FI95250B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95250B FI95250B FI903704A FI903704A FI95250B FI 95250 B FI95250 B FI 95250B FI 903704 A FI903704 A FI 903704A FI 903704 A FI903704 A FI 903704A FI 95250 B FI95250 B FI 95250B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chromene
- dimethyl
- formula
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XKDRILMVFVCNQH-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O XKDRILMVFVCNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005479 oxodihydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- NWWWHCCHHJQISH-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C#N)OC2=C1 NWWWHCCHHJQISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical class O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTMLASSOUFCNU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O GPTMLASSOUFCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGOFIHTVTVAKPD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1CCCC1=O JGOFIHTVTVAKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOZPPZBWMEFAF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-acetyl-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C(CO)=C1N1CCCC1=O OZOZPPZBWMEFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWDHEZQENMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O IDWDHEZQENMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWZYPZBXZTMAY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O YNWZYPZBXZTMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMDNMPOOZKCELP-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1CCCC1=O WMDNMPOOZKCELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJZBMHYUMPEAD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1CCCC1=O SFJZBMHYUMPEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZCFFLQMHWHCM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-4-(3-oxocyclopenten-1-yl)oxychromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1OC1=CC(=O)CC1 GFZCFFLQMHWHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIOTVBNVSLDOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1OC=1C=CNC(=O)C=1 UDIOTVBNVSLDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTDLYPFJJSRAN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1OC=1C=CC(=O)NN=1 KVTDLYPFJJSRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURPJGZXBHYNEM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]propyliminomethyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C=NC(C)CN=CC1=CC=CC=C1O RURPJGZXBHYNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)CCC2=C1 PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLURSJXCYAUVJU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1CCCC1=O KLURSJXCYAUVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIBYPIAFMFEFT-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(3-oxocyclopenten-1-yl)oxychromene-6-carbonitrile Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1OC1=CC(=O)CC1 ALIBYPIAFMFEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDMCSGNKABTGF-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]chromene-6-carbonitrile Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1OC=1C=CNC(=O)C=1 LXDMCSGNKABTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXPLNZKVYQZGR-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]chromene-6-carbonitrile Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1OC=1C=CC(=O)NN=1 NZXPLNZKVYQZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKBADUJJJHRHV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]oxy-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1OC=1C=CC(=O)NN=1 WMKBADUJJJHRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPXXBMEHXJJSO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]oxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1OC1=CC(=O)CC1 YWPXXBMEHXJJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEUXHBAQHWSPQW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-bromo-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]oxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1CO)OC1=CC(CC1)=O)Br)C SEUXHBAQHWSPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPBGDRLUMEJRD-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O IFPBGDRLUMEJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRTALXYPZAWGGZ-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carboxamide Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(N)=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O SRTALXYPZAWGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXRKLFUOLPVRIB-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1C=O)N1C(C=CC=C1)=O)C(=O)O)C FXRKLFUOLPVRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVRUOTMBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1CCCC1=O GVRUOTMBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWQNOJNEBXHKU-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethyl-4-(3-oxocyclopenten-1-yl)oxychromene-6-carbonitrile Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1OC1=CC(=O)CC1 XRWQNOJNEBXHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFMZXQGTVOGRN-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]chromene-6-carbonitrile Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1OC=1C=CNC(=O)C=1 LSFMZXQGTVOGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBHHMXQJOKUYIA-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]chromene-6-carbonitrile Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1OC=1C=CC(=O)NN=1 BBHHMXQJOKUYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGSSDIPLKZFDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-2,2-dicarbaldehyde Chemical compound C(=O)C1(OC2=CC=CC=C2C(=C1)N1C(C=CC=C1)=O)C=O SPGSSDIPLKZFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNSODJSLPLTAL-UHFFFAOYSA-N 4-[6-bromo-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]oxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1OC=1C=CNC(=O)C=1 MQNSODJSLPLTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUSCJCSHIBKID-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(Br)=C(C=O)COC2=C1 FMUSCJCSHIBKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUDPOIZQIKWQH-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C(C=O)=C1N1C=CC=CC1=O QWUDPOIZQIKWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDWMCBBRFJYTM-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]chromene-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C(C=O)=C1OC=1C=CC(=O)NN=1 JGDWMCBBRFJYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDHYVBZJNIVMSR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O SDHYVBZJNIVMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWIRJYNKWOISL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1CCCC1=O DDWIRJYNKWOISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLPWMJEFWTFJU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1OC=1C=CNC(=O)C=1 RBLPWMJEFWTFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KSGBTQOEBQCIHO-UHFFFAOYSA-N C(Cl)(Cl)Cl.CC1(OC2=CC=C(C=C2C(C1)=O)C#N)C Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.CC1(OC2=CC=C(C=C2C(C1)=O)C#N)C KSGBTQOEBQCIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLIGZONRRCNMI-UHFFFAOYSA-N C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C(CO)=C1OC=1C=CNC(=O)C=1 Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C(CO)=C1OC=1C=CNC(=O)C=1 BOLIGZONRRCNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOCTAOWPOPJPT-UHFFFAOYSA-N CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1C=O)C1=CC(CC1)=O)Br)C Chemical compound CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1C=O)C1=CC(CC1)=O)Br)C PTOCTAOWPOPJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKMYGMBBSBZFLY-UHFFFAOYSA-N CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1CO)OC1=CC(CC1)=O)C(C)=O)C Chemical compound CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1CO)OC1=CC(CC1)=O)C(C)=O)C UKMYGMBBSBZFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDJOBSYVVEJGH-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=C(C(OC2=CC=C1C(=O)OC)C)C=O)N1C(C=CC=C1)=O Chemical compound CC1=C2C(=C(C(OC2=CC=C1C(=O)OC)C)C=O)N1C(C=CC=C1)=O KLDJOBSYVVEJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N Maleic hydrazide Chemical compound OC1=CC=C(O)N=N1 BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPFQCQKKJXZSC-UHFFFAOYSA-N O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1OC=1C=CC(=O)NN=1 Chemical compound O=CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1OC=1C=CC(=O)NN=1 SPPFQCQKKJXZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical group [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GVGLHWYULXOHRK-UHFFFAOYSA-N chromen-2-ylidenemethanone Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=C=O)OC2=C1 GVGLHWYULXOHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GQDMNRFELPHIKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(CO)=C1N1CCCC1=O GQDMNRFELPHIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHDGHPRRMEQKU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(3-oxocyclopenten-1-yl)oxychromene-6-carboxylate Chemical compound CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1CO)OC1=CC(CC1)=O)C(=O)OC)C LDHDGHPRRMEQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYQMCOHRWZWNG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]chromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(CO)=C1OC=1C=CNC(=O)C=1 LVYQMCOHRWZWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDUOWICXSACRHT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(C=O)=C1N1CCCC1=O ZDUOWICXSACRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYRYKBKCCLZOC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]chromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(C=O)=C1OC=1C=CNC(=O)C=1 WTYRYKBKCCLZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYLXFWZUSKQQE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]chromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(C=O)=C1OC=1C=CC(=O)NN=1 YBYLXFWZUSKQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRJKNLNKHWPETM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-6-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C(CO)=C1N1C=CC=CC1=O JRJKNLNKHWPETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVQQLJWONZGRI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-6-yl]formamide Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(NC=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O MLVQQLJWONZGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- USHRADXTTYICIJ-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-diol Chemical compound OC1=CN=C(O)C=N1 USHRADXTTYICIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
! 95250
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kro-maanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi,
joilla on kaava I
^ r4-z jossa 15 R1 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R3 on CHO tai CH2OH, R4 on oksodihydropyridyyli- tai oksodihydropyridat-sinyyliryhmä, 20 R5 on H tai CN, R6 on H, ja Z on O tai sidos, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön tehtävänä oli löytää arvokkaita ominai-25 suuksia omaavia yhdisteitä, erityisesti sellaisia, joita • · voidaan käyttää lääkkeiden valmistuksessa.
Havaittiin, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat hyvin siedettävissä ja omaavat arvokkaita farmakologisia ominai-30 suuksia. Niinpä niillä on vaikutusta sydän- ja verisuoni-: järjestelmään, jolloin pienillä annoksilla voidaan yleensä havaita selektiivinen vaikutus sepelvaltimojärjestelmään ja suurilla annoksilla verenpainetta alentava vaikutus. Sepelvaltimojärjestelmässä ilmenee esim. vastuksen piene-35 nemistä ja virtauksen kasvua vaikutuksen sydäntaajuuteen • • · 2 95250 pysyessä pienenä. Lisäksi yhdisteillä on osoittautunut olevan relaksoiva vaikutus erilaisiin sileälihaksisiin elimiin (maha-suoli, hengitysjärjestelmä, kohtu). Yhdisteiden vaikutukset voidaan määrittää tunnettujen menetel-5 mien avulla kuten on kuvattu esim. julkaisuissa EP-A1-76075, EP-A1-173848 tai AU-A-45547/85 (Derwent Farmadoc nro 86081769) sekä K.S. Meesamann ja muut, Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770 - 1776. Sopivia koe-eläimiä ovat esim. hiiri, rotta, marsu, koira, kissa, 10 apina tai sika.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkeaineina ihmis- ja eläinlääkinnässä. Lisäksi niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääkeaineiden valmistuksessa.
15 Esitetyissä kaavoissa R1 ja R2 merkitsevät edulli sesti haarautumatonta, 1-6, edullisesti 1-4, erityisesti 1, 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmää, yksilöiden edullisesti metyyliä, lisäksi edullisesti etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, li-20 säksi edullisesti sek-butyyliä, tert-butyyliä, pentyyliä, isopentyyliä (3-metyylibutyyli), heksyyliä tai isoheksyy-liä (4-metyylipentyyli).
