PT86675B - Processo para a preparacao de um sal de sodio cristalino e anidro de 5-cloro-3--(2-tenoil)-2-oxindole-1-carboxamida - Google Patents

Description

presente invento diz respeito a um novo sal de sódio cristalino e anidro de 5-cloro-3-(2-tenoíl)-2-oxindole-l-carboxamida, que tem propriedades vantajosas para a preparaçao de formulações farmacêuticas como um agente anti-inflamatório e analgésico.

Kadin, na Patente dos EUA 4,556,672 descreveu a referida 5-cloro-3-(2-tenoil)-2-oxindole-l-carboxamida, de fórmula

nh₂ (ou um sal farmacêuticamente aceitável) como um composto especialmente preferido para ser utilizado como um agente anti-inflamatório ou analgésico. Neste invento o sal de sódio do composto de fórmula (I) foi alternativamente isolado como um hemi-hidrato. 0 mono-hidrato foi tornado anidro

por secagem posterior. Foi agora determinado que vários hidratos são formados, geralmente como misturas com várias morfologias ( por exemplo, material amorfo e cristais com a forma de agulhas). Estas várias formas hidratadas geralmente têm propriedades electrostáticas e de fluidez, que tornam a preparaçao da formulação difícil. Também foi determinado que o produto anidro obtido por secagem simples a temperatura elevada e/ou à pressão reduzida é amorfo e higroscópio. Era, por conseguinte, altamente desejável encontrar uma forma cristalina do sal de sódio, que pudesse superar estas dificuldades.

Descobriu-se agora uma forma cristalina e anidra do sal de sódio do 5-cloro-3-(2-tenoí1)-2-oxindole-l-carboxamida, que possui propriedades valiosas e nao óbvias. Assim, este sal é rapidamente manipulado e formulado em formas de dosagem tais como em cápsulas. Nao e higroscópico, permanece estável nas formas de dosagem mesmo a 90% de humidade relativa. Quando compactado em comprimidos, dissolve-se mais rapidamente do que o sal hidratado.

Este sal cristalino vantajoso é geralmente formulado e usado como um analgésico, de acordo com o anterior invento do Kadin, referido atrás, aqui incorporado como referência.

Surpreendentemente, e simplesmente preparado por agitaçao de uma forma hidratada do sal de sodio em acetonitrilo ã temperatura ambiente. Esta transformação nao foi observada em nenhum outro solvente a esta temperatura, embora ocorra ao refluxo.

menos convenientemente em tolueno in5A

Uma vez descoberto, o presente vento é rapidamente realizado. Neste processo, o sal de sodio do composto de formula (I) é preferêncialmente, numa primeira fase, isolado na forma de seu hidrato, que depois e simplesmente agitado em acetonitrilo para obter o presente sal de sódio cristalino, nao-higroscópico anidro e vanta joso. A temperatura desta transformaçao, em acetonitrilo, nao é fundamental, mas é convenientemente realizada à temperatura ambiente, evitando os custos de energia tanto do aquecimento como do arrefecimento, A transformaçao é alternativamente, mas muito menos convenientemente realizada em tolueno com remoção azeotropica da água, por meio de um dis positivo Dean-Stark, à temperatura de refluxo do tolueno. Como ponto de ebulição mais baixo do benzeno é muito menos eficaz neste processo, geralmente produzindo produto anidro que é amorfo, acredita-se que o uso de temperaturas superio res sao fundamentais para a formaçao de cristais anidros, quando o solvente é diferente do acetonitrilo.

presente sal cristalino é caracterizado pelas suas propriedades fisicas particulares, como referido a seguir. Ê geralmente formulado e usado, identicamente ao anteriormente descrito por Kadin, referido atráz. Uma formulação em cápsulas clinicamente útil e estável, que compreende o presente sal é exemplificada a seguir

Os exemplos seguintes sao dados como ilustração e nao devem constituir uma limitaçao deste invento, no qual muitas variações sao possíveis no seu âmbito e espírito.

Preparaçao 1

Sal de sódio hidratado do 5-cloro-3-(2-tenoil)-2-oxindole-1-carboxamida

Os hidratos em epígrafe sao preparados de acordo com o Exemplo 10 de Kadin, Patente dos EUA 4.556,672. Em alternativa, a 5-cloro-3-(2-tenoíl)-2-oxindole-l-carboxamida (Exemplo 8 do referido Kadin; 51,2 g; 0,16 mol) foi suspensa em 400 ml de CH^CN a 40°C. Em simultâneo, NaHCOg (14,1 g; 0,168 mol) foi dissolvido em 200 ml de I^O e aquecido a 40°C. A solução aquosa quente foi adicionada a uma suspensão de acetonitrilo quente, durante 20 minutos, durante os quais a formaçao ligeira da espuma foi observada. A solução resultante foi agitada a 40°C, tratada com 5 g de carvao descorante, agitada a 25°C durante 30 minutos e filtrada com 50 ml de CH^CNiE^O 1:1, para lavagem. 0 filtrado combinado a, a lavagem foram concentrados in vacuo sobre um banho de vapor de modo que o acetonitrilo fosse deslocado com 200 ml de água até um volume final de cerca de 500 ml, foram arrefecidos até 25°C, e uma primeira fracçao foi recuperada por filtraçao. Os solidos foram lavados com 50 ml de água. 0 líquido mae combinado e lavado foi extraído atá 400 ml para se obter uma segunda fracçao. Depois de seco ao ar, a primeira fracçao pesou 35,76 g (6,4% de água) e a segunda fracçao pesou 16,77 g (6,2% de agua), um rendimento de 90% corrigido relativamente ao teor em água calculado para o mono-hidrato é de 5,0%. A calometria de detecçao diferencial destas duas fracções mostram 4 endotermos (a cerca de 110, 150, 237 e 255).

EXEMPLO 1

Sal de sódio cristalino e anidro de 5-cloro-3-(2-tenoíl)-2-oxindole-l-carboxa mida sal de sodio hidratado da 5-cloro-3-(2-tnoíl)-2-oxindole-l-carboxamida (52,5 g, preparado de acordo com o método alternativo da Preparaçao 1) foi agitado à temperatura ambiente em 52,5 ml de CHgCN. 0 produto em epígrafe foi recuperado por filtraçao com 50 ml de CHgCN, lavado e seco com 55°C in vacuo, obtendo-se 46,7 g (95%) do composto em epígrafe; cristalino sob o microscópio de polarizaçao; a calometria de detecçao diferencial, na gama de 50-300°C mostra um endotermo único muito pronunciado a 255 ± 2°C; análise calculada para C^HgClNgO^SNa:

C. 49,06; H. 2,35; N. 8,18; S. 9,35; Cl. 10,34; cinza sulfatada 20,72; H2O. 0; perda na secagem em vácuo a 100°C.,

0; Análise encontrada: C. 48,85; H. 2,39; N. 8,22; S. 9,54; Cl. 10,43; cinza sulfatada 20,58; E^O, 0,07; perda na secagem em vácuo a 100°C, 0,07.

Em contraste marcante com a forma hidratada, que é de cor laranja, 0 presente sal de sódio anidro é amarelo.

Amostras da forma hidratada (Preparaçao 1) e da presente forma anidra foram reduzidas até partículas de dimensão reduzida e compactadas em comprimidos num molde com um diâmetro de de polegada, a uma pressão final de 2000 lb. Em cada caso, a punção foi removida e essa extremidade do molde foi coberto com parafilm” ( parafina modificada) de modo a permitir testar a velocidaϊ

de de dissolução, a partir de uma superfície plana unica com uma área de superfície conhecida. 0 molde que contem a droga compri dissolução USP perfície expos pao de borato trínseca (que formas de dosa rapida para a

A forma anidra mostra pouca tendência para retomar à forma de hidrato. Mesmo numa granulaçao húmida em água, empregue a seguir numa preparaçao preferida de cápsulas, o hidrato naofoi formado (evidenciado pela falta de variaçao de cor do amarelo para o laranja).

mida foi colocado no fundo de um frasco de apetrechado com uma pá a 2,5 cm acima da suta da droga. A 25°G, tanto em E^O como em tam0,05M a pH 9,0 a velocidade de dissolução inpode ser um factor importante na eficácia das gem orais) foi aproximadamente três vezes mais forma anidra do que para o hidrato.

EXEMPLO 2

Forma de dosagem oral em cápsulas, que cotem o sal de sódio anidro da 5-cloro-3-(2-tenoíl)-2-oxindole-l-carboxamida

Os ingredientes seguintes foram misturados, granulados a húmido, com 875 ml de água e finalmente secos a 5% em água, por reacçao de Karl-Fischer:

sal de sódio da 5-cloro-3(2-tenoíl)-2-oxindole-l- 600,00 g (561,52 g.A*) carboxamida

Celulose micro-cristalina (Avicel PH101) 885,75 g.

Amido de milho hidratado 236,25 g.

Povidona (PVC-3O) 105,00 g.

( A refere-se ao equipamento de actividade como acido livre)

0 pó granulado	a húmido, seco
depois novamente misturado com:
glicolato de amido de sódio (Explotab)	210,00 g.
estearato de magnésio	42,00 g.
lauril-sulfato de sodio	21,00 g.

Capsulas de gelatina macias, contendo 100 mg. A foram preparados numa máquina de enchimento de cápsulas convencionais, usando um enchimento com um peso de 375 mg da mistura final. Estas cápsulas demonstram uma biodisponibilidade excelente, quando oralmente doseadas em caes, mostrando pelos niveis sanguíneos, um aumento em biodisponibilidade de 89^, relactivamente a uma solução oralmente doseada.

Claims (1)

1. Processo para a preparação de um sal de sódio cristalino e anidro do 5-cloro-3-(2-tenoil)-2-oxindole-l-carboxamida, caracterizado por compreender a reacção, com agitação, de uma forma hidratada correspondente com acetonitrilo.