PT552329E - Erivados de metilen-oxindol e processo para a sua preparacao d - Google Patents
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Description
I
I
Descrição “Derivados de inetíleii-oxindol e processo para a sua preparação” A pTesente invenção diz respeito a novos derivados de 3-metiteno-2-oxindol a um processo para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como agentes terapêuticos. A presente invenção proporciona compostos com a fórmula geral (I) seguinte
na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral
na qual o símbolo R4 representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral NHR7, na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Q-Có, o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio; e o símbolo Ré representa um átomo hidrogénio; o símbolo n representa o número zero, 1 ou 2; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CpC(, ou alcanoílo C2-C6; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C]-Cg, ciano, carboxilo, nitro ou -NHR7 na qual o símbolo R7 tem os significados definidos antes; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CpCg ou alcanoílo C2-C6; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Nos compostos de acordo com a presente invenção cada um dos substituintes R, -ORi e R2 podem encontrar-se independentemente em qualquer dos radicais benzeno ou pirrol do sistema de indol condensado. A presente invenção inclui no seu âmbito todos os isómeros e estereoisómeros possíveis, em particular os isómeros Z e E e as suas mituras, e os metabolitos e os precursores metabólicos ou bio--precursores (também conhecidos como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (I). O substituinte R encontra-se ligado de preferência na posição 2 ou 3 do anel indol, em particular na posição 3.
Quando 0 símbolo n representa 0 número 2, cada um dos grupos de fórmula geral -ORi pode ser igual ou diferente.
Um substituinte de fórmula geral -ORj encontra-se ligado de preferência na posição 4, 5, 6 ou 7, em particular na posição 5 ou 7. O substituinte R2 encontra-se de preferência no radical de anel benzeno, em particular ligado à posição 5.
Como é evidente, apenas um dos substituintes R, -OR| eR2 pode encontrar-se ligado na mesma posição do sistema de anel indol. 0 substituinte R4 encontra-se ligado de preferência na posição 4 ou 5, em /;.7 3 7
particular na posição 5.
Quando o símbolo R4 representa um grupo de -NHR7, na qual u símbolo R7 tem os significados definidos antes, o substituinte representado pelo símbolo R2 de preferência não tem os mesmos significados. Vice versa, quando o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -NHR7, na qual 0 símbolo R7 tem os significados definidos antes, 0 substituinte representado pelo símbolo R4 é de preferência diferente do grupo de fórmula geral -NHR7.
Os grupos alquilo e 0 resto alquilo nos grupos alcanoílo, podem ser uma cadeia alquilo linear ou ramificada. Um grupo alquilo CrC6 é de preferência um grupo alquilo C1-C4, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo ou terc-butilo, em particular metilo ou etilo. Um grupo alcanoílo C2-Có é de preferência um grupo alcanoílo C2-C4, em particular um grupo acetilo, propionilo ou butirtilo. Um átomo de halogéneo é, de preferência, um átomo de cloro, bromo ou flúor, em particular o bromo.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de acordo com a presente invenção incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, perclórico e fosfórico, ou ácidos orgânicos, por exemplo ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico e salicilíco, e sais com bases inorgânicas, por exemplo bases de metais alcalinos, especialmente sódio ou potássio, ou bases de metais alcalino-terrosos, especialmente bases de cálcio ou de magnésio, ou com bases orgânicas, por exemplo alquilaminas, de preferência trietilamina.
Conforme indicado anteriormente, a presente invenção inclui também no seu 4
âmbito bio-precursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (também conhecidos como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (I), isto é compostos que têm uma fórmula geral diferente da fórmula geral (I), mas que apesar de tudo por administração a um ser humano são convertidos directa ou indirectamente in vivo num composto de íórmula geral (I). Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R tem os significados definidos antes, o símbolo R4 representa um grupo hidroxi ou um grupo amino e os símbolos R5 e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6; o símbolo n representa 0 número zero ou 1, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxi, amino ou nitro; 0 símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R tem os significados definidos antes, o símbolo R4 representa um grupo hidroxi ou amino; e os símbolos R, e R« representam, cada um, um átomo de hidrogénio; o símbolo n representa o número zero ou 1; o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou carboxi; 0 símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio; e os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de compostos específicos de acordo com a presente invenção são os compostos seguintes que, quando apropriado, podem ser diastereómeros Z ou E ou misturas Z,E dos referidos diastereómeros: 5-hidroxi-3 -[(3 ’ -indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(5’-hidroxi-37-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3 -[(7 ’ -hidroxí-3 ’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(5’-hidroxi-3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(5’-amino-3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(5,-carboxi-3,-mdolil)-metiIeno]-2-oxindol, 5-amino-3-[(7’-hidroxi-3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; e, se for o caso, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Pode obter-se os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico por um processo que compreende a condensação de um aldeído de fórmula geral (II)
na qual os símbolos R[, R2, R3 e n têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (III) 6
na qual os símbolos R4, R5 e R<s têm os significados definidos antes; e, se se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I), e/ou se se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, se se desejar, convertendo um sal em um composto livre, e/ou, se se desejar, separando uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) nos isómeros individuais. Cada um dos substituintes R2, -ORi e -CHO num composto de fórmula geral (II) pode encontrar-se, independentemente, quer no resto benzeno ou pirrol do anel indol. A reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) é um processo de analogia que pode ser realizado de acordo com métodos conhecidos, conforme se descreve a seguir; de preferência, na presença de um catalisador básico, por exemplo piridina, piperidina, dimetilamina ou um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino apropriado.
Por exemplo, pode realizar-se a reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) nas condições das reacções de Knoevenagel conforme descrito, por exemplo, por G. Jones em Organic Reactions 15. 204 (1967). Catalisadores apropriados são bases orgânicas tais como piridina, piperidina ou dietilamina. Pode realizar-se a condensação no seio de um solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, piridina, etanol, metanol, benzeno ou 7 7
dioxano a um temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.
Realiza-se de preferência a reacção em uma solução etanólica quente na presença de um catalisador de piperidina.
Pode converter-se um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I) de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, pode realizar--se deseterificação de um composto de fórmula geral (I), na qual um ou mais dos substituintes representados pelo símbolo Rt são grupos alquilo C[-C6, de modo a obter-se um composto de fórmula geral (I) na qual um ou mais dos substituintes representados pelo símbolo Rj são átomos de hidrogénio recorrendo a métodos bem conhecidos em química orgânica. No caso de um éter metílico fenólico pode realizar-se a cisão por exemplo com tribrometo de boro conforme descrito por J.F.N. McOmie em Tetrahedron 24, 2289 (1968). É aconselhável utilizar cerca de 1 mole de tribrometo de boro por cada grupo éter conjuntamente com uma mole extra de reagente por cada grupo que contém um átomo de azoto ou de oxigénio potencialmente básico. Pode realizar-se a reacção no seio de um solvente orgânico inerte tal como cloreto de metileno, pentano ou benzeno, sob uma atmosfera inerte, por exemplo uma atmosfera de azoto, a temperaturas compreendidas entre cerca de -78°C e cerca da temperatura ambiente.
Pode realizar-se a acilação de um composto de fórmula geral (I) na qual um ou mais dos grupos -ORi e/ou R4 representam um grupo hidroxi de modo a obter-se um composto correspondente de fórmula geral (I) na qual um ou mais dos grupos -OR] e/ou R4 representam um grupo alcanoiloxi C2-C6, mediante reacção com um derivado reactivo de um ácido carboxilico apropriado, tal como um anidrido ou um halogeneto, na presença um agente alcalino, a temperaturas compreendidas entre 8
fi' J cerca de 0°C e cerca de 50°C. De preferência, realiza-se a acilação mediante reacção com o anidrido respectivo na presença de uma base orgânica, tal como a piridina.
Pode realizar-se a salificação eventual de um composto de fórmula geral (I) bem como a conversão de um sal no composto livre e a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais recorrendo a métodos convencionais.
Por exemplo, pode realizar-se a separação de uma mistura de isómeros geométricos, por exemplo os isómeros çis e trans. recorrendo à cristalização fraccionada a partir de um solvente apropriado ou mediante cromatografia, quer cromatografía de coluna ou cromatografia líquida de alta pressão.
Pode obter-se os compostos de fórmula geral (II) de acordo com métodos conhecidos a partir dos compostos de fórmula geral (IV) (IV)
R
Por exemplo, pode obter-se os derivados de 3-formilindol de fórmula geral (II) a partir de um composto de fórmula geral (IV) mediante formilação com N--metilformanilida e oxicloreto de fósforo de acordo com o método bem conhecido de Vilsmeyer-Haack (para uma revisão veja-se W. G. Jackson et al., J. Am. Chem. Soc. 1981. 103, 533). Obtém-se os derivados de 2-formilindol quando a posição 3 se encontra ocupada.
Os compostos de fórmula gerais (III) e (IV) são conhecidos ou podem ser obtidos por métodos conhecidos a partir compostos conhecidos. 9
FARMACOLOGIA
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade inibidora e específica da tirosina quinase. Deste modo, eles podem ser úteis no tratamento de cancros e de outras condições patológicas proliferativas, tais como para inibir o desenvolvimento da placa ateromatosa, em mamíferos, incluindo os seres humanos.
As indicações terapêuticas típicas de acordo com este último uso são a reoclusão após angioplastia coronária e o decréscimo geral da doença coronária das artérias.
Estudos recentes sobre a base molecular da transformação neoplástica identificaram uma família de genes, designados por oncogenes, cuja expressão aberrante provoca tumorigénese. Por exemplo, os vírus de tumor de ARN possuem uma tal sequência oncogénica cuja expressão determina a conversão neoplástica de células infectadas. Algumas das suas proteínas codificadas por oncogenes tais como pp60''arc, p70gag‘yes, pl30gas'ípe e P70ga=fsr apresentam actividade da proteína de tirosina quinase, ou seja catalisam a transferência do y-fosfato a partir do trifosfato de adenosina (ATP) para os resíduos de tirosina em substrato proteico. Em células normais, diversos receptores do factor do crescimento, por exemplo os receptores para PGCF, EGF, α-TGF e insulina, apresentam actividade da tirosina quinase. A ligação do factor de crescimento (GF) activa o receptor da tirosina quinase para sofrer autofosforilação e para se fosforilar em moléculas muito adjacentes da tirosina. Por consequência, pensou-se que a fosforilação destes receptores da tirosina quinase desempenha um papel importante na tradução do sinal e que a função principal da actividade de tirosina quinase em células normais consiste em regular o crescimento da célula. A perturbação desta actividade por tirosina quinases oncogénicas que são ou sobreproduzidas e/ou apresentam especificidade para o substrato alterada podem provocar perda do controlo do crescimento e/ou transformação neoplástica. Por consequência, um inibidor específico de tirosina quinases pode ser útil na investigação do mecanismo da carcinogénese, na proliferação celular e nas diferenciações celulares e pode ser eficaz na prevenção e quimioterapia de cancro e em outras condições patológicas proliferativas. A actividade da tirosina específica da proteína quinase destes compostos é ilustrada pelos ensaios in vitro descritos a seguir.
Purificação de v-abl quinase A enzima utilizada na Abelson tirosina quinase p95v'abl foi produzida e isolada como se segue: desenvolveram-se culturas de 1 litro de células HB-130 em meio LB, suplementado com a ampicilina, à temperatura de 30°C, conforme descrito por Wang et al. em J. Biol. Chem. 260. 64 (1985). Induziu-se a expressão da proteína v-abl mediante modificação da temperatura para 42°C durante 3-4 h. Isolou-se as células bacterianas em gelo, centrifugou-se e congelou-se em azoto líquido. Lisou-se o grânulo celular conforme descrito por Ferguson et al. em J. Biol. Chem. 260. 3652 (1985) e em Biochem. J. 257. 321 (1989). Resumidamente, removeram-se as proteínas bacterianas por solubilização diferencial com desoxicolato de sódio, NaCl e β-octilglucopiranosidp em diferentes fases. Solubilizou-se a proteína v-abl insolúvel com 2M KSCN e dialisou-se contra 100 volumes de 50 mM Tris-HCl, pH 7.5. 1 mM EDTA e 0,1 mM ditiotreitol (tampão A). Separaram-se as proteínas solúveis mediante cromatografia sobre coluna de permuta aniónica previamente carregada Mono-Q em um sistema de f.p.l.c.. Eluiu-se a actividade de v-abl com um gradiente linear de KC1 (O-I M tampão A). Reuniram-se as fracções activas, perfizeram-se até 50% em glicerol e guardaram-se em pequenas alígutas à temperatura de -20°C.
Ensaio da fosforilacão de proteínas básicas de mielina
Realizou-se o ensaio in vitro com proteína básica de mielina como substrato pela maneira seguinte: realizou-se a fosforilação da proteína mediante incubação de 40 ng de v-abl quinase purificada, 1,5 pCi [y-32P] ATP, 10 μΜ ATP frio, 56 μΜ de proteína básica de mielina em 50 μΐ de Tris-HCl 25 mM, pH 8.0, contendo MgCl2 10 mM, ditiotreitol 0,1 mM (tampão de quinase) à temperatura de 22°C. Interrompeu-se a reacção mediação adição de volumes iguais de tampão de electroforese de Laemmli duas vezes concentrado [U.K. Laemmli, Nature (London) 230. 680 (1970)]. Ferveram-se as amostras novamente durante 3 minutos e separam--se em SDS-PAGE (15% de acrilamida). Secaram-se os geles e expuseram-se a películas auto-radiográficas durante 15-30 minutos à temperatura de -70°C. Localizaram-se as bandas mediante auto-radiografia, cortaram-se do gel e contaram--se num contador de cintilação líquida.
Ensaio da autofosforilacão
Para o ensaio da autofosforilação imunoprecipítou-se a v-abl quinase com anticorpos antifosfotirosina e analisou-se o imunocomplexo resultante em 50 μ] de tampão de quinase na presença de 10 μΜ ATP e 10 pCi [γ-32Ρ]-ΑΤΡ. Interrompeu--se a reacção decorridos 15 minutos à temperatura ambiente com tampão de Laemmli à ebulição. Ferveram-se novamente as amostras durante 3 minutos e separaram-se em SDS-PAGE (8% de acrilamida). Secaram-se os geles e expuseram-se a películas auto-radiográíicas durante até 3 h à temperatura de -70°C. Localizaram-se as bandas mediante auto-radiografia, cortaram-se e contaram-se conforme indicado anteriormente.
Nos quadros I e II compara-se um composto representativo de acordo com a presente invenção com o análogo correspondente não hidroxilado que se encontra abrangido pela fórmula geral do pedido de patente de invenção WO91/13055. A comparação mostra que a introdução de um grupo hidroxilo, muito embora aumentando apenas ligeiramente a potência em relação aos substratos exógenos melhora significativamente a actividade inibidora sobre a autofosforilação.
Quadro I. Ensaio de fosforilação da proteína básica de mielina. CLoluM) 5-hidroxi-3-[(3’-indolil)-metilen]-2-oxindol 0,4 3-[(3 ’-indoIiI)-metilen]-2-oxmdol 0,6
Quadro II. Ensaio de autofosforilação. CLn (μΜ) 0,4 10 5-hidroxi-3-[(3’-indolil)-metilen]-2-oxindol 3-[(3 ’-indolil)-metilen]-2-oxindo]
Dada a sua actividade elevada e baixa toxicidade, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados com segurança em medicina. Por exemplo, verificou-se que a toxicidade aguda aproximada (DL50) dos compostos de acordo com a piesente invenção no murganho, determinada mediante administração
13 \ f 3 individual de doses crescentes e medida no sétimo dia após o tratamento era desprezável.
Pode administrar-se os compostos de acordo com a presente invenção sob uma variedade de formas de dosagem, por exemplo por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou com película, soluções ou suspensões líquidas; por via rectal, sob a forma de supositórios; por via parentética, por exemplo por via intramuscular, ou por injecção ou infusão intravenosa; ou por via tópica. A dosagem depende da idade, do peso, do estado do paciente e da via de administração; por exemplo, a dosagem adoptada para a administração por via oral a humanos adultos pode variar entre cerca de 10 a cerca de 150-200 mg por dose, 1 a 5 vezes ao dia. Como é evidente, estes regimes de dosagem podem ser ajustados de modo a proporcionarem a resposta terapêutica óptima. A invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (que pode ser um veículo ou um diluente). A invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um veículo e/ou um diluente apropriado e, como princípio activo, um composto escolhido de entre 3-[(l ’-metil-3’-indolil]-metiIeno]-2-oxindol, 3-[(3 5-indolil)-metileno]-1 -metil-2--oxindol e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sendo o composto ou sal quer o diastereoisómero Z ou E ou uma mistura de diastereoisómeros Z/E. A presente invenção proporciona também os compostos definidos anteriormente como um princípio activo da composição farmacêutica para uso como um inibidor da tirosina quinase, por exemplo, como um agente anti-pi uliferativo, um agente anti-cancro ou no tratamento de doença arterial coronária.
Prepara-se habitualmente as composições farmacêuticas que contêm os compostos de acordo a presente invenção seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma apropriada sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, conjuntamente com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata, lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno-glicóis; agentes ligantes, por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil-pirrolidona; agentes desintegrantes, por exemplo um amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sódio, misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; agentes molhantes, tais como lecitina, polisorbatos, laurilsufatos; e, de uma maneira geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas utilizadas em formulações farmacêuticas. Pode preparar-se as referidas preparações farmacêuticas por uma maneira conhecida, por exemplo, mediante mistura, granulação, compressão, processos de revestimento com açúcar ou revestimento com película. A dispersão líquida para a administração por via oral, pode ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. O xarope pode conter, como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter, como veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinilico.
As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propileno-glicol, e, se desejado, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.
As soluções para injecções ou infusões intravenosas podem conter, como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções salinas estéreis, aquosas e isotónicas.
Os supositórios podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo manteiga de cacau, polietileno-glicol, um agente tensioactivo de éster de ácido gordo de polioxietileno--sorbitano ou lecitina.
Pode preparar-se as composições para aplicação tópica, por exemplo cremes, loções ou pastas, mediante mistura do ingrediente activo com um excipiente convencional oleaginoso ou emulsionante.
Um outro objecto da presente invenção é um método combinado de tratamento do cancro de mamíferos, incluindo seres humanos, com necessidade de um tal tratamento, compreendendo o referido método a administração de 1) um composto de fórmula geral (I), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e 2) um agente anti-tumor adicional, em quantidades e suficientemente próximos conjuntamente no tempo para produzir um efeito útil sob o ponto de vista 16 16
.-ο terapêutico. O objecto da presente invenção consiste igualmente em proporcionar produtos que contêm um composto da fórmula geral (I), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um agente anti-tumor adicional sob a forma de preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anti--cancro.
Pretende-se com a expressão “agente anti-tumor” compreender tanto um fármaco anti-tumor individual e “cocktails”, isto é, uma mistura de tais fármacos, de acordo com a prática clínica.
Os agentes anti-tumor que podem ser formulados com um composto de acordo com a presente invenção ou, como alternativa, podem ser administrados em um método de tratamento combinado, são, por exemplo, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, etoposido, flurouracilo, mefalano, ciclofosfamida, bleomicina, vinblastina e mitomicina ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem, por consequência, ser utilizados em um tratamento para melhorar um cancro. Eles podem ser administrados a um paciente que sofre de um cancro susceptível de ser tratado com um agente anti-tumor, por exemplo um glicosido antraciclínico tal como doxorubicina, daunomicina, epirubicina ou idarubicina conforme mencionado anteriormente, conjuntamente com o agente antiproliferativo. Pode administrar-se um composto de acordo com a presente invenção e um agente anti-tumor tal como um glicosido antraciclínico para melhorar o estado de um paciente que tem uma leucemia tal como leucemia mieloblástica, linfoma, sarcoma, neuroblastoma. tumor de Wilm ou neoplasma maligno da bexiga, da mama, do pulmão ou da tiróide. 17
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a invenção.
Exemplo I 5-Hidroxi-3-í(T-indolil)-metileno1-2-oxindol [I, R conforme definido, n = 0, R2 = R3 = R5 = R^ = H, R4 = 5ΌΗ]
Aquece-se durante 3 h à temperatura de 60°C sob atmosfera de azoto uma solução de 3-indolecarboxaldeído (145 mg, 1 mmol), 5-hidroxi-2~oxindol /149 mg, 1 mmol) e piperidina (60 mg, 0,7 mmol) em 10 ml de etanpl absoluto. Arrefece-se então a mistura reaccional e evapora-se sobre vazio até á secura. Submete-se o resíduo a cromatografia de coluna sob gel de sílica utilizando cloreto de metileno/etanol a 4% como eluente. Obtém-se assim o composto do título puro com um rendimento de 60% (166 mg). - Como alternativa, concentra-se a mistura reaccional sob vazio e arrefece-se então até 0-5 °C, filtra-se o precipitado, lava-se o resíduo com etanol arrefecido com gelo e seca-se finalmente sob vazio. Obtém-se os compostos de pureza mais elevada mediante cristalização ulterior a partir de etanol.
CnH12N202 requer: Encontrada: EM m/z: IV cm'1 (KBr): P.F. 293°C (dec ). C 73,89 H4,38 N 10,14 C 73,51 H 4,21 N 9,92 276 3600-2500 (NH, OH), 1650 (CO), 1600, 1580, 1530, 1480 (C=C)
De acordo com o processo descrito anteriormente, pode preparar-se os compostos seguintes: 5-amino-3-[3 ’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(5’-hidroxi-3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; EM m/z: IV cm’1 (KBr): 282 3600-2600 (NH, OH), 1655 (CO), 1605, 1585, 1535, (C=C) 5-hidroxi-3-[(7’-hidroxi-3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(5 ’-hrdroxi-3 ’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(5’-amino-3 ’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(5 ’-carboxi-3 ’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3 - [(7 ’ -hidroxi-3 ’ -indolil)-metileno] -2-oxindol;
Exemplo 2
5-Hidroxi-3-f(S’-hidroxi-3>»indolil')-metilenol-2-oxindoI
[I, R conforme definido, η = 1, Ri = R2 = R3 = R5 = R^ = H, R4 = 5-OH] O material inicial para este exemplo de deseterificação é o 5-metoxi-3-[(5’--metoxi-3’-indolil)-metileno]-2-oxindol, 0 qual pode ser obtido de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. A uma solução agitada de 5-metoxi-3-[(5 ’-metoxi-3 ’-indolil)-metileno]-2--oxindol (310 mg, 1 mmol) em 10 ml de diclorometano anidro adiciona-se, à temperatura de -78°C sob atmosfera de azoto, durante um intervalo de tempo de 10 minutos, uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em diclorometano (3 ml, 3 mmol). Agita-se a mistura resultante durante mais 1 h à temperatura de -78°C e deixa-se então aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 1,5 h à temperatura de 20-25°C arrefece-se a mistura até -10°C e extingue-se então pela adição gota a gota de 10 ml de água durante um intervalo de tempo de 10 minutos. Após adição do acetato de etilo separa-se a camada orgânica, lava-se com água, seca-se com Na2S04 e evapora-se sob vazio até à secura. Cristaliza-se o resíduo em etanol obtendo-se assim 198 mg do composto do título puró (rendimento 70%). C17H12N2O3 requer: Encontrada: EM m/z: IV cm'1 (KBr): Ν 6,38 Ν 6,29 C 72,33 H 4,29 C 72,11 H 4,07 282 3600-2600 (NH, OH), 1655 (CO), 1605, 1585, 1535 (C=C)
De acordo com o processo descrito anteriormente e partindo do éter metílico correspondente, pode obter-se os compostos hidroxílicos mencionados no Exemplo 1.
Exemplo 3 5-Nitro-3 -indolealdeído [II,n = 0,R2 = 5-NO2,R3 = H]
Agita-se durante 15 minutos à temperatura de 20-25°C sob atmosfera de azoto uma mistura de N-metilformanilida (176 mg, 1,3 mmol) e oxicloreto de fósforo (199 mg, 1,3 mmol). Em seguida, adiciona-se uma solução de 5-nitroindol (162 mg, 1 mmol) em 1,2-dicIoroetano (5 ml) e aquece-se a mistura a refluxo durante 3 h. Após arrefecimento, despeja-se a mistura sobre água gelada, elimina-se o precipitado mediante filtração e lava-se com água. Em seguida, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando benzeno/acetato de etilo como eluente. Obtém- se assim o composto do título puro com um rendimento de 80% (152 mg).
CgHgNjCb requer: C 56,85 H3,18 N 14,73
Encontrada: C 56,79 H3,01 N 14,51 EM m/z: 190 IV cm'1 (KBr): 3140, 3090 (NH), 1650 (CO), 1511, 1345 (NO2)
Estes nitro-intermediários proporcionam os produtos finais com R2 = NH: susceptíveis de ser obtidos a partir dos primeiros mediante redução. Procedendo de maneira análoga, pode preparar-se os intermediários preferidos seguintes, os quais após desprotecçao num estádio apropriado da síntese dão origem igualmente ao 20 Ρ produto final de fórmula geral (I) com o grupo hidroxilo livre (R2 = OH): 3-carbometoxi-3-mdolealdeído; e 3-metoxi-3 -indolealdeído.
Exemplo 4
Pode preparar-se comprimidos cada um dos quais pesando 0,150 g e contendo 25 mg da substância activa, da maneira seguinte:
Composição (para 10 000 comprimidos): 5-Hidroxi-3-[(3’-indolil)-metileno]-2-oxindol 250 g Lactose 800 g Amido de milho 415 g Pó de talco 30 g Estearato de magnésio 5g
Mistura-se o 5-hidroxi-3-[(3’-indolil)-metileno]-2-oxindol, a lactose e metade do amido de milho; força-se então a mistura através de um peneiro com um tamanho da malha de 0,5 mm.
Suspende-se 10 g de amido de milho em 90 ml de água quente e utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Seca-se o granulado, mói-se no peneiro com um tamanho da malha de 1,4 mm, adiciona-se em seguida a quantidade restante de amido, o talco e o estearato de magnésio, mistura-se cuidadosamente e processa-se para se obter comprimidos.
Exemplo de Referência 1
Pode preparar-se cápsulas, cada uma das quais doseada a 0,200 g e contendo 21 20 mg da substância activa. Composição para 500 cápsulas: 3-[(5 ’-amino-3 ’-indolil)-metileno)-2-oxindol 10g Lactose 80 g Amido de milho 5g Estearato de magnésio 5g
Encapsula-se esta formulação em cápsulas de gelatina dura de duas peças e doseia-se a 0,200 g para cada cápsula.
Lisboa, 14 de Novembro de 2001
Claims (10)
- Reivindicações 1. Composto de fórmula geral (I)na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geralna qual o símbolo R4 representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral NHR7, na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Q-Cé, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; e o símbolo Ré representa um átomo hidrogénio; o símbolo n representa o número zero, 1 ou 2; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CpC6 ou alcanoílo C2-C6, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CrC6, ciano, carboxilo, nitro ou -NHR na qual o símbolo R7 tem os significados definidos antes; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrCé ou alcanoílo C2-C6; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2. Composto de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R tem os significados definidos antes na reivindicação 1, o símbolo R4 representa um grupo hidroxi ou um grupo amino e os símbolos R5 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio; o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Co, o símbolo n representa o número zero ou 1; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxi, amino ou nitro; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 3. Composto de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação, em que o símbolo R tem os significados definidos antes na reivindicação 1, o símbolo R4 representa um grupo hidroxi ou amino e os símbolos R5 e R$ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; o símbolo n representa o número 0 ou 1, o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou carboxi; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio; e os seus sais aceitáveis sob o ponto vista farmacêutico.
- 4. Composto escolhido de entre o grupo que consiste nos seguintes os quais, quando apropriado, podem ser diastereoísómeros Z ou E ou misturas ZJE dos referidos diastereoísómeros: 5-hidroxi-3-[(3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(5’-hidroxi-3’-mdolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3 -[(7 ’ -hidroxi-3 ’ -mdolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(5 ’-hidroxi-3 ’-indolil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3 -[(5 ’ -amino-3 ’ -indolil)-metileno] -2-oxindol; 5 -hidroxi-3 -[(5 ’ -carboxi-3 ’-indolil)-metileno] -2-oxindol; 5-amino-3-[(7’-hidroxi-3’-indolil)-metileno]-2-oxindol; e, se for o caso, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 5. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, processo esse que compreende a condensação de um aldeído de fórmula geral (II)na qual os símbolos Rj, R2, R3 e n têm os significados definidos antes na reivindicação 1, com um composto de fórmula geral (III)(III) na qual antes na reivindicação 1 e, se os símbolos R4, R5 e R<; têm os significados definidos 4 * se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (l), e/ou, se se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, se se desejar, convertendo um sal em um composto livre, e/ou, se se desejar, separando uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) nos isómeros individuais.
- 6. Composição farmacêutica que compreende om veículo apropriado e/ou um diluente apropriado e, como princípio activo, um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 7. Composto de fórmula geral (I) ou um seu sal, conforme reivindicado na reivindicação 1, para utilização como inibidor da tirosina quinase.
- 8. Composto de fórmula geral (I) ou um seu sal, conforme reivindicado na reivindicação 1, para utilização como agente anti-prolíferativo.
- 9. Composto de fórmula geral (I) ou um seu sal, conforme reivindicado na reivindicação 1, para utilização como agente anti-cancro ou no tratamento da doença arterial coronária.
- 10. Produtos que contêm um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal, conforme reivindicado na reivindicação 1, e um agente anti-tumor adicional como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia antí-cancro.Lisboa, 14 de Novemb’*'·' (de 2001 O Agente Oficial da Propriedade IndustrialJOSÉ DE SAMPAIO Λ-Ο.ΓΜ. iviiii do Saiitrc, 195, rAMVrt
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