Ryhmä R5 on edullisesti kromaanisysteemissä 6-ase-massa, mutta se voi kuitenkin myös olla 5-, 7- tai 8-ase-• 25 massa. R5 on edullisesti CN.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten kormaanijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II 30 ‘ . " « 3 95250 jossa E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen, esteröity OH-ryhmä ja R1, R2, R3, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 5
R4-Z-H III
jossa R4 ja Z merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, tai 10 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on CH20H, käsitellään pelkistimellä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on CHO, ja/tai haluttaessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muutetaan yksi tai useampi ryhmistä R4 ja R5 muiksi ryhmik-15 si R4 ja/tai R5 ja/tai muutetaan kaavan I mukainen emäksinen tai hapan yhdiste suolakseen käsittelemällä hapolla tai emäksellä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien avulla, jotka on kuvattu kirjalli-20 suudessa (esim. standarditeoksissa, kuten Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä yllä mainituissa patenttihakemuksissa) ja valmistus tapahtuu reaktio-olosuhteissa, jotka ovat maini-25 tuissa reaktioissa tunnettuja ja sopivia. Tällöin voidaan • · myös käyttää sinänsä tunnettuja, tässä tarkemmin mainitsemattomia muunnoksia.
Lähtöaineet voidaan haluttaessa muodostaa in situ siten, että reaktioseosta ei eristetä, vaan sen annetaan 30 reagoida välittömästi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, j Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan edullises ti saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, sopivasti inertin liuottimen läsnä ollessa lämpötilassa n. 0 - 150 °C.
35 Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia. Edulli sia ovat sellaiset, joissa R3 on CHO ja E on Br. Nämä voi- • · 4 95250 daan valmistaa saattamalla kaavan 2-HO-R5R6C6H2-COCH3 mukainen 2-hydroksiasetofenoni reagoimaan kaavan R1-CO-R2 mukaisen ketonin kanssa vastaavaksi, bentseenirenkaassa valinnaisesti ryhmillä R5 ja R6 substituoiduksi 2-R1-2-Rz-4-kro-5 mononiksi ja saattamalla sitten tämä reagoimaan PBr3/dime-tyyliformamidin (DMF) kanssa. Näistä saadaan pelkistämällä kaavan 11 mukaiset yhdisteet, joissa R3 on CH2OH.
Kaavan lii mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja (vrt. esim. DE-hakemusjulkaisu 3 726 261). Mikäli 10 ne eivät ole tunnettuja, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä tulevat "reaktio-kykyisinä, esteröityinä OH-ryhminä" erityisesti kysymykseen esterit, jotka muodostuvat alkyylisulfonihappojen 15 (joissa alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia) kanssa tai aryylisulfonihappojen (joissa aryyliryhmä sisältää 6 -10 hiiliatomia) kanssa.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välisissä reaktiossa on sopivaa toimia emäksen läsnä ollessa. Sopi-20 via emäksiä ovat edullisesti alkalimetalli- ja maa-alka-limetallihydroksidit, -karbonaatit, -alkoholaatit tai myös -amidit, kuten NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2C03, K2C03, Na- tai K-metylaatti, -etylaatti tai -tert-butylaatti, NaNH2, KNH2 lisäksi orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini tai py-25 ridiini, joita voidaan myös käyttää ylimäärin ja jotka siten toimivat samalla liuottimina.
Sopivia inerttejä liuottimia ovat erityisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli tai tert-butanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani (THF) 30 tai dioksaani; glykolieetterit, kuten etyleeniglykolimono-• metyyli- tai -monoetyylieetteri (metyyliglykoli tai etyy- liglykoli), etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyme); amidit, kuten DMF, dimetyyliasetamidi tai fosforihappohek-sametyylitriamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi 35 (DMSO); klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, trikloorietyleeni, 1,2-dikloorietaani tai hiili- « 3 95250 tetrakloridi. Sopivia ovat lisäksi näistä liuottimista muodostuvat seokset.
Erityisen edullisesti toimitaan siten, että saatetaan kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ja ylimäärä 5 K2C03:a reagoimaan DMF:ssä n. 40 - 70 °C:ssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on CH2OH, voidaan myös käsitellä pelkistimellä kaavan I mukaisia aldehydejä, joissa R3 on CHO. Käytetään edullisesti kompleksimetallihydridiä, kuten NaBH4:ää tai 10 LiBH4:ää, ja käytetään jotakin mainituista liuottimista, edullisesti alkoholia kuten metanolia lämpötilassa 10 -50 eC, edullisesti 15 - 30 eC.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan lisäksi muuttaa yksi tai useampi ryhmistä R4 ja R5 muiksi ryhmik-15 si R4 ja/tai R5.
Kaavan I mukainen emäs voidaan hapolla muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi. Tässä reaktiossa tulevat erityisesti kysymykseen hapot, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Niinpä voidaan käyttää epä-20 orgaanisia happoja, esim. rikkihappoa, typpihappoa, halogeeni vetyhappoj a, kuten kloorivetyhappoa tai bromivetyhap-poa, fosforihappoja, kuten ortofosforihappoa, sulfamiini-happoa, lisäksi orgaanisia happoja, erityisesti alifaatti-sia, alisyklisiä, aralifaattisia, aromaattisia tai hetero-25 syklisiä, yksi- tai moniarvoisia karboksyyli-, sulfoni- • · tai rikkihappoja, esim. muurahaishappoa, etikkahappoa, propionihappoa, pivaliinihappoa, dietyylietikkahappoa, malonihappoa, meripihkahappoa, pimeliinihappoa, fumaari-happoa, maleiinihappoa, maitohappoa, viinihappoa, omena-30 happoa, bentsoehappoa, salisyylihappoa, 2- tai 3-fenyyli-- ; propionihappoa, sitruunahappoa, glykonihappoa, askorbii- nihappoa, nikotiinihappoa, isonikotiinihappoa, metaani-tai etaanisulfonihappoa, etaanidisulfonihappoa, 2-hydrok-sietaanisulfonihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueeni-35 sulfonihappoa, naftaleenimono- ja disulfonihappoa, lau- ♦ « % ί 95250 6 ryylirikkihappoa. Suoloja, jotka muodostuvat fysiologisesti ei-hyväksyttävien happojen kanssa, esim. pikraatte-ja, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistamiseksi .
5 Kaavan I mukaiset happamat yhdisteet voidaan muut taa vastaaviksi suoloiksi käsittelemällä emäksillä, esim.
NaOH:lla Na-suoloikseen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi tai useampi kiraliakeskus. Valmistettaessa niitä ne muodostu-10 vat siten rasemaatteina ja käytettäessä optisesti aktiivisia lähtöaineita myös optisesti aktiivisina muotoina.
Jos yhdisteissä on kaksi tai useampia kiraliakeskuksia, ne voivat synteesissä muodostaa rasemaattiseoksia, joista voidaan eristää yksittäiset puhtaat rasemaatit esim. ki-15 teyttämällä uudelleen inerteistä liuottimista.
Haluttaessa saadut rasemaatit voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin erottaa mekaanisesti, kemiallisesti tai biokemiallisesti enantiomeereikseen. Niinpä rasemaatista voidaan muodostaa diastereomeerejä antamalla reagoida op-20 tisesti aktiivisen erotusaineen kanssa. Kaavan 1 mukaisten emäksisten yhdisteiden sopivia erotusaineita ovat esim. optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, di-bentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, kamfaaniha-pon, kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon tai 25 maitohapon D- ja L-muodot. Karbinolit (esim. I, R3 on CH20H) voidaan lisäksi esteröidä kiraalisten asylointi-reagenssien kuten D- tai L-a-metyylibentsyyli-isosyanaa-tin avulla ja erottaa tämän jälkeen (vrt. EP-A1-120428). Diastereomeerien eri muodot voidaan erottaa sinänsä tun-30 nettuun tapaan esim. jakokiteyttämällä ja kaavan I mukai-; set enantiomeerit voidaan sinänsä tunnettuun tapaan va pauttaa diastereomeereistä. Lisäksi enantiomeerien erottaminen onnistuu kromatografioimalla optisesti aktiivisilla kantajamateriaaleilla.
35 Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erin omaiset terapeuttiset ominaisuudet, mikä käy ilmi seuraa- 7 95250 vista, sivulla 2 mainituissa kokeissa saaduista terapeuttisista koetuloksista.
Terapeuttiset koetulokset 1)3 r* Z Relaksaatio1' Hyperpolarisaatio2) Verenpaineen alenema 5 1C 50[mol/l] pitoisuus [mol/1]; [mmHg] A mv CHO sidos 3 x 10-6 10-6; 27 -53 10 Y ® Ö ~ z CHO II O > 10 * 10 8 -9
15 Q
CH,OH sidos 7 x 10" 7 10"6: 22 -57
O
20 yS
25 (Kaikissa tapauksissa R1 ja R2 ovat metyylejä, R5 on CN ja R6 on H) 1) Sepelvaltimon supistamisen estyminen sioilla 2) Keuhkovaltimon hyperpolarisaatio kaniineilla 3) verenpaineen alenema rotilla (annos 1 mg/kg) 30
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden, erityisesti ei-kemiallista tietä tapahtuvassa valmistuksessa. Tällöin ne voidaan saattaa sopi-35 vaan annostusmuotoon vähintään yhden kiinteän, nestemäi-sen ja/tai puolijuoksevan kantaja- tai apuaineen kera ja valinnaisesti yhdistelmänä yhden tai useamman muun vaikuttavan aineen kanssa.
Näitä valmisteita, jotka sisältävät vähintään yhtä 40 kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai yhtä sen fysiologi- « • · 95250 8 sesti hyväksyttävää suolaa, voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- tai eläinlääkinnässä. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat käytettäviksi enteraalisesti (esim. suun kautta), pa-5 renteraalisesti tai paikallisesti ja jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esim. vesi, kasviöljyt, bent-syylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyserolitriase-taatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vase-10 liinit. Suun kautta antoon sopiva erityisesti tabletit, rakeet kapselit, siirapit, mehut tai tipat, peräsuoleen antoon peräpuikot, parenteraaliantoon liuokset, edullisesti öljy- tai vesiliuokset, lisäksi suspensiot, emulsiot tai istutteet, paikallisantoon salvat, voiteet, tah-15 nat, lotiot, hyytelöt, suihkeet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esim. liuokset alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropanolissa, asetonitriilissä, DMD:ssä, dimetyy-liasetamidissa, 1,2-propaanidiolissa tai niiden seoksissa keskenään tai veden kanssa) tai puuterit. Uudet yhdisteet 20 voidaan myös lyofilisoida ja saatuja lyofilisaatteja voidaan käyttää esim. ruiskevalmisteiden valmistuksessa.
Erityisesti käytettäessä paikallisesti kysymykseen tulevat myös liposomaaliset valmisteet. Mainitut valmisteet voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää apuaineita kuten 25 liukastus-, säilöntä-, stabilointi- ja/tai kostutusainei-ta, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, väri-, maku- ja/tai aromiaineita. Haluttaessa ne voivat sisältää yhtä tai useampaa muuta vaikuttavaa ainetta, esim. yhtä tai useampaa vitamiinia.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi- : sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa ihmiselle ja eläimille, erityisesti imettäväisille kuten apinalle, koiralle, kissalle, rotalle ja hiirelle ja käyttää ihmis- tai eläinkehon terapeuttisessa hoidossa sekä sairauksien tor-35 junnassa, erityisesti hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä sydän-veri suoni järjestelmässä esiintyviä häiriöitä, 9 95250 erityisesti dekompensoitua sydämen toiminnanvajavuutta, angina pectorista, sydämen rytmihäiriöitä, perifeerisiä tai aivojen verisuonisairauksia sekä sairaustiloja, jotka liittyvät korkeaan verenpaineeseen, lisäksi sairauksia, 5 jotka liittyvät verisuonettoman lihaksiston muutoksiin, esim. astmaa, virtsarakon inkontinenssia.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan tällöin antaa samalla tavoin kuin tunnettuja kurkkutuleh-dus- tai verenpainelääkkeitä, esim. nikorandiilia tai 10 kromakaliimia, edullisesti annostuksena n. 0,01 - 5 mg, erityisesti 0,02 - 0,5 mg per annostusyksikkö. Päiväannos on edullisesti n. 0,0001 - 0,1, erityisesti 0,0003 -0,01 mg/kg kehonpainoa. Mutta määrätylle potilaalle sopiva annos riippuu mitä erilaisimmista tekijöistä, esim.
15 valitun yhdisteen vaikutuksesta, iästä, kehonpainosta, yleiskunnosta, sukupuolesta, ravinnosta, antoajankohdasta ja -tiestä, erittymisnopeudesta, lääkeyhdistelmästä ja hoidon kohteena olevan sairauden vaikeusasteesta. Anto suun kautta on edullinen.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat sopi vat erityisesti paikalliskäyttöön ja lisäksi alopecia areatan hoitoon. Tällöin käytetään erityisesti farmaseuttisia valmisteita, jotka sopivat päänahan paikalliseen hoitoon ja jotka on mainittu yllä. Ne sisältävät n.
• 25 0,005 - 10, edullisesti 0,5 - 3 paino-% vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai yhtä sen suoloista. Kaljupäisyyden hoidossa näitä yhdisteitä voidaan muuten käyttää kuten julkaisussa W0 88/00822 on kuvattu.
Seuraavissa esimerkeissä "tavanomainen työstö" tar-30 koittaa:
Tarvittaessa lisätään vettä, uutetaan orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, eristetään, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatografioi-35 maila ja/tai kiteyttämällä.
95250 10
Kaikki edellä ja jäljempänä mainitut lämpötilat ovat celsiusasteina. * tarkoittaa ei keksinnön mukaista.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 1,4 g 2,2-dimetyyli-3-formyyli-5 4-bromi-6-syaani-3-kromeenia (sp. 124 - 125 °C), saadaan lisäämällä tiputtaen 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanonin kloroformiliuos seokseen, jossa on yhtä suuret tilavuudet DMF:ää ja PBr3:a kloroformissa, ja keittämällä sitten 11 tuntia), 0,9 g ΙΗ-2-pyridonia, 3 g K203:a ja 20 ml DMF:ää, 10 sekoitettiin tunti 6 °C:ssa. Laimennettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin, suodos työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni ("A"), sp. 190 - 192 °C.
Samalla tavoin saadaan; 15 3,6-pyratsiniinidiolin (* 3-hydroksi-l,6-dihydro-6-pyri- datsinonin) kanssa: 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat-sinyylioksi)-6-syaani-3-kromeeni, sp. 270 - 272 °C.
2,4-dihydroksipyridiinin kanssa: 20 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy- lioksi)-6-syaani-3-kromeeni, 2- pyrrolidinonin kanssa:* 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-( 2-oksopyrrolidino)-6-syaani- 3- kromeeni, I 25 1,3-syklopentaanidionin kanssa:* 2.2- dimetyyli-3-f ormyyli-4- (3-okso-l-syklopentenyylioksi) - 6-syaani-3-kromeeni.
