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MXPA02004594A - Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.

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Publication number
MXPA02004594A
MXPA02004594A MXPA02004594A MXPA02004594A MXPA02004594A MX PA02004594 A MXPA02004594 A MX PA02004594A MX PA02004594 A MXPA02004594 A MX PA02004594A MX PA02004594 A MXPA02004594 A MX PA02004594A MX PA02004594 A MXPA02004594 A MX PA02004594A
Authority
MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
branched
optionally
unbranched
Prior art date
Application number
MXPA02004594A
Other languages
English (en)
Inventor
Sun Sanxing
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of MXPA02004594A publication Critical patent/MXPA02004594A/es

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Abstract

Se describen nuevos compuestos aromaticos de la formula (I) en donde G, X, Ar, L y Q son como se definen en la presente. Los compuestos son utiles en composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades o condiciones patologicas que comprenden inflamacion tal como enfermedades inflamatorias cronicas. Tambien se describen procesos para elaborar estos compuestos. Los compuestos (I) inhiben la produccion de citocinas.

Description

DERIVADOS DE UREA COMO AGENTES ANTI-INFLAMATORIOS Datos de la Solicitud Relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de la 5 solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/165,903 presentada el 11/16/1999.
Campo técnico de la invención Esta invención se refiere a nuevos compuestos de 10 la fórmula (I) : ? en donde G, X, Ar, L y Q de la fórmula (I) son como se 15 definen posteriormente. Los compuestos de la invención exhiben producción de citocinas comprendidas en procesos inflamatorios, y de esta manera, son útiles para tratar enfermedades y condiciones patológicas que comprenden inflamación tal como enfermedad inflamatoria crónica. Esta 20 invención también se refiere a procesos para preparar estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden »__-.? • > '*** *--**--***aa? J,Jt ___ ,1 _._..______,.« » * - estos compuestos.
Antecedentes de la invención El factor de necrosis de tumor (TNF) e interleucina-1 (IL-1) son importantes entidades biológicas referidas colectivamente como citocinas proinflamatorias. Estas, junto con otras varias moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un papel importante en la limitación y control de las infecciones patógenas. Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias también se asocian con varias enfermedades de autoinmunidad tal como síndrome de choque tóxico, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes y enfermedad inflamatoria del intestino (Dinarello, C.A., et al . , 1984 , Rev. Infect . Disease 6:51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba o provoca mucha de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide llega a estar invadido con células inflamatorias que dan por resultado la destrucción del cartílago y hueso (Koch, A. E., et al . , 1995, J. Invest . Med. 43 : 28-38). Un planteamiento terapéutico importante y aceptado para la intervención potencial de fármacos en estas enfermedades es la reducción de citocinas proinflamatorias tal como TNF (también referida en su forma libre de células, segregada como TNFa) e IL-lß. Varias terapias anti-citocina están actualmente en ensayos clínicos. Se ha demostrado eficiencia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNFa en varias enfermedades autoinmunitarias (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, Abril 24-5, 1997) . Estas incluyen el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Rankin, E.C.C., et al . , 1997, Bri tish J. Rheum . 35 : 334-342 y Stack, W:A. , et al . , 1997, Lancet 349 : 521-524). El anticuerpo monoclonal se piensa que funciona por la unión tanto a TNFa soluble como a TNF unido a membrana. Se ha diseñado un receptor de TNFa soluble que interactúa con TNFa. El planteamiento es similar a aquel descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNFa; ambos agentes se unen a TNFa soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una versión de esta construcción, llamada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) demostró recientemente eficacia en un ensayo clínico fase III para el tratamiento de artritis reumatoide (Brover et al . , 1997, Nature Biotechnology 15 : 1240). Otra versión del receptor de TNFa, el Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficiencia en varios modelos con animales de inflamación alérgica de pulmón y lesión aguda de pulmón. El Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor de TNF humano de 55 kDa, soluble fusionado a la región de articulación del gen IgGl de cadena pesada y expresado en células eucarióticas (Renzetti, et al . , 1997, Inflama . Res . 46: S143). La IL-1 se ha implicado como una molécula efectora inmunológica en un gran número de procesos de enfermedad. Se ha examinado el antagonista del receptor de IL-1 (IL-lra) en ensayos clínicos humanos. Se ha demostrado eficiencia para el tratamiento de artritis reumatoide (Antril, Amgen) . En un ensayo clínico con humanos fase III el IL-lra redujo la proporción de mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11 , 492). La osteoartritis es una enfermedad progresiva, lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular. Se detecta IL-1 en fluido sinovial y en la matriz de cartílago de las articulaciones osteoartríticas . Los antagonistas de IL-1 han mostrado disminuir la degradación de los componentes de la matriz de cartílago en una variedad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother, 51 , 58) . El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, neurotransmisión y función inmunitaria; recientemente, se ha mostrado que tiene efectos importantes en la modulación del remodelado de huesos. Las citocinas tal como IL-1 y TNF son potentes estimuladores de la producción de NO. El NO es una importante molécula reguladora en el hueso con efectos en las células del linaje de los osteoblastos y osteoclastos. (Evans, et al . , 1996, J Bone Miner Res . 11 , 300) . La promoción de la destrucción de las beta-células que conduce a la diabetes mellitus dependiente de insulina muestra dependencia de IL-1. Algo de este daño se puede mediar a través de otros efectores tal como prostaglandinas y tromboxanos. La IL-1 puede efectuar este proceso, al controlar el nivel tanto de ciclooxigenasa II como de la expresión inducible de óxido nítrico-sintetasa (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211 , 24) . Los inhibidores de la producción de citocinas se espera que bloqueen la expresión inducible de ciclooxigenasa (COX-2) . La expresión de COX-2 se ha mostrado que se incrementa por citocinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888). Por consiguiente, los inhibidores de citocinas tal como IL-1, se esperará que exhiban eficiencia contra aquellos trastornos relacionados actualmente con los inhibidores de COX tal como los NSAID familiares. Estos trastornos incluyen dolor agudo y crónico así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular . Se ha demostrado la elevación de varias citocinas 5 durante la enfermedad inflamatoria activa del intestino (IBD) . Un equilibrio mucósico de IL-1 e IL-lra intestinal está presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente de IL-lra endógeno puede contribuir a la patogénesis de IBD (Cominelli, et . , 1996, Aliment Pharmacol 0 Ther. 10 , 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, enmarañamientos neurofibrilares y disfunción colinérgica a todo lo largo de la región hipocampal . El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer es 5 posiblemente debido a la elevación sostenida de IL-1 (Holden, et al . , 1995, Med Hypotheses , 45, 559). Un papel para IL-1 en la patogénesis del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) se ha identificado. El IL-lra mostró una clara relación a eventos inflamatorios agudos así como a las 0 diferentes etapas de enfermedad en la patofisiología de la infección por HIV (Kreuzer, et al . , 1997, Clin Exp Inmuno 1 . 109, 54) . El IL-1 y TNF están comprendidos ambos en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede ser debido a la desregulación tanto de IL-1 como de TNF (Ho ells, 1995, ^¿¿¡¡¡¿^ Oral Dis . 1, 266) . Las citocinas proinflamatorias tal como TNFa e IL-lß también son importantes mediadores del choque séptico y disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome de esfuerzo respiratorio agudo (ARDS) y falla múltiple de órganos. También se ha implicado TNFa en caquexia y degradación muscular, asociada con infección por HIV (Lahdiverta et al . , 1998, Amer. J. Med. , 85, 289). La obesidad se asocia con una incidencia incrementada de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Las anormalidades en la expresión de TNFa se han señalado para cada una de las condiciones anteriores (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57) . Se ha propuesto que niveles elevados de TNFa estén comprendidos en otros trastornos relacionados a la alimentación tal como anorexia y bulimia nerviosa. Se trazan líneas paralelas patofisiológicas entre la anorexia nerviosa y caquexia por cáncer (Holden, et al . , 1996, Med Hypotheses 47, 423). Un inhibidor de la producción de TNFa, el HU-211, se mostró que mejora el resultado de la lesión cerebral cerrada en un modelo experimental (Shohami, et al . , 1997, J Neuroimmunol . 72, 169). Se conoce que la aterosclerosis tiene un componente inflamatorio y citocinas tal como IL-1 y TNF se han sugerido que promueven la enfermedad. En un modelo con animales, un antagonista del receptor de IL-1 se mostró que inhibe la formación de las bandas grasas (Elhage et al . , 1998, Circulation, 97, 242). La expresión anormal del óxido nítrico-sintetasa inducible (iNOS) se ha asociado con hipertensión en la rata espontáneamente hipertensa (Chou et al . , 1998, Hypertension, 31 , 643). IL-1 tiene un papel en la expresión de iNOS y por lo tanto también puede tener un papel en la patogénesis de hipertensión (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867). La IL-1 también se ha mostrado que induce uveítis en ratas que se podría inhibir con bloqueadores de IL-1.
