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KR19990087655A - 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][１,４]옥사제핀 유도체 및 당해유도체를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

5,11-디하이드로디벤즈[b,e][１,４]옥사제핀 유도체 및 당해유도체를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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KR19990087655A
KR19990087655A KR1019980707117A KR19980707117A KR19990087655A KR 19990087655 A KR19990087655 A KR 19990087655A KR 1019980707117 A KR1019980707117 A KR 1019980707117A KR 19980707117 A KR19980707117 A KR 19980707117A KR 19990087655 A KR19990087655 A KR 19990087655A
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dihydro
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요시나리 가와카미
마사히코 모리구치
기미히로 이노우에
가즈요시 다카하시
히로키 오카모토
도시아키 가미사키
마코토 사토
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에가시라 구니오
아지노모토 가부시키가이샤
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Abstract

(R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 또는 (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀과 같은 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물, 및 이를 함유하는 의약 조성물을 개시한다. 이들의 화합물은, 뛰어난 소화관 운동 기능 개선 작용을 나타냄과 동시에, 부작용을 가지지 않는다.

Description

5,11-디하이드로디벤즈[ｂ,ｅ][１,４]옥사제핀 유도체 및 당해 유도체를 함유하는 의약 조성물
예를 들면, 유럽 특허 제0404359A1호에는, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]티아제핀 유도체가 위장관에 대하여 선택성을 가지는 칼슘 채널 길항제로서 유용하다고 개시되어 있다. 또한, 문헌[참조: Quinn, P. et al., Brit. J. Pharmacol 1994, 112(Suppl.), Abst 573P and Wallis R. M. et al., Brit. J. Pharmacol 1994, 112(Suppl.), Abst 574P]에는, 상기 유도체의 일종인 (S)-5-[1-(4-메톡시페닐)에틸]피롤리딘-2-일메틸]-5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]티아제핀 말레인산염이 같은 효과를 가지는 것을 개시하고 있다. 그렇지만, 이들의 화합물은 구갈, 산동 등의 부작용의 한가지 원인으로 되는 항콜린 작용을 가지는 것이 결점의 하나였다.
오늘날, 사회 환경의 복잡화에 따라, 많은 사람이 과도한 스트레스에 노출되게 되어, 변통 이상이나 복통 등을 주증상으로 하는 과민성 장증후군의 환자가 증가하고 있다. 이러한 질환의 개선에는 항콜린제, 완하제, 지사제, 정장제, 점막 마비제, 소화관 운동기능 조절제, 자율신경 조절제, 한방제, 항불안제, 항우울제, 수면제, 항정신병제 등이 사용되고 있다. 그렇지만, 이들 약제는, 임상 효과가 불충분하고, 또한 부작용의 면에서 반드시 만족할 수 있는 것이라고는 하기 어렵다. 따라서, 부작용을 가지지 않는 뛰어난 소화관 운동 기능 개선 작용을 나타내는 새로운 타입의 약제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은, 칼슘 채널 길항 작용을 가지며, 소화관 운동 기능 이상증, 특히 과민성 장증후군과 같은 장질환의 치료 또는 예방 처치에 유용한 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 뛰어난 소화관 운동 기능 개선 작용을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 부작용을 가지지 않고, 또한 뛰어난 소화관 운동 기능 개선 작용을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한, 해당 신규 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 이들이 미치는 기타의 다른 목적은, 이하의 기재 및 실시예로부터 분명하게 될 것이다.
칼슘 채널 길항제는, 평활근 수축 억제 작용을 가지기 때문에 장관의 이상한 수축 항진에 기인하는 질환, 예를 들면 과민성 장증후군 같은 장질환에 유효하다고 생각되며, 실제 니카르디핀이나 베라파밀 등의 칼슘 채널 길항제가 과민성 장증후군에 유효하다고 보고되어 있다[참조: Am. J. Gastroenterol., 80, 317(1985), Gut. 28, 1609(1987), J. Clin. Psychiatry., 48, 388(1987), Pharmacol. Ther., 60, 121(1993)]. 그렇지만, 칼슘 채널 길항제의 주작용인 심장 혈관계에의 작용에 의해 거의 임상에 응용되고 있지 않은 것이 현재의 상황이다. 이러한 점에서, 소화관 운동 기능 이상증, 특히 과민성 장증후군 같은 장질환의 치료제로서, 저독성, 즉 심장 혈관계에 영향을 미치게 하지 않는 장관 선택적인 칼슘 채널 길항제의 개발을 목표로 하여, 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물이, 장관 선택성인 칼슘 채널 길항 활성을 나타냄과 동시에, 항콜린 작용이나 체온 저하 작용 등의 부작용을 거의 가지지 않는 소화관 운동 기능 이상 개선제로서 유효한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은, 하기 화학식 I-1로 표시되는 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물, 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, R1및 R2는 함께 -O(CH2)nO- 기(n은 1, 2 또는 3이다)를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내고,
R4및 R5는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내거나, 함께 =O를 나타낸다.
상기 화학식 I에 있어서의 R1, R2의 할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자 등, 저급 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 등의 탄소수 1 내지 5의 저급 알콕시기, -O(CH2)nO-기로서는, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 프로필렌디옥시기를 들 수 있다. 이들 중, 할로겐 원자로서는, 불소 원자가 바람직하고, 저급 알콕시기로서는, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기가 바람직하다.
본 발명에서는, 화학식 I에 있어서, R3, R4및 R5가 수소 원자인 것이 바람직하다. 여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내지만, R1과 R2가 동시에 수소 원자가 되지 않는 것이 바람직하다. 본 발명에서는, 또한, R1이 수소 원자이고, R2가 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내는 것이 바람직하다. 이들 중, 특히 바람직한 화합물은, 하기의 식으로 표시되는 (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물이다.
또한, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물도 특히 바람직하다.
본 발명 화합물[I]의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염 등의 광산염(무기염)이나 초산염, 젖산염, 푸마르산염, 말레인산염, 능금산염, 주석산염, 구연산염, 수산염, 아스파라긴산염, 메탄설폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 이들 중, 무기염이 바람직하다.
또한 본 발명 화합물[I]은, 1개 이상의 부제 탄소 원자를 가지고 있고, 광학 이성체가 존재할 수 있다. 이들의 광학 이성체, 이들의 임의의 혼합물 또는 라세미체는 본 발명의 화합물에 포함된다. 이 중, 피롤리딘환의 2 위치의 입체 배치가 R체인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염은, 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 일도 있기 때문에, 이들 수화물 및 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물[I]은, 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기와 같고,
X는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
여기서, R3, R4및 R5가 수소 원자인 것이 바람직하다.
화합물[II]를, 용매 중 염기의 존재하, 상기 화학식 III으로 표시되는 할로겐화물과 반응시킴에 의해, 본 발명 화합물[I]을 제조할 수 있다. 상기 반응 용매로서는, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등이 적합하게 사용될 수 있다. 상기 염기로서는, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬디이소프로필아미드, n-부틸리튬, 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 150℃, 적합하게는 실온 내지 100℃의 범위에서 행하여진다.
반응 시간은, 반응 온도 혹은 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상 1 내지 150시간이다.
화합물[III] 및 염기의 사용량은, 화합물[II]의 사용량에 대하여, 각각 등 몰(mol) 이상, 바람직하게는 1 내지 5배 몰이다.
또한, 상기 반응의 원료에 사용한 화합물[II]는 공지의 방법[참조: J. Med. Chem., 7, 609 (1964)]에 의해 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 III으로 표시되는 할로겐화물는, 공지의 방법[참조: EPO 404359A1호]에 준하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 입체 화학은, 문헌 기재의 반응 기구에 근거하여 결정했다(참조: EPO 404359A1호 및 Tetrahedron, 37, 2173 (1981)).
본 발명 화합물을 의약 제제 또는 의약 조성물로서 사용하는 경우, 의약상 허용될 수 있는 부형제, 담체, 희석제 등의 제제 보조제를 적절하게 혼합하여, 통상적인 방법에 의해 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 분말제, 환제, 시럽제, 현탁제, 유제, 연고제, 좌제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 가능하다. 본 발명에서는, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물과, 의약상 허용될 수 있는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의약 제제 또는 의약 조성물이 바람직하다. 여기서, 담체 및 희석제로서는, 글루코스, 슈크로스, 락토스, 활석, 실리카, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 전분, 젤라틴, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 에탄올, 물이나 유지 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 투여량 및 투여 회수는, 병(질환)의 종류, 환자의 연령, 체중 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 본 발명 화합물을 과민성 장증후군 같은 장질환의 치료제로서 경구 투여하는 경우는, 성인에 대하여 1일 약 0.1 내지 1000㎎을 1회 내지 수회로 나누어 투여하면 좋다.
이하에, 본 발명을 실시예, 시험예 및 제제예에 의해, 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 그 요지를 넘지 않은 한, 이하의 내용에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
60% 수소화 나트륨(520㎎, 13mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(55ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(2.0g, 10mmol)을 가하여, 질소 기체하, 실온에서 40분간 교반하였다. 이 용액에 (S)-(+)-3-클로로-1-(4-메톡시펜에틸)피페리딘([α]D25=+10.1°(c=1.2, 에탄올))(3.1g, 12mmol)의 디메틸설폭시드(10ml) 용액을 적하하여 실온에서 14시간, 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:2)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(2.9g, 70%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25+35.4°(c=1.1, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 1610, 1515, 1490, 1465, 1350, 1300
FAB/질량: 415[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.57-1.87(4H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.47-2.58(1H, m), 2.73-2.79(3H, m), 2.99-3.10(1H, m), 3.19-3.22(1H, m), 3.35(1H, dd, J=9.4, 13.0Hz), 3.81(3H, s), 4.10(1H, dd, J=3.6, 13.0Hz), 5.21(1H, d, J=11.7Hz), 5.33(1H, d, J=11.7Hz), 6.72-6.85(3H, m), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 6.92-7.20(3H, m), 7.14(2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.35(2H, m)
원소 분석(C27H30N2O2)
이론치(%): C, 78.23; H, 7.29; N, 6.75
실측치(%): C, 78.13; H, 7.59; N, 6.57
실시예 2
(R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(2.9g, 7.0mmol)의 디클로로메탄(20ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하여, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정하고, (R)-(+)- 5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][l,4]옥사제핀 염산염(2.9g, 93%)을 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 173-175℃
[α]D25+ 2.5°(c=1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 2390, 1510, 1490, 1465, 1255
FAB/질량: 415[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.85-2.40(4H, m), 2.68-3.68(5H, m), 3.80(3H, s), 3.84-4.02(1H, m), 4.26(1H, dd, J=13.9, 8.3Hz), 4.68(1H, dd, J=13.9, 4.8Hz), 5.17(1H, d, J=12.3Hz), 5.30(1H, d, J=12.3Hz), 6.76-6.95(5H, m), 6.9-7.20(5H, m), 7.20-7.40(2H, m), 12.65-12.95(1H, br)
원소 분석(C27H30N2O2·HCl·0.1H2O)
이론치(%): C, 71.62; H, 6.95; N, 6.19
실측치(%): C, 71.45; H, 6.95; N, 6.39
실시예 3
60% 수소화 나트륨(400㎎, 9.9mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(40ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.5g, 7.6mmol)을 가하여, 질소 기체하, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 (S)-(+)-3-클로로-1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘([α]D25=+9.5°(c=1.0, 에탄올)) (2.2g, 9.1mmol)의 디메틸설폭시드(10ml) 용액을 적하하여 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:2)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.4g, 44%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25+ 39.5°(c=1.0, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 1600, 1510, 1490, 1460, 1300, 1265, 1220
FAB/질량: 403[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.55-1.94(4H, m), 2.15-2.31(1H, m), 2.45-2.53(1H, m), 2.67-2.90(3H, m), 2.95-3.12(1H, m), 3.12-3.26(1H, m). 3.36(1H, dd, J=9.3, 13.0Hz), 4.06(1H, dd, J=3.6, 13.0Hz), 5.21(1H, d, J=11.8Hz). 5.32(1H, d, J=ll.8Hz), 6.70-6.88(3H, m), 6.90-7.20(7H, m), 7.20-7.37(2H, m)
원소 분석(C26H27FN2O)
이론치(%): C, 77.58; H, 6.76; N, 6.96
실측치(%): C, 77.28; H, 7.02; N, 6.89
실시예 4
(R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.2g, 3.lmmol)의 디클로로메탄(l0ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤과 디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(l.2g, 87%)을 담황색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 172-175℃
[α]D25+6.0°(c=1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 2390, 1510, 1490, 1465, 1220
FAB/질량: 403[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.85-2.37(4H, m), 2.68-3.70(6H, m), 3.82-4.04(1H, m), 4.26(1H, dd, J=14.0, 7.9Hz), 4.69(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 5.15(1H, d, J=12.4Hz), 5.30(1H, d, J=12.4Hz), 6.75-6.90(3H, m), 6.90-7.40(9H, m), 12.75-13.05(1H, br)
원소 분석(C26H27FN2O·HCl)
이론치(%): C, 71.14; H, 6.43; N, 6.38
실측치(%): C, 71.08; H, 6.53; N, 6.35
실시예 5
60% 수소화 나트륨(608㎎, 15mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(50ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.5g, 7.6mmol)을 가하고, 질소 기체하, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 (S)-(+)-3-클로로-1-펜에틸피페리진([α]D25=+10.9°(c= l.0, 에탄올))(3.2g, 14mmol)의 디메틸설폭시드(30ml) 용액을 적하하여 실온에서 2.5시간, 45℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:2)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-펜에틸-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(3.5g, 91%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25+42.3°(c=1.0, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 1605, 1490, 1460, 1350, 1300
FAB/질량: 385[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.55-1.90(4H, m), 2.17-2.33(1H, m), 2.50-2.67(1H, m), 2.70-2.92(3H, m), 3.00-3.27(2H, m), 3.30-3.45(1H, m), 4.03-4.15(1H, m), 5.20(1H, d, J=11.7Hz), 5.32(1H, d, J=11.7Hz), 6.70-7.40(13H, m)
원소 분석(C26H28N2O)
이론치(%): C, 81.21; H, 7.34; N, 7.29
실측치(%): C, 81.55; H, 7.06; N, 7.23
실시예 6
(R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-펜에틸-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.9g, 4.9mmol)의 디에틸에테르(50ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤으로부터 재결정하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-펜에틸-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(1.7g, 84%)을 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 179-182℃
[α]D25+ 7.8°(c=1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 2400, 1490, 1465, 1260
FAB/질량: 385[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.80-2.35(4H, m), 2.72-3.22(3H, m), 3.30-3.70(3H, m), 3.82-4.02(1H, m), 4.20-4.38(1H, m), 4.60-4.77(1H, m), 5.15(1H, d, J=12.3Hz), 5.30(1H, d, J=12.3Hz), 6.75-7.40(13H, m), 12.80(1H, br)
원소 분석(C26H28N20·HCl)
이론치(%): C, 74.18; H, 6.94; N, 6.65
실측치(%): C, 74.27; H, 6.99; N, 6.54
실시예 7
60% 수소화 나트륨(470㎎, 12mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(50ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.5g, 7.5mmol)을 가하고, 질소 기체하, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 (S)-(+)-3-클로로-1-(3,4-디메톡시펜에틸)피페리딘([α]D25=+20.3°(c=0.9, 에탄올))(3.2g, llmmol)의 디메틸설폭시드(30ml) 용액을 적하하여 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:3)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, 또한 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름과 메탄올(300:1)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(2.8g, 85%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25+ 30.6°(c=1.0, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 1576, 1516, 1492, 1464, 1264, 1236
FAB/질량: 445[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.60-1.94(4H, m), 2.16-2.32(1H, m), 2.46-2.64(1H, m), 2.66-2.86(3H, m), 2.95-3.25(2H, m), 3.39(1H, dd, J=9.3, 13.0Hz), 3.88(3H, s), 3.89(3H, s), 4.10(1H, dd, J=3.5, 13.0Hz), 5.21(1H, d, J=11.8Hz), 5.33(1H, d, J=11.8Hz), 6.66-7.40(11H, m)
원소 분석(C28H32N2O3)
이론치(%): C, 75.33; H, 7.27; N, 6.28
실측치(%): C, 75.03; H, 7.03; N, 6.ll
실시예 8
(R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.5g, 3.4mmol)의 디에틸에테르(30ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤으로부터 재결정하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(1.4g, 88%)을 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 106-109℃
[α]D25+0.3°(c=1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 2855, 1515, 1490, 1465, 1265
FAB/질량: 445[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.60-2.50(4H, m), 2.60-4.15(13H, m), 4.26(1H, m), 4.68(1H, m), 5.16(1H, d, J=12.5Hz), 5.32(1H, d, J=12.5Hz), 6.70-7.40(11H, m), 12.67(1H, br)
원소 분석(C28H32N2O3·HCl·1.2H2O)
이론치(%): C, 66.89; H, 7.10; N, 5.57
실측치(%): C, 66.77; H, 6.86; N, 5.85
실시예 9
60% 수소화 나트륨(300㎎, 7.5mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(30ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.4g, 7.lmmol)을 가하고, 질소 기체하, 실온에서 40분간 교반하였다. 이 용액에 (S)-(+)-3-클로로-1-(4-시아노펜에틸)피페리딘([α]D25=+16.7°(c=0.5, 에탄올))(1.7g, 6.8mmol)의 디메틸설폭시드(10ml) 용액을 적하하여 실온에서 17시간, 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:2)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-시아노펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(0.4g, 14%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25+ 43.6°(c=0.1, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 2230, 1610, 1575, 1490, 1195
FAB/질량: 410[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.55-1.90(4H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.50-2.65(1H, m), 2.70-2.90(3H, m), 3.00-3.12(1H, m), 3.13-3.23(1H, m), 3.37(1H, dd, J=8.9, 13.1Hz). 3.97(1H, dd, J=3.9, 13.1Hz), 5.20(1H, d, J=11.8Hz). 5.31(1H, d, J= 11.8Hz), 6.75-6.88(3H, m), 6.90-7.02(1H, m), 7.02-7.10(2H, m), 7.23-7.35(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.2Hz), 7.59(2H, d, J=8.2Hz)
원소 분석(C27H27N3O)
이론치(%): C, 79.19; H, 6.65; N, 10.26
실측치(%): C, 79.09; H, 6.72; N, 10.15
실시예 10
(R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-시아노펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(0.4g, 1.0mmol)의 디클로로메탄(2ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정하고, (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-시아노펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(0.35g, 78%)을 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 109-112℃
[α]D25+10.8°(c=0.2, CHCl3)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 2230, 1490, 1260
FAB/질량: 410[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.85-2.10(1H, m), 2.15-2.40(3H, m), 2.70-2.90(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.l0-3.30(1H, m), 3.42-3.60(2H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.87-4.03(1H, m), 4.27(1H, dd, J=14.1, 7.2Hz), 4.71(1H, dd, J=14.1, 5.6Hz), 5.13(1H, d, J=12.6Hz), 5.31(1H, d, J=12.6Hz), 6.88-7.00(3H, m), 7.00-7.40(5H, m), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 7.63(2H, d, J= 8.2Hz), 12.90-13.10(1H, br)
원소 분석 (C27H27N3O·HCl·0.5H2O)
이론치(%): C, 71.27; H, 6.42; N, 9.24
실측치(%): C, 71.25; H, 6.20; N, 9.32
실시예 11
60% 수소화 나트륨(480㎎, 12mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(40ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(2.0g, 10mmol)을 가하고, 질소 기체하, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 (R)-(-)-3-클로로-1-(4-메톡시펜에틸)피페리딘([α]D25=-7.4。(c=1.1, 에탄올))(8.8g, 35mmol)의 디메틸설폭시드(30ml) 용액을 실온에서 적하하여 90시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:2)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(12.0g, 80%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25-34.9°(c=1.0, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 실시예 1의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
FAB/질량: 실시예 1의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
NMR(CDCl3) δ : 실시예 1의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
실시예 12
(S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(12.0g, 23.2mmol)을 디클로로메탄(50ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤과 디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정하고, (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(9.5g, 73%)을 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 175-179℃
[α]D25-1.5°(c= 1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 실시예 2의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
FAB/질량: 실시예 2의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
NMR(CDCl3) δ : 실시예 2의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
원소 분석(C27H30N2O2·HCl)
이론치(%): C, 71.90; H, 6.93; N, 6.21
실측치(%): C, 71.91; H, 7.12; N, 6.ll
실시예 13
60% 수소화 나트륨(0.34g, 8.6mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(30ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.38g, 7.0mmol)을 가하고, 질소 기체하, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 (R)-(-)-3-클로로-1-(3,4-디메톡시펜에틸)피페리딘([α]D25=-20.3°(c=0.9, 에탄올))(1.8g, 6.3mmol)의 디메틸설폭시드(5ml) 용액을 적하하여 실온에서 12시간, 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:5)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, 또한 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름과 메탄올(200:1)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(0.85g, 30%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25-30.6°(c=1.0, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 실시예 9의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
FAB/질량: 실시예 9의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
NMR(CDCl3) δ : 실시예 9의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
원소 분석(C28H32N2O3)
이론치(%): C, 75.33; H, 7.27; N, 6.28
실측치(%): C, 75.03; H, 7.03; N, 6.11
실시예 14
(S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(0.85g, 1.9mmol)의 디에틸에테르(30ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤으로부터 재결정하고, (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(0.51g, 55%)을 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 106-109℃
[α]D25-0.3°(c=1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 실시예 10의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
FAB/질량: 실시예 10의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
NMR(CDCl3) δ : 실시예 10의 목적 화합물의 것과 일치하였다.
원소 분석(C28H32N2O3·HCl·1.2 H2O)
이론치(%): C, 66.89; H, 7.10; N, 5.57
실측치(%): C, 66.77; H, 6.86; N, 5.85
실시예 15
60% 수소화 나트륨(0.11g, 2.8mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(10ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(450mg, 2.3mmol)을 가하고, 질소 기체하, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 (R)-(-)-3-클로로-1-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘([α]D25=-11.9°(c=1.0, 에탄올))(0.56g, 2.lmmol)의 디메틸설폭시드(5ml) 용액을 적하하여 실온에서 12시간, 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:5)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, 또한 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름과 메탄올(200:1)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(0.46g, 51%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25-30.0°(c= 1.0, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 1600, 1576, 1492, 1464, 1446, 1298, 1250
FAB/질량: 429[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.57-1.90(4H, m), 2.15-2.32(1H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.66-2.85(3H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.12-3.25(1H, m), 3.36(1H, dd, J=9.5, 12.9Hz), 4.10(1H, dd, J=3.8, 12.9Hz), 5.21(1H, d, J=11.8Hz), 5.33(1H, d, J=11.8Hz), 5.94(2H, s), 6.61-7.48(11H, m)
원소 분석(C27H28N2O3)
이론치(%): C, 75.66; H, 6.60; N, 6.54
실측치(%): C, 75.38; H, 6.67; N, 6.36
실시예 16
(S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(0.46g, 1.1mmol)의 디에틸에테르(20ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤으로부터 재결정하고, (S)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(0.28g, 56%)을 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.
융점: 158-162℃
[α]D25+ 1.3°(c=1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 2395, 1490, 1465, 1255
FAB/질량: 429[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.85-2.40(4H, m), 2.68-3.68(6H, m), 3.84-4.02(1H, m), 4.26(1H, m), 4.69(1H, m), 5.17(1H, d, J=12.5Hz), 5.32(1H, d, J=12.5Hz), 5.96(2H, s), 6.65-7.45(11H, m), 12.80(1H, br)
원소 분석(C27H28N2O3·HCl·0.2 H2O)
이론치(%): C, 69.20; H, 6.32; N, 5.98
실측치(%): C, 69.10; H, 6.28; N, 6.35
실시예 17
60% 수소화 나트륨(0.30g, 7.5mmol)을 석유 에테르로 세정한 후, 디메틸설폭시드(30ml)에 현탁하고, 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(990mg, 5.0mmol)을 가하고, 질소 기체하, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 (R)-(-)-3-클로로-1-(3-메톡시펜에틸)피페리딘([α]D25=-8.9°(c=1.2, 에탄올)) (1.4g, 5.5mmol)의 디메틸설폭시드(5ml) 용액을 적하하고 실온에서 12시간, 40℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸과 헥산(1:5)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, 또한 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름과 메탄올(200:1)의 혼합 용매로 용출하여 용매를 감압 증류 제거하고, (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.64g, 79%)을 황색 유상물로서 얻었다.
[α]D25-32.4°(c=1.0, EtOH)
IR(필름)νmax cm-1: 1602, 1586, 1492, 1464, 1296, 1262
FAB/질량: 415[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.60-1.90(4H, m), 2.16-2.32(1H, m), 2.50-2.63(1H, m), 2.70-2.85(3H, m), 3.00-3.25(2H, m), 3.36(1H, dd, J=9.5, 12.9Hz), 3.82(3H, s), 4.10(1H, dd, J=3.4, 12.9Hz), 5.20(1H, d, J=11.7Hz), 5.33(1H, d, J=11.7Hz), 6.70-7.35(12H, m)
원소 분석(C27H30N2O2)
이론치(%): C, 78.23; H, 7.29; N, 6.76
실측치(%): C, 78.55; H, 7.16; N, 6.61
실시예 18
(S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(1.6g, 3.9mmol)의 디에틸에테르(20ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤으로부터 재결정하고, (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-(3-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염(0.93g, 53%)을 무색 프리즘으로서 얻었다.
융점: 164-166℃
[α]D25-2.1°(c=1.0, EtOH)
IR(뉴졸)νmax cm-1: 2400, 1600, 1490, 1296, 1258
FAB/질량: 415[M+H]+
NMR(CDCl3) δ :1.70-2.32(4H, m), 2.70-3.20(3H, m), 3.28-3.70(3H, m), 3.81(3H, s), 3.85-4.02(1H, m), 4.20-4.32(1H, m), 4.58-4.75(1H, m), 5.16(1H, d, J=12.3Hz), 5.31(1H, d, J=12.3Hz), 6.70-7.40(12H, m), 12.8(1H, b)
원소 분석(C27H30N2O2·HCl)
이론치(%): C, 71.90; H, 6.93; N, 6.21
실측치(%): C, 71.90; H, 7.01; N, 6.03
실시예 19
(R)-3-클로로-1-펜에틸피페리진을 사용하여 실시예 5 및 6과 마찬가지로 하여 황색 분말의 (S)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-펜에틸-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염을 얻었다.
