massicotte, Org. Prep. and Proc., 10, 123, 1978) (8,5 g; 3^ mmol) em etanol (400 ml). Foi adicionado boro-hidreto de sódio (l,85 gj 49 mmol) durante 15 minutos com agitação. A mistura foi agita da durante 3 Horas, o solvente foi evaporado e foi produzi do o composto mencionado no titulo como uma goma branca (8,6 g; 100%).

107-

r.m.n. (CDCl^):

^1,21 (3,311); 1,38 (s, 3H); 1,78 (s, Hl); 1,83 (dd, J = = 13 e 7 Hz, III); 2,4o (dd, J = 13 e 7 Hz, Hi); 5,23 (t,

J = 7 Hz, 1H); 7,37 (m, 3H).

IV (filme) <imax cm¹: 3210, 1595, 1580, 970, 870, 815, 790, 760.

Procedimento 25

6-Bromo-1,1-dimetilindano-2-eno

Poi dissolvido 6-bromo-X,l-dimetilindano-3-ol (8,6 g) em tolueno (400 ml) e tratado com ácido 4-tolueno-sulfónico (20 mg). A mistura foi refluxada durante toda a noite sob condições Dean e Stark e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio, água e sal moura. A remoção do tolueno deu o composto mencionado no titulo (7,8 S_t 98^).

hí r.m.n. (CDCl^):

^1,29 (s, 6h); 6,4o (d,_s J = 6 Hz, m)· 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,16 a 7, ÓQ (m, 3H).

-108*<. \y

IV (filme) .^;ί/ ' ^mas cm'¹: 304o, 1560, 9hQ, 870, 850, 815, 770, 725

Procedimento 26

1,l-Dimetil-6-etilindano-2-eno

Poi combinado 6-bromo-l,1-dimetilind-2-eno (2,00 g) com magnésio (0,225 g) ©m tetra-hidrofurano seco (THP, 50 ml) sob azoto e houve agitação ate o magnésio ter reagido. Poi adicionado brometo de etilo (1,65 g) seguido por quatro gotas de uma solução de LiCl (850 mg) e cloreto cúprico (l,35 g) em THP (5 ml)₀ A mistura foi agitada durante toda a noite e trabalhado com solução de cloreto de amónio para dar 1,1-dimetil-6-etilind-2-eno (735 mg) contendo algum 1,1-dimetilind-2-eno.

4í r.m.n. (CDCl^):

^1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,32 (s, ÓH)· 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 6,33 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,6$ (d, J = 5 Hz, 1H); 7,0-7,33 (m, 3H).

-109IV (filme)

^max cm¹: 3025, l6l0, 1390, 995, 885, 870, 830, 800, 750, 735.

Procedimento 27

Trans-2-bromo-1,1-dimetil-6-etilindano-3-o1

1,l-dimetil-ó-etilind-2-eno cru do Procedimento 26 foi combinado com DMSO (9 ml), água (ISO mg) e H-bromosuccinimida (l,51 mg) e foi agitado durante toda a noite. Uma manipulação aquosa seguida por cromatografia em silica (acetato de etilo/hexano 1:10) produziu tran.s-2-bromo-l,l-dimetil-6-etilindano-3-ol como uma goma (10,23 g).

k-I r.m.n, (CDOl^):

^1,21 (s, 3H); 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,37 (s, 3H); 2,60 (s, Kl); 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 3,95 (d, J = 8 Hz, III); 5,22 (d, J = 8 Hz, Ui); 7,0-7,4 (m, 3H).

-110-

<Jmax cm¹: 3320, l6oo, l46o, 885, 830, 785, 730

Procedimento 28

6-0 iano-1,1- dime t ilindano-3-ona

ô-^romo-l,l-dimetilindano-3 -ona (500 mg) foi combinado com cianeto cuproso (256 mg) e dimetilformamida (10 ml). A solução foi desgaseada sob azoto e refluxado durante toda a noite» Uma manipulação aquosa deu o composto mencionado no titulo, 342 mg, p.f. 1262c (hexano).

“hl r.m.n. (CDOl^):

^,5 (s,6h); 2,67 (s, 211); 7,7-8,0 (m,3H).

IV ( nujol) <)max cm¹: 2220, 1725, I600, 920, 84o, 745, 730.

-111-

Procedimento 29

6-Ciano-l,l-diraetilindano-3-ol

Agitou-se 6-ciano-l,1-dimetilindano-3-ona (335 mg) com boro-hidreto de sódio (95 mg) em etanol (20 ml) durante três horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo recebido em éter (50 ml) e lavado com água (3 X 25 ml). A evaporação do óter deu o composto.mencionado no titulo como um óleo (338 mg, 100%).

•4l r.m.n. (CDCl^):

^«1,17 (s, 3-1); 1,43 (s, 3H); 1,87 (dd, J = 12 e 7,5 Hz, lrl); 2,05 (s, Hl); 2,47 (dd, J = 12 e 7,5 He, lll); 5,32 (t, J = 7,5 Hz, III); 7,53 (m, 3H).

IV (filme):

<úmax cm”¹: 3310, 2220, 1590, 1580, 970, 870, 815, 790, 760 730

-112-

Procedjmento 30

6-Ciano-1, l-dimetilindano-2-eno

Foi combinado 6-ciano-l,l-dinetilindano-3-ol (338 mg) com tolueno (20 ml) e ácido 4-toluenossulfánico (5 mg), A mistura foi arrefecida sob rofiuxo durante toda a noite em condições Dean, e .Stark. Uma manipulação aquosa produziu o composto mencionado em titulo como uma goma (268 mg; 85%).

r.m.n. (ODCl^):

%1,33 (s,6hJ; 6,65 (m, 2H); 7,2-7,67 (m, 3H).

IV (filme):

<lmax cm¹: 2220, l6l0, 350, 890, 835, 790, 74-0

Procedimento 31

Trans-2-bromo-6-ciano-l,l-dimetilindano-3-ol

Combinou-se 6-ciano-l,1-dimetilind-2-eno (2Ó0 mg) com DMSO (3 ml), água (72 mg) e N-bromo-succinimida (534 mg) e a mistura foi agitada durante a noite. Uma manipulação aquosa produziu o composto mencionado no titulo como uma goma (347 mg; 85$).

4-1 r.m.n. (CDCl^):

^1,15 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 3,62 (bs, 1H); 3,93 (d, J = = 9 Hz, 1TI); 5,20 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,4-7,73 (m, 3H).

IV (filme)

Amas cm¹: 3380; 2220; 1630, 990; S85; 870; 82.5; 750;

Procedimento 32

-Il4-

5-Amino-1,1- dime ti linda.no-3-ona

Uma solução de 1,l-dimetil-5-nitroindano-3-ona (0,94 g; 4,59 mmol) e paládio a 10$ em carbono (0,32 g) em metanol (30 ml) foi hidrogenada até a requerida captação ter sido alcançada. À mistura foi filtrada, concentrada o o produto cru foi purificado* por cromatografia em silica (l:l acetato de etilo/liexano) para se obter 5-amino-l,l-dimetilindano-3-ona. (o,64 g; 80$) p.f. 75-76°C (éter/gasolina).

r.m.n. (ODCl^):

Análise:

σ_ηΗ₁₃ΝΌ requer: 0-75,38; H-7,49; H-7,99$ encontrado: 0-74,64; 1-1-7,42; ΙΙ-8,θ6$

115Procedimento 33

5-Amino-1,l-dimetil-3-metilenoindano

Foi adicionado t-butóxido de potássio (6,θ4 g; 53,9 mmol) a uma solução de brometo de metiltrifenilfosfónio (19,03 g; 53,3 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) a -78 ⁹C. 10 min depois foi adicionado 5-amino-1,l-diríietilindsno-3-ona (4,o6 g; 23,2 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e foi deixada a mistura atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 72 horas; após este tempo foi adicionada salmoura e a solução foi extractada coia éter. Os orgânicos foram separados, secos e concentrados. A cromatografia em silica (CH^Clg) deu 5-amino-1, l-dimetil-3-metilenoindano (3,85 g; 96$) cotão um liquido amarelo.

•4-Ϊ r.rn.n. (CDCl^) %1,4 (s, 6h); 2,75 (t, J = 2 Hz, 2H); 3,7 (hrs, 2H); 5,1 (t, J = 2Hz, Kl); 5,5 (t, J = 2 Hs, Kl); 6,75 (dd, J = 8 e 2 Hs, III); 6,9 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8 Hz, Kí).