(Xuan et al., 1998, J". Ocular Pharmacol . And Ther. , 14, 31) . Las citocinas incluyendo IL-1, TNF y GM-CSF se han mostrado que estimulan la proliferación de blastos de leucemia mielogena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res . 20, 65) . Se mostró que IL-1 es esencial para el desarrollo de dermatitis de contacto tanto irritante como alérgica. Se puede prevenir la sensibilización epicutánea por la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL antes de la aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller, et al., 1996, Am J Contact Dermat 7, 177) . Los datos obtenidos a partir de ratones sin IL-1 indican la implicación crítica en fiebre para esta citosina (Kluger et al . , 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol . 25, 141). Una variedad de citocinas incluyendo TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 inician la reacción de fase aguda que se estereotipa en fiebre, malestar mialgia, jaquecas, hipermetabolismo celular y respuestas endocrina y de encima múltiple (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813) . La producción de estas citocinas inflamatorias sigue rápidamente la invasión de organismos patógenos o trauma. Se han correlacionado otras citocinas proinflamatorias con una variedad de estados de enfermedad. La IL-8 correlaciona con el influjo de neutrófilos en sitios de inflamación o lesión. Los anticuerpos de bloqueo contra IL-8 han demostrado un papel para IL-8 en la lesión de tejido asociada con neutrófilos en inflamación agua (Harada et al . , 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Por lo tanto, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos tal como infarto al miocardio y ataque, solo o seguido por terapia trombolítica, lesión térmica, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , lesión de órganos múltiples secundaria a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante . Los rinovirus activan la producción de varias citocinas proinflamatorias, predominantemente IL-8, lo que da por resultado enfermedades sintomáticas tal como rinitis aguda (Winther et al . , 1998, Am J Rhinol . 12, 17). Otras enfermedades que se afectan por IL-8 incluyen isquemia miocárdica y reperfusión, enfermedad inflamatoria del intestino y muchas otras. 5 La citosina IL-6 proinflamatoria se ha implicado con la respuesta de fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en varias enfermedades oncológicas incluyendo mieloma múltiple y discrasias celulares de plasma, relacionadas (Treon, et al . , 1998, Current Opinión in 10 Hematology 5:42) . También se ha mostrado que es un importante mediador de la inflamación dentro del sistema nervioso central. Se encuentran niveles elevados de IL-6 en varios trastornos neurológicos incluyendo el complejo de demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis 15 múltiple, lupus eritematoso sistémico, trauma del CNS y meningitis viral y bacteriana (Gruol, et al . , 1997, Molecular Neurobiology 25:307). La IL-6 también juega un papel significativo en la osteoporosis. En modelos murinos, se ha mostrado que efectúa la resorción de hueso e induce 20 la actividad de los osteoclastos (Ershler et al . , 1997, Development and Comparative Immunol . 21:487). Las diferencias marcadas de citocinas, tal como los niveles de IL-6, existen in vivo entre los osteoclastos de hueso normal y hueso de pacientes con enfermedad de Paget (Mills, 25 et al . , 1997, Calcif Tissue Int . 61, 16). Se ha mostrado ___ que varias citocinas están comprendidas en la caquexia por cáncer. La severidad de los parámetros clave de la caquexia se puede reducir por el tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 o con antagonistas del receptor de IL-6 (Strassmann, et al . , 1995, Cytokins Mol Ther. 1 , 107). Varias enfermedades infecciosas, tal como influencia, indican a la IL-6 e IFN-alfa como factores clave tanto en la formación de síntomas como en la defensa del hospedador (Hayden, et al., 1998, J Clin Invest . 101 , 643). La sobreexpresión de IL-6 se ha implicado en la patología de varias enfermedades incluyendo mieloma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis pos-menopáusica (Simpson, et al., 1997, Protein Sci 6, 929). Los compuestos que interfieren con la producción de citocinas incluyendo IL-6 y TNF fueron efectivos en el bloqueo de una anafilaxis cutánea pasiva en ratones (Scholz et al . , 1998, J. Med. Chem . , 41 , 1050). La GM-CSF es otra citosina proinflamatoria con pertinencia a varias enfermedades terapéuticas. Tiene influencia no solo en la proliferación y diferenciación de las células madre sino también regula varias otras células comprendidas en la inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF se ha intentado en varios estados de enfermedad incluyendo curación de heridas por quemadura, resolución de injertos de piel, así como mucositis inducida por radioterapia, y citostática (Masucci, 1996, Medical Oncology 13 : 149) . La GM-CSF también parece jugar un papel en la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) en células de linaje de macrófagos con pertinencia a la terapia de SIDA (Crowe et al . , 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41) . El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en pulmones. Las citocinas comprendidas incluyen GM-CSF entre otras (Lee, 1998, J R Coil Physicians Lond 32, 56) . El interferón-? (IFN-?) se ha implicado en varias enfermedades. Se ha asociado con depósito incrementado de colágeno que es una característica histopatológica central en la enfermedad del injerto contra el huésped (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol . 5, 22). Después del transplante de riñon, se diagnostico a un paciente con leucemia mielogena aguda. Los análisis retrospectivos de las citocinas de la sangre periférica revelaron niveles elevados de GM-CSF e IFN-?. Estos niveles elevados coincidieron con un aumento de la cuenta de células blancas de la sangre periférica (Burke, et al . , 1995, Leuk Lymphoma, 19 , 173). El desarrollo de diabetes dependiente de insulina (Tipo 1) después de correlacionar con la acumulación en las células de islote pancreáticas de células T que producen IFN-? (Ablumunits, et al . , 1998, J Autoimmun . 11 , 73). El IFN-? junto con TNF, IL-2 e IL-6 conducen a la activación de las células T más periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central para enfermedades tal como esclerosis múltiple (MS) y complejo de demencia por SIDA (Martino et al . , 1998, Ann Neurol . 43, 340). Las lesiones ateroscleróticas dan por resultado enfermedad arterial que puede conducir a infarto cerebral o cardiaco. Muchas células inmunitarias activadas están presentes en estas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias tal como TNF, IL-1 e INF-?. Estas citocinas se piensa que están comprendidas en la promoción de la apoptosis o muerte celular programada de las células del músculo liso, vascular, circundante dando por resultado las lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76) . Los sujetos alérgicos producen AKNm específico para IFN-? después de la estimulación con veneno de Vespula (Bonay, et al., 1997, Clinc Exp Immunol . 109, 342) . La expresión de varias citocinas, incluyendo IFN-? se ha mostrado que se incrementa después de una reacción de hipersensibilidad tipo retrazada indicando de esta manera un papel para IFN-? en dermatitis atópica (Szepietowski , et al . , 1997, Br J Dermatol . 137 195). Se analizaron estudios histopatológicos e inmunohistológicos en casos de malaria cerebral fatal. La evidencia de IFN-? elevado entre otras citocinas se observó indicando un papel en esta enfermedad (Udomsangpetch et al . , 1997, Am J Trop Med Hyg. 57 501). La importancia de las especies de radicales libres en la patogénesis de varias enfermedades infecciosas se ha establecido. La ruta de síntesis de óxido nítrico se activa en respuesta a infección con ciertos virus vía la inducción de citocinas proinflamatorias tal como IFN-? (Akaike et al . , 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 21 7, 64). Los pacientes, crónicamente infectados con virus de hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión de gen viral y la replicación en ratones transgénicos con HBV se puede suprimir por un mecanismo pos-transcripcional mediado por IFN-?, TNF e IL-2 (Chisari, et al . , 1995, Springer Semin Immunopa thol . 17, 261) . El IFN-? puede inhibir selectivamente la resorción de hueso inducida por citocinas. Parece hacer esto vía la intervención de óxido nítrico (NO) que es una molécula reguladora importante en el remodelado de hueso. El NO puede estar comprendido como un mediador de la enfermedad de hueso para enfermedades tal como: la artritis reumatoide, osteolisis asociada con tumor y osteoporosis pos-menopáusica (Evans, et al . , 1996, J". Bone Miner Res . 11 , 300) . Los estudios con ratones deficientes en genes han demostrado que la producción dependiente de IL-12 de IFN-? es crítico en el control del crecimiento temprano de parásitos. Aunque este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de la infección crónica parece ser dependiente de NO (Alexander et al . , 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355) . El NO es un importante vasodilatador y existe evidencia convincente para su papel en choque cardiovascular (Kilbourn, et al . , 1997, Dis Mon . 43 , 277) . El IFN-? se requiere para el progreso de inflamación intestinal crónica en enfermedades tal como enfermedad de Crohn y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) presumiblemente a través de la intervención de linfocitos CD4+ probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43) . Se asocia un nivel elevado de IgE en suero con varias enfermedades atópicas tal como asma bronquial y dermatitis atópica. El nivel de IFN-? se correlacionó negativamente con IgE en suero que sugiere un papel para IFN-? en pacientes atópicos (Terramoto et al . , 1998, Clin Exp Allergy 28, 74). Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citocinas mencionadas con anterioridad, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citocinas. Por ejemplo, la WO 98/52558 describe compuestos de heteroaril-urea que se indica que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas. La WO 99/23091 describe otra clase de compuestos de urea que son útiles como agentes anti-inflamatorios.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,162,360 describe compuestos de urea N-sustituidos-aril-N' -heterocíclicos-sustituidos que se describe como que son útiles para tratar hipercolesterolemia y aterosclerosis. El trabajo citado anteriormente soporta el principio que la inhibición de la producción de citosinas, será benéfico en el tratamiento de varios estados de enfermedad. Algunos productos terapéuticos de proteínas están en desarrollo tardío o se han propuesto para el uso en enfermedades particulares. Los productos terapéuticos de proteínas son costosos de producir y tienen problemas de biodisponibilidad y estabilidad. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos inhibidores de molécula pequeña de la producción de citocinas con eficiencia optimizada, perfiles farmacocinéticos y de seguridad mejorados.
Breve descripción de la invención El trabajo citado anteriormente soporta el principio que la inhibición de la producción de citocinas será benéfico en el tratamiento de varios estados de enfermedad. Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que inhiban la liberación de citocinas inflamatorias tal como interleucina-1 y el factor de necrosis de tumor.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar métodos para tratar enfermedades y condiciones patológicas que comprenden la inflamación tal como enfermedad inflamatoria crónica, usando los nuevos compuestos de la invención. Es aun un objeto adicional de la invención proporcionar procesos para la preparación de los nuevos compuestos mencionados con anterioridad.
Descripción detallada de la invención En una modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) : ( en donde : G es : un carbociclo de 6 a 10 átomos de carbono, aromático o un carbociclo no aromático de 3 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado; un heteroarilo de 6-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S; o un heterociclo monocíclico de 5-8 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-11 miembros, cada uno que contiene uno o más heteroátomos elegidos de 0, N y S; en donde G se sustituye por uno o más R. , R2 ó R3; Ar es: fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indolenilo, benzotiofenilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, índanilo, indenilo o indolilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 ó R5; L es: una cadena de carbonos ramificada o no ramificada, saturada o insaturada de 1 a 10 átomos de carbono ; en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados de manera independiente por heteroátomos elegidos de 0, N y S(0)m; y en donde L esta opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos ramificados o no ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo [3 , 4-¿>] pirimidinilo purinilo, pirrólo [2 , 3-¿>]piridinilo, pirazolo [3,4- b] piridinilo, tubercidinilo, oxazo [4 , 5-£>]piridinilo, e imidazo [4 , 5-J ] piridinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino, mono- o di- (C._3alquil) amino, mono- o di (fenil-C1. 3alquilo) amino, C16alquil-S (0)m, fenil-C.3alcoxi o fenilamino en donde el anillo de fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3-dioxolanona, 1 , 3-dioxanona, 1, 4-dioxanilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolino-sulfona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciciohexanona, ciciohexanol, sulfuro de pentametileno sulfóxido de pentametileno, pentametileno-sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametileno-sulfona que están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de a 1 6 átomos de carbono, hidroxi, mono- o di- (C13) alquil) amino-C13alquilo, fenilamino-C.3alquilo o C1_3alcoxi-C1.alquilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amina secundaria o terciaria en donde el grupo amino está covalentemente unido a alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilamino, en donde el anillo de fenilo esta opcionalmente sustituido con uno a dos halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi o mono- o di- (C13alquil) amino, C._6alquil-S (0)m o fenil-S(0)m en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi o mono- o di- (C^alquil) amino; cada R._ es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hidroxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los mencionados anteriormente que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y NH2C(0) o mono- o di (C13) alquilaminocarbonilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa, ciano, hidroxi C13 alquilo o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde se reemplazan uno a tres grupos metileno de anillo independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S ó NH; alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazoli o isotiazolilo, cada uno de los mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, NH2C(0) o mono- o di (C13) alquilaminocarbonilo; el alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado está opcionalmente interrumpido por uno o más de O, N o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; ciano, halógeno; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo independientemente ramificados o no ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; (alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono) -C (O) , C2_6ramificado o no ramificado-S, C2 6ramificado o no ramificado-S (O) , C26ramificado o no ramificado-S (O) 2; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado con cadena de carbonos opcionalmente halogenada de manera parcial o completa, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificados o no ramificados, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cada R2, R4 y R5 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, acetilo, aroilo, alcoxi ramificado o no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, halógeno, metoxicarbonilo o fenilsulfonilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino o mono- o di- (C._4alquil) amino, ciano, halógeno; 0R6; nitro; o mono- o di ( Cx .alquil) amino-S (O) 2 opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, o H2NS02; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo o indazolilo en donde cada uno de los mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con uno a cinco de fenilo, naftílo, heterociclo o heteroarilo en donde la porción heterocíclica y de heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, alquilo ramifícado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-C..alquilo, naftil-C1..alquilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi en donde la porción heterocíclica es como se describe anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di- (C13) alquilamino, fenilamino, naftilamino, amino heterocíclico o heteroaril-amino en donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, NH2C(0), un mono- o di- (C._3) alquil-aminocarbonilo, C._5-alquil-C (0) -C1 ^alquilo, amino-C15alquilo, mono- o di- (C.3) alquilamino-C. .alquilo, amino-S(0)2, di (C1-3) alquilamino-S (0) 2, R,-^ 5alquilo, Rg-C.^ 5alcoxi , R9-C (0) -C15alquilo, R^-C^alquil (R )N, carboxi-mono- o di- (C15) -alquil-amino; un arilo fusionado seleccionado de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol , ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o anillo heterocíclico fusionado está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados de fenilo naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, halo, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, feniloxi, naftíloxi, heterociclicoxi-heteroariloxi , en donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di- (C^ 3) alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclicamino o heteroarilamino en donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describe anteriormente en la presente en este párrafo, NH2C(0), un mono- o di (C1 3)alquil-aminocarbonil, C^alquil-OC (0) , C^alquil-C (0) -Cx_4 alquilo ramificado o no ramificado; un amino-C15alquilo, mono- o di- (C^) alquilamino-C^alquilo, R12-C.5alquilo, R^-C^ 5alcoxi, R14-C (0) -C^alquilo y R^-C^alquil (R16)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, o bicicloheptanilo opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde se reemplazan de uno a tres grupos metileno de anillo independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclopentadienilo, biciclohexenilo o biciclohetenilo cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Cx 4-alquilo ramificado o no ramificado-fenil-C (0) -C04alquilo ramificado o no ramificado, C._4alquilo ramificado o no ramificado-C (0) -C0_4alquilo ramificado o no ramificado, C1 4alquil ramificado o no ramificado-fenil-S (O)pl-C04 alquil ramificado o no ramificado; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado cada uno está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa u opcionalmente sustituido con R17; alquilo de 0 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con 0R18; amino o mono- o di-alquilamino ramificado o no ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con R19; Ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi, ciciohexiloxi o cicloheptiloxi que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa, en donde de uno a tres grupos metileno de anillo se reemplazan independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; R20C(O)N(R21)-, R220- o R23R24NC(0)-; R26 (CH2) mC (0) N (R21) - o R26C(0) (CH2) N(R21)-; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado en su cadena de carbón opcionalmente halogenada de manera parcial o completa, en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados por 0, NH, S(0), S(0)2 o S y en donde el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, una o más alquilos de 1 a 4 átomos de carbono ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidina, piperazina, imidazol, fenilo, piridina, tetrazol, o alquilamino ramificado o no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o aroilo; R£ es un: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con R25; cada R7, R8, Rg, R10, R12, R13, R14, R15, R?7, R?g, R25 y R26 son independientemente: nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino mono- o di-C04 ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manea parcial o completa; cada R1X y R16 es independientemente: hidrógeno o alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; R18 es independientemente: hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido de manera independiente con oxo o R25; R20 es: alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente ramificado de manera parcial o completa, fenilo o piridinilo; R21 es: hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; cada R22, R23 y R24 son independientemente: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por carbonilamino- mono o di-C1.3alquil o amino-mono o diC._3alquilo o en donde el alquilo de a 1 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente interrumpido por uno o más de O, N o S, fenilo, piridina, mono- o di- C04 alquilo ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y alquilamino; o R23 y R24 tomados conjuntamente forman opcionalmente un __fe.*—_ _,__*..£"-*"'•* »-—-__— anillo heterocíclico o heteroarilo; m= 0, 1 ó 2; X = O ó S; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe inmediatamente antes, y en donde G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaf ilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona, 4H-benzo [1,4] oxazina-3-ona : piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetradroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo [1, 4] oxazin- 3-onilo, benzodioxolilo, benzo [1 , 3 ] dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropíranilo, dioxanilo, tetrametilen-sulfonilo, tetrametilen-sulfoxidilo, oxazolinilo, .».- __-»-*__- •- •- rrr ?. ._ , .,»___,- tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo; en donde G está sustituido por uno o más de R1, R2 o R3. En otra modalidad de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe inmediatamente antes, y en donde G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indenilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, benzofuran-3 -ona o 4H-benzo [1, 4] oxazina-3-ona, en donde G está sustituido por uno o más de R., R2 o R3; Ar es : naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo o indolilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 ó R5; L es una : cadena de carbonos saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de 1 a 4 átomos de carbono; en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente por heteroátomos elegidos de 0, N y S(0)m; y en donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificados o no ramificados, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, naftilo, piridinilo o imidazolilo que están opcionalmente sustituidos con uno a tres de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, amino, mono- o di- (Cl-3alquil) amino o mono- o di- ( feni1-C1.alquil) amino; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno o pentametileno- sulfona que están opcionalmente sustituidos con uno a tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, mono- o di- (C1.alquil) amino-C1 3alquilo, fenilamino-C^alquilo o C1_3alcoxi-C13alquilo; cada R? es independientemente: alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con uno a tres de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi, fenilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los mencionados anteriormente que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, hidroxi, ciano o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciano, hidroxi-C.3alquilo o fenilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en donde de uno a tres grupos metileno de anillo están reemplazados independientemente por O, S, CHOH, >C=0, >C=S o NH; o sililo que contiene tres grupos alquilo independientemente ramificados o no ramificados de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirrolilidinilo, imidazolilo o pirazolilo, en donde cada uno de los mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con uno a cinco de fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo como se describe anteriormente en la presente en este párrafo, alquilo de 1 6 átomos de carbono rami'ficado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-C15alquilo, naftil-C15alquilo, halógeno, oxo, hidroxi, ciano, C13alcoxi opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o hetericlicoxi en donde la porción de heteroarilo o heterocíclica es como se describe anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di- (C1 3) alquilamino, fenilamino, naftilamino, amino heterocíclico o heteroaril-amino en donde la porción heterocíclica o heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, NH2C(0), un mono- o di- (C13) alquil-aminocarbonilo, C15alquil-C (O) -C14alquilo, amino-C15alquilo, mono- o di- (C.3) alquilamino-C15alquilo, amino-S (O) ..di- ÍC^) alquilamino-S (O) 2, R7-C._5alquilo, Rg-C^alcoxi , R9-C(0)-C15alquilo, R10-C15alquilo (R )N o carboxi-mono- o di- (C15-alquil-amino; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa u opcionalmente sustituidos con R17; ciclopropiloxi , ciclopentiloxi o ciclohexiloxí que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa, en donde se reemplazan de uno a tres grupos metileno de anillo independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo de 0 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado sustituido opcionalmente con 0R18; amino o mono- o di-alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R19; CH20C(O)N(R21)-, R220-; R23R24NC (0) - ; R26CH2C (0) N (R21) - o R25C(0)CH2N(R21)-; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado en la cadena de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo o uno o más de alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es 0; y R23 y R24 tomados conjuntamente forman opcionalmente imidazol, piperidina, morfolino, piperazina o un anillo de piridinilo . En aun otra modalidad de la invención, se 5 proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe inmediatamente antes, y en donde: G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, 10 indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ciclopropanilo, ciclohexanilo, piperidinilo o tetrahidropirano, en donde G está sustituido por uno o más R2, R2 ó R3: Ar es naftilo; 15 L es un: alquilo o alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado en la cadena de carbonos; en donde un grupo metileno se reemplaza de manear opcional de forma independiente por heteroátomos elegidos 20 de O, N y S(0)ra; y en donde la L está opcionalmente sustituida con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; 25 Q es: _________¡É. J _i_l__. -"^»-*-*,_j__-_____»,. A.. ._»___ __-..,__.-.». —_.- _^.__ _ __._._ ^__-«_¡—_. ¡_. _____« ___-.-*._ fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo o sulfóxido de pentametileno que están opcionalmente sustituidos con uno a tres de amino, mono- o di- ( fenil-C.3alquil) amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoximetilo o etoximetilo; cada R1 es independientemente; alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con fenilo o sustituido con 0 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, hidroxi, ciano o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciano, hidroxi-C13alquilo o fenilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo en donde el grupo de metileno de anillo se reemplaza por 0; y sililo que contiene tres grupos alquilo de 1 a 2 átomos de ______—_. carbono independientemente ramificados o no ramificados, opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; Cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, 5 pirrolilidinilo, 2 , 5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, cada uno de los mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con uno a cinco de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, halógeno, oxo, hidroxi, ciano, o alcoxi 10 de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono que puede estar halogenado opcionalmente de manera parcial o completa o opcionalmente sustituido con 15 R17, ciclopropiloxi , ciclopentiloxi o ciciohexiloxi que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera 20 parcial o completa, en donde uno a tres grupos metileno de anillo se reemplazan independientemente por 0, S(0)_, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo de 0 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R18; 25 amino o mono- o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono ______j_______a_B...__!._.-».- —-.-*•-! - -.__- -- ...- .. .:». «I --. -._. --- . - . —. .___<__,*-.»__. __ —.—— _.J ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)N(R21)-, R220-; R23R24NC(0)-; R26CH2C (0) N (R21) - o R26C(0)CH2N(R21)-; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo; y R23 y R2 tomados conjuntamente forman opcionalmente el morfolino . En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe inmediatamente antes, y en donde G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, o ciclopropanilo en donde G está sustituido por uno o más R2, R2 ó R3: Ar es 1-naftilo; L es un: 0-CH2-, 0-CH2CH2, 0-CH2CH2CH2, 0-CH2CH2 (CH.) , 0-CH2 (CH3) CH2 , NHCH2, NHCH2CH2, NHCH2CH2CH2, S(0)_CH2, S(0)mCH2CH2, S(0)mCH2CH2CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, 0-CH2C(0) , HC = C CH. o HC = C - CH20; cada R. es independientemente; alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con fenilo; ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, o biciclopentanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo opcionalmente que están parcial o completamente halogenados, ciano, hidroximetilo o fenilo; ciclopentiloxi o ciciohexiloxi que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; 2-tetrahidrofuranilo sustituido por metilo; o trimetilsililo; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2 , 5-pirrolidin-diona, imidazolilo o pirazolilo, en donde cada uno de los mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa u opcionalmente sustituido con dietilamino; alquilo de 0 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con 0R18, amino o mono- o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R19; CH3C ( 0 ) NH- , R220- ; R23R24NC ( O ) - ; R26CH2C ( 0 ) N (R21 ) - o R26C ( 0 ) CH2N (R21) - ; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo; R23 y R24 son H ° R23 y R2 tomados conjuntamente forman opcionalmente el morfolino; y R26 es morfolino. En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe inmediatamente antes, y en donde G es fenilo sustituido por uno o más Rx, R2 o R3; y L es : O, NH, CH2 ó S(CO)m En aun otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe anteriormente en la cuarta modalidad anterior, y en donde G es fenilo o piridinilo sustituido por uno o más R1# R_ ó R3; Ar es 1-naftilo; L es : C(0)CH2-, >C(0) , 0, o CH2; cada Rx es independientemente: alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y cada R3 es independientemente: hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono cada uno opcionalmente que está halogenado de manera parcialmente o completa o opcionalmente sustituido con dietilamino; CH3C(0)NH-, R220-; R23R24NC (0) - ; R26CH2C (0) N (R21) - o R26C(0)CH2N(R21)-; R23 y R24 son H o R23 y R24 tomados conjuntamente forman opcionalmente morfolino; y R26 es alquilamino mono- o di-C04 ramificado o no ramificado . En otra modalidad de la invención, se proporciona de la fórmula (I) como se describe inmediatamente antes, y en donde G es piridinilo y L es C(0)CH2-, >C(0), 0 ó CH2.
Cualquiera de los compuestos de esta invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen de manera expresa en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R ó S, o una combinación de las configuraciones. Alguno de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye todos estos tautómeros. Todos los términos como se usan en la presente especificación a menos que se señale de otro modo, se deben entender en su significado ordinario como se conoce en la técnica. Por ejemplo "C14alcoxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con un oxigeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi y butoxi . Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se deben entender como que están ramificados o no ramificados donde sea estructuralmente posible y al menos que se especifique de otro modo. Otras definiciones más específicas son como sigue : El término "aroilo" como se usa en la presente especificación se debe entender que significa "benzoilo" o "naftoilo" . El término "carbociclo" se debe entender que significa un radical de hidrocarburo alifático que contiene de tres a doce átomos de carbono. Los carbociclos incluyen anillos de hidrocarburos que tienen de tres a diez átomos de carbono. Estos carbociclos pueden ser sistemas de anillo ya sea aromáticos o no aromáticos. Los sistemas de anillo no aromáticos pueden ser mono- o poli-insaturado. Los carbociclos preferidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo . El término "heterociclo" se refiere a un radical heterociclo, bicíclico de 8-11 miembros, monocíclico o no aromático, estable, no aromático de 4-8 miembros (pero de manera preferente 5 ó 6 miembros), que puede estar ya sea saturado o insaturado. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y uno o más, de manera preferente de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxigeno y azufre. El heterociclo se puede unir por cualquier átomo del ciclo, que de por resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, por ejemplo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidroiranilo, dioxanilo, tetrametilen-sulfonilo, tetrametilen-sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo, ditianilo. El término "heteroarilo" se debe entender que significa un anillo bicíclico de 8-11 miembros o monocíclico de 5-8 miembros aromático que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Estos heteroarilos incluyen: piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo [1 , 4] oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo [1 , 3 ] dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo. El término "heteroátomo" como se usa en la presente se debe entender que significa átomos diferentes de carbono tal como O, N, S y P. El término "arilo" como se usa en la presente se debe entender que significa carbociclo aromático o heteroarilo, como se define en la presente. _,_ ___ Los términos que son análogos de las porciones cíclicas anteriores tal como ariloxi o heteroaril-amina se deben entender que significan un arilo, heteroarilo, heterociclo como se define anteriormente unido a su grupo respectivo. Como se usa en la presente, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El término "halógeno" como se usa en la presente especificación, se debe entender que significa bromo, cloro, flúor o yodo. Los compuestos de la invención son solo aquellos que se contemplan que son "químicamente estables" como se apreciará por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tenderá una "valencia colgante" o un "carbanion" no son compuestos contemplados por la invención. La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que, en la administración a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o residuo farmacológicamente activo del mismo. Un metabolito farmacológicamente activo se debe entender que significa cualquier compuesto de la fórmula (I) capaz de ser metabolizado enzimática o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, compuestos derivados hidroxilados u oxidados de la fórmula (I) . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maléico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y bencensulfónico. Otros ácidos, tal como ácido oxálico, en tanto que no son por si mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios en la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcanilos (por ejemplo sodio, de metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio y N- (C1 C4alquil)4+.
Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de los compuestos de la fórmula (I) . Los profármacos incluyen aquellos compuestos que, en la transformación química simple, se modifican para producir los compuestos de la invención. Las transformaciones químicas simples incluyen hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando un profármaco de esta invención se administra a un paciente, el profármaco se puede transformar en un compuesto de la fórmula (I), impartiendo de este modo el efecto farmacológico deseado.
Métodos de uso De acuerdo con la invención, se proporcionan métodos para usar los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención bloquean de manera efectiva la producción de citocinas inflamatorias a partir de las células. La inhibición de la producción de citocinas es un medio alternativo para prevenir y tratar una variedad de trastornos asociados con producción en exceso de citocinas, por ejemplo, enfermedades y condiciones patológicas que comprenden inflamación. De esta manera, los compuestos dé esta invención son útiles para el tratamiento de estas condiciones. Estas abarcan enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain- Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus dependiente de insulina. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar otros trastornos asociados con la actividad de niveles elevados de citocinas proinflamatorias tal como respuestas a varios agentes infecciosos y varias enfermedades de autoinmunidad tal como artritis reumatoide, síndrome de choque tóxico, diabetes y enfermedades inflamatorias del intestino no relacionadas a aquellas listadas anteriormente, se analizan en los antecedentes de la invención. Además, los compuestos de la invención que son inhibidores de la producción de citocinas se espera que bloqueen la expresión inducible de ciclooxigenasa (COX-2). Se ha mostrado que la expresión de COX-2 se incrementa por las citocinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U:S:A, 1992, 89, 4888). Por consiguiente, los presentes nuevos compuestos se esperará que exhiban eficiencia contra aquellos trastornos tratados actualmente con inhibidores de COX tal como los NSAID familiares. Estos trastornos incluyen dolor agudo y crónico así como síntomas de inflamación y trastorno cardiovascular.
Como se analizan en los antecedentes de la invención, la IL-8 juega un papel en el influjo de los neutrófilos en sitios de inflamación o lesión. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos tal como ataque e infarto al miocardio, solas o después de la terapia trombolítica, lesión térmica, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , lesión de múltiples órganos secundaria a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transformación de granulocitos y enterocolitis necrotizante. Para uso terapéutico, los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquier forma de dosis convencional de cualquier manera convencional. Las rutas de administración incluyen de manera enunciativa y sin limitación, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial , por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son el oral y el intravenoso. Los compuestos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionan disolución o dispersión incrementada, incrementa la actividad inhibitoria, proporcionan terapia de adyuvante, y similares, incluyendo otros ingredientes activos. De manera ventajosa, estas terapias de combinación utilizan menores dosis de los productos farmacéuticos convencionales evitando de esta manera la posible toxicidad y efectos laterales adversos incurridos cuando se usan estos agentes como monoterapias . Los compuestos de la invención se pueden combinar físicamente con los productos terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en una composición farmacéutica individual. De manera ventajosa, los compuestos entonces se pueden administrar conjuntamente en una forma de dosis individual. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden estas combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 5 %, pero de manera más preferente al menos aproximadamente 20 %, de un compuesto de la fórmula (p/p) o una combinación de los mismos. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) puede variar y estar dentro del alcance de aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar de manera separada (ya sea en serie o en paralelo) . Las dosis separadas permiten mayor flexibilidad en el régimen de dosis . Como se menciona anteriormente, las formas de dosis de los compuestos de esta invención incluyen portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos portadores y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, sustancias de manteca, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosis preferidas incluyen, tableta, cápsula, caplet, líquido, solución, suspensión, emulsión, grageas, jarabe, polvo reconstituible, granulos, supositorio y parche transdérmico. Se conocen los métodos para preparar estas formas de dosis (ver, por ejemplo, H. C: Ansel y N:G: Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed. , Lea y Febiger (1990)). Los niveles de dosis y los requerimientos están bien reconocidos en la técnica y se pueden seleccionar por aquellos expertos en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles adecuados para un paciente particular. En algunas modalidades, los niveles de dosis varían de aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque alguna dosis por día puede ser suficiente, se pueden dar hasta 5 dosis por día. Para dosis orales, se pueden requerir hasta 2000 mg/día. Como lo apreciará el experto en la técnica, se pueden requerir dosis menores o mayores dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, los regímenes específicos de dosis y tratamiento dependerán de factores tal como el perfil general de salud del paciente, la severidad y curso del trastorno del paciente o disposición al mismo, y el juicio del facultativo que atiende. A fin de que esta invención se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son para el propósito de ilustrar modalidades preferidas de esta invención, y no se deben considerar como que limitan el alcance de la invención de ningún modo. Los ejemplos que siguen son ilustrativos y como se reconocerá por un experto en la técnica, se pueden modificar regímenes o condiciones particulares conforme se necesite para compuestos individuales. Los materiales de inicio usados en el esquema posterior son ya sea comercialmente disponible o se preparan fácilmente a partir de materiales comercialmente disponibles para aquellos expertos en la técnica. ..._.__._•___._____ ._-__£..*- _£.____ Métodos generales de síntesis La invención proporciona adicionalmente métodos para elaborar los compuestos de la fórmula (I) . En todos los esquemas "G" en las fórmulas mostradas posteriormente debe tener el significado de "G" en la fórmula (I) de la invención descrita anteriormente. Los compuestos de la invención se pueden preparar por el Método A, B, C ó D como se ilustra en el Esquema I, de manera preferente el método C. 10 ____._-,«__,__..&_. _ l,Jj.t^J__ i_. J~t- -..„._, ._, _. -.._-__.... . _ _ - - -. . .— -- -.._,—.-_.-.--.
Esquema I Método A OCN-Ar-L-Q I ( o un precursor de I ) Método B 1. fosgeno 'NH, G?-AG---Q lia 2. H2N-Ar-L-Q H H IV I ( o un precursor de I ) Método C ) Método D G I ) En el Método A, una mezcla de arilamina de la fórmula lia y un arilisocianato de la fórmula III, se disuelven en un solvente anhidro no prótico tal como THF, éter, tolueno, dioxano o acetato de etilo, El solvente 5 preferido es THF. La mezcla se agita entre 0-45°C, de manera preferente a 25°C, durante 2-24 horas, y se remueven los productos volátiles. La purificación del residuo se puede lograr por recristalización a partir de un solvente apropiado tal como acetato de etilo/hexano, acetato de 10 etilo/metanol, THF/éter de petróleo o etanol/agua o por cromatografía en gel de sílice usando por ejemplo hexanos y acetato de etilo como eluyentes, proporcionando el producto de la fórmula I o precursores del mismo. En el Método B, una arilamina de la fórmula lia 15 se disuelve en un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El solvente preferido es cloruro de metileno. La mezcla se diluye como álcali acuoso, tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio, se enfría en un baño de hielo y se adiciona 20 fosgeno. La mezcla se agita vigorozamente durante 5-30 minutos, con 10 minutos que son lo preferido. La capa orgánica se seca, con los agentes tal como MgS04 ó Na2S04, y los volátiles se remueven para proporcionar el isocianato correspondiente. El isocianato y la arilamina IV se mezclan 25 en un solvente anhidro no prótico tal como THF, éter, n?f—***__ii_ t___ ,_ ____- . ____- ._____-., tolueno, dioxano, cloruro de metileno o acetato de etilo. El solvente preferido es THF. La mezcla se agita entre 0-45°C, de manera preferente a 25°C durante 2-4 horas y los volátiles se remueven. La purificación del residuo por recristalización o por cromatografía en gel de sílice, como antes, proporciona el producto de la fórmula I o precursores del mismo. En el método C, una arilamina de la fórmula lia se disuelve en un solvente halogenado adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El solvente preferido es cloruro de metileno. Una base adecuada tal como trietilamina se puede adicionar, seguido por un cloroformiato de alquilo o arilo, tal como cloroformiato de t-butilo o cloroformiato de fenilo (mostrado) . La mezcla se agita entre 0-85°C, de manera preferente a temperatura de reflujo, durante 2-24 horas, y los productos volátiles se remueven para proporcionar el carbamato V. El carbamato y la arilamina IV se mezclan en un solvente anhidro, no prótico tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno o acetato de etilo. El solvente preferido es THF. La mezcla se agita entre 0-110°C, de manera preferente a temperatura de reflujo, durante 2-24 horas, y los volátiles se remueven, la purificación del residuo como antes proporciona el producto de la fórmula I o precursores del mismo . _^ ___«._ __*.__ . _ .__.„. . ...... _ .„..__ .__,., ._. _. . .. ..... ,_,.__ , _-_fc___— _..„>._.._.,__._ - . »__-<__ En el método D, un ácido carboxílico aromático se disuelve en un solvente no prótico, tal como THF o éter dietílico, y una base inorgánica, tal como trietilamina, se adiciona y la mezcla se enfría a -30-0°C, con la temperatura preferida que es -10°C. Se adiciona gota a gota cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, y la mezcla resultante se agita a por debajo de la temperatura ambiente tal como 0°C durante 1-3 horas. Una solución de azida sódica en agua se adiciona y la mezcla se agite entre 1-3 horas, se diluye con tolueno y la capa orgánica se seque y reduce en volumen. Esta mezcla se calienta a reflujo durante 1-4 horas, se enfría a temperatura ambiente para dar isocianato (Vb) que se puede hacer reaccionar con amina (IV) para dar el producto de la fórmula I o precursores del mismo. El método E describe un procedimiento por el cual uno puede obtener un producto de la fórmula (I) en la cual Ar es tetrahidroquinolina. La preparación de compuestos intermedios de tetrahidroquinolina que se pueden usar se conocen en la técnica (ver por ejemplo C. Wang et al., Biorg. Med. Chem . Lett . , 1998, 2685; W.S. Johnson y B. G. Buell, J. Am . Chem . Soc . , 1952, 74, 4513; P:D: Leeson et al . , Med. Chem . Res . , 1991, 1 , 64; A.L. Tokes Synth . Commun . , 1989, 19, 2081; U. Gerlach et al . , EP 0 857 724 Al, 05/02/1998). El siguiente método es ilustrativo. ,_.,__,.- _.-__.-.
Se hace reaccionar anilina con un éster de acrilato tal como acrilato de t-butilo, en un solvente adecuado tal como ácido acético a temperatura de reflujo. El producto obtenido se cicla al calentar bajo condiciones acidas, tal como calentamiento en ácido polifosfórico para dar la cetona cíclica. La acetona se reduce con un agente de reducción adecuado tal como NaBH4 para dar el alcohol correspondiente. El alcohol se convierte a la amina por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, reacción con azida sódica bajo condiciones acidas anhidras en solvente etéreo proporciona la azida. La protección del nitrógeno de tetrahidroquinolina, por ejemplo, por tratamiento con dicarbonato de t-butilo bajo condiciones de calentamiento da el compuesto protegido t-boc. La reacción bajo condiciones reductoras adecuadas, por ejemplo, Pd/carbón y gas de H2 da la 4-amino-tetrahidroquinolina protegida con t-boc. Esto entonces se puede hacer reaccionar usando el Método B, C o D, para proporcionar la urea. La desprotección, por ejemplo con ácido trifluoroacético, se puede seguir por reacción adicional para adicionar L-Q para proporcionar el producto deseado de la fórmula (I). Por ejemplo, el tratamiento con el ácido deseado, tal como clorhidrato de ácido 4-piridina-acético en la presencia de un reactivo de acoplamiento de carbodiimida adecuado proporciona una amida. La reacción con un arilaldehído, por ejemplo 3 , 5-dimetoxibenzaldehído en la presencia de un agente reductor adecuado tal como Na(AcO)3BH a temperatura ambiente da el producto de tetrahidroquinolina en el cual L es un puente de metileno y Q es un grupo arilo sustituido. Método E ,J ... .
Sección experimental Los compuestos intermedios de arilamina de la fórmula lia están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por mé.todos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los Ejemplos 1-5 (Métodos F-J) son representativos de los procedimientos para preparar derivados de aril-amina o aril-isocianato que se pueden usar en los métodos A-D. Será obvio para aquellos expertos 10 en la técnica que se puedan elaborar otros compuestos intermedios deseados por estos métodos al usar materiales de inicio apropiadamente sustituidos y compuestos intermedios . 15 Ejemplo 1 (Método F) : Síntesis de 5- ter-butil-2- metilanilina 20 A una solución de 4- ter-butil-tolueno (5 g, 33.7 mmol) en acetonitrilo (150 mL) a 0°C se adicionó "" ?fW__T***'^-*-.%___.*___fea._- .. ? . j_j_._ tetrafluoroborato de nitronio (5.83 g, 40.5 mmol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo dejó residuo que se purificó por cromatografía instantánea usando cloruro de metileno al 10 % en éter de petróleo como eluyente. La concentración in vacuo de las fracciones ricas de producto proporcionaron 3.8 g de 4- ter-butil-2-nitrotolueno . Se disolvió 4- ter-Butil-2-nitrotolueno (200 mg, 1.1 mmol) en DMF (10 mL) . El catalizador (10 % de Pd/C, 5 mg) se adición y el sistema se purgó con argón entonces expuso a H2 (1 atmósfera) durante 12 horas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de tierra diatomácea y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó al producto 5-ter-butil-2-metilanilina.
Ejemplo 2 (Método G) : Síntesis de 6-ter-butil-2-cloro-3-metilpiridin-il-isocianato Una mezcla del éster metílico del ácido 2-t-butil-6-cloro-5-metilpiridina-4-carboxílico (2.27 g, 9.39 mmol) y LiOH monohidratado (2.36 g, 56.3 mmol) en metanol (30 mL) y agua (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando TFA al 5 % en diclorometano como el eluyente. La concentración in vacuo de las fracciones ricas en el producto proporcionó el ácido carboxílico correspondiente (1.41 g, 66.3 %). A una solución agitada del ácido carboxílico anterior (0.54 g 3.36 mmol) y trietilamina (0.66 mL, 4.75 mmol) en THF (6 mL) a -10°C se adicionó gota a gota cloroformiato de etilo (0.34 mL, 3.51 mmmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. Se adicionó una solución de azida sódica (0.40 g, 6.0 mmol) en agua (2 mL) y se continuó la agitación durante otra hora. La mezcla se extrajo con tolueno. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio y se redujo en volumen a 15 mL y se calentó a reflujo durante 2 horas para, proporcionar 6-ter-butil-cloro-3-metilpiridin-il-isocianato que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 3 (Método H) : Síntesis de 5-ter-butilo-2- (lHpirazol-4-il) anilina NH2 Se disolvió el 4-t-butilfenilacetato de metilo (20 mmol) en MeOH (160 mL) y se trató con agua (40 mL) y LiOH monohidratado (30 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Los productos volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo restante se diluyó con agua y neutralizó a pH 4 con ácido sulfúrico 1 N.
Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dejar el ácido 4- t-butilfenilacético como un sólido completamente blanco (3.8 g, 99 %) . Se enfrió la DMF anhidra (139 mmol) a 0°C y se trató con P0C13 (79.6 mmol). Después de 5 minutos, se adicionó ácido 4- t-butilfenilacético (19.9 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución agitada de NaPF6 (19.8 mmol) en agua (200 mL) . El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó (7.8 g 97 %) . Una mezcla de la sal anterior (5 mmol) e hidracina hidratada (5 mmol) en EtOH (50 mL) se calentó a 90°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Los productos volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo restante se diluyó con agua con hielo. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 4- (4- -butilfenil)pirazol (973 mg, 97 %). A una mezcla de 4- (4- t-butilfenil)pirazol (0.5 mmol) en MeCN (2 mL) a 0°C se adicionó N02BF4 (0.6 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso. Los productos volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y los productos volátiles se removieron in vacuo.
La purificación del aceite amarillo por cromatografía en gel de sílice usando CH2C12 al 60 % en acetato de etilo como eluyente y la concentración in vacuo de las fracciones ricas en el producto dio el 4- (4- t-butil-2-nitrofenil)pirazol como un sólido cristalino amarillo (71 mg, 58 %) . Una mezcla de 4- (4- -butil-2-nitrofenil) pirazol (0.27 mmol), 10 % PD/C (0.2 equivalentes por peso de compuesto nitro) y NH4C02H (2.7 mmol) en etanol (3 mL) se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de tierra diatomácea. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el producto (54 mg, 93 %) .
Ejemplo 4 (Método I): Síntesis de 5-ter-butil-2- (morfolin-4-il) anilina A una mezcla de 2-nitro-4-ter-butil-fenol (5.4 g, 0.027 mmol) y Et3N (5.85 mL, 0.0442 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) a 0°C, se adicionó anhídrido tríflico (5.2 mL, 0.030 mmol) vía embudo de adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3X10 mL) .
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo dio 8.8 g, (97 % de rendimiento) del éster 4-ter-butil-2-nitro-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico, que cristalizó en el aire. Una mezcla de (400 mg, 1.2 mmol) del triflato anterior y morfolina (314 mL, 3.6 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 80°C durante 4 horas. La remoción de los productos volátiles in vacuo dio 315 mg, 97 % de rendimiento de 4- (4-ter-butil-2-nitrofenil) morfolina, como un sólido amarillo. Una mezcla del compuesto nitro anterior (320 mg, 1.1 mmol), formiato de amonio (460 mg, 7.3 mmol) y 10 % de Pd/C (5 mg en etanol (20 ml) se agitó a 100°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó 260 mg (93 %) del compuesto del título.
Ejemplo 5: (Método J) : Síntesis de 3-bromo-5-ter-butil-2- [2- (morfolin-4-il) etilamino] anilina Una mezcla del éster 4-ter-butil-2-nitro-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (400 mg, 1.2 mmol) y N- (2-aminoetil)morfolina (481 µL, 3.7 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 80°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo como eluyente. La concentración in fc__l_A__-___^,*-''*kJ___.¿».~<*—_._. vacuo de las fracciones ricas en producto proporcionó 340 mg, 90 % de rendimiento del producto deseado de 4-ter-butil-2-nitro-N- [2- (morfolin-4-il) etil] anilina A una solución de 4-ter-butil-2-nitro-N- [2- (morfolin-4-il) etil] anilina (240 mg, 0.8 mmol) en cloroformo (1 mL) se adicionó bromo (42 µL, 0.8 mmol) y un cristal de yodo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3X10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo dio 300 mg, 99% de rendimiento del bromuro de arilo deseado, 6-bromo-4-ter-butil-2-nitro-N- [2- (morfolin-4-il) etil] anilina. A una solución de 6-bromo-4-ter-butil-2-nitro-N- [2- (morfolin-4-il) etil] anilina (300 mg, 0.7 mmol) en HCl 6N (15 mL) a 0°C se adicionó cloruro estanoso (990 mg, 4.4 mmol), como una solución en HCl 6N (5 mL) . La reacción se agitó durante 1 hora, se hizo básica con hidróxido de potasio al 20 % y se extrajo con acetato de etilo (3X10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó 200 mg, 72 % de rendimiento, de la amina deseada. Los Ejemplos 6-9 (Métodos K-N) son procedimientos representativos para la preparación de los compuestos intermedios de la fórmula IV que se puede usar en los Métodos B-D (Esquema I) . La preparación de los compuestos intermedios de la fórmula IV también se puede hacer con materiales de inicio conocidos y por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica que incluyen aquellos encontrados en la solicitud de Estados Unidos No. de Serie 09/484,638 incorporada en la presente como referencia.
Ejemplo 6 (método K) : Síntesis de l-amino-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftaleno A una mezcla de clorhidrato de 4-amino-l-naftol (172.1 g) en 750 mL de THF anhidro a -78°C se adicionó gota a gota durante 60 minutos n-butil-litio (490 mL de una solución de 1.60 M en hexanos) . Después de que se terminó la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura __> _._i -_____«-. ambiente, y luego se enfrió a -78°C y se adicionó durante 20 minutos dicarbonato de di-ter-butilo [(t-Boc)2=, 192 g] en 200 mL de THF. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas y la mayoría de los productos volátiles se removió in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1 L) y se lavó con agua (2 X 200 mL) y salmuera (200 mL) y se filtró a través de tierra diatomácea y se secó (MgS04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó el derivado protegido de N-t-Boc (226.1 g) . Una mezcla del derivado de N-t-Boc anterior (0.464 g) , clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina (0.3435 g) y carbonato de potasio en polvo (0.93 g) se calentó en acetonitrilo (15 mL) a 80°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los productos volátiles se removieron in vacuo.
La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando hexanos al 12 % en acetato de etilo como eluyente y la concentración in vacuo de las fracciones ricas en producto dio la N-t-Boc-4- [2- (morfolin-4-il ) etoxi] naft-1- il-amina. Una solución de este compuesto intermedio (0.511 g) y HCl (1 mL de HCl 4M en solución de dioxano) en 5 mL de dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó __á—ta_, 'a-*H¿^*-i'"-•****•»'__...... la 4- [2- (morfolin-4-il) etoxi ] naft-1-il-amina.
Ejemplo 7 (Método L) : Síntesis de l-amino-4- (4- piridinil ) oxinaftaleno A una mezcla agitada de clorhidrato de 4-amino-l- naftol (2.5 g, 12.8 mmol) y clorhidrato de 4-cloropiridina (3.84 g, 29.2 mmol) en NMP (20 ml) se adicionó ter-butóxido de potasio (6.0 g, 53.47 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a 120°C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl (2N) , NaHC03 acuoso saturado y salmuera y se secaron (Na2S04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo dio el producto (0.5 g, 16 %) .
I_á-j.sa___..____.. ___,„fa_ Ejemplo 8 (Método M) : Síntesis de l-amino-4- (3- ( tetrahidropiran-2-il-oxi ) propin-1-il ) naftaleno .
A una solución de tetrahidro-2- (2-propiniloxi ) - 2H-pirano en THF anhidro a -78°C bajo atmósfera inerte se adicionó n-butilitio (1.1 equivalentes molares) vía jeringa. Después de 1 hora de agitación a -78°C, se adicionó cloruro de tributilestaño (1 equivalente molar) y el baño de enfriamiento se removió. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de NH4C1 y se extrajo con éter etílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . Después de la filtración todos los productos volátiles se removieron in vacuo para producir el tri-n-butilestanano de alquinilo como un aceite amarillo que se usó sin __- _.-_.<- J-A ,__ ». «a__M____,..-»--B._ai_b_»_ii__.^____ purificación adicional. Una mezcla de N-t-Boc-4-bromonaftilamina y el alquinil-estanano anterior (1.5 equivalentes molates) y BHT (20 % en peso de equivalente) en tolueno se calentaron a reflujo bajo atmósfera inerte y se trataron con paladio (0) -tetraquis- (trifenilfosfina) (0.1 equivalente molar). Cuando la reacción se terminó, como se juzga por el cambio de color a negro, se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó una solucionó una solución acuosa de KF (5M) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 6 horas y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) , se filtraron y todos los productos volátiles se removieron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna dio el intermedio N-t-Boc. La remoción del grupo protector N-t-Boc con HCl en dioxano proporcionó el compuesto intermedio amino .
Ejemplo 9 (Método N) : Síntesis del diclorhidrato de 1-amino-4- [2- (2-fenoximetilmorfolin-4-il) -etoxi] naftaleno Una solución de clorhidrato de 2-fenoximorfolina (0.098 g) , N,N-di-iso-propiletilamina (DIPEA) (149 µL) , yoduro de sodio (0.32 g) y l-N-Boc-4- (2-yodoetoxi) naftilamina (0.176 g) en DMF anhidra (1.5 mL) se calentó a 40°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (MgS04) . La remoción de los productos volátiles in vacuo proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 33 % de hexanos en acetato de etilo como el eluyente. Las concentraciones de las fracciones ricas en producto in vacuo dio la l-N-Boc-4- [2- (2-fenoximetilmorfolin-4- [2- (2-fenoximetilmorfolin-4-il) -etoxi] naftilamina. A una solución de la naftilamina protegida con t-Boc anterior (0.18 g) en dioxano (1 mL) se adicionó HCl (0.47 mL de HCl 4N en solución de dioxano) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se enfrió. El sólido se filtró y se lavó con éter y se secó para proporcionar diclorhidrato de 1-amino-4- [2- (2-fenoximetilmorfolin-4-il) -etoxi] naftaleno . La formación por unión de urea por los Métodos A-D se conoce en general en la técnica. Se da a continuación un ejemplo representativo.
Ejemplo 10 (Método B) : 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] urea Se disolvió 4- [2- (morfolin-4-il) etoxi] naft-l-il amina (280 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (15 mL) . Se adicionó un volumen igual de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la solución básica se enfrió a 0°C. Durante la adición de fosgeno (1.93 M en tolueno 1.0 mL) , se detuvo la agitación. Inmediatamente después, se reasumió la agitación durante 15 minutos con la mezcla de reacción a 0°C. Las capas se separaron, los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio sólido y se concentraron a aproximadamente 5 mL de solución. Se adicionó 5-ter-Butil-2-metilanilina (150 mg, 0.9 mmol) en diclorometano (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. El compuesto deseado se obtuvo después del tratamiento de la mezcla de reacción con éter de petróleo y se filtro para recolectar el precipitado (180 mg, 42 %) . De los esquemas de síntesis y el ejemplo descrito anteriormente, se pueden hacer los siguientes compuestos representativos de la fórmula (I) .
TABLA 1 t& Á- _t_i__L_----a__ ______ __á „,&,__. _ * _*____. -... . *a»M— . . _._.._ ___,__.
, - * . . A - »-<£"---*"-* l__A___-L-_ii_-_i, «t .««&_.__ 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) -3- [4- (lH-pirazolo[2,3-b] piridin-4-il-oxi ) -naftalen-1 -il] -urea 1- (5-ter-Butil-2, 3- dimetoxifnil) -3- [4- (2-metoxi- piridin-4-il-oxi ) -naftalen-1- il] -urea 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi)naftalen -1-il] ureido) benzamida Morfolina-4-ácido carboxílico- (5-ter-butil-2-metoxi-3- (3- [- (piridin-4-il-oxi ) naftalen-1- il] ureido}benzamida N- (5-ter-Butil-2-metoxi-3- (3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1 -il] ureido} fenil) acetamida 3- (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen- 1-il] ureido} fenil) -1,1- dimetilurea k_*._ ___—__ - > , 3 , 4-tetrahidro -3- (5-ter-butil urea 2-metil-fenil) -bencil) -1,2,3, nolin-4-il] -urea 2-metil-fenil) toxi-bencil) idro-quinolin 2-metil-fenil) -ilmetil-l, 2,3, inolin-4-il) 2-metil-fenil) 4-carbonil) idro-quinolin 2-metoxi-fenil) -4-carbonil) ro-quinolin _.¿.._ _ ? k,.¿..rÍ*? ,?..i.?r, -fenil) ) -1,2,3, -il] - -fenil) zoil) - olin -iloxi) r-butil ea 1- (5-ter-Butil-2 , 3-dimetoxi- feni1 ) -3- [ 4- ( 2-metilamino- piridin-4-iloxi) -naftaten-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2 , 3-dimetoxi- fenil) -3- {4- [2- (1-fenil- etilamino) -piridin-4-iloxi] - naftalen-1-il} -urea 1- [4- (2-Amino-piridin-4-iloxi) naftalen-1-il] -3- (5-ter-butil -2-metoxi-piridin-3-il) -urea ?.ñ_f..f_____¡É»___6—._,_,_ __..!..__;__-_J,.._.,_ ,..._. __^.. 1- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin -3-il) -3- [4- (2-metilamino- piridin-4-iloxi ) -naftalen-1- il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin -3-il)-3-(4-[2-(l-fenil- etilamino) -piddin-4-iloxi] -naftalen-1-il} -urea util-2-metilfenil) iddin-4-il-acetil) etrahidroquinolin-4 util-2-metoxifenil) iridin-4-il-acetil) - trahidroquinolin-4 y las sales famacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos se seleccionan de: 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) -3- [4- (2-metoxi-piridin-4-il -oxi naftalen-1-il) -urea -ter-Butil-2-metoxifenil) 4- (2-metil-piridin-4-il ) -naftalen-1-il) -urea -ter-Butil-2,3- toxifeni1 ) 4- (2-metoxi-piridin-4-il- talen-1-il] -urea r-Butil-2-metoxi-3- - (piridin-4-il-oxi) alen-1-il] ureido}benzamida oline-4-carboxilic acid er-butil-2-metoxi-3-{3- [- idin-4-il-oxy) naftalen-1- o} feni1 ) amide -ter-Butil-2-metoxi-3-{3- iridin-4-il-oxi) naftalen l] ureido} fenil) acetamida 3- (5-ter-Butil-2-metoxi-3- {3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen -1-il] ureido} fenil) -1,1 -dimetilurea 1- [4- (2-Amino-piridin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -3- (5-ter-butil -2 , 3-dimetoxi-fenil ) -rurea 1- (5-ter-Butil-2 , 3-dimetoxi- fenil) -3- [4- (2-metilamino- piridin-4-iloxi) -naftalen-1- il] -urea 1- (5-ter-Butil-2 , 3-dimetoxi -fenil) -3- {4- [2- (1-fenil -etilamino) -piridin-4-iloxi] -naftalen-1-il} -urea 1- [4- (2-Amino-piridin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -3- (5-ter-butil -2-metoxi-piridin-3-il) -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin -3-il) -3- [4- (2-metilamino- piridin-4-iloxi) -naftalen-1 -il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin -3-il)-3-{4-[2-(l-fenil- etilamino) piridin-4-iloxi] -naftalen-1-ii; -urea y las sales farmacéuticamente aceptable de mismos. Los siguientes compuestos encontrados en la Tabla I, se evaluaron, todos tuvieron IC50<10 uM en el ensayo "Inhibición de la Producción de TNF en Células de THP" descrito posteriormente: 1- (5-ter-Butil-2-metilfenil) -3- [4- (2-aminopiridin-4-il- oxi ) naftalen-1-il] urea; 1- (5-ter-Butil-2-morfolin-4-il-fenil) -3- [-4- (2-morfolin-4- il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Bromo-5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) - fenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (4-piridiniloxi) - naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (3-piridiniloxi) - naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metoxifenil] -3- [4- (2- (2- fenoximetil) morfolin-4-il-etoxi ) naftalen-l-il] -urea; _.__ ¿__.__.a_A __»***--«..» . ..._... 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea.
Valoración de propiedades biológicas Inhibición de la Producción de TNF en Células de THP La inhibición de la producción de citocinas se puede observar al medir la inhibición de TNFa en células de THP estimuladas con lipopolisacárido (por ejemplo, ver W- Princett et al . , 1995, J. Inflammation, 45, 97). Todas las células de reactivo se diluyeron en RPMI 1640 con rojo de fenol y L-glutamina se complementaron con L-glutamina adicional (total: 4 mM) , penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero bovino fetal (FBS 3 %) (GIBCO, todas concentración final). El ensayo se realizó bajo condiciones estériles; solo la preparación del compuesto de prueba no fue estéril. Las soluciones concentradas iniciales se hicieron en DMSO seguido por dilución en RPMI 1640 2 veces mayor que la concentración de examen final deseada. Se adicionaron células THP.l confluentes (2xl06 células/ml, concentración final; American Type Culture Company, Rockville, MD) a placas de cultivo con fondo redondo de polipropileno de 96 cavidades (Costar 3790; estériles) que contienen 125 µL del compuesto de prueba (concentrado 2 veces) o vehículo de DMSO ;.,, _.-_—__»._, A___y_,«,., __ ___._-___- _J ,& rk _ r& (controles, en blanco) . La concentración de DMSO no excedió el 0.2 % final. Se permitió a la mezcla celular preincubar durante 30 minutos, 37°C, C02 al 5 % antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 µg/mL final; Siga L-2630, de serotipo 0111. B4 de E.coli; almacenado como 1 mg/mL de solución concentrada en H20 destilada seleccionada con endotoxina a -80°C) . Los blancos (no estimulados) recibieron vehículo de H20; volumen de incubación final fue de 250 µl . La incubación durante la noche (18 - 24 horas) prosiguió como se describe anteriormente. Se terminó el ensayó al centrifugar placas 5 minutos, a temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g) ; los sobrenadantes se transfirieron a placas limpias de 96 cavidades y se almacenaron a -80°C hasta que se analizaron para TNFa humano por un equipo de ELISA comercialmente disponible (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA) . Se analizaron los datos por regresión no lineal (ecuación de Hill) para generar una curva de respuesta a la dosis usando el sistema de Software SAS (SAS institute, Inc., Cary, NC) . El valor de IC50 calculado es la concentración del compuesto de prueba que provocó la disminución del 50 % en la producción máxima de TNFa.
Inhibición de otras citocinas Por métodos similares usando células monocíticas de sangre periférica, los estímulos apropiados y los equipos de ELISA comercialmente disponibles (u otro método de detección tal como radioinmunoensayo) , para una citocina particular, se puede demostrar la inhibición de IL-lß, GM-CSF, IL-6 e IL-8 (por ejemplo, ver J.C. Lee et al., 1998, Int. J. Immunopharmacol . , 10, 835).

Claims (12)

    REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) (I) en donde : G es: un carbociclo de 6 a 10 átomos de carbono, aromático o un carbociclo no aromático de 3 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado; un heteroarilo de 6-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S; o un heterociclo monocíclico de 5-8 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-11 miembros, cada uno que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S; en donde G se sustituye por uno o más R., R2 ó R3; Ar es: fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indolenilo, benzotiofenilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, indanilo, indenilo o indolilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 ó R ; .._...--.» -| nra_---^ L es: una cadena de carbonos ramificada o no ramificada, saturada o insaturada de 1 a 10 átomos de carbono ; en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados de manera independiente por heteroátomos elegidos de 0, N y S(0)m; y en donde L esta opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos ramificados o no ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo [3 , 4-J ] pirimidinilo purinilo, pirrólo [2 , 3-b] piridinilo, pirazolo [3,4- b] piridinilo, tubercidinilo, oxazo [4 , 5-Jb] piridinilo, e imidazo [4, 5-Jb] iridinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino, mono- o di- (C..alquil) amino, mono- o di(fenil-C. .alquilo) amino, C._6alquil-S (0)ra, fenil-C..alcoxi o fenilamino en donde el anillo de fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1, 3-dioxolanona, __£ _.._.__ __.._ á_____&._ . _^ . _ rí - _____^______ 1, 3-dioxanona, 1 , 4-dioxanilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolino-sulfona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciciohexanona, ciciohexanol, sulfuro de pentametileno sulfóxido de pentametileno, pentametileno-sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametileno-sulfona que están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de a 1 6 átomos de carbono, hidroxi, mono- o di- (C13) alquil) amino-C13alquilo, fenilamino-Cx .alquilo o Cx 3alcoxi-C._3alquilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amina secundaria o terciaria en donde el grupo amino está covalentemente unido a alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilamino, en donde el anillo de fenilo esta opcionalmente sustituido con uno a dos halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi o mono- o di- (C..3alquil) amino, C._6alquil-S (0)m o fenil-S(0)m en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos halógenos; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi o mono- o di- (C13alquil) amino; cada RL es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con uno a tres __*«___ . ,. , .. , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hidroxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, píridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los mencionados anteriormente que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y NH2C(0) o mono- o di (C1.) alquilaminocarbonilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa, ciano, hidroxi C.. alquilo o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde se reemplazan uno a tres grupos metileno de anillo independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S ó NH; alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazoli o isotiazolilo, cada uno de los mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, NH2C(0) o mono- o di (C13) alquilaminocarbonilo; el alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado está opcionalmente interrumpido por uno o más de O, o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; ciano, halógeno; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo independientemente ramificados o no ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; (alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono) -C (O) , C2.6ramificado o no ramificado-S, C2_ 6ramificado o no ramificado-S (O) , C26ramificado o no ramificado-S (0) 2; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado con cadena de carbonos opcionalmente halogenada de manera parcial o completa, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por 0, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificados o no ramificados, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cada R2, R4 y R5 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, acetilo, aroilo, alcoxi ramificado o no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, halógeno, metoxicarbonilo o fenilsulfonilo; _________&_ alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino o mono- o di- (C14alquil) amino, ciano, halógeno; OR6; nitro; o mono- o di (C: 4alquil) amino-S (O) 2 opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, o H2NS02; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo o indazolílo en donde cada uno de los mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con uno a cinco de fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarílo en donde la porción heterocíclica y de heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, _________&___________, —<-_.._, . bicicloheptanilo, fenil-C1.alquilo, naftil-C._5alquilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi en donde la 5 porción heterocíclica es como se describe anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di- (C13) alquilamino, fenilamino, naftilamino, amino heterocíclico o heteroaril- a ino en donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, NH2C(0), un 10 mono- o di- (C.3) alquil-aminocarbonilo, C.5-alquil-C (O) -C^ 4alquilo, amino-C1_5alquilo, mono- o di- (C1_3) alquilamino-C^ .alquilo, amino-S(0)2, di (C._3) alquilamino-S (O) 2, R7~C._ ..alquilo, R8-C15alcoxi , R9-C (O) -C^alquilo, R10-C15alquil (RX1)N, carboxi-mono- o di- (C.5) -alquil-amino; 15 un arilo fusionado seleccionado de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, 20 ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, c¿clopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol , 25 ciclohexanoindol, ciclopentanobencimídazol, ^*******>*<*»<>^^J^^.i **-k~~- . _____..._._____...» «__._.. ^... __._.->. _____>_.. _-_-. _-.,« - t __-*__ ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o anillo heterocíclico fusionado está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados de fenilo naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, halo, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, feniloxi, naftiloxi, heterociclicoxi-heteroariloxi , en donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di- (C. 3) alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclicamino o heteroarilamino en donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describe anteriormente en la presente en este párrafo, NH2C(0), un mono- o di (C:_ 3) alquil-aminocarbonil, C._4alquil-OC (O) , C1.alquil-C (O) -Cx_4 alquilo ramificado o no ramificado; un amino-C._5alquilo, mono- o di- (Cx alquilamino-C15alquilo, R12-C._5alquilo, R13-Cx_ 5alcoxi, R14-C(0) -C..5alquilo y R15-C._5alquil (R16)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, __. _._ *., ....... cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, o bicicloheptanilo opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde se reemplazan de uno a tres grupos metileno de anillo independientemente por 0, S(0)__, CHOH, >C=0, >C=S o NH; ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclopentadienilo, biciclohexenilo o biciclohetenilo cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; C1_4-alquilo ramificado o no ramificado-fenil-C (0) -C0.alquilo ramificado o no ramificado, ^ 4alquilo ramificado o no ramificado-C (0) -C0_4alquilo ramificado o no ramificado, Cx_ .alquil ramificado o no ramificado-fenil-S (0) -C. , alquil ramificado o no ramificado; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado cada uno está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa u opcionalmente sustituido con Realquilo de 0 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con 0R18; amino o mono- o di-alquilamino ramificado o no ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con R19; Ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi o cicloheptiloxi que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa, en donde de uno a tres grupos metileno de anillo se reemplazan independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; R20C(O)N(R21)-, R220- o R23R24NC(0)-; R26 (CH2)mC (0) N (R21) - o R26C(0) (CH2) N(R21)-; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado en su cadena de carbón opcionalmente halogenada de manera parcial o completa, en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados por 0, NH, S(0), S(0)2 o S y en donde el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, una o más alquilos de 1 a 4 átomos de carbono ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidina, piperazina, imidazol, fenilo, piridina, tetrazol, o alquilamino ramificado o no -^_-_a_.;__-__ A* -_ -_. __-_<_- *_____.- k---* ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o aroilo; R, es un : alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con R26; cada R7 , R8, Rg, R10/ R_2' R_3' ^_a' -^-ís» ^_7' Rj._' ^25 y R26 son independientemente: nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino mono- o di-C0_4 ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manea parcial o completa; cada RX1 y R16 es independientemente: hidrógeno o alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; R18 es independientemente: hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido de manera independiente con oxo o R25;
  1. I.. es: alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente ramificado de manera parcial o completa, fenilo o piridinilo; R21 es: hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; cada R22, R23 y R24 son independientemente: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por carbonilamino-mono o di-C^alquil o amino-mono o diC._3alquilo o en donde el alquilo de a 1 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente interrumpido por uno o más de 0, N o S, fenilo, piridina, mono- o di- C0_4 alquilo ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y alquilamino; o R23 y R24 tomados conjuntamente forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo; m= 0, 1 ó 2; X = 0 ó S; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona, 4H-benzo [1,4] oxazina-3-ona : piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetradroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo [1, 4] oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo [1, 3 ] dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilen-sulfonilo, tetrametilen-sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinílo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo; en donde G está sustituido por uno o más de R., R2 o R3.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde : G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, ^j|-,|.._t„_.. t-¡ -°¡ . ___ _ - a*—i-* __,_.—_——_ benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indenilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, benzofuran-3-ona o 5 4H-benzo [1, 4] oxazina-3-ona, en donde G está sustituido por uno o más de Rx , R2 o R3; Ar es : naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, 10 indenilo o indolilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 ó R5; L es una : cadena de carbonos saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de 1 a 4 átomos de carbono; 15 en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente por heteroátomos elegidos de O, N y S(0)m; y en donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más de alquilo de 1 a 4 átomos de 20 carbono ramificados o no ramificados, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, naftilo, piridinilo o imidazolilo que están opcionalmente sustituidos con uno a tres de halógeno, 25 alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos ___i__«_____ri i.a ¿ ,».i,«?¡_.,. -.__,____,_- .,__:..., .____ de carbono, hidroxi, amino, mono- o di- (Cl-3alquil) amino o mono- o di- ( fenil-C._3alquil) amino; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno o pentametileno-sulfona que están opcionalmente sustituidos con uno a tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, mono- o di- (C.3alquil) amino-C. 3alquilo, fenilamino-Cj^ .alquilo o C1_3alcoxi-C13alquilo; cada R. es independientemente: alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con uno a tres de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi, fenilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los mencionados anteriormente que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, hidroxi, ciano o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con ..x r . i-__ lAtn,* __¿_a.-..i."t—«^ -- —J "*** » ***.. 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciano, hidroxi-C..alquilo o fenilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en donde de uno a tres grupos metileno de anillo están reemplazados independientemente por 0, S, CHOH, >C=0, >C=S o NH; o sililo que contiene tres grupos alquilo independientemente ramificados o no ramificados de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirrolilidinilo, imidazolilo o pirazolilo, en donde cada uno de los mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con uno a cinco de fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo como se describe anteriormente en la presente en este párrafo, alquilo de 1 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-C.5alquilo, naftil-C._5alquilo, halógeno, oxo, hidroxi, ciano, C^alcoxi opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o hetericlicoxi en donde la _,_ l_-¿ ... _ ^^¡^^«.fe. porción de heteroarilo o heterocíclica es como se describe anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di- (C. 3) alquilamino, fenilamino, naftilamino, amino heterocíclico 0 heteroaril-amino en donde la porción heterocíclica o heteroarilo es como se describe anteriormente en este párrafo, NH2C(0), un mono- o di- (C.3) alquil-aminocarbonilo, C.5alquil-C (0) -C.4alquilo, amino-C._5alquilo, mono- o di- (C.3) alquilamino-C..alquilo, amino-S (0) 2di- (C^Jalquilamino-SÍO).,, R^C^alquilo, R8-C1.5alcoxi , R9-C (OJC15alquilo, R-.-C^alquilo (RU)N o carboxi-mono- o di- (C^- alquil-amino; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa u opcionalmente sustituidos con R17; ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciciohexiloxi que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenados de manera parcial o completa, en donde se reemplazan de uno a tres grupos metileno de anillo independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo de 0 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado sustituido opcionalmente con 0R18; amino o mono- o di-alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R19; t__k_..--_^---,i_^-_i-J__j.t-^---t i i .t_H__fl.r . --' , *•- •* *<- -«-.~.~ « - >-*.**«. *• ...--y- J__»- t__t CH20C ( O) N (R21 ) - , R220- ; R23R24NC (O) - ; R26CH2C (O) N (R21) - o R26C (0 ) CH2N (R21) - ; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado en la cadena de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo o uno o más de alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es O; y R23 y *__ tomados conjuntamente forman opcionalmente imidazol, piperidina, morfolinp, piperazina o un anillo de piridinilo .
  4. 4. El compuesto según la revindicación 3, en donde : G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ciclopropanilo, ciclohexanilo, piperidinilo o tetrahidropirano, en donde G está sustituido por uno o más R2, R2 ó R3: feA__-. - ^-**^^ __.>_-t^-^^_^_&rt^_a^-fcá_____.a-l Ar es naftilo; L es un: alquilo o alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado en la cadena de carbonos; en donde un grupo metileno se reemplaza de manear opcional de forma independiente por heteroátomos elegidos de 0, N y S(0)__; y en donde la L está opcionalmente sustituida con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo o sulfóxido de pentametileno que están opcionalmente sustituidos con uno a tres de amino, mono- o di- (fenil-C.3alquil) amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoximetilo o etoximetilo; cada R. es independientemente; alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con fenilo o sustituido con 0 a 5 de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, hidroxi, ciano o alcoxi de 1 a 3 átomos de ___.,-.-_ it?.A —__: ml*»._—»— —_— .. »*—_———**»- -*"* « carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo opcionalmente halogenado de manera parcial o completa y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, ciano, hidroxi-C.3alquilo o fenilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo en donde el grupo de metileno de anillo se reemplaza por O; y sililo que contiene tres grupos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono independientemente ramificados o no ramificados, opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; Cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2 , 5-pirrolidin-diona, imidazolílo, pirazolilo, cada uno de los mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con uno a cinco de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, halógeno, oxo, hidroxi, ciano, o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono que puede estar halogenado opcionalmente de íjt,jk?,?.?, <--? ,i.s.^ á ii ?1^:- --?-ij iniir ..—.__!_--.__§___ _»—_-— :Árr manera parcial o completa o opcionalmente sustituido con R17, ciclopropiloxi , ciclopentiloxi o ciciohexiloxi que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, en donde uno a tres grupos metileno de anillo se reemplazan independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo de 0 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R18; amino o mono- o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R?g ; R20C(O)N(R21)-, R220-; R23R24NC (O) - ; R26CH2C (0) N (R21) - o R25C(0)CH2N(R21)-; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo; y R23 y R24 tomados conjuntamente forman opcionalmente el morfolino .
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde : G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, _ ..L_.,_..___ >-_.__. indanilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, o ciclopropanilo en donde G está sustituido por uno o más R,, R2 o R3: Ar es 1-naftilo; L es un : 0-CH2- , 0-CH2CH2 , 0-CH2CH2CH2 , 0-CH2CH2 ( CH3 ) , O-CH, ( CH CH, NHCH2 , NHCH2CH2 , NHCH2CH2CH2 , S ( 0 ) mCH2 , S ( 0 ) , ,CH.CH. , s (o; m CH _.CH.2CH 2. , ' CH2CH2 , CH2CH2CH2 1 0- CH2C(0) HC = C - CH2 ó HC = C - CH20; 10 cada R. es independientemente; alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y opcionalmente sustituido con fenilo; ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, o 15 biciclopentanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo opcionalmente que están parcial o completamente halogenados, ciano, hidroximetilo o fenilo; ciclopentiloxi o ciciohexiloxi que están opcionalmente halogenados de manera parcial o completa; 20 2-tetrahidrofuranilo sustituido por metilo; o trimetilsililo; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2 , 5-pirrolidin-diona, imidazolilo o 25 pirazolilo, en donde cada uno de los mencionados g^^Ü^iM ___A.i__t ? —_.-__a_aJh.___. j__Jfcifc—. __lli r i - fl rratw^M^ --á-_Üfcj^_ anteriormente está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado de manera parcial o completa u opcionalmente sustituido con dietilamino; alquilo de 0 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con 0R18, amino o mono- o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con R19; CH3C ( 0 ) NH- , R220- ; R23R24NC ( O ) - ; R26CH2C ( O ) N ( R21 ) - o R26C (0 ) CH2N (R21 ) - ; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por R23R24NC(0)-; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo; R23 y __ son H ° R23 y R2 tomados conjuntamente forman opcionalmente el morfolino; y R26 es morfolino.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde : G es fenilo sustituido por uno o más R., R2 o R3; y L es : O, NH, CH2 ó S(CO)m
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 4, en donde : G es fenilo o piridinilo sustituido por uno o más R., R2 ó R3; Ar es 1-naftilo; L es : C(0)CH2-, >C(0) , 0, o CH2; cada R. es independientemente: alquilo de 3 a 5 átomos de carbono ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de manera parcial o completa, y cada R3 es independientemente: hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono cada uno opcionalmente que está halogenado de manera parcialmente o completa o opcionalmente sustituido con dietilamino; CH3C(0)NH-, R220-; R23R24NC ( 0 ) - ; R26CH2C (O) N (R21) - o R26C(0)CH2N(R21)-; R23 y R24 son H o R23 y R24 tomados conjuntamente forman opcionalmente morfolino; y R26 es alquilamino mono- o di-C0_4 ramificado o no ramificado . 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde :
  8. G es piridinilo y L es C(0)CH2-, >C(0) 0 ó CH.
  9. 9. Un compuesto seleccionado de: 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) -3- [4- (2-metoxi-piridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) -3- [4- (2-metil-piridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] urea; 1- (5-ter-Butil-2 , 3-dimetoxifenil) -3- [4- (2-metoxi-piridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] -urea; 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi ) naftalen-1-i1 ] ureido}benzamida ; Morfolina-4-ácido carboxílico- (5-ter-butil-2-metoxi-3- {3- [- (piridin-4-il-oxi ) naftalen-1-il] ureido} fenil) acetamida;
  10. N- (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen- 1-il] ureido} fenil) acetamida; 3- (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi)naftalen- 1-il] ureido} fenil) 1, 1-dimetilurea; 1- [4- (2-Amino-piridin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -3- (5-ter-butil-2 , 3-dimetoxifenil) -urea; 1- (5-ter-Butil-2 , 3-dimetoxi-fenil) -3- [4- (2-metilamino-piridin-4-iloxi) naftalen-1-il] -urea; 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxi-fenil) -3-{4- [2- (1-fenil-etilamino) -piridin-4-iloxi] -naftalen-1-il] -urea;
  11. Jj,^Ljit n. 1.j_rft-__.._ ...A.__^..--^j..^.trt>^_--_i»_a.—___-.-•*-*•*- «•-*«_>i.j-n—Mh_-____j»'-«-"..- k. ___e_a___rii_ ________ 1- [4- (2-Amino-piridin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -3- (5-ter- butil-2-metoxi-piridin-3-il) -urea; 1- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -3- [4- (2-metilamino- piridin-4-iloxi) naftalen-1-il] -urea; 5 1- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -3-{4- [2- (1-fenil- etilamino) -piridin-4-iloxi] -naftalen-1-il} -urea; 1- (5-ter-Butil-2-metilfenil) -3- [4- (2-aminopiridin-4-il- oxi) naftalen-1-il] urea; 1- (5-ter-Butil-2-morfolin-4-il-fenil) -3- [4- (2-morfolin-4- 10 il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Bromo-5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) - fenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metoxifenil] -3- [4- (2- (2- fenoximetil) morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 15 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) - naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (4-piridiniloxi) - naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (3-piridiniloxi) - 20 naftalen-1-il] -urea; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona de: 1- (5-ter-Butil-2-metilfenil) -3- [4- (2-aminopiridin-4-il- 25 oxi) naftalen-1-il] urea; ?_____É____l-_-________i____-___A-_._t 3-* ff-A-j _. . _a?_»».._ . - —-J-~^ >»-——-—...- . ~.-» j.k~* ,_>_-i .<.._. i 1- (5-ter-Butil-2-morfolin-4-il-fenil) -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Bromo-5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -fenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metoxifenil] -3- [4- (2- (2-fenoxifenil) morfolin-4-il-etoxi) naftalen- 1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (4-piridiniloxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (3-piridiniloxi) -naftalen-1-il] -urea; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 9.
  12. 12. Un método para elaborar un compuesto de la fórmula (I) : en donde X es O y G Ar , L y Q son como se definen en la reivindicación 1 , _ff •*• '• ffj__!¡fi - "" ••"- . "* " ^.•"-> <.^^f.<g-_eMt__- ^'"--*'*¿ Tt.nÉ H.irHr _-- _ _ ?ia &^_— ^.._?— -. f iír t | t nlWtlI el método comprende : a) hacer reaccionar una arilamina con un cloroformiato de fenilo en un solvente adecuado con una abase adecuada a 0 - 85°C durante 2 - 24 hrs: b) hacer reaccionar el producto del paso a) con una arilamina mostrada posteriormente en un solvente anhidro no prótico a 0 - 110°C durante 2 - 24 hrs, para producir un compuesto de la fórmula (I) : ?___r____tt.-__ir-_^^^to _a¡_________r --- —-«-* - umu
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