PT85607B

PT85607B - Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios de dihidropiridina

Info

Publication number: PT85607B
Application number: PT85607A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Kenneth Richardson; Kelvin Cooper; Michael John Parry
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1987-08-27
Publication date: 1990-05-31
Also published as: IL83681A0; US4788205A; DK450687D0; PL267485A1; EP0258033B1; PT85607A; CN87106032A; FI873725A0; HUT45047A; DD262023A5; ZA876437B; EP0258033A3; FI873725A7; AU7767887A; JPS6363661A; NO873650D0; KR880002829A; GB8620880D0; DK450687A; NO873650L

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE AGENTES ΑΝΤΙ-ALÉRGICOS Ε ΑΝΤΙ -INFLAMATÓRIOS DE DIHIDROPIRIDINA

em que

R é fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de nitro, halo, alquilo C^C^, alcoxi CpC^, aril(alcoxi C^-C^), tioalquilo CpC₄, a 1 qui 1 (C-C) sulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano;

?

R e R são cada um independentemente H ou alquilo CpCg, ou os dois grupos podem ser ligados juntamente para formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo, pirroH dinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-piperazinilo-substituído, sendo o referido substituinte um alquilo

Cj-C^, alcanoílo C₂-C₄ ou piridilo; ou R é H ou alquilo C.]-C₄ e R¹ é cicloalquilo Cg-C?, arilo, indanilo ou hetero^ rilo, ou um grupo alquilo CpC^ substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C3, alcoxicarbonilo arilo ou heteroarilo;

R é alquilo C^-C₆; Y é um grupo alquileno de 2 a 8 atomos de carbono que pode ser de cadeia principal ou de cadeia ramificada contendo pelo menos dois átomos de carbono na cadeia ligando X ao átomo de oxigénio;

X é 1-imidazolilo substituído facultativamente com 1 a 3 substituintes que podem ser grupos alquilo C^-C^ ou átomos halo, ou em que as posições 4 e 5 podem ser ligadas por -(CH₂) onde p é 3 ou 4, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são antagonistas de PAF e são úteis no tratamento de condições alérgicas, inflamatórias e hipersecretoras.

processo é caracterizado por se fazer reagir por exemplo um composto de formula

com uma diona de fórmula

II c o

C -R⁴ seguida por adição de um animal de formula R^CN(NH₉)₉ em

5 *~ que cada R e R é alquilo

Este invento refere-se às dihidropiridinas, especificamente a certas 4-ari1-5-carbamoí1-1,4

-dihidropiridinas que são úteis no tratamento de condições alértgicas e inflamatórias em seres humanos e animais.

Tem sido descrito anteriormente um numero de 1,4-dihidropiridinas como agentes anti-isquémicos e anti-hipertensos. Estes compostos são capazes de inibir o movimento de cálcio nas células e são assim activos no tratamento ou prevenção de varias condições cardíacas ou como agentes anti-hipertensos. (ver por exemplo EP-A-100189) Contudo,os compostos do presente invento são antagonistas potentes e selectivos do factor de activação das plaquetas e como tal têm utilidade clinica em muitas áreas diferentes nomeadamente para tratamento de condições alérgicas e inflamatórias tais como asma e artrite, respectivamente.

factor de activação de plaquetas (FAP) 1-0-alqui1-2-aceti1-sin-gl iceri1-3-fosforilcol ina é um éter fosfolipídico cuja estrutura foi primeiro elucidada em 1979. E produzido por, libertado de e interactua com muitas células pro-inf1amatórias, plaquetas e rins. Em adição â potente actividade de agregação de plaquetas, PAF exibe um largo espectro de actividades biológicas obtido gradualmente quer directamente quer na libertação de outros mediadores poderosos tais como tromboxano A? ou os leucotrie nos. In vitro, PAF estimula o movimento e agregação de neutrófilos e a sua libertação de enzimas prejudiciais aos tecidos e radicais de oxigénio. Estas actividades contribuem para acções de PAF in vivo consistente com ele representado um papel significativo em respostas inflamatórias e alérgicas. Assim, o PAF intradérmico tem demonstrado induzir uma resposta inflamatória, com dores associadas, acumulação de células inflamatórias e aumento de permeabilidade vascular, comparáveis com a reacção alérgica da pele seguindo-se exposição a alergias. Analogamente, a bronqueoconstrição aguda e as reacções inflamatórias crónicas podem ser imitadas por administração intratraqueal de PAF. De acordo com agentes que antagonizam as acções de PAF e, consequentemente também previnem libertação de mediador por PAF, terão utilidade clinica no tratamento de uma grande variedade de condições alérgicas, inflamatorias e hipersecretoras tais como asma, rinite, bronquite e urticaria.

Em adição ao que foi atrás apreseri tado, tem sido implicado como sendo envolvido num grande numero de outras condições médicas. Assim, em choque circulatório, que é caracterizado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar e aumento de permeabilidade vascular do pulmão, os sintomas podem ser imitados por infusão de PAF. Isto associado à evidencia demonstrou que a circulação de niveis de PAF aumentados por infusão de endotoxina indicam que PAF e um mediador principal em certas formas de choque.

_ 1

A infusão intravenosa de PAF em doses de 20-200 pmol kg _ -ι min em ratos resulta na formação de erosões com hemorragia extensiva na mucosa gástrica e assim o PAF é o ulcerogene gástrico mais potente já descrito cuja libertação endógena serve de base ou contribui para certas formas de ulceração gástrica. A psoriase é uma doença inflamatória e prolifera tiva caracterizada por lesões da pele. 0 PAF é pro-inflama' torio e tem sido isolado da escala lesionada de doentes psoriáticos que indicam que o PAF tem um papel importante na doença de psoriase. E finalmente, aumentando a evidencia de suportes de um papel patofisiológico potencial para o PAF em doenças cardiovasculares. Assim, estudos recentes em doentes de angina mostram que o PAF é libertado durante o passo atrial. A injecção de PAF intracoronária em porcos induz uma diminuição prolongada no fluxo coronário e em corações de porquinhos da índia induz alteração regional e isqjemia. Assim os compostos do invento podem ser de valor no tratameji to de qualquer destas condições.

De acordo com o presente invento são obtidos os compostos da fórmula

em que

R é fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de nitro, halo, alquilo C^-C^, alcoxi Cj-C₄, aril (alcoxi C^-C^), tioalquilo C^C^, alquil (C^-C^) sulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano;

2

R e R são cada um independentemente H ou alquilo C^-Cg, ou os dois grupos podem ser ligados juntamente para formar com o átomos de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-(substituído)-piperazinilo, sendo o referido substituinte alquilo C^C₄, alcanoílo C₂ ^C4 ^ou Pi^idilo;

ou

1

R é H ou alquilo C^-C^ e R é um grupo cicloalquilo C^-C?, arilo, indanilo ou heteroarilo, ou um grupo alquilo C^-C^ substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de cicloalquilo C₃-C₇, alcoxi (C^-C^) carbonilo, arilo e heteroarilo;

é alquilo C^-Cg;

Y é um grupo alquileno de 2 a 8 átomos de carbono que pode ser de cadeia principal ou ramificada contendo pelo menos 2 átomos de carbono na cadeia que liga X ao átomo de oxigénio;

X ê 1-imidazolilo substituído facultativamente com 1 a 3 substituintes que podem ser grupos alquilo C^-C^ ou átomos halo, ou em que as posições 4 e 5 podem ser ligadas por ~(CH₂)_p- onde p é 3 ou 4, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Nas definições aqui dadas, o termo halo representa fluor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia principal ou ramificada.

Arilo usado em conjunção com R e R^ representa fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, trifluorometilo, alquilo C^C^, hidroxi, alcoxi C^C^ (alcoxi C^C^ carbonilo, sulfamoílo e CN.

Heteroarilo usado em conjunção com R¹ representa um grupo heterocíclico aromatico de 5-

6-membros que pode conter um ou mais átomos de 0, S ou N como heteroãtomos e que pode ser ligado facultativamente a um anel de benzeno e que pode ser substituído facultativamen te no anel heterocíclico ou no anel benzeno condensado, por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo

CpC^, alcoxi C^-C^ e halo.

Exemplos de grupos heteroarilo adequados incluem piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadaiazolilo e oxazolilo, qualquer dos quais pode ser benzo condensado facultativamente ou substituída por alquilo C^-C^, alcoxi C.1-C4 ou halo. Assim exemplos particulares de R^ como heteroarilo incluem pirid-2-ilo, 4- e 6-metil-pirid-2ilo, tiazol-2-ilo, 4- e 5-meti1-tiazol-2-ilo, 5-metil-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-oxadiazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, benzotiazol-2-ilo, 5-etoxi-benzotiazol-2-ilo, e 3-quinolilo.

Em aspectos preferidos do invento R ê 2-clorofenilo, Y é -(Cl·^)- e R³ é etilo. X é de preferencia 2,4,5-trimeti1-1-imidazolilo.

1 R é de preferencia H e R ê t-butilo 6-metil-pirid-2-ilo, pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo ou benzotiazol-2-ilo.

Compostos individuais particularmente preferidos do invento incluem 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-metil-5-(N-t-butilcarbamoí1)-2-/“2-(2,4,5,-tr£ meti 1imidazol-1-i1)etoximeti17-1,4-dihidropiridina e 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-metil-5-/“N-)6-meti1-pirid-2-i1)carbamoí17-2-/”2-(2,4,5-trimeti 1imidazol-1-i1)etoximeti 17-1 ,4-dihidropiridina.

Os compostos de fórmula (I) contêm pelo menos um centro assimétrico e existem sob a forma de um ou mais pares de enantiómeros. Estes pares ou isomeros individuais podem ser separáveis por métodos fisicos, por exemplo, pro cristalização fraccionada ou por cromatogra fia dos compostos semelhantes ou de um seu sal ou derivado invento inclui todos os enantiómeros quer separados ou não.

Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de formula (I) que formam tais sais são os formados a partir de ácidos que formam sais de adição ácida não-toxicos, por exemplo os sais de cloreto, brometo, sulfato ou bisulfato, fosfato ou fosfato acido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, rnale^ to, succinato ou de tartarato.

Os compostos de formula I podem ser obtidos por um número de processos diferentes de acordo com o invento:

(a) Num processo os compostos são obtidos pela sintese de Hantzsch, de acordo com o seguinte esquema reaccional:

ο

+ RCHO +

em que

3

R, R , R , R , Y e X são como anteriormente definido.

Num processo típico, o cetoéster (III) e o aldeído são aquecidos sob refluxo num solvente orgânico adequado, por exemplo um alcanol C^-C₄ tal como etanol, durante cerca de 15 minutos, e depois é adicionado o amino-crotonamida (II).

Alternativamente, o amino-crotonamida (II), o cetoéster ‘(III) e o aldeído podem ser aquecidos juntamente no solvente. De preferencia, ê adicionado uma pequena quantidade de um ácido alcanôico inferior tal como ácido acético para neutralizar a solução. A solução resultante pode ser depois aquecida entre 60°C-130°C, de preferencia sob refluxo, até a reacção estar essencialmente completa, tipicamente em 24 horas ou menos. 0 produto da formula (I) pode ser depois isolado e purificado por processo;

convencionais, por exemplo, por partição, recristalização ou por cromatografia.

Os cetoésteres (III) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos analogos aos descritos anteriormente, tal como o método descrito na Patente Europeia 100189 que é essencialmente o método de Troostwijk e Kellogg, J. C. S. Chem. Comm., 1977, página 932, ou como descrito nas Preparações aqui posteriormente. Analogamente as amino-crotonamidas (II) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparadas por processos convencionais, por exemplo a partir da cetoamida, por reacção com aménia. Também os aldeídos RCHO são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos de acordo com literatura anterior.

(b) Num processo alternativo, os compostos de fórmula (I) em X é 1-imidazolilo substituído por grupos alquilo C^-C^ são preparados a partir de uma amina da fórmula:

(IV)

^{11 11} 4 por reacção com uma diona de formula R - C - C - R seguidp por adição de um animal de formula R CH(NH_?)_? em

5 , ^{C C} .

que cada R e R é alquilo C^-C^ína pratica, estes animais existem como trímeros).

A reacção ê tipicamente realizada por adição de excesso da diona a uma solução arrefecida da amina (IV) num solvente orgânico, por exemplo metanol, e apôs uma ou duas horas é adicionado o animal por exemplo trímero acetaldeído amónia. A reacção está geralmente completa dentro de varias horas e o produto é depois isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo por comatografia.

As aminas iniciais de formula IV são preparadas por métodos convencionais, por exemplo, pela síntese de Hantzsch descrita em (a) mas usando o composto de formula (III) em que X é azido. 0 produto é depois reduzido por hidrogenação catalítica para dar a amina (IV).

A actividade dos compostos do invento é mostrada pela sua capacidade para inibir a actividade de agregação de plaquetas de PAF in vitro . Os testes são realizados como se segue:

São tomadas amostras de sangue de coelho ou humano em volume de 0,1 tampão ácido tetra-acetico etilenodiamina disôdico e as amostras centrifugadas durante 15 minutos para se obter plasma rico em plaquetas. 0 plasma é depois centrifugado para dar uma pastilha de plaquetas que é lavada com uma solução tampão (4 mM KH₂P0₄), (6mM Na₂HP0^, 100 mM de NaCl, 0,1% de glucose e 0,1% de soro

-13de albumina bovino, pH de 7,25) e finalmente suspenso outra vez em solução tampão até uma concentração de 2 χ 10 plaquetas/ml. Uma amostra (0,5 ml) é pre-incubada com agitação durante dois minutos a 37°C num agregômetro de Paton, quer como o veiculo só, ou quer com veículo contendo o composto particular sob teste. E adicionado PAF a uma concentração suficiente para dar uma resposta de agregação máxima

-8 -9 na ausência do composto teste ( de 10 a 10 molar) e a agregação de plaquetas é medida seguindo o aumento na trans missão de luz da solução. A experiência é repetida na presença do composto teste para uma grama de concentração e concentrações do composto necessário para reduzir a resposta para 50% do seu valor máximo ê registada como o valor

A actividade dos compostos de formula (I) também é demonstrada in vivo pela sua capacidade para proteger os ratos do efeito letal de uma injecção de pAF. E injectado (0,2 ml) uma mistura de PAF (50 ug/kg) e DL-propanol (5 mg/kg) em 0,9% peso/v de cloreto de sódio através de uma veia de cauda do rato. Os compostos em teste são injectados na veia de cauda imediatamente antes da injecção de PAF/propanol ou administrados oralmente por sondagem duas horas mais cedo. Os compostos são testados em várias doses em grupos de 5 ratos e a dose que reduz a mortalidade em 50% é registada como o valor ΡΟ^θ.

Os compostos também são testados pela sua capacidade para reduzir a broncoconstrição induzida por PAF em porquinhos da índia anestesiados. Neste teste sao calculados a resistência a uma corrente de ar e a capacidade dinâmica dos pulmões a partir de registos de fluxo de ar e pressão transpleural e cálculo de volume tidal (do ar da respiração). A broncoconstrição induzida por PAF (100 mg/kg) é determinada. Uma hora depois a dose inicial de PAF do composto em teste é administrada e foi repetido o desafio de PAF. A capacidade do composto para reduzir o efeito broncoconstritor de PAF é calculada como uma razão.

Para uso terapêutico, os compostos da formula (I) serão em geral administrados em mistura com um veiculo farmacêutico seleccionado com respeito à via de administração pretendida e prática farmacêutica vulgar. Por exemplo, podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose,, ou em cápsulas ou óvulos quer só quer em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes.

Podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parenteral, são melhor usados na forma de uma solução aquosa esterilizada que podem conter outras substancias, por exemplo, suficiente sais ou glucose para tornar a solução isotônica com o sangue

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profiláctico de condiçõeq alérgicas bronquiais e artrite, as dosagens orais dos compostos serão em geral da gama de 2-1000 mg por dia para um doente adulto de peso médio (70 kg). Assim para um doente adulto tipico os comprimidos individuais ou cápsulas contêm de 1 a 500 mg de composto activo num veiculo ou excipiente farmaceuticameii te aceitável. As dosagens para adminsitração intravenosa estarão tipicamente dentro da gama de 1 a 10 mg por dose simples como necessário.

Para o tratamento de condições alérgicas e hiper-reactivas bronquiais, a inalação através de um nebulisador ou aerosol pode ser a via de administração do composto do composto preferida. Os níveis da dose por esta via estarão dentro da gama de 0,1 a 50 mg por dose única, como necessário.

Na pratica, o médico determinará a dosagem actual que será mais adequada para um doente individual e variará com a idade, peso e resposta do doente particular. As dosagens anteriores são exemplos do caso médio, mas podem ser, evidentemente, exemplos individuais onde gamas de dosagem superiores ou inferiores se justifiquem, e tais estão dentro do âmbito deste invento.

Assim, num outro aspecto do inven to providencia-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

invento inclui também um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em medicina, em particular no tratamento de condições alérgicas e inflamatórias num ser humano.

A preparação dos compostos do invento é também ilustrado pelos Exemplos seguintes.

-16Exemplo 1

4-(2-clorofeni1)-3-metoxicarboni1-6-meti1-5-(N-fenilcarbamoíl)-2-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoximeti 17-1,4-dihidropirídina

Foi dissolvido N-feni1-3-cetobutanamida (0,35 g, 2,0 mole) em amónia etanólica (15 ml, 0,105 M) e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi evaporada para dar N-feni1-3-aminocrotonamida que foi usado directamente. 0 resíduo impuro foi dissol vido em etanol (30 ml) e foram a adicionados 2-clorobenzaldeido (0,28g, 2 mmole) e 4-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1i1)-etoxi7-3-cetobutanoato de metilo (0,53 g, 2mmole ). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 8 horas, depois arrefecida e a solução foi evaporada atê à secura, sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em silica eluindo com acetato de etilo contendo um aumento em proporção até 10% de dietílamina.

As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto indicado

em título (0,56 g, 51%), ponto	de fusão :	135-140°C.
Valores Encontrados:
C 65,06;	H 6,14;	N 9,86.
C3OH33CIN4O4.1/2H₂0 equivale	a
C 65,09;	H 6,10;	N 10,12%.

Os compostos seguintes foram prep_a rados pelo método do Exemplo 1 usando como materiais iniciais o N-substituído-3-cetobutanamida, 2-clorobenzaldeído e 4-/'2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)etoxi7-3-cetobutanoato de etilo apropriado:

Exemplos 2-27

:Exemplo ' No.	R¹	R²	Lf. °c	i (Analise (em %) Valores teoricos entre parêntesis C Ή N
2	c	—	H	137- 144	65,85 7,45 9,72 (65,48 7,26 9,84)
3		H	113- 124	64,97 7,56 9,62 (64,90 7,49 9,46)
4	(CH ) ₃C-	H	125- 132	64,07 7,19 10,05 (64,13 7,24 10.32
5	c	0λ~	H	225 (ãec)	61,73 5,64 10,90 * (61,99 5,-ι9 11,30)
6	0	s	H	a/160	63_f78 6,30 12,13 (63,89 6,03 12,42)
I } í	í	CH_		H	90- 3C	63,52 6,0- 11,85 (63.42 6.25 11.93) ’ , i
8		0	H	110- 115	íí 18 í OC 1 1 Qi '-‘‘t-- ^Di~- -r· (64,30 6,23 12,11) !
9 •	> H.C	S o	H 1	170 (d’èo	58,89 5,87 11,94 . (58,72 5,95 J.1,81)

* i

...... iLemplo No.	R¹	R²	-*—,— P.F. 'c	Analise % Valores teoricos entre parêntesis) C H N
10		H	140- 150	61,06 5,85 10,32 (61,46 5,77 10,54)
11	X	o	H	120- 125	59,72 6,15 11,42 (59,34 6,10 11,62)
12	N—N. Λ Λ H₃C	H	176- 183	57,18 5,60 14,09 (57,43 5,64 14,36)
13		ÍX,.	H	~217	64.26 6,30 11,97 (64,35 6,23 12.11)
14	C„H_- 2 5	^C2^H5	gçíma 7	62.03 7_ί19 9,78 (62.'θ7 7.36 9.98) 1 l 1
15	L	H	> ¹ 7 120	60,38 5,46 11,35 (60,20 5,5o 11,~Cj
16	/3 H-.C ^x O^Z	H	160	60,09 6,15 11,60 (59,89 6,15 12,0a)

Exemplo No.	R¹	R²	———r—- P.F. ' °C	ANALISE °/> Valores teoricos entre parêntesis C H N . ·
17	UI ^s ch₂-	H	156- 164	61,45 6.04 9,44 (61,79 6^05 9(61)
18		H	i 65- 70	66,05 6.78 9,38 , (65,74 6,65 9,02)
19		H	56- 64	65,60 6,92 9,74 (65,74 6,65 9,02)
20	O	H	96- 98	64,93 7,74 9.06 . , (64,90 7,49 9,46)
21		H	espuma 65,24 6,91 9,54 . P.F. '(65,06 6,78 9.20) ’ <30 b
^: co	H	1 102- 65,77 5,94 10,68 _z„_x 109 (65,95 6,06 10_r88)^U‘
i ?°·Α^Η5	H 1	66-7 64,23 6.68 ' 8,80 (64,75 6,'37 8,63)
___CH 24 /O C /-^2- N	i t 1 H	90- 61,59 6,36 14,00 ’96 (62,01 6,42 14^46)

(1) Hidratado (2) Semi-hidratado (3) Solvatado com 1/3 de àcetato de etilo.

+-> c φ

' . ω

Ll ⁰

o i—H

CL E

Φ o x z:

LU-UO CM

ιη

Ο kO ο

Ο Μ r-4 ι—I γ~4 kO ΟΊ ΓkO

Ο \Ο kO Ο

Ο Ή

MD >43

CO cn

I oo

kO Ol

ζ~\ «Ή r-i <r mo

m tn m m

VD kD r-4 O\ k0 rH co co MD kO uo oo

I o co

r->

cm +->

Φ

Ό

O Ό rO -P ίϋ u *o • r-< JZ

* i

-22Exemplo 28

4-(2-clorofeni1)-3-isopropoxicarbonil-5-(N-pirid-2-i1-carba moí 1)-2-/2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)-etoximeti17-1,4dihidropiridina processo do Exemplo 1 foi segin do mas usando como materiais iniciais N-(pirid-2-i1)-3-ceto butanamida (0,18g), 2-clorobenzaldeído (0,15 g) e 4-/“2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)etoxi7-3-cetobutanoato de iso propilo (0,3 g). 0 produto foi isolado sob a forma de um sólido branco seguindo-se a cromatografia em silica (0,105 g, 18%), p.f. 180-182°C.

Valores	Encontrados:
	C 64,25;	H 6,31 N 12,08.
Valores	teoricos para	^C31^H36^C1N5°4

C 64,42;

H 6,23;

N 12,12%

-23Exemplos 29-32

Os compostos seguintes foram preparados pelo processo do Exemplo 28 usando N-(6-m-metilpirid-2-i1)-3-cetobutanamida, 2-clorobenzaldeído e o cetoester apropriado de fórmula (III).

1 Éxemplo No.	R³	P.F. °C	ANALISE (EM %)
Valores teoricos parêntesis *	entre N
c	H
29	-C(CHj)₃	90-93	65.69 (65,39	6,67 6,67	11,50 11,55)
30	-CH„CH_nOCH_nCH₃	goma	61,36 (61,06	6.65 6.63	11.. 05 10,79)
31	-(ch,)₂ch₃	100-104	64,03 (63,94	6,17 6,54	11.68
32	-(ch₂)₄ch₃	83-87	64,39 (64^43	6,63 6_f 72	n °7 b;38⁽²⁾

(1) 1,5 Hidratado (2) Semi-hidratado

-25Exemplos 33-40

Os compostos seguintes foram pre parados pelo processo do Exemplo 1, usando como materiais iniciais a N-substituída-3-cetobutanamida, 4-/“2-(2,4,5trimeti 1 imidazol-1-i 1 )etoxi,⁷-3-cetobutanoato de etilo e o derivado benzaldeído substituído apropriado:

Exemplo ) No.	R	R¹	l P.F. ’c	ANALISE (EM %) Calores teoricos entre parêntesis C Η N
33		O	175— 130	64_;10 6_r32 12,12 (53,,88 6),28 12,42) j i
J-*		ΓΧ \ /	2. c o^-· ·» 'n 4. t -j	i 1 1 1 54,90 ó\|1$ L2,5ó (64.73 6.34 12.53'
35	—«T— (J	o I	135— 190	^ó-\|^;s V^a ía? τη 5 ”3 '¹ 7ⁿ'i

! Exemplo - No.	X	a¹	^! P.F. '’C	ANALISE (EM %) Valores teoricos en- tre parêntesis C Η N·
36	Cl Zv \=/	*· 0-/	196 (dec)	61,44 5,71 11,46 (61,53 5,57 11/21)
37		ôc>	²¹³ í (dec) i	63,42 5,30 11,72 (63,67 5,68 11,60)
38		FF J	191- 195	63,93 ó,09 12,10 (64,24 6,09 12,08)
39			170- 176	66,42 6,36 12.04 rn (66,49 6,34 12,12)
40	fj-'	„Χλ	102- 108	67,23 7,i3 11,97 <67,30 7,10 12,26)-~⁾

28Exemplos 41-46

Os compostos seguintes foram pre parados pelo processo do Exemplo 1 usando como materiais iniciais N-(2-tiazolil)-3-cetobutanamida, 2-clorobenzalde.í do e o cetoéster apropriado de formula III

f ' ” 'i Exemplo i _ν_χ No. ! i	• P.F. ^JC	--------------------1 ANALISE (EM %) VALORES TEORICOS EN TRE PARÊNTESIS) C H 'J !
—»Σι'·—< £1 _ í A 41 : -€?:_n-CH-CH^-N M : ’ -\=/	: H5- 150	59,36 6,13 12,- (59,00 5,62 12^29) (
Λ 4 «	CH ^{1 ;} A -CH^-CH-N N *“ \ / \ / H-jC	1, ? 138- 57,56 5f64 11_f 139 (57,76 6,09 11,4ó)
43	^‘-5 ^‘-5 ι A -CH_?-C-N n *“3	í 1 « i 167- 1 ^Ί * π i	58,82 5,72 12 06 (59,00 5,62 12,29)
44	/-WT-r ----, '-n, 1 ³ Γ^J -cs_n-cs- >r ' \ / . J 'a — -i — W·· a	! 151- 163	62,49 6,28 11,65 (62,50 ó,5ó 11,-.53) (1)
45	A³ - 'CH ' — 'l\ o ^u -^Ί~’õ	143- 144	63,99 6,00 12,47 (64,16 6,18 11,70} (2)
46	ΣΗ -cs,; ^s^Si ’.\H·	193- 194	54 97 4,49 11,33 (3^+,/6 4, /2 -1,-^1) / O X 1

Exemplo 47

4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-5-/1-(4-metilpiperazini1)carboni 17-6-meti l-2-/“2-(2,4,5-trinieti 1 ímidazol-1-í 1 )-etoxi_ meti 17-1,4-dihidropiridina

Foi adicionado 2,3-butanodiona (420 ul, 4,8 mmole) sob azoto a uma solução arrefecida a -10°C de 2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarboni1-5-/“1-(4-metilpiperazini1)-carboni17-6-meti 1-1,4dihidropiridina (0,57 g, 1,2 mmole) em metanol (5 ml). A solução foi agitada a -5 + 5°C durante 1 hora e meia e foi depois adicionado trímero acetaldeído amónia (0,65 g, 5,54 mmole) a -10°C e a mistura foi deixada em repouso a 4°C durante 15 horas. Foi depois adicionado hidróxido de amónio (2 ml, 0,88) à solução que foi diluída subsequentemente com acetato de etilo (50 ml), lavado com âgua (50 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi submetido a cromatografia flash em sílica eluindo com 5% de dietilamina em acetato de etilo para dar uma goma que foi triturada com n-pentano para dar o produto indicado em título sob a forma de um sólido branco (0,2 g, 30%). P.F. 80°C.

Valores Encontrados:

C 62,53; H 7,12; N 11,92.

Valores Calculados para C^qH^qCÍN^O^. 1/211^0

C 62,22; H 7,14;. N 12,09%.

Exemplos 48-53

Os compostos seguintes foram preparados pelo método do Exemplo 47 começando com a amina apropriada de fórmula IV.

2' 2

—j----------: Exemplo No.	R¹	— P.F. °c	ANALISE (EM %) Valores teoricos en_ tre parêntesis C H N
48	o-	176- 180	64,49 6,60 9,82 (64,09 6,42 9,64)
49	H	goma	55,20 6,44 10,02 (55,50 6,04 9,96)
50	CH CH-	y goma	62,21 7,36 11,65 (62,56 7,22 11,72)
51	<^^-^Oa2-	goma	65,57 6,30 9,54 (65.63 6,53 9,57)
52	^CH3	148- 152	61,08 6.99 10,89 (61123 6,72 10.98)
ΞΞ	cz	~ 147	57.79 6,50 11,95 (58^07 5,74 12,09)

-33PREPARAÇÃO DE MATERIAIS INICIAIS

1. Preparação de N-substituído-3-cetobutanamidas

A uma solução de 2-amino-4,5-dimetiltiazole (0,05 mole) em 30 ml de tolueno, arrefecida em gelo foi adicionado diceteno (0,05 mole) a uma velocj_ dade tal que a temperatura não suba acima de 20°C.

Quando a adição estava comple ta a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada até à secura para dar N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-cetobutanamida (4,1 g), Rf (silica; (1:19) de dietilamina/acetato de etilo) 0,47; p.f. de 191-3°C.

Foram preparados analogamente:

N-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cetobutanamida,

p.f. de 178-180°C, Rf=0,35 (silica; (1,19) de dietilamina/ acetato de etilo).

N-(2-Piridilmeti1)-3-cetobutanamida(óleo), Rf=0,39 (silica; (1:19) de dietilamina/acetato de etilo).

N-(4-2-Metilpiperazin-1 - i 1)-3-cetobutanamida (ôleo), Rf=0,2 (silica, dietilamina/acetato de etilo).

Em cada caso a reacção com amónia etanólica como descrito no Exemplo 1 dá a aminocroto namida de fórmula II que foi usada directamente para preparar os compostos de formula (I).

Foram preparados outros materiais iniciais N-substituído-3-ceto-butanamida para os Exemplos 2 a 27 de uma forma semelhante a partir da amina apropriada.

2. Preparação de cetoésteres (fórmula III)

1. 4-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoxi 7-3-cetobutanoa^ to de etilo.

Foi lavado hidróxido de sodio (80% de dispersão em óleo) (3,3 g) com hexano, suspenso em 30 ml de tetra-hidrofurano seco e submetido a ultrasons com

8,2 g de 2-meti1imidazole até não haver libertação de gás.

Foi adicionado 19,5 g de etil-2-bromoisobutirato de/em 10 ml de tetra-hidrofurano seco e a suspensão foi submetida a ultrasons durante mais 4 horas.

-35Foi adicionado gota a gota 1 ml de metanol, a suspensão foi filtrada através de Solka Flok (celulose de madeira purificada fibrosa) e os solventes foram removidos sob vacuo. 0 produto impuro foi dissol^ vido em 150 ml de diclorometano, lavado com 50 ml de salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob vacuo para dar 2-metil-3-(2-meti1imidazol-1-i1)propanoato de etilo, sob a forma de uma espuma (8,6 g, 44%).

produto foi dissolvido em 40ml de tetra-hidrofurano e adicionado com agitação a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,6 g) em 10 ml de tetra-hidrofurano.

A mistura foi refluxada durante 3 horas e arrefecida atê 0°C. Foi adicionado gota a gota 5 ml de água com agitação vigorosa seguido por 2 ml de hidroxido de sodio a 15% e uma quantidade adicional de água de 10 ml. A mistura foi filtrada através de Solka Flok e os solventes foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura, a fase organica seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob vácuo para dar 2-meti1-3-(2-meti1imidazol 1-il) propanol, sob a forma de uma espuma (6,5 g, 97%). Fez-se reagir este produto com 4-cloroacetoacetato de etilo (6,9 g) seguindo o método descrito atrás em 1. para dar o produto indicado em título, sob a forma de um óleo verme lho (1,5 g, 12%).

Espectro de RMN CDC1₃:d 0,98 (d, J=6Hz, 3H); 1,30 (t, J=6Hz,

3H); 2,18 (m, 1H); 2,39 (s, 3H), 3,36 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,72 (d, de d J=6Hz, 9Hz, 1H); 3,99 (d de d

J=6Hz, 9Hz, 1H); 4,14(s, 2H); 4,20(q, J=6Hz, 2H);

6,82 (s, 1H); 6,92 (s, 1H).

3. 4-/2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)propoxi7-3-cetobutanoa to de etilo

Uma mistura de 5,50g de 2,4,5-tri meti1imidazole, 9,05 g de 2-bromopropanoato de etilo e

8,0 g de carbonato de potássio anidro em 100 ml de aceton^ trilo seco foi aquecida sob azoto ao refluxo com agitação durante 48 horas.

A mistura foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com diclorometano. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em 250 ml de água e extraído com (3 χ 150 ml) de éter dietil^ co. Os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para dar 2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)propanoato de etilo, sob a forma de um óleo castanho (4,03 g 38%). Este óleo foi dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano e reduzido com hidreto de alumínio e lítio como atras descrito para dar 2-(2,4,5trimeti1imidazol-1-i1)propanol (2,1 g, 66%) sob a forma de um solido amarelo pálido. A reacção com 4-cloroacetato de etilo seguindo o processo descrito atrás em 1. , dá o produto indicado em título, sob a forma de um óleo vermelho (1,82 g, 54%). Espectro de RMN CDC1₃: ^1,28 (t, J=6Hz, 3H) 1,49 (d, J=6Hz, 3H); 2,10(s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 3,40(s, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,09 (s, 2H);

4,17 (q, J=6Hz, 2H); 4,40(m, 1H).

-374.

4-/“2-(2-met i 1 im i dazo 1 -1 - i 1) -2-met i 1 propox i 7 -3 -cetobuta^ noato de etilo

Este composto foi preparado seguindo o processo anterior 3., usando 2-meti1imidazole e 2-bromoisobutirato de etilo.

composto indicado em título foi obtido sob a forma de um óleo vermelho. Espectro de RMN, CDC1₃: cí 1,28 (t, J=6Hz, 3H); 1,65(s, 6H); 2,57 (s, 3H); 3,42 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,18 (q, J=6Hz, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).

5. 4-/2-(2-meti1-4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-1-i1)etoxi7-3-cetobutanoato de etilo

Este composto foi preparado a partir de 2-meti1-4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazole por reacção com bromoacetato de etilo seguido por redução com hidre to de alumínio e lítio para dar 2-(2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-1-i1)etano 1.

A reacção com 4-cloroacetoacetato de etilo seguindo o processo anterior 1., deu o composto indicado em título,sob a forma de um óleo vermelho.

Espectro de RMN, CDC1₃ : í1,26 (t, J=6Hz, 3H); 1,80(m, 4H)

2,40 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 3,44 (s, 2H);

3,67 (t, J=5Hz, 2H); 3,92 (t, J=5Hz, 2H); 4,13 (s, 2H);

4,20 (q, J=6Hz, 2H).

6. 4-/2-(4,5-dicloro-2-metil-imidazol-1-il)etoxi7-3-ceto butanoato de etilo

Este composto foi preparado começando a partir de 4,5-dicloro-2-meti 1-imidazole seguir^ do o anterior processo de 5., o produto obtido era um óleo vermelho.

Espectro de RMN, CDC1₃:Ò1,23 (t, J=6Hz, 3H); 2,38 (s, 3H);

3,40(s, 2H); 3,71 (t, J= 4Hz, 2H); 4,07 (t, J=4Hz, 2H);

4,13 (s, 2H); 4,15 (q, J=6Hz, 2H).

3. PREPARAÇAO DE AMINAS (fórmula IV)

1. 2-(2-Aminoetoximeti1)-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-5-(4-meti1 piperaziníIcarbonil)-6-meti 1-1,4-dihidropiridina

a) N-(4-Metilpiperaziní1)-acetoaceta mida (1,84 g) e amonio etanôlica (20 ml) foram agitados à temperatura ambiente sob azoto durante 48 horas. 0 solveri te foi evaporado e os resultantes N-(4-metilpiperazinil)-3-cetobutanamída, 2-clorobenzaldeído (1,41 g) e 4-(2-azj_ doetoxi)-3-cetobutanoato de etilo (2,15 g) em etanol foram aquecidos ao refluxo durante 8 horas.

A solução foi arrefecida, o solvente removido sob pressão reduzida e o residuo cromatografado em silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo, metanol e hidroxido de amonio concentrado (90:5:0,5).

As fracções contendo o produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e trituradas com éter dietilico para dar a 2-(2-azidoetoximeti1)-1,4-dihidropiridina (0,9 g, 20%).

-40b) 0 produto azida de (a) (0,645 g) foi dissolvido em etanol e hidrogenado à temperatura ambiente e 1,1 bar sobre 5% de paládio em carbonato de cálcio durante 4 horas.

A solução foi filtrada, o filtra do concentrado sob pressão reduzida e o residuo cromatografado em silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo, metanol e hidroxido de amónio concentrado (90:10:1) para dar o composto indicado em título sob a forma de um sólido branco (0,6 g, 98%).

2. 2-(2-Aminoetoximeti1)-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-

-5-(N-isopropilcarbamoí1)-6-meti 1-1,4-dih idropiridina (a) Foi agitado 0,16 g de acetoacetato de 2-cianoetilo em amónia etanólica durante 3 horas e evaporado até â secura. 0 produto, 2-clorobenzaldeído (0,16 g) e o 4-(2-azidoetoxi)-3-cetopropanoato de etilo (0,22 g) foram aquecidos ao refluxo em etanol durante 8 horas. A mistura foi arrefecida, o solvente evaporado e o residuo cromatografado em silica eluindo com uma mistura de éter dietilico e hexano para dar 2-(2-azidoetoxi)-4-(2-clorofeni1)-5-(2-cianoetoxicarbonil)-3-etoxicarbonil-6-^A-meti 1-1,4-dihidropiridina (9,6 g).

-41(b) Foi adicionado 0,24 g de hidrox_i_ do de sodio em 3 mi de água a uma solução do anterior produto em 15 ml de dioxano e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada. 0 residuo foi repartido entre água e acetato de etilo, a acmada aquo sa foi separada, acidificada até pH igual a 3, com ácido clorídrico e extraído com acetato de etilo. Os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar 1,12 g de ácido 5-carboxi1ico. Este foi dissolvido em 2 ml de diclorornetano seco e 90 microlitros de cloreto de oxalilo e, Ν,Ν-dimetilformamida (1 gota) adicionado.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e evaporada até â secura para dar o cloreto ácido, Este foi dissovido em 1 ml de diclorornetano e adicionado a uma solução agitada de 0,15 g de isopropilamina em 5 ml de diclorornetano seco a -10°C.

A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas e a solução foi depois lavada com ácido clorídrico 1M, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado.

resíduo foi cromatografado em silica eluindo com acetato de etilo contendo um gradiente de 75% diminuindo até 50% de hexano para dar 0,27 g de

2-(2-azidoetoximeti1)-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5(N-isopropilcarbamoí1)-6-meti 1-1,4-dihidropiridina.

(c) 0 produto anterior de (b) foi reduzido cataiitícamente sobre paládio em carbonato de cálcio para dar o produto indicado em título 2-(2-aminoetoximeti1) (0,11 g).

As aminas iniciais de formula

IV para os Exemplos 47 a 53, foram preparadas por processo semelhante usando a amina apropriada no passo (b).

Claims

REIVINDICAÇOES

1^â.- Processo para a preparação de um composto da fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R ê fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substituintes se leccionados a partir de nitro, halo, alquilo C^-C^,alcoxi C<|-C₄, aril(alcoxi C^-C^), tioalquilo CpC^), alquil (C^-C^) sulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano; R¹ e R² são cada um independentemente H ou alquilo C^-Cg, ou os dois grupos podem estar ligados juntamente para formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidini lo, piperj_ dino, morfolino, piperazinilo ou N-piperazini^-(substituído), sendo o referido substituinte alquilo C|-C., alcanoílo C£-C4 ou piridilo; R² é H ou alquilo C^-C^ e R ê cicloalquilo Cg-C7, arilo, indanilo ou heteroarilo, ou um grupo alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de cicloalquilo Cg-C₇, alcoxicarbonilo C^-C^, arilo e heteroarilo; R² é alquilo C^-Cg; Y ê um grupo alquileno de 2 a 8 átomos de carbono que podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo pelo menos c

-442 átomos de carbono na cadeia ligando X ao átomo de oxigénio;

X é 1-imidazolilo substituído facultativamente com 1 a 3 substituintes que podem ser grupos alquilo C^-C^ ou átomos h_a lo, ou em que as posições 4 e 5 podem estar ligadas por

-(θ^Ηο)_η- onde p é 3 ou 4, caracterizado por compreender:

a) a reacção de compostos das fórmulas + rcho + (ii) (III) em que

1 2 3

R, R , R , R , Y e X são como anteriormente definidos, ou

b) a reacção de uma amina da formula com uma diona da formula (IV)

0 Ο

II II r⁴_C-C-R⁴

5 seguida por adição de um animal da formula R CN(NH_P)_P ou um

4 5 ^{á á} seu trímero em que cada R e R é alquilo C^-C^ ; e, em qualquer caso formando facultativamente um sal farmaceuticamente aceitavel do produto.
2⁵.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser 2-clorofenilo.
3².- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por Y ser -(ch₂)₂.
4^â.- Processo de acordo com qual3 quer reivindicação anterior caracterizado por R ser etilo.
5⁵.- Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior caracterizado por X ser 2,4,5-tri_ meti1 -1 -imidazo1i1 o.
6³.- Processo de acordo com qual2 quer reivindicação anterior, caracterizado por R ser H e

R ser t-butilo, pirid-2-ilo, 6-metil-pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo ou benzotiazol-2-ilo.
7^ã.- Processo de acordo com a re_i_ vindicação 1, caracterizado por o referido composto de fórmula I produzido ser 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-meti l-5-(N-t-butil carbamoí 1 )-2-/”2-( 2,4,5- tr imeti 1 imidazol-1-i1)etoximeti17-1,4-dihidropiridina ou 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-metil-5-/“N-(6-meti1-pi rid-2-i1)-carbamoí1 _7-2-/“2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)-etoximeti17-1,4-dihidropiridina.
8³.- Processo de acordo com a reivindicação 1 parte (a), caracterizado por compreender a rea£ ção de N-t-buti1-3-aminocrotonamida, 2-clorobenzaldeido e 4-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoxi7-3-cetobutanoato por aquecimento em etanol para dar 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarboni1-6-meti1-5-(N-t-butilcarbamoí1)-2-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-l-il)etoximetÍ17-1,4-dihidropiridina.
9^â.- Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, parte (a), caracterizado por compreender a reacção de N-(6-metil-pirid-2-il)-3-aminocrotonamida, 2-clorobenzaldeído e 4-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoxi7-3-cetobutanoato por aquecimento em etanol para dar 4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-6-metil-5-/~N-(6-metil-pirid-2-il)carbamoí17-2-/2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)etoximeti 17 -1,4-dihidropiridina.
10-.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pela mistura de um composto da formula (I) como preparado e definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.