Samalla tavoin saadaan vastaavista 3-formyyli-4-bromi-3-kromeeneista:* 30 2,2-tetrametyleeni-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-py- . ridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, ♦ 2.2- pentametyleeni-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-py-ridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-35 li)-6-nitro-3-kromeeni, u 95250 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-li)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-li)-6-asetyyli-3-kromeeni, 5 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy- li)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-( 6-okso-l, 6-dihydro-3-pyridat-sinyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat- 10 sinyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat-sinyylioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat-s inyy1ioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 15 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy- 1ioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy-lioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy- 20 lioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy-lioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-nitro- 3-kromeeni, • 25 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-bromi- 3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-f ormyyli-4-(2-oksopyrrolidino) -6-asetyyli- 3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-f ormyyli-4-(2-okso-pyrrolidino) -6-metoksi- 30 karbonyyli-3-kromeeni, : 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-( 3-okso-l-syklopentenyylioksi ) - 6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(3-okso-l-syklopentenyyli)-6-bromi-3-kromeeni, 35 2,2-dimetyyli-3-f ormyyli-4-(3-okso-l-syklopentenyylioksi )- 5-asetyyli-3-kromeeni, 12 95250 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-( 3-okso-l-syklopentenyylioksi )- 6-metoksikarbonyy1i-3-kromeeni.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 300 mg yhdistettä ("A") 5 20 ml:ssa metanolia, lisättiin 200 mg NaBH4:ää. Haihdu tettiin kuiviin, työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, sp. 190 - 192 °C.
Samalla tavoin saatiin pelkistämällä vastaavat 10 3-formyyliyhdisteet: 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso- 4-pyridyy1ioksi)-6-syaani-3-kromeeni, 15 Sekä lisäksi; *: 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 3-okso-l-syklopentenyylioksi )-6-syaani-3-kromeeni, 20 2,2-tetrametyleeni-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-ok- so-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- pentametyleeni-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-ok-so-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l- ; 25 pyridyyli)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-asetyyli-3-kromeeni, 30 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l- . pyridyyli)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, « 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 6-okso-l, 6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-35 pyridatsinyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3- is 95250 pyridatsinyylioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2, 2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4- ( 6-okso-l, 6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-metoks±karbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-4-5 pyridyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyylioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 10 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4- pyridyylioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6- 15 bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 2-oksopyrrolidino)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 20 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopente- nyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopente-nyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dime tyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopentenyy- 25 lioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopente-nyylioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni.
Esimerkki 31
Liuos, jossa oli 1 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyy- 30 li-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-nitro-3-kromeenia . 25 ml:ssa metanolia, hydrattiin 0,5 g:lla 5-prosenttista «
Pd-C:ta 20 °C:ssa ja paineessa 1 baari vedynoton päättymiseen saakka. Suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-35 okso-l-pyridyyli)-6-amino-3-kromeeni.
« • 4 95250 14
Esimerkki 4*
Liuosta, jossa oli 1 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksime-tyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-li)-6-amino-3-kromeenia 15 ml:ssa muurahaishappoa ja 5 1 ml:ssa pyridiiniä, keitettiin 24 tuntia ja haihdutet tiin kuiviin. Tavanomaisen työstön jälkeen saatiin 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyri-dyyli)-6-formamido-3-kromeeni.
Esimerkki 5* 10 Seosta, jossa oli 1 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksime- tyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-amino-3-kro-meenia, 10 ml asetanhydridia ja 10 ml pyridiiniä, seisotettiin 24 tuntia 20 °C:ssa. Haihdutettiin kuiviin, työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-hyd-15 roksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli )-6-asetami-do-3-kromeeni.
Esimerkki 6*
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 1 g yhdistettä "A" 50 mlrssa metanolia ja 2 ml:ssa vettä, johdattiin HCl:ää 20 12 tuntia sekoittaen. Annettiin jäähtyä ja seisotettiin yli yön. Saostunut 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihyd-ro-2-okso-l-pyridyyli)-3-kromeeni-6-karboksyy1ihappo eristettiin suodattamalla.
Esimerkki 7* 25 Seosta, jossa oli 1 g yhdistettä "A", 10 g trinat- riumfosfaattidodekahydraattia, 9 ml pyridiiniä, 9 ml vettä, 22 ml etikkahappoa ja 8 g Raney-nikkeliä (vesikostea-ta), sekoitettiin 3 tuntia 20 °C:ssa. Suodatettiin, työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3,6-30 diformyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-3-kromeeni.
: Esimerkki 8*
Liuotettiin 1 g yhdistettä "A" 15 ml:aan tert-buta-nolia ja lisättiin 2 g jauhettua K0H:ta sekoittaen ja johtaen liuokseen typpeä. Tunnin keittämisen ja tavanomaisen 35 työstön jälkeen saatiin 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2- dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-karbamoyyli-3-kromeeni.
· « * lu ltl i is 95250
Esimerkki 9*
Liuokseen, jossa oli 1 g yhdistettä "A" seoksessa, jossa oli 7 ml pyridiiniä ja 7 ml trietyyliamiinia, johdettiin H2S:ää 3 tuntia 20 °C:ssa, haihdutettiin kuiviin, 5 työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-tiokarba-moyyli-3-kromeeni.
