JP7264999B2

JP7264999B2 - ２－（１－アシルオキシ－ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途

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Publication number: JP7264999B2
Application number: JP2021517584A
Authority: JP
Inventors: 奕華張; 偉肖; 張建黄; 建兵呉; 嘉▲イー▼ 朱; 振中王; 団結王
Original assignee: 江蘇康縁薬業股▲ふん▼有限公司
Priority date: 2018-11-28
Filing date: 2018-12-03
Publication date: 2023-04-25
Anticipated expiration: 2038-12-03
Also published as: EP3838887A4; KR20210097100A; WO2020107500A1; US11814352B2; EP3838887A1; KR102563378B1; CN109678715A; US20220024848A1; DK3838887T3; ES2929539T3; CN109678715B; JP2022503890A; EP3838887B1; MY194645A

Description

本発明は、医薬品化学と薬物療法の分野に属し、具体的には、２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法と、これらの塩化合物を含む薬用組成物およびそれらの薬用用途に関し、特に、心脳虚血性疾患、抗血栓症の予防または治療、および心脳循環障害の改善のための薬剤の製造に応用される。

３－Ｎ－ブチルフタリド（３－Ｎ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＮＢＰ）はブチルフタリドと略され、化学名はラセミ（Ｒ／Ｓ）－３－Ｎ－ブチル－１（３Ｈ）－イソベンゾフラノンであり、我が国の軽度から中程度の虚血性脳卒中の治療のための自己開発および販売されている薬剤である。ＮＢＰには、抗血小板凝集、抗血栓症、脳梗塞体積の減少、ミトコンドリア機能の保護、脳微小循環の改善などの特定の生物学的活性が確かにあるが、単一の薬の全体的な有効性は高くなく、臨床現場でその他の薬剤と組み合わせて使用されることがよくある。このほか、ＮＢＰは沸点の高い油性物質であり、適格な医薬品を得るには、多くの高温高真空蒸留が必要で、大量生産はより困難である。ＮＢＰの水溶性が非常に低いため、その注射剤はヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンで包んだ後、さらに塩化ナトリウムおよび注射用水を加えて調製する必要がある。したがって、一般的に使用される注射剤より製造プロセスは比較的複雑であり、コストはより高くなる。ＮＢＰの活性の改善と、およびその水溶性を高めるために、人々はその構造に対し変更と改造を行った。

中国の特許ＺＬ９８１２５６１８．ｘとＺＬ９９１０９６７３．８は、（Ｒ）－と（Ｓ）－ＮＢＰの製造プロセス、およびその抗血小板凝集、抗血栓活性を開示し、そのうち、（Ｓ）－ＮＢＰの活性は、（Ｒ）－ＮＢＰとＮＢＰよりも優れている。

中国特許ＺＬ０１１０９７９５．７は、ＮＢＰ開環化合物、すなわち、（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸およびカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アニリン、ベンジルアミン、モルホリンまたはジエチルアミン塩の形成方法およびその用途を開示している。ここで、カリウム塩（（Ｒ／Ｓ）－ＰＨＰＢ、ＰＨＰＢとも略称される）は、比較的高い水溶性を具え、且つ体内でＮＢＰに変換され、抗脳虚血活性を発揮し、その生物学的利用度はＮＢＰ（ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．，２０１８，３９，２７５－２８５）よりも優れている。

中国特許ＺＬ２００４１００４８２６８．９は、（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸一価金属イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、または二価金属イオンのマグネシウム、カルシウム、亜鉛、または、有機塩基ベンジルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩のプロセスおよびその活性を開示している。ここで、（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム塩（（Ｓ）－ＰＨＰＢ）の抗脳虚血活性は、（Ｒ）－ＰＨＰＢおよび（Ｓ）－ＮＢＰよりも優れている。

中国特許ＺＬ２０１１１０１１５９２２．３は、ＮＢＰのチオ同族体とセレノ同族体の製造方法および薬用用途を開示している。ここで、チオ同族体の抗脳虚血と抗酸化活性はＮＢＰよりも優れている。

現在、ＰＨＰＢと（Ｓ）－ＮＢＰは、虚血性脳卒中の治療のために、それぞれフェーズＩＩ－ＩＩＩとフェーズＩ－ＩＩの臨床研究に入っている。

出願人は、初期段階で（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（ＡＨＰＢ）を設計し合成した（高洋、中国薬科大学の修士論文、２０１６年）。研究によると、ＡＨＰＢは優れた水溶性を具え、その抗血小板凝集、抗脳虚血、および神経保護の活性は等モルのＮＢＰよりも優れているが、化学的安定性は劣っている。

上記従来技術に対し、本発明は、２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンと反応させることによって得られる化合物Ｉを提供し、そして上記新規化合物Ｉの製造方法、これらの化合物を含む薬用組成物、およびその薬用用途を提供する。

本出願に係る一般式Ｉで表される化合物は、

であり、
ここで、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｈ_２Ｎ－Ｒ^２は塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンである。

ここで、アスタリスク「＊」は、２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸部分のキラル中心を表し、（Ｒ）－、（Ｓ）－、または（Ｒ／Ｓ）－の構成にすることができる。

好ましくは、前記Ｒ^１はメチル、エチル、Ｎ－プロピルまたはフェニルである。

好ましくは、前記塩基性アミノ酸はＬ－アルギニン、Ｌ－リジンまたはＬ－ヒスチジンである。

さらに好ましくは、前記一般式Ｉの化合物は、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

と、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－プロピオニルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

と、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－Ｎ－ブチリルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

と、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ベンゾイルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

と、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－リジン塩

と、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－ヒスチジン塩

と、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩

と、
（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

と、
（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩

と、
（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

と、
（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩

と、から選択される。

本発明はまた、一般式Ｉの前記化合物の製造方法を開示し、当該製造方法は、

低温で有機塩基の存在下で、化合物ＩＩの有機溶媒溶液に酸無水物または酸塩化物を滴下し、反応後に酸性化し、白色の固体化合物ＩＩＩを沈殿させる、工程（１）と、工程（１）で得られた化合物ＩＩＩをアルコールに溶解し、さらにＨ_２Ｎ－Ｒ^２を加えて塩を形成し、反応後、沈殿した沈殿物をろ過し、アルコールから再結晶して化合物Ｉを得る、工程（２）とを含む。

さらに、工程（１）では、反応温度は－３０～－５℃であり、有機塩基は、４－ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンであり、有機溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンのうちの１つまたは２つの組み合わせであり、酸は、濃塩酸または希塩酸、硫酸または硝酸であり、ｐＨ２～６に酸性化される。

工程（２）では、反応温度は－５～３０℃であり、アルコールは、エタノール、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであり、塩基性アミノ酸は、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジンまたはＬ－ヒスチジンである。

本発明は、上述の化合物Ｉと薬学的に許容される担体を含む薬用組成物を開示する。

前記化合物Ｉの、心脳虚血性疾患、抗血栓症を予防または治療し、心脳循環障害を改善するための薬剤の製造における応用も、本発明の保護範囲内にある。

本発明の薬用組成物の様々な剤形は、本分野技術者により、薬学分野における従来の製造方法に従って製造することができる。例えば、活性成分と１つまたは複数の担体（賦形剤とも呼ばれる）と混合させ、次に、錠剤、カプセル、顆粒を含む、必要な剤形に製造し、また、注射剤の従来の製造方法に従って、静脈注射剤または静脈注射凍結乾燥剤に製造することもできる。

