PT889043E - Derivados de 5,11-di-hidrodibenzo¬b,e|¬1,4|oxazepina e composicoes de drogas contendo os derivados - Google Patents

Description

DESCRICÃO “Derivados de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina e composições de drogas contendo os derivados”

Campo do invento O presente invento refere-se a derivados de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina, aos seus estereoisómeros, aos seus sais ou seus hidratos farmaccuticamentc aceitáveis, que possuem actividade bloqueadora do canal de cálcio e que são úteis na terapia e no tratamento de doenças de função motora anormal do tracto digestivo, em especial das doenças intestinais tais como o síndroma de intestino irritável, assim como a uma composição farmacêutica contendo os mesmos como componente activo.

Antecedentes do invento

Por exemplo, a Patente Europeia N° 0404359-A1 revela que os derivados de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]tiazepina são úteis como bloqueadores do canal de cálcio possuindo uma selectividade para o tracto gastrointestinal. Quinn, P. et al., Brit. J. Pharmacol. 1994, 112 (Suppl.), Abst p573 e Wallis, R. M. et al., Brit. J. Pharmacol. 1994, 112 (suppl.), Abst p574 divulgam que o maleato de (S)-5-[l-[2-(metoxifenil)etil]-pirrolidin-2-ilmetil]-5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]tiazepina, que é um dos derivados supramencionados, tem a mesma actividade que atrás se referiu. No entanto, os compostos supramencionados são problemáticos por exibirem uma actividade anticolinérgica que confere um efeito secundário como a hidrodipsia, midríase ou outro semelhante.

Em anos recentes, à medida que o ambiente social se complicou, muitas pessoas ficaram sob grande stress, e existe um grande número de pacientes sofrendo de um síndroma de intestino irritável do qual os principais sintomas são movimento intestinal anormal, dores abdominais e outros semelhantes. Para lidar com tais doenças, usou-se até agora um agente anticolinérgico, um agente laxante, uma droga antidiarreica, uma droga para controlar a função intestinal, um paralisador de mucosa, uma droga para controlar uma função motora do tracto intestinal, um agente de controlo de um nervo autónomo, uma erva medicinal, um agente anti-ansiedade, um antidepressivo, um agente hipnótico, um agente neuroléptico e outros semelhantes. No entanto, os efeitos clínicos destes agentes são insuficientes e estes agentes não são necessariamente satisfatórios em termos de efeitos secundários. Consequentemente, há necessidade de desenvolvimento de um novo tipo de droga que seja 2 86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ isenta de efeitos secundários e que tenha uma excelente actividade a melhorar uma função motora do tracto digestivo.

Divulgação do invento

Um objecto do presente invento é proporcionar um novo composto possuindo uma excelente actividade de melhoramento da função motora do tracto digestivo.

Um outro objecto do invento é proporcionar um novo composto que esteja isento de efeitos secundários e que tenha uma excelente actividade de melhoramento da função motora do tracto digestivo.

Um outro objecto do presente invento é proporcionar uma composição farmacêutica que contenha o dito composto.

Estes e outros objectos do presente invento serão óbvios a partir das descrições e exemplos que se seguem.

Considerou-se que uma vez que um bloqueador do canal de cálcio exibe uma actividade de inibição da contracção de um músculo liso, é eficaz para o tratamento de doenças causadas por aceleração anormal da contracção do tracto intestinal, por exemplo doenças intestinais tais como o síndroma de intestino irritável. De facto, referiu-se que um bloqueador do canal de cálcio como o nicardipina, verapamil ou outro tal é eficaz no tratamento de um síndroma de intestino irritável [Am. J. Gastroenterol., 80, 317 (1985), Gut., 28, 1609 (1987), J. Clin. Psychiatry., 48, 388 (1987) e Pharmacol. Ther., 60, 121 (1993)]. Actualmente, no entanto, este bloqueador do canal de cálcio é pouco aplicado clinicamente devido ao seu principal efeito no sistema de vascular do coração. Nestas circunstâncias, os presentes inventores conduziram assiduamente investigações para desenvolver um bloqueador do canal de cálcio que exibisse uma baixa toxicidade, nomeadamente que tivesse nenhuma influência no sistema vascular do coração e que tivesse uma selectividade para o tracto intestinal como agente de tratamento de doenças da função motora anormal do tracto digestivo, em especial doenças intestinais como o síndroma de intestino irritável. Como resultado, verificaram que um composto representado pela fórmula [I] origina um antagonismo do canal de cálcio selectivamente para o tracto intestinal, e que é eficaz como agente de melhoramento da função motora anormal do tracto digestivo que é praticamente isento de efeitos secundários tais como uma actividade anticolinérgica, uma diminuição na temperatura do corpo e outros semelhantes. Estas observações conduziram à 86 418

F.P0 889 043 /PT j realização do presente invento. Ou seja, o presente invento refere-se a derivados de 5,1 l-di-hidrodibenzo[b,e][l ,4]oxazepina representados pela fórmula [I]:

P] em que R1 e R2 são o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi inferior, ou R1 e R2 formam juntos -0(CH2)n0- no qual n é 1, 2, ou 3, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, R4 e Rs são o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou grupo hidroxi, ou R4 e R5 formam juntos o grupo =0, seus estereoisómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos, assim como uma composição farmacêutica contendo os mesmos como componente activo.

Descrição das concretizações preferidas

Na fórmula [I], exemplos do átomo de halogéneo de R1 e R2 incluem os átomos de flúor e cloro. Exemplos do grupo alcoxi inferior incluem um grupo alcoxi possuindo de 1 a 5 átomos de carbono como os grupos metoxi, etoxi e «-propoxi. Exemplos de -0(CH2)n0-incluem os grupos metilenodioxi, etilenodioxi e propilenodioxi. Entre estes, prefere-se o átomo de flúor como átomo de halogéneo, e prefere-se um grupo alcoxi possuindo de 1 a 3 átomos de carbono como grupo alcoxi inferior.

No presente invento, prefere-se que cada um de R3, R4 e R5 na fórmula [I] seja um átomo de hidrogénio. Nesta ligação, prefere-se que R1 e R2 na fórmula [I] sejam o mesmo ou diferentes e cada um represente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, desde que R1 e R2 não representem ambos um átomo de hidrogénio ao mesmo tempo. Para além disso, prefere-se mais que R1 represente um átomo de hidrogénio, e R2 represente um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior. Entre estes, os mais preferidos são (R)-(+)-5,l l-di-hidro-5-[l-(4-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo-

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[b,e][l,4]oxazepina possuindo a fórmula que se segue, os seus sais e os seus hidratos farmacologicamcnte aceitáveis.

São também mais preferidos (RM+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-fhiorofenetil)-2-pirrolidi-nilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina, seus sais e seus hidratos farmacologicamente aceitáveis.

Exemplos dos sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos [I] no presente invento incluem sais de ácidos minerais (inorgânicos) tais como um cloridrato, um bromidrato, um sulfato e um fosfato; e sais de ácidos orgânicos tais como um acetato, um lactato, um fumarato, um maleato, um malato, um tartarato, um citrato, um oxalato, um aspartato e um metanossulfonato. Entre estes, dá-se preferência a sal de ácido inorgânico.

Os compostos [I] do presente invento têm um átomo de carbono assimétrico, e podem incluir isómeros ópticos. Estes isómeros ópticos, suas misturas ou seus compostos racémicos estão incluídos nos compostos [I] do presente invento. A este respeito, prefere-se a forma R. Além disso, os compostos [I] e os seus sais farmacologicamente aceitáveis no presente invento podem existir na forma de hidratos ou solvatos. Assim, estes hidratos ou solvatos estão também incluídos no presente invento.

Pode-se produzir o composto [I] do presente invento da forma apresentada esquematicamente abaixo, por exemplo.

em que R1 a R5 são da forma que se definiu acima, e X representa um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. A este respeito, prefere-se que R3, R4 e R5 representem, cada um, um átomo de hidrogénio.

Pode-se produzir o composto [I] do presente invento fazendo reagir o composto [Π] com um composto halogenado representado pela fórmula [III] num solvente na presença de uma base.

Exemplos preferíveis do solvente de reacção incluem dimetilsulfóxido; amidas como Ν,Ν-dimetilformamida; éteres como tetra-hidrofurano, éter dietílico, dioxano e 1,2-dimetoxietano, tolueno, xileno e benzeno. Exemplos das bases incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, di-isopropilamida de lítio, n-butil-lítio, metóxido de sódio e f-butóxido de potássio. A temperatura de reacção encontra-sc normalmcntc entre 0°C e 150°C, de preferência entre a temperatura ambiente e 100°C. O tempo de reacção varia de acordo com a temperatura de reacção ou o tipo do solvente. Encontra-se normalmente entre 1 e 150 horas. A quantidade de composto [ΠΙ] ou a quantidade da base é 1 mole ou mais, de preferência entre 1 e 5 moles por mole de composto [II]. 86418 ΕΡ Ο 889 043/Fl1 6

♦ ι

Pode-se formar ο composto [Π] usado como reagente inicial na reacção supramencionada através de um método conhecido [J. Med. Chem., 7, 609 (1964)].

Pode-se produzir o composto halogenado de fórmula [ΟΙ] em conformidade com um método conhecido [ΕΡ 0404359-A1].

Determinou-se a estereoquímica dos compostos do presente invento com base no mecanismo de reacção descrito na literatura [ΕΡ 0404359-A1 e Tetrahedron, 37, 2173 (1981)].

Quando se utiliza o composto do presente invento na forma de preparações ou composições farmacêuticas, é possível que o composto supramencionado esteja misturado com auxiliares de preparação tais como um excipiente, um transportador, um diluente e outros semelhantes, conforme o necessário, a mistura esteja formada em comprimidos, cápsulas, grânulos, grãos, pulverizados, pílulas, xaropes, suspensões, emulsionantes, pomadas, supositórios, injecções ou outros semelhantes, e as preparações resultantes sejam administradas quer oralmente, quer parentericamente. Nesta relação, é preferível que as preparações ou composições contenham o composto do presente invento como componente activo, e transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. Exemplos do transportador ou diluente incluem glucose, sacarose, lactose, talco, sílica, celulose, metilcelulose, amido, gelatina, ctilcnoglicol, polietilenoglicol, glicerina, etanol, água, gordura e óleo. A dose e o número de administrações do composto no presente invento podem ser seleccionados, conforme o necessário, dependendo do tipo de doença e da idade, do peso e outros do género do paciente. Por exemplo, quando se administra oralmente o composto do presente invento a um paciente adulto que sofre de uma doença intestinal tal como o síndroma de intestino irritável, pode-se administrá-lo numa dose de cerca de 0,1 a 1.000 mg por dia numa ou em porções divididas.

Exemplos O presente invento é especificamente ilustrado pela referência aos seguintes inventos, exemplos de testes e exemplos de preparações. No entanto, o presente invento não se limita a esses, a menos que se desviem do seu âmbito. 7 86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ

Exemplo 1

Lavou-se hidreto de sódio a sessenta por cento (520 mg; 13 mmol) com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 55 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 2,0 g (10 mmol) de 5,1 l-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura num atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 40 minutos. A esta solução reaccional adicionou-se gota a gota uma solução de 3,1 g (12 mmol) de (S)-(+)-3-cloro-l-(4-metoxifenetil)piperidina [[a]D25= +10,1° (c=l,2; etanol)] em 10 ml de dimetilsulfóxido, e agitou-se a solução misturada à temperatura ambiente durante 14 horas e a 40°C durante 6 horas. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se o solvente por destilação, a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de l :2. Separou-se esta mistura de solventes por destilação, a pressão reduzida, para produzir 2,9 g de (R)-(+)-5,l 1-di-hidro-5-[l-(4-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 70%.

[a] D25 +35,4° (c—1,1; EtOH). IV (película) vmáx cm'1: 1610, 1515, 1490,1465, 1350, 1300. FAB/Massa: 415 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,57-1,87 (4H,m), 2,20-2,30 (lH,m), 2,47-2,58 (lH,m), 2,73-2,79 (3H,m), 2,99-3,10 (lH,m), 3,19-3,22 (lH,m), 3,35 (1H, dd, J=9,4, 13,0 Hz), 3,18 (3H,s), 4,10 (1H, dd, J=3,6, 13,0 Hz), 5,21 (lH,d, J=ll,7Hz), 5,33 (1H, d, J=11,7 Hz), 6,72-6,85 (3H,m), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,92-7,20 (3H,m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20-7,35 (2H,m).

Análise elementar para C27H30N2O2:

Calculada (%): C, 78,23; H, 7,29; N, 6,76

Encontrada (%): C, 78,13; H, 7,59; N, 6,57

Exemplo 2

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 2,9 g (7,0 mmol) de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-meloxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo-[b,e][l,4]oxazepina em 20 ml de diclorometano, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Recristalizou-se 0 resíduo resultante a partir de uma mistura de solventes de diclorometano e éter dietílico para produzir 2,9 g de cloridrato de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-metoxifenetil)-2-pirrolidinil-metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma, incolor, com um rendimento de 93%. 8 86418

ΕΡ Ο 889 043/PT Ρ. f.: 173-175°C.

[α] D25 +2,5° (c=l,0; EtOH). IV (nujol) Vmàx cm1: 2390,1510,1490,1465,1255. FAB/Massa: 415 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,85-2,40 (4H,m), 2,68-3,68 (6H,m), 3,80 (3H,s), 3,84-4,02 (lH,m), 4,26 (1H, dd, J=13,9, 8,3 Hz), 4,68 (lH,dd, J=13,9, 4,8 Hz), 5,17 (1H, d, J=12,3 Hz), 5,30 (1H, d, J=12,3 Hz), 6,76-6,96 (5H,m), 6,97-7,20 (5H,m), 7,20-7,40 (2H,m), 12,65-12,95 (lH,lg).

Análise elementar para C27H30N2O2.HC1.0,lH2O:

Calculada (%): C, 71,62; H, 6,95; N, 6,19.

Encontrada (%): C, 71,45; H, 6,95; N, 6,39.

Exemplo 3

Lavaram-se quatrocentos miligramas (9,9 mmol) de hidreto de sódio a 60% com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 40 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 1,5 g (7,6 mmol) de 5,1 l-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A esta solução de reacção adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,2 g (9,1 mmol) de (S)-(+)-3-cloro-l-(4-fluoro-fenetil)piperidina [[a]D25= +9,5° (c=l,0; etanol)] em 10 ml de dimetilsulfóxido, e agitou-sc a solução mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2. Separou-se esta mistura de solventes por destilação a pressão reduzida para produzir 1,4 g de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-fluorofenetil)-2-pirrolidinil-metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 44%.

[a] D25 +39,5° (c=l,0; EtOH). IV (película) ν^χ cm·1: 1600,1510,1490, 1460, 1300, 1265, 1220. FAB/Massa: 403 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,55-1,94 (4H,m), 2,15-2,31 (lH,m), 2,45-2,63 (lH,m), 2,67-2,90 (3H,m), 2,95-3,12 (lH,m), 3,12-3,26 (lH,m), 3,36 (1H, dd, J=9,3, 13,0 Hz), 4,06 (1H, dd, J“3,6, 13,0 Hz), 5,21 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,32 (1H, d, J=11,8 Hz), 6,70-6,88 (3H,m), 6,90-7,20 (7H,m), 7,20-7,37 (2H,m).

Análise elementar para C2ÚH27FN2O:

Calculada (%): C, 77,58; H, 6,76; N, 6,96 9 86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ

Encontrada (%): C, 77,28; Η, 7,02; Ν, 6,89

Exemplo 4

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 1,2 g (3,1 mmol) de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-fluorofenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo-[b,e][l,4]oxazepina em 10 ml de diclorometano, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo resultante a partir de uma mistura de solventes de acetona e éter dietílico para produzir 1,2 g de cloridrato de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-fluorofenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e]-[l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma amarelo pálido com um rendimento de 87%. P. f.: 172-175°C.

[a] D25 +6,0° (c=l,0; EtOH). IV (nujol) vmáx cm'1: 2390,1510, 1490,1465, 1220. FAB/Massa: 403 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,85-2,37 (4H,m), 2,68-3,70 (6H,m), 3,82-4,04 (lH,m), 4,26 (1H, dd, J=14,0, 7,9 Hz), 4,69 (1H, dd, J=14,0, 5,2 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,4 Hz), 5,30 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,75-6,90 (3H,m), 6,90-7,40 (9H,m), 12,75-13,05 (lH,lg).

Análise elementar para C26H27FN2O.HCI:

Calculada (%): C, 71,14; H, 6,43; N, 6,38

Encontrada (%): C, 71,08; H, 6,53; N, 6,35.

Exemplo 5

Lavou-se hidreto de sódio a sessenta por cento (608 mg; 15 mmol) com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 50 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 1,5 g (7,6 mmol) de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A esta solução reaccional adicionou-se gota a gota uma solução de 3,2 g (14 mmol) de (S)-(+)-3-cloro-l-fenetil-piperidina [[a]D25= -5-10,9° (c=l,0; etanol)] em 30 ml de dimetilsulfóxido, e agitou-se a solução mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas e a 45°C durante 6 horas. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se o solvente por destilação, a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2. Separou-se esta mistura de solventes por destilação a pressão reduzida para produzir 3,5 g de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-

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ΕΡ Ο 889 043/PT 5-[l-fenetil-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 91%.

[a] D25 +42,3° (c=l,0; EtOH). IV (película) vmàx cm'1: 1605, 1490,1460,1350, 1300. FAB/Massa: 385 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,55-1,90 (4H,m), 2,17-2,33 (lH,m), 2,50-2,67 (lH,m), 2,70-2,92 (3H,m), 3,00-3,27 (2H,m), 3,30-3,45 (lH,m), 4,03-4,15 (lH,m), 5,20 (1H, d, J=ll,7Hz), 5,32 (1H, d, J=11,7 Hz), 6,70-7,40 (13H,m).

Análise elementar para C26H28N2O:

Calculada (%): C, 81,21; H, 7,34; N, 7,29

Encontrada (%): C, 81,55; H, 7,06; N, 7,23.

Exemplo 6

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloridrato a uma solução de 1,9 g (4,9 mmol) de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-fenetil-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 50 ml de éter dietílico, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se 0 resíduo resultante a partir de acetona para produzir 1,7 g de cloridrato de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-fenetil-2-pirrolidinil-metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma, incolor, com um rendimento de 84%. P. f.: 179-182°C.

[a] D25 +7,8° (c=l,0; EtOH). IV (nujol) vmâx cm'1: 2400, 1490, 1465, 1260. FAB/Massa: 385 [M+H]+. RMM (CDCI3) Ô: 1,80-2,35 (4H,m), 2,72-3,22 (3H,m), 3,30-3,70 (3H,m), 3,82-4,02 (lH,m), 4,20-4,38 (lH,m), 4,60-4,77 (lH,m), 5,15 (1H, d, J=12,3 Hz), 5,30 (1H, d, 1=12,3 Hz), 6,75-7,40 (13H,m), 12,80 (lH,lg).

Análise elementar para C26H28N2O.HCI:

Calculada (%): C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65

Encontrada (%): C, 74,27; H, 6,99; N, 6,54.

Exemplo 7

Lavou-se hidreto de sódio a sessenta por cento (470 mg; 12 mmol) com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 50 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 1,5 g (7,5 mmol) de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se a esta 11 86 418 ΕΡ Ο 889 043/PT solução reaccional, gota a gota, uma solução de 3,2 g (11 mmol) de (S)-(+)-3-cloro-1-(3,4-dimetoxifenetil)piperidina [[a]D25= +20,3° (c=0,9; etanol)] em 30 ml de dimetil-sulfóxido, e agitou-se a solução mistura a 50°C durante 5 horas. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:3. Separou-sc esta mistura de solventes por destilação a pressão reduzida. Posteriormente, submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de clorofórmio e metanol numa razão de 300:1. Depois, separou-se a mistura de solventes por destilação a pressão reduzida para produzir 2,8 g dc (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3,4-dimetoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido com um rendimento de 85%.

[a] D25 +30,6° (c=l,0; EtOH). IV (película) vmáx cm'1: 1576, 1516, 1492,1464, 1264, 1236. FAB/Massa: 445 [M+H]+. RMN (CDC13) δ: 1,60-1,94 (4H,m), 2,16-2,32 (lH,m), 2,46-2,64 (lH,m), 2,66-2,86 (3H,m), 2,95-3,25 (2H,m), 3,39 (1H, dd, J=9,3,13,0 Hz), 3,88 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,10 (1H, dd, J=3,5, 13,0 Hz), 5,21 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,33 (1H, d, J=11,8 Hz), 6,66-7,40 (llH,m). Análise elementar para C28H32N2O3:

Calculada (%): C, 75,33; H, 7,27; N, 6,28 Encontrada (%): C, 75,03; H, 7,03; N, 6,11.

Exemplo 8

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 1,5 g (3,4 mmol) de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3,4-dimetoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]-dibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 30 ml de éter dietílico, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo resultante a partir de acetona para produzir 1,4 g de cloridrato de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3,4-dimetoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma, incolor, com um rendimento de 88%. P. f.: 106-109°C.

[a] D25 +0,3° (c=l,0; EtOH). IV (nujol) Vmáx cm'1: 2855,1515,1490,1465,1265. FAB/Massa: 445 [M+H]+.

86 418 ΕΡ Ο 889 043 /ΡΤ 12 RMN (CDC13) δ: 1,60-2,50 (4H,m), 2,60-4,15 (13H,m), 4,26 (lH,m), 4,68 (lH,m), 5,16 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J=12,5 Hz), 6,70-7,40 (1 ΙΗ,πι), 12,67 (lH,lg).

Análise elementar para C28H32N2O3.HCI. 1,2^0:

Calculada (%): C, 66,89; H, 7,10; N, 5,57 Encontrada (%): C, 67,77; H, 6,86; N, 5,85.

Exemplo 9

Lavaram-se trezentos miligramas (7,5 mmol) de hidreto de sódio a 60% com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 30 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 1,4 g (7,1 mmol) de 5,1 l-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 40 minutos. A esta solução de reacção adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,7 g (6,8 mmol) de (S)-(+)-3-cloro-l-(4-cianofenetil)piperidina [[a]D25= +16,7° (c=0,5; etanol)] em 10 ml de dimetilsulfóxido, e agitou-se a solução mistura à temperatura ambiente durante 17 horas e a 40°C durante 6 horas. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se 0 solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2. Separou-se esta mistura de solventes por destilação a pressão reduzida para produzir 0,4 g de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-cianofeneti1)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido com um rendimento de 14%.

[a] D25 +43,6° (c=0,l; EtOH). IV (película) cm'1: 2230,1610,1575,1490, 1195. FAB/Massa: 410 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,55-1,90 (4H,m), 2,20-2,30 (lH,m), 2,50-2,65 (lH,m), 2,70-2,90 (3H,m), 3,00-3,12 (lH,m), 3,13-3,23 (lH,m), 3,37 (1H, dd, J=8,9, 13,1 Hz), 3,97 (1H, dd, J=3,9, 13,1 Hz), 5,20 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,31 (1H, d, J=11,8 Hz), 6,75-6,88 (3H,m), 6,90-7,02 (lH,m), 7,02-7,10 (2H,m), 7,23-7,35 (2H,m), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,2 Hz).

Análise elementar para C27H27N3O:

Calculada (%): C, 79,19; H, 6,65; N, 10,26 Encontrada (%): C, 79,09; H, 6,72; N, 10,15. 86 418 ΕΡ Ο 889 043/ΡΤ

Exemplo 10

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 0,4 g (1,0 mmol) de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-cianofenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo-[b,e][l,4]oxazepina em 2 ml de diclorometano, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo resultante a partir de uma mistura de solventes de diclorometano e éter dietílico para produzir 0,35 g (78%) de cloridrato de (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-cianofenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma, incolor, com um rendimento de 78%. P.f.: 109-112°C.

[a] D25 +10,8° (c=0,2; CHCI3). IV (nujol) Vmáx cm'1: 2230,1490,1260. FAB/Massa: 410 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,85-2,10 (lH,m), 2,15-2,40 (3H,m), 2,70-2,90 (lH,m), 2,90-3,10 (lH,m), 3,10-3,30 (lH,m), 3,42-3,60 (2H,m), 3,60-3,80 (lH,m), 3,87-4,03 (lH,m), 4,27 (1H, dd, J=14,l, 7,2 Hz), 4,71 (1H, dd, J=14,l, 5,6 Hz), 5,13 (1H, d, J=12,6 Hz), 5,31 (1H, d, J=12,6 Hz), 6,88-7,00 (3H,m), 7,00-7,40 (5H,m), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,2 Hz), 12,90-13,10 (lH,lg).

Análise elementar para C27H27N3O.HC1.0,5H2O:

Calculada (%): C, 71,27; H, 6,42; N, 9,24

Encontrada (%): C, 71,25; H, 6,20; N, 9,32.

Exemplo 11

Lavou-se hidreto de sódio a sessenta por cento (480 mg; 12 mmol) com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 40 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 2,0 g (10 mmol) de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,c][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A esta solução de reacção adicionou-se gota a gota uma solução de 8,8 g (35 mmol) de (R)-(-)-3-cloro-1-(4-metoxifenetil)piperidino [[a]D25= -7,4° (c=l,l; etanol)] em 30 ml de dimetilsulfóxido à temperatura ambiente, e agitou-se a solução mistura durante 90 horas. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se 0 solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2. Separou-se esta mistura de solventes por destilação a pressão reduzida para produzir 12,0 g de (S)-(-)-5,l l-di-hidro-5-[l-(4-metoxi-

86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ 14 fenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido com um rendimento de 80%.

[a] D25 -34,9° (c=l,0; EtOH). IV (película) v,^ cm'1: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 1. FAB/Massa: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 1. RMN (CDCI3) δ: Os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 1.

Exemplo 12

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 12,0 g (23,2 mmol) de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]-dibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 50 ml de diclorometano, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se o solvente por destilação, a pressão reduzida. Recristalizou-se 0 resíduo resultante a partir de uma mistura de solventes de acetona e éter dietílico para produzir 9,5 g de cloridrato de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-metoxifenetil)-2-pirrolidinil-metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma incolor com um rendimento de 73%. P. f.: 175-179°C.

[a] D25 -1,5° (o=l,0; EtOH). IV (nujol) vmâx cm'1: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 2. FAB/Massa: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 2. RMN (CDCI3) δ: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 2.

Análise elementar para C27H30N2O2.HCI:

Calculada (%): C, 71,90; H, 6,93; N, 6,21

Encontrada (%): C, 71,91; H, 7,12; N, 6,11

Exemplo 13

Lavou-se hidreto de sódio a sessenta por cento (0,34 g; 8,6 mmol) com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 30 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 1,38 g (7,0 mmol) de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solução de reacção adicionou-se gota a gota uma solução de 1,8 g (6,3 mmol) de (R)-(-)-3-cloro-l-(3,4-dimetoxifenetil)piperidina [[a]D25= -20,3° (c=0,9; etanol)] em 5 ml de dimetilsulfóxido, e agitou-se a solução mistura, à temperatura ambiente, durante 12 horas e a 40°C durante 4 horas. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada 15 86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:5. Separou-se esta mistura de solventes por destilação, a pressão reduzida. Posteriormente, submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia em coluna, e extractou-se com uma mistura de solventes de clorofórmio e metanol numa razão de 200:1. Depois, destilou-se a mistura de solventes a pressão reduzida, para produzir 0,85 g de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3,4-dimetoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido com um rendimento de 30%.

[a] D25 -30,6° (c=l,0; EtOH). IV (película) VmâX cm'1: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 9. FAB/Massa: os valores coincidiram com os do composto fmal do Exemplo 9. RMN (CDCI3) δ: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 9. Análise elementar para C28H32N2O3:

Calculada (%): C, 75,33; H, 7,27; N, 6,28 Encontrada (%): C, 75,03; H, 7,03; N, 6,11.

Exemplo 14

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 0,85 g (1,9 mmol) de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3,4-dimetoxifenetil)-2-pirrolídinilmetil]-dibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 30 ml de éter dietílico, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se o solvente por destilação, a pressão reduzida. Recristalizou-se 0 resíduo resultante a partir dc acetona para produzir 0,51 g de cloridrato de (S)-(-)-5,l 1-di-hidro-5-[l-(3,4-dimetoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma, incolor, com um rendimento de 55%. P. f.: 106-109°C.

[a] D25 -0,3° (c=l,0; EtOH). IV (nujol) Vmâx cm'1: δ: s valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 10. FAB/Massa: δ: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 10. RMN (CDCI3) δ: os valores coincidiram com os do composto final do Exemplo 10. Análise elementar para C28H32N203.HCl.l,2H20:

Calculada (%): C, 66,89; H, 7,10; N, 5,57 Encontrada (%): C, 67,77; H, 6,86; N, 5,85. 16 86 418

ΕΡ Ο 889043/PT

Exemplo 15

Lavou-se hidreto de sódio a sessenta por cento (0,11 g; 2,8 mmol) com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 10 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 450 mg (2,3 mmol) de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A esta solução de reacção adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,56 g (2,1 mmol) de (R)-(-)-3-cloro-l-(3,4-metilenodioxifenetil)piperidina [[a]D25= -11,9° (c=l,0; etanol)] em 5 ml de dimetilsulfóxido, e agitou-se a solução mistura à temperatura ambiente durante 12 horas e a 40°C durante 4 horas. Deitou-se a solução reaccional sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:5. Separou-se esta mistura de solventes por destilação a pressão reduzida. Posteriormente, submetcu-se o resíduo assim obtido a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de clorofórmio e metanol numa razão de 200:1. Depois, separou-se esta mistura de solventes por destilação, a pressão reduzida, para produzir 0,46 g de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3,4-metilenodioxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]-oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 51%.

[a] D25 -30,6° (c=l ,0; EtOH). IV (película) vmáx cm'1: 1600, 1576,1492, 1464, 1446, 1298, 1250. FAB/Massa: 429 [M+H]+. RMN (CDCI3) δ: 1,57-1,90 (4H,m), 2,15-2,32 (III,m), 2,45-2,60 (lH,m), 2,66-2,85 (3H,m), 2,95-3,10 (lH,m), 3,12-3,25 (lH,m), 3,36 (1H, dd, J=9,5, 12,9 Hz), 4,10 (1H, dd, J~3,8, 12,9 Hz), 5,21 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,8 Hz), 5,94 (2H,s), 6,61-7,48 (llH,m).

Análise elementar para C27H28N2O3:

Calculada (%): C, 75,66; H, 6,60; N, 6,54

Encontrada (%): C, 75,38; H, 6,67; N, 6,36.

Exemplo 16

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 0,46 g (1,1 mmol) de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3,4-metilenodioxifenetil)-2-pirrolidinil-metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 20 ml de éter dietílico, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se 0 solvente por destilação, a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo resultante a partir de acetona para produzir 0,28 g de cloridrato de (S)-(+)-5,ll-di- 17 86 418

ΕΡ Ο 889 043/PT hidro-5-[l-(3,4-metilenodioxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina sob a forma de um cristal em prisma incolor, com um rendimento de 56%. P. f.: 158-162°C.

[a] D25 +1,3° (c=l,0; EtOH). IV (nujol) Vmáx cm'': 2395, 1490,1465,1255. FAB/Massa: 429 [M+H]+. RMN (CDC13) δ: 1,85-2,40 (4H,m), 2,68-3,68 (6H,m), 3,84-4,02 (lH,m), 4,26 (lH,m), 4,69 (lH,m), 5,17 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,96 (2H,s); 6,65-7,45 (1 lH,m), 12,80 (lH,lg).

Análise elementar para C27H28N2O3.HC1.0,2H2O:

Calculada (%): C, 69,20; H, 6,32; N, 5,98

Encontrada (%): C, 69,10; H, 6,28; N, 6,35.

Exemplo 17

Lavou-se hidreto de sódio a sessenta por cento (0,30 g; 7,5 mmol) com éter de petróleo, e depois fez-se a sua suspensão em 30 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se à suspensão 990 mg (5,0 mmol) de 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina. Agitou-se a mistura num atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solução de reacção adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,4 g (5,5 mmol) dc (R)-(-)-3-cloro-l-(3-metoxifenetil)piperidina [[a]D25= -8,9° (c=l,2; etanol)] em 5 ml de dimetilsulfóxido, e agitou-sc a solução mistura à temperatura ambiente durante 12 horas e a 45°C durante 2,5 horas. Deitou-se a solução de reacção sobre água gelada, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se. A seguir, separou-se 0 solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia cm coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:5. Separou-se esta mistura de solventes por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se, posteriormente, o resíduo assim obtido a cromatografia em coluna, e eluiu-se com uma mistura de solventes de clorofórmio e metanol numa razão de 200:1. Separou-se a mistura de solventes por destilação a pressão reduzida para produzir 1,64 g de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3-metoxifenetil)-2-pirrolidinil-metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 79%.

[a] D25 -32,4° (c=l,0; EtOH). IV (película) cm*1: 1602,1586,1492,1464, 1296, 1262. FAB/Massa: 415 [M+II]+

86 418

ΕΡ Ο 889 043/PT 18 RMN (CDC13) δ: 1,60-1,90 (4H,m), 2,16-2,32 (ΙΗ,ιη), 2,50-2,63 (1H,m), 2,70-2,85 (3H,m), 3,00-3,25 (2H,m); 3,36 (1H, dd, J=9,5, 12,9 Hz), 3,82 (3H,s), 4,10 (1H, dd, J=3,4, 12,9 Hz), 5,20 (1H, d, J=11,7 Hz), 5,33 (1H, d, J=11,7 Hz), 6,70-7,35 (12H,m).

Análise elementar para C27H30N2O2:

Calculada (%): C, 78,23; H, 7,29; N, 6,76 Encontrada (%): C, 78,55; H, 7,16; N, 6,61.

Exemplo 18

Adicionou-se uma solução etérea saturada de cloreto de hidrogénio a uma solução de 1,6 g (3,9 mmol) de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-(3-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo-[b,e][l,4]oxazepina em 20 ml de éter dietílico, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, separou-se 0 solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo resultante a partir de acetona para produzir 0,93 g de cloridrato de (S)-(-)-5,l 1-di-hidro-5-[l-(3-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de um cristal em prisma, incolor, com um rendimento dc 53%. P. f.: 164-166°C.

[a] D25 -2,1° (c=l,0; EtOH). IV (nujol) vmáx cm'1: 2400,1600,1490,1296,1258. FAB/Massa: 415 [M+H]+. RMN (CDCI3) 5: 1,70-2,32 (4H,m), 2,70-3,20 (3H,m), 3,28-3,70 (3H,m), 3,81 (3H,s), 3,85-4,02 (lH,m), 4,20-4,32 (lH,m), 4,58-4,75 (lH,m), 5,16 (1H, d, J=12,3 Hz), 5,31 (1H, d, J=12,3 Hz), 6,70-7,40 (12H,m), 12,8 (lH,lg).

Análise elementar: para C27H30N2O2.HCI Calculada (%): C, 71,90; H, 6,93; N, 6,21 Encontrada (%): C, 71,90; H, 7,01; N, 6,03.

Em seguida descrevem-se os Exemplos de preparações. Exemplo 19

Utilizando (R)-(-)-3-cloro-l-fenetilpiperidina, sintetizou-se cloridrato de (S)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-fenetil-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina, na forma de um pó amarelo, da mesma maneira que nos Exemplos 5 e 6.

[a] D25 +7,83° (c=0,99; EtOH). IV (nujol) vmáx cm'1: 2400 (NH+), 1600,1490, 1465. FAB/MS: m/z 385 [M+H]+. 19 86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ 'H-RMN (CDC13) δ: 1,80-2,35 (4Η, m, pirrolidinil-C3, 4-Η), 2,70-4,02 (7Η, m, pirrolidinil-C2, 5-H+>N-CH2-CH2-Ar); 4,20-4,38 (1H, m, >N-CHH-CH<); 4,60-4,77 (1H, m, >N-CHH-CH<); 5,15 (1H, d, J=12,3Hz, -O-CHH-Ar); 5,30 (1H, d, J=12,3Hz, -O-CHH-Ar); 6,75-7,40 (13H, m, Ar-H); 12,8 (lH,lg, HC1).

Análise elementar para C27H28N203.HC1:

Calculada (%): C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65

Encontrada (%): C, 74,27; H, 6,99; N, 6,54.

Exemplo 20

Adicionou-se 0,826 g (21,8 mmol) de boro-hidreto de sódio a 2-bromo-4’-metoxi-acetofenona (10 g; 43,7 mmol) em metanol (200 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura em vácuo e adicionou-se cloreto de sódio aquoso saturado ao resíduo e extractou-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de magnésio anidro c conccntrou-se em vácuo para produzir 2-bromo-l-(4’-metoxifenil)etanol (11,05 g).

Adicionou-se uma quantidade catalítica de pTsOH-H20 a uma mistura de 2-bromo-l-(4’-metoxifenil)etanol (10,5 g; 45,5 mmol) e 5,6-di-hidropirano (10,4 ml; 113 mmol) em diclorometano (200 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura de reacçâo em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extractou-se o produto com acetato de etilo. Lavou-sc a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro, e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etilo = 30:1) para produzir 11,09 g (77,4%) de éter [2-bromoetil-l-(4’-metoxifenil)]tetra-hidropiranílico na forma de óleo amarelo.

Aqueceu-se a 50°C, durante 40 horas, a mistura de (R)-(+)-2-pirrolidinometanol (3,50 g; 34,6 mmol) e éter [2-bromoetil-l-(4’-metoxifenil)]tetra-hidropiranílico (11,0 g; 35,2 mmol), carbonato dc sódio (4,40g; 35,2 mmol), Nal (0,16 g; 1,04 mmol) em acetonitrilo (100 ml). Concentrou-se a mistura em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etilo = 1:5) para produzir 5,76 g (77,4%) de (2R)-(+)-2-hidroximetil-l-[4>-metoxifenil(2-tetra-hidropiraniloxi)etil]pirrolidina, na forma de óleo amarelo.

Adicionou-se 2,37 ml (30,6 mmol) de cloreto de metanossulfonilo a uma solução de 5,70 g (17,0 mmol) de (2R)-(+)-hidroximetil-l-[4’-metoxifenil(2-tetra-hidropiraniloxi)- 20 86 418

ΕΡ Ο 889043/PT eti 1 Jpirrolidina e 4,74 ml de trietilamina (40,0 mmol) em diclorometano (100 ml), e agitou-sc a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se a solução com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro, e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo) para gerar 5,01 g (80%) de (3S)-(-)-3-cloro-[4-metoxifenil(2-tetra-hidropiranil)etil]piperidina, na forma de óleo amarelo.

Uniu-se (3S)-(-)-3-cloro-[4-metoxifenil(2-tetra-hidropiranil)etil]piperidina com 5,1 l-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina como descrito no Exemplo 1, para produzir 1,89 g (30%) e 1,50 g (24%) dos dois diastereómeros de (2R)-(-)-5,l l-di-hidro-5-[l-[4-metoxifenil-(2-tetra-hidropiraniloxi)etil]pirrolidin-2-il]metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de óleo amarelo.

Tratou-se 1,85 g (3,59 mmol) do primeiro diastereómero que eluiu em metanol (50 ml) com 0,68 g (3,59 mmol) de pTsOH-H20 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Deitou-se a solução em hidrogenocarbonato de sódio saturado e extractou-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se em vácuo. Tratando o resíduo com éter saturado com cloridrato, obtiveram-se 1,33 g (68%) de cloridrato de (2R)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-[4-metoxifenil(2-hidroxi)etil]pirrolidin-2-il]metil-dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de prismas incolores.

[a] D25 -22,5° (c=0,99; EtOH). IV (nujol) vmáx cm'1: 3224 (OH), 2472 (NH1), 1610,1514, 1488. FAB/MS: m/z 431 [M+H]+. 'H-RMN (CDCI3) Ô: 1,73-2,19 (4H, m, pirrolidinil-C3, 4-H), 3,10-3,84 (8H, m, pirrolidinil-C2, 5-H+ >N-CH2-CH(-0)-Ar+-0CH3); 3,92-4,12 (1H, m, >N-CHH-CH<); 4,42-4,55 (1H, m, >N-CHH-CH<); 5,05-5,42 (3H, m, -OH+-0-CH2-Ar); 6,13-6,24 (1H, m, >C-0-); 6,69-7,52 (12H, m, Ar-H); 10,9 (1H, lg, HC1).

Análise elementar para C27H28N2O3.HCI:

Calculada (%): C, 69,40; H, 6,69; N, 6,00

Encontrada (%): C, 69,29; H, 6,70; N, 5,93

Exemplo 21

Adicionou-se 0,593 ml de DMSO (8,36 mmol) em 3 ml de clorometanol a 0,365 ml (4,18 mmol) de cloreto de oxalilo em diclorometano (15 ml) e agitou-se a mistura a -78°C durante 15 minutos. Adicionou-se 1,2 g (2,79 mmol) de (R)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-[4-metoxi-fenil-(2-hidroxi)etil]pirrolidin-2-il]metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina a -78°C

86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ em diclorometano (5 ml) e, após 2 horas, adicionou-se 2,33 ml (1,67 mmol) de trietilamina cm 5 ml de diclorometano. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e deitou-se a mistura em hidrogenocarbonato de sódio saturado. Extractaram-se os produtos com diclorometano e lavou-se a camada orgânica com água, cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia cm coluna de sílica gel (n-hcxano : acetato dc ctilo = 5:1) para produzir um óleo amarelo pálido. Tratando-se o óleo com éter saturado com cloridrato obtiveram-se 452 mg (35%) de cloridrato de (R)-(-)-5,ll-di-hidro-5-[l-[4-metoxifenil(2-oxo)etil]-pirrolidin-2-il]metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de pó amarelo.

[a] D25 -8,1° (c=l,00; EtOH). IV (nujol) Vmáx cm'1: 2596 (NH+), 1684 (CO), 1602, 1514,1492. FAB/MS: m/z 429 [M+H]+. ‘H-RMN (CDC13) δ: 1,90-2,53 (4H, m, pirrolidinil-C3, 4-H), 3,33-5,18 (11H, m, pirrolidinil-C2, 5-H+ >N-CH2-C(=O)-AH-0CH3+-0-CHH-Ar), 5,32 (1H, d, J=12,9 Hz; -O-CHH-Ar), 6,62-7,43 (10H, m, Ar-H), 7,73-7,87 (2H, m, Ar-H), 12,9 (1H, lg, HC1).

Análise elementar para C27H28N2O3.HCI:

Calculada (%): C, 69,74; H, 6,29; N, 6,02

Encontrada (%): C, 68,59; H, 6,29; N, 5,68.

Exemplo 22

Adicionou-se gota a gota 3,27 g (27,5 mmol) de cloreto de tionilo a uma suspensão de cis-4-hidroxi-D-prolina (3,00 g; 2,9 mmol) em etanol (15 ml) e fez-se refluxar a mistura durante 2 horas. Concentrou-se a mistura, adicionou-se acetona ao resíduo e arrefeceu-se a solução em gelo. Filtrou-se o precipitado resultante e obtiveram-se 4,23 g de cloridrato de (2R,4R)-(+)-2-(etoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina na forma de agulhas incolores (94,5%). A uma suspensão de 6,60 g (33,7 mmol) de cloridrato de (2R,4R)-(+)-2-(etoxi-carbonil)-4-hidroxipirrolidina em acetonitrilo (60 ml), adicionou-se 8,22 g (77,6 mmol) de carbonato de sódio, brometo de 4-metoxifenetilo (8,71 g; 40,5 mmol) e iodeto de sódio (150 mg; 1,0 mmol), e agitou-se a mistura a 40-45°C durante 65 h. Concentrou-se a mistura em vácuo e adicionou-se água ao resíduo, e extractaram-se os produtos com acetato de etilo. Lavou-se 0 extracto com cloreto de sódio aquoso saturado e extractaram-se os produtos com cloridrato aquoso a 10%. Lavou-se 0 extracto com acetato de etilo, basilleou-se com carbonato de potássio e extraclou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro, e concentrou-se em vácuo para sc obter (2R,4R)-(+)-2-(etoxicarbonil)-4-hidroxi-l-(4-metoxifenetil)pirrolidina (5,85 g; 59,1%) oleoso. 22 86 418 ΕΡ0889043/ΡΤ

Adicionou-se 9,32 ml (123 mmol) de MOMC1 a uma solução de 25 ml (144 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina e 6,00 g (20,5 mmol) de (2R,4R)-(+)-2-(etoxicarbonil)-4-hidroxi-l-(4-metoxifenetil)pirrolidina em diclorometano (100 ml) e agitou-se a mistura durante 14 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com carbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro, e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo : n-hexano= 1:1) para produzir 6,20 g de (2R,4R)-(+)-2-(etoxicarbonil)-4-(metoximetoxi)-l-(4-metoxifenetil)pirrolidina com 89,8% de rendimento.

Adicionou-se 6,10 g (18,1 mmol) de (2R,4R)-(+)-2-(etoxicarbonil)-4-(metoxi-metoxi)-l-(4-metoxifenetil)pirrolidina em 15 ml de éter seco a uma suspensão arrefecida em gelo de 690 mg de LiAlH» (18,1 mmol) em 15 ml de éter seco, e agitou-se a mistura em gelo durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se 0,7 ml de água c NaOH IN à mistura arrefecida em gelo c agitou-sc a mistura durante 30 minutos em gelo, e durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se sulfato de magnésio e, após 30 minutos de agitação, separaram-se os materiais insolúveis por filtração em celite. Concentrou-se o filtrado em vácuo para produzir 5,30 g de (2R,4R)-(+)-2-(hidroximetil)-4-(metoximetoxi)-l-(4-metoxifenetil)pirrolidina (99,3%) na forma de óleo amarelo pálido.

Adicionou-se 2,62 ml (22,9 mmol) de cloreto de metanossulfonilo a uma solução de 4,50 g (20,2 mmol) de (2R,4R)-(+)-2-(hidroximetil)-4-(metoximetoxi)-l-(4-metoxifenetil)-pirrolidina e 2,40 ml de trietilamina (23,8 mmol) em diclorometano (35 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se a solução com carbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro, e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etilo : n-hexano = 1:2) para produzir 4,82 g (87,2%) de (3S,5R)-(+)-3-cloro-5-(metoximetoxi)-l-(4-metoxifenetil)-piperidina na forma de óleo incolor.

Uniu-se (3S,5R)-(+)-3-cloro-5-(metoximetoxi)-1 -(4-metoxifenetil)piperidina com 5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma descrita no Exemplo 1 para produzir (+)-5,1 l-di-hidro-5-[[(2R,4R)-4-(metoximetoxi)-l-(4-metoxifenetil)pirrolidin-2-il]metil]-dibenzo[b,e][l,4]oxazepina, com um rendimento de 4,30 g (72,6%) na forma de óleo amarelo pálido.

Tratou-se 4,20 g (8,85 mmol) de (+)-5,ll-di-hidro-5-[[(2R,4R)-4-(metoximetoxi)-l-(4-rnctoxifenetil)pirrolidin-2-il]metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 40 ml de metanol, com 20 ml de HC1 a 10% durante uma hora, sob refluxo. Removeu-se o metanol em vácuo e

86418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ 23 adicionou-se ao resíduo NaOH IN. Extractaram-se os produtos com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro, e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etilo) para produzir 3,02 g (79,3%) de (+)-5,1 l-di-hidro-5-[[(2R,4R)-4-hidroxi-l-(4-metoxifenetil)pirrolidin-2-il]metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepma, na forma de amorfo amarelo pálido.

Agitou-se uma mistura de 660 mg (1,53 mmol) de (+)-5,ll-di-hidro-5-[[(2R,4R)-4-hidroxi-l-(4-metoxifenetil)pirrolidin-2-il]metil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina, 1,04 g (3,98 mmol), 486 mg (3,98 mmol) de ácido benzóico, e 693 mg (3,98 mmol) de DEAD em tetra-hidrofurano (15 ml), durante 20 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter e lavou-se a solução com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água, e cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro e concentrou-sc em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia dc coluna em sílica gel (acetato de etilom-hexano = 1:1) para produzir 680 mg (83,3%) de (+)-5-[ [(2R,4S)-4benzoí loxi-1 -(4-metoxifenetil)pirrolidin-2-il]metil]-5,11 -di-hidrodibenzo-[b,e][l,4]oxazepina, na forma de amorfo amarelo pálido.

Adicionou-se 460 mg (11,4 mmol) de NaOH em metanol (60 ml) a 870 mg (1,63 mmol) de (+)-5-[[(2R,4S)-4-benzoiloxi-l-(4-metoxifenetil)pirrolidin-2-il]metil]-5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 15 ml de éter, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura em vácuo, depois adicionou-se água ao resíduo e extractaram-se os produtos com éter. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se em sulfato de sódio anidro, e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etilo) para originar 680 mg (97,1%) de (+)-5-[[(2R,2S)-4-hidroxi-l-(4-metoxifenetil)pirrolidin-2-il]-metil]-5,ll-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina na forma de amorfo amarelo.

[a] D25 +33,6° (c=l,00; EtOH). IV (película) Vmâx cm'1: 3430 (OH). 'H-RMN δ: 1,40-1,56 (1H, lg, OH); 1,74-2,00 (2H, m, pirrolidinil-3-Η); 2,33 (1H, dd, J=10,0, 5,2 Hz; pirrolidinil-5-Η); 2,57-2,84 (3H, m, NCHHCH2Ar); 2,99-3,17 (2H, m, NCHHCH2Ar; pirrolidinil-2-H); 3,34 (1H, dd, J=13,0, 9,2 Hz; NCHHCH); 3,45 (1H, dd, J=10,0, 5,6 Hz; pirrolidinil-5-Η); 3,81 (3H, s, OCH3); 4,11 (1H, dd, J=13,0, 3,0 Hz, NCHHCH); 4,30-4,44 (1H, m, pirrolidinil-4-Η); 5,21 (1H, d, J=11,8 Hz, OCHH); 5,32 (1H, d, J=ll,8 Hz, OCHH); 6,73-6,86 (3H, m, Ar-H); 6,85 (2H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 6,92-7,12 (3H, m, Ar-H); 7,12 (2H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,22-7,35 (2H,m, Ar-H).

Análise elementar para C27H30N2O3.HCI:

Calculada (%): C, 75,32; H, 7,02; N, 6,51 24 86418

EI* Ο 889 043 / PT

Encontrada (%): C, 76,99; H, 7,10; N, 6,27

Tratou-se 630 mg (1,46 mmol) de (+)-5-[[(2R,2S)-4-hidroxi-l-(4-metoxifenetil)-pirrolidin-2-il]metil]-5,l l-di-hidrodibenzo[b,e][l,4]oxazepina em 5 ml de diclorometano com 0,5 ml de éter saturado com cloreto de hidrogénio e concentrou-se a mistura em vácuo. Recristalizou-se o resíduo a partir de acetona-éter para produzir 690 mg (100%) de cloridrato de (+)-5-[[(2R,4S)-4-hidroxi-l-(4-metoxifenetil)pirrolidin-2-il]metil]-5,l 1-di-hidrodibenzo(b,e][l,4]oxazepina na forma de prismas incolores.

[a] D25 -2,5° (c=l,00; EtOH). IV (nujol) Vmix cm'1: 3255 (OH), 2800-2300 (NH+). FAB/MS (modo de ião positivo) m/z: 431 [M+H]+. 'H-RMN δ: 2,00-2,20 (1H, m, pirrolidinil-3-Η); 2,26 (1H, dd, J=13,l, 6,0 Hz; pirrolidinil-3-Η); 2,93-3,33 (4H, m, NCHHCH2Ar; pirrolidinil-5-Η); 3,48-3,66 (2H, m, OH, pirrotidinil-2-Η); 3,78 (3H, s, OCH3); 3,84-4,02 (2H, m, NCHHCH2Ar, pirrolidinil-5-Η); 4,28 (1H, dd, J=14,l, 7,3 Hz, NCHHCH); 4,50-4,62 (1H, m, pirrolidinil-4-Η); 4,58 (1H, dd, J=14,l, 6,1 Hz; NCHHCH); 5,15 (1H, d, J=12,4Hz, OCHH); 5,36 (1H, d, J=12,4Hz, OCHH); 6,78-6,95 (5H, m, Ar-H); 6,95-7,17 (5H, m, Ar-H); 7,20-7,38 (2H, m, Ar-H); 11,95-12,20 (1H, lg, NH4).

Análise elementar para C27H3oN203.HCl:

Calculada (%): C, 69,44; H, 6,69; N, 6,00 Encontrada (%): C, 69,94; H, 6,97; N, 5,92.

Os exemplos de preparações descrevem-se da seguinte forma:

Exemplo de Preparação 1

Misturaram-se os seguintes componentes, de forma usual, e deu-se à mistura a forma de comprimidos, contendo 50 mg dc um componente principal.

Composto no Exemplo 250 mg

Lactose 200 mg

Celulose cristalina 40 mg

Estearato de magnésio 5 mg

Exemplo de Preparação 2

Efectuou-se a granulação de uma mistura compreendendo os seguintes componentes numa forma usual para produzir grânulos. 25 86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ

Composto no Exemplo 2 50 mg

Lactose 90 mg

Amido de milho 60 mg

Talco 30 mg

Estearato de magnésio 10 mg O teste farmacológico e o teste de toxicidade aguda dos compostos do presente invento são descritos em seguida.

Exemplo de Teste 1

Antagonismo in vitro ao canal de cálcio (vaso sanguíneo')

Extractou-se a aorta de cada um dos ratos machos Cij:CD (pesos corporais desde 350g a 400 g) para formar uma preparação em espiral. Fez-se a suspensão desta preparação de vaso sanguíneo numa solução de Krebs-Henseleit da 37° que fora oxigenada com uma mistura de gás (contendo 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono). Registou-se isometricamente a alteração na tensão do vaso sanguíneo num gravador de registo de caneta através de um transdutor. A alteração da solução nutriente de uma solução de Krebs-Henseleit normal para uma solução de Krebs de elevado teor de K+ (contendo NaCl 78,9 mM; KC1 43,8 mM; CaCl2 2,0 mM; MgS04 1,2 mM; K2H2P04 1,2 mM, NaHCOj 25 mM e glucose 10 mM) causou a elevada contracção induzida por K+. Incubou-se o composto de teste durante 60 minutos. Usou-se, como substância de comparação, o composto A descrito na Patente Europeia N° 0404359-A1. Avaliou-se o antagonismo ao canal de cálcio em termos da concentração (IC50) do composto de teste que mostra 50% de inibição da contracção.

- HC 1 Λ VoCH, [A] 7/ 26 86 418

EPO 889 043/PT

Exemplo de Teste 2

Antagonismo in vitro ao canal de cálcio (íleo)

Extractou-se o íleo de cada um dos porquinhos da índia machos de estirpe Hartley (pesos corporais: desde 400g a 450 g) de uma porção que estava afastada 5 cm do ileocego. Fez-se a suspensão desta preparação de íleo numa solução de Krebs-Henseleit a 31°C que fora oxigenada com uma mistura de gás (contendo 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono). Registou-se isometricamente a alteração na tensão do íleo num gravador de registo de caneta. A adição de CaC^ 2 mM numa solução de Krebs isenta de cálcio e de elevado teor de K+ (contendo NaCl 43,9 mM; KC1 78,8 mM; MgSC>4 1,2 mM; K2H2PO4 1,2 mM; NaHCC>3 25 mM e glucose 10 mM) causou a elevada contracção induzida por K+. Incubou-se o composto de teste durante 60 minutos. Avaliou-se o antagonismo ao canal de cálcio em termos da concentração (IC50) do composto de teste que mostra 50% de inibição da contracção. Como é óbvio a partir do Quadro 1, identifica-se que o composto do presente invento é um bloqueador do canal de cálcio possuindo uma elevada selectividade para o tracto intestinal.

Quadro 1

Composto de teste Actividade antagónica ao canal dc Ca2' (IC50, nM) Aorta de rato íleo de Porquinho da índia Exemplo 2 250 85 Composto A 360 180

Exemplo de Teste 3

Teste in vivo fefeito de inibir a aceleração da excreção de fezes num modelo de tensão retardada envolvida ÍWRSÍ1

Conduziu-se o teste pelo método de William et al. [Gastroenterology, 94, 611 (1988)]. Isto é, eterizou-se levemente cada um dos ratos machos Cij:CD (de 6 a 7 semanas dc idade) e envolveu-se o seu ombro dianteiro, a perna dianteira e o peito com fita de papel para lhe aplicar uma tensão. Deixou-se 0 rato permanecer sob tensão durante 1 hora, e mediu-se a quantidade de fezes excretadas durante esse período. Administrou-se oralmente ao rato o composto de teste 30 minutos antes de se lhe aplicar a tensão. Eterizou-se o grupo normal, e depois deixou-se permanecer durante 1 hora sem se lhe aplicar tensão. A seguir, mediu-se a quantidade de fezes excretadas. Neste teste, usou-se nicardipina e composto A como substâncias de comparação. Calculou-se a dose de 50% de inibição (ID50) relativa ao aumento no peso de fezes devido ao WRS pelo método de Litchfield-Wilcoxon, e

86 418 ΕΡ Ο 889043/Ff 27 apresentam-se os resultados no Quadro 2-1. Adicionalmente, determinaram-se as inibições dos compostos de teste (10 mg/kg, p.o.) expressas em percentagem de controlo, e apresentam-se os resultados no Quadro 2-2.

Exemolo de Teste 4

Diminuição na pressão sanguínea em ratos

Conduziu-se este teste pelo método de punho de cauda. Isto é, aqueceu-se cada um dos ratos macho Cij:CD (de 8 a 9 semanas de idade) até expandir totalmente a artéria da cauda. Mediu-se então a pressão arterial da cauda imediatamente antes, e 1 hora depois, da administração oral do composto de teste usando um dispositivo de medição de pressão sanguínea não invasivo. Neste teste, usou-se nicardipina e o Composto A como substâncias de comparação. Relativamente à diminuição na pressão sanguínea, calculou-se uma dose à qual se dá a diminuição na pressão sanguínea de 20 mmHg da pressão sanguínea imediatamente antes da administração como ED20, a partir da recta de regressão da diminuição (mmHg) na pressão sanguínea relativa ao logaritmo da dose do composto teste. Apresentam-se os resultados no Quadro 2-1. Como é óbvio a partir dos Quadros 2-1 e 2-2, 0 composto do presente invento tem uma maior selectividade para 0 tracto intestinal do que 0 Composto A, e pode ser um excelente agente para melhorar uma função motora anormal do tracto digestivo.

Quadro 2-1

Efeito inibitório na defecação Efeito hipotensor Composto de teste induzida por WRS (ID50, mg/kg, p.o.) (ID20, mg/kg, p.o.) Exemplo 2 3,1 >1000 Exemplo 4 1,8 >1000 Composto A 34,8 >100 Nicardipina 6,8 4,0 28 86418 ΕΡ Ο 889 043/ΡΤ

Quadro 2-2

Composto de teste Velocidade de inibição (%) Composto A 20,0 Composto 2 59,7 Composto 4 65,6 Composto 8 48,0 Composto 12 60,0 Composto 14 55,4 Composto 21 45,8

Exemplo de Teste 5

Actividade anticolinéreicapela midríase em ratos

Administrou-se oralmente uma suspensão de 300 mg/kg de um composto de teste em metilcelulose a 0,5% a cada um dos ratos macho Crj:CD (de 7 a 8 semanas de idade). Mediu-se o diâmetro da pupila após 1, 2 ou 6 horas usando um microscópio estereoscópico de 5x de amplificação. Apresentam-se os resultados no Quadro 3. Como é óbvio a partir do Quadro 3, identifica-se que o composto do presente invento não exibe quase nenhuma actividade anticolinérgica como efeito secundário, em comparação com o composto A.

Quadro 3

Composto de teste Diâmetro da pupila dos ratos (mm) Antes 1 hora 2 horas 6 horas Exemplo 2 0,97 0,90 0,77 0,97 Exemplo 4 0,80 0,70 0,57 0,70 Composto A 0,85 2,18 2,27 2,62

Exemplo de teste 6

Diminuição na temperatura corporal de ratos

Administrou-se oralmente uma suspensão de 100 mg/kg de um composto de teste em metilcelulose a 0,5% a cada um dos ratos macho Cij:CD (de 7 a 8 semanas de idade) e mediu-se a temperatura corporal (temperatura do recto) após 1, 2 ou 5 horas usando um termómetro termistor, e apresenta-se no Quadro 4 a diferença na temperatura corporal entre o composto do presente invento e a substância de comparação. Como é óbvio a partir do 86 418 ΕΡ Ο 889 043 / ΡΤ 29

Quadro 4, identifica-se que ο composto do presente invento não apresenta quase nenhum decréscimo na temperatura corporal como efeito secundário, em comparação com o composto A.

Quadro 4

Composto de teste Alteração na temperatura corporal 1 hora 2 horas 5 horas Exemplo 2 0 -0,1 -0,2 Exemplo 4 -0,3 -0,2 +0,1 Composto A -0,5 -0,6 -0,5

Exemplo 7

Teste de toxicidade aguda

Administrou-se intraperitonealmente uma suspensão de um composto de teste em metilcelulose a 0,5% a cada um dos ratos macho de estirpe ddY (4 semanas de idade) que fora alimentado durante 24 horas, e observou-se a mortalidade durante 7 dias. Calculou-se uma dose 50% letal (LD50), e apresentam-se os resultados no Quadro 5. Como é óbvio a partir do Quadro 5, identifica-se que 0 composto do presente invento exibe uma baixa toxicidade, em comparação com o composto A.

Quadro 5

Composto de teste Dose 50% letal (LDSo, mg/kg, i.p.) Exemplo 2 175 Exemplo 4 >200 Exemplo 12 >280 Composto A 162,5

Exemplo de teste 8

Teste para uma toxicidade em administração contínua durante 1 semana

Administrou-se oralmente uma suspensão de 100 mg/kg do composto no Exemplo 2 ou 12 em metilcelulose a 0,5% a cada um dos ratos macho Crj:CD (6 semanas de idade) continuamente durante 1 semana a uma razão de uma administração por dia para observar as condições gerais, para medir o peso coiporal, para conduzir a inspecção bioquímica do 30 86 418

ΕΡ Ο 889 043/PT sangue, para medir os pesos dos órgão internos e para conduzir inspecção patológica. Como resultado, não se observou nenhuma notória alteração. Deste modo, identifica-se que o composto do presente invento exibiu uma baixa toxicidade.

Como é óbvio a partir dos Exemplos de Teste supramencionados, o composto do presente invento pode dar um excelente efeito como agente para tratar doenças intestinais tais como as doenças de função motora anormal do tracto digestivo, especialmente um síndroma de intestino irritável.

Por AJINOMOTO CO., INC.

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERRE IRA Ag. Of. Pr. Ind.

Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims (12)

1. 86 418 ΕΡ Ο 889 043 /ΡΤ 1/3 RETVINDICACÕES 1. Derivados de 5,11 -di-hidrobenzo[b,e] [ 1,4]oxazepina representados pela fórmula [I]:

   [I] cm que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi possuindo de 1 a 5 átomos de C, ou R1 e R2 formam juntos -0(CH2)n0- no qual n é 1, 2 ou 3, R3 representa um átomo de hidrogénio ou grupo hidroxi, R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou grupo hidroxi, ou R1 e R2 formam juntos um grupo =0, seus estereoisómeros, seus sais farmacologicamente aceitáveis ou seus hidratos.
2. 2. Derivados de 5,ll-di-hidrobenzo[b,e][l,4]oxazepina, estereoisómeros, sais farmacologicamente aceitáveis, ou hidratos de acordo com a reivindicação 1, em que R3, R1 e R2 na fórmula [I] representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
3. 3. Derivados de 5,ll-di-hidrobenzo[b,e][l,4]oxazepina, estereoisómeros, sais farmacologicamente aceitáveis, ou hidratos de acordo com a reivindicação 2, em que R1 e R2 na fórmula [I] são os mesmos ou diferentes e, cada um, representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi possuindo de 1 a 5 átomos de C, desde que R1 e R2 não representem os dois um átomo de hidrogénio ao mesmo tempo. 1 Derivados de 5,ll-di-hidrobenzo[b,e][l,4]oxazepina, estereoisómeros, sais 2 farmacologicamente aceitáveis, ou hidratos de acordo com a reivindicação 3, em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi possuindo de 1 a 5 átomos de C.

   86 418 ΕΡ Ο 889 043/ΡΤ 2/3
4. 5. Derivados dc 5,ll-di-hidrobenzo[b,e][l,4]oxazepina, sais farmacologicamente aceitáveis, ou hidratos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que os derivados estão na forma R. 6. (R)-(+)-5,l l-di-hidro-5-[l -(4-metoxifenetil)-2-pirrolidini1meti1]dibenzo[b,e][l,4]-oxazepina, seus sais farmacologicamente aceitáveis, ou seus hidratos. 7. (R)-(+)-5,11 -di-hidro-5 -[1 -(4-fluorofenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e] [1,4]-oxazepina, seus sais farmacologicamente aceitáveis, ou seus hidratos.
5. 8. Composição farmacêutica que contém um derivado de 5,11-di-hidrobenzo-[b,e][l,4]oxazepina representado pela fórmula [I], seus estereoisómeros, seus sais farmacologicamente aceitáveis, ou seus hidratos como componente activo

   cm que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi possuindo de 1 a 5 átomos de C, ou Rl e R2 formam juntos -0(CH2)nO- na qual n é 1, 2 ou 3, R3 representa um átomo de hidrogénio ou grupo hidroxi, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou grupo hidroxi, ou R4 e R5 formam juntos o grupo =0.
6. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que R3, R4 e R5 na fórmula [I] representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
7. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que R1 e R2 na fórmula [Π] são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi possuindo de 1 a 5 átomos de C, desde que R1 e R2 não representem um átomo de hidrogénio, mesmo tempo. 86 418 ΕΡ Ο 889 043/PT 3/3
8. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicações 10, em que Rl representa um átomo de hidrogénio, e R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior.
9. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 11, em que o derivado está na forma R.
10. 13. Composição farmacêutica que contém (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-metoxi-fenetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina, um seu sal farmacologicamente aceitável, ou seu hidrato.
11. 14. Composição farmacêutica que contém (R)-(+)-5,ll-di-hidro-5-[l-(4-fluoro-fcnetil)-2-pirrolidinilmetil]dibenzo[b,e][l,4]oxazepina, um seu sal farmacologicamente aceitável, ou seu hidrato.
12. 15. Composição farmacêutica em conformidade com qualquer uma das reivindicações de 8 a 14 para utilização no tratamento ou prevenção de doenças da função motora anormal do tracto digestivo. Lisboa, §2. ÍíOV. ECB1 Por AJINOMOTO CO., INC. - O AGENTE OFICIAL - O ADJUNTO

    Eng.e ANTÓNIO JOÃC DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4-.c 1200*195 LISBOA