Seuraavat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/ 10 tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Esimerkki 1
Tablettej a
Puristettiin tavalliseen tapaan tableteiksi seos, jossa oli 0,2 kg yhdistettä ”A", 136,3 kg kalsiumvetyfos-15 faattia, 15 kg maissitärkkelystä, 10 kg mikrokiteistä selluloosaa, 5,5 kg liukenematonta polyvinyylipyrrolidonia (PVP), 1,5 kg suuridisperssiä piidioksidia ja 1,5 kg mag-nesiumstearaattia. Jokainen 170 mg:n tabletti sisälsi 0,2 mg vaikuttavaa ainetta.
20 Esimerkki 2
Rakeita
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1, mutta ilman PVP-lisäystä, puristettiin tabletteja, jotka sitten pinnoitettiin tavalliseen tapaan päällysteellä, jossa oli sakkaroo-25 siä, maissitärkkelystä, talkkia, traganttia ja väriainetta.
Esimerkki 3
Lakkatablettej a
Seoksesta, jossa oli 0,2 kg 2,2-dimetyyli-3-hydrok-30 simetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli )-6-syaani-3-. : kromeenia, 151,3 kg laktoosia, 10 kg mikrokiteistä sellu- loosaa, 5,5 kg liukenematonta PVP:tä, 1,5 kg suuridisperssiä piidioksidia ja 1,5 kg kalsiumstearaattia, puristettiin tablettiytimiä (170 mg), jotka sitten pinnoitettiin 35 tavalliseen tapaan lakalla siten, että jokainen lakkatab-letti pinnoitettiin 3,922 ml:lla lakkaa, jossa oli 2,2 mg • 0 0 16 95250 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 0,53 mg polyetyleeni-glykolia 400, 0,85 mg titaanidioksidia, 0,12 mg rauta- (Ill)oksidia (keltaista), 0,002 mg rauta(III)oksidia (punaista ja 0,22 mg silikoniöljyä.
5 Esimerkki 4
Kapseleita
Valmistettiin granulaatti 10 g:sta 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeenia, 27,5 kg:sta laktoosia, 0,35 kg:sta 10 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja 0,7 kg:sta maissi- tärkkelystä, tähän granulaattiin sekoitettiin 0,15 kg suu-ridisperssiä piidioksidia ja 0,3 kg magnesiumstearaattia ja seoksella täytettiin tavalliseen tapaan kovagelatiini-kapseleita siten, että jokainen kapseli sisälsi 0,1 mg 15 vaikuttavaa ainetta.
Esimerkki 5
Ampulleja
Liuos, jossa oli 10 g yhdistettä "A" 70 litrassa 1,2-propaanidiolia, täytettiin 100 litraksi kaksi kertaa 20 tislatulla vedellä, steriilisuodatettiin ja liuoksella täytettiin 1 ml:n ampulleja, jotka suljettiin sitten ste-riilisti. Jokainen ampulli sisälsi 0,1 mg vaikuttavaa ainetta .
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava .. jossa R1 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli,
15 R2 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R3 on CHO tai CH2OH, R4 on oksodihydropyridyyli- tai oksodihydropyridat-sinyyliryhmä, R5 on H tai CN,
20 R6 on H, ja Z on O tai sidos, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II 25 p5 E
30 R jossa E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen, esteröity OH- » ryhmä ja R1, R2, R3, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 35 » · a · * is 95250 r4-z-h III jossa R4 ja Z merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, 5 tai kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on CH2OH, käsitellään pelkistimellä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on CHO, ja/tai haluttaessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä 10 muutetaan yksi tai useampi ryhmistä R4 ja R5 muiksi ryhmiksi R4 ja/tai R5 ja/tai muutetaan kaavan I mukainen emäksinen tai hapan yhdiste suolakseen käsittelemällä hapolla tai emäksellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan (a) 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-ok-so-1-pyridyy1i)-6-syaani-3-kromeeni, (b) 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihyd-ro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni tai 20 (c) 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihyd- ro-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeeni. t e % t Il IU:k liiti 1 St : 19 95250
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3924417 | 1989-07-24 | ||
| DE3924417A DE3924417A1 (de) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | Chromanderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903704A0 FI903704A0 (fi) | 1990-07-23 |
| FI95250B true FI95250B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95250C FI95250C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=6385695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903704A FI95250C (fi) | 1989-07-24 | 1990-07-23 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5143924A (fi) |
| EP (1) | EP0410208B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0358983A (fi) |
| KR (1) | KR910002845A (fi) |
| AR (1) | AR245938A1 (fi) |
| AT (1) | ATE107640T1 (fi) |
| AU (1) | AU623544B2 (fi) |
| CA (1) | CA2021684A1 (fi) |
| DE (2) | DE3924417A1 (fi) |
| DK (1) | DK0410208T3 (fi) |
| ES (1) | ES2055830T3 (fi) |
| FI (1) | FI95250C (fi) |
| HU (1) | HU206707B (fi) |
| IE (1) | IE63917B1 (fi) |
| IL (1) | IL95167A (fi) |
| NO (1) | NO176100C (fi) |
| NZ (1) | NZ234609A (fi) |
| PT (1) | PT94792B (fi) |
| TW (1) | TW210337B (fi) |
| ZA (1) | ZA905773B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| DE3922392A1 (de) * | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| TW257762B (fi) * | 1991-06-14 | 1995-09-21 | Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd | |
| US5250547A (en) * | 1991-08-29 | 1993-10-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzopyran derivatives |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| JP2649610B2 (ja) * | 1993-11-10 | 1997-09-03 | 日本たばこ産業株式会社 | クロマン誘導体及びその医薬用途 |
| US5482942A (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-09 | American Home Products Corporation | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants |
| US5470861A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of promoting hair growth |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770171C3 (de) * | 1967-04-14 | 1979-08-30 | Beecham Group Ltd., Brentford, Mddlesex (Grossbritannien) | 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate |
| US3973023A (en) * | 1972-01-26 | 1976-08-03 | Beecham Group Limited | Anti-hypertensive polycyclic compounds for treating hypertension |
| GB1417745A (en) * | 1973-07-07 | 1975-12-17 | Beecham Group Ltd | Chromene compounds |
| US3947462A (en) * | 1974-05-22 | 1976-03-30 | Abbott Laboratories | 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| US4486428A (en) * | 1982-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused compounds |
| DE3579390D1 (de) * | 1984-06-22 | 1990-10-04 | Beecham Group Plc | Wirksame benzopyranverbindungen. |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| CH674984A5 (fi) * | 1987-05-16 | 1990-08-15 | Sandoz Ag | |
| IL86798A (en) * | 1987-06-23 | 1992-12-01 | Sanofi Sa | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
| JPH0753725B2 (ja) * | 1987-10-08 | 1995-06-07 | 富山化学工業株式会社 | ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤 |
| FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
| DE3811017A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Hoechst Ag | Ungesaettigte n-benzopyranyllactame |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
-
1989
- 1989-07-24 DE DE3924417A patent/DE3924417A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-11 AT AT90113218T patent/ATE107640T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 DE DE59006189T patent/DE59006189D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-11 EP EP90113218A patent/EP0410208B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-11 DK DK90113218.3T patent/DK0410208T3/da active
- 1990-07-11 ES ES90113218T patent/ES2055830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 CA CA002021684A patent/CA2021684A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-20 TW TW079106032A patent/TW210337B/zh active
- 1990-07-23 NZ NZ234609A patent/NZ234609A/en unknown
- 1990-07-23 IL IL9516790A patent/IL95167A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 PT PT94792A patent/PT94792B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 US US07/555,700 patent/US5143924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-23 KR KR1019900011156A patent/KR910002845A/ko not_active Ceased
- 1990-07-23 IE IE267690A patent/IE63917B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 NO NO903275A patent/NO176100C/no unknown
- 1990-07-23 FI FI903704A patent/FI95250C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 ZA ZA905773A patent/ZA905773B/xx unknown
- 1990-07-24 HU HU904594A patent/HU206707B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-24 AR AR90317448A patent/AR245938A1/es active
- 1990-07-24 JP JP2194116A patent/JPH0358983A/ja active Pending
- 1990-07-24 AU AU59751/90A patent/AU623544B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU904594D0 (en) | 1990-12-28 |
| IE63917B1 (en) | 1995-06-14 |
| IL95167A0 (en) | 1991-06-10 |
| AU5975190A (en) | 1991-01-24 |
| FI903704A0 (fi) | 1990-07-23 |
| IL95167A (en) | 1995-11-27 |
| PT94792A (pt) | 1991-03-20 |
| DE3924417A1 (de) | 1991-01-31 |
| PT94792B (pt) | 1997-03-31 |
| NO176100C (no) | 1995-02-01 |
| ZA905773B (en) | 1991-05-29 |
| NZ234609A (en) | 1991-04-26 |
| AR245938A1 (es) | 1994-03-30 |
| HU206707B (en) | 1992-12-28 |
| DE59006189D1 (de) | 1994-07-28 |
| DK0410208T3 (da) | 1994-07-25 |
| TW210337B (fi) | 1993-08-01 |
| ES2055830T3 (es) | 1994-09-01 |
| US5143924A (en) | 1992-09-01 |
| EP0410208A1 (de) | 1991-01-30 |
| KR910002845A (ko) | 1991-02-26 |
| JPH0358983A (ja) | 1991-03-14 |
| AU623544B2 (en) | 1992-05-14 |
| ATE107640T1 (de) | 1994-07-15 |
| NO903275L (no) | 1991-01-25 |
| IE902676A1 (en) | 1991-02-27 |
| NO903275D0 (no) | 1990-07-23 |
| NO176100B (no) | 1994-10-24 |
| FI95250C (fi) | 1996-01-10 |
| EP0410208B1 (de) | 1994-06-22 |
| HUT59130A (en) | 1992-04-28 |
| CA2021684A1 (en) | 1991-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93358C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| EP0420511B1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| FI95250B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH04217977A (ja) | 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| FI95700C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5250547A (en) | Benzopyran derivatives | |
| FI92825B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IL85290A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| FI95131B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0320275A (ja) | クロマン誘導体 | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| IL91015A (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages, containing substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans | |
| HU202532B (en) | Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH09124631A (ja) | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| JPH04154757A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| HU208126B (en) | Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN |