DE4111305C2 - Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält - Google Patents
Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthältInfo
- Publication number
- DE4111305C2 DE4111305C2 DE4111305A DE4111305A DE4111305C2 DE 4111305 C2 DE4111305 C2 DE 4111305C2 DE 4111305 A DE4111305 A DE 4111305A DE 4111305 A DE4111305 A DE 4111305A DE 4111305 C2 DE4111305 C2 DE 4111305C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxindole
- pharmaceutical preparation
- thienyl
- carboxamide
- preparation according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 29
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 (2-furyl) methyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3-[oxo(thiophen-2-yl)methyl]-3H-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Pharmazeutische Wirkstoffe werden in verschiedenen Formen
wie Tabletten, Injektionslösungen oder Suppositorien appli
ziert. Suppositorien oder Zäpfchen sind pharmazeutische Zu
bereitungen, die in das Rektum eingeführt werden. Regelmäßig
bestehen sie aus einer Suppositorienmasse, dem Wirkstoff
bzw. den Wirkstoffen sowie, falls erforderlich, zusätzlichen
Hilfsstoffen. Nach Schmelzen oder Auflösen des Suppositori
ums erfolgt die Wirkstofffreigabe. Dabei muß der in dem Zäpf
chen enthaltene Wirkstoff zunächst in der Rektalflüssigkeit,
die üblicherweise äußerst gering ist (nur 1-3 ml), gelöst
werden, um durch die Rektalwand absorbiert werden zu können.
2-Oxindol-1-carboxamid-derivate werden in der US-PS 45 56 672,
auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird,
beschrieben. Diese Wirkstoffe weisen insbesondere
antiinflammatorische und analgetische Wirkungen auf.
In den US-PS 48 53 409 und 48 61 704 wird die Verwendung von
3-substituierten-2-Oxindol-1-carboxamiden für die Behandlung
verschiedener Krankheiten offenbart. Dabei wird erwähnt, daß
die Stoffe auch in Form von Suppositorien verabreicht werden
können, wobei Absorptionsbeschleuniger eingesetzt werden
können. Diese Literaturstellen enthalten jedoch keinerlei
Hinweis auf die Art der einzusetzenden
Absorptionsbeschleuniger.
Es wurde festgestellt, daß 2-Oxindol-1-carboxamid-derivate
nach der rektalen Applikation zu sehr unterschiedlichen
Blutspiegelkurven führen. Unterschiede entstehen dadurch,
daß manche Patienten den Wirkstoff gut, andere dagegen nur
schlecht absorbieren können. Unterschiedliche Blutspiegel
kurven können aber zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.
Es ist daher wünschenswert ein Zäpfchen zur Verfügung zu
stellen, das bei der rektalen Applikation etwa die gleiche
Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes bewirkt, die nach peroraler
Applikation erhalten werden kann.
Auf diese Weise kann vermieden werden, daß das einzelne
Zäpfchen eine höhere Dosis des Wirkstoffes als die perorale
Applikationsform enthalten muß, was bei kompletter
Resorption bei gut absorbierenden Patienten zu
Nebenwirkungen führen könnte. Somit ermöglicht ein
Suppositorium, das eine komplette Resorption des Wirkstoffes
bewirkt eine genauere und zuverlässigere Dosierung des Wirk
stoffes.
Um etwa die gleiche Bioverfügbarkeit nach rektaler Applika
tion im Vergleich zu peroraler Applikation zu erreichen,
können Absorptionsbeschleuniger eingesetzt werden; die auch
Absorptionsenhancer genannten Verbindungen ermöglichen einen
beschleunigten Übertritt der Wirkstoffe in das Blut durch
die Darmwand.
Eine Aufstellung von verwendbaren Absorptionsbeschleunigern
findet sich in der Literaturstelle "Enhancement of Rectal
Drug Absorption" von E. J. van Hoogdalem, 1989. Verschiedene
Vertreter der in dieser Literaturstelle genannten Absorpti
onsbeschleuniger wurden hinsichtlich der Wirksamkeit bei 2-
Oxindol-1-carboxamid-derivaten getestet. Hierbei wurde fest
gestellt, daß durch die in der Literaturstelle genannten Ab
sorptionsbeschleuniger keine nennenswerte Verbesserung der
Bioverfügbarkeit erzielt werden konnte.