[α]D25+ 7.83°(c=0.99, Et0H)
IRν뉴졸 max cm-1: 2400(NH+), 1600, 1490, 1465.
FAB/MS: m/z 385 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3) δ :1.80-2.35(4H, m, 피롤리디닐-C3, 4-H), 2.70-4.02(7H, m, 피롤리디닐-C2, 5-H+ >N-CH2-CH2-Ar), 4.20-4.38(1H, m, >N-CHH-CH<), 4.60- 4.77(1H, m, >N-CHH-CH<), 5.15(1H, d, J=12.3Hz, -0-CHH-Ar), 5.30(1H, d, J=12.3Hz, -0-CHH-Ar), 6.75-7.40(13H, m, Ar-H), 12.8(1H, br, HCl).
원소 분석(C27H28N2O3·HCl)
이론치(%): C, 74.18; H, 6.94; N, 6.65.
실측치(%): C, 74.27; H, 6.99; N, 6.54.
실시예 20
2-브로모-4'-메톡시아세토페논(10g, 43.7mmol)의 메탄올 용액(200ml)에 실온에서 교반하면서 수소화 붕소 나트륨 0.826g(21.8mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 포화 식염수를 가하여 초산으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 무색 유상물의 2-브로모-1-(4'-메톡시페닐)에탄올(11.05g)을 얻었다.
2-브로모-1-(4'-메톡시페닐)에탄올(10.5g, 45.5mmol) 및 5,6-디하이드로피란(10.4ml, ll3mmol)의 디클로로메탄(200ml) 용액에 실온에서 교반하면서 pTsOH-H2O (10.4ml, 113mmol)를 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 따르고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 넣고, n-헥산:초산 에틸=30:1 용출 분획으로부터 무색 유상물의 [2-브로모에틸-1-(4'-메톡시페닐)]테트라하이드로피라닐에테르 11.09g(77.4%)을 얻었다.
(R)-(+)-2-피롤리딘메탄올(3.50g, 34.6mmol) 및 [2-브로모에틸-1-(4'-메톡시페닐)]테트라하이드로피라닐에테르(11.0g, 35.2mmol), 탄산 나트륨(4.40g, 35.2mmol), 요오드화 나트륨(0.16g, 1.04mmol) 및 아세토니트릴(l00ml)의 혼합물을 50℃에서 40시간 교반하였다. 빙냉후 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, n-헥산:초산 에틸=l:5 용출 분획에서 황색 유상물의 (2R)- (+)-2-하이드록시메틸-1-[4'-메톡시페닐(2-테트라하이드로피라닐옥시)에틸]피롤리딘 5.76g(77.4%)을 얻었다.
(2R)-(+)-2-하이드록시메틸-1-[4'-메톡시페닐(2-테트라하이드로피라닐옥시)에틸]피롤리딘 5.70g(17.0mmol) 및 트리에틸아민 4.74ml(40.0mmol)의 디클로로메탄(100ml) 용액에 빙수 냉각 교반하, 메탄설포닐클로라이드 2.37ml(30.6mmol)을 적하하고, 서서히 승온하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액 중에 디클로로메탄을 가하고, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 초산 에틸 용출 분획으로부터 황색 유상물의 (3S)-(-)-3-클로로-[4-메톡시페닐(2-테트라하이드로피라닐)에틸]피페리딘 5.01g(80%)을 얻었다.
실시예 1과 같이 (3S)-(-)-3-클로로-[4-메톡시페닐(2-테트라하이드로피라닐)에틸]피페리딘을 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀과 마찬가지로 축합하고 황색 유상물의 (2R)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-[4-메톡시페닐(2-테트라하이드로피라닐옥시)에틸]피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][l,4]옥사제핀 1.89g(30%) 및 이의 부분입체 이성질체 1.50g(24%)을 얻었다.
상기의 처음의 용출 분획 1.85g(3.59mmol)의 메탄올(50ml) 용액에 실온에서 교반하면서 pTsOH-H2O 0.68g(3.59mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 따르고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 염화 수소의 포화 용액을 가하고, 융점 210-213℃를 나타내는 (2R)-(-) -5,11-디하이드로-5-[1-[4-메톡시페닐(2-하이드록시)에틸]피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염의 무색 프리즘 결정 1.33g(68%)을 얻었다.
[α]D25-22.5°(c=0.99, Et0H).
IRν뉴졸 max cm-1: 3224(0H), 2472(NH+), 1610, 1514, 1488.
FAB/MS: m/z 431[M+H]+
1H-NMR(CDCl3) δ :1.73-2.19(4H, m, 피롤리디닐-C3, 4-H), 3.l0-3.84(8H, m, 피롤리디닐-C2, 5-H+ >N-CH2-CH(-O)-Ar+-OCH3), 3.92-4.12(1H, m, >N-CHH-CH<), 4.42-4.55(1H, m, >N-CHH-CH<), 5.05-5.42(3H, m, -OH+-0-CH2-Ar), 6.13-6.24(1H, m, >C-0-), 6.69-7.52(12H, m, Ar-H), 10.9(1H, br, HCl)
원소 분석(C27H28N2O3·HCl)
이론치(%): C, 69.40; H, 6.69; N, 6.00
실측치(%): C, 69.29; H, 6.70; N, 5.93
실시예 21
옥살릴클로라이드 0.365ml(4.18mmol)의 디클로로메탄 용액에, 질소 기체하 -78℃에서 교반하면서 메틸설폭시드 0.593ml(8.36mmol)의 디클로로메탄(3ml) 용액을 적하하고, 15분간 교반하였다. 동일 온도에서 (R)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1- [4-메톡시페닐(2-하이드록시)에틸]피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 1.2g(2.79mmol)의 디클로로메탄(15ml) 용액을 적하하고, 2시간 교반하였다. 반응액 중에 트리에틸아민 2.33ml(1.67mmol)의 디클로로메탄(5ml) 용액을 적하하고, 서서히 승온하여, 실온에서 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 따르고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 넣고, (n-헥산:초산 에틸=5:l) 용출 분획으로부터 황색 유상물을 얻었다. 염화 수소의 포화 용액을 가하고, 융점 122-128℃를 나타내는 (R)-(-)-5,11-디하이드로-5-[1-[4-메톡시페닐(2-옥소)에틸]피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염의 황색 분말 452mg(35%)을 얻었다.
[α]D25-8.1°(c=1.00, Et0H)
IRν뉴졸 max cm-1: 2596(NH+), 1684(C=0), 1602, 1514, 1492
FAB/MS: m/z 429[M+H]+
1H-NMR(CDCl3) δ :1.90-2.53(4H, m, 피롤리디닐-C3, 4-H), 3.33-5.18(11H, m, 피롤리디닐-C2, 5-H+ >N-CH2-C(=0)-Ar+-OCH3+-O-CHH-Ar), 5.32(1H, d, J= 12.9Hz, -0-CHH-Ar), 6.62-7.43(10H, m, Ar-H), 7.73-7.87(2H, m, Ar-H), 12.9(1H, br, HCl)
원소 분석(C27H28N2O3·HCl)
이론치(%): C, 69.74; H, 6.29; N, 6.02
실측치(%): C, 68.59; H, 6.29; N, 5.68
실시예 22
시스-4-하이드록시-D-프롤린(3.00g, 2.9mmol)의 에탄올(15ml) 현탁액에 염화티오닐 3.27g(27.5mmol)을 실온에서 적하하고, 가열 환류하, 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 아세톤을 가하여 빙냉하였다. 석출한 결정을 여과 취득하고, 융점 153-155℃를 나타내는 (2R, 4R)-(+)-2-(에톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리돈 염산염의 무색 세침상 결정 4.23g(94.5%)을 얻었다.
(2R, 4R)-(+)-2-(에톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리돈 염산염 6.60g (33.7mmol)의 아세토니트릴(60ml) 현탁액에 탄산 나트륨 8.22g(77.6mmol), 4-메톡시펜에틸브로마이드(8.71g, 40.5mmol) 및 요오드화 나트륨(150mg, 1.0mmol)을 가하고, 40-45℃에서 65시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 물(250ml)을 가하고, 초산 에틸로 추출하였다. 초산 에틸층을 포화 식염수로 세정후, 10% 염산으로 추출하였다. 수층을 초산 에틸로 추출하여 탄산 칼륨으로 염기성으로 하고, 다시 초산 에틸로 추출하였다. 초산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 갈색 유상의 (2R, 4R)-(+)-2-(에톡시카보닐)-4-하이드록시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘 5.85g (59.1%)을 얻었다.
(2R, 4R)-(+)-2-(에톡시카보닐)-4-하이드록시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘 6.00g(20.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 25ml(144mmol)의 디클로로메탄(100ml) 용액에 MOMCl 9.32ml(123mmol)를 적하하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산 에틸=1:1)로써 정제하고, 황갈색 유상의 (2R, 4R)-(+)-2-(에톡시카보닐)-4-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘 6.20g (89.8%)을 얻었다.
리튬알루미늄하이드라이드 690mg(18.1mmol)의 에테르(15ml) 현탁액에 빙냉하에서 (2R, 4R)-(+)-2-(에톡시카보닐)-4-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리돈 6.10g(18.1mmol)의 에테르(15ml) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 30분간, 계속해서 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 물(0.7ml) 및 lN 수산화나트륨 수용액(0.7ml)을 순차 적하하고, 동일 온도에서 30분 교반하고, 또한 물(2.lml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 황산 마그네슘을 가하고, 30분간 교반한 후, 셀라이트 여과로써 불용물을 제거하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거함에 의해 미황색 유상의 (2R, 4R)-(+)-2-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리돈 5.30g(99.3%)을 얻었다.
(2R, 4R)-(+)-2-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘 4.50g(20.2mmol) 및 트리에틸아민 2.40ml(23.8mmol)의 디클로로메탄(35ml) 용액에 빙냉하에서 메탄설포닐클로라이드 2.62g(22.9mmol)을 적하하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산 나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산 에틸=2:1)로써 정제하고, 무색 유상의 (3S, 5R)-(+)-3-클로로-5-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피페리딘 4.82g(87.2%)을 얻었다.
(3S, 5R)-(+)-3-클로로-5-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피페리딘을 실시예 1과 같이 하여 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀과 축합하여 미황색 유상의 (+)-5,11-디하이드로-5-[[(2R, 4R)-4-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 4.30g(72.6%)을 얻었다.
(+)-5,11-디하이드로-5-[[(2R, 4R)-4-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 4.20g(8.85mmol)의 메탄올(40ml) 용액에 10% 염산(20ml)을 가하고, 가열 환류하, 1시간 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증류 제거하여 1N Na0H 수용액을 가하고, 초산 에틸로 추출하였다. 초산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산 에틸)로써 정제하고, 담황색 비정질의 (+)-5,11-디하이드로-5-[[(2R, 4R)-4-하이드록시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 3.02g(79.3%)을 얻었다.
(+)-5,11-디하이드로-5-[[(2R, 4R)-4-하이드록시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 660mg(1.53mmol), 트리페닐포스핀 1.04g (3.98mmol), 안식향산 486mg(3.98mmol), DEAD 693mg(3.98mmol)의 혼합물의 테트라하이드로푸란(15ml) 용액을 질소 기체하, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산 에틸=1:1)로써 정제하고, 미황색 비정질의 (+)-5-[[(2R, 4S)-4-디벤즈일옥시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]-5,11 -디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 680mg(83.3%)을 얻었다.
(+)-5-[[(2R, 4S)-4-디벤즈일옥시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]-5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 870mg(1.63mmol)의 에테르(15ml) 용액에 Na0H 460mg(11.4mmol)의 메탄올(60ml) 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축후, 물을 가하여 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산 에틸)로써 정제하고, 황색 비정질의 (+)-5-[[(2R, 4S)-4-하이드록시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]-5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 680mg(97.1%)을 얻었다.
[α]D25+ 33.6°(c=1.00, EtOH)
IRν 필름 max cm-1: 3430(OH)
1H-NMR δ :1.40-1.56(1H, br, OH), 1.74-2.00(2H, m, 피롤리디닐-3-H), 2.33(1H, dd, J=10.0, 5.2Hz, 피롤리디닐-5-H), 2.57-2.84(3H, m, NCHHCH2Ar), 2.99-3.17(2H, m, NCHHCH2Ar, 피롤리디닐-2-H), 3.34(1H, dd, J=13.0, 9.2Hz, NCHHCH), 3.45(1H, dd, J=l0.0, 5.6Hz, 피롤리디닐-5-H), 3.81(3H, s, OCH3), 4.11(1H, dd, J=13.0, 3.0Hz, NCHHCH), 4.30-4.44(1H, m, 피롤리디닐-4-H), 5.21(1H, d, J=11.8Hz, OCHH), 5.32(1H, d, J=11.8Hz, OCHH), 6.73-6.86(3H, m, Ar-H), 6.85(2H, d, J=8.5Hz, Ar-H), 6.92-7.12(3H, m, Ar-H), 7.12(2H, d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.22-7.35(2H, m, Ar-H)
원소 분석(C27H30N2O3)
이론치(%): C, 75.32; H, 7.02; N, 6.51
실측치(%): C, 76.99; H, 7.10; N, 6.27
(+)-5-[[(2R, 4S)-4-하이드록시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]-5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 630mg(1.46mmol)의 디클로로메탄(5ml) 용액에 포화 염화 수소 에테르 용액(0.5ml)을 가하여 흔들어 섞은 후, 농축 건조하였다. 잔사를 아세톤-에테르로부터 재결정함에 의해, 융점 182-284℃를 나타내는 무색 프리즘 결정의 (+)-5-[[(2R, 4S)-4-하이드록시-1-(4-메톡시펜에틸)피롤리딘-2-일]메틸]-5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 염산염 690mg(100%)을 얻었다.
[α]D25-2.5°(c=1.00, EtOH)
IRν 뉴졸 max cm-1: 3255(OH), 2800-2300(NH+)
FAB/MS(포지티브 이온 모드) m/z: 431(M+H)+
1H-NMR δ :2.00-2.20(1H, m, 피롤리디닐-3-H), 2.26(1H, dd, J=13.1, 6.OHz, 피롤리디닐-3-H), 2.93-3.33(4H, m, NCHHCH2Ar, 피롤리디닐-5-H), 3.48 -3.66(2H, m, OH, 피롤리디닐-2-H), 3.78(3H, s, OCH3), 3.84-4.02(2H, m, NCHHCH2Ar, 피롤리디닐-5-H), 4.28(1H, dd, J=14.1, 7.3Hz, NCHHCH), 4.50-4.62(1H, m, 피롤리디닐-4-H), 4.58(1H, dd, J=14.1, 6.1Hz, NCHHCH), 5.15(1H, d, J=12.4Hz, OCHH), 5.36(1H, d, J=12.4Hz, OCHH), 6.78-6.95(5H, m, Ar-H), 6.95-7.17(5H, m, Ar-H), 7.20-7.38(2H, m, Ar-H), 11.95-12.20(1H, br, NH+)
원소 분석(C27H30N2O3·HCl)
이론치(%): C, 69.44; H, 6.69; N, 6.00
실측치(%): C, 69.94; H, 6.97; N, 5.92
이하에 제제예를 기재한다.
[제제예 1]
하기 혼합물을 통상적인 방법에 따라서 혼합하고, 타정함에 의해, 1정당 주약 50mg을 함유하는 정제를 얻었다.
실시예 2의 화합물 50mg
젖당 20Omg
결정 셀룰로스 40mg
스테아린산 마그네슘 5mg
[제제예 2]
하기 혼합물을 통상적인 방법에 따라 조립하여 과립제로 만들었다.
실시예 2의 화합물 50mg
젖당 90mg
옥수수 전분 60mg
활석 30mg
스테아린산 마그네슘 l0mg
다음에 본 발명 화합물의 약리 시험 및 급성 독성 시험에 관해서 기재한다.
[시험예 1]
시험관내 칼슘 채널 길항 작용(혈관)
Crj:CD 웅성 랫트(체중; 350-400g)의 흉부 대동맥을 적출하고, 나선형 표본을 제작하였다. 이 혈관 표본을 혼합 가스(산소 95%, 이산화탄소 5%)를 통기한 37℃의 크렙스·헨셀레이트 액 중에 매달았다. 혈관의 장력 변화는, 트랜스듀서를 통하여, 펜 기록 레코더상에 등척성을 기록하였다. 고칼륨 수축은, 영양액을 크렙스·헨셀레이트 액에서 칼륨-크렙스 액(78.9mM의 NaCl, 43.8mM의 KCl, 2.0mM의 CaCl2, 1.2mM의 MgSO4, 1.2mM의 K2H2PO4, 25mM의 NaHCO3, 10mM의 글루코스)으로 치환함에 의해 야기시켰다. 피험 화합물의 고칼륨 수축 억제 작용은, 60분전 처치에 의해 평가하였다. 또한, 비교 물질로서 유럽 특허 제0404359A1호에 기재된 화합물 A를 사용하였다. 칼슘 채널 길항 활성으로서의 결과는, 수축의 50% 억제를 나타내는 피험 화합물 농도(IC50값)로서 표 1에 나타내었다.
[화합물 A]
[시험예 2]
시험관내 칼슘 채널 길항 작용(회장)
하틀리 계 웅성 기니피그(체중: 400-450g)의 회장을 회맹부에서 5cm의 부분으로부터 적출하였다. 이 회장 표본을 혼합 가스(산소 95%, 이산화탄소 5%)를 통기한 31℃의 크렙스·헨셀레이트액 중에 매달았다. 회장의 장력 변화는, 트랜스듀서를 통하여, 펜 기록 레코더상에 등장성으로 기록하였다. 고칼륨 수축은, 크렙스·헨셀레이트 액 중에서 표본을 약 30분간 평형화한 후, 다시 영양액을 칼슘을 포함하지 않은 칼륨-크렙스 액(43.9mM의 NaCl, 78.8mM의 KCl, 1.2mM의 MgSO4, 1.2mM의 K2H2PO4, 25mM의 NaHCO3, 10mM의 글루코스)으로 치환하여 평형화시킨 후, 이것에 최종 농도가 2mM 농도가 되도록 CaCl2를 첨가함에 의해 야기시켰다. 피험 화합물의 고칼륨 수축 억제 작용은 60분전 처치에 의해 평가하였다. 칼슘 채널 길항 활성으로서의 결과는, 수축의 50% 억제를 나타내는 피험 화합물 농도(IC50값)로서 표 1에 나타내었다. 표 1로부터 분명한 것 같이, 본 발명 화합물은, 장관 선택성이 높은 칼슘 채널 길항제인 것이 확인되었다.
피험 화합물 칼슘 채널 길항 작용(IC50, nM)
랫트 적출 대동맥 기니피그 적출 회장
실시예 2 250 85
화합물 A 360 180
[시험예 3]
시험관내 시험(랩 구속 스트레스(WRS) 모델에서의 분 배설 항진에 대한 억제 효과)
문헌[참조: Williams, et al., Gastroenterology, 94, 611(1988)]의 방법에 준하여 행하였다. 즉, Crj:CD 웅성 랫트(6-7 주령)를 에테르에 의해 경도로 마취하고, 그 전견, 전각 및 흉부에 종이 테이프를 감아 붙임에 의해 스트레스를 부하하였다. 스트레스를 부하한 상태로 1시간 방치하고, 그 사이에 배설된 분 중량을 측정하였다. 또한, 피험 화합물은, 스트레스 부하 개시 30분전에 경구 투여하였다. 정상군은, 에테르 마취한 후, 스트레스를 부하하지 않고서 1시간 방치하고 배분량을 측정하였다. 시험예 중, 비교 물질로서 니카르디핀 및 화합물 A를 사용하였다. WRS에 의한 분 중량 증가에 대한 50% 억제 용량(ID50값)을 Litchfield-Wilcoxon 법에 의해 산출하고, 그 결과를 표 2-1에 나타내었다. 또한, 각 피험 화합물 10mg/kg을 경구 투여하였을 때의 억제율을 구하였다. 그 결과를 표 2-2에 나타내었다.
[시험예 4]
랫트에서의 강압 작용
Tail cuff 법에 준하여 행하였다. 즉, Crj:CD 웅성 랫트(8-9 주령)를 미리 보온하여, 미동맥을 충분히 확장시킨 후, 비관혈적 혈압 측정 장치를 사용하여, 미동맥압을 피험 화합물의 경구 투여 직전 및 1시간 후에 측정하였다. 시험예 중, 니카르디핀 및 화합물 A를 비교 물질로서 사용하였다. 강압 작용은, 피험 화합물 투여량의 로그에 대한 강압(mmHg)의 회귀 직선에서, 투여 직전의 혈압으로부터 20mmHg의 강압이 생기는 용량을 ED20값으로서 산출하고, 그 결과를 표 2-1에 나타내었다. 표 2-1 및 표 2-2에서 분명한 것같이, 본 발명 화합물은 화합물 A 보다도 장관 선택적이고, 뛰어난 소화관 운동 기능 이상 개선제가 될 수 있다.
피험화합물 분 배설 항진 억제 작용(ID50, mg/kg, 경구 투여) 강압 작용(ED20, mg/kg, 경구 투여)
실시예 2 3.1 > 1000
실시예 4 1.8 > 1000
화합물 A 34.8 > 100
니카르디핀 6.8 4.0
피험 화합물 억제율(%)
화합물 A화합물 2화합물 4화합물 8화합물 12화합물 14화합물 21 20.059.765.648.060.055.445.8
[시험예 5]
랫트에서의 산동에 의한 항콜린 작용
Crj:CD 웅성 랫트(7-8 주령)에, 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시킨 피험 화합물 300㎎/kg을 경구 투여하고, 1, 2 및 6시간 후의 동공의 지름을, 배율 5배의 실체 현미경을 사용하여 측정하고, 그 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에서 분명한 것같이, 본 발명 화합물은 화합물 A에 비하여 부작용으로서의 항콜린 작용을 거의 나타나지 않는 것이 판명되었다.
피험 화합물 랫트 동공의 지름(mm)
투여전 1시간후 2시간후 6시간후
실시예 2 0.97 0.90 0.77 0.97
실시예 4 0.80 0.70 0.57 0.70
화합물 A 0.85 2.18 2.27 2.62
[시험예 6]
랫트에서의 체온 저하 작용
Crj:CD 웅성 랫트(7-8 주령)에, 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시킨 피험 화합물 100㎎/kg을 경구 투여하고, 1, 2 및 5시간후의 체온(직장 온도)을, 서미스터 온도계를 사용하여 측정하고, 대조군과의 체온차를 표 4에 나타내었다. 표 4에서 분명한 것 같이, 본 발명 화합물은 화합물 A에 비하여 부작용으로서의 체온 저하 작용을 거의 나타내지 않는 것이 판명되었다.
피험 화합물 대조군과의 체온차(℃)
1시간후 2시간후 5시간후
실시예 2 0 -0.1 -0.2
실시예 4 -0.3 -0.2 +0.1
화합물 A -0.5 -0.6 -0.5
[시험예 7]
급성 독성 시험
24시간 절식한 ddY 계 웅성 마우스(4 주령)에, 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시킨 피험 화합물을 복강내 투여하고, 7일간에 걸쳐 사망예를 관찰하였다. 50% 치사 용량(LD50값)을 산출하고, 그 결과를 표 5에 나타내었다. 이것으로부터 본 발명 화합물은, 화합물 A에 비하여 보다 저독성인 화합물인 것이 판명되었다.
피험 화합물 50% 치사용량
(LD50, mg/kg, 복강내)
실시예 2 175
실시예 4 >200
실시예 12 >280
화합물 A 162.5
[시험예 8]
1 주간 연속 투여 독성 시험
Crj:CD 웅성 랫트(6주령)에, 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시킨 실시예 2 및 12의 화합물 100㎎/kg을, 1일 1회 1주간 연속 경구 투여하고, 일반 증상의 관찰, 체중 측정, 혈액 생화학 검사, 장기 중량 및 병리학적 검사를 하였다. 그 결과, 뚜렷한 변화는 확인되지 않았다. 이 점으로부터 본 발명 화합물은, 저독성인 화합물인 것이 판명되었다.
이상의 시험예로부터 분명한 것 같이, 본 발명 화합물은 소화관 운동 기능 이상증, 특히 과민성 장증후군 같은 장질환의 치료제로서 뛰어난 효과를 발휘할 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 I로 표시되는 것을 특징으로 하는 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, R1및 R2는 함께 -O(CH2)nO-기(n은 1, 2 또는 3이다)를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내고,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내거나, 함께 =O을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I 중, R3, R4및 R5가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I 중, R1및 R2가 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내지만, R1과 R2가 동시에 수소 원자로 되는 것은 아닌 것을 특징으로 하는 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I 중, R1이 수소 원자이고, R2가 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 옥사제핀 유도체의 피롤리딘환의 2위치의 입체 배치가 R체인 것을 특징으로 하는 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  6. (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  7. (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][l, 4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  8. 화학식 I로 표시되는 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, R1및 R2는 함께 -O(CH2)nO-기(n은 1, 2 또는 3이다)를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내고,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내거나, 함께 =O을 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I 중, R3, R4및 R5가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I 중, R1및 R2가 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내지만, R1과 R2가 동시에 수소 원자로 되는 것은 아닌 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 화학식 I 중, R1이 수소 원자이고, R2가 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 옥사제핀 유도체의 피롤리딘환의 2위치의 입체 배치가 R체인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
  14. (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 화학식 I로 표시되는 5,11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 이상증의 치료용 또는 예방용 의약 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, R1및 R2는 함께 -O(CH2)nO-기(n은 1, 2 또는 3이다)를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내고,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내거나, 함께 =O를 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I 중, R3, R4및 R5가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 I 중, R1이 수소 원자이고, R2가 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 옥사제핀 유도체의 피롤리딘환의 2위치의 입체 배치가 R체인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  19. (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-메톡시펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 이상증의 치료용 또는 예방용 의약 조성물.
  20. (R)-(+)-5,11-디하이드로-5-[1-(4-플루오로펜에틸)-2-피롤리디닐메틸]디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 이상증의 치료용 또는 예방용 의약 조성물.
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