PT87187B

PT87187B - Processo para a sintese da alfa-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo

Info

Publication number: PT87187B
Application number: PT87187A
Authority: PT
Inventors: Vincenzo Cannata; Giancarlo Tamerlani; Graziano Zagnoni
Original assignee: Alfa Wassermann Spa
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1988-04-07
Publication date: 1992-07-31
Also published as: NO881487L; DK189088A; CA1327048C; EP0285890A2; US5097058A; FI881611A0; IE881033L; NO168032B; DD273250A5; IL85836A; AR243158A1; PL271678A1; IT1215409B; NO168032C; DK189088D0; IT8720019A0; JPH0717592B2; ATE82566T1; KR940011907B1; DE3875996T2

Description

Antecedentes da Invenção a- (1-metil-eti.l)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo e um intermediário útil para a preparação de um fármaco gue possui actividade dilatadora das coronárias, internacionalmente conhecido como verapamil (llTU), descrito na Patente dos Estados I^idos na 3261S59.

A síntese do u-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo, está descrita em muitas patentes tais corto as Patentes dos Estados Unidos nas. 3415366, 3997608 e 4593042, a Patente Canadiana ns 986946, o Pedido de Patente Japonês não examinado na 78092732, o Pedido de Patente Europeu na 0165322 e a Patente Eungara HUT 032054.

A via mais seguida , descrita nas Paten-j tes do Canadá e cà Hungria, na P_atente dos Estados Unidos 4593042 e no Pedido de Patente Japonês não examinado, consiste na alquilação do homo-veratronitrilo por meio de um halogeneto isopropílico, na presença de diversas espécies de agentes alcalinos e em diversas solventes. Nas Patentes dos Estados Unidos n2s. 3415365 e 3997608, faz-se reagir o homo-veratronitrilo com acetona na presença de etóxido de sódio e faz-se a hidrogenação catalítica do derivado de isopropilideno resultante. Finalmente, na Publicação Europeia referida antes obtem-se o nitrilo fazendo reagir o cloreto de c-(1-metil-etil)-benzilo com cianeto de sódio.

Descrição da Invenção objectivo da presente invenção consiste num método para a síntese de a-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo de fórmula

a partir de isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno, de fórmula

II

II o qual sofre a condensação de Darzens com ura éster alquílico de ácido α-halo-acético, na presença de um alcóxido de um metal alcalino ou de uma amida de sódio ou hidreto de sódio, para proporcionar um éster a,P-epoxi de fórmula

ο / \

^{3 00}	, C CH-OOOR < 1
	1	Uii—	III
		1
₃co		CH₃

em que R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, o qual por hidrólise alcalina proporciona o sal alcalino do ácido epoxi de fórmula

ch₃

IV em que Me corresponde a um catião de metal alcalino, de preferência sódio ou potássio, o qual por descarboxilação proporciona o a-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldeído de fórmula

GH-CHO

I

CH-CHL

I ³

CH_ o qual por tratamento com hidroxil-amina proporciona a oxima correspondente de fórmula

VI a qual é desidratada, por exemplo na presença de anidrido acético e opcionalmente de acetato de potássio, para proporcio nar o desejado a-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo, de fórmula I.

processo da presente invenção pode efectuar-se sem isolamento e caracterização dos diversos intermediários das fórmulas seguintes: contudo, se desejado, também é possível efectuar separadamente os diversos passos deste processo, isolando e caracterizando os intermediários relevantes.

Os intermediários das fórmulas III, V e VI são novos e por isso constituem o objectivo adicional da presente invenção.

processo da presente invenção consiste em fazer reagir o equivalente molar de isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno, de fórmula

II com aproximadamente entre 0,5 e 5 equivalentes molares de um α-halo-ester de fórmula

Γ»ΤΗβι

x-ch₂-coor

sm que X representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro e R representa um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, de preferencia metilo, etilo ou 2-butilo, na presença de aproximadamente entre 0, 5 e 5 equivalentes molares de uma base seleccionada entre um alcóxido de um metal alcalino de fórmula

R_lo- Me⁺ VIII em que Me representa um catião de um metal alcalino, de preferencia sódio ou potássio, e R^ representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, amicia de sócio ou hidreto de sódio. zAs bases utilizadas preferencialmente são o metóxicío de sódio, terc-butóxido de potássio, 2-butóxid.o de sódio e 2-butóxido de potássio. A reacção ocorre num período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas aproximadamente, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -25°C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção. A reacção pode efectuar-se com ou sem solvente, sendo os solventes adequados os hidrocarbonetos arpmáticos, de preferência o tolueno, e os alcoóis de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou suas misturas.

éster glicídico de fórmula

III ϊ *

Λ.

que se forma durante a reacção, em que R possui a significaçãoí í anterior, não é isolado geralmente, mas transforma-se no sal alcalino do ácido epoxi de fórmula

em que Me corresponde a um catião de um metal alcalino, d.e preferência sódio ou potássio, por meio de uma hidrólise alcalina efectuada por tratamento da solução que contém o ester epoxi de fórmula III com uma base de um metal alcalino ou alcalino-terroso, de preferência hidróxido de sódio ou de potássio, durante um período de tempo compreendido aproximad.amente entre 1 e 12 horas, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção.

D_epois faz-se a descarboxilação do sal do ácido epoxi de fórmula IV a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 16 horas aproximadamente. Desta forma obtem-se o a-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldeíâo, de fórmula

V t 4F nnrr

Tratando o aldeído de Formula V com um equivalente molar de clcridrato de hidroxil-amina, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção, durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 16 horas aproximadamente, obtem-sc a oxíma correspondente de fórmula

nitrilo desejado de fórmula I obtem-se desidratando a oxima de fórmula VI.

D© acordo com o método preferido, faz-se reagir um equivalente molar de uma oxima de fórmula VI, opcionalmente dissolvido num solvente seleccionado entre ácido acético, tolueno, 2-butanol, acetonitrilo e dimetil-formamida, de preferencia em ácido acético, com aproximadamente 1 a 4 equivalentes molares de anidrido acético, opcionalmente na presença de aproximadamente 0,1 a 2 -equivalentes molares de acetato de sódio, a uma temperatura compreendida entre o

C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 48 horas aproximadamente, proporcionando o a-(l-metil-otil)-3,4-dimeto· xi-benzeno-acstonitrilo, de fórmula

suficientemente puro par- se utilizar sem purificação adicional, para a sínteso do verapamil. Contudo, ainda se pode purificar o nitrilo por cfestilação no vácuo ou por cristalização.

Num aspecto preferencial da invenção, o a-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldeído, de fórmula V, não é isolado do meio de reacção porque, na medida em que se forma por descarboxilação do sal do ácido epoxi de fórmula IV, reage com o cloridrato de hidroxil-amina, transformando-se assim directamente na oxima de fórmula VI a qual se extrai do meio de reacção através de um solvente orgânico, de preferência o tolueno.

espectro ^bH-RMN dos produtos de fórmulas III, V e VI, que são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção, efectuou-se em CDClg com um espectrometro Bruker CL.P 300, utilizando tetrametil-silano como substância de referencia. Os símbolos utilizados possuem as significações seguintes:

d = dubleto; m » multipleto; q « quarteto; s = singleto; t = tripleto.

Os exemplos seguintes constituem uma explicação da presente invenção mas não devem ser considerados com carácter limitativo.

EXEMPLO 1 éster 2-butilico do ácido 3- (3,4-dimetoxi-fenil.) -3-(1-met.il-etijjroxirano-carboxilico

Diluiram-se 31,2 g (0,15 moles) de isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno com 150 ml de tolueno, arrefeceu-se a solução para +5 C e adicionou-se 42 g (0,375 moles) de terc-butóxido de potássio. Durante 1 hora adicionou-se à mistura de reacção 53 ml (0,375 moles) de cloro-acetato de 2-bu tilo, mantendo-se a agitação a uma temperatura de + 10°C durante mais 30 minutos. Depois adicionou-se à mistura de reacção 200 ml de água e separaram-se as duas camadas. Extraiu-se a fase aquosa com 50 ml de tolueno e depois eliminou-se, tendo as fases orgânicas sido recolhidas conjuntamente, lavadas 3 vezes com 100 ml de água, desidratadas sobre sulfato de sódio anidro e finalmente filtradas sobre terra descorante. Filtrou-se o evaporador até à secura no vácuo para eliminar completamente os solventes. 0 resíduo oleoso obtido foi dissolvido em 110 ml de hexano e deixou-se cristalizar a uma temperatura baixa. Filtrou-se o precipitado obtido e lavou-se no filtro com hexano frio. 0 produto cristalizou de novo a partir dd hexano obtendo-se deste modo 24 g de éster 2-butílico do ácido 3-£3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-metil-etil(-oxirano-carboxílico, com um rendimento de 49, 6%.

Este produto apresentou pf = 36°C / / 38°C e o seu espectro apresente picos de ressonância característica para os seguintes valores de (expresso emp.p.m.): 0.6 ·* 0.76 (m, 4H); 1 (m, 7H); 1.24 * 1.40 (m, 3H); 1.97 (m, III); 3.66 (s, 1H); 3.86 (d, 6h) i 4.63 (m, IX); 6.82 (m, 3H).

EXEMPLO 2 a,- (1-metil-etil) -3,4-dimetO7j:i-benaeno-acetaldeic'o

isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno em 300 ml de tolu.no e depois arrefeceu-se a solução para +5 C e adicionou-se 84 g (0,75 moles) de terc-butóxido de potássio sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se à mistura de reacção 104,6 ml (0,75 moles) de cloro-acetato de 2-butilo, durante 1 hora, mantendo-se a temperatura entre +5°C e +10°C. D_ecorridas 4 horas com agitação à temperatura ambiente, adicioncu-se 200 ml de agua, eliminou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica 4 vezes com 100 ml de água. Depois, durante aproximadamente 1 hora adicionou-se à camada orgânica uma solução contendo 51,3 g de hidróxido de potássio a 90% (0,80 moles) em 210 ml de metanol e manteve-se tudo sob agitação durante 3 horas, a uma temperatura de 30°C aproximadamente. Depois de se adicionarem 210 ml de água fez-se a separação das fases e extraíu-se a camada orgânica novamente com 50 ml de água e depois eliminou-se. Fez-se a recolha conjunta das fases aquosas e acidificou-se para pH 4 por meio de ácido clorídrico aquoso a 32% (p/p) e aqueceu-se a mistura de reacção a 65°C aproximadamente, durante 2 horas com agitação. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente ajustou-se a mistura de reacção para pH 9 por meio de uma solução aquosa a 30% (p/p) de hidróxido de sódio e extraíu-se primeiro com 200 ml e depois com 50 ml de tolueno. Fez-se a recolha conjunta das fases orgânicas, lavou-se com 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura no vácuo.

resíduo oleoso obtido purificou-se por tratamento com n-hexano, obtendo-se 51 g de aldeído puro possuindo p.f. = 52°0/54^ C, com um rendimento teorico de 76,5?o.

Espectro H-RMNt Observaram-se picos de ressonância caracteristicos para os seguintes valores de (expressos em p.p.m.): 0.8 (d, 3H)í 1.0 (d, 3H); 2.4 (m, 1H) ,· 3.1 (g, 1H); 3.9 (s, 6H); 6.6 (d, 1H); 6.7 (q, 1E); 6.9 (d, 1H) ? 9.7 (d, 1H).

no Exemplo 2, em 180 ml de metanol, depois adicionou-se 17, 64 g (0,21 moles) de bicarbonato de sódio e finalmente adicionou-se porção a porção 14, 60 g (0, 21 moles) de cloridrato de hidroxi-amina, durante 30 minutos. Depois de se agitai durante 30 minutos adicionou-se 150 ml de tolueno e 150 ml de água e fez-se a separação das camadas. Eliminou-se a fase aquosa. Fez-se a recolha conjunta das fases de tolueno, lavou-se com 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura no vácuo. Purificou-se o resíduo oleoso por tratamento com heptano, obtendo-se 43,40 g de oxima com um rendimento de 91,4%. Uma amostra de oxima cristalizou 3 vezes a partir de tetra-cloro-etileno, apresentando pf » 89°C/91°C e um espectro que apresenta os picos de ressonância característicos para os seguintes valores de (expresso em p.p. m.): 0.8 (d, 3H); 1.01 (d, 3h); 2.07 (m, Ih); 3.04 (·£, 1H); 3.87 (2s, 6h); 6.76 (m, 3.): 7,54 (d. Hl).

EJ 10 4 q-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldoxima

Adicionou-se 20,8 g (0,10 moles) de isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno a uma suspensão contendo 37,4 g (0,33 moles) de 2-butóxido de potássio em 50 ml de tolueno e depois adicionou-se 51 ml (0,36 moles) de cloro-acetato de 2-butilo, durante 1 hora, mantendo-se a temperatura entre 20°C e 30°C.

Decorrida outra hora com agitação à tem peratura ambiente acidificou-se uma solução de 25,5 g de hidró- 11 I

xido de potássio a 90% (0,41 moles) eia 105 ml do metanol e depois manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. Seguidamente adicionou-se à mistura de reacção 150 ml de água e fez-se a separação das 2 camadas. Lavou-se a fase aquosa 2 vezes com 50 ml de tolueno e fez-se a recolha conjunta das fases orgânicas, extraíu-se com 50 ml de água e finalmente eliminou-se. I^ez-se a recolha conjunta das fases aquosas, adicionou-se 15 ml de ácido acético, aqueceu-se a 65°C e adicionou-se 6,95 g (0,10 moles) de cloridrato de hidroxil-amina dissolvido em 2Ω ml de água, durante 30 minutos. D_ecorrida 1 hora a 65°C ajustou-se o pH para 4 por meio ácido clorídrico aquoso concentrado e manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante outra hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente ajustou-se a mistura de reacção para pH 9 por meio de uma solução aquosa a 30% (p/p) dc hidróxido de sódio e extraíu-se 3 vezes com 50 ml de tolueno de cada vez. Fez-se a recolha conjunta dos extractos de tolueno contendo a oxima, lavou-se com 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura no vácuo. Tratando o resíduo oleoso com heptano obteve-se 21,6 g de oxima com um rendimento de 91% teoricamente.

S.-Lrl-bO 5 g- (l-metil~et.il)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo

Dissolveu-se 69,2 g (0,29 moles) de e-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldoxima em 150 ml de ácido acético glacial e depois adicionou-se 38,8 ml (0,41 moles) de anidrido acético.

Ocorreu uma de a temperatura ter baixado para te, reacção exotérmica e, depois o valor da temperatura ambienadicionou-se 24 g (0,29 moles) de acetato de sódio anidro e agueceu-se a mistura de reacção a uma temperatura compreendida entre 80°C e 85°C durante 5 horas. Depois evaporou-se a

mistura de reacção no vácuo, tratou-se o resíduo com 200 ml de tolueno e com 150 ml de água e ajustou-se a mistura resultante para pH 9 por meio de uma solução aquosa a 30% (p/p) de hidróxido de sódio. Fez-se a separação das camadas, e^traíu-se a fase aquosa 2 vezes com 50 ml de tolueno e depois eliminou-se, fez-se a recolha conjunta das fases de tolueno, lavou-se com 50 ml de água, desidratou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se até à secura no vácuo obtendo-se um resíduo oleoso que se purificou por destilação no vácuo? p.e. 2mmHg 147°C / 148°C.

Obteve-se 57,2 g de nitrilo puro possuindo pf = 53°C/55°C, com um rendimento teórico de 90%.

EXEMPIp 6 cc— (1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo

Colocaram-se 26 g (0,125 moles) de isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno em 100 ml <3e tolueno e depois adicioncu-se 35 g (0,31 moles) de terc-butoxido de potássio. Depois de arrefecer para -10°C adicionou-se è. mistura de reacção 33,3 ml (0,31 moles) de cloro-acetato de etilo durante 2 horas. Seguidamente aumentou-se a temperatura para o valor da temperatura ambiente e decorridas mais 2 horas adicionou-se à mistura de reacção uma solução contendo 22 g (0,35 moles) de hidróxido de potássio a 90% em 100 ml de metanol, e manteve-se a agitação durante 6 horas. Depois adicioaou-se à mistura de reacção 10 ml de ácido acético e seguidamente adicionou-se 8,68 g (0,125 moles) de cloridrato de hidroxil-amina dissolvido em 20 ml de água. Aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C durante 1 hora, depois acidificou-se para pH 4 com ácido clorídrico aquoso concentrado, manteve-se durante mais 1 hora a 60°C e finalmente adicionou-se água até à dissolução completa dos sais não dissolvidos. Fez-se a separação das camadas, extraíu-se a fase aquosa 3 vezes com 50 ml de tolueno c eleminou-se. A fase orgânica em conjunto os extractos õe tolueno, foram lavados com água, fez-se a secagem

sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se até à secura.

DissoIveu-se o resíduo oleoso em 80 ml de ácido acético glacial e, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 19,5 ml (o, 20 moles) de anidrido acético. Decorridos 30 minutos adicionou-se à mistura de reacção 10 g (0,122 moles) de acetato de sódio anidro e agueceu-se a 75°C durante 6 horas.

Evaporou-se o ácido acético no vácuo e tratou-se o resíduo com uma mistura de 100 ml de água e 100 ml de tolueno. Ajustou-se a mistura para pH 9 por meio de uma solução aquosa a 30% (p/p) de hidróxido de sódio, depois fez-se a separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 75 ml da tolueno e depois eliminou-se.

Adicionou-se à fase orgânica os extractos de tolueno e depois lavou-se 2 vezes com 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura no vácuo. 0 resíduo oleoso assim obtido foi destilado no vácuo obtendo-se 22,3 g de n.'trilo puro, com um rendimento teórico de 81,4%.

SARAPLO 7 g- (1-metil-G.til)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetonitrilo

Durante um período de 1 hora adicionou-se porção a porção 24,3 g (0,45 moles) de metoxido de sódio, a uma mistura de 20,82 g (0,10 moles) de isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno e de 48 ml (0,45 moles) de cloro-acetato de etilo, mantendo-se a temperatura a 65°C aproximadamente. Manteve-se a mistura de reacção a esta temperatura durante mais 2 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e dilniu-sa com 50 ml de tolueuo e com 100 ml de água. Fez-se a separação das camadas, eliminou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica com 50 ml de água e depois adicionou-se uma porção contendo 30,8 g (0,49 moles) da hidróxido de potássio a 90% em 150 ml da metanol. D_epois de se agitar durante 3

diluiu-se com 5o ml de água. Fez-se a separação das camadas, eliminou-se a fase orgânica e adicionou-se à fase aguosa 5 ml de ácido acético, aqueceu-se até 60 °0 e durante 30 minutos adicionou-se 6, 25 g (0,09 moles) de cloridrato de hidroxil -amina dissolvido em 15 ml de água e depois adicionou-se ácido clorídrico aquoso concentrado para proporcionar pH 6,5. Decorrida 1 hora a 65°C ajustou-se para pi- 4 com ácid.o clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura de reacção durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente diluiu-se a mistura do reacção com 50 ml de tolueno, fez-se a separação das camadas e extraíu-se a fase aquosa 3 vezes com 20 ml de tolueno e depois eleminou-se. Fez-se a recolha conjunta d.a fase orgânica eom os 3 extractos de tolueno e depois lavou-se com 50 ml de água, secou-se sobre sulfato ds sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 40 ml de ácido acético glacial e a esta solução adicionou-se porção a porção 9, 75 ml (0,10 moles) de anidrido acético e, decorridos 30 minutos, adicionou-se 6,5 g (0,8 moles) de acetato de sódio anidro. Agueceu-se a mistura de reacção a 80°C durante 6 horas e depois eliminou-se o solvente no vácuo. Tratou-se o resíduo oleoso com 75 ml de água e com 75 ml de tolueno e ajustou-se a mistura para pi» 9,0 por meio de uma solução aquosa a 30% (p/p) de hidróxido de sódio. Fez-se a separação das camadas, extraíu-se a fase aquosa 2 vezes com 25 ml de tolueno e depois eliminou-se. Fez-se a recolha conjunta da fase orgânica com os extractos de tolueno, lavou-se com 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se no vácuo.

O resíduo oleoso obtido foi destilado no vácuo à pressão de 2 ml de mercúrio, proporcionando 14,4 g de nitrilo puro com um rendimento teórico de 65,6%.

Processo para a preparação de a-(l-metil-etil)-3,4-di-metoxi-benzeno-acetonitrilo da fórmula

caracterizado por

a) fazer-se reagir o isobutiril-3,4-dimetoxi-benzeno de fórmula _τ θ α-CH-CHo

com um cí-halo ester de fórmula

(VTI) em que X representa um átomo de halogéneo e R representa um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo entre 1 e 6 átomos d' carbono, na presença de um agente alcalino seleccionado de entre um alcóxido de um metal alcalino de fórmula

RjO Me + VIII em que Me representa o catião de um metal alcalino e R^ é um radical alcalino, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, amida de sódio ou hidreto de sódio, opcionalmente na presença de um solvente seleccionado de entre ura

- 16 .Μ**™**»¹

hidrocarboneto aromático ou um álcool, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou suas misturas, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas aproximadamente a uma temperatura compreendida entre -25°C e a tempe ratura de ebulição da mistura da reacção.

b) submeter-se o ester glicídico resultante de fórmula

i

III em que R tem a significação anterior, a uma hidrólise alcalina a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de ebulição da mistura de reaccão, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 12 horas aproximadamente, para se obter um sal alcalino do epoxi-ácido de fórmula

O

•4* . . ~ i em que Me tem a significação anterior;

c) descarboxilar-se o composto de fórmula IV, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°G e a temperatura de ebulição da mistura de reacção durante um periodo de tempo compreendido entre 1 a 15 horas aproximadamente, para se obter o o,- (l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benaeno- 17 -

-acetaldeído de fórmula

tratar-se o referido aldeído de fórmula V com cloridrato de hidroxilamina a uma temperatura compre.ndida entre cerca de O°C e a temperatura de ebulição da mistura de ' reacção durante um período de tempo compreendido entre 15 e 16 horas aproximadamente para se obter o u-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldoxima de fórmula

VI

e) desidratar-se a referida oxima de fórmula VI para se obter o nitrilo desejado ds fórmula I.

Claims

1, ril-3#4-dimetoxi-benzeno de fórmula II# acordo com a reivindicação isobuti5 equivafórmula VIJ

Processo de caracterizado por se utilizar# para cada mola de desde 0# 5 a lentes molares aproximaâamente de um u-haloester de e desde 0,5 a 5 equivalentes molares aproximadamente de uma base seleccionada de entre um alcoxido alcalino de fórmula VIII, amida ou hidreto de sódio.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o cc-haloester de fórmula VII ser seleccionado de entre cloro-acetato de metilo, cloro-acetato de etilo e cloro-acetato de 2-butilo.

_ 4â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o alcoxido de fórmula VIII ser seleccionado de entre metoxido de sódio, 2-butoxido de potássio, 2-butoxido de sódio s terc-butoxid.o potássio.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente utilizado para se obter o ester glicídico de fórmula III ser o tolueno.

P_rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a desidratação ter lugar com anifrido acético, opcionalmente em presença de acetato de sódio e de um solvente seleccionado de entre ácido acético, tolueno, 2-butanol, acotonitrilo e di-metil-formamida, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de dà.ulição da mistura da reacção durante um período de tempo compreen dido entre 1 e 48 horas aproximadamente.

Processo de acordo com a reivindicação

6, caracterizado pelo solvente utilizado para a desidratação da oxima de fórmula VI ser ácido acético.

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por para cada equivalente molar de oxima de fórmula VI, se utilizar de 1 a 4 equivalentes molares aproximadamente de ácido acético.

A recfuerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itália em 8 de Abril de 1878, sob o ns. 20019 A/87.

Lisboa, 7 de Abril de 1983 * --ί,Μ- V * .DA Cí“ (1·—ϊ·*ώΤΙ .Ιι—ώ'χ'ϊι»)—3, 4—.^:JÃrJi‘iO.-i.x—

A invenção refere-se a um processo para a preparação de u-(l-metil-etil)-3,4-di-metoxi-benzeno-aceto«nitrilo da fórmula

a) fazer-se reagir o isobutiril-3, 4-dimetoxi-benzeno de fórmula

II com um α-haloester de fórmula

X-OH₂~OOOR na presença de um agente alcalino seleccionado entre ura alcoxilato de um metal alcalino de fórmula

4*

R-jO Ae (vm) opcionalmente na presença de um solvente seleccionado de entre um hidrocarboneto aromático ou um álcool, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos da carbono,ou suas misturas, durante um período de tempo compreendido entre 1 a 24 horas aproximadamente a uma temperatura compreendida entre -25°C e a temperatu4* ra da ebulição da mistura da reacção.

b) submeter-se o éster glicídico resultante de fórmula /\ a uma hidrólise alcalina a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de ebulição da mistura da reacção, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 12 horas aproximadamente, para se obter um sal alcalino do epóxi-ácido de fórmula o

c) descarboxilar-se o composto de fórmula IV, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção durante um período de tempo compreendido entre 1 e 16 horas aproximadamente, para se obter o «-(l-metil-etiD-S^-dimetoxi-benzeno-acetaldeído de fórmula

V tratar-se o referido aldeído de fórmula V com cloridrato de hidroxilamina a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção durante um período de tempo compreendido entre 15 e 16 horas aproximadamente para se obter o ct-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldoxima de fórmula desidratar-se a referida oxima de fórmula 71 para se obter o nitrilo desejado de fórmula I.