Auch bei Einstz der an sich bekannten Absorptionsbeschleuniger
mußte etwa die 1,5- bis 3fache Menge Wirkstoff einer
peroralen Dosis Wirkstoff in ein Zäpfchen eingearbeitet
werden, um nach rektaler Applikation gleich hohe
Blutspiegelwerte zu erzielen, wie nach einer peroralen
Dosis. Es konnte also auch bei Einsatz von an sich bekannten
Absorptionsbeschleunigern nicht von dem aus dem Stand der
Technik bekannten Erfordernis abgegangen werden, in ein
Zäpfchen die 1,5- bis 3fache Menge Wirkstoff einer peroralen
Dosis einzuarbeiten (H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser,
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978,
S. 503).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch
Einarbeitung von Polyvinylpyrrolidon in die Suppositorien
eine wesentliche Verbesserung der Bioverfügbarkeit erzielt
werden kann, obwohl Pluronics® und auch Polyole keine
nennenswerte Verbesserung der Bioverfügbarkeit brachten, und
obwohl sonstige molekulardisperse Löslichkeitsvermittler
ebenfalls keine wesentliche Verbesserung der Absorption
brachten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher
pharmazeutische Zubereitungen zur rektalen Applikation, die
ein 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat und als
Adsorptionsbeschleuniger Polyvinylpyrrolidon enthalten.
Bei den im Rahmen der vorliegenen Erfindung bevorzugt ein
gesetzten 2-Oxindol-1-carboxamid-derivaten handelt es sich
um Verbindungen der Formel I
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin Y Wasser
stoff oder Chlor ist, X 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Fluor, 6-Fluor,
5-Trifluormethyl oder 6-Trifluormethyl ist und worin R¹ Ben
zyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)-methyl oder (2-Thienyl)-
Methyl ist.
Besonders bevorzugt eingesetzt werden Verbindungen der Formel
II
worin die Substituenten X, Y, und R¹ folgende Bedeutungen haben,
entweder
- a) X=Cl, Y=H, R¹=2-Thienyl oder
- b) X=F, Y=Cl, R¹=2-Thienyl oder
- c) X=H, Y=Cl, R¹=Benzyl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt
eingesetzt wird 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid,
das in Form der Säure oder als wasserfreie polymorphe
Form A des Natriumsalzes vorliegt. Diese Verbindung
weist die Formel III auf.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird Polyvinylpyrroli
don als Absorptionsbeschleuniger verwendet. In bevorzugter
Weise wird Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 100-400
Gewichtsprozent und besonders bevorzugt in einer Menge von
150-300 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des
eingesetzten 2-Oxindol-1-carboxamid-derivats eingesetzt.
Auch der Einsatz einer Kombination von Polyethylenglykol und
Polyvinylpyrrolidon als Absorptionsbeschleuniger ist mög
lich.
In bevorzugter Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Suppositorien
oder Zäpfchen vor, wobei das einzelne Suppositorium 5-180 mg
und bevorzugt 20-140 mg des 2-Oxindol-1-carboxamid-de
rivats enthält.
Bei der Herstellung von Suppositorien mit Polyvinylpyrroli
don werden in bevorzugter Weise der Wirkstoff und das Poly
vinylpyrrolidon in einer Fettbase als Suppositorienmasse
suspendiert. Derartige Zäpfchen werden besonders gut vertra
gen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Absorptionsbe
schleuniger wird die rektale Bioverfügbarkeit auf Werte von
wenigstens ca. 90%, verglichen mit Werten oraler Applika
tion erhöht. Es ist daher bei Einsatz der erfindungsgemäßen
Absorptionsbeschleuniger nicht mehr erforderlich Wirkstoff
konzentrationen in die Suppositorien einzuarbeiten, die we
sentlich über der Wirkstoffkonzentration einer vergleichbaren
oral applizierbaren Darreichungsform liegen.
Darüber hinaus ist die Reizwirkung der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitungen sehr gering, so daß die
erfindungsgemäßen Suppositorien sehr gut vertragen werden.
128,2 g 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid-Natrium
salz wurden zusammen mit 300 g Polyvinylpyrrolidon in 1570,4 g
Fettbase (Suppocire), in geschmolzener Form, bei ca. 45°C
suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren in Sup
positorienformen ausgegossen. Nach Erkalten konnten die fer
tigen Zäpfchen entnommen werden.
Die Pharmakokinetik der erfindungsgemäßen Suppositorien
wurde am Hundemodell überprüft. Eingesetzt wurden dabei ei
nerseits die nach dem Beispiel 1 hergestellten Suppo
sitorien, ein ohne Absorptionsbeschleuniger hergestelltes
Suppositorium und eine oral verabreichte Lösung. Diese per
oral verabreichte wäßrige Lösung des Wirkstoffes stellt den
Standard dar, mit dem die übrigen Untersuchungsergebnisse
verglichen wurden. Zäpfchen ohne Absorptionsbeschleuniger
zeigten nur eine Bioverfügbarkeit von etwa 26% im Vergleich
zu der peroral verabreichten Lösung. Dies steht in Überein
stimmung mit dem Stand der Technik, aus dem bekannt ist, daß
etwa die 1,5- bis 3fache Menge einer peroralen Dosis in ein
Zäpfchen einzuarbeiten ist, um gleich hohe Blutspiegelwerte
zu erzielen wie bei peroraler Applikation.
Die Tabelle I zeigt, daß die erfindungsgemäßen Suppositorien
Bioverfügbarkeiten aufweisen, die mit der oralen Applikation
des Wirkstoffes durchaus vergleichbar sind.
Als weiterer Parameter wurde die Zeit gemessen, die zum Er
reichen des maximalen Blutspiegels benötigt wird (Tmax). Bei
oraler Applikation beträgt dieser Wert nur etwa die Hälfte
des Wertes, der durch Einsatz eines Zäpfchens ohne Absorp
tionsbeschleuniger erreicht wird.
Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Absorptionsbeschleuni
gers jedoch zeigen die gemäß den Beispielen 1-3 herge
stellten Zäpfchen Werte, die mit der oralen Applikationsform
durchaus vergleichbar sind. Der Wert Tmax spielt auch eine
wesentliche Rolle, da der erfindungsgemäß eingesetzte Wirk
stoff auch einen schmerzstillenden Effekt hat, weshalb eine
lange Zeitspanne bis zur Erreichung des maximalen Blutspiegels
nicht tolerierbar ist.
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der nachfol
genden Tabelle I zusammengefaßt:
Claims (6)
1. Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, da
durch gekennzeichnet, daß sie ein 2-Oxindol-1-carboxamid-de
rivat und als Absorptionsbeschleuniger
Polyvinylpyrrolidon enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß das 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat eine
Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, worin Y
Wasserstoff oder Chlor ist, X 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Fluor, 6-
Fluor, 5-Trifluormethyl oder 6-Trifluormethyl ist, worin R¹
Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)-methyl oder (2-
Thienyl)-methyl ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat die
folgende Formel (II) aufweist
worin die Substituenten X, Y, und R¹ folgende Bedeutungen haben
- a) X=Cl, Y=H, R¹=2-Thienyl oder
- b) X=F, Y=Cl, R¹=2-Thienyl oder
- c) X=H, Y=Cl, R¹=Benzyl.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als 2-Oxindol-1-car
boxamid-derivat das 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-car
boxamid in Form der Säure oder als wasserfreie polymorphe
Form A des Natriumsalzes eingesetzt wird.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4,
dadurch gekennzeichnet, daß sie 100-400 Gewichtsprozent
Polyvinylpyrrolidon enthält, bezogen auf das Gewicht des
eingesetzten 2-Oxindol-1-carboxamid-derivats.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sie 5-180 mg des 2-Oxindol-1-car
boxamid-derivats pro Suppositorium enthält.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4111305A DE4111305C2 (de) | 1991-04-08 | 1991-04-08 | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
| AT92105712T ATE135210T1 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | 2-oxindol-1-carboxamidderivat enthaltendes arzneimittel zur rektalen verabreichung |
| EP92105712A EP0508310B1 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | 2-Oxindol-1-carboxamidderivat enthaltendes Arzneimittel zur rektalen Verabreichung |
| DK92105712.1T DK0508310T3 (da) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Farmaceutisk præparat til rektal indgivelse, som indeholder et 2-oxindol-1-carboxamidderivat |
| DE69208913T DE69208913T2 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | 2-Oxindol-1-carboxamidderivat enthaltendes Arzneimittel zur rektalen Verabreichung |
| ES92105712T ES2084204T3 (es) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Composiciones farmaceuticas para administracion rectal que contienen un derivado de 2-oxindol-1-carboxamida. |
| JP4087078A JPH05112527A (ja) | 1991-04-08 | 1992-04-08 | ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド誘導体を含有する直腸投与用薬剤組成物 |
| GR960401343T GR3019968T3 (en) | 1991-04-08 | 1996-05-20 | Pharmaceutical composition for rectal administration, which contains a 2-oxindole-1-carboxamide derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4111305A DE4111305C2 (de) | 1991-04-08 | 1991-04-08 | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4111305A1 DE4111305A1 (de) | 1992-10-15 |
| DE4111305C2 true DE4111305C2 (de) | 1994-12-01 |