本発明の化合物と薬用組成物は、心脳虚血性疾患、抗血栓症および心脳循環障害を予防および治療する薬剤を製造するために使用することができ、疾患には、例えば心筋梗塞、狭心症、不整脈、冠状動脈性心臓病、脳梗塞、脳卒中がある。

本発明の化合物は、以下の優れた特性を具える。（１）優れた水溶性と水溶液の安定性があり、製薬業界が虚血性脳卒中の患者に適した静脈注射剤または静脈注射凍結乾燥剤に加工するのに便利である。（２）体内で相乗的に作用できる２種類の活性フラグメントを放出し、（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－、あるいは（Ｓ）－ＮＢＰと特定の塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンは体内で相乗的に作用し、その抗虚血性脳卒中の治療効果を明らかに強化する。（３）明らかな抗脳虚血および神経保護活性がある。（４）優れた薬物動態特性がある。および（５）比較的高い安全性がある。詳細は以下の通りである。

本発明の化合物Ｉは個体化合物で、水溶性と水溶液安定性が良好で、対応する２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンを体内に放出することができる。この２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸は、エステラーゼによりさらに加水分解し、アシル基を除去することができ、（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－と（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸をそれぞれ生成し、対応する（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－と（Ｓ）－ＮＢＰを再循環し、抗脳虚血効果を発揮し、塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンも非常に重要な生理学的、薬理学的作用を具える。Ｌ－アルギニンは、体内で一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ（ＮＯＳ）によって代謝され、心臓血管系に有益なＮＯ（Ｐｒｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｏｃ．，２０１８，７７，１１２－１２３）に転化でき、Ｌ－アルギニンの栄養補助食品は、高コレステロール血症の患者の血小板反応活性（ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，１９９７，２９，４７９－４８５）を低下させ、アテローム性動脈硬化症（ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９２，９０，１１６８－１１７２）を予防することができる。Ｌ－アルギニンは、血液脳関門（ＢＢＢ）上のカチオン性アミノ酸トランスポーター（ＣＡＴ１）を通じて末梢血から脳に入ることができ、大脳の発達にとって非常に重要である（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２０１８，１１７，１６－２１）。このほか、ＭＥＬＡＳ型ミトコンドリア脳症の患者にＬ－アルギニンを静脈点滴または経口投与すると、脳血流微小循環が増加でき、急性局所性脳虚血損傷が減少し、脳卒中症状の頻度と重症度が明らかに減少し（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ,２００５，６４,７１０－７１２）、直接ＡＤラットの脳室へのＬ－アルギニンを注射すると、明らかな神経保護と抗アポトーシス活性を生み出すことができる（Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１８，９，４３－５３）。Ｌ－リジンとＬ－ヒスチジンは人体の必須アミノ酸であり、神経信号の伝達とエネルギー供給に重要な役割を果たしている。アミノグアニジンには、抗脳虚血（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，１７，１２１－１２６）、神経保護（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２０１０，５６，６３４－６４１）および老化防止（Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１７，１５６，１０４－１１２）の活性を具える。したがって、（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－または（Ｓ）－ＮＢＰは、体内で上記の塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンの１つと相乗的に作用し、その治療効果を高めることができる。体内外での研究結果は、本発明の化合物が、明らかな抗血小板凝集、抗血栓症、抗脳虚血および神経保護活性を具えることを示し、ここで、（Ｓ）－異性体の酸によって形成される塩は、（Ｒ）－異性体の酸または（Ｒ／Ｓ）－ラセミ体の酸によって形成される塩よりも優れ、且つ（Ｓ）－ＮＢＰとＰＨＰＢよりも明らかに優れている。本発明の化合物はまた優れた薬物動態特性を具える。このほか、本発明の化合物はマウスに対する静脈注射の投薬による急性毒性は、ＮＢＰとＰＨＰＢより明らかに低く、ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞に対しｈＥＲＧカリウムチャネルの抑制率は（Ｓ）－ＮＢＰよりも低く、微生物逆突然変異試験（Ａｍｅｓ試験）の結果は陰性である。

Ｈ_２Ｏ中の化合物Ｉ_１ｓのサンプル溶液の安定性分析スペクトルである。ＣＨ_３ＯＨ中の化合物Ｉ_１ｓのサンプル溶液の安定性分析スペクトルである。ラットの動静脈バイパス血栓症に対する試験化合物の影響である。ＭＣＡＯラットの梗塞体積、脳浮腫および神経欠損に対する化合物の影響である。ＭＣＡＯラットの梗塞体積、脳浮腫および神経欠損に対する化合物ＡＨＰＢの影響である。静脈注射Ｉ_１ｓ後のラット血漿中の各代謝物の薬物時間曲線である。静脈注射Ｉ_１ｓ後のラット脳組織の各代謝物の薬物時間曲線、薬物濃度のヒストグラムである。

本出願に対し具体的実施形態と併せて以下で詳細に説明する。
材料源は、
（Ｓ）－ブチルフタリド（（Ｓ）－ＮＢＰ）系は、中国特許ＺＬ９８１２５６１８．ｘの方法を参照して製造し、
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム（ＰＨＰＢ）系は、中国特許ＺＬ０１１０９７９５．７の方法を参照して製造し、
（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－および（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸系は、中国特許ＺＬ２００４１００４８２６８．９の方法を参照して製造し、
アスピリン、Ｌ－アルギニン、エダラボンは、薩恩化学技術有限会社から購入し、
クロピドグレルは上海源葉生物技術有限会社から購入する。

実施例１
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１）の製造
－３０～－５℃の条件下で、１０．９ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（ＩＩ）を含むエーテル（３００ｍＬ）溶液に、２１．８ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン、０．６ｇ（５．２ｍｏｌ）ＤＭＡＰを順次加え、さらに１１．１ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）の塩化アセチルをゆっくりと滴下し、５時間撹拌する。反応完了後、約３５ｍＬの１０％塩酸を加え、ｐＨ２～３に酸性化し、２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝１０：１］を経て、９．９６ｇの白い針状結晶の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸を得、収率７６％で、ｍｐ：６５－６６℃、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８－１．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８４－１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１７４．４，１３１．２，１２８．８，１２８．３，１２７．２，７４．９，６１．１，５４．４，４０．５，２７．６，２７．２，２３．９，２１．７，１３．３である。
－５～３０℃の条件下で、９．９６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ａｃｅｔｏｘｙＮ－ｐｅｎｔｙｌ）安息香酸を２５ｍＬの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら６．９ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）のＬ－アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、９５％エタノールで再結晶化して、９．４ｇの白色粉末固体Ｉ_１を得、収率５６％で、ｍｐ：１７８－１７９℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋５．２°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，１７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．８０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１０－１．３０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．５４－１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），１．８１－１．８８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），３．１８（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．２９－７．４３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．５，１７４．３，１７３．８，１３８．１，１３６．８，１２８．７，１２７．７，１２６．９，１２５．８，７４．９，５４．４，４０．６，３５．２，２７．６，２７．２，２４．５，２３．９，２１．７，２０．７，１３．３である。

実施例２
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－プロピオニルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_２）の製造
－３０～－５℃の条件下で、９．９６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（ＩＩ）を含むエーテル（３００ｍＬ）溶液に、２１．８ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン、０．６ｇ（５．２ｍｏｌ）ＤＭＡＰを順次加え、さらに１３．１ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）の塩化プロピオニルをゆっくりと滴下し、５時間撹拌する。反応完了後、約３５ｍＬの１０％塩酸を加え、ｐＨ２～３に酸性化し、２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝１０：１］を経て、９．０ｇの油性の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－プロピオニルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸を得、収率６５％で、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ_１－Ｈ］^－、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ _３，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３２－１．５１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８０－１．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．４３（ｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ _２ＣＨ_３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_２，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．３３－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５２－７．６４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０３－８．１０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１７２．８，１７１．３，１４３．８，１３３．５，１３０．６，１２６．７，１２５．７，７２．３，３６．０，２５．９，２７．４，２１．７，１７．９，１３．４，１３．１である。
－５～３０℃の条件下で、上記油状生成物を２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら５．９ｇ（３３．９ｍｏｌ）のＬ－アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、９５％エタノールで再結晶化して、７．８ｇの白色粉末固体Ｉ_２を得、収率５２％で、ｍｐ：１６９－１７１℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋５．５°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ_１－Ｈ］^－，１７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．８１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _３，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０６（ｔ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ _３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１８－１．３７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．５３－１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），１．８３－１．９１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），２．３８（ｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ _２ＣＨ_３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_２，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．３０－７．４３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７９．９，１７９．８，１７６．９，１５９．４，１４０．９，１３９．１，１３１．５，１３０．２，１２９．６，１２８．２，７７．２，５６．９，４３．１，３８．０，３０．３，２０．１，２９．９，２６．５，２４．３，１５．９，１１．１である。

実施例３
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ｎ－ブチリルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_３）の製造
－３０～－５℃の条件下で、９．９６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（ＩＩ）を含むエーテル（３００ｍＬ）溶液に、２１．８ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン、０．６ｇ（５．２ｍｏｌ）ＤＭＡＰを順次加え、さらに、１５．９ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）のＮ－ブチリルクロリドをゆっくりと滴下し、５時間撹拌する。反応完了後、約３５ｍＬの１０％塩酸を加え、ｐＨ２～３に酸性化し、２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝１０：１］を経て、８．４ｇの油状（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ｎ－ブチリルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸を得、収率５８％で、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ_１－Ｈ］^－、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：０．８９－１．０６（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．３３－１．５１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．７－１．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８５－１．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ _２ＣＨ_２，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_２，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．３５－７．４５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５５－７．６４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６－８．１１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１７１．４，１４３．９，１３２．５，１３０．１，１２８．１，１２６．９，１２５．５，７２．４，３６．１，３３．９，２１．５，２１．３，２１．７，１３．４，８．５である。
－５～３０℃の条件下で、上記油状生成物を２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら５．２ｇ（２９．９ｍｏｌ）のＬ－アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、９５％エタノールで再結晶化して、７．３ｇの白色粉末固体Ｉ_３を得、収率５４％で、ｍｐ：１５２－１５３℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋４．６°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ_１－Ｈ］^－，１７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．７１－０．８４（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．１８－１．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．５－１．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．６３－１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），１．７３－１．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），２．２６（ｔ，２Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _２ＣＨ_２，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_２，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．２３－７．４９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７６．１，１７５．２，１７４．３，１５６．９，１３８．３，１３１．５，１２９．１，１２７．８，１２７．４，１２５．３，７４．３，５４．４，４０．５，３６．３，３５．８，２７．６，２７．４，２４．１，２１．９，１８．２，１３．４，１３．１である。

実施例４
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ベンゾイルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_４）の製造
－３０～－５℃の条件下で、９．９６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（ＩＩ）を含むエーテル（３００ｍＬ）溶液に、２１．８ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン、０．６ｇ（５．２ｍｏｌ）ＤＭＡＰをそれぞれ加え、２１．１ｍＬ（１５７．８ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルをゆっくりと滴下し、５時間撹拌する。反応完了後、約３５ｍＬの１０％塩酸を加え、ｐＨ２～３に酸性化し、２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝１０：１］を経て、１０．０ｇの油状（Ｒ／Ｓ）－２－（１－Ｎ－ブチリルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸を得、収率６１％で、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ_１－Ｈ］^－、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３－１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），２．０３－２．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＡｒ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），７．４０－７．４５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５－７．７２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．１３－８．２２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１７１．４，１６５．８，１４３．８，１３３．２，１３２．１，１３２．５，１３０．８，１２９．７，１２９．１，１２６．９，１２６．８，１２５．５，７３．８，７３．３，３６．２，２７．６，２２．０，２１．８，１３．４である。
－５～３０℃の条件下で、上記油状生成物を２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら５．５ｇ（３１．６ｍｏｌ）のＬ－アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、９５％エタノールで再結晶化して、８．８ｇの白色粉末固体Ｉ_４を得、収率５８％で、ｍｐ：１１３－１１５℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋３．８°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ_１－Ｈ］^－，１７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２２－１．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．５６－１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），１．７２－２．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＡｒ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），７．１５－７．２４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２９－７．３９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４３－７．４７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６３－７．６８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７２－７．７５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８９－７．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．００－８．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７４．４，１３３．８，１３１．１，１２９．５，１２８．９，１２８．８，１２８．７，１２８．３，１２７．７，１２７．０，１２５．７，１１４．７，１０５．３，８４．１，８０．１，７５．４，５４．４，４０．５，３５．６，２７．６，２７．３，２３．９，２１．７，１５．１，１３．３である。

実施例５
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－リジン塩（Ｉ_５）の製造
－５～３０℃の条件下で、９．９６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（実施例１の製造方法で得られた）を２５ｍＬの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら５．７ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）のＬ－リジンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、９５％エタノールで再結晶化して、７．６ｇの淡黄色粉末固体Ｉ_５を得、収率４９％で、ｍｐ：１２２－１２４℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋４．８°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，１４７［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δｐｐｍ：０．９３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．２８－１．４８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．４７－１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），１．７１－１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），１．８６－２．０３（ｍ，４Ｈ，ＮＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），３．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ_２ＣＨ _２ＣＨ_２ＣＨ_２），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．３５－７．６０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．１，１７６．３，１４１．０，１３９．１，１３１．５，１３０．３，１２９．０，１２８．４，７７．５，５７．１，４１．１，３７．９，３２．４，２９．８，２９．０，２４．４，２４．１，２３．３，１９．５，１５．９である。

実施例６
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－ヒスチジン塩（Ｉ_６）の製造
－５～３０℃の条件下で、９．９６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（実施例１の製造方法で得られた）を２５ｍＬの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら６．１ｇ（３９．３ｍｍｏｌ）のＬ－ヒスチジンを加えて塩を形成し、沈殿した沈殿物をろ過し、９５％エタノールで再結晶化して、８．４ｇの白色粉末固体Ｉ_６を得、収率５３％で、ｍｐ：１３７－１３９℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋２．４°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，１５６［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δｐｐｍ：０．８８（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．２１－１．４３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８１－２．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），３．２５－３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＨ＝Ｃ），７．４１－７．５３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＨ＝Ｎ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．３，１７３．８，１７２．８，１３８．３，１３６．９，１３４．７，１２８．９，１２７．７，１２６．９，１２５．８，１１７．５，１０１．２，７４．９，５３．９，３５．２，２７．２，２６．５，２１．７，２０．７，１３．３である。

実施例７
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩（Ｉ_７）の製造
重炭酸アミノグアニジン５．３ｇ（３９．８ｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶かし、撹拌しながらゆっくりと６０℃に加熱し、冷却後さらに、－５～３０℃にする条件下で、９．９６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（実施例１の製造方法で得られた）を無水エタノール（２５ｍＬ）に加え、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、９５％エタノールで再結晶化し、６．５ｇの白色粉末固体Ｉ_７を得、収率４３％で、ｍｐ：１０９－１１１℃、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δｐｐｍ：０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８－１．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８４－１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７４．４，１５８．１，１３１．２，１２８．８，１２８．３，１２７．２，７４．９，６１．１，５４．４，４０．５，２７．６，２７．２，２３．９，２１．７，１３．３である。

実施例８
（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｒ）の製造
－３０～－５℃の条件下で、ジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に、ピリジン５．７ｍＬ（７２．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに７．２ｍＬ（７２．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸をゆっくりと滴下し、５時間撹拌する。反応完了後、約２０ｍＬの１０％塩酸を加え、ｐＨ２～３に酸性化し、２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝１０：１］を経て、４．８ｇの白色針状結晶の（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸を得、収率８１％で、ｍｐ：６５－６６℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋３８．２°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８－１．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８４－１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１７４．４，１３１．２，１２８．８，１２８．３，１２７．２，７４．９，６１．１，５４．４，４０．５，２７．６，２７．２，２３．９，２１．７，１３．３である。
－５～３０℃の条件下で、４．８ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸を２５ｍＬの無水エタノ－ルに溶解し、撹拌しながら３．３ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）のＬ－アルギニンを加えて塩を形成し、沈殿した沈殿物をろ過し、９５％エタノールで再結晶化して、４．６ｇの白色粉末固体Ｉ_１ｒを得、収率５７％で、ｍｐ：１７８－１７９℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋３２．８°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，１７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１０－１．３０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．４８－１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），１．７４－１．８２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_３），３．１３（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．２１－７．３８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．５，１７４．３，１７３．８，１３８．１，１３６．８，１２８．７，１２７．７，１２６．９，１２５．８，７４．９，５４．４，４０．６，３５．２，２７．６，２７．２，２４．５，２３．９，２１．７，２０．７，１３．３である。

実施例９
（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩（Ｉ_７ｒ）の製造
重炭酸アミノグアニジン２．６ｇ（１９．２ｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶かし、撹拌しながらゆっくりと６０℃に加熱し、冷却後さらに、－５～３０℃にする条件下で、４．８ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（実施形態８の製造方法で得られた）を無水エタノール（２５ｍＬ）に加え、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、９５％エタノールで再結晶化し、１．９ｇの白色粉末固体Ｉ_７ｒを得、収率４３％で、ｍｐ：１０９－１１１℃、［α］^２０ _Ｄ＝＋２８．９°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８－１．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８４－１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７４．４，１５８．１，１３１．２，１２８．８，１２８．３，１２７．２，７４．９，６１．１，５４．４，４０．５，２７．６，２７．２，２３．９，２１．７，１３．３である。

実施例１０
（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｓ）の製造
実施例８で製造した（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｒ）と類似の方法で、（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸と（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｓ）を製造する。
（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸は、ｍｐ：６５－６６℃、［α］^２０ _Ｄ＝－３７．１°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８－１．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８４－１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１７４．４，１３１．２，１２８．８，１２８．３，１２７．２，７４．９，６１．１，５４．４，４０．５，２７．６，２７．２，２３．９，２１．７，１３．３である。
（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｓ）は、収率５７％で、ｍｐ：１７８－１７９℃、［α］^２０ _Ｄ＝－２５．２°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，１７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．７６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１３－１．３３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），１．７６－１．８３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ _３），３．１４（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ），７．２４－７．３８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．５，１７４．３，１７３．８，１３８．１，１３６．８，１２８．７，１２７．７，１２６．９，１２５．８，７４．９，５４．４，４０．６，３５．２，２７．６，２７．２，２４．５，２３．９，２１．７，２０．７，１３．３である。

実施例１１
（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩（Ｉ_７ｓ）の製造
実施例９で製造した（Ｒ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩（Ｉ_７ｒ）と類似の方法で、（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩（Ｉ_７ｓ）を製造し、収率４３％で、ｍｐ：１０９－１１１℃、［α］^２０ _Ｄ＝－３０．２°（ｃ＝１．００，ＣＨ_３ＯＨ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ_１－Ｈ］^－，７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８－１．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．８４－１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ _３），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＣＯＣＨ_３，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：１７４．４，１５８．１，１３１．２，１２８．８，１２８．３，１２７．２，７４．９，６１．１，５４．４，４０．５，２７．６，２７．２，２３．９，２１．７，１３．３である。

実施例１２
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（ＡＨＰＢ）の製造
－３０～－５℃の条件下で、１．９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のアルギニン水溶液（２０ｍｌ）を（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液中にゆっくりと滴下し、２時間撹拌し反応させる。反応液を減圧濃縮乾固し、適量のアセトンを加え、沈殿した白色固体をろ過し、真空乾燥してＡＨＰＢ３．２ｇを得、この固体は水分を吸収しやすく、収率は７９％で、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ_１－Ｈ］^－，１７５［Ｍ_２＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０－１．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_３），１．７４－１．８１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨＣＯＯＨ），１．８２－１．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ_２），３．２１（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＣＯＯＨ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨＯＨ，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝４．５Ｈｚ），７．２１－７．３２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５７－７．６４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１７７．１，１６０．９，１４５．７，１４１．９，１３２．２，１３２．１，１３２．０，１３０．３，１３０．２，１２９．９，５７．６，４３．９，４０．６，３１．８，３１．６，２７．８，２５．７，１６．５である。

実施例１３
溶解度測定
試験方法：試験品１０ｍｇ（固体粉砕して微粉末）を秤量し、２５±２℃（２５℃のウォーターバス制御温度）の一定量の溶媒に加え、５分ごとに３０秒間激しく振とうさせ、３０分内の溶解状態を観察し、目に見える溶質粒子や液滴がない場合に、完全に溶解したと見なされる。
試験結果：

表１．化合物の水への飽和溶解度^＊

＊Ｉ_１ｓは、（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩で、ＰＨＰＢは、（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム塩で、（Ｓ）－ＮＢＰは、（Ｓ）－ブチルフタリドである。

結論：化合物Ｉ_１ｓの水溶性はＰＨＰＢと匹敵し、Ｓ－ＮＢＰより明らかに優れている。

実施例１４
初期安定性
試験方法：
２０１８．０６．２５、Ｉ_１ｓサンプル１０ｍｇを比色管に正確に量り取り、溶媒（水／メタノール）を１０ｍＬに設定し、濃度１ｍｇ／ｍＬのストック溶液として製造する。毎回サンプルテストでは、ストック溶液を等しく取りサンプルテストを新たに希釈する。
２０１８．０６．２９、２００μＬのストック溶液を吸引し、３８００μＬの移動相の初期比を追加し、濃度５０μｇ／ｍＬの試験品１０μＬのサンプル分析を準備する。
２０１８．０７．０２、２００μＬのストック溶液を吸引し、３８００μＬの移動相の初期比を追加し、濃度５０μｇ／ｍＬの試験品１０μＬのサンプル分析を準備する。
２０１８．０７．０７、２００μＬのストック溶液を吸引し、３８００μＬの移動相の初期比を追加し、濃度５０μｇ／ｍＬの試験品１０μＬのサンプル分析を準備する。
試験結果：
化合物Ｉ_１ｓの２０１８．０６．２９、２０１８．０７．０２、２０１８．０７．０７の間の安定性分析スペクトルを図１と図２に示し、ここで、図１は、Ｈ_２Ｏ中のサンプル溶液の安定性を示し、図２は、ＣＨ_３ＯＨ中のサンプル溶液の安定性を示す。
結論：化合物Ｉ_１ｓは、試験期間中（２０１８．０６．２９、２０１８．０７．０２、２０１８．０７．０７）、水とメタノール中で基本的に安定している。

実施例１５
体外抗血小板凝集活性
試験動物：ニュージーランド白ウサギ、オス、メス半数ずつ、１．８～２．２ｋｇ、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、清潔で衛生的なＳＰＦ級動物室で飼育し、室内温度は２５±２℃、相対湿度は６０～７５％にコントロールされた条件下で飼育され、１週間後に実験に使用される。
試験方法：
多血小板血漿（ＰＲＰ）と貧血小板血漿（ＰＰＰ）の製造
１２～１８時間絶食させたウサギに、２０％のウレタン溶液で腹腔内麻酔注射し、総頸動脈を分離し、ポリエチレンチューブを挿入して採血し、１／１０容量の３．８％クエン酸ナトリウム溶液を含むシリコン処理した遠心分離管に注入し、血液を抗凝固剤と軽く混合し、１分１０００回転で１５分間遠心分離し、ほぼ多血小板血漿（ＰＲＰ）であるベージュの懸濁液の上層を吸引する。残りの血漿をさらに一分３０００回転で１５分間遠心分離し、上澄みを吸引し、貧血小板血漿（ＰＰＰ）を製造し、ＰＲＰをＰＰＰで調整して、血小板数を１×１０^８／ｍＬにする。
比濁法を使用して、３７℃の条件下で血小板凝集率を測定する。
２６０μＬの多血小板血漿（ＰＲＰ）を比濁管に入れ、それから１０μＬの異なる濃度の試験化合物、陽性対照薬、または生理食塩水をそれぞれ加え、３７℃の条件下で５分間インキュベートし、さらに誘導剤３０μＬを順次加え、誘導剤ＡＤＰの最終濃度は１０μＭで、誘導剤ＡＡの最終濃度は１ｍＭである。血小板凝集装置を用いて５分以内の最大凝集率を測定し、血小板凝集に対する薬剤の抑制率を計算する。血小板凝集抑制率（ＩＲＰＡ）＝（対照グループの血小板凝集率－実験グループの血小板凝集率）／対照グループの血小板凝集率×１００％。
試験結果：

表２．本発明化合物のＡＤＰ、ＡＡが誘導するウサギの小板凝集に対する抑制活性^＊

＊ＡＳＰは、アスピリン、（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－、（Ｓ）－ＮＢＰはそれぞれ（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－、（Ｓ）－ブチルフタリドで、Ｌ－Ａｒｇは、Ｌ－アルギニンで、（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－、（Ｓ）－ＡＰＢはそれぞれ（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－、（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸で、ＡＨＰＢは、（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩で、ＰＨＰＢは、（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム塩で、Ｉ_１、Ｉ_ｒ、Ｉ_１ｓはそれぞれ（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－、（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩で、化合物Ｉ_２～Ｉ_７、Ｉ_７ｒ、Ｉ_７ｓを実施形態２～１１に示す。

実施例１６
抗血栓活性
１．マウスの尾のトリミングに対する出血時間への影響
試験動物：
ＳＰＦ級昆明マウス、体重１８～２２ｇ、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、合格証明番号は、ＳＣＸＫ（京）２０１０－０００２で、ＳＰＦ級動物室で飼育し、室内温度は２３±２℃にコントロールされ、自由に食事と水分摂取ができ、昼と夜の時間は１２時間／１２時間である。
試験方法：
昆明マウス４８匹、体重１８～２２ｇ、オス、メス半数ずつ、ランダムに６グループに分け、陰性対照グループ、ＡＳＰ、クロピドグレル、ＡＳＰ＋クロピドグレル、Ｉ_１ｓ、Ｉ_１ｓ＋アスピリン、Ｉ_１ｓ＋クロピドグレル、Ｉ_１ｓ＋アスピリン＋クロピドグレルである。陽性薬剤グループおよび試験薬剤グループに与える薬剤用量レベルは５ｍｇ／ｋｇであり、陰性対照グループに対しては同量の生理食塩水を与える。すべてのマウスに連続して１４日間、１日１回投薬し、最後の投薬から１時間後、マウスを１～２％のイソフルランで麻酔し、尾を５ｍｍ切断し、出血が自然に止まるまで、尾の先端を３０秒ごとに、濾紙で吸引乾燥させ、出血時間の定義は血流の開始と停止の間隔とする。
試験結果：

表３．出血結果^＊

＊Ｉ_１ｓは、（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩である。

結論：化合物Ｉ_１ｓの作用後のマウスの出血時間は、陽性薬物クロピドグレルの出血時間と同等であり、アスピリンよりも長く、Ｉ_１ｓの抗凝血作用はアスピリンよりも優れていることを提示する。
２．ラットに対する動静脈バイパスの血栓への影響
試験動物：オスのＳＤラット、体重２５０～２８０ｇ、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、ＳＰＦ級飼育環境で飼育し、室内温度は２３±２℃にコントロールされ、自由に食事と水分摂取ができ、動物総数は６４匹である。
試験グループ分け：
モデルグループ：
体積と等量の生理食塩水（１％ＤＭＳＯを含む）を尾静脈に注射し、７日間連続して投薬し、最後の投薬から２時間後に試験（ｎ＝８）を開始する。
試験薬物グループ：アスピリングループ、Ｓ－ＮＢＰ（Ｓ－ブチルフタリド）グループ、エダラボングループ、ＰＨＰＢ（（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム塩）グループ、およびＩ_１、Ｉ_１ｒとＩ_１ｓグループである。すべての薬剤の投薬量はすべて１０ｍｇ／ｋｇ／日で、１％ＤＭＳＯを含む生理食塩水に配合し、尾静脈に注射し、７日間連続して投薬し、最後の投薬から２時間後に試験（ｎ＝８）を開始する。
試験方法：
ラットに３％のペントバルビタールナトリウム溶液（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、麻酔後、仰臥位に固定し、頸部正中切開を行い、右総頸動脈と左外頸静脈を分離し、長さ６ｃｍの絹糸をポリエチレンチューブの中央に挿入し（チューブに挿入する前に絹糸を秤量する必要がある）、ヘパリン生理食塩水（５０Ｕ／ｍＬ）で、ポリエチレンチューブを満たす。分離した血管にポリエチレンチューブを挿入し、動脈と静脈に回路を形成させる。血流を開いてから１５分後に絹糸を取り出し、血栓のある絹糸を集めてすぐに秤量する。続いて、絹糸を室温で２４時間乾燥させた後、乾燥重量を測定し、総重量から絹糸重量を引いたものが血栓の湿重量であり、乾燥重量から絹糸重量を引いたものが血栓の乾燥重量である。血栓抑制率（％）＝（モデルグループの血栓の湿重量／乾重量－投与グループの血栓の湿重量／乾重量）÷モデルグループの血栓の湿重量／乾重量×１００％。
試験結果：
図３と表４を参照する。図３中で、（Ａ）血栓の湿重量；（Ｂ）血栓の乾燥重量で、データは、平均値は±ＳＤ（ｎ＝８）、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１で、Ｉ１ｓグループと比較して^＃Ｐ＜０．０５、^＃＃Ｐ＜０．０１と示される。

表４．ラット動静脈バイパス血栓症に対する試験化合物の影響^Θ

^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＃Ｐ＜０．０５、^＃＃Ｐ＜０．０１。
^ΘＳ－ＮＢＰは、Ｓ－ブチルフタリド、ＰＨＰＢは、（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム塩、Ｉ_１，Ｉ_ｒ，Ｉ_１ｓはそれぞれ（Ｒ／Ｓ）－、（Ｒ）－、（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩である。

結論：モデルグループと比較して、１０ｍｇ／ｋｇのアスピリン、Ｓ－ＮＢＰ、エダラボン、ＰＨＰＢおよびＩ_１ｓ、Ｉ_１とＩ_１ｒは、すべてラットの血栓の湿重量および乾重量を明らかに減らすことができ（ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０１）、化合物Ｉ_１ｓのラットの血栓に対する抑制効果は、同じ用量のアスピリン、Ｓ－ＮＢＰ、およびエダラボンより明らかに強い（ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０１）。

実施例１７
限局性脳虚血ラットにおける脳梗塞、脳浮腫および神経機能への影響
試験動物：
ＳＰＦ級ＳＤラット、体重２００～２２０ｇ、オス、メス半数ずつ、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、ＳＰＦ級飼育環境中で飼育し、室内温度は２３±２℃にコントロールされ、自由に食事と水分摂取ができ、動物総数は８８匹である。
試験グループ分け：
偽手術グループは、体積と等量の生理食塩水（１％ＤＭＳＯを含む）（ｉｖ．３日）、ＴＴＣ、脳浮腫および神経機能スコア（ｎ＝８）である。
モデルグループは、体積と等量の生理食塩水（１％ＤＭＳＯを含む）（ｉｖ．３日、再灌流後２時間で投薬）、ＴＴＣ、脳浮腫および神経機能スコア（ｎ＝８）で、
Ｓ－ＮＢＰ（Ｓ－ブチルフタリド）グループ、Ｅｄａｒａｖｏｎｅ（エダラボン）グループ、ＰＨＰＢ（Ｒ／Ｓ－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム塩）グループは、１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｉｖ．３日、再灌流後２時間で投薬）、ＴＴＣ、脳浮腫および神経機能スコア（ｎ＝８）で、
Ｉ_１、Ｉ_ｒ、Ｉ_１ｓ、Ｉ_７ｓグループは、１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｉｖ．３日、再灌流後２時間で投薬）、ＴＴＣ、脳浮腫および神経機能スコア（ｎ＝８）で、
等モルのＳ－ＡＰＢ（Ｓ－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸）＋Ａｒｇ（アルギニン）併用投薬グループは、（Ｓ－ＡＰＢ５．８９ｍｇ／ｋｇ＋Ａｒｇ４．１０ｍｇ／ｋｇ）／日（ｉｖ．３日、再灌流後２時間で投薬）、ＴＴＣ、脳浮腫および神経機能スコア（ｎ＝８）で、
等モルのＳ－ＡＰＢ＋ＡＧＨ（アミノグアニジン塩酸塩）併用投薬グループは、（Ｓ－ＡＰＢ７．７２ｍｇ／ｋｇ＋ＡＧＨ３．４１ｍｇ／ｋｇ）／日（ｉｖ．３日、再灌流後２時間で投薬）、ＴＴＣ、脳浮腫および神経機能スコア（ｎ＝８）である。
試験方法：
まず縫合法でラットの中大脳動脈を閉塞し、２時間後に再灌流し、２時間の灌流後、それぞれのラットの尾静脈にＳ－ＮＢＰ、エダラボン、ＰＨＰＢ、Ｉ_１、Ｉ_１ｒ、Ｉ_１ｓ、Ｉ_７ｓ、等モルのＳ－ＡＰＢとアルギニンの組み合わせ、等モルのＳ－ＡＰＢとアミノグアニジンの組み合わせおよび体積と等量の生理食塩水（１％のＤＭＳＯを含む）を注射する。すべての薬剤は、投薬用に１％のＤＭＳＯを含む生理食塩水にすべて配合され、投薬時間は約１分にコントールされる。再灌流の２時間後に初回投薬を行い、２４時間ごとに１回、合計３回投薬する。最後の投薬の２時間後、最初に神経学的欠損スコアが実行され、次に、各グループのラットを殺し、脳全体を取り出し秤量（湿重量）、ＴＴＣ染色、乾燥を行い、脳梗塞および脳浮腫に対する化合物の影響を測定する。
神経学的欠損スコア
最後の投薬の２時間後、Ｌｏｎｇａ’ｓの方法を使用し、動物の神経学的欠損を等級分けとスコアリングし、基準は次のとおりである。０ポイントでは、神経学的症状は観察されず、１ポイントでは、尾を吊るすと、動物の手術の反対側の前肢は手首と肘の屈曲、肩の内旋、肘の外転、胸壁の癒着を示し、２ポイントでは、動物を滑らかな平面に置くと、手術側の肩を反対側に押すと抵抗が減少し、３ポイントでは、動物が自由に動くと、手術の反対側に向きを変えるか、あるいは一回転し、４ポイントでは、不全麻痺で、身体の自発的な動きはない。
ＴＴＣ染色
神経行動学的検査の完了後、ラットの全脳視交叉とその前後２ｍｍに、４回の冠状切開を行い、５つのスライスに切断後、脳スライスを５ｍｌの２％ＴＴＣを含むリン酸緩衝液にすばやく入れ、３７℃の暗所でインキュベートし、インキュベーションプロセス中は５分ごとに回転させ、１０分間のインキュベーション後、脳スライスを取り出し、デジタルカメラ（オリンパスＣ－４０００、日本）で写真を撮り、その後、眼科用鉗子を使用して、蒼白領域（梗塞領域）と非蒼白領域（正常領域）を分離し、Ｉｍａｇｅｐｒｏ－ｐｌｕｓ６．０で計算された梗塞のパーセンテージは以下のとおりである。
梗塞のパーセンテージ（％）＝蒼白領域の重量／（蒼白領域の重量＋非蒼白領域の重量）×１００％、
梗塞サイズ抑制率（％）＝（モデルグループ梗塞パーセンテージ（％）－投薬グループ梗塞パーセンテージ（％））／モデルグループ梗塞パーセンテージ（％）×１００％。
染色後の脳組織を１０５℃のオーブンで乾燥させ、２４時間後に秤量する（乾燥重量）。脳水分含有量の計算公式は以下のとおりである。
脳組織水分含有量（％）＝（１－脳組織の乾燥重量／脳組織の湿潤重量）×１００％、
脳浮腫率（％）＝各グループの脳組織水分含有量（％）－偽手術グループの脳組織水分含有量（％）／偽手術グループの脳組織水分含有量（％）×１００％、
脳浮腫の抑制率（％）＝投薬グループの脳浮腫率（％）－モデルグループの脳浮腫率（％）／モデルグループの脳浮腫率（％）×１００％。
試験結果：
ＭＣＡＯラットの梗塞体積、脳浮腫および神経欠損に対する化合物の影響を図４、表５と表６に示す。図４中、（Ａ）ＴＴＣ染色と脳画像分析、（Ｂ）梗塞体積データ、（Ｃ）脳水分含有量、（Ｄ）神経欠損評価である。中央値（ｎ＝８）である神経学的欠損スコアを除いて、その他のデータは平均値±ＳＤとして表す。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１；^＃Ｐ＜０．０５、^＃＃Ｐ＜０．０１。

表５．脳梗塞体積に対する化合物の影響^＊

^＊Ｓ－ＮＢＰは、Ｓ－ブチルフタリドで、ＰＨＰＢは、Ｒ／Ｓ－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸カリウム塩、Ｉ_１、Ｉ_ｒ、Ｉ_１ｓは、Ｒ／Ｓ－、Ｒ－、Ｓ－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩にそれぞれ分け、Ｉ_７ｓは、Ｓ－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸アミノグアニジン塩で、Ｓ－ＡＰＢは、Ｓ－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸で、Ａｒｇは、Ｌ－アルギニンで、ＡＧＨは、アミノグアニジン塩酸塩である。

表６．脳浮腫に対する化合物の影響^＊

結論：Ｓ－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｓ）は、２時間の限局性脳虚血および再灌流後のラットの脳梗塞、脳浮腫の抑制作用、および神経機能の改善作用が最も明らかで、等モル薬剤量のＳ－ＡＰＢとＬ－アルギニンの組み合わせよりも優れており、同じ薬剤量のＳ－ＮＢＰ、ＰＨＰＢ、およびエダラボンよりも優れている。
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（ＡＨＰＢ）の限局性脳虚血ラットの脳梗塞、脳浮腫および神経機能への影響に対する試験方法は上記と同じで、結果は以下のとおりである。
ＭＣＡＯラットの梗塞体積、脳浮腫および神経欠損に対する化合物ＡＨＰＢの影響を図５、表７と表８に示す。図５中で、（Ａ）ＴＴＣ染色と脳画像分析、（Ｂ）梗塞体積データ、（Ｃ）脳水分含有量、（Ｄ）再灌流１２時間後の神経欠損の評価、（Ｅ）再灌流２４時間後の神経欠損の評価である。中央値（ｎ＝８）である神経学的欠損スコアを除いて、その他のデータは平均値±ＳＤとして表す。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１。

表７．（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（ＡＨＰＢ）の脳梗塞体積に対する影響^＊

^＊ＮＢＰは、ブチルフタリドで、ＡＨＰＢは、（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩である。

表８．（Ｒ／Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（ＡＨＰＢ）の脳浮腫に対する影響^＊

結論：再灌流と同時、または灌流の２時間後に、低薬剤量（５ｍｇ／ｋｇ）ＡＨＰＢの静脈注射による限局性脳虚血のラットの脳梗塞、脳浮腫、および神経機能の改善とＮＢＰ（５ｍｇ／ｋｇ）に明らかな差がなく、中高薬剤量（１０、２０ｍｇ／ｋｇ）ＡＨＰＢは、脳梗塞および脳浮腫の改善においてＮＢＰ（５ｍｇ／ｋｇ）よりも優れており、神経機能の改善はＮＢＰ（５ｍｇ／ｋｇ）と同等である。

実施例１８
薬物動態
試験動物：
クリーングレードＳＤ雄ラット１２匹、南京市江寧区青龍山動物繁殖農場より提供され、製造許可番号はＳＣＸＫ（蘇）２０１７－０００１である。体重範囲は１８０～２２０ｇで、購入後、実験動物センターの実験室で２日間飼育後に使用し、投薬前１２時間、および投薬後６時間絶食させ、試験期間中は自由に水を飲む。
試験方法：
ラットの尾静脈に（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｓ）（２５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、さまざまな時点でラットの眼底の静脈叢から血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりラットの血液中の原薬と代謝物の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ薬物動態専門ソフトウェアを使用し、統計モーメント法で計算し、対応する薬物動態パラメータを取得する。
試験結果：
１．化合物Ｉ_１ｓは体内で、対応するカルボン酸およびＬ－アルギニンに急速代謝される。投薬２分後に血漿中に、活性代謝物（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（代謝物Ｍ２と略記）、（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸（Ｍ２の脱アセチル化生成物）（Ｍ３）と（Ｓ）－ＮＢＰ（Ｍ４）が検出され、ここで、Ｍ２とＭ４が主要代謝物であり、中間代謝物Ｍ３の濃度は比較的低い。
２．静脈注射後、血中薬物濃度は最初、時間とともに急速に減少し、これは、体内で発生する薬剤の急速な分布に関連している可能性があり、その後、血中薬物濃度は比較的ゆっくりと低下し、排出段階に入り、さらに血中薬物濃度の半対数－時間曲線と組み合わせると、この薬剤は基本的に２コンパートメントモデルの特性に準拠していることが分かる（図６を参照）。
３．薬物動態パラメータによると、血漿中の主要活性代謝物Ｍ２およびＭ４の半減期（ｔ_１／２）はすべて３時間前後（表９を参照）であり、ＮＢＰ（４４分）とＰＨＰＢ（４５分）の半減期よりも長い（ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ．，２０１８，３９，２７５－２８５）ことが分かる。
４．薬物動態パラメータによると、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の表す分布容積Ｖｚとクリアランス率ＣＬは比較的大きく、それらは体内に広く分布し、血漿から末梢組織または脳組織等の部位に迅速に分布できることを示すことが分かる（表９を参照）。

表９．Ｉ_１ｓ投薬後のラット体内における各代謝物の薬物動態パラメータ

５．活性代謝物Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４はすべて脳組織で検出でき、ここで、Ｍ４の脳内濃度は、等モル薬剤量のＮＢＰとＰＨＰＢを投薬した脳内濃度よりも高く（ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ．，２０１８，３９，２７５－２８５）、且つ時間の経過とともに急速に排出され、それらがすべて血液脳関門を通過できることを示し、脳組織で効果を発揮するのに有利であり、且つ脳内に長期間蓄積し毒性を発生させることはない（表１０と図７を参照）。

表１０．Ｉ_１ｓの静脈注射後のラット脳組織における各代謝物の濃度データ

結論：化合物（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ１ｓ）は、優れた薬物動態特性を具える。

実施例１９
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）に対する抑制活性
試験機器：
ＳＢ－５２００ＤＴ型超音波クリーナーは、寧波新芝医薬技術有限会社で、ＹＣ－３００Ｌ型医薬品保管キャビネットは、中科美菱低温科技有限会社で、ＧＺＸ－９１４０ＭＢＥ型ブラスト乾燥オーブンは、上海博迅実業有限会社医療機器工場で、Ｄｉｒｅｃｔ－Ｑｗｉｔｈｐｕｍｐ型超純水メーターは、Ｍｉｌｌｏｐｏｒｅ社で、ＢＳ２２４型電子天びんは、北京塞多利斯機器システム有限会社で、７８－１型マグネチックスターラーは、常州国華電気有限会社で、３Ｋ１５型低温高速遠心分離機は、Ｓｉｇｍａ社で、ＢｅｒｔｈｏｌｄＬＢ９４１マイクロプレートタイプの多機能マイクロプレートリーダーは、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ社である。
試験方法：
各サンプルのＣＯＸ－１とＣＯＸ－２に対する抑制のパーセンテージを測定する。計算式は以下のとおりで、抑制率（％）＝（ＲＦＵ１００％酵素活性コントロール－ＲＦＵサンプル）／（ＲＦＵ１００％酵素活性コントロール－ＲＦＵブランクコントロール）×１００％である。ここで、ＲＦＵは相対蛍光値（ＲｅｌａｔｉｖｅＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅＵｎｉｔ）である。有効であることがわかっている抑制剤に対し、この抑制剤の薬剤量効果をテストすることにより、さらにそのＩＣ_５０値を確定する。
試験結果：

表１１．ＣＯＸ－１とＣＯＸ－２の活性を抑制する化合物のＩＣ_５０値

結論：ＣＯＸ－１の抑制における化合物Ｉ_１ｓの活性は、アスピリンよりも明らかに低く、胃腸管に対するその副作用がアスピリンよりも少ないことを示す。ＣＯＸ－２の抑制における化合物Ｉ_１ｓの活性は、アスピリンに近く、２つがＣＯＸ－２を介した炎症に対してかなりの抑制効果を具えることを示す。

実施例２０
予備安全性試験
試験動物：
ＩＣＲマウス、上海霊暢生物科技有限会社提供、実験動物生産許可証、ＳＣＸＫ（▲フー▼（漢字はさんずいに戸））２０１３－００１８、合格証明書番号、２０１３００１８３４４８３、実験動物使用許可証、ＳＹＸＫ（蘇）２０１７－００１５、年齢５－６Ｗ、体重１８－２２ｇ、性別はメス、動物数は５０匹。
試験方法：
予備実験に基づいて、Ｉ_１ｓの急性毒性試験の濃度勾配を１５００、１３００、１１００、９００、７００ｍｇ／ｋｇに設定し、対応する薬物濃度は、１５０、１３０、１１０、９０、７０ｍｇ／ｍＬである。試験薬を対応する濃度の等尺性薬液に配合し、投薬（尾静脈注射）を１回行い、マウスのそれぞれの中毒症状および死亡状態を記録し、死亡動物の剖検を行う。観察期間は１４日である。
試験結果：
尾静脈に高薬剤量のＩ_１ｓを注射した後、マウスは痙攣し、活動が低下し、２４時間後に一部の動物は死亡した。各グループの死亡したマウスを解剖し、前胸部に鬱血が見られ、その他の臓器に明らかな異常はなかった。各サンプルグループ動物の体重変化を表１２に示し、死亡分布およびＬＤ_５０値（Ｂｌｉｓｓ法）の計算結果を表１３に示す。

表１２．体重に対する化合物Ｉ_１ｓの静脈内注射の影響（Ｍ±ＳＤ）

表１３．化合物Ｉ_１ｓの静脈注射による死亡状況およびＬＤ_５０値

結論：化合物（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩（Ｉ_１ｓ）を静脈投薬したＬＤ_５０値は１１１９．５０３８ｍｇ／ｋｇである。
２．ｈＥＲＧカリウムチャネル作用のテスト。
自動パッチクランプ検出技術を使用して、異なる投薬濃度下での化合物Ｉ_１ｓと（Ｓ）－ＮＢＰがＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する影響を調査した。その結果、Ｉ_１ｓと（Ｓ）－ＮＢＰのＩＣ_５０はすべて４０μＭを超えるが、最大濃度（３７．５６％）でのＩ_１ｓの抑制率は（Ｓ）－ＮＢＰ（４１．４５％）よりも低く、心臓に対するＩ_１ｓの毒性は（Ｓ）－ＮＢＰよりも低い可能性があることを示す。
３．微生物逆突然変異試験。
化合物Ｉ_１ｓに対して微生物逆突然変異試験（Ａｍｅｓ試験）を行い、潜在的な変異原性があるかどうかを測定する。試験菌は、サルモネラ菌ヒスチジン欠損株ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２で、試験品の薬剤量範囲は０．１～１０００μｇ／皿で、哺乳類の肝臓ミクロソーム酵素（Ｓ９）混合物を加える場合とＳ９混合物を加えない場合の並行条件下で試験され、試験結果は陰性である。

実施例２１
薬用組成物の製造方法

１．錠剤

製造方法
活性成分、澱粉、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを比率に応じて混合し、水で湿らせ、顆粒を作り、乾燥させ、サイジングし、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合後に混合物をプレスして、本製品の錠剤を得る。

２．カプセル

製造方法
比率に応じて、有効成分と補助剤を混合し、造粒し、ふるいにかけ、得られた混合物を胃溶性硬質カプセルに一定量を充填し、本製品のカプセルを得る。

３．静脈注射剤

製造方法：
水溶性（Ｓ）－２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸塩を適量の注射用の水に溶解し、適量の注射用の塩化ナトリウムを加え、無菌状態でボトルに充填し、滅菌して、本静脈注射液を得る。

４．静脈注射凍結乾燥剤

製造方法：
水溶性（Ｓ）－２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸塩を適量の注射用の水とマンニトールに溶解し、ろ過し、ボトルで凍結乾燥して、本静脈注射凍結乾燥剤を得る。使用時に０．９％の生理食塩水または５％のデキストロース注射液で希釈後、静脈注射または静脈点滴を行う。

（付記）
（付記１）
一般式Ｉに示す化合物は、

であり、
ここで、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｈ_２Ｎ－Ｒ^２は塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンである一般式Ｉの化合物。

（付記２）
＊で表される２－（１－アシルオキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸部分のキラル中心は、（Ｒ）－、（Ｓ）－または（Ｒ／Ｓ）－の構成であることを特徴とする、付記１に記載の一般式Ｉの化合物。

（付記３）
Ｒ^１はメチル、エチル、Ｎ－プロピルまたはフェニルであることを特徴とする、付記１または付記２に記載の一般式Ｉの化合物。

（付記４）
前記塩基性アミノ酸はＬ－アルギニン、Ｌ－リジンまたはＬ－ヒスチジンであることを特徴とする、付記１または付記２に記載の一般式Ｉの化合物。

（付記５）
（Ｒ／Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

と、から選択されることを特徴とする、付記１または付記２に記載の一般式Ｉの化合物。

（付記６）
以下の工程、

低温で有機塩基の存在下で、化合物ＩＩの有機溶媒溶液に酸無水物または酸塩化物を滴下し、反応後に酸性化し、白色の固体化合物ＩＩＩを沈殿させる、工程（１）と、
前記工程（１）で得られた化合物ＩＩＩをアルコールに溶解し、さらにＨ_２Ｎ－Ｒ^２を加えて塩を形成し、反応後、沈殿した沈殿物をろ過し、アルコールから再結晶して化合物Ｉを得る、工程（２）と、を含むことを特徴とする、付記１に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。

（付記７）
前記工程（１）では、反応温度が－３０～－５℃であり、
有機塩基は、４－ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンであり、
有機溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンのうちの１つまたは２つの組み合わせであり、
酸は、濃塩酸または希塩酸、硫酸または硝酸であり、ｐＨ２～６に酸性化されることを特徴とする、付記６に記載の製造方法。

（付記８）
前記工程（２）では、反応温度が－５～３０℃であり、
前記アルコールは、エタノール、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであり、
前記塩基性アミノ酸は、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジンまたはＬ－ヒスチジンであることを特徴とする、付記６に記載の製造方法。

（付記９）
付記１に記載の化合物Ｉと薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。

（付記１０）
付記１に記載の化合物Ｉの、心脳虚血性疾患、抗血栓症を予防または治療し、および心脳循環障害を改善するための薬剤の製造の使用。

Claims

（Ｓ）－２－（１－アセトキシ－Ｎ－ペンチル）安息香酸Ｌ－アルギニン塩

である、化合物。
以下の工程、

有機塩基の存在下で、化合物ＩＩの有機溶媒溶液に酸無水物または酸塩化物を滴下し、反応後に酸性化し、白色の固体化合物ＩＩＩを沈殿させる、工程（１）と、
前記工程（１）で得られた化合物ＩＩＩをアルコールに溶解し、さらにＬ－アルギニンを加えて塩を形成し、反応後、沈殿した沈殿物をろ過し、アルコールから再結晶して化合物Ｉ_１ｓを得る、工程（２）と、を含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
前記工程（１）では、反応温度が－３０～－５℃であり、
有機塩基は、４－ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンであり、
有機溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンのうちの１つまたは２つの組み合わせであり、
酸は、濃塩酸または希塩酸、硫酸または硝酸であり、ｐＨ２～６に酸性化されることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
前記工程（２）では、反応温度が－５～３０℃であり、
前記アルコールは、エタノール、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
請求項１に記載の化合物の、心脳虚血性疾患、抗血栓症を予防または治療し、および心脳循環障害を改善するための薬剤の製造における使用。