Procedimento 3¾

5-Ciano-l, 1-dime til-3-me tilenoindano

A 5-amino-l,l-dimetil-3-m®tilin dano (3,24 g; 18,7 mmol) em água (40 ml) contendo ácido clorídrico concentrado (4,8 ml) e etanol (20 ml) a 020 foi adicionado, gota a gota, nitrito de sódio (1,4 g, 20,2 mmol) em água (lO ml) até que uaa reacção imediata fosse obtida com papel amido-iodado. A mistura foi agitada, a 0°C durante mais 15 minutos e em seguida foi adicionada gota a gota a unia solução aquosa (50 ml) de cianeto de potássio (5,6 g; 83,6 mmol) e cianeto cuproso (7,9 s; 84,5 mmol) a 90°C a uma cedência tal que a temperatura não descesse abaixo dos 70^?C. Depois de a adição estar completa o aquecimento foi prolongado durante mais 20 minutos e a mistura reaccional foi arrefecido e extractada com acetato de etilo. Os orgânicos foram secos, concentrados e cromatografados em silica (CHCl^/liexano 2:1) para dai” 5-ciano-1,l-dimetil-3-metilenoindano (1,62 g; 47$) como um óleo.

hl r.m.n. (CDCl^):

^1,3 (s, 6h); 2,7 (t, J = 2,5 Hz, Kí); 5,15 (t, J = 2 Hz, 1H); 5,5 (t, J = 2,5 Hz, Kí); 7,3 (d, J = 8 Hz, Kí); 7,5 (dd, J = 8 e 1,5 Hz, líl); 7,7 (d, J = 1,5 Hz, ÍH),

-117-

Procedimento 35

5-Ciano-l,1,13-trimetilindano-2-eno

NC

Uma solução de 5-ciano-l,1

-dimetil-3-metilenoindano (0,871 g; 4 ,75 mmol) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) em CH^Cl^ (10 ml) foi agitada durante 7 horas, concentrada e o residuo cromatografado em silica (1:1 CHgO Ig/hexano ) para se obter 5-ciano-l,1,3-t r imet ilind-2-eno (0,77 g; 89/) como um liquido, ’ή r.m.n. (CDCl^):

>1,3 (s, 6h); 2,1 (d, J = 1,5 Hz, 3H)í 6,15 (q, J = 1,5 Hz, lil); 7,3 (dd, J = 7,5 e 0,5 Hz, 1H); 7,5 (m, 2H).

Procedimento 36

3-Bromoetil-5-ciano-l,l-dimetilind-2-eno

NC

Br ^!/4,

118Zs -

Uma solução de 5-ciano-l,1,3~ -trimetilind-2-eno (0,56 g; 3,06 mmol), N-bromo-succinimida (0,609 3; 3,37 mol) e A1BM (10 mg) em tetracloreto de carbono (7 ml) foi irradiado com uma lâmpada de tungsténio de 120 U durante 18 horas. A solução foi deixada a arrefecer, filtrada e concentrada. A cromatografia do residuo em silica (4:1 hexano/acetato de etilo) deu 3-hromoetil-5-ciano-1,l-dimetilind-2-eno (0,50 g; 62%) como um óleo.

r.m.n. (CDClg):

S^l,3 (s, 6h); 4,35 (d, J = 0,8 Hz, 2Ii); 6,5 (brs, Hi);

7,4 (d, J = 8 Hz, IH); 7,55 (dd, J = 8 e 1,5 Hz, IH); 7,7 (d, J = 1,5 Hz, IH).

Procedimento 37

Trans-2-bromo-l,l-dimetil-5-iodoindano-3-ol

Uma mistura de 5-bromo-l,1-dimetilind-2-eno (400 mg; 1,8 mmol), iodeto cuproso (2,13 g, 11 mmol) e iodeto de potássio (3,72 g; 22,4 mmol) em diinetilforraamida (25 ml) foi aquecida a lóOSC durante 18 horas sob azoto. A solução deppis de arrefecida foi vertida em ácido clorídrico aquoso 214 (50 ml) e extractada com éter de

-119-

dietilo (2 X 30 ml), A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de sulfito de sódio e água e seca (MgSQ^) A concentração deu 1,l-dimetil-5-iodoind-2-eno. 0 indeno com (2,3 g) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (18 ml), e água (l ml) e agitado com N-bromo-succinimida (3, 2 g; 18 mmol) à temperatura ambiente durante l6 horas. A mistura foi vertida em água (300 ml) e extractada com acetato de etilo (2 x 75 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 ml), seca (ligSO^) e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (2,4 g) que foi usado sem purificação.

Dados farmacológicos

1. Actividade broncodilatadora (a) Brocodilatação in vitro; preparações de espirais da traqueia do porquinho da índia (cobaia)

Porquinhos da índia machos (3OO-6OO g) foram atordoados por uma pancada na cabeça ® sangrados a partir da artéria carótica. A traqueia foi exposta, dissecada e livre de tecido conjuntivo e transferida para urna solução de krebs oxigenada a 37⁹C.

A seguir, as espirais (2 por traqueia) foram preparadas por corte de todas as traqueias em espiral ao longo dos seus eixos longitudinais e em segui da por divisão destas espirais longitudinalmente. Cada preparação foi montada, usando fio de seda, num banho de orgãos de 10 ml cheio com solução de krebs a 37^SC e borbulhado com

-120-

C0₉ a 5$ coo 0₉. A tensão de repouso das preparações foi regulada para 2 g as mudanças na tensão muscular foram monitorizadas isometricamente por meio de uma força UFI (2 oz) e o transdutor de deslocamento (Ormed Ltd) foi ligado uma caneta de gravação Linseis. Todas as preparações foram deixadas a equilibrar durante 6o minutos. Durante este período de equilibração as preparações foram lavadas por deslocamento para cima com intervalos de 15 minutos e, se necessário, a tensão de repouso foi reajustada para 2 g usando um sistema micr©manipulador mecânico.

Uma vez tenha sido obtida uma tensão de repouso constante, as preparações receberam cumulativamente doses do composto de teste (1θ” - 2 x 1θ^ϊ·ί) e finalmente uma relaxação máxima foi atingida pela adição de isoprenalina 10 Μ. A queda na tensão evocada pelo composto de teste foi expressa como uma percentagem da relaxa~ -3 çao total evocada na presença de isoprenalina 10 M.'

Foram em seguida feitas as apropriadas curvas d© concentração - relaxação e foram obtidos valores para potência (ΐΟ^θ) e eficácia (Actividade Intrínseca, A.I.).

A composição da solução de krebs á: cloreto de sódio 118,07 mM, hidrogeno-carbonato de sódio 26,19 mM, cloreto de potássio 4,68 mM, ortofosfato de potássio 1,18 iriM, sulfato de magnésio hepta-hidr&tado

1,8 mM e cloreto de cálcio 2,52 mH; pH ca. 7,45.

-121Resultados

Exemplo N5 In vitro ΙΟ^θ (lí) Agi,

26 27

3,1 X 10-6	0,88
3,9 x 10-7	0,89
2,78 x 10~⁶	0,94
3,5 x 10-7	0,91
8,7 x 107	0,95
2,0 χ IO⁶	0,81
5,3 x IO^-6	0,77
1,3 x IO⁵	0,59
8,55 x 10-6	0,89
3,75 x IO^-6	0,76
2,60 x 10-6	0,92
1,4 x IO^-5	0,59
2,6 x 10-7	0,98
1,2 x 10-6	0,93

2. Actividade anti-hipertensiva

Actividade depressora da pressão sanguínea

Pressões sanguíneas sistólicas foram registadas por uma modificação do método purão da cau da (”cuff tail) descrito por I.M. Claxton, M.G. Palfreyman ΪΪ.ΪΊ. Poyser, R.L. TJliiting, European Journal of Pharmacology 371 179 (1976). Um gravador WU BP, modelo 8005 foi usado para mostrar pulsações. Antes de todas as medidas, os ratos foram colocados num ambiente aquecido (33,5 - O,5⁹C) antes

da transferência para uma gaiola.. Cada determinação de pressão sanguinea resultou da média de pelo menos 6 leitu ras. Os ratos espontaneamente hipertensos (idades de 12-18 semanas) com pressão sanguinea sistólica ^>180 mmHg fo ram considerados hipertensos.

123 ί'Ζ¹

-

Resultados

Composto do Exemplo	dose (mg/kg)	Tempo após a dose (h)	% mudança na P.S.sistólica	P.S. inicial
No.	p.o.			(mm Ho)
1	10	1 2	—48 ± 4(n—4) 27c + 7 -49 ± 6(n-3)
		4	-42 ± 4(n=6)
		6	-30 ± 4(n=6)
3	1	1	-33 ± 5	(n-5) 276 ±
		2	-17 ± 3	(Π-4)
		4	-22 ± 4	(n-6)
		6	-19 ± 5	(n=6)
5	1	1	-40	(n-l) 262 ±
		2	-43	(n-l)
		4	-43 ± 4	(n-l)
		6	-31 ± 5	(n-5)
6	1	1	-18 ± 3	276 ±
		2	-18 ± 3
		4	-13 ± 3
		6	- 9 ± 2
7	1	1	-31 ± 3	244 ±
		2	-22 ± 4
		4	-20 ± 4
		6	-12 ± 6
8	1	1	-12 ± 5	269 ±
		2	-15 ± 3
		4	-26 ± 8
		6	-21 ± 2
9	3	1	-12 ± 2	238 ±
		2	-16 ± 3
		4	-14 ± 4
		6	-11 ± 2

Nenhuns efeitos toxicológicos foram indicados em qualquer dos testes acima mencionados.

I

REIVINDIOAÇ ÕE S

X“. - Processo para a preparação do um composto de fórmula (i):

ou, quando apropriado, de um sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável em que:

A representa C=X, em que

X representa oxigénio ou enxofre, ou A representa uma ligação;

Y representa N ou Ν⁺-θ ou uma parte CRg em que Rg é como está a seguir definido;

R^ e Rg independentemente representam hidrogénio ou alquilo; ou R^ e Rg conjuntamente representam uma parte C^^polimetileno; R^ representa hidrogénio; hidroxilo, alcoxilo ou aciloxilo e R^ é hidrogénio ou R^ e R^ conjuntamente representam uma ligação; quando A representa^C=X, então Rçj é hidrogénio; alquilo facultativamente substituido por um ou mais grupos ou átomos seleccàonados de entre halogéneo hidroxilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo ou um seu éster ou amida, amino, monoalquilamino ou dialquilamino; alcenilo; amino facultativamente substituido por um grupo alquilo ou alcenilo ou por um grupo alcanoilo facultatxvaniente substituído por um máximo de três halo-afomos, por um grupo fenilo facultativaraente substituído por alquilo, alcoxilo ou halogénio; arilo substituído ou não substituído ou hetero-arilo substituído ou não substituído; e Rg representa hidrogénio ou alquilo; ou R~ e Rg conjuntamente repre# ^Ό X 2 X sentam uma cadeia de ligação de fórmula -A -A sendo A ligado ao átomo de azoto da parte -N-A- e sendo A ligado ao grupo A na referida parte, e em que A¹ representa um 2 grupo metileno substituído ou não substituído, A representa 2 ou 3 membros de ligação, representando um dos membros de ligação, facultativamente 0, S ou NR e representando um dos outros membros de ligação independentemente, um grupo metileno substituído ou não substituído; R representa hidrogénio, alquilo, alcanoilo, fenil-C^ ^-alquilo, ariloarbonilo em que o grupo arilo pode ser substituído ou não substituído; ou R é hetero-arilcarbonilo mono- ou bi-cxclico; quando A representa uma ligação, então R^ e Rg conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formara um anel heterocxclxco insaturado contendo 5 a 7 átomos em anel átomos em anel estes que compreendem até 2 átomos mais de azoto e um átomo de carbono, senti) o átomo de carbono substituído com ou um grupo oxo ou um grupo tioxo sendo os restantes átomos em anel substituídos ou não substituídos;

Ry e Εθ são, cada um independentemente, escolhidos a partir de uma classe constituída por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcoxilo, C^gCiclo-alquilo, hidroxilo, nitro, ciano, halo, formilo, carboxilo, um grupo de fórmula R^aT^X-, R^bR^CNT-, Κ®Λη-, R^dCO.O-, R^dOS.O-, R^d(OH)CHR^d(SH)CH-, R^dC(=N,0H)-, R^dG(=N.NH₂)- ou alcenilo facultativamente substituído por alquilcarbonilo, nitro ou ciano, desde que quando Y ó CR_r então pelo menos ou R~ ou R_Q não ó hidrogénio; R representa R ou R^a0- e R^a representa alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído ou hetero-arilo substituído ou não substituído, sendo os substituintes opcionais para R até 3 substituin tes escolhidos de entre alquilo, alcoxilo, halo, halo-alb c quilo, nitro e ciano; R e R cada qual independentemente representam hidrogénio, alquilo ou alquilcarbonilo;

2

T representa uma ligação ou T , T representa -CS- ou T 2

T representa -CO-, -S0- ou -SO^-; e p representa zero ou o número inteiro 1, caracterizado por compreender:

i) para a preparação de compostos de fórmula (i) em que p representa zero e A representa C=X, a acilação de um composto de fórmula (li):

(II) em que, Y representa Y ou um grupo convertivel em Y. R, 1 1

R₉ são como anteriormente foram definidos, R„ ó hidro** ' ' 1 z z xilo, alcóxido ou aciloxilo, Rg ó hidrogénio ou alquilo e R?¹ representa R? ou um grupo ou átomo convertivel em Ri^·

a) com um agente de acilação de fórmula (llí): ^R10-00-L₁ (III)

-X

em que ó um grupo separável, e é hidrogénio, alquilo, substituido ou não substituido, em que os substituintes são como anteriormente foi definido para R^í amino facultativamente substituido como anterior mente foi defin±d<j> para R^; alcenilo ou arilo ou hetero-arilo facultativamente substituídos como anteriormente foi definido para R^, ou um grupo convertivel em R_K como anterior mente foi definido, e depois disso, quando R ó hidrogénio, e R-_n ó X CH₂(CH₂)_z, em que z é 2 ou 3 © X ó um grupo separável, se ciclizar o composto resultante;

b) com um composto de formula (iv)

X=C=N,R_1;l (IV ) em que R^^ ó hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcanoilo facultativamente substituido por um máximo de três halo-átomos, ou fenilo facultativamente substituido por alquilo, alcoxilo ou halogénio; e X ó oxigénio ou enxofre, e depois disso, quando R^ ó hidrogénio, se converter facultativamente R·^; ou ii) para a preparação de compostos de fórmula (i) em que p representa zero e A representa C=X e R- e Rz conjuntamente ** - Φ 1 2 representam uma cadeia de ligação de fórmula -A-A - como foi atrás definido em relação à fórmula (i), se fazer reagir um composto de fórmula (v):

(V) em que R- e R? são os anteriormente definidos em relação à fórmula (i) e Ry e x são os anteriormente definidos em relação à fórmula (li), com uma forma activada de um composto de fórmula (VIA):

R₁₃NHCOR₁₂ (VIA):

em que R^₂ e R^ conjuntamente ligação de fórmula -A^-A^representam uma cadeia de iii) para a preparação de compostos de fóxmula (i) em que p representa zero e A representa uma ligação e R^ e R^ conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam o anel heterociclico insaturado definido atrás se fazer reagir um composto de fórmula (v) como atrás definido com uma forma activada de um composto de fórmula (VIB):

r₆*nhr₅‘ (vib) em que R^’ e R^’ formam um anel heterocíclico insaturado como foi definido atrás a respeito das variáveis R^ e Rg, ou

130»

xv) para a preparação de compostos de fórmula (i) em que p representa 1, se fazer reagir um composto de fórmula (Vil):

(VII) em que R- e R„ são os definidos em relação à fórmula (l), ^{A Z} 1 Y represanta Y ou ura grupo convertivel em Y, R~ representa Ry ou um grupo convertivel em Ry e R representa um grupo separável, com um composto de fónnula (VIII): r₆-nh-a-r₅ (VIII) ou uma sua forma activada, em que R^, Rg e A são os definidos em relação à fórmula (i); ou

v) se fazer reagir um composto de fórmula (x), como atrás foi definido, com uma base para preparar um composto de fórmula (v) atrás definida e depois disso se fazer reagir o composto de fórmula (v) in sxtu com um composto de fórmula (VIA) ou (VIB) como foram descritos atrás respectiva mente na reacção ii) ou na reacção xii):

e depois disso, se requerido, se levar a cabo um ou mais dos seguintes passos facultativos:

(a) a conversão de um composto de fórmula (i) num outro composto de fórmula (l)^ (b)

131

(b) a conversão de Y em Y;

Μ 1 (c) a conversão de Ry em R^;

(d) a formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (i);

25. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (l) era que Y é CRg, um de entre R? e βθ é hidrogénio e o outro ó escolhido de entre alquilo substituído ou não substituído, alcoxilo, C₃_gCiclo-alquilo, hidroxilo, nitro, ciano, halo, fortnilo, carboxilo, um grupo de fórmula R^aT¹-, R^bR°NT-, R^aT²NH-, R^dCO,O-,

R^dCS,O-, R^d(OH)CH-, R^d(SH)CH-, R^dC(=N,OH)-, R^dC(=N,NH₂)ou alcenilo facultativamente substituído por alquilcarboa b c 12 nilo, nitro ou ciano, em que R , R , R , T,T e T são como os definidos em relação à fórmula (i).

3&. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (i) em que um de entre R? e Rg ó hidrogénio e o outro e escolhido de entre uma classe constituida por G^_^alquilçarbonilo, ^alcoxicarbonilo,

C^^alquilcarboniloxilo, C^^alquil-hidroximetilo, nitro, ciano, cloro, trifluorometilo, ^alquilsulf inilo, galquilsulfonilo, C^galcoxisulfinilo, C^galcoxisulfonilo, Ci^alquilcarbonilamino, C^^alcoxicarbonilamino, ^alquiltiocarbonilo, C^^^alcoxitiocarbonilo, galquiltiocarboniloxilo, C^galquiltiometilo, formilo ou aminossulfinilo aminossulfonilo ou aminocarbonilo, sendo a parte amino facultativamente substituída por um ou dois grupos ^al132Ltro ®2

iilo, ou C^galquilsulfinilamino, C^^alquilsulf onilamino,

Claims

_L ^alcoxissulfinilamino, ou C^galcoxissulfonilamino ou ;enilo terminalmente substituido por C^^alqui lcarboni lo, ^o ou ciano, ou -C(C^_g alquil)NOH ou ~C(C₁_₍z alquil) »♦
4&. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, earacterizado por se preparar um composto de fórmula (i) em que:

A representa C=X, em que

X representa oxigénio ou enxofre, ou A representa uma ligação;

Y representa N ou Ν⁺-θ” ou uma parte CRg em que

Rg ó como definido abaixo;

^R1 ^e ^2’ dⁿd®pondentemente, representam hidrogénio ou C^^alquilo; ou R^ e R^, conjuntamente, representam uma parte C₂ ?polimetileno;

R^ representa hidrogénio, hidroxilo, ^alcóxilo ou aciloxilo e R^ ó hidrogénio ou R^ e R^ conjuntamente representam uma ligação; quando A representa C=X, então R^ ó hidrogénio; C^g alquilo facultativamente substituido por halogênio, hidroxilo, C^_galcoxilo, C^galcoxicarbonilo, carboxilo ou amino facultativaraente substituido por um ou dois grupos C^_^alquilo independentes; ou C^^^alcenilo; ami·· no facultativamente substituido por um grupo ^alquilo ou Cg^alcenilo ou por um grupo C^ ^alcanoilo facultativamente substituido por até três halo-átomos, por um grupo fenilo facultativamente substituido por C^_^alquilo, C^^al·· cóxido ou halogênio; ou anilo ou hetero-arilo, sendo ambos facultativamente substituidos por um ou mais grupos ou átomos escolhidos de entre uma classe constituída por ^alquilo, C^_galcóxido, hidroxilo, halogênio, trifluorometilo, nitro, ciano, 0^.-12 ^aci^o carboxilico, ou amino ou aminocarbonilo facultativamente substituido por um ou dois grupos

-133-

C alqui lo; e

Rg representa hidrogénio ou C .^galquilo; ou R^ e Rg conjuntamente representam -CHg-ÍCHgem que men são 0 a 2 tal que m+n ó 1 ou 2 e Z é GII^, O, S ou NR em que R ó hidrogénio, G^ ^alquilo, Cg^alcanoilo, fenil alquilo, naft i lcarboni lo, feni lcarboni lo ou benzilc arboni lo facultativamente substituídos no anel fenilo ou naftilo por um ou dois de entre C^_galquilo, C^_galeóxido ou halogénio; ou R ó hetero-arilcarbonilo mono- ou bi-cíclico; quando A representa uma ligação, então R^ e Rg conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico insaturado contendo 5 a 7 átomos em anel, átomos em anel esses que compreendem até 2 átomos de azoto adicionais e um átomo de carbono, sendo o átomo de carbono substituido com um grupo oxo ou um grupo tioxo sendo os restantes átomos em anel substituídos ou não substituídos; quando Y é N ou N⁺-0 , Ry ó hidrogénio ou, quando Y e CRg, ou um de entre R^ e Rg ó hidrogénio e o outro é escolhido de entre uma classe constituída por C^galqui lcarboni lo, C^galcoxicarbonilo, C^_galquilacrboniloxi lo, C^galquil-hidroximetilo, nitro, ciano, cloro, trifluorometilo, C ^galqui Isulfini lo, C^galquilsulfonilo, C^^galcoxisulfinilo, galcoxisulfonilo, G^ galquilo arboni lamino, C gale oxi c arboni lamino, C^galquil-tiocarbonilo, C^_galcoxitiocarbonilo, C^galqil-tiocarboniloxilo, C^_galquil-tiometilo, formilo ou aminossulfonilo, aminossulfonilo ou aminocarbonilo, sendo a parte amino facultativamente substituída por um ou dois grupos C^_galquilo, ou C^galquiIsulfini lamino, galquilsulfonilamino, C^_galcoxissulfinilamino ou C^galcoxissulfonilamino ou etenilo terminalmente substituido por galquilcarbonilo, nitro ou ciano, ou -C(G₁_galquil)NOH ou -CÍC^gal quil)NNH₂; ou um de entre R? e R_g ó nitro, ciano ou C^^alquilcarbonilo e o outro é metoxilo ou amino facultativamente substituido por um ou dois galquilo ou por ^alcanoilo; ou R? ó hidrogénio e Rg é galquilo ou 0^ θοίοίο-alquilo.
5-. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (i) em que R- e Rz conjunΪ 2 ° 1 tamente representam uma cadeia de ligação -A -A -, A representa um grupo metileno substituido ou não substituido e A representa um grupo ou -CHgCHgCH^-.
6&. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (l) em que R^ e Rg conjuntamente representam a parte -CH_O-(CH_O) -Z-(CEL) .
7^&. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se pre parar um composto de fórmula (l) em que a parte R^.N.CX.Rg representa pirrolidonilo ou piperidonilo.
8^. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (l) em que o anel heterocíclico insaturado representado pela parte Rg.N.R^ inclui 5 ou 6 átomos em anel.
9®. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (i) em que A representa uma ligação e a parte Rg.R.R^ representa um grupo piridonilo substituido ou não substituido ou tiopiridonilo substituido ou não substituido.
10- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar ura composto de fórmula (i) em que o grupo piridonilo ó ura grupo 2-piridon-l-ilo.

135- llâ. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (i) em que p representa zero.
12a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (i) escolhido de entre um grupo constituído por:

cis-l,l-dimetil-5-nitro-3-(2-oxopirrolidin- l-il)indaa-2-ol· trans-l,1-dimetil-5-nitro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)indan-2~ -ol;

trans-l, 1-dimetil-5~nitro-3-(2-oxopiperidin~l-il)indan-2-ol

1.1- dime til-5-nitro-3-(2-oxopiperidin-1-i1)|nd-2-eno j

1.1- dimetil-5-nitro-3-(2-piridon-l-il)ind-2-eno;

trans-l,1-dimetil-5-nitro-3-(2-piridon-1-il)indan-2-ol; trans-5-oinao-l,1-dimetil-3-(2-piridon-l-il)indan-2-ol; 5-ciano-1,1-dimetil-3-(2-piridon-1-il)ind-2-eno;

trans-5-amino-1,1-dime til-3-(2-piridon-1-il)indan-2-o1;

trans-l-N-(4-fluorobenzamido)-6-nitroindan-2-ol;

trans-1-N-(4-clorobutirilamido)-6-nitroindan-2-o1;

trans-6-nitro-1-(2-oxopirrolidin-1-il)indan-2-o1;

trans-3-(4-fluorobenzoi1-N-metilamino)-l,1-dimeti1-5-nitroindan-2-ol;

trans-3-(4-fluorobenzoil-N-metilamino)-l,1-dimetil-5-cianoindan-2-ol;

trans-1,1-dime ti1-3-(2-oxopiperidin-1-i1)-6-trifluoromet i1indan-2-ol;

1.1- dimeti1-3-(2-oxopiperidin-1-il)-6-trifluorometilindan-2-eno;

trans-1,l-dxmetxl-5-etil-3-(2-oxopiperidin-l-il)xndan-2-ol;

trans-1,l-dimetil-6-pentafluoroetil-3-(2-oxopxperidxn-l-xl) indan-2-ol;

1.1- dimetil-6-pentafluoroetil-3-(2-oxopiperidin-l-il)ind-2-eno;

trans-1, l-dimetil-3-(2-piridon-l-il)-ó-tr±f luorometilindan-2-ol;

trans-1, l-dxmetil-6-etxl-3-( 2-oxopiperidin- 1-il )indan-2-ol;

trans-6-ciano-1,l-dimetil-3(2-oxopiperidin-l-il)indan-2-ol;

trans-1,l-dimetil-5-et11-3-(2-pirxdon-l-il)indan-2-ol;

5-cxano-l,1-dimetil-3-/{2-oxopirrolidin-1-il)metil7ind-2-eno;

5-ciano-1,1-dimet x1-3- /{2-piridon-1- i 1 )me til/ind-2-eno;

trans-1,l-dimetil-5-nitro-3-(5-(R)-meti1-2-oxopirrolidin-1-il)xndan-2-ol;

1, l-dimetil-5-n±tro-3- (5- (R)-metil-2-oxopirro lidin- 1-il )ind·· -2-eno;

trans-1,l-dimetil-5-nitro-3-(5-(s)-metxl-2-oxopxrrolxdin-l-xl)xndan-2-ol;

1.1- dimeti1-5-nitro- 3 - (5 - ( s) - me t i 1- 2 - ox opir r olidin-1-il)ind · -2-eno; e trans-1,l-dxmetxl-5-iodo-3-(2-oxopiperidin-1-il)xndan-2-ol; ou um seu sal farmacêúticamente aceitável ou um seu solvato farmacêúticamente aceitável.
13-· - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto de fórmula (i), ou um seu sal far-