Family
ID=6429051
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4111305A Expired - Fee Related DE4111305C2 (de) | 1991-04-08 | 1991-04-08 | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
| DE69208913T Expired - Fee Related DE69208913T2 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | 2-Oxindol-1-carboxamidderivat enthaltendes Arzneimittel zur rektalen Verabreichung |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69208913T Expired - Fee Related DE69208913T2 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | 2-Oxindol-1-carboxamidderivat enthaltendes Arzneimittel zur rektalen Verabreichung |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0508310B1 (de) |
| JP (1) | JPH05112527A (de) |
| AT (1) | ATE135210T1 (de) |
| DE (2) | DE4111305C2 (de) |
| DK (1) | DK0508310T3 (de) |
| ES (1) | ES2084204T3 (de) |
| GR (1) | GR3019968T3 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0680321B1 (de) * | 1993-01-22 | 1998-09-23 | Pfizer Inc. | Lysin salz von 6-fluoro-3,2-(2-thenoyl)-2-oxidol-1-carboxamid |
| US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| RU2155297C1 (ru) * | 1999-10-07 | 2000-08-27 | Максимов Александр Иванович | Подсвечник и способ его изготовления |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| WO1988005656A1 (en) * | 1987-02-02 | 1988-08-11 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
-
1991
- 1991-04-08 DE DE4111305A patent/DE4111305C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-02 DE DE69208913T patent/DE69208913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-02 ES ES92105712T patent/ES2084204T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-02 AT AT92105712T patent/ATE135210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 EP EP92105712A patent/EP0508310B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-02 DK DK92105712.1T patent/DK0508310T3/da active
- 1992-04-08 JP JP4087078A patent/JPH05112527A/ja active Pending
-
1996
- 1996-05-20 GR GR960401343T patent/GR3019968T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3019968T3 (en) | 1996-08-31 |
| JPH05112527A (ja) | 1993-05-07 |
| DE69208913T2 (de) | 1996-07-25 |
| ATE135210T1 (de) | 1996-03-15 |
| DE69208913D1 (de) | 1996-04-18 |
| EP0508310B1 (de) | 1996-03-13 |
| DE4111305A1 (de) | 1992-10-15 |
| EP0508310A1 (de) | 1992-10-14 |
| ES2084204T3 (es) | 1996-05-01 |
| DK0508310T3 (da) | 1996-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3636123C2 (de) | ||
| DE1617576B2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes | |
| DE3886075T2 (de) | Verwendung von Metformin zur Herstellung von Arzneimitteln. | |
| DE2659152A1 (de) | Neue antibiotische praeparate zur pharmazeutischen verwendung | |
| DE2523998A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung fuer die behandlung der schizophrenie | |
| DE3786893T2 (de) | Piperidinderivat zur Schmerzbehandlung. | |
| DE69224071T2 (de) | Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen | |
| DE2823174A1 (de) | Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose | |
| DE69006707T2 (de) | Verwendung von Fluorochinolon-Derivaten zur Behandlung der Pneumocystis carinii Pneumonie. | |
| DE68915269T2 (de) | Polyvalentes entzündungshemmendes mittel. | |
| DE4111305C2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält | |
| DE69115102T2 (de) | Stabilisator für eine 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide enthaltende Zusammensetzung und Stabilisierungsverfahren. | |
| EP1001756B1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
| DE69125204T2 (de) | Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| DE69420266T2 (de) | Rektale zusammensetzungen enthaltend odansetron als freie base | |
| DE2820991C2 (de) | ||
| DE2451933C2 (de) | ||
| DE2209526C3 (de) | Coronartherapeutlkum in Form von Gelatine-BeiBkapseln | |
| DE3141970A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung der durch den virus der herpes-gruppe erzeugten erkrankungen | |
| DE60012183T2 (de) | Verwendung einer makrolid-verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von gehirnschäden aufgrund von ischämie oder blutungen | |
| DE69302250T2 (de) | Verwendung von Isoquinolinon-Derivaten zur Behandlung von Hyperlipoproteinemia | |
| DE3780702T2 (de) | Verwendung von etodolac zur senkung des blutgehalts an harnsaeure. | |
| DE2633891A1 (de) | Neues salz der alpha-methylbenzoyl- 5-thiophen-2-essigsaeure, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE1617286C (de) | Arzneimittel auf der Basis von 4-Methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazol | |
| DE2411019C2 (de) | Verwendung von 1-(4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon oder 1-(2-Oxo-1-pyrrolidin)-4-(1-pyrrolidin)-2-butyn zur Behandlung von Glaucoma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |