PT85964B

PT85964B - Processo para a preparacao de derivados de octa-hidro-indol

Info

Publication number: PT85964B
Application number: PT85964A
Authority: PT
Inventors: Jean Buendia; Francis Brion; Christian Marie
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-10-22
Filing date: 1987-10-21
Publication date: 1990-07-31
Also published as: FI874639L; HU198452B; DK550587D0; JPS63104957A; HUT45494A; FR2605630A1; DK170095B1; ATE71937T1; FI84473C; EP0267098B1; JPH082873B2; ES2038684T3; FI84473B; GR3004338T3; IE872652L; DE3776273D1; FI874639A0; CA1292001C; EP0267098A1; FR2605630B1

Description

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a um pro cesso para a preparação de derivados de octa-hidro-indol.

pedido de patente europeia n°.

084 164 já descreveu a preparação de derivados de fórmula:

H

H e a sua aplicação à preparação de produtos que possuem propriedades inibidoras do enzima de conversão da angiotensina. Descre veu-se igualmente uma tal preparação em Tetrahedron letters 24 s

5545 e 24 5547 (1965) e que pode ser esquematizado como se segue

C

Cl

H

Η H

Esta síntese tem no entanto o inconveniente de ao nível industrial utilizar mercúrio sob a forma de nitrato em quantidade estequiométriea na desde o primeiro passo. Além disso, no último passo o nitrilo está presente a 50$ na / Λ» / mistura de epimeros e encontrou-se a mesma proporção ao nivel do ácido.

Ho exposto, o traço ondulado significa que o nitrilo existe numa mistura das formas alfa e beta e o traço a cheio ao nível do carbono 5a significa que o hidrogénio está na forma alfa ou beta.

Por isso, o presente pedido refere-se a um processo de preparação assimétrico dos derivados de fórmu la (I) na qual os hidrogénios em 3a e 7a são de configuração cis ou trans, assim como os seus sais de adição com os ácidos, caracterizado por se submeter um produto de fórmula (II):

(II) a uma reacção de ^aofmann, depois à acção de formaldeído em pre sença de iões cianeto e de um halogeneto de acilo alifático contendo de 1 a 5 átomos de carbono ou de benzoílo, para obter um derivado de fórmula (III)

R (III) na qual R representa um radical acilo alifatieo contendo de 1 a 5 átomos de carbono ou benzoílo, que se cicliza para obter um derivado de fórmula (IV)

- 3 Η

Gií (IV) na qual R tem a significação já indicada, por se hidrolisar selectivamente a função amida com o auxilio de uma solução aauo sa de um de um ácido inorgânico diluído, para obter um derivado de fórmula (IV*)

(IV’) depois hidrolisar o nitrilo com o auxilio de um acido inorgani co em solução aquosa concentrada para obter o sal correspondente do derivado de fórmula (I) procurado, que se isola, se desejado ou se liberta do seu sal e isola se desejado ou salifica diferentemente e se isola se desejado.

Os sais de adição de ácido podem ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clorídricos, bromídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartrico, cítrico oxálico, glioxílico, aspártico, alcano-sulfonicos tais como os ácidos metano ou etano sulfónicos, arilsulfónieos, tais como os ácidos benzeno ou paratolueno sulfónicos ou arilcarboxílicos·

Por processos de preparação assimétrico, entende-se que as configurações absolutas dos carbonos 3a e 7a se conservam no decurso do processo· Á assim, por exemplo que um derivado de fórmula (II) 5a (R) trans conduz a um derivado de fórmula (I) 3a (R) trans. V presente pedido visa tanto a prepaw * Z raçao de produtos cis como trans, e de preferencia, estes últimos, nomeadamente 3a R·

A reacção de Hofmann que conduz ao derivado de fórmula (II) descarbonilado realiza-se nas condições clás sicas (cf· por exemplo Merck índex 9 -¾. p. OliR 45.

A / utiliza-se de preferencia o formaldeído tal e qual mas pode ser utilizado em combinação bissulfítica, ou ainda polimerizada, nomeadamente sob a forma de paraformaldeído.

Os iões cianeto são de preferencia transportados por um cianeto alcalino, tal corro o cianeto de sodio ou

AZ de preferencia de potássio· halogeneto de acilo alifãtico ou de ben/A zoilo é um iodeto um brometo ou de preferencia um cloreto. 0 aci lo alifático contém de um a 5 átomos de carbono, mas de preferen cia 2 ou 3·

Prefere-se utilizar um halogeneto de benzóilo nomeadamente o cloreto· Todas estas operações utilizam-se AZ de preferencia no mesmo recipiente sem isolar os intermediários Μ da reacçao· No entanto estes podem se-lo se desejado.

A

Realiza-se de preferencia a ciclizaçao do derivado de fórmula (III) por reacção com um halogeneto de alquil-sulfonilo ou de alcuil-fenil-sulfonilo seguido da acção de uma base forte·

Ο halogeneto de alquil-sulfonilo pode ser

A um iodeto, um brometo, e de preferencia um cloreto. 0 alquilo . Z Az pode ter de 1 a 3 átomos de carbono, e de preferencia um unico.

Prefere-se o cloreto de metano sulfonilo (ou de mesilo). 0 halogeneto de alquil-fenil-sulfonilo pode ser um iodeto, um. brometo, e de preferencia um cloreto· 0 alquilo pode ter de 1 a 3 átomos de carbono e de preferencia 1 único. Pode-se citar em particular o cloreto de (4-metil-fenil)sulfonilo (ou tosilo).

a base forte preferida é um hidreto alca| lino tal como o hidreto de potássio, e nomeadamente de sódio* Pode igualmente utilizar-se outras bases tal como um alcoolato A / z alcalino de preferencia o terc-butilato de potássio. A hidrólise em dois tempos do derivado de fórmula (IV) permite obter o isómero bom com um rendimento de 80 a 98% partindo de um derivado de fórmula (IV) no qual o isómero bom existe unicamente nãma proporção de 0 a 70%.

No primeiro tempo para hidrolisar selecti vamente a amida, utiliza-se por exemplo entre 1,5 e 3,0 equivalentes de um ácido inorgânico diluído tal como o ácido sulfúrico o ácido bromídrico e nomeadamente o ácido clorídrico. Utili) za-se por exemplo o ácido numa concentração de 1 a 3 N.

Pode-se operar a uma temperatura inferior ou igual ao refluxo da mistura raccional, .segundo a concentração do ácido.

Ko segundo tempo para hidrolizar o nitriA lo, adiciona-se de preferencia cerca de 2 a 5 equivalentes de mais de um ácido, sob a forma mais concentrada. Opera-se de

A M preferencia ao refluxo da mistura reaccional numa concentração de 3N ou mais, de preferencia 5 ou 6N. 0 ácido pode ser diferen te do utilizado no primeiro tempo, mas é de preferencia o mesmo.

Nestas condições, partindo de uma mis tura contendo 0/ do isómero bom, obtem-se cerca de 80/ do isó mero bom após hidrólise, quando se obtem 95/ partindo de uína _z * mistura contendo 70/ do isomero bom a partida* produto de fórmula (I) obtido sob a forma de sal pode ser dessalificado ou salificado diferentemen te se desejado, segundo métodos clássicos.

las condições preferenciais de execução, o processo acima descrito caracteriza-se por se preparar o derivado de fórmula (II) ou pela abertura e epimerizaçao da lactona de fórmula V

(V)

seguida por uma esterificação para obter um derivado de fórmula (VI)

VI na qual Alk representa um radical alquilo contendo de 1 a 5 áto mos de carbono, que se amidifica para se obter o derivado de fórmula (II) que se espera com a estrutura (H^)

Η

υη

Éílrj.

ά (ΙΪΑ) ou pela abertura e amidificaçao simultâneas da referida laetona de fórmula V para obter o derivado de fórmula (II) que se espera com a fórmula (Hg):

(ΙΓΒ)

A abertura e epimerizaçao da laetona de fórmula (V) realizam-se por exemplo por acção de uma amina secundaria linear ou ramificada tal como a dietilamina, e de preferencia ciclizada como a morfolina, a piperidina ou nomeadamente a pirrolidina·

A efectua-se de preferencia em presença de uma quantidade catalítica de ul alcoolato alcalino que contem 1 a 5 átomos de carbono, nomeadamente o metilato de sódio, num solvente tal como o alcanol correspondente ao alcoolato alcalino.

A

Realiza-se de preferencia a esterificação pondo em solução no alcanol escolhido para a esterificação como o isopropanol, o propanol e nomeadamente o etanol e parti/A A cularmente o metanol, em meio de acido inorgânico ou orgânico

tal como o ácido sulfúrico concentrado ou o ácido paratolueno sulfónico· a amidificação faz-se com o auxilio de amoníaco concentrado, a abertura da lactona e a amidificaçao si· multanea realizam-se com o auxílio de amoniaco concentrado.

produto de fórmula (V) é conhecido (ver nomeadamente P.D. Kennewell et >oll. Journal of Chemical Soc. Perkin I, 19S2, 256>).

Êoutras condições preferenciais, o produto de fórmula (V) prepara-se a partir do anidrido de fórmula (VII)

ou por acção de de 1 a 5 átomos (VIII):

um excesso de um excesso de um alcanol contendo de carbono, para obter um derivado de fórmula

E

H

COCAlk

COOalk (7 xll) na qual Alk tem a significação já indicada que se submete à acção da esterase de fígado de porco para obter um derivado de fór mula (IX)

- 9 COCAlk (IX) ri na qual Álk tem a significação já indicada, que se reduz pela acção de sódio no amoníaco ou de di-etil-di-hidro-alum.inato de sódio para obter o derivado de formula (V) desejado;

- ou pela acção, em proporção sensivelmente estequiometricas de um alcanol contendo de 1 a 5 átomos de carbono, para obter uma mistura de derivados de fórmula (IX) que se trata como indicado acima para obter o derivado de fórmula (V) desejado e de fórmula (X):

H

na qual Aik tem a significação já indicada que se reduz com o auxílio de um boro-hidreto alcalino apos acção de um halogeno-formiato de alquilo (C^-XL·) para obter o derivado de fórmula (V) desejado. Realiza-se a reacção do anidrido de fórmula (VII) com o alcanol em excesso, de preferencia em presença de um acido mineral tal como o ácido clorídrico e de preferencia o ácido sulfúrico» 1'az-se reagir cerca de 2 moles de alcanol por 1 mole de anidrido.

a reacção do derivado de fórmula (VIII) com a esterase de fígado de porco realiza-se por exemplo nas descrições descritas em Angew· Chem. Int· Ed· Bngl. 23(1984) n^c.

1, 2 67-68.

Os derivados de fórmula (IX) e (X) são Z A separados nomeadamente por desdobramento químico e de preferencia por recristalização dos sais diastereoisómeros das bases dimetílicas direita ou esquerda do cloranfenicol.

processo de acordo com a presente in venção, permite nomeadamente a preparação dos inibidores do enzima de conversão de angiotensina de fórmula:

na qual R^ = alquilo (C^-Og), nomeadamente R, = etilo, e Rg = alquilo (C^-Cg) ou fenil-alquilo (^-Ο^), nomeadamente Rg = propi lo ou Rg = fenil-etilo, e ou o hidrogénio em 3a está na posição 3 alfa (derivados cis) ou nomeadamente 3 beta (derivados trans)·

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem todavia a limitar.

EXEMPLO 1; Cloridrato do ácido / 2 RS(2a, 3a alfa, 7a beta) 7 octa-hidro 1H - indol-S-carboxílico

Passo A; N-(ciano-metil) R-/ (trans) 2-hidroxi-metil-ciclo-hexil_7 benzamida·

Degradação de Hofmannt

Adiciona-se durante 10 minutos sob atmos-

3 fera inerte 3,6 cm de bromo a 60 cm de soda 5 N a ( 5°C, agita-se a solução obtida a 5°C durante 15 minutos, adicionam-se 10 g de(1 S trans) 2-(hidroxi-metil)ciclo-hexano-carboxamida, agita-se durante 15 minutos, retira-se o banho refrigerante, agita-se mais 30 minutos, coloca-se num banho de óleo, aquece-se durante 30 minutos a 75°O, arrefece-se a 10°0 e adiciona-se a pH7 por introdução moderada de 17 cnr de acido clorídrico con centrado a 36° Be. Adiciona-se então 4,4 cm^-5 de solução a 40% de formol em água e 4,15 de cianeto de potássio, agita-se à tem peratura ambiente durante 5 horas, depois 16 horas a 5°C adicio / 3 na-se em seguida a 20⁰C, 8 g de carbonato de sodio, 50 cm de acetato de etilo e 8,5 cm de cloreto de benzoilo, agita-se durante 20 minutos filtra-se, extrai-se com acetato de etilo· Lava-se com agua, seca-se, filtra-se, leva-se à secura sob pressão reduzida purifica-se por cromatografia sobre sílica (elãente: ciclo-hexano-acetato de etilo 1-1) e obtem-se 7,76 g do pro duto esperado, E = 113°C após recristalização no éter isopropílico.

Passo B; 1-benzoil-octa-hidro-1H-indol-2-carbonitrilo.

Prepara-se sob agitação e atmosfera inerte A* 3 uma solução de 7,2 g do produto do passo A em 36 cnr de tri-etil 3

-amina, depois 2,37 cm de cloreto de metano sulfonilo, agita-se durante 1 hora a 5°0, adiciona-se 14,4 cm de di-metil-formamida e 5,25 g de hidreto de sódio a 50% agita-se durante 16 horas a 20°C arrefece-se a 5°C, adiciona-se pouco a pouco 10cm de mistura em partes iguais de água e de tetra-hidrofurano, di3 lui-se com acetato de etilo, verte-se sobre 100 cm de fosfato mono-sódico, filtra-se, extrai-se com acetato de etilo, lava-se à secura sob pressão, reduzida e obtem-se 9,4 g do produto- dese jado que se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente= ciclo-hexano-acetato de etilo 1-1) e obtem-se 4,43 g do produto desejado P=125°O após recristalização em éter isopropílico 2-5, obtem-se o produto esperado contendo 96% do epimero que possui o radical CN em beta· Pf da mistura 96$ beta-4%, alfa 1135°C.

Variante do passo B passo B pode realizar-se em duas etapas isolando derivado intermediário.

Efectua-se como acima utilizando como sol vente 10 volumes de cloreto de metileno mas agitando durante duas horas e 30 minutos a 5°C.

Obtem-se a N-(ciano-metil) N-/ (trans) 2-metil sulfoniloxi-metil-ciclo-hexil_7 benzamida intermediária. P = 115°C. após recristalização no éter isopropílico. Após tratamento com hidreto de sódio, na dimetilformamida, obtem-se o produto desejado· P= 115°C. 01· em beta: 70$, ON em alfa: 50>.

PASSO 0: Cloridrato do ácidc / 2 RS (2a, 3a alfa, 7a beta)_7 oc ta-hidro 1H-indol-2-carboxílico/.

Dissolve-se sob agitação e atmosfera iner te 500 mg do produto do passo B (mistura CN beta - CN alfa 70-30) em 1,5 cn/ de dioxano, adiciona-se 0,95 cm/ de acido clorí drico concentrado 36° Be diluído a metade, agita-se 1 hora e 30 minutos ao refluxo (-92°C), introduz-se em seguida 0,42 cm/ de á^ido clorídrico concentrado, leva-se durante 1 hora ao refluxo, arrefece-se à temperatura ambiente, dilui-se com 1 cm de agua, elimina-se o acido benzóico por extracção duola de cada vez com 5 cm/ de acetato de etilo, lava-se com 0,5 cm⁷ de agua, evapora-se à secura as fases aquosas, trata-se com cloreto de metileno, seca-se, lava-se, seca-se a 20°C sob pressão reduzida e obtem-se 465 mg do produto desejado. CN beta=96$. Efectua-se como acima mas a partir de um produto do passo B, CN alfa=100$, obtem-se o produto desejado, CE beta=63$. Preparação de (í 8, trans) 2- (hidroxi-metil)ciclo-hexanc carboxamida.

Passo 1: (1 S, trans) 1 -/7~2-(hidroxi-metil) 1 -ciclo-hexíl_7car· bonil__7pirrolídina

Leva-se ao refluxo durante 20 horas, 4g de χ (3 a ZS, cis) hexa-hidro 1-(?H)-isobenzo£uranona em 20 cm de ^z metanol e 4,76 cm de pirrolidona com 0,3S6g de metilato de sodio, destila-se a parte do metanol a 50°C sob pressão reduzida, adiciona-se agua, gelo, acidifica-se a pH = 1 com o ácido clorí drico 2N, extrai-se com cloreto de metileno, lava-iso com água, seca-se; filtra-se, evapora-se à secura sob pressão reduzida, cristaliza-se em éter isopropílico e obtem-se 3,89 g do produto desejado.

Passo 2; (1 S, trans) 2-(hidroxi-metil)ciclo-hexano carboxilato de metilo.

Lava-se durante 8 horas ao refluxo 790 mg do produto do passo precedente em 8 cm/ de metanol, 0,2 cm de ácido sulfúrico (d-1,84), destila-se uma parte do metanol, ver te-se sobre água gelada, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se, filtra-se, leva-se à secura sob pressão reduzida, purifica-se por cromatografia sobre sílica (eluen te: cloreto de metileno-acetato de etilo 9-1) e obtem-se 5-06 mg do produto desejado / alfa /_D — + 27,5° (C = 0,5 %, clorofórmio)

Passo 3: (18 trans) 2-(hidroxi-metil) ciclo-hexano carboxamida .

Agita-se durante 16 horas 200 mg do produ3 to do passo precedente em 2 cm de amoniaco concentrado, seca-se, dissolve-se o precipitado em cloreto de metileno a 10%· de metanol, concentra-se a seco, recupera-se com éter isopropílico, concentra-se até um pequeno volume, seca-se, lava-se com muito pouco éter isopropílico e obtem-se 134 mg do produto desejado. P = 17O°C.

/ alfa = + 45° (C = 0,9%, metanol) _ 14 _

Preparação de (1 S, cis) 2-(hidroxi-metil)ciclo-hexano carboxa-

mida

Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente 250 mg de (3a S, cis) hexa-hidro 1-(5H)-isobenzofurano na em 2,5 cm^ de amoníaco concentrado 2S° Be, enxuga-se o preci pitado formado, seca-se e ohtem-se 150 mg do produto desejado P = 153°C

Este produto cis, tratado como indicado no exemplo 1, conduz ao derivado (3a 7a) cis correspondente.

Preparação de (3aS, cis) hexa-hidro 1-(3H)-isobenzofuranona

Passo A; dimetil ester do ácido meso cis 1,2-ciclo-hexano-di-carboxilico·

I>eva-se durante 20 horas ao refluxo 100 ^f 3 g de anidrido hexa-hidro-ftálico em 76 cnr de orto-formiato de metilo e 325 cm de metanol em presença de 2,6 cm de acido sul fúrico concentrado para se obter 123,3 g do produto desejado.

Passo B: éster monometílico do ácido (1 S, cis) 1,2-ciclo-hexano dicarboxílico.

Peva-se a 30°C sob agitação 70 g de produto do passo A em 175 cm de agua e 175 cm de tampão fosfato (Boehringer líannheim) durante 48 horas mantendo o pH a 7 por adição de soda 1N, adiciona-se 3 cm de esterase, depois mais χ cm ao fim de 96 horas. Ao fim de 120 horas, extrai-se com acetato de etilo, acidifica-se a pH = Z as aguas mães com áci do clorídrico concentrado, extrai-se com acetato de etilo, seca-se, filtra-se, leva-se à secura sob pressão reduzida e obteia-se 61 g do produto desejado.

P 450°C.

- 15 Passo A*; Éster mono-metílico do ácido (dl, cis) 1,2 - ciclo-hexano dicarboxllico

Leva-se ao refluxo durante 2 horas e >0 minutos, 30 g de anidrido hexa-hidroftalico em 3'00 cm de metanol, evapora-se à secura sob pressão reduzida, cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo

6-4) e recristaliza-se em hexano para obter 32,6 g do produto desejado·

Passo B¹; Ester mono-metílico do ácido (1 S, cis) 1,2-ciclohexano di-carboxílico.

adiciona-se 2,S83 g de base direita dimetílica de oloramfeniool a uma solução de 2,235 g do produto

3 do passo A* em. 40 cm de cloreto de metileno, adiciona-se 40cm de acetato de etilo, destila-se sob pressão reduzida o cloreto de metileno, obtem-se 2,655 g do produto cristalizado. Dissolve -se-o em cloreto de metileno, adiciona-se gelo, cerca de 80 cm de ácido clorídrico 0,1 H extrai-se com cloreto de metileno, evapora-se à secura cristaliza-se em hexano a -60°G θ obtem-se 0,87 g do produto desejado, B = 50°C.

/ alfa /_D = + 4°0 (0 = 1%, metanol)

Passo P*2^: Éster monometílico do ácido (1 It, cis) 1,2-ciclo-hexano-dicarboxílico

Efectua-se como acima, a partir de 2,402 g de base esuqreda dimetilénica do cloranfenicol e 1,862 do produto do passo A* e obtem-se 2,216 g de produto sob a forma de sal da base optica· A partir do sal obtido, obtem-se 0,736 g do produto desejado. I¹’ = 50°C.

/ alfa /p --6° (0 = 0,3%, metanol)

Passo C: (3a S, cis) hexahidro 1-(5H)-isobenzofuranona.

Variante 1:

Condensa-se 400 çm de amoníaco a -65°0, adiciona-se uma solução de 14,6 g do produto do passo B ou B* 3 /VA* em 40 cm de etanol, adiciona-se por fracções sob agitaçao g de sódio, agita-se mais 30 minutos após o termo da intro3 dução, adiciona-se lentamente 120 cm/ de etanol, deixa-se evaporar o amoníaco durante 16 horas e dissolve-se o sólido bran a. 3 co obtido, por adição de 60 cm de etanol depois de acetato de etilo, depois de água· ϋ-cidifica-se com o auxílio de 68 cm' de ácido clorídrico concentrado, extrai-se com acetato de etilo, lava-se seca-se e concentra-se à secura· Leva-se ao refluxo

5,5 g do resíduo assim obtido em 70 cn/ de tolueno com 165 mg de ácido paratolueno com 165 mg de ácido paratolueno sulfónico, destila-se para eliminar a água, arrefece-se, adiciona-se gelo e bicabornato de sódio, extrai-se ccm acetato de etilo, la va-se, seca-se, filtra-se, leva-se à secura, purifica-se por cromatografia sobre sílica (eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo) obtem-se 2,9 g do produto desejado. Bb = 70°C sobre 1 mm de mercúrio / alfa /-q *= -26,5° (C-1,5%, metanol)

Variante 2;

Adiciona-se a -5°C durante alguns minutos uma solução de 256 mg de clcroformiato de etilo em 0,6 cnr de tetra-hidrofurano, a uma solução de 440 mg do produto do nasso B*2 e de 239 mg de trietilamina em 3,3 cm de tetra-hidrofurano, agita-se durante 30 minutos depois elimina-se o precipitado· Adiciona-se gota a gota o filtrado a uma suspensão de 235 mg de boro-hidreto de sódio a 95% em cnr de água mantida a cerca de 12°C deixa-se em seguida 3 horas e 30 minutos à temperatura ambiente, gela-se, acidifica-se com o auxílio de ácido clorídrico 2N, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se, leva

-se à secura, purifica-se por cromatografia sobre sílica (eluen te: ciclo-hexano-acetato de etilo 65-35) e obtem-se 228 mg do produto desejado· /alfa/p =-47°C (&= 0,6%, clorofórmio)·

Κ Ε I V ΙΕ ΰ I CAÇOES

Processo para a preparação assimétrica dos derivados de fórmula (I):

(I) ui Qíia , ----- --rizado por se na qual os feidrogénios em 3a e 7a são de configuração cis au trans, bem como dos seus sais de adição com os ácidos, caractesubmeter um produto de formula (II):

lt

(II) de Hofmann, depois à acçao de formaldeído na precianeto e de um halogeneto de acilo alifático con a uma reacção sença de iões tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou de benzoílo, para se obter um derivado de fórmula (III)

(III)

- 19 na qual R representa um radical acilo alifático contendo de 1 a átomos de carbono ou benzoilo, que se cicliza para obter um derivado de fórmula (IV)

na qual R tem a significação ja indicada, por se hidrolisar selectivamente a função amida com o auxílio de uma solução aquosa diluída de um ácido mineral, para se obter um derivado de fórmu la (IV»)

(IV») depois por se hidrolisar o nitrilo com o auxílio de um ácido mi t neral em solução aquosa concentrada para se obter o sal correspondente do derivado de fórmula (I) desejado que se isola, se desejado ou se liberta do seu sal e se isola se desejado ou se salifica diferentemente e se isola se desejado.

Claims

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por os hidrogénios em 3a e 7a serem de configu ração trans.

- _ • Processo de acordo com a reivindicação

- 20 1 ou 2, caracterizado por:

o derivado resultante da reacção de Hofmann, depois da acção do formaldeído iça presença do ião CN ser submetido à acção de um halogeneto de benzoilo;

a ciclização do derivado de fórmula (III) ser realizada por acção de um halogeneto de alquil-sulfonilo ou de alquil-fenil-sulfonilo, seguida da acção de uma base forte.

- 4^ Processo de acordo com a reivindicação

1, 2 ou 5, caracterizado por o derivado de fórmula (II) se preparar ou pela abertura e epimerização da lactona de formula (V):

seguida por uma esterificação para se obter um derivado de fórmula (VI):

(VI) na qual Alk representa um radical alquilo contendo de 1 a 5 átomos de carbono, que se amidifica para se obter o derivado de fór mula (II) desejado de estrutura (Ha):

pela abertura e amidificaçao simultânea fórmula (V) para se obter o derivado de de estrutura (UB):

da referida lactona fórmula (II) desejaou de do

OH (IIB)

Processo de acordo caracterizado por:

com por acçao de uma alcalino contenno alcanol, sue

4,

- a abertura e a epimerização serem realizadas amina secindária em presença de um alcoolato do de 1 a 5 átomos de carbono;

- a esterificação ser realizada em meios ácido contem de 1 a 5 átomos de carbono, escolhido para a esterificação;

- a amidificaçao ser realizada com o auxílio de amoníaco concen trado;

- a abertura da lactona lizadas com o auxílio e a amidificaçao simultânea serem reade amoníaco concentrado.

- 6~
4, caracterizado por a

Processo de acordo com a reivindicação lactona de fórmula (V) ser preparada a

- ou por acção de um excesso de um alcanol contendo de 1 a
5 ato mos de carbono, para se obter um derivado de fórmula (VIII):

COOAlk

GOOAlk £1 (VIII) na qual Alk tem a siginificação ja indicada, que se submete à acçao de esterase de fígado de porco para se obter um derivado de fórmula (IX):

(IX) na qual Alk tem a significação já indicada, que se redus por acção de sódio em amoníaco ou de di-etil-di-hidro-aluminado de sódio para se obter o derivado de fórmula (V) desejado;

- ou por acção em proporções sensivelmente estequiométricas de um alcanol contendo de 1 a 5 átomos de carbono, para se obter uma mistura de derivados de fórmula (IX) que se trata como in dicado acima para se obter o derivado de fórmula (V) desejado e de fórmula (X):

- 23 Η na qual Alk tem a significação já indicada, que se reduz com o auxílio de um boro-hidreto alcalino após acção de um halogenoformiato de alquilo para se obter o derivado de fórmula (V) desejado.

Processo de acordo com a reivindicação
6, caracterizado por a esterase de fígado de porco estar sob a forma de uma pasta de fígado de porco.

á requerente declara que o primeiro pe dido desta patente foi depositado na França em 22 de Outubro de 19S6, sob o n°· 86-14650.