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PT2350093E - 4,5,6,7-tetra-hidrotienopiridinas substituídas como moduladores de kcnq2/3 para tratamento da dor, epilepsia e incontinência urinária - Google Patents

4,5,6,7-tetra-hidrotienopiridinas substituídas como moduladores de kcnq2/3 para tratamento da dor, epilepsia e incontinência urinária Download PDF

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Publication number
PT2350093E
PT2350093E PT09747793T PT09747793T PT2350093E PT 2350093 E PT2350093 E PT 2350093E PT 09747793 T PT09747793 T PT 09747793T PT 09747793 T PT09747793 T PT 09747793T PT 2350093 E PT2350093 E PT 2350093E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pyridin
dihydrothieno
phenyl
oxo
butanamide
Prior art date
Application number
PT09747793T
Other languages
English (en)
Inventor
Beatrix Merla
Wolfgang Schroeder
Klaus Schiene
Sven Kuehnert
Gregor Bahrenberg
Achim Kless
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PT2350093E publication Critical patent/PT2350093E/pt

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Description

ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
DESCRIÇÃO "4,5,6,7-tetra-hidrotienopiridinas substituídas como moduladores de KCNQ2/3 para tratamento da dor, epilepsia e incontinência urinária" A presente invenção refere-se a tetra-hidrotieno-piridinas substituídas, a processos para sua preparação, a medicamentos compreendendo estes compostos e à utilização destes compostos na preparação de medicamentos. O tratamento da dor, em particular da dor neuropática, é de grande importância em medicina. Existe uma necessidade mundial de terapias da dor eficazes. A necessidade urgente de acção para um tratamento orientado para estados crónicos e não crónicos de dor apropriado para o paciente, pelo qual deve ser entendido o tratamento da dor bem-sucedido e satisfatório para o paciente, é também documentado no grande número de trabalhos científicos que foi recentemente publicado no campo de analgésicos aplicados e da pesquisa fundamental em nocicepção.
Uma característica patofisiológica de dor crónica é a superexcitabilidade neuronal. A excitabilidade neuronal é influenciada decisivamente pela actividade de canais de K+, visto que estes determinam decisivamente o potencial da membrana em repouso da célula e, portanto, o limite de excitabilidade. Os canais de K+ heteroméricos do subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7,2/7,3) são expressos em neurónios de várias regiões do sistema nervoso central (hipocampo, amígdala) e periférico (glânglios da raiz dorsal) e regulam a sua excitabilidade. A activação de canais de K+ de KCNQ2/3 conduz a uma hiperpolarização da membrana celular e, acompanhando isto, a um decréscimo na excitabilidade eléctrica destes neurónios. Os neurónios que expressam KCNQ2/3 dos glânglios da raiz dorsal estão envolvidos na transmissão de estímulos nociceptivos da periferia dentro da medula espinal (Passmore et al., J. Neurosci. 2003; 23(18):7227-36).
Em conformidade, tem sido possível detectar uma actividade analgésica em neuropatia pré-clínica e modelos de 2 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ dor inflamatória para o agonista de KCNQ2/3 retigabina (Blackburn-Munro e Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4):382-390). 0 canal de K+ de KCNQ2/3 representa assim um ponto de partida adequado para o tratamento da dor; em particular da dor seleccionada do grupo que consiste em dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória e dor muscular (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3):93-103), em particular de dor neuropática e inflamatória.
Além disso, o canal de K+ de KCNQ2/3 é um alvo adequado para a terapia de um grande número de outras doenças, tais como, por exemplo, enxaqueca (US 2002/0128277), doenças cognitivas (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6):737-748), ansiedade (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1):282-92), epilepsia (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4):457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5):565-81; Miceli et ai., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1):65-74), incontinência urinária (Streng et ai., J Urol 2004; 172:2054-2058), dependência (Hansen et ai., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3):77-88), mania/desordens bipolares (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1):49-53), discinesias associadas a distonia (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6):747-53).
Um objecto da presente invenção foi proporcionar novos compostos que apresentam vantagens sobre os compostos do estado da técnica. Os compostos devem ser adequados, em particular como ingredientes farmacológicos activos em medicamentos, especialmente em medicamentos para o tratamento de desordens ou doenças que são mediadas pelo menos em parte por canais de K+ de KCNQ2/3.
Esse objecto é conseguido pela matéria objecto das reivindicações da patente.
Constatou-se, surpreendentemente, que as tetra-hidro-tienopiridinas substituídas da fórmula geral (1) mencionada em seguida são adequadas para o tratamento da dor. Verificou-se também, surpreendentemente, que as tetra-hidrotieno- 3 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ piridinas substituídas da fórmula geral (1) mencionadas em seguida também possuem uma excelente afinidade para o canal de K+ de KCNQ2/3 e são portanto adequadas para o tratamento de desordens ou doenças que são mediadas pelo menos em parte por canais de K+ de KCNQ2/3. As tetra-hidrotienopiridinas substituídas actuam portanto como moduladores, o que quer dizer, agonistas ou antagonistas, do canal de K+ de KCNQ2/3.
As tetra-hidropirrolopirazinas substituídas que possuem uma afinidade para o canal de K+ de KCNQ2/3 são conhecidas do estado da técnica (WO 2008/046582) .
As tetra-hidrotienopiridinas substituídas e sua utilização em medicamentos são descritas em WO 96/34870. Outras tetra-hidrotienopiridinas são também conhecidas, mas a sua utilização em medicamentos não é descrita (por exemplo, CA 940806-85-9; CA 931614-62-9; CA 930990-23-1). A invenção proporciona tetra-hidrotienopiridinas substituídas da fórmula geral (1)
em que
Ai representa S, A2 representa CR14 e A3 representa CR15; ou
Ai representa CR13, A2 representa S e A3 representa CR15; ou
Ai representa CR13, A2 representa CR14 e A3 representa S; R° representa Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-8-alquilo, em cada caso 4 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou arilo ou heteroarilo liqado em ponte a Ci-s-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; R1 representa H; F; Cl; Br; CN; ou R°; R2 representa H, F, Cl, Br ou Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono que os une como membro de anel, formam um C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em cada caso opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R3, R4, R5, R6 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; Ci-8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R7 representa H; F; Cl; Br; CN; R°; OR°; 0-C(=0)-R°; 0-C(=0) -ο-R0; 0-(C=0)-NH-R°; 0-C (=0)-N(R°) 2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S(=0)20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; C(=0)-0H; C(=0)-0R°; C(=0)-NH2; C(=0)-NH-R°; C (=0) -N (R°) 2; S (=0) 2-0H; S(=0)20R°; S(=0)2-NH2; S (=0) 2-NH-R°; S (=0) 2-N (R°) 2; R8 representa H; F; Cl; Br; CN; ou Ci_8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R9 representa H; F; Cl; Br; CN; C^-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono-ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou 5 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ heterociclilo ligado em ponte a Ci^g-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou arilo ou heteroarilo ligado em ponte a C2_8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli- substituída; O-Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; 0-C3-7-cicloalquilo ou O-heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a 0-Ci_8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli- substituída; ou arilo ou heteroarilo ligado em ponte a 0-Ci_8~ alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; 0-C(=0)-R°; O-C (=0)-0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) —R°; NR°-C (=0)-0-R°; NR°-C (=0)-NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C(=0) -N(R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S(=0)20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N(R°) 2; C (=0) -OH; C(=0)-0R°; C(=0)-NH2; C(=0)-NH-R°; C(=0)-N(R°)2; S (=0) 2-0H; S(=0)20R°; S(=0)2-NH2; S (=0) 2-NH-R°; S (=0) 2-N (R°) 2; R10 representa H; F; Cl; Br; CN; ou Ci-8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou R7 e R9, juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído ; ou R7 e R8, ou R9 e R10, juntamente com os átomos de 6 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ carbono que os unem como membros de anel, formam um C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em cada caso opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R11 representa H; Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou C3-7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R12 representa C2_i6-alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-s-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci-8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um heterociclilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R13, R14 e R15 cada qual independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C (=0) R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0R°; O- (Ci-e-alquil) -O; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0)-0-R°; 0-(C=0)-NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; 0-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) —0—R°; NR°-C (=0)-NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S (=0) 20R°; S (=0) 2NH2; S(=0)2NHR°; ou S (=0) 2N (R°) 2; 7 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ em que "alquilo substituído", "heterociclilo substituído" e "cicloalquilo substituído" representa a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, em cada caso independentemente entre si, por F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; N02; R°; C (=0) H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C (=0) N (R°) 2; OH; 0R°; 0-(Ci_8-alquil)-0; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0)-0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0)-N(R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S (=0) 20R°; 0-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C(=0)-NH-R0; NH-C(=0)-N(R°)2; NR°-C(=0)-R°; NR°-C(=0)-0-R°; NR°-C (=0) -nh2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S (=0) 20H; S (=0) 20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; S (=0) 2N (R°) 2; em que "arilo substituído" e "heteroarilo substituído" representam a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, em cada caso independentemente entre si, por F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C (=0) 0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0R°; 0-(Ci-s-alquil)-0; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0)-0-R°; 0-(C=0)-NH-R0; 0-C(=0)-N(R°)2; 0-S (=0) 2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; 0-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S (=0) 20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR° —S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S(=0)2NHR°; NR°-S (=0) 2N(R°) 2; SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S (=0) 20R°; S (=0) 2NH2; S(=0)2NHR°; S (=0) 2N (R°) 2; com a excepção dos seguintes compostos: • 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, • 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, e • l-(3-fenil-4,5-di-hidropirazol-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 8 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ na forma dos compostos livres ou de sais de ácidos ou bases fisiologicamente aceitáveis.
De acordo com a fórmula geral (1), o anel aromático de cinco membros fundido com o anel de tetra-hidropiridina contém sempre um átomo de enxofre e consequentemente representa um tienilo que é dissubstituido com substituintes R13 e/ou R14 e/ou R15, podendo cada um opcionalmente representar H.
Dentro do âmbito desta invenção, os termos "Ci-2-alquilo", "Ci-g-alquilo", "Ci-4-alquilo", "C2-8-alquilo", "C2-i6-alquilo", "C4_i6-alquilo" incluem radicais hidrocarboneto saturados ou insaturados aciclicos, que podem ser ramificados ou não ramificados bem como não substituídos ou mono- ou poli-substituídos, tendo la2oula4oula8ou2a8ou2a 16 ou 4 a 16 átomos de carbono, respectivamente, o que equivale a dizer Ci_2_alcanilos e Ci_2-alcenilos ou Ci_4-alcanilos, Ci_4-alcenilos e C2-4-alcinilos ou Ci-g-alcanilos, Ci-g-alcenilos e C2-8-alcinilos ou C2_8-alcanilos, C2_8-alcenilos e C2-8-alcinilos ou C2-i6-alcanilos, C2_i6-alcenilos e C2-16-alcinilos ou C4-i6-alcanilos, C4^46-alcenilos e C4_i6-alcinilos. Os alcenilos contêm pelo menos uma ligação dupla C-C e os alcinilos contêm pelo menos uma ligação tripla C-C. 0 alquilo é preferivelmente seleccionado do grupo compreendendo metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C=CH, —C=C—CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo e hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo, nonenilo, noninilo, decenilo, decinilo, undecenilo, undecinilo, dodecenilo, dodecinilo, tridecenilo, tridecinilo, tetradecenilo, tetradecinilo, pentadecenilo, pentadecinilo, hexadecenilo e hexadecinilo.
Para os propósitos desta invenção, a expressão "cicloalquilo" ou "C3-7-cicloalquilo" representa hidrocarbonetos cíclicos tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, em que os hidrocarbonetos podem ser saturados ou 9 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ insaturados (porém não aromáticos) , não substituídos ou mono-ou poli-substituídos. O cicloalquilo pode ser ligado à estrutura geral de maior ordem por meio de qualquer membro de anel desejado e possível do radical cicloalquilo. Os radicais cicloalquilo podem também ser usados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, sistemas de anel heterocíclico, aromático ou heteroaromático, que por sua vez podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituídos. Os radicais cicloalquilo podem também ser ligados em ponte uma ou mais vezes, como no caso de adamantilo ou diciclopentadienilo, por exemplo. 0 C3_7-cicloalquilo é preferivelmente seleccionado do grupo contendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptenilo. 0 termo "heterociclilo" inclui cicloalquilos saturados ou insaturados (porém não aromáticos) tendo três a sete membros de anel, em que um, dois ou três átomos de carbono foram substituídos por um heteroátomo em cada caso seleccionado independentemente entre si do grupo S, N e O, sendo possível para os membros de anel serem não substituídos ou mono- ou poli-substituídos. O heterociclilo pode ser ligado à estrutura geral de maior ordem por meio de qualquer membro de anel desejado e possível do radical heterociclilo. Os radicais heterociclilo podem também ser fundidos com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados ou aromáticos ou heteroaromáticos, que por sua vez podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituídos. São preferidos os radicais heterociclilo do grupo azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, quinolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, furanilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isoquinolinilo, indolinilo, morfolinilo, piranilo, pirrolilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, pirazolinonilo e tiomorfolinilo. São particularmente preferidos os radicais heterociclilo do grupo morfolinilo, piperazinilo e piperidinilo.
Dentro do âmbito desta invenção, o termo "arilo" representa hidrocarbonetos aromáticos tendo até 14 membros de anel, entre outros fenilos e naftilos. Cada radical arilo pode ser não substituído ou mono- ou poli-substituído, sendo possível para os substituintes arilo serem idênticos ou 10 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ diferentes e estarem em qualquer posição desejada e possível da arilo. O arilo pode ser ligado à estrutura geral de maior ordem por meio de qualquer membro de anel desejado e possível do radical arilo. Os radicais arilo podem também ser fundidos com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, heterocíclico, aromáticos ou heteroaromáticos, que por sua vez podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituídos. O arilo é preferivelmente seleccionado do grupo contendo fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, podendo cada um ser não substituído ou mono- ou poli-substituído. Um arilo particularmente preferido é fenilo, não substituído ou mono-ou poli-substituído. O termo "heteroarilo" representa um radical aromático cíclico de 5, 6 ou 7 membros que contém pelo menos 1 heteroátomo, opcionalmente também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são em cada caso seleccionados independentemente entre si do grupo S, N e 0, e o radical heteroarilo pode ser não substituído ou mono- ou poli-substituído; no caso de substituição na heteroarilo, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo. Os heteroátomos preferidos são S, N e O. S e N são particularmente preferidos. A ligação à estrutura geral de ordem maior pode ocorrer por meio de qualquer membro de anel desejado e possível do radical heteroarilo. 0 heteroarilo pode também ser parte de um sistema bi- ou policíclico tendo até 14 membros de anel, em que o sistema de anel pode ser formado com outros anéis saturados, (parcialmente) insaturados, heterocíclicos ou aromáticos ou heteroaromáticos, que por sua vez podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituidos. Dentro do âmbito desta invenção, o anel tienilo da fórmula geral (1) fundido com o anel de tetra-hidropiridina consequentemente representa o heteroarilo e quaisquer substituintes presentes são consequentemente preferivelmente definidos como os substituintes de heteroarilo definidos anteriormente. É preferível para o radical heteroarilo ser seleccionado do grupo que compreende benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzo-triazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, quinazolinilo, carbazolilo, quinolinilo, furilo (furanilo), imidazolilo, 11 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ indazolilo, indolizinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, oxadiazolilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo e triazinilo. Piridilo e tienilo são particularmente preferidos.
Dentro do âmbito da invenção, os termos "arilo, hetero-arilo, heterociclilo ou cicloalquilo ligado em ponte a
Ci-2-alquilo ou Ci_4-alquilo ou Ci-8-alquilo ou C2_8-alquilo" significam que Ci_2-alquilo ou Ci-4-alquilo ou Ci-8-alquilo ou C2-8-alquilo e arilo ou heteroarilo ou heterociclilo ou cicloalquilo têm os significados definidos acima e o radical arilo ou heteroarilo ou heterociclilo ou cicloalquilo é ligado à estrutura de maior ordem por meio de um grupo Ci-2-alquilo ou Ci_4-alquilo ou Ci-8-alquilo ou C2-8-alquilo. A cadeia alquilo pode em todos os casos ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono- ou poli-substituída.
Em relação a "alquilo", "heterociclilo" e "cicloalquilo", a expressão "mono- ou poli-substituido" é entendida como significando dentro do âmbito desta invenção a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, em cada caso independentemente entre si, uma ou mais vezes, por exemplo duas, três ou quatro vezes, por substituintes seleccionados do grupo que compreende F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; N02; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C (=0) NHR°; C (=0) N (R°) 2; OH; 0R°; 0-(Ci_8-alquil)-0; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0)-0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S (=0) 20H; 0-S (=0) 20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N(R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0) -0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0)-R°; NR°-C (=0)-0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S (=0) 2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0)2N(R°)2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S (=0) R°; S (=0) 2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; S (=0) 2N(R°) 2; em que radicais poli-substituídos devem ser radicais que são substituídos diversas vezes, por exemplo duas, três ou quatro vezes, ou em diferentes átomos ou no mesmo átomo, por exemplo três vezes no mesmo átomo de 12 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ carbono, como no caso de CF3 ou CH2CF3, ou em diferentes locais, como no caso de CH(OH)-CH=CH-CHC12. Um substituinte pode sozinho opcionalmente ser mono- ou poli-substituído. A poli-substituição pode ocorrer com o mesmo substituinte ou com diferentes substituintes.
Os substituintes preferidos de "alquilo", "hetero-ciclilo" e "cicloalquilo" são F; Cl; Br; I; CN; =0; =NH; CF 3; C(=0)H; C(=0)0H C(=0)heteroarilo C(=0)O-heteroarilo C (=0) N (Ci-s-alquilo) 2 C(=0)NH-heteroarilo C (=0) N (Ci-s-alquil) (arilo) C(=0)N(aril)(heteroarilo) =C(NH2)2; N02; benzilo; Ci_8-alquilo; C (=0) Ci-s-alquilo; C(=0)arilo; C (=0) O-Ci-8-alquilo; C (=0) 0-arilo; C (=0)NH2; C (=0)NH-Ci-8-alquilo; C(=0)NH-arilo; C(=0)N(arilo)2; C(=0)N(heteroarilo)2; C (=0)N(Ci_8_alquil) (heteroarilo) ; OH; O-Ci-s-alquilo; O-Ci-s-alquil-OH; 0-(Ci-s-alquil)-0; 0-(Ci-s-alquil)-O-Ci-s-alquilo; 0CF3; 0-arilo; O-heteroarilo; 0-benzilo; 0-C(=0)-Ci-s-alquilo; 0-C(=0)-arilo; 0-C(=0)-heteroarilo; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)2-OC1_8-alquilo; 0-S(=0)2-0-arilo; 0-S (=0)2-0-heteroarilo; 0-S(=0)2Ci_8-alquilo; 0-S(=0)2arilo, 0-S(=0)2heteroarilo; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NH-Ci_8-alquilo; 0-S (=0) 2N (C^8-alquilo) 2; 0-S(=0) 2NH-arilo; ; 0-S(=0) 2N (arilo)2; 0-S(=0) 2NH-heteroarilo; 0-S (=0) 2N (heteroarilo) 2; 0-S (=0) 2N (Ci-s-alquil) (arilo) ; 0-S (=0) 2N (heteroaril) (arilo) ; 0-S (=0) 2N (Ci-s-alquil) - (heteroarilo); NH2; NH(OH); N=C(NH2)2; NH-Ci-s-alquilo; NH-Ci-s-alquil-OH; N (Ci_8-alquilo) 2; N (Ci_8-alquil-OH) 2. NH-arilo; N(arilo)2; NH-heteroarilo; N(heteroarilo)2; N(Ci-s-alquil) (arilo) ; N (Ci_8-alquil) (heteroarilo) ; N(aril)(heteroarilo); NH-C (=0) Ci-8~alquilo; NH-C(=0)-arilo; NH-C (=0) -heteroarilo; N (Ci_8_alquil) -C (=0) Ci-s-alquilo; N (Ci-s-alquil) -C (=0) arilo; N(Ci_8-alquil) -C(=0)heteroarilo; N (aril) -C (=0) Ci-8-alquilo; N (aril)-C (=0) arilo; N(aril)-C(=0)-heteroarilo; N(heteroaril)-C(=0)Ci-8-alquilo; N(heteroaril)-C(=0)arilo; N(heteroaril)-C(=0)heteroarilo; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2Ci_8-alquilo; NH-S(=0)2arilo; NH-S (=0)2heteroarilo; NH-S (=0) 2OCi-8-alquilo; NH-S (=0) 20-arilo; NH-S(=0)20- heteroarilo; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NH (Ci^s-alquilo) ; NH-S(=0)2NH(arilo); NH-S(=0)2NH(heteroarilo); NH-S (=0) 2N (Ci-8-alquilo) 2; NH-S (=0) 2N (arilo) 2; NH-S (=0) 2N (heteroarilo) 2; NH-S (=0) 2N (Ci-8_alquil) (arilo) ; NH-S (=0)2N(C1_8-alquil) (heteroarilo) ; NH-S (=0) 2N (aril) - 13 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ (heteroarilo) Ν (Ci-s-alquil) -S (=0)20Η; N(aril)-S(=0) 20Η; Ν(heteroaril)-S(=0) 20Η; Ν (Ci-s-alquil) -S (=0) 2-arilo; Ν (aril) -S (=0) 2-Ci-8-alquilo; Ν(aril)-S(=0)2-heteroarilo; N(heteroaril)-S (=0)2-arilo; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2-Ci_8-alquilo; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2-heteroarilo; N(aril)-S(=0)2-arilo; N (heteroaril) -S (=0) 2-Ci-8-alquilo; N(heteroaril)-S (=0)2-heteroarilo; N(Ci-s-alquil) -S (=0) 2-OCi_8-alquilo; N(Ci_8-alquil) -S (=0) 2-0-arilo; N(Ci_8-alquil) -S (=0) 2-0-heteroarilo; N(aril) -S (=0) 2-OCi-8-alquilo; N(aril)-S(=0)2-0-arilo; N(aril)-S(=0)2-0-heteroarilo; N(heteroaril)-S (=0) 2-OCi_8-alquilo; N(heteroaril)-S (=0)2-0-arilo; N (heteroaril) -S (=0) 2-0-heteroarilo; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2NH2; N (aril)-S (=0) 2NH2; N (heteroaril)-S (=0) 2NH2; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2NH (Ci-8-alquilo) ; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2NH (arilo) ; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2NH (heteroarilo) ; N (Ci_8-alquil) - S (=0) 2N (Ci-s-alquil) 2; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2N (arilo)2; N (Ci-s-alquil) - S (=0) 2N (heteroarilo) 2; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2N (Ci_8-alquil) (arilo); N (Ci-8-alquil) -S (=0) 2N (Ci_8-alquil) (heteroarilo); N (Ci-8_alquil) -S (=0) 2N (aril) (heteroarilo) ; N (aril) -S (=0) 2NH (Ci_ s-alquilo); N(aril)-S(=0)2NH(arilo); N(aril)- S(=0)2NH(heteroarilo); N(aril)-S(=0)2N(Ci-s-alquilo)2; N(aril)-S (=0) 2N(arilo)2; N(aril)-S(=0)2N(heteroarilo)2; N(aril)- S (=0) 2N(Ci_8-alquil) (arilo) ; N (aril) -S (=0) 2N (Ci_8-alquil) - (heteroarilo); N(aril)-S (=0)2N(aril) (heteroarilo); N(heteroaril)-S(=0)2NH(Ci_8-alquilo); N(heteroaril)- S (=0) 2NH(arilo); N(heteroaril)-S(=0) 2NH(heteroarilo); N (heteroaril) - S (=0) 2N (Ci_8-alquilo) 2; N (heteroaril) - S (=0) 2N(arilo)2; N(heteroaril)-S (=0)2N(heteroarilo)2; N(heteroaril)-S (=0)2N(Ci-8-alquil) (arilo); N(heteroaril)- S (=0) 2N(Ci_8-alquil) (heteroarilo); N(heteroaril)-S(=0) 2N (aril) -(heteroarilo); SH; SCF3; S-Ci_8-alquilo; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=0)20H; S(=0)2-OCi-8-alquilo; S(=0)2-0-arilo; S (=0) 2-0-heteroarilo; S(=0)heteroarilo; S (=0) 2heteroarilo; S (=0) 2N (Cx-s-alquilo) 2; S (=0) 2NH-heteroarilo; S (=0) 2N (Ci-8-alquil) (arilo S (=0) Ci-s-alquilo; S(=0) arilo, S (=0) 2Ci-8-alquilo; S (=0) 2arilo; S (=0) 2NH2; S (=0) 2NH-Ci_8-alquilo; S(=0)2NH-arilo; S(=0) 2N (aril)2; S(=0) 2N (heteroarilo)2; S(=0) 2N (heteroaril) (arilo); s(=0) 2N (Ci-8-alquil) (heteroarilo); arilo, heteroarilo, C3_7-cicloalquilo, heterociclilo ou arilo, heteroarilo, C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo liqado em ponte a Ci-8-alquilo. Um substituinte pode sozinho opcionalmente ser mono- ou poli-substituido. A poli-substituição é realizada 14 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ com os mesmos ou com diferentes substituintes.
Em relação a "arilo" e a "heteroarilo", "mono- ou poli-substituído" é entendido como significando dentro do âmbito desta invenção a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, em cada caso independentemente entre si, uma ou mais vezes, por exemplo duas, três ou quatro vezes, por substituintes seleccionados do grupo compreendendo F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; CONH2; C (=0) NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0-(C^g-alquil)-0; 0R°; 0-C (=0) -R°; 0-C (=0) -0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S (=0) 2-R°; 0-S (=0) 20H; 0-S(=0)20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N(R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C(=0)-0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0)-R°; NR°-C (=0)-0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S (=0) 2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N(R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S (=0) R°; S (=0) 2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; S(=0)2N(R°)2 em um átomo ou opcionalmente em diferentes átomos, em que um substituinte pode sozinho opcionalmente ser mono- ou poli-substituido. A poli-substituição ocorre com o mesmo substituinte ou com diferentes substituintes.
Os substituintes preferidos de "arilo" e "heteroarilo" são F; Cl; Br; I; CN; NH2; 0CF3; SCF3; S(=0)CF3; S(=0)2CF3; NH(OH); NO; N02; CF2H; 0CF2H; SCF2H; benzilo; Ci_8-alquilo; CF3; C (=0) H; C (=0) OH; C (=0) Ci_8-alquilo; C (=0) arilo; C(=0)heteroarilo; C (=0) 0-Ci-8-alquilo; C(=0)O-arilo; C (=0) O-heteroarilo; C(=0)NH2; C (=0) NH-Ci_8-alquilo; C(=0)N(C1_8-alquilo)2; C (=0) NH-arilo; C (=0) N (arilo) 2; C(=0)NH-heteroarilo; C(=0)N(heteroarilo)2; C(=0)N(Ci_8-alquil)-(arilo); C(=0)N(Ci_8-alquil)(heteroarilo); C(=0)N(aril)-(heteroarilo) ; OH; 0-Ci_8-alquilo; 0-Ci_8-alquil-0H; 0- (Ci_8 —alquil) -0; 0-(Ci_8-alquil)-0-Ci_8-alquilo; O-arilo; O-heteroarilo; 0-benzilo; 0-C (=0)-Ci_8-alquilo; 0-C(=0)-arilo; 0-C(=0)-heteroarilo; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)2-OCi-8-alquilo; 0-S(=0)2-0-arilo; 0-S(=0)2-0-heteroarilo; 0-S(=0)2Ci-8-alquilo; 0-S(=0)2arilo; 0-S(=0)2-heteroarilo; 0-S(=0)2NH2; 0-S(=0)2NH-
Ci_8-alquilo; 0-S (=0) 2N (Ci_8-alquilo) 2; 0-S(=0)2NH-arilo; 0-S (=0)2N(arilo)2; 0-S(=0)2NH-heteroarilo; 0-S(=0)2N- (heteroarilo) 2; 0-S (=0) 2N (Ci_8-alquil) (arilo) ; 0-S(=0)2N- 15 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ (heteroaril) (arilo); O-S (=0) 2Ν (Ci-g-alquil) (heteroarilo) ; NH2; NH(OH); N=C (NH2) 2; NH-Ci_g-alquilo; NH-Ci_g-alquil-OH; N(Ci-8_alquilo) 2; N (Ci_g-alquil-OH) 2. NH-arilo; N(arilo)2; NH-heteroarilo; N(heteroarilo)2; N(Ci_8-alquil) (arilo) ; N(Ci_8_alquil) (heteroarilo); N(aril) (heteroarilo); NH-C (=0) Ci-8-âlqiiilo; NH-C (=0)-arilo; NH-C (=0)-heteroarilo; N (Ci-8-alquil) -C (=0) Ci-g-alquilo; N (Ci_8-alquil) -C (=0) arilo; N (Ci-8-alquil) -C (=0) heteroarilo; N (aril) -C (=0) Ci-g-alquilo; N(aril)-C(=0)arilo; N(aril)-C(=0)heteroarilo; N(heteroaril)-C(=0)Ci-8_alquilo; N(heteroaril)-C(=0)arilo; N(heteroaril)- C (=0) heteroarilo; NH-S(=0)20H; NH-S (=0) 2Ci-8-alquilo NH-S (=0) 2arilo; NH-S (=0) 2heteroarilo; NH-S (=0) 2OCi-8-alquilo NH-S(=0)20-arilo; NH-S(=0)20-heteroarilo; NH-S(=0)2NH2 NH-S (=0) 2NH (Ci-s-alquilo) ; NH-S (=0) 2NH (arilo) NH-S (=0) 2NH (heteroarilo) ; NH-S (=0) 2N (Ci-s-alquilo) 2 NH-S(=0)2N(arilo)2; NH-S(=0)2N(heteroarilo)2 NH-S (=0) 2N (Ci-g-alquil) (arilo) ; NH-S (=0) 2N (Ci-g-alquil) (heteroarilo); NH-S(=0) 2N (aril) (heteroarilo) N(Ci-g-alquil)-S (=0) 20H; N (aril)-S (=0) 20H; N (heteroaril) S (=0) 20H; N(Ci-s-alquil)-S (=0) 2-Ci_8-alquilo; N (Ci-s-alquil) S (=0) 2-arilo; N (Ci-g-alquil)-S (=0) 2-heteroarilo; N(aril) S (=0) 2-Ci-8-alquilo; N(aril)-S (=0) 2-arilo; N(aril)-S (=0) 2 heteroarilo; N(heteroaril)-S (=0)2-Ci_8-alquilo; N(heteroaril) S (=o) 2-arilo; N(heteroaril)-S (=0)2-heteroarilo; N(Ci_8-alquil) S (=0) 2-OCi-s-alquilo; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2-0-arilo N (Ci-g-alquil) -S (=0) 2-0-heteroarilo; N (aril) -S (=0) 2-OCi-8-alquilo N(aril)-S(=0)2-0-arilo; N(aril)-S(=0)2-0-heteroarilo N(heteroaril)-S (=0) 2-OCi_8-alquilo; N(heteroaril)-S (=0)2-0-arilo N(heteroaril)-S(=0)2-0-heteroarilo; N(Ci-s-alquil)-S(=0)2NH2 N (aril)-S (=0) 2NH2; N (heteroaril)-S (=0) 2NH2; N (Ci_8-alquil) S (=0) 2NH (Ci-s-alquilo) ; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2NH (arilo) N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2NH (heteroarilo) ; N (Ci_s-alquil) s (=0) 2N (Ci-s-alquilo) 2; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2N (arilo) 2 N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2N (heteroarilo) 2; N (Ci-s-alquil) S (=0) 2N(Ci_8-alquil) (arilo) ; N(Ci_8-alquil) -S (=0) 2N(Ci-8-alquil) (heteroarilo); N(C^e-alquil)-S(=0) 2N (aril) (heteroarilo) N (aril) -S (=0) 2NH (Ci-8-alquilo) ; N(aril) -S (=0) 2NH(arilo) N(aril)-S(=0)2NH(heteroarilo); N(aril)-S(=0) 2N (Ci-8-alquilo)2 N(aril)-S(=0)2N(arilo)2; N(aril)-S(=0)2N(heteroarilo)2 N(aril) -S (=0) 2N(Ci-8-alquil) (arilo) ; N(aril) -S (=0) 2N (Ci-g-alquil) (heteroarilo); N(aril)-S(=0) 2N (aril) (heteroarilo) N (heteroaril) -S (=0) 2NH (Ci_8-alquilo) ; N (heteroaril) 16 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ S (=0) 2ΝΗ(arilo); Ν(heteroaril)-S (=0)2ΝΗ(heteroarilo); Ν (heteroaril) -S (=0) 2Ν (Ci_8-alquilo) 2; Ν (heteroaril) - S (=0) 2Ν(arilo)2; Ν(heteroaril)-S(=0)2Ν(heteroarilo)2; Ν(heteroaril)-S(=0) 2Ν (Ci-8-alquil) (arilo); Ν(heteroaril)- S(=0) 2Ν(Ci-8-alquil) (heteroarilo); Ν(heteroaril)-S (=0) 2N(aril)-(heteroarilo); SH; S-Ci_g-alquilo; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=0)20H; S (=0) 2-OCi-8-alquilo; S(=0)2-0-arilo; S(=0)2-0-heteroarilo; S (=0) 2Ci-g-alquilo; S(=0)2arilo; S (=0) 2heteroarilo; S (=0) Ci_8-alquilo; S (=0) arilo; S (=0) heteroarilo; S(=0)2NH2; S (=0) 2NH-Ci_8-alquilo; S (=0) 2N (Ci-s-alquilo) 2; S (=0) 2NH-arilo; S (=0) 2N (arilo) 2; S (=0) 2NH-heteroarilo; S (=0) 2N (heteroarilo) 2; S (=0) 2N (Ci-g-alquil) -(arilo); S (=0) 2N (heteroaril) (arilo) ; S (=0) 2N (Ci_8-alquil) - (heteroarilo); arilo, heteroarilo, C3_7-cicloalquilo, heterociclilo ou arilo, heteroarilo, C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-8-alquilo. Um substituinte pode sozinho opcionalmente ser mono- ou poli-substituido. A poli-substituição ocorre com o mesmo substituinte ou com diferentes substituintes. Os substituintes particularmente preferidos são F, Cl, 0CH3, CF3, 0CF3, SCF3 e CH3.
Os compostos de acordo com a invenção são definidos por substituintes, por exemplo, por R1, R2 e R3 (substituintes de primeira geração), que são em si opcionalmente substituídos (substituintes de segunda geração). Dependendo da definição, estes substituintes dos substituintes podem por sua vez em si serem substituídos (substituintes de terceira geração). Se, por exemplo, R1 = R°, em que R° = arilo (substituinte de primeira geração), arilo pode em si ser substituído, por exemplo, por NHR°, em que R° = Ci-g-alquilo (substituinte de segunda geração). Isto produz o grupo funcional aril-NHCi-g-alquilo. Ci_8-alquilo pode então, por sua vez em si, ser substituído, por exemplo, por Cl (substituinte de terceira geração). De um modo geral, isto então produz o grupo funcional aril-NHCi_8_alquil-Cl.
No entanto, numa concretização preferida, os substituintes de 3a geração não podem em si ser substituídos, o que equivale a dizer que não existe nenhum substituinte de 4a geração.
Noutra concretização preferida, os substituintes de 2a geração não podem em si ser substituídos, o que equivale a 17 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ dizer que nao existem ainda quaisquer substituintes de 3a geração. Por outras palavras, os grupos funcionais para R° a R35 em cada caso podem opcionalmente ser substituídos nesta concretização, porém os substituintes não podem em si ser substituídos.
Se um radical ocorrer mais de uma vez dentro de uma molécula, tal como por exemplo o radical R°, esse radical pode ter diferentes significados para diferentes substituintes. Se, por exemplo, ambos R1 = R° e R7 = R°, R° podem representar arilo para R1 e Ci-8-alquilo para R7.
Em alguns casos, os compostos de acordo com a invenção são definidos por substituintes que, juntamente com o(s) átomos de carbono ou heteroátomo(s) que os unem como membro ou membros de anel, formam um anel, por exemplo, um C3-7 cicloalquilo ou um heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído. Os sistemas de anel desse modo formados podem opcionalmente ser fundidos com (hetero) arilo, o que equivale a dizer com um arilo tal como fenilo ou com um heteroarilo tal como piridilo, sendo possível para os radicais (hetero)arilo serem não substituídos ou mono- ou poli-substituídos. Os sistemas de anel assim modo formados são preferivelmente fundidos com um arilo, particularmente preferivelmente com fenilo. Se os substituintes R11 e R12, por exemplo, com o átomo de azoto que os une, formarem um anel piperidina, esse anel piperidina pode ser fundido com fenilo para gerar tetra-hidro-isoquinolinilo. A expressão "sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável" é entendida dentro do âmbito desta invenção como significando sais do ingrediente activo em questão com ácidos inorgânicos ou orgânicos que são fisiologicamente aceitáveis em particular quando usados em seres humanos e/ou mamíferos. O cloridrato é particularmente preferido. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacarínico, ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido 18 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetil-benzóico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico e/ou ácido aspártico. O ácido cítrico e ácido clorídrico são particularmente preferidos.
Sais fisiologicamente aceitáveis com catiões ou bases são sais do composto em questão - na forma do anião com pelo menos um catião, preferivelmente inorgânico - que são fisiologicamente aceitáveis - em particular quando usados em seres humanos e/ou mamíferos. Preferência particular é dada aos sais dos metais alcalinos ou alcalino-terrosos, mas também aos sais de amónio, mas em particular a sais de (mono-) ou (di-)sódio, (mono-) ou (di-)potássio, magnésio ou cálcio.
Concretizações preferidas dos compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (1) possuem a fórmula geral (la), (lb) ou (lc):
(1c) 19 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ em que R13, R14 e R15 cada qual independentemente entre si representa H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R°; C(=0)H; C (=0) R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OR°; 0- (Ci-s-alquil) -0; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0) -0-R°; 0-(C=0)-NH-R0; 0-C(=0)-N(R°)2; 0-S (=0) 2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; 0-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0)-0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2 ; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S(=0)20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2} SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S (=0) 20R°; S (=0) 2NH2; S(=0)2NHR°; ou S (=0) 2N (R°) 2 .
Compostos das fórmulas gerais (la) e (lc) são particularmente preferidos.
Compostos da fórmula geral (la) são muito particularmente preferidos.
Outras concretizações preferidas dos compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (1) e das fórmulas gerais (la), (lb) e (lc) têm a fórmula geral (2a), (2b) ou (2c):
(2b) 20 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
em que R13, R14 e R15 cada qual independentemente entre si representa H; F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C (=0) R°; C02H; C(=0)0R°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OR°; 0- (Ci-s-alquil) -O; 0-C(=0)-R°; O-C (=0)-0-R°; 0-(C=0)-NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; O-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) —R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0)-NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2 ; NH-S (=0) 20H; NH-S(=0)2R°; NH-S(=0)20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S (=0) 20R°; S (=0) 2NH2; S(=0)2NHR°; ou S (=0) 2N (R°) 2 .
Compostos das fórmulas gerais (2a) e (2c) são particularmente preferidos.
Compostos da fórmula geral (2a) são muito particularmente preferidos.
Numa outra concretização preferida dos compostos de acordo com a invenção, R13, R14 e R15 de acordo com uma das fórmulas gerais (1), (la), (lb), (lc), (2a), (2b) ou (2c) são em cada caso seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H; F; Cl; Br; I; NO; N02; CN; NH2; NH-Ci-s-alquilo; N (Ci_8-alquilo) 2; NH-C (=0) Ci-8-alquilo; NH-C(=0)-arilo; NH-C(=0)-heteroarilo; Ci_8-alquilo; CF3; CHO; C (=0) Ci-8-alquilo; C(=0)arilo; C (=0) heteroarilo; C02H; C (=0) O-Ci^s-alquilo; C (=0) 0-arilo; C (=0) O-heteroarilo; C0NH2; C (=0) NH-Ci-s-alquilo; C (=0) N (Ci_8-alquilo) 2; C (=0) NH-arilo; C(=0)N(arilo)2; C(=0)NH-heteroarilo; C(=0)N(heteroarilo)2; C (=0)N(Ci_8-alquil) (arilo) ; C (=0) N (Ci_8-alquil) (heteroarilo) ; 21 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ C (=0) Ν (heteroaril) (arilo) ; OH; 0-Ci_8-alquilo; OCF3; O- (Ci-s-alquil) -O; O- (Ci_8-alquil) -0-Ci_8-alquilo; O-benzilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=0)Ci-8-alquilo; O-C(=0)arilo; 0-C (=0) heteroarilo; SH; S-Ci-8-alquilo; SCF3; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; C3-7-cicloalquilo; heterociclilo ou arilo, heteroarilo, C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligados em ponte a Ci_8-alquilo.
Mais preferivelmente, os substituintes R13, R14 e R15 de acordo com uma das fórmulas qerais (1), (la), (lb), (lc), (2a), (2b) ou (2c) são em cada caso seleccionados independentemente entre si do qrupo que consiste em H; F; Cl; Br; CN; NH2; NH-C (=0) Ci_8-alquilo; NH-C (=0)-arilo; NH-C(=0)-heteroarilo; Ci_8-alquilo; CF3; C0NH2; C (=0) NH-Ci_8-alquilo; C (=0) N (Ci-s-alquilo) 2; C (=0) NH-arilo; C (=0) N (arilo) 2; C (=0) NH-heteroarilo; C (=0) N (heteroarilo) 2; C (=0) N (Ci-s-alquil) -(arilo); C(=0)N(Ci-s-alquil)(heteroarilo); C(=0)N(heteroaril)-(arilo); OH; O-Ci-s-alquilo; 0CF3; O-benzilo; O-arilo; O-heteroarilo; SH; S-Ci-s-alquilo; SCF3; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; C3-7-cicloalquilo; heterociclilo ou arilo, heteroarilo, C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo ligados em ponte a Ci_8-alquilo.
Ainda mais preferivelmente, os substituintes R13, R14 e R15 de acordo com uma das fórmulas gerais (1), (la), (lb), (lc), (2a), (2b) ou (2c) são em cada caso seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H; F; Cl; Br; CN; CF3; 0CF3; SCF3; Ci-s alquilo; O-Ci-s alquilo; C0NH2; C (=0) NH-C1-8 alquilo; NH2; NH-C(=0)Ci_8 alquilo.
Particular e preferivelmente, os substituintes R13, R14 e R15 são em cada caso seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H; F, Cl; Br; CN; 0CH3; 0CF3; CF3 e Ci-s-alquilo.
Mais particular e preferivelmente, os substituintes R13, R14 e R15 de acordo com uma das fórmulas gerais (1), (la), (lb), (lc), (2a), (2b) ou (2c) cada um independentemente entre si representa H ou CH3. São particularmente preferidos os compostos em que um dos radicais R13 e R14; ou R13 e R15; ou R14 e R15 de acordo com 22 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ uma das fórmulas gerais (1), (la), (lb), (lc), (2a), (2b) ou (2c) representa CH3 e o outro radical representa H.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R1 é seleccionado do grupo que consiste em H; F; Cl; Br; CN; Ci-s alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7 cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ligado em ponte a Ci_g alquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci-g-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; e o substituinte R2 é seleccionado do grupo que consiste em H e Ci-g-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono que os une como membro de anel, formam um C3_7 cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono-ou poli-substituído, em cada caso opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R1 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci^g-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7 cicloalquilo ligado em ponte a C3-g alquilo, saturado ou insaturado; ou arilo ou heteroarilo ligado em ponte a C1-8 alquilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; e o substituinte R2 é seleccionado do grupo que consiste em H e Ci-8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono que os une como 23 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ membro de anel, formam um C3_7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R1 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci_8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo, piridilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3^7 cicloalquilo ligado em ponte a Ci_8 alquilo, saturado ou insaturado; ou fenilo, piridilo ou tienilo ligado em ponte a Ci_8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; e o substituinte R2 é seleccionado do grupo que consiste em H e Ci_8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R1 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci-8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli- substituído; fenilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7 cicloalquilo ligado em ponte a Ci_8 alquilo, saturado ou insaturado; ou fenilo ou tienilo ligado em ponte a Ci_8 alquilo; em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; e o substituinte R2 representa H.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R1 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci_8-alquilo, saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo, saturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou fenilo ligado em ponte a Ci-s-alquilo, não substituído; e o substituinte R2 representa H.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R1 é seleccionado do grupo que consiste em 24 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Ci—8 alquilo, saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído; fenilo ligado em ponte a Ci_g alquilo, não substituído; ou representa de acordo com uma das seguintes fórmulas gerais (3a) ou (4a) fenilo ligado em ponte a (CH2)e
mono- ou dissubstituído por R16a e/ou R16b; ou representa de acordo com uma das seguintes fórmulas (3b) ou (4b) tienilo ligado em ponte a (CH2)e R16c s R16d
R11 I Nk R12 (3b) 25 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
mono- ou dissubstituído por R16c e/ou R16d; ou representa de acordo com uma das seguintes fórmulas (3c) ou (4c) C3-7-cicloalquilo ligado em ponte a (CH2)e
mono- ou dissubstituido por R17a e/ou R17b; e o substituinte R2 representa H; em que e representa 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 0; R16a e R16b são seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CN, NH2, OCF3, SCF3, CF3, Ci-8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo, heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; r16c e R16d são seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CN, NH2, OCF3, SCF3, CF3, Ci-8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo, heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7 cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou 26 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ poli-substituído; h representa 0, 1, 2, 3 ou 4; R17a e R17b são seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CN, NH2, OCF3, SCF3, CF3, C1—8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo, heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído. R16a e R16b são preferivelmente seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, isopropilo, 0CH3 e CF3. R16c e R16d são preferivelmente seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 e CF3.
Particular e preferivelmente, R16c e R16d independentemente entre si representam H ou CH3. h preferivelmente representa 2 ou 3, particular e preferivelmente 3. R17a e R17b são preferivelmente seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CH3, 0CH3 e CF3.
Particular e preferivelmente, R17a e R17b cada qual representa H.
Compostos de fórmulas (3a), (4a), (3b) e (4b) são muito particularmente preferidos.
Compostos de fórmulas (4a) e (4b) são especialmente preferidos.
Noutra concretização preferida, R1 e R2 cada qual representa H; ou R2 representa H e R1 não é H.
Numa outra concretização preferida, os substituintes R3, R4, R5 e R6 são seleccionados independentemente entre si do 27 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ grupo que consiste em H, Ci_8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituido.
Preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 cada qual independentemente entre si representa H; CH3; ou fenilo.
Particular e preferivelmente, R3, R4, R5 cada um representa H e R6 é seleccionado de H e fenilo.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R7 é seleccionado do grupo que consiste em H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; Ci-s-alquilo, 0-Ci_8-alquilo, NH-Ci_8-alquilo, N (Ci-g-alquilo) 2^ em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci_2-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou mono- ou poli- substituída; e o radical R9 é seleccionado do grupo que consiste em H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; Ci_8 alquilo, 0-Ci_8 alquilo, NH-Ci_8 alquilo, N (Ci-g-alquilo) 2λ em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituido; fenilo ou heteroarilo ligado em ponte a C2-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou mono- ou poli- substituída.
Preferivelmente, R7 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci_8 alquilo, NH-Ci-s alquilo, N(Ci-8 alquil)2/· em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli- substituído; fenilo ou heteroarilo ligado em ponte a
Ci-2 alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli- 28 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou mono- ou poli-substituída; e o radical R9 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci-g-alquilo, NH-Ci-g-alquilo, N (Ci-s-alquil) 2, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo ligado em ponte a C2-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou mono- ou poli-substituída.
Mais preferivelmente, R7 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci-g alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo, não substituído ou mono-ou poli-substituído; fenilo ligado em ponte a Ci_2 alquilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada; e o radical R9 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci-g-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ligado em ponte a C2-alquilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada.
Ainda mais preferivelmente, R7 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci-s alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; fenilo ou benzilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; e o radical R9 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci-8 alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído .
Particular e preferivelmente, um dos radicais R7 e R9 é seleccionado do grupo que consiste em H; CH3; fenilo, não 29 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ substituído ou mono- ou poli-substituído; e o outro radical representa H.
Especial e preferivelmente, um dos radicais R7 e R9 é seleccionado do grupo que consiste em H; CH3; fenilo, não substituída; e o outro radical representa H.
Noutra concretização preferida, R7 e R9, juntamente com átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3-7-cicloalquilo ou piperidinilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído. R7 e R9, juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, preferivelmente formam um C3-7-CÍCI0-alquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído. R7 e R9, juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, particular e preferivelmente formam um C3-7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, opcionalmente fundido com fenilo.
Numa outra concretização preferida, R8 é seleccionado do grupo que consiste em H; e Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído. O radical R8 é preferivelmente seleccionado de H e Ci_8-alquilo, saturado.
Mais preferivelmente, o radical R8 representa H ou CH3. R8 particular e preferivelmente representa H.
Numa outra concretização preferida, R10 é seleccionado do grupo que consiste em H; e Ci_8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído. 30 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ Ο radical R10 é preferivelmente seleccionado de H e Ci-8~alquilo, saturado.
Mais preferivelmente, o radical R10 representa H ou CH3. R10 particular e preferivelmente representa H. 7 8 9 10
Numa outra concretização preferida, R e R ; ou R e R ; juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3_7 cicloalquilo ou piperidinilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituido, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituido. R7 e Rs; ou R9 e R10; juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, preferivelmente formam um C3-7 cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituido, opcionalmente fundido com arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituido.
Particular e preferivelmente, R7 e R8; ou R9 e R10; juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3-7 cicloalquilo, saturado ou insaturado, opcionalmente fundido com fenilo.
Numa outra concretização preferida, o substituinte R11 é seleccionado do grupo que consiste em H; Ci_s alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, C3-7 cicloalquilo, saturado ou insaturado; e benzilo, não substituído ou mono- ou poli-substituido. 0 radical R11 preferivelmente representa H; Ci-g-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; ou benzilo.
Mais preferivelmente, o radical R11 representa H ou CH3. R11 particular e preferivelmente representa H.
Numa outra concretização preferida, o radical R12 é seleccionado do grupo que consiste em C4-16 alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituído 31 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou hetero-ciclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo liqado em ponte a Ci-8 alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci_8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída.
Mais preferivelmente, o radical R12 é seleccionado do grupo que consiste em C4_i6 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituido; C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci_8 alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci_8 alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; com a condição de que quando R12 representa heterociclilo ou heteroarilo, a ligação da heterociclilo ou heteroarilo ocorre por meio de um átomo de carbono do heterociclilo ou heteroarilo.
Ainda mais preferivelmente, o radical R12 representa C4-16 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou é seleccionado das seguintes estruturas parciais A, B e C 32 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
em que η = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; particular e preferivelmente 1, 2 ou 3, especialmente 1; m=0, 1, 2 ou 3; o anel X pode conter um ou dois átomos de N como membro(s) de anel; o anel Y contém pelo menos 1 heteroátomo seleccionado de N, O e S e pode conter até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre si de N, O e S; R18 e R19 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; CONH2; C (=0) NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0R°; O- (Ci_8-alquil) -O; 0-C (=0) -R°; 0-C (=0) -0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S (=0) 2-R°; 0-S (=0) 20H; 0-S(=0)20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N(R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0) -0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0) -N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0)-0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S (=0) 2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N(R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S (=0) R°; S (=0) 2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; ou S(=0)2N(R°)2; ou R18 e R19, juntamente com os átomos de carbono ou azoto que os unem como membros de anel, formam um arilo ou heteroarilo fundido com o anel fenilo e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou um C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo fundido com o anel fenilo e em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído ; R e R independentemente entre si representam H ou C1-8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7 33 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído.
Preferência particular é dada a compostos em que R12 representa a estrutura parcial A.
Preferência mais particular é dada a compostos em que R12 representa a estrutura parcial A, em que R18 e R19 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; I; CN; NH2; OCF3; SCF3; S(=0)CF3; S(=0)2CF3; NH(OH); NO; N02; CF2H; OCF 2H; SCF2H; benzilo; Ci-8-alquilo; CF3; C(=0)H; C(=0)0H; C (=0) Ci-8-alquilo; C(=0)arilo; C (=0) heteroarilo; C(=0)0-Ci_8“alquilo; C(=0)0-arilo; C(=0)0-heteroarilo; C (=0) NH2; C (=0) NH-Ci-s-alquilo; C (=0) N (Ci_8-alquilo) 2; C(=0)NH- arilo; C(=0)N(arilo)2; C(=0)NH-heteroarilo; C (=0) N (heteroarilo) 2; C (=0) N (Ci-8-alquil) (arilo) ; C(=0)N(Ci-8-alquil)(heteroarilo); C(=0)N(aril)(heteroarilo); OH; O-Ci-g-alquilo; 0-Ci_8-alquil-0H; 0-(Ci-g-alquil)-0; 0-(Ci-g-alquil)-0-Ci_8_alquilo; 0-arilo; O-heteroarilo; 0-benzilo; 0-C(=0)-Ci-8-alquilo; 0-C(=0)-arilo; 0-C(=0)-heteroarilo; 0-S(=0)20H; 0-S (=0) 2-OCi_8-alquilo; 0-S(=0)2-0-arilo; 0-S(=0)2-0-heteroarilo; 0-S(=0)2Ci_8-alquilo; 0-S(=0)2arilo, 0-S(=0)2heteroarilo; 0-S(=0)2NH2; 0-S(=0)2NH-
Ci-s-alquilo; 0-S (=0) 2N (Ci_8-alquilo) 2; 0-S(=0) 2NH-arilo; 0-S(=0)2N(arilo)2; 0-S(=0)2NH-heteroarilo; 0-S (=0) 2N (heteroarilo) 2; 0-S (=0) 2N (Ci_8-alquil) (arilo) ; 0-S (=0) 2N (heteroaril) (arilo) ; 0-S (=0) 2N (Ci_8_alquil) - (heteroarilo); NH2; NH(OH); N=C(NH2)2; NH-Ci-s-alquilo; NH-Ci-s-alquil-OH; N (Ci-s-alquilo) 2; N (Ci-s-alquil-OH) 2; NH-arilo; N(arilo)2; NH-heteroarilo; N(heteroarilo)2; N (Ci-s-alquil) (arilo) ; N (Ci-s-alquil) (heteroarilo) ; N(aril)-(heteroarilo); NH-C(=0)Ci-8-alquilo; NH-C(=0)-arilo; NH-C(=0)-heteroarilo; N (Ci-s-alquil) -C (=0) arilo; N (aril) -C (=0) Ci-g-alquilo,-Ο (=0) heteroarilo; N(heteroaril)-C(=0)arilo; NH-S (=0) 20H; NH-S (=0) 2Ci-g- N (Ci-s-alquil) -C (=0) Ci-g-alquilo; N (Ci-s-alquilo) -C (=0) heteroarilo; N(aril)-C(=0)arilo; N(arilo)- N (heteroaril) -C (=0) Ci-g-alquilo; N(heteroaril)-C(=0)heteroarilo; -alquilo; NH-S(=0)2arilo; NH-S(=0)2- heteroarilo; NH-S(=0)2OCi_g-alquilo; NH-S(=0)20-arilo; NH-S (=0) 20-heteroarilo; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NH (Ci_g-alquilo) ; NH-S(=0)2NH(arilo); NH-S(=0)2NH(heteroarilo) ; NH-S (=0) 2N (Cí-8-alqui 1 o) 2; NH-S (=0) 2N (arilo) 2; 34 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ NH-S (=0) 2Ν (heteroarilo) 2; NH-S (=0) 2Ν (Ci_8-alquil) (arilo) ; NH-S (=0) 2Ν (Ci_8-alquil) (heteroarilo) ; NH-S (=0) 2N (aril) - (heteroarilo); N(Ci_8-alquil)-S(=0) 20H; N(aril)-S(=0)20H; N(heteroaril)-S(=0) 20H; N (Ci-8-alquil) -S (=0) 2-arilo; N (aril) -S (=0) 2-Ci_8-alquilo; S (=0) 2-heteroarilo; N(heteroaril)-S(=0)2-arilo; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2-Ci-8-alquilo; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2-heteroarilo; N(aril)-S (=0)2-arilo; N(aril)-N (heteroaril) -S (=0) 2-Ci_8-alquilo; N(heteroaril)-S (=0)2-heteroarilo; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2-0- N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2-OCi_8-alquilo; arilo; N(Ci_8-alquil)-S (=0)2-0-heteroarilo; N(aril)-S(=0)2-0Ci-8-alquilo; N(aril)-S (=0) 2-0-arilo; N(aril)-S (=0) 2-0-heteroarilo; N (heteroaril) -S (=0) 2-OCi-8-alquilo; N(heteroaril)-S (=0)2-0-arilo; N(heteroaril)-S(=0)2-0- heteroarilo; N (Ci_8-alquil)-S (=0) 2NH2; N (aril)-S (=0) 2NH2; N (heteroaril) -S (=0) 2NH2; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2NH (Ci_8-alquilo) ; N (Ci-8_alquil) -S (=0) 2NH (arilo) ; N (Ci_8-alquil) - S (=0) 2NH (heteroarilo) ; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2N (Ci_8-alquil) 2; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2N (arilo) 2; N (Ci_8-alquil) - S (=0) 2N (heteroarilo) 2; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2N (Ci_8-alquil) - (arilo) ; N (Ci_8-alquil) -S (=0) 2N (Ci_8-alquil) (heteroarilo) ; N (Ci-s-alquil) -S (=0) 2N(aril) (heteroarilo) ; N(aril)- S (=0) 2NH (Ci-s-alquilo) ; N (aril) -S (=0) 2NH(arilo) ; N(aril)-S(=0)2NH(heteroarilo); N(aril)-S(=0) 2N (Ci_8-alquilo)2; N(aril)-S(=0)2N(arilo)2; N(aril)-S(=0)2N(heteroarilo)2; N(aril) -S (=0) 2N (Ci-g-alquil) (arilo) ; N(aril) -S (=0) 2N (Ci_8-alquil) -(heteroarilo); N(aril)-S(=0)2N(aril)(heteroarilo); N(heteroaril)-S(=0)2NH(Ci_8-alquilo); N(heteroaril)- S (=0) 2NH(arilo); N(heteroaril)-S(=0)2NH(heteroarilo); N (heteroaril) -S (=0) 2N (Ci_8-alquilo) 2; N (heteroaril) - S (=0) 2N(arilo)2; N(heteroaril)-S (=0)2N(heteroarilo)2; N(heteroaril)-S (=0)2N(Ci_8-alquil) (arilo); N(heteroaril)- S (=0) 2N (Ci_8—alquil) (heteroarilo); N(heteroaril)- S(=0) 2N (aril) (heteroarilo); SH; S-Ci_8-alquilo; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=0)20H; S(=0)2-OCi_8-alquilo; S(=0)2-0-arilo; S(=0)2-0-heteroarilo; S(=0)2Ci_8-alquilo; S(=0)2arilo; S (=0) 2heteroarilo; S(=0)Ci^8-alquilo; S(=0)arilo; S (=0) heteroarilo; S(=0)2NH2; S (=0) 2NH-Ci-8-alquilo; S (=0) 2N (Ci-8-alquilo) 2; S (=0) 2NH-arilo; S (=0) 2N (arilo) 2; S (=0) 2NH-heteroarilo; S (=0) 2N (heteroarilo) 2; S (=0) 2N (Ci_8-alquil) -(arilo); S (=0) 2N (heteroaril) (arilo) ; S (=0) 2N(Ci_8-alquil)- (heteroarilo); arilo, heteroarilo, C3-7-cicloalquilo, heterociclilo ou arilo, heteroarilo, C3_7-cicloalquilo ou 35 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ heterociclilo ligado em ponte a Ci_8-alquilo; ou R18 e R19, juntamente com os átomos de carbono ou azoto que os unem como membros de anel, formam um arilo ou heteroarilo fundido com o anel fenilo e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou um C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo fundido com o anel fenilo e em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído .
Numa outra concretização preferida, o radical R12 representa C4-i6-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado;
ou é seleccionado das seguintes estruturas parciais A, B e C
em que n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; particular e preferivelmente 1, 2 ou 3, especialmente 1; m = 0, 1, 2 ou 3; o anel X pode conter um átomo N como membro de anel; o anel Y contém pelo menos 1 heteroátomo seleccionado de N, 0 e S e pode conter até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre si de N, O e S; R18 e R19 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CN; NH2; NH-Ci-s alquilo; N (Ci-8-alquilo) 2; NH-C(=0)Ci-8-alquilo; NH-C(=0)-arilo; NH-C(=0)-heteroarilo; Ci-s-alquilo; CF3; C(=0)H; C (=0) Ci_8-alquilo; C (=0) arilo; C(=0)heteroarilo; C02H; C(=0)0-Ci_8-alquilo; C(=0)0-arilo; C (=0) 0-heteroarilo; C0NH2; C (=0) NH-Ci_8-alquilo; C (=0) N (Ci-8-alquilo) 2; C (=0) NH-arilo; C (=0) N (arilo) 2; C(=0)NH- heteroarilo; C(=0)N(heteroarilo)2; C(=0)N(Ci_8-alquil)(arilo); C(=0)N(Ci-8-alquil)(heteroarilo); C(=0)N(aril)(heteroarilo); OH; 0-Ci-8-alquilo; 0-Ci-8-alquil-0H; 0CF3; 0-(Ci_8-alquil)- O-Ci-s-alquilo; 0-benzilo; 0-arilo; O-heteroarilo; 36 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 0-C(=0)Ci-g-alquilo; 0-C(=0)arilo; 0-C(=0)heteroarilo; SH; S-Ci-g alquilo; SCF3; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; C3_7 cicloalquilo; heterociclilo; ou arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci_s alquilo; ou R18 e R19, juntamente com os átomos de carbono ou azoto que os unem como membros de anel, formam um C3_7 cicloalquilo fundido com o anel fenilo e saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou um fenilo, imidazolilo ou tiadiazolilo fundido com o anel fenilo e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel formam 0-CH2-0; ou O-CH2-CH2-O; R20 e R21 independentemente entre si representam H; ou Ci_8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado.
Preferência particular é dada a compostos em que R12 representa a estrutura parcial A.
Preferência mais particular é dada a compostos em que R12 representa a estrutura parcial A, em que R18 e R19 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; CN; NH2; Ci—8 alquilo; CF3; OH; 0-Ci_8 alquilo; 0CF3; ou SCF3; ou R18 e R19, juntamente com os átomos de carbono ou azoto que os unem como membros de anel, formam um C3_7 cicloalquilo fundido com o anel fenilo e saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou um fenilo, imidazolilo ou tiadiazolilo fundido com o anel fenilo e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel formam 0-CH2-0; ou 0-CH2-CH2-0.
Numa outra concretização preferida, o radical R12 representa C4_i6 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado;
ou é seleccionado das seguintes estruturas parciais A, B e C 37 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
em que η = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; particular e preferivelmente 1,2 ou 3, especialmente 1; m = 0, 1, 2 ou 3; o anel X pode conter um átomo N como membro de anel; o anel Y contém pelo menos 1 heteroátomo seleccionado de N, O e S e pode conter até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre si de N, O e S; R18 e R19 independentemente entre si representam H; F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; ou SCF3; ou R18 e R19, juntamente com os átomos de carbono ou azoto que os unem como membros de anel, formam um fenilo, imidazol, tiadiazol fundido com o anel fenilo e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou 0-CH2-0; ou 0-CH2-CH2-0; R20 e R21 independentemente entre si representam H; ou CH3.
Preferência particular é dada a compostos em que R12 representa a estrutura parcial A.
Preferência mais particular é dada a compostos em que R12 representa a estrutura parcial A, em que R18 e R19 independentemente entre si representam H; F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; ou SCF3.
Noutra concretização preferida, R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um dos seguintes radicais 38 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
em que Ζ = Ο ou S; ο = 0, 1 ou 2; p = 0 ou 1; R , R , R , R e R independentemente entre si representam H; Ci—8 alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono-ou poli-substituído; C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo liqado em ponte a C1-8 alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci_8 alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, mono-ou poli-substituída; ou R22 e R23, com o(s) átomos de carbono que os une(m) como membro(s) de anel, formam um C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou formam um heteroarilo ou arilo fundido, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R27 e R28 independentemente entre si representam H; Ci_8 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R34 e R35 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br;
39 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ I; NO; Ν02; CN; ΝΗ2; NH-Ci_8-alquilo; Ν (Ci_8-alquilo) 2; NH-C (=0) Ci-g-alquilo; NH-C (=0) -arilo; NH-C (=0) -heteroarilo; Ci_ g-alquilo; CF3; C(=0)H; C (=0) Ci_8-alquilo; C(=0)arilo; C(=0)heteroarilo; C02H; C (=0) 0-Ci-8-alquilo; C(=0)0-arilo; C (=0) O-heteroarilo; C0NH2; C(=0)NH-Ci-8-alquilo; C (=0) N (Ci-8-alquilo) 2; C(=0)NH-arilo; C(=0)N(arilo)2; C (=0) NH-heteroarilo; C (=0) N (heteroarilo) 2; C (=0) N (Ci-8_alquil) -(arilo); C(=0)N(Ci_8-alquil)(heteroarilo); C(=0)N(aril)-(heteroarilo); OH; 0-Ci_8-alquilo; 0-Ci_8_alquil-0H; 0CF3; 0-(Ci-s-alquil)-O-Ci-8-alquilo; 0-benzilo; O-arilo; O-heteroarilo; 0-C(=0)Ci_8-alquilo; 0-C(=0)arilo; 0-C(=0)heteroarilo; SH; S-Ci-8-alquilo; SCF3; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; C3_7-cicloalquilo; heterociclilo; ou arilo, heteroarilo, C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-s-alquilo. R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, preferivelmente formam um dos seguintes radicaisP
"N
o R22 R23
WN , N-F^5 WN v Z R?7 R28
em que Z = 0 ou S; o=0, 1 ou 2; p = 0 ou 1; R , R e R sao em cada caso seleccionados mdependentemente entre si de H; Ci_s alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado; ou formam um dos seguintes radicais 40 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
em que η = 0, 1, 2, 3 ou 4; m=0, 1, 2 ou 3; o anel X pode conter um átomo de N; o anel Y pode conter até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre si de N, 0 e S; R29, R30 e R31 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; CN; NH2; Ci-s-alquilo; CF3; OH; O-Ci-s-alquilo; OCF3; ou SCF3; ou R29 e R30, juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3-7 cicloalquilo fundido com o anel fenilo, saturado ou insaturado; ou um fenilo fundido com o anel fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou O-CH2-O; ou O-CH2-CH2-O; r32 e r33 independentemente entre si representam H; ou Ci^s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; ou R22 e R23, com o(s) átomos de carbono que os une(m) como membro (s) de anel, formam um C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou formam um heteroarilo ou arilo fundido, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R24 e R26 cada qual independentemente do outro representa H; Ci-g-alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono-ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci-s-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; R e R cada qual independentemente do outro representa H; Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não 41 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R34 e R35 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; CN; NH2; Ci-s-alquilo; CF3; OH; 0-Ci_8-alquilo; OCF3; ou SCF3.
Particular e preferivelmente, R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um dos seguintes radicais
em que Z = 0 ou S; o=0, 1 ou 2; p = 0 ou 1; R22, R23 e R25 são em cada caso seleccionados independentemente entre si de H; Ci^8 alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado; ou um dos seguintes radicais
em que n = 0, 1, 2, 3 ou 4; m = 0, 1, 2 ou 3; o anel X pode conter um átomo de N; o anel Y pode conter até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre si de N, 0 e S; R29, R30 e R31 independentemente entre si representam H; F; Cl; 42 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; ou SCF3; ou R29 e R30, juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam 0-CH2-0; ou 0-CH2-CH2-0; R32 e R33 independentemente entre si representam H; ou CH3; ou R22 e R23, com o(s) átomos de carbono que os une(m) como membro(s) de anel, formam um C3_7 cicloalquilo, saturado ou insaturado; ou um fenilo ou tienilo fundido, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; ou SCF3; R24 e R26 cada qual independentemente do outro representa H; Ci-8 alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado; fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R e R cada qual independentemente do outro representa H; ou CH3; R34 e R35 independentemente entre si representam H; F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; 0CH3; 0CF3; ou SCF3.
Preferência particular é dada a compostos em que R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam o radical R34 w*n o R35
Preferência particular é dada a compostos da fórmula geral (1) em que R1 é seleccionado de H; Ci-s alquilo; C3-7 cicloalquilo; C3-7 cicloalquilo ligado em ponte a Ci-alquilo; fenilo, não substituído ou mono- ou dissubstituído por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em F, Cl, Br, CH3, C2H5, isopropilo, 0CH3 e CF3; tienilo, não substituído ou mono- ou dissubstituído por CH3; fenilo ligado em ponte a Ci_3 alquilo, não substituído; R2 é seleccionado de H; CH3 ou C2H5, mas preferivelmente representa H; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono que os une como membro de anel, formam um C3_7 cicloalquilo, saturado, não substituído, opcionalmente fundido com fenilo; 43 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ R3, R4, R5 cada um representa H e R6 representa H, -CH3 ou fenilo; um dos radicais R7 ou R9 é seleccionado do grupo que consiste em H; CH3; fenilo, não substituído; e o outro radical representa H; ou R7 e R9, juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3_7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído, opcionalmente fundido com fenilo, não substituído; R8 e R10 cada um representa H; ou R7 e R8; ou R9 e R10; juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3-7 cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído, opcionalmente fundido com fenilo, não substituído; R11 representa H; Ci_s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; ou benzilo; preferivelmente é seleccionado de H; CH3; C2H5; propilo; isopropilo; isopentilo; ou benzilo; R12 representa Ci_8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; C3-7 cicloalquilo, saturado ou insaturado, opcionalmente fundido com fenilo, em que o anel fenilo pode ser não substituído ou mono- ou dissubstituído por CF3; indazolilo; benzotiadiazolilo, em cada caso não substituído ou monossubstituído por CH3; fenilo, não substituído ou mono-ou dissubstituído por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; 0CH3; CH3; CF3; 0-CH2-0; benzilo; naftilo, imidazolilo, indolilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, furanilo ou tienilo ligado em ponte a Ci-4-alquilo, em cada caso não substituído ou monossubstituído por CH3, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; C3_7 cicloalquilo ligado em ponte a Ci-4-alquilo, saturado ou insaturado; piperidinilo, tetra-hidrofuranilo, morfolinilo ou difenilmetilo ligado em ponte a Ci_4 alquilo; isoxazolilo ligado em ponte a C4-4 alquilo, não substituído ou mono- ou dissubstituído por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em CH3 e fenilo; fenilo ligado em ponte a Ci-4-alquilo, não substituído ou mono- ou dissubstituído por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, O-CH2-O, benzilo, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser 44 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um piperazinilo, não substituido ou mono- ou dissubstituido por C1-4 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; C(=0)CH3; C(=0)C2H5; C(=0)0CH3; C(=0)0C2H5; C(=0)-furanilo; fenilo, não substituido ou mono- ou dissubstituido por substituintes seleccionados independentemente entre si do qrupo que consiste em F, Cl,
Br, CH3, CF3, 0CH3 e 0-CH2-0; pirimidinilo, não substituido; piridilo, em cada caso não substituido ou mono- ou dissubstituido por substituintes seleccionados independentemente entre si do qrupo que consiste em F, Cl e CH3; fenilo ligado em ponte a C1-4 alquilo, não substituido ou mono-, di- ou trissubstituido por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em F, Cl,
Br, CH3, terc-butilo, CF3, 0CH3 e 0-CH2-0, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; C3-7 cicloalquilo ligado em ponte a Ci_4 alquilo, saturado ou insaturado, opcionalmente fundido com fenilo, não substituido, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um piperidinilo, não substituido ou mono- ou dissubstituido por Ci_4 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; C(=0)0CH3; C(=0)0C2H5; fenilo, não substituído ou mono- ou dissubstituido por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em F, Cl, CH3, 0CH3 e CF3; fenilo ligado em ponte a Ci_4 alquilo, não substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; piridilo ligado em ponte a Ci_4 alquilo, não substituído ou mono- ou dissubstituido por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em CH3, 0CH3 e CF3, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; e/ou o piperidinilo pode opcionalmente ser fundido com ciclo-hexilo, fenilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou dissubstituido por CF3; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um azetidinilo, aziridinilo, tetra-hidropiridinilo ou di-hidropirrolilo; 45 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um pirrolidinilo, não substituído ou mono- ou dissubstituído por Ci_4 alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; CH2OCH3; fenilo, não substituído; piridilo, não substituído ou monossubstituído por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em F, Cl, Br e CH3; isotiazolilo; tiazolilo; piridilo ligado em ponte a C1-4 alquilo, não substituído ou mono- ou dissubstituído por substituintes seleccionados independentemente entre si do grupo que consiste em CH3, C2H5, F, Cl, Br, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; fenilo ligado em ponte a Ci_4 alquilo, não substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada; e/ou o pirrolidinilo pode opcionalmente ser fundido com ciclo-hexilo, fenilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou dissubstituído por F; CH3; CF3; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um morfolinilo, não substituído ou mono- ou dissubstituído por CH3; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um tiomorfolinilo; um dos radicais R13 e R14; ou R13 e R15; ou R14 e R15 representa CH3 e o outro radical representa H.
Preferência mais particular é dada aos compostos do grupo 1 4-oxo-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2—c] — piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 2 4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 3 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 5 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 6 4-(4-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 46 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 7 4-(4-(4—fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 8 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 9 4-oxo-4-(7-fenil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 10 4-(2-metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 11 N-(4-metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 12 N-benzil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)butanamida; 13 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-(trifluorometil)benzil)butanamida; 14 N-(2-metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 15 N-(3-metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 16 N-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 17 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)benzil)butanamida; 18 N-(3-fluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 19 N-(3-metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 20 4-(3-meti1-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 21 4-(4-ciclo-hexil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 22 4-(4-isopropil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il) 4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 23 4-(4-butil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo—N—(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 24 N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 25 4—oxo—N—feneti1—4—(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 26 N-(2-metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 27 4-oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 47 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 28 (R)-2-metÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 29 4-oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 30 4-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 31 (IS, 2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)ciclo-hexanocarboxamida rac.; 32 (lS)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina 5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)ciclo-hexanocarboxamida rac.; 33 (IS, 2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-ciclopentanocarboxamida rac.; 34 (R) -3-metH-4-OXO-4 - (4-fenil-6, 7-di-hidrotieno [3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 35 (-)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 36 (+)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 37 4-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2-fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 38 N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 39 N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 40 N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 41 N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 42 (IS,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-ciclopropanocarboxamida rac.; 43 N-(3,4-difluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 44 4-oxo-4-(5-fenil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 45 4-(1-metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,4-c]piridin-5(4H) il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; N-(4-metoxifenil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 46 48 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 47 Ν-(l-metil-lH-indazol-6-il)-4-οχο-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 48 N-benzil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 49 4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3, 2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 50 4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 51 4-oxo-N-(3-fenilpropil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 52 N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 53 N-(l-metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 54 4-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 55 1-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 56 3-metÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(piridin-2-ilmetil)butanamida; 57 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)butanamida; 58 N-(2-clorofenil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3, 2-c] piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 59 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(furan-2-ilmetil)-4-oxobutanamida; 60 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-propilbutanamida; 61 N-(2-clorobenzil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 62 N-(2,4-diclorobenzil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 63 N-(4-fluorobenzil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 64 N-(3,4-diclorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 65 N-(2,5-difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 66 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 67 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-morfolino-butano-1,4-diona; 49 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 68 l-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4Η)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 69 2-metil-N-(2-(5-metil-lH-pirazol-l-il)etil)-4-oxo-4-(4- fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 70 N-(naftalen-l-ilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 71 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilbenzil)-4-oxobutanamida; 72 N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 73 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(trifluorometil)benzi1)butanamida; 74 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(naftalen-l-ilmetil)-4-oxobutanamida; 75 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorobenzil)-4-oxobutanamida; 76 2-metil-N-(l-metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 77 N-(4-metoxibenzil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 78 2-metil-1-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 79 N-(2-(lH-indol-3-il)etil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 80 N-(2-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 81 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)benzil)butanamida; 82 4-oxo-N-(2-(piperidin-l-il)etil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 83 4-oxo-N-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 84 N-(4-clorobenzil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 85 N-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 86 4-oxo-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 87 N-(ciclo-hexilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 50 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 88 Ν-(3-clorofenetil)-4-ΟΧΟ-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 89 N-(3,3-difenilpropil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 90 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-morfolinopropil)-4-oxobutanamida; 91 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanamida; 92 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-metilbenzil)-4-oxobutanamida; 93 4-(4-(3-fluorofenil)-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilfenetil)-4-oxobutanamida; 94 3-metÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(4-fenilbutil)butanamida; 95 N-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 96 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metoxibenzil)-4-oxobutanamida; 97 N-(4-clorofenetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 98 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-meti1-3-fenilisoxazol-4-il)metil)-4-oxobutanamida; 99 N-(2,6-difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 100 N-(3,5-difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 101 N-(3-clorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 102 N-(3,5-dimetoxifenetil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 103 N-(3,4-difluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 104 N-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 105 N-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 106 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metilbenzil)-4-oxobutanamida; 107 N-(4-fluorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 51 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 108 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxobutanamida; 109 N-(2-clorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 110 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-ciclo-hexeniletil)-4-oxobutanamida; 111 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,5-dimetoxibenzil)-4-oxobutanamida; 112 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,4-diclorofenetil)-4-oxobutanamida; 113 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorofenetil)-4-oxobutanamida; 114 1-(3-fenilpiperidin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 115 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 116 1-(4-(4-metoxifenil)piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 117 1-(2-benzilpiperidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 118 l-(4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 119 1-(4-(ciclo-hexilmetil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 120 N-(3-(lH-imidazol-l-il)propil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 121 l-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-fenilpirrolidin-l-il)butano-1,4-diona; 122 l-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(furan-2-carbonil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 123 N-(3-(3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-il)propil)-3-meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 124 2-metil-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(piperidin-l-il)butano-1,4-diona; 125 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-2-meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 126 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(pirazin-2-il)etil)butanamida; 127 N,N-dietÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 52 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 128 l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(piridin-2-il)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 129 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il) -4-(4-(3-metoxifenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 130 1-(4-isopropilpiperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 131 1-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4- (4 (3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 132 1-(4-fenilpiperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 133 1-(3,5-dimetilpiperidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 134 1-(5,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 135 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 136 l-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-metilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona; 137 N-etil-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)butanamida; 138 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 139 4-(2,6-dimetilmorfolino)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 140 4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 141 N-(2-metoxifenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 142 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-isopentil-4-oxobutanamida; 143 N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 144 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4-oxobutanamida; 145 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-pentilbutanamida; 146 1-(4-benzilpiperidin-l-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 147 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona; 148 l-(azetidin-l-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 53 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 149 1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1Η)-il)-2-metil-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 150 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-l-il)-2-metil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 151 N-benzil-N-etil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 152 N-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 153 l-(4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoil)piperidina-4-carboxilato de etilo; 154 (E)-1-(4-(3-fenilprop-2-enil)-piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 155 l-(2-(tiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 156 N-ciclo-hexil-N-etÍ1-4-OXO-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 157 N-etil-N-isopropil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 158 1-(pirrolidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 159 1-(4-(piridin-4-il)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 160 1-(2-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 161 1-(4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxobutanoil)piperidina-3-carboxilato de etilo; 162 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)-butano-1,4-diona; 163 1-(2-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-l-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butano-1,4-diona; 164 1-(4-etilpiperazin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 165 1-(2-etilpiperidin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 166 N,N-dibenzil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 167 N,N-di-isobutil-4-oxo-4-(4-fenil-β,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 54 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 168 1-(3,4-di-hidroquinolin-l(2Η)—il)—4—(4—(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 169 1-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 170 1- (4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,4,6-trimetilbenzil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 171 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 172 1-(4-(4-clorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 173 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 174 l-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)butano-1,4-diona; 175 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)butano-1,4-diona; 176 l-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-l- il)butano-1,4-diona; 177 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-N-metil-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanamida; 178 N-(2,2-difeniletil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 179 N-(ciclopropilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 180 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-metilbenzil)piperazin-l-il)butano-l,4-diona; 181 2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-ilmetil)piperidin-l-il)butano-1, 4-diona; 182 4-(4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-l-il)-2-meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butano-1,4-diona; 183 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butano-1,4-diona; 184 N-(4-fluorobenzil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 185 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)butano-1,4-diona; 55 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 186 4-(4-(4-metoxibenzil)piperazin-l-il)-2-meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 187 2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)butano-1,4-diona; 188 1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 189 N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)butanamida; 190 N-butil-N-etil-3-metÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 191 N,3-dimetÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-propilbutanamida; 192 4-((S)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano- 1.4- diona; 193 4-(4-(5 -cloro-2-metilfenil)piperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano- 1.4- diona; 194 N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 195 1-((4aR,8aS)-octa-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 196 l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-tiomorfolinobutano-1,4-diona; 197 1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)butano-1,4-diona; 198 N-benzil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-isopropil-4-oxobutanamida; 199 N-benzil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3, 2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanamida; 200 N-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanamida; 201 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-il)butano-1,4-diona; 202 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-fenilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona; 203 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(piridin-2-il)etil)butanamida; 204 N-benzil-2-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 56 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 205 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butano-1,4-diona; 206 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) -il)-4-(4-(3-metilbenzil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 207 l-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)piperidin-l-il)butano-1, 4-diona; 208 l-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butano-1,4-diona; 209 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butano-1,4-diona; 210 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) -il)-4-(4-(3-clorofenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 211 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 212 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-l-il)butano- 1.4- diona; 213 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-l-il)butano- 1.4- diona; 214 1-(4-(4 -terc-butilbenzil)piperazin-l-il)-4-(4-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano- 1.4- diona; 215 1—[4—(3,5-dicloro-4-piridil)-1-piperazinil]-2-meti1-4-(4-fenil-β,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butano- 1.4- diona; 216 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 217 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 218 1-(4-meti1-2-feni1-1-piperazinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 219 1-(4-fenil-1-piperidinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 220 l-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[2-(2-piridil)-l-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 1-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[3-(3-piridil)-l-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 221 57 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 222 4-oxo-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-Ν-[2-(2-piridil)etil]butanamida; 223 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)- 6.7- di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-l, 4-diona; 224 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)- 6.7- di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 225 1-(4-metil-2-fe nil-1-piperazinil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 226 1-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-(4-fenil-l-piperidinil)butano-1,4-diona; 227 1-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[2-(2-piridil)-l-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 228 1-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[3-(3-piridil)-l-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 229 N-metil-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[2-(4-piridil)etil]butanamida; 230 l-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]butano-1,4-diona; 231 l-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]butano-1,4-diona; 232 4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]- 4- oxo-N-(p-tolil)butanamida; 233 N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida; 234 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-N-(1-meti1-6-indazolil)-4-oxobutanamida; 235 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanamida; 236 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanamida; 237 N-(2-clorofenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida; 238 N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida; 239 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin- 5- il]-N-(1-meti1-6-indazolil)-4-oxobutanamida; 240 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanamida; 241 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida; 58 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 242 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanamida; 243 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(2,4-dimetilfenil)-4-oxobutanamida; 244 4-[4-(2,6-dimetilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)feniljmetil]-butanamida; 245 N- (2 -ciclo-hexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 246 N-(3,3-dimetilbutil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 247 N-(ciclo-hexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 248 N-[[3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butanamida; 249 N-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3, 2-c]piridin-5-il)-butanamida; 250 N-[[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il-)butanamida; 251 4-[4-(2-etilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 252 4-[4-(2-isopropilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 253 N-(3-ciclo-hexilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 254 4-[4-(3-metil-2-tienil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 255 (IS,2S)-2-[oxo-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)metil]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1-ciclopropanocarboxamida; 256 4-[4-(o-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 257 4-[4-(o-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 258 4-(7-butil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo—N—[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 259 4-[4-(ciclo-hexilmetil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 59 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 260 4-(4-ciclopropil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 261 4-oxo-4-(4-fenetil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 262 4-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno- [3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanamida; 263 4-(4-ciclopentil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 264 N-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 265 4-oxo-4-[4-(3-fenilpropil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3, 2-c]-piridin-5-il]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 266 N-[[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 267 N-ciclo-hexil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 268 N-(2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 269 l-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-butano-1,4-diona; 270 4-oxo-N-pentil-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)butanamida; 271 l-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[5-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2- il]butano-1,4-diona; 272 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[5-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanamida; 273 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[7-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanamida; 274 4-[7-(o-tolil)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 275 4- ( 7-ciclo-hexil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida;
As tetra-hidrotienopiridinas substituídas de acordo com a invenção, e em cada caso os correspondentes ácidos, bases, sais e solvatos, ou um composto seleccionado do qrupo que consiste em 60 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrot ieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, e 1-(3-fenil-4,5-di-hidropirazol-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; são adequados como ingredientes activos farmacêuticos em medicamentos.
Portanto, a presente invenção também fornece um medicamento que compreende pelo menos uma tetra-hidro-tienopiridina substituída de acordo com a invenção da fórmula geral (1), em que os radicais R1 a R12 têm os significados dados acima, incluindo compostos seleccionados do grupo que consiste em 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidr otieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, e l-(3-fenil-4,5-di-hidropirazol-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. É dada preferência particular a medicamentos que compreendem um ou mais compostos seleccionados do seguinte grupo: 2 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 3 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 5 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-(4-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 6 61 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 7 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4Η)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzi1)butanamida; 8 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 9 4-oxo-4-(7-fenil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 10 4-(2-metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 13 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)-N-(4-(trifluorometil)benzil)butanamida; 17 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)benzil)butanamida; 18 N-(3-fluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 20 4-(3-meti1-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 21 4-(4-ciclo-hexil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 22 4-(4-isopropil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il) 4- oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 23 4-(4-butil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo—N—(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 27 4-oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 28 (R)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 29 4-oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 30 4-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 31 (IS, 2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)ciclo-hexanocarboxamida rac.; 32 (lS)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina- 5- carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)ciclo-hexano-carboxamida rac.; 34 (R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 35 (-)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 36 (+)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 62 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 37 4-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2- fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 40 N—(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 41 N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 45 4-(1-meti1-4-feni1-6,7-di-hidrotieno[3,4-c]piridin-5(4H) il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 245 N-(2-ciclo-hexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 247 N-(ciclo-hexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 249 N-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 250 N-[[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 251 4-[4-(2-etilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 252 4-[4-(2-isopropilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3, 2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 254 4-[4-(3-metil-2-tienil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]- piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 258 4-(7-butil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4- oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 260 4- ( 4-ciclopropil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 261 4-oxo-4-(4-fenetil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5 il)-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 262 4-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 263 4- ( 4-ciclopentil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 264 N-[[2-meti1-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 265 4-oxo-4- [4-(3-fenilpropil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3, 2-c] -piridin-5-il]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida, 269 l-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4- [7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-butano-1,4-diona; 63 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 271 l-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4- [5-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]butano-1,4-diona; 274 4-[7-(o-tolil)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 275 4-(7-ciclo-hexil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-11)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida.
Além de pelo menos um composto de acordo com a invenção, os medicamentos de acordo com a invenção opcionalmente compreendem aditivos adequados e/ou substâncias auxiliares, o que equivale a dizer também transportadores, cargas, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes, e podem ser administrados como formas de medicamento liquidas sob a forma de soluções para injecção, gotas ou sumos, como formas de medicamento semi-sólidas sob a forma de grânulos, comprimidos, peletes, emplastros, cápsulas, emplastros vaporizáveis ou aerossóis. A escolha de substâncias auxiliares etc., e as suas quantidades a serem usadas dependem de se o medicamento deve ser administrado oralmente, peroralmente, parentericamente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, rectalmente ou localmente, por exemplo, para a pele, mucosa ou olhos. Preparações na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, grânulos, gotas, sumos e xaropes são adequadas para administração oral, e soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis e sprays são adequados para administração parentérica, tópica e inalatória. Os compostos de acordo com a invenção numa forma de depósito, dissolvida ou num emplastro, opcionalmente com a adição de agentes que promovem a penetração através da pele, são formas de administração percutânea adequada. As formas de preparação para administração oral ou percutânea podem libertar os compostos de acordo com a invenção de uma maneira retardada. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser administrados sob formas de depósito a longo prazo parentérica tais como, por exemplo, implantes ou bombas implantadas. Em principio, outros ingredientes activos conhecidos do perito na especialidade podem ser adicionados aos medicamentos de acordo com a invenção. 64 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Os medicamentos de acordo com a invenção são adequados para influenciar canais de KCNQ2/3 e exercer uma acção agonistica ou antagonística, em particular uma acção agonistica.
Os medicamentos de acordo com a invenção são preferivelmente adequados para o tratamento de desordens ou doenças que são mediadas pelo menos em parte por canais de KCNQ2/3. 0 medicamento de acordo com a invenção é preferivelmente adequado para o tratamento de uma ou mais doenças seleccionadas do grupo que consiste em dor, especialmente dor seleccionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular e dor inflamatória; epilepsia, ansiedade, dependência, mania, desordens bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas, discinesias associadas a distonia e/ou incontinência urinária.
Os medicamentos de acordo com a invenção são adequados particularmente preferivelmente para o tratamento de dor, mais particularmente preferivelmente de dor crónica, dor neuropática, cor inflamatória e dor muscular.
Os compostos de acordo com a invenção são também preferivelmente adequados para o tratamento de epilepsia. A invenção proporciona ainda a utilização de pelo menos uma tetra-hidrotienopiridina substituída de acordo com a invenção, incluindo compostos seleccionados do grupo que consiste em 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, e 1-(3—fenil—4,5—di—hidropirazol—1—il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento de desordens ou doenças que são mediadas pelo menos em parte por canais de KCNQ2/3. 65 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Preferência é dada à utilização de pelo menos uma tetra-hidrotienopiridina substituída de acordo com a invenção, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento de dor, especialmente dor seleccionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular e dor inflamatória; epilepsia, ansiedade, dependência, mania, desordens bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas, discinesias associadas a distonia e/ou incontinência urinária.
Preferência particular é dada à utilização de pelo menos uma tetra-hidrotienopiridina substituída de acordo com a invenção, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento de dor, mais particular e preferivelmente dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória e dor muscular.
Preferência particular é dada também à utilização de pelo menos uma tetra-hidrotienopiridina substituída de acordo com a invenção, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento de epilepsia. A eficácia contra a dor pode ser mostrada, por exemplo, no modelo de Bennett ou Chung (Bennett, G.J. e Xie, Y.K., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man", Pain 1988, 33(1), 87-10 7; Kim, S.H. e Chung, J.M., "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmentai spinal nerve ligation in the rat", Pain 1992, 50(3), 355-363). A eficácia contra a epilepsia pode ser demonstrada, por exemplo, no modelo de ratinho DBA/2 (De Sarro et ai., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
As tetra-hidrotienopiridinas substituídas de acordo com a invenção preferivelmente possuem um valor de EC50 não superior a 10 μΜ ou não superior a 5 μΜ, mais preferivelmente não superior a 3 μΜ ou não superior a 2 μΜ, ainda mais preferivelmente não superior a 1,5 μΜ ou não superior a 1 μΜ, mais preferivelmente não superior a 0,8 μΜ ou não superior a 66 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 0,6 μΜ, e especialmente não superior a 0,4 μΜ ou não superior a 0,2 μΜ. Os métodos para a determinação do valor de EC50 são conhecidos do perito na especialidade. O valor de EC50 é preferivelmente determinado por fluorimetria, particular e preferivelmente tal como descrito sob "Pharmacological experiments". A invenção proporciona ainda processos para a preparação das tetra-hidrotienopiridinas substituídas de acordo com a invenção.
Os componentes químicos e reaccionais utilizados nas reacções descritas em seguida estão comercialmente disponíveis ou em cada caso podem ser preparados por processos convencionais conhecidos do perito na especialidade.
Processo de preparaçao geral Esquema 1: ft, R»
Av Ή >' \ ' A Rs Rs Rs ii
111
"re· fV etapa 1 etapa 2
/A «t A A- '8,, 67 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Na etapa 1, aminas da fórmula geral II reagem com anidridos succínicos da fórmula geral III num meio reaccional, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em acetona, acetonitrilo, clorofórmio, dioxano, diclorometano, etanol, acetato de etilo, nitrobenzeno, metanol e tetra-hidrofurano, opcionalmente na presença de uma base inorgânica, preferivelmente carbonato de potássio, ou de uma base orgânica, preferivelmente seleccionada do grupo que consiste em trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina e di-isopropiletilamina, preferivelmente a temperaturas de -20°C a 160°C, para gerar ácidos carboxilicos da fórmula geral V.
Na etapa 2, ácidos carboxilicos da fórmula geral IV em que PG representa um grupo Ci-6-alquilo, preferivelmente metilo, etilo, isopropilo ou terc-butilo, reagem com aminas da fórmula geral II pelos processos descritos sob a etapa 4 para gerar compostos da fórmula geral VI.
Na etapa 3, ésteres de ácido carboxilico da fórmula geral VI em que PG representa um grupo Ci_6 alquilo, preferivelmente metilo, etilo, isopropilo ou terc-butilo, são clivados, opcionalmente num meio reaccional, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em acetona, acetonitrilo, clorofórmio, dioxano, diclorometano, etanol, metanol, tetra-hidrofurano e água, ou numa mistura destes meios reaccionais, opcionalmente na presença de uma base inorgânica, preferivelmente LiOH ou NaOH, ou opcionalmente na presença de um ácido, preferivelmente ácido fórmico, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, opcionalmente na presença de trietilsilano, tri-isopropilsilano ou etanodiol, preferivelmente a temperaturas de -20°C a 80°C, para gerar ácidos carboxilicos da fórmula geral V.
Na etapa 4, ácidos carboxilicos da fórmula geral V reagem com aminas da fórmula geral VII, num meio reaccional preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em éter dietílico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida e diclorometano, opcionalmente na presença de pelo menos um reagente de acoplamento, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfónio (BOP), diciclo- 68 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ hexilcarbodiimida (DCC), di-isopropilcarbodiimida (DIC), Ν'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-b]piridin-l-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetra-metilurónio (HBTU) e l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), opcionalmente na presença de pelo menos uma base inorgânica, preferivelmente seleccionada do grupo que consiste em carbonato de potássio e carbonato de césio, ou de uma base orgânica, preferivelmente seleccionada do grupo que consiste em trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina e di-isopropiletilamina, preferivelmente a temperaturas de -70°C a 150°C, para gerar compostos da fórmula geral I.
Esquema 2:
69 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Na etapa 5, aminas da fórmula geral VII reagem com anidridos succínicos da fórmula geral III de acordo com os processos descritos sob a etapa 1 para gerar ácidos carboxilicos da fórmula geral XVI.
Na etapa 6, aminas da fórmula geral VII reagem com ácidos carboxilicos da fórmula geral VIII de acordo com os processos descritos sob a etapa 4 para gerar compostos da fórmula geral IX.
Na etapa 7, ésteres de ácido carboxilico da fórmula geral IX em que PG representa um grupo Ci_6-alquilo, preferivelmente metilo, etilo, isopropilo ou terc-butilo, são clivados de acordo com os processos descritos sob a etapa 3 para gerar ácidos carboxilicos da fórmula geral XVI.
Na etapa 8, aminas da fórmula geral II reagem com ácidos carboxilicos da fórmula geral XVI de acordo com os processos descritos sob a etapa 4 para gerar compostos da fórmula geral I.
Esquema 3 (síntese Pictet-Spengler):
I etap3 10 4
OU
Na etapa 9, aminas da fórmula geral X reagem com cetonas aldeídos (R2 = H) da fórmula geral XI, num meio 70 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ reaccional, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, éter dietilico, etanol, metanol, tetra-hidrofurano, tolueno e xileno, opcionalmente na presença de uma base inorgânica, preferivelmente carbonato de potássio, ou uma base orgânica, preferivelmente seleccionada do grupo que consiste em trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina e di-isopropil-etilamina, preferivelmente a temperaturas de 0°C a 160°C, para gerar iminas da fórmula geral XII.
Na etapa 10, iminas da fórmula geral XII são ciclizadas, opcionalmente num meio reaccional preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em benzeno, etanol, metanol, tolueno, água e xileno, com a adição de um ácido, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e ácido trifluoro-metanossulfónico, preferivelmente a temperaturas de 0°C a 160°C, para gerar compostos da fórmula geral II.
Esquema 4 (síntese Bischler-Napieralski):
etapa 12
Rt
' (¾ ~H)
Ri
Na etapa 11, aminas da fórmula geral X reagem com ácidos carboxílicos da fórmula geral XIII de acordo com os processos descritos sob a etapa 4 para gerar amidas da fórmula geral XIV. 71 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Na etapa 12, amidas da fórmula geral XIV são ciclizadas num meio reaccional, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em benzeno, clorofórmio, tolueno ou xileno, na presença de um reagente de ciclização adequado, preferivelmente tricloreto de fosforilo ou pentacloreto de fósforo, opcionalmente com a adição de pentóxido de fósforo, preferivelmente a temperaturas de 20°C a 150°C, para gerar compostos da fórmula geral XV.
Na etapa 13, compostos da fórmula geral XIV são reduzidos num meio reaccional, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em éter dietilico, etanol, ácido acético, metanol e tetra-hidrofurano, na presença de um agente de redução adequado, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio de lítio e hidrogénio, opcionalmente com a adição de um catalisador, preferivelmente seleccionado do grupo que consiste em paládio, platina, óxido de platina e níquel de Raney, opcionalmente com a adição de uma base orgânica seleccionada do grupo que consiste em amoníaco, trietilamina e di-isopropiletilamina, preferivelmente a temperaturas de -20°C a 100°C, para gerar compostos da fórmula geral II' (R2 = H) .
Descrição das sínteses exemplares
Abreviaturas
Ac AcOH aq. salmoura CDI d DCM DMAP DIPEA EDC EA éter equiv. acetilo ácido acético aquoso solução de NaCl aquosa saturada 1,1'-carbonildiimidazol dias diclorometano 4-(dimetilamino)-piridina di-isopropiletilamina cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil- carbodiimida acetato de etilo éter dietilico equivalente da substância 72 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ sat. saturado h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-l-il) - N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio HOAt 7-aza-l-hidroxi-lH-benzotriazol HOBt 1-hidroxi-lH-benzotriazol sol. solução m/z razão de massa para carga M molar
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol min minutos MS espectrometria de massa N/A não disponível NEt3 trietilamina RG retigabina
RT temperatura ambiente, 23 ± 7°C CC cromatografia em coluna de sílica gel TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano vv razão volúmica
Sintese de intermediários Síntese de intermediário TAM01; 2-(2-Metiltiofen-3-il)etilamina a) Síntese de 2-metil-3-(2-nitrovinil)tiofeno
Adicionaram-se 0,45 equiv. de NH4OAc a uma solução de 3,78 g (30,0 mmol) de 2-metiltiofeno-3-carbaldeído em nitrometano (45 ml), e a agitação foi realizada durante 2 horas a 100°C. Após arrefecimento a RT, a mistura foi diluída com EA e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (hexano/EA 20:1) do resíduo, foram obtidos 4,16 g (24,6 mmol, 82%) de 2-metil-3-(2-nitrovinil)tiofeno. b) Síntese de 2-(2-metiltiofen-3-il)etilamina (TAM01)
Uma solução de 5,08 g (30,0 mmol) de 2-metil-3-(2-nitrovinilo) tiofeno em éter (150 ml) foi adicionada gota a gota a RT a uma solução de 2,1 equiv. de LiAlH4 em éter 73 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ (190 ml). Quando a adição estava completada, realizou-se a extinção com uma solução de Na2S04 aquosa saturada. A mistura foi em seguida filtrada sobre diatomite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Após CC (DCM/MeOH 20:1 + 0,1% NEt3) do resíduo, foram obtidos 2,33 g (16,5 mmol, 55%) de intermediário TAM01. Síntese de intermediário TAM03: Cloridrato de l-fenil-2-(tiofen-3-il)etilamina a) Síntese de N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-3-il)acetamida 20,2 g (105,5 mmol) de EDC, 9,50 g (70,3 mmol) de HOBt e 47,8 ml (281,2 mmol) de DIPEA foram adicionados a 0°C a uma solução de 10,0 g (70,3 mmol) de ácido 2-(tiofen-3-il)acético em DCM (200 ml) . Após agitação durante 20 minutos a 0°C, juntaram-se 3,08 g (84,4 mmol) de cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina. A agitação foi em seguida realizada durante um adicional de 16 horas a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida extinta com uma solução de NH4C1 aquosa saturada e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (hexano/EA 17:3), 9,98 g (53,9 mmol, 77%) de N-metoxi-N- metil-2- (tiofen-3-il ) acetamida foram obtidos. b) Síntese de l-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona
Juntaram-se 53,4 ml (53,4 mmol, 1M em THF) de solução de brometo de fenilmagnésio gota a gota a 0°C a uma solução de 9,9 g (53,4 mmol) de N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-3-il)-acetamida em éter (100 ml). A agitação foi em seguida realizada durante 3 horas a TA, seguida de extinção, mantendo o arrefecimento com gelo, com uma sol. aq. sat. de NH4C1. A mistura foi extraída com EA e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante (8,98 g, 44,4 mmol, 83%) 1-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona reagiu também sem purificação adicional. c) Síntese de l-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona-oxima 14,56 g (177,6 mmol) de acetato de sódio e 6,17 g (88,8 74 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ mmol) de cloridrato de hidroxilamina foram adicionados a uma solução de 8,98 g (44,4 mmol) de l-fenil-2-(tiofen-3-il)-etanona in EtOH (220 ml), e a mistura foi aquecida durante 4 horas a 85°C. Realizou-se depois filtração através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tomado em EA, seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob vácuo. Foram obtidos como resíduo 7,52 g (34,6 mmol, 78%) de l-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona-oxima, que reagiram adicionalmente sem purificação adicional. d) Síntese de cloridrato de l-fenil-2-(tiofen-3-il)etilamina (TAM03)
Juntaram-se 3,81 g de níquel de Raney a uma solução de 7,52 g (34,6 mmol) de l-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona-oxima dissolvidos em EtOH (760 ml) . A solução reaccional foi em seguida agitada durante 3 dias sob uma atmosfera de hidrogénio a 4,14 bar e 30°C. Realizou-se depois filtração sobre Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico aquoso a 1M e lavado com EA. A fase aquosa foi ajustada a pH 8-10 com uma sol. aq. sat. de Na2CC>2, ao mesmo tempo arrefecendo com gelo, e realizou-se depois a extracção com EA. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em dioxano (40 ml), e juntou-se uma sol. sat. de HC1 em dioxano (115 ml) a 0°C (banho de gelo) . Após agitação de 2 horas a temperatura ambiente, realizou-se concentração sob vácuo. Foram obtidos 3,1 g (12,8 mmol, 37%) de intermediário TAM03. Síntese de intermediário SAMN04: 4-(2-Fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina
Juntaram-se 4,8 ml (34,6 mmol) de NEt3 e 8,2 ml (78,6 mmol) de 2-fluoro-benzaldeído a uma solução de 9,2 ml (78,6 mmol) de 2-tiofen-2-il-etilamina em EtOH (80 ml), e a agitação foi realizada durante 72 horas a 50°C. A mistura foi em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi tomado em TFA (300 ml), e a agitação foi realizada durante um adicional de 72 horas a temperatura ambiente. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi tomado em DCM e lavado com uma sol. aq. de NaOH 2M. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e 75 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ concentrada sob vácuo. Após CC (EA/hexano 3:1) do resíduo, foram obtidos 12,2 g (52,3 mmol, 66%) de intermediário SAMN04. Síntese de intermediário SAMN08: 2-Metil-4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina
Juntaram-se peneiros moleculares de 4A a uma solução de 2,0 g (14,1 mmol) de 2-(5-metiltien-2-il)-etilamina e 1,42 ml (14,1 mmol) de benzaldeído em tolueno (75 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas com um separador de água. Os peneiros moleculares foram em seguida filtrados e lavados com tolueno. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tomado em TFA (54 ml) e a agitação foi realizada durante 6 dias a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi tomado em EA e lavado com uma sol. aq. de NaOH 2M. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (EA/hexano 4:1) do resíduo, foram obtidos 1,98 g (8,6 mmol, 61%) de intermediário SAMN08. Síntese de intermediário SAMN10: 5-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina
Uma solução de 3,1 g (12,8 mmol) de intermediário TAM03 numa mistura de formaldeido/AcOH (1:1 vv, 230 ml) foi aquecida durante 1 h sob refluxo. A mistura foi em seguida diluída com água e neutralizada com amoníaco líquido. Realizou-se depois extracção com EA, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (hexano/EA 7:3) do resíduo, foram obtidos 1,27 g (5,9 mmol, 46%) de intermediário SAMN10. Síntese de intermediário SAMN13: 4-(2-Isopropilfenil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina
Juntaram-se peneiros moleculares de 4Ã a uma solução de 2,5 g (19,7 mmol) de 2-tiof en-2-il-et ilamina e 2,9 g (19,7 mmol) de 2-isopropil-benzaldeído em tolueno (40 ml), e a mistura foi aquecida durante 16 horas sob refluxo com um separador de água. Os peneiros moleculares foram em seguida filtrados e lavados com tolueno. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tomado em TFA (40 ml) e agitado 76 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ durante 72 h a 90°C. A mistura foi em seguida concentrada sob vácuo. Juntou-se uma sol. aq. de NaOH 2M ao residuo resultante e realizou-se depois extracção com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (EA/hexano 1:1) do residuo, foram obtidos 3,28 g (12,7 mmol, 64%) de intermediário SAMN13. Síntese de intermediário ASP01: ácido 4-metoxi-2-metil-4-oxo-butírico
Uma solução agitada de ácido 4-metoxi-2-metileno-4-oxo-butírico (5,0 g, 34,7 mmol) em etanol (100 ml) foi desoxigenada durante 15 minutos com N2; juntou-se depois paládio (10% sobre carbono, 1,85 g, 1,74 mmol) e realizou-se desoxigenação com N2 novamente durante 15 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas sob uma atmosfera de H2 e em seguida filtrada sobre Celite. O solvente foi removido usando um evaporador rotativo. 0 intermediário bruto resultante ASP01 foi utilizado em seguida sem purificação adicional. Síntese do intermediário ASP02: ácido 4-terc-butoxi-3-metil-4-oxobutírico a) Síntese de 4-metil-2-metilsuccinato de 1-terc-butilo
Uma solução de intermediário ASP01 (20,2 g, 138,0 mmol), DMAP (8,44 g, 69,0 mmol) e terc-butanol (14,45 ml, 152,0 mmol) em DCM (500 ml) foi arrefecida a 0°C, e juntou-se EDC (29,1 g, 152,0 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Quando a reacção foi terminada, a mistura foi lavada com salmoura (500 ml). A fase orgânica foi em seguida seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto resultante, 4-metil-2-metilsuccinato de 1-terc-butilo, foi usado em seguida sem purificação adicional. b) Síntese de ácido 4-terc-butoxi-3-metil-4-oxobutírico (ASP02)
Juntou-se Li0H°H20 (5,19 g, 124,0 mmol) a uma solução de (25,0 g, 124,0 mmol) 4-metil-2-metilsuccinato de 1-terc-butilo 77 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ numa mistura de MeOH (85 ml), THF (85 ml) e água (85 ml), e a mistura reaccional foi agitada durante 16 h a RT. Quando a reacção foi terminada, o solvente foi removido usando um evaporador rotativo. 0 resíduo foi tomado em HC1 aq. (1M, 130 ml) e extraído duas vezes com DCM (150 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e em seguida concentradas até à secura. O intermediário bruto resultante ASP02 foi usado em seguida sem purificação adicional. Síntese de intermediário SAAS01: ácido 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico
Uma solução de 8,0 g (37,2 mmol) de 4-fenil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina em MeCN (20 ml) foi adicionada a uma suspensão de 13,0 g (130,1 mmol) de anidrido succínico em MeCN (80 ml). Juntaram-se depois 10,3 ml (74,3 mmol) de NEt3 à solução reaccional, e a agitação foi realizada durante 72 h a RT. A mistura foi em seguida concentrada sob vácuo; o resíduo foi tomado em EA, e adicionou-se água. Realizou-se em seguida extracção com uma sol. aq. de NaHCCb diversas vezes. As fases aquosas combinadas foram ajustadas a pH 6-8 com ácido clorídrico 2N. Realizou-se depois extracção com EA. A fase orgânica foi lavada diversas vezes com água; juntou-se carbono activado, e a agitação foi realizada durante 15 minutos. A mistura foi em seguida filtrada sobre diatomite e o filtrado foi seco sobre MgS04, filtrado e concentrado sob vácuo. Foram obtidos como resíduo 7,08 g (22,4 mmol, 60%) de intermediário SAAS01. Síntese de intermediário SAAS02: ácido (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico a) Síntese de éster metílico de ácido (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico
Juntaram-se 1,53 g (7,1 mmol) de 4-fenil-4,5,6, 7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina, 2,46 g (6,5 mmol) de HATU e 1,7 ml (12,3 mmol) de NEt3, sucessivamente a uma solução de 945 mg (6,5 mmol) de ácido (R)-4-metoxi-2-metil-4-oxobutirico em THF (50 ml) . Após 16 h sob agitação a RT, a solução reaccional foi diluída com EA (30 ml) , e lavagem foi realizada duas vezes com uma sol. aq. de NH4C1 e duas vezes com uma sol. aq. 78 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ de NaHCC>3 IN. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (EA) do resíduo, foram obtidos 1,14 g (3,3 mmol, 51%) de éster metílico de ácido (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5 (4H) -il)butírico. b) Síntese de ácido (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico (SAAS02)
Uma solução de 1,14 g (3,3 mmol) de éster metílico de ácido (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butírico numa mistura de THF/MeOH (1:1 vv, 50 ml) foi arrefecida a 0°C (banho de gelo), e juntaram-se 25 ml de uma sol. aq. de LiOH 1M. A agitação foi em seguida mantida durante 10 minutos, o banho de gelo foi removido, e a agitação foi mantida durante um adicional de 150 min. A mistura foi em seguida diluída com EA (100 ml), e juntou-se ácido clorídrico aq. 1M (25 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EA. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. Após CC (EA) do resíduo, foram obtidos 795 mg (2,4 mmol, 73%) de intermediário SAAS02. Síntese de intermediário SAAS07: ácido 4-(4-(4-clorofenil)- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico a) Síntese de éster metílico de ácido 4-(4-(4-clorofenil)- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico
Juntaram-se 8,2 ml (59,0 mmol) de NEt3 a uma solução de 9,82 g (39,3 mmol) de intermediário SAMN12 em DCM (250 ml). Uma solução de 6,50 g (43,2 mmol) de éster metílico de ácido 4-cloro-4-oxobutírico em DCM (100 ml) foi em seguida adicionada gota a gota. Após 3 h em agitação a RT, realizou-se lavagem com ácido clorídrico aq. 0,5M (250 ml) e com uma sol. aq. sat. de NaHCCh (250 ml) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC com o resíduo (heptano/EA 3:1), foram obtidos 13,9 g (38,2 mmol, 97%) de éster metílico de ácido 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico. 79 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ b) Síntese de ácido 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico (SAASO 7)
Juntou-se uma sol. aq. de NaOH 6M (30 ml) a uma solução de 11,0 g (30,3 mmol) de éster metílico de ácido 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico numa mistura de THF/MeOH (1:1 vv, 200 ml), e a mistura foi em seguida agitada durante 2 h a RT. A maioria dos solventes orgânicos foi em seguida removida sob vácuo. A mistura foi em seguida neutralizada com ácido clorídrico aq. 6M. Realizou-se depois uma extracção com DCM (2x200 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob vácuo. O intermediário bruto resultante SAAS07 foi utilizado em seguida sem purificação adicional. Síntese de intermediário SAAS09: ácido 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico a) Síntese de éster terc-butílico de ácido 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico
Juntaram-se 9,3 g (48,5 mmol) de EDC a uma solução de 6,95 g (32,3 mmol) de 4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina, 6,38 g (33,9 mmol) de intermediário ASP02, 436 mg (3,2 mmol) de HOAt e 11 ml (64,6 mmol) de DIPEA em DCM (300 ml), e a mistura foi agitada durante 16 h a RT. Realizou-se depois uma lavagem com ácido clorídrico aq. 0,5M (250 ml) e sol. aq. sat. de NaHCCh (250 ml) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (heptano/EA 4:1) do resíduo, foram obtidos 9,67 g (25,1 mmol, 78%) de éster terc-butílico de ácido 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico. b) Síntese de ácido 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico (SAA09)
Juntou-se uma sol. aq. de NaOH 6M (25 ml) a uma solução de 9,64 g (25,0 mmol) de éster terc-butílico de ácido 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico em uma mistura de THF/MeOH (1:1 vv, 165 ml), e a mistura foi em seguida agitada durante 2 h a RT. A maioria dos solventes orgânicos foi em seguida removida sob 80 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ vácuo. A mistura foi em seguida neutralizada com ácido clorídrico aq. 6M. Realizou-se depois extracção com DCM (2x200 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob vácuo. 7,82 g (23,7 mmol, 95%) de intermediário SAAS09 foram obtidos como resíduo e foram usados também sem purificação adicional. Síntese de intermediário PAAS01: ácido 4-oxo-4-(3- (trifluorometil)benzilamino)butírico
Juntou-se uma solução de 15,0 g (85,6 mmol) de (3- (trif luorometil) fenil) metilamina em éter (40 ml) gota a gota no curso de 30 minutos a uma suspensão de 7,5 g (85,6 mmol) de anidrido succínico em éter (450 ml) . Manteve-se depois a agitação durante 72 h a RT. O precipitado resultante foi filtrado e seco. Após CC (EA/MeOH 1:1) do resíduo, foram obtidos 10,4 g (37,8 mmol, 44%) de intermediário PAAS01. Síntese de intermediários PAAS03: ácido 4-oxo-2-fenil-4-(3-(trifluorometil)benzilamino)butírico e PAAS04: ácido 4-oxo-3-fenil-4-(3-(trifluorometil)benzilamino)butírico
Juntou-se uma solução de 5,0 g (28,4 mmol) de (3- (trif luorometil) fenil) metilamina em éter (50 ml) gota a gota no curso de 30 minutos a uma suspensão de 5,0 g (28,4 mmol) de 3-fenildi-hidrofuran-2,5-diona em éter (100 ml). O precipitado resultante foi filtrado e seco. Após CC repetida (TBME/hexano 4:1,0TBME/EA 1:1, em seguida EA/MeOH 9:1) do resíduo, foram obtidos 1,27 g (3,6 mmol, 13%) de intermediário PAAS03 e 372 mg (1,1 mmol, 4%) de intermediário PAAS 0 4. Síntese de intermediário PAAS05: Ácido (R)-3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)benzilamino)-butírico a) Síntese de éster metílico de ácido (R)-3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)benzilamino)butírico
Juntaram-se sucessivamente 1,32 g (7,5 mmol) de 3-(trifluorometil)fenil)metilamina, 2,60 g (6,8 mmol) de HATU e 1,8 ml (13,0 mmol) de NEt3 a uma solução de 1,0 g (6,8 mmol) de ácido (R)-4-metoxi-2-metil-4-oxobutírico em THF (50 ml). 81 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Após 16 h sob agitação a RT, a solução reaccional foi diluída com EA (30 ml) , e a lavagem foi realizada duas vezes com uma sol. aq. sat. de NH4C1 e duas vezes com uma sol. aq. de NaHC03 IN. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (EA) do resíduo, foram obtidos 1,30 g (4,3 mmol, 63%) de éster metílico de ácido (R)-3- metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)benzilamino)butírico. b) Síntese de ácido (R) -3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)-benzilamino)butírico (PAAS05)
Uma solução de 1,29 g (4,3 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-meti1-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)benzilamino)- butírico numa mistura de THF/MeOH (1:1 vv, 70 ml) foi arrefecida a 0°C (banho de gelo), e juntaram-se 35 ml de uma sol. aq. de LiOH 1M. A agitação foi depois mantida durante 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a agitação mantida durante um adicional de 120 min. A mistura foi em seguida diluída com EA (100 ml), e juntou-se ácido clorídrico aq. 1M (25 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EA. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. Após CC (EA) do resíduo, foram obtidos 185 mg (0,6 mmol, 15%) de intermediário PAAS05. Síntese de outros intermediários A síntese de outros intermediários foi realizada de acordo com os processos já descritos. A Tabela 1 mostra que composto foi preparado por meio de qual processo. Ficará claro para o perito na especialidade que materiais de partida foram utilizados em cada caso.
Tabela 1
Intermediário Nome químico Preparaçao análoga ao intermediário Produção [%] TAM0 2 2-(4-Metiltiofen-2-il)etilamina TAM01 21 SAMN01 4-(2-Metilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SΑΜΝΟ 8 35 SΑΜΝΟ2 4-(3-Metilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SΑΜΝΟ 4 28 SΑΜΝΟ3 4-(4-Metilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SΑΜΝΟ 8 28 82 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Intermediário Nome químico Preparação análoga ao intermediário Produção [%] SΑΜΝΟ5 4-(3-Fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3, 2-c]piridina SΑΜΝΟ 8 82 SΑΜΝΟ6 4-(4-Fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SΑΜΝΟ 8 22 SΑΜΝΟ 7 3-Metil-4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SΑΜΝΟ 8 26 SΑΜΝΟ9 7-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno-[2,3-c]piridina SΑΜΝΟ 8 51 SAMN11 l-Metil-4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,4-c]piridina SΑΜΝΟ 8 18 SAMN12 4-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SΑΜΝΟ 4 N/A SAMN14 7-o-Tolil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno-[2,3-c]piridina SAMN13 N/A SAMN15 7-Ciclo-hexil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina SAMN13 N/A SAMN16 7-Butil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno-[2,3-c]piridina SAMN13 N/A SAMN17 4-(2-Etil-ilfenil)-4,5,6, 7-tetra-hidrotieno[3, 2-c]piridina SAMN13 68 SAMN18 4-(2,6-Dimetilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 3 SAMN19 4-(3-Metiltiofen-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 2 SAMN20 4-Fenetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3, 2-c]piridina SAMN13 N/A SAMN21 4-(3-Fenilpropil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A SAMN22 4-Ciclopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3, 2-c]piridina SAMN13 N/A SAMN23 4-Ciclopentil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A SAMN24 4-(Ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A SAMN25 4-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A SAAS03 Ácido 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butírico SAAS07 N/A SAAS04 Ácido 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butírico SAAS07 N/A SAAS05 Ácido 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il) -4-oxobutírico SAAS07 N/A SAAS06 Ácido 4-(4-(4-fluorofenil)-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico SAAS07 N/A SAAS08 Ácido 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico SAAS09 N/A SAAS10 Ácido 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butírico SAAS01 45 PAAS02 Ácido 4-(3,4-difluorobenzilamino)-4-oxobutírico PASSO 1 39 83 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Intermediário Nome químico Preparação análoga ao intermediário Produção [%] PAAS06 Ácido (IR,2S)-2-(3-(trifluoro-metil)benzilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico rac. PASSO 1 98 PAAS07 Ácido (IR,2S)-2-(3-(trifluorometil) benzilcarbamoil)ciclopentano-carboxílico rac. PASS01 88 PAAS08 Ácido (IR,2S)-2-(3-(trifluorometil) benzilcarbamoil)ciclo-hexano-carboxílico rac. PASS01 76 PAAS09 Ácido (lS,2S)-2-(3-trifluorometil)-benzilcarbamoil)ciclo-hexano-carboxílico rac. PASS01 69 PASS10 Ácido (IS,2S)-2-(3-(trifluoro-metil)benzilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico rac. PASSO5 76 Síntese dos compostos exemplares Síntese de composto exemplar 2: 4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida A uma solução de 275 mg (1,0 mmol) de intermediário PAAS01 em THF (8 ml) foram adicionados em sucessão 236 mg (1,1 mmol) de 4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina, 380 mg (1,0 mmol) de HATU e 263 μΐ (1,9 mmol) de NEt3. Após 48 horas em agitação em RT, a solução reaccional foi diluída com EA (30 ml), e lavagem foi realizada duas vezes com ácido clorídrico aquoso a 2 N e duas vezes com uma solução de NaHC03 aquosa a 1 N. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (EA) do resíduo, 386 mg (0,8 mmol, 82%) de composto exemplar 2 foram obtidos. MS: m/z 473,1 [M+H]+. Síntese de composto exemplar 3: 4-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida A uma solução de 349 mg (1,27 mmol) de intermediário PAAS01 em THF (10 ml) foram adicionados sucessivamente 325 mg (1,40 mmol) de intermediário SAMN05, 482 mg (1,27 mmol) de HATU e 334 μΐ (2,41 mmol) de NEt3. Após 48 horas sob agitação a RT, a solução reaccional foi diluída com EA (30 ml), e realizou-se uma lavagem duas vezes com ácido clorídrico aq. 2N e duas vezes com uma sol. aq. de NaHCCb IN. A fase 84 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Foram obtidos 377 mg (0,77 mmol, 61%) de composto exemplar 3 como residuo. MS: m/z 491,1 [M+H]+. Síntese de composto exemplar 9: 4-Oxo-4-(7-fenil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida A uma solução de 300 mg (1,09 mmol) de intermediário PAAS01 em THF (8 ml) foram adicionados sucessivamente 258 mg (1,20 mmol) de intermediário SAMN09, 414 mg (1,09 mmol) de HATU e 287 μΐ (2,07 mmol) de NEt3. Após 72 horas sob agitação a RT, a solução reaccional foi diluída com EA (30 ml), e realizou-se lavagem duas vezes com ácido clorídrico aq. 2N e duas vezes com uma sol. aq. de NaHC03 IN. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo.
Recristalização do resíduo em EA produziu 280 mg (0,59 mmol, 54%) de composto exemplar 9. MS: m/z 473,1 [M+H]+. Síntese de composto exemplar 11: N-(4-Metilbenzil)-4-oxo-4- (4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida A uma solução de 400 mg (1,27 mmol) de intermediário SAAS01 em THF (10 ml) foram adicionados sucessivamente 169 mg (1,40 mmol) de (4-metilfenil)-metilamina, 482 mg (1,27 mmol) de HATU e 334 μΐ (2,41 mmol) de NEt3. Após 24 horas sob agitação a RT, a solução reaccional foi diluída com EA (30 ml), e realizou-se lavagem duas vezes com ácido clorídrico aq. 2N e duas vezes com uma sol. aq. de NaHCCU IN. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Recristalização do resíduo de EA produziu 239 mg (0,57 mmol, 45%) de composto exemplar 11. MS: m/z 419,2 [M+H]+. Síntese de composto exemplar 12: N-Benzil-4-oxo-4-(4-fenil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida
Uma solução de 400 mg (1,27 mmol) de intermediário SAAS01 e 216 mg (1,33 mmol) de CDI em DCM (10 ml) foi agitada durante 1 h a RT. Juntou-se depois uma solução de 138 μΐ (1,27 mmol) de benzilamina em DCM (10 ml), e a agitação foi mantida durante um adicional de 16 h a RT. A solução reaccional foi em seguida lavada três vezes com uma sol. aq. 85 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ sat. de NH4C1 e três vezes com uma sol. aq. sat. de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Recristalização do resíduo em EA produziu 244 mg (0,60 mmol, 47%) de composto exemplar 12. MS: m/z 405,2 [M+H]+. Síntese de composto exemplar 24: N-Metil-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluoro-metil)benzil)butanamida
Uma solução de 400 mg (1,27 mmol) de intermediário SAAS01 e 216 mg (1,33 mmol) de CDI em THF (13 ml) foi agitada durante 1 h a RT. Juntou-se depois Uma solução de 219 μΐ (1,27 mmol) de N-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)metilamina em THF (13 ml), e a agitação foi mantida durante um adicional de 16 h a RT. A solução reaccional foi em seguida lavada três vezes com uma sol. aq. sat. de NH4C1 e três vezes com uma sol. aq. sat. de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (EA) do resíduo, foram obtidos 416 mg (0,85 mmol, 67%) de composto exemplar 24. MS: m/z 482,2 [M+H]+. Síntese de composto exemplar 34: (R)-3-Metil-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida A uma solução de 515 mg (1,56 mmol) de intermediário SAAS02 em THF (12 ml) foram adicionados sucessivamente 274 mg (1,56 mmol) de (3-trifluorometil)fenil)metilamina, 594 mg (1,56 mmol) de HATU e 433 μΐ (3,13 mmol) de NEt3. Após 72 h sob agitação a RT, a solução reaccional foi diluída com EA e lavada três vezes com uma sol. aq. sat. de NH4C1 e três vezes com uma sol. aq. sat. de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (EA) do resíduo, foram obtidos 550 mg (1,13 mmol, 72%) de composto exemplar 34. MS: m/z 487,2 [M+H]+. Síntese de composto exemplar 35: (-)-4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di- hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida, e de
Composto exemplar 36: (+)-4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno- [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-butanamida 86 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Separaram-se 210 mg de 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida racémica (para síntese veja o exemplo 2) nos dois enantiómeros (R) e (S) por meio de HPLC quiral (coluna; Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, eluente: etanol + 0,1% dietilamina, taxa de fluxo 1 ml/min). Foram desse modo obtidos 92 mg de composto exemplar 35, tempo de retenção 14,24 min, rotação específica: ^o -189,9° (MeOH, c=l,00), MS: m/z 473,1 [M+H]+ e 90 mg de composto exemplar 36, tempo de retenção 21,28 minutos, rotação específica: ^-a^D +194,3° (MeOH, c=l,00), MS: m/z 473,1 [M+H] + . Síntese de composto exemplar 44: 4-Oxo-4-(5-fenil-4,5-di- hidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida
Juntaram-se 1,71 g (8,9 mmol) de EDO, 797 mg (5,9 mmol) de HOBt e 4,0 ml (23,6 mmol) de DIPEA a 0°C a uma solução de 1,62 g (5,9 mmol) de intermediário PAAS01 em DCM (30 ml), e a mistura foi em seguida agitada durante 20 min a 0°C.
Juntaram-se 1,27 g (5,9 mmol) de intermediário SAMN10 àquela temperatura, e realizou-se depois uma agitação durante 16 h a RT. A mistura foi em seguida diluída com DCM e lavada sucessivamente com uma sol. aq. sat. de NH4C1, salmoura, uma sol. aq. sat. de Na2C03 e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Após CC (hexano/EA 4:1) do resíduo, foram obtidos 2,28 g (4,8 mmol, 82%) de composto exemplar 44. MS: m/z 473,1 [M+H]+. Síntese Automatizada dos Compostos Exemplares 46 a 243:
Num frasco com tampa de rosca tendo um bastão de agitação magnética e uma tampa de septo, uma solução a 0,105M de CDI (105 pmol) em DCM (1 ml) foi adicionada a uma solução 0,05M do ácido carboxílico particular usado (100 pmol) em DCM (2 ml). Após 1 h de agitação a RT, uma solução 0,10M da amina particular usada (100 pmol) em DCM (1 ml) foi adicionada por meio de uma pipeta. Manteve-se depois agitação durante um adicional de 16 h a RT. Juntou-se depois água (3 ml) e as fases foram misturadas cuidadosamente durante 30 minutos num 87 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ reactor giratório. 0 bastão de agitação magnética foi separado e o frasco com tampa de rosca foi enxaguado com DCM (2x1,25 ml). As fases foram separadas removendo a fase aquosa do vaso de dilatação (Allex system de Mettler-Toledo). Juntou-se depois mais água (3 ml), o todo foi misturado cuidadosamente, e as fases foram separadas como descrito. Este procedimento foi repetido com salmoura (2,5 ml). A fase orgânica foi em seguida transferida para um tubo de teste e concentrada sob vácuo (evaporador de Genevac). 0 resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC. Síntese de outros compostos exemplares A síntese de outros compostos exemplares foi realizada de acordo com os processos já descritos. A Tabela 2 indica que composto foi preparado por meio de qual processo. Ficará claro para o perito na especialidade que materiais de partida foram usados em cada caso.
Tabela 2
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 1 4-Oxo-4-(4-(tíofen-2-íl)-6,7-dí-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trífluorornetil)benzil)- butanamida 2 77 479,1 4 4-Oxo-4-(4-m-tolíl-6,7-dí-hídrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-butanamida 9 67 487, 2 5 4-Oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-butanamida 9 61 487, 2 6 4-(4-(2-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida 3 59 491, 1 7 4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida 9 65 491,1 8 4-Oxo-4-(4-o-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida 9 46 487, 2 10 4-(2-Metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida 9 60 487, 2 13 4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-(trifluorometil)benzil)butanamida 12 56 473, 1 14 N-(2-Metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 12 61 435,2 15 N-(3-Metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 12 52 435,2 88 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 16 N-(4-Metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 12 82 435,2 17 4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)—11)—N—(2—(trifluorornetil)benzil)butanamida 12 33 473, 1 18 N-(3-Fluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 12 53 423, 1 19 N-(3-Metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 12 49 419,2 20 4-(3-Metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida 9 23 487, 2 21 4-(4-Ciclo-hexil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil) -butanamida 9 42 479,2 22 4-(4-1sopropil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)-butanamida 9 58 439,2 23 4-(4-Butil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorornetil)benzil)butanamida 2 59 453,2 25 4-Oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 12 59 419,2 26 N-(2-Metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 12 57 419,2 27 4-Oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-butanamida 9 55 549,2 28 (R)-2-Meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)—il)—N—(3—(trifluorometil)-benzil)butanamida 2 88 487, 2 29 4-Oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-butanamida 2 68 549,2 30 4-(6,7-Di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida 2 65 473, 1 31 (IS,2R)-2-(4-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c] -piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)-benzil)ciclo-hexanocarboxamida rac. 2 61 527, 2 32 (lS)-2-(4-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-ciclo-hexanocarboxamida rac. 2 66 527, 2 33 (lS,2R)-2-(4-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-ciclopentanocarboxamida rac. 2 21 513,2 37 4-(6,7-Di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2-fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida 2 69 473, 1 38 N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butanamida 34 89 541, 1 39 N-(2-Fluor0-5-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butanamida 11 63 491, 1 40 N-(2-Fluor0-3-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4- fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 34 38 491, 1 89 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 41 N- (3-Fluor0-5-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butanamida 34 81 491, 1 42 (IS,2R)-2-(4-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c] -piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-ciclopropanocarboxamida rac. 9 54 485, 1 43 N-(3,4-Difluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 9 75 441, 1 45 4-(l-Metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,4-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-benzil)butanamida 44 42 487, 2 46 N-(4-Metoxifenil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 435,2 47 N-(l-Metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-p-tolil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 459,2 48 N-Benzil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 419,2 49 4-Oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 433,2 50 4-Oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 420,2 51 4-Oxo-N-(3-fenilpropil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 447, 2 52 N-(Benzo[c][l,2,5]tiadiazol-4-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butanamida 46-243 N/A 463, 1 53 N-(l-Metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 459,2 54 4-Oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 420,2 55 1-(4-Metilpiperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 412,2 56 3-Meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(piridin-2-ilmetil)butanamida 46-243 N/A 420,2 57 4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)—il)—N—(tiofen-2-ilmetil)butanamida 46-243 N/A 411, 1 58 N-(2-Clorofenil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 443, 1 59 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-dí-hídrotíeno[3,2—c]— piridin-5(4H)-il)-N-(furan-2-ilmetil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 429, 1 60 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-propilbutanamida 46-243 N/A 391, 1 61 N-(2-Clorobenzil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 453, 1 62 N- (2,4-Diclorobenzil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 491, 1 63 N-(4-Fluorobenzil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 441, 1 64 N-(3,4-Diclorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 487, 1 90 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 65 N-(2,5-Difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 455,2 66 3-Meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-butanamida 46-243 N/A 487, 2 67 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-4-morfolinobutano-1,4-diona 46-243 N/A 419, 1 68 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 512, 1 69 2-Metil-N-(2-(5-metil-lH-pirazol-l-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 437, 2 70 N-(Naftalen-l-ilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 455,2 71 4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilbenzil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 437, 2 72 N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(4-(4-fluoro-fenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamída 46-243 N/A 467, 1 73 4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(trifluorometil)-benzil)butanamida 46-243 N/A 491, 1 74 4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(naftalen-l-ilmetil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 473,2 75 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorobenzil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 457, 1 76 2-Metil-N-(l-metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butanamida 46-243 N/A 459,2 77 N-(4-Metoxibenzil)-2-meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 449,2 78 2-Meti1-1-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-díona 46-243 N/A 412,2 79 N-(2-(lH-Indol-3-il)etil)-2-meti1-4-oxo-4-(4- fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 472,2 80 N-(2-Fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 437, 2 81 2-Meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)benzil)-butanamida 46-243 N/A 487, 2 82 4-Oxo-N-(2-(piperidin-l-il)etil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 440,2 83 4-Oxo-N-((tetra-hidrofuran-2-il)metil )-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butanamida 46-243 N/A 413,2 84 N-(4-Clorobenzil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 453, 1 91 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 85 N- (2,3-Diclorobenzil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 487, 1 86 4-Oxo-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-4-(4-m-tolil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 439, 1 87 N-(Ciclo-hexilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6 , 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 425,2 88 N-(3-Clorofenetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 467, 1 89 N-(3,3-Difenilpropil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 523,2 90 4-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-morfolinopropil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 460,2 91 4-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-butanamida 46-243 N/A 424, 1 92 4-(4-(3-Fluorofeníl)-6,7-dí-hídrotíeno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(3-metilbenzil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 437, 2 93 4-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilfenetil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 451,2 94 3-Meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(4-fenilbutil)butanamida 46-243 N/A 461,2 95 N-(Bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 495,2 96 4-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(2-metoxibenzil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 453,2 97 N-(4-Clorofenetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 471, 1 98 4-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 504, 2 99 N-(2,6-Difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 455,2 100 N-(3,5-Difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 455,2 101 N-(3-Clorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidr otieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il) butanamida 46-243 N/A 453, 1 102 N-(3,5-Dimetoxifenetil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- butanamida 46-243 N/A 493,2 103 N-(3,4-Difluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 441, 1 104 N-(2,4-Diclorofenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 487, 1 105 N-(2-(lH-l,2,4-Iriazol-l-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butanamida 46-243 N/A 410,2 106 4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(2-metilbenzil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 437, 2 92 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoqa ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 107 N-(4-Fluorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 455,2 108 4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 428, 1 109 N-(2-Clorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 471, 1 110 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(2-ciclo-hexeniletil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 457, 2 111 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(3,5-dimetoxibenzil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 499, 1 112 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(3,4-diclorofenetil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 521, 1 113 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorofenetil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 471, 1 114 l-(3-Fenilpiperidin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 473,2 115 1-(4-Benzilpiperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 488,2 116 1-(4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-11)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 504, 2 117 1-(2-Benzilpiperidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 487, 2 118 1-(4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-11)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 492,2 119 1-(4-(Ciclo-hexilmetil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-díona 46-243 N/A 494, 3 120 N-(3-(lH-Imidazol-l-il)propil)-4-(4-(3-fluoro- fenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- 4-oxobutanamida 46-243 N/A 441,2 121 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-11)-4-(3-fenilpirrolidin-1-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 463,2 122 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 496,2 123 N-(3-(3,4-Di-hidroquinolin-l(2H)-il)propil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-11)butanamida 46-243 N/A 502,2 124 2-Meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(piperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 397, 2 125 4-(4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 504, 2 126 4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(pirazin-2-il)etil)butanamida 46-243 N/A 421,2 93 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 127 N,N-Dietil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 371,2 128 l-(4-Fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(piridin-2-il)piperazin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 461,2 129 l-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metoxifenil)piperazin-l-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 508,2 130 1-(4-1sopropilpiperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 440,2 131 l-(4-p-Iolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)—11)—4—(4—(3—(trifluorometil)fenil)piperazin-1-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 542,2 132 l-(4-Fenilpiperazin-1-11)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1, 4-diona 46-243 N/A 474, 2 133 1-(3,5-Dimetilpiperidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1, 4-diona 46-243 N/A 425,2 134 l-(5,6-Di-hidropiridin-l(2H)-il)-4-(4-(3-fluoro-fenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 399, 1 135 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 480,2 136 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(3-metilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 415,2 137 N-Etil-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno-[ 3,2-c]piridin-5(4H)-11)-4-oxo-N-(piridin-4-il-metil)butanamida 46-243 N/A 452,2 138 4-(4-Acetilpiperazin-l-il)-2-meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 440,2 139 4-(2,6-Dimetilmorfolino)-2-metil-l-(4-fenil-6, 7-dí-hídrotíeno[3,2-c]pírídín-5(4H)-íl)butano-1,4-diona 46-243 N/A 427, 2 140 4-(2,5-Di-hidro-IH-pirrol-1-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 381,2 141 N-(2-Metoxifenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidr otieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il) butanamida 46-243 N/A 449,2 142 4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-isopentil-4-oxobutanamida 46-243 N/A 403,2 143 N-(2,4-Dimetoxibenzil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6, 7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4- oxobutanamida 46-243 N/A 483,2 144 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-dí-hídrotíeno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 443, 1 145 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-11)-4-oxo-N-pentilbutanamida 46-243 N/A 419, 1 146 1-(4-Benzilpiperidin-l-il)-4-(4-(4-clorofen11)— 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 507, 2 94 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoqa ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 147 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-4-(4-metilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 431, 1 148 l-(Azetidin-l-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 389, 1 149 l-(3,4-Di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-2-meti1-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 445,2 150 1-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-11)-2-meti1-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 532,2 151 N-Benzil-N-etil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 447, 2 152 N-Metil-4-oxo-N-feneti1-4-(4-p-tolil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 447, 2 153 l-(4-Oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanoil)piperidina-4-carboxilato de etilo 46-243 N/A 469,2 154 (E)-1-(4-(3-fenilprop-2-enil)-piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 514, 2 155 1-(2-(Tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 466,2 156 N-Ciclo-hexil-N-et11-4-0X0-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 439,2 157 N-Etil-N-isopropil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 399,2 158 1-(Pirrolidin-1-11)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 383,2 159 l-(4-(Piridin-4-il)piperazin-1-11)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 475,2 160 1-(2-(Piridin-2-ilmetil)pirrolidin-1-11)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 474, 2 161 1-(4-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoil)piperidina-3-carboxilato de etilo 46-243 N/A 473,2 162 l-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin—5(4H)—11)—4—(4—(4—(trifluorometil)fenil)-piperazin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 546,2 163 1-(2-(5-Bromopiridin-3-il)pirrolidin-l-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 542, 1 164 l-(4-Etílpíperazín-l-íl)-4-(4-feníl-6,7-dí-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1, 4-diona 46-243 N/A 412,2 165 1-(2-Etilpiperidin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di- hidr otieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 411,2 166 N,N-Dibenzil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 495,2 167 N,N-Di-isobutil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidr otieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il) butanamida 46-243 N/A 427, 2 95 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoqa ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 168 1-(3,4-Di-hidroquinolin-l(2H)—11)—4—(4—(4 — fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 449,2 169 1-(4-(3,4-Diclorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 556,2 170 l-(4-p-Tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)—11)—4—(4—(2,4,6-trimetilbenzil)piperazin-l-il) butano-1,4-diona 46-243 N/A 530,3 171 1-(4-(4-Bromobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 566, 1 172 1-(4-(4-Clorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 522,2 173 1-(2-((4,6-Dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 506,2 174 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)-metil)pirrolidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 492,2 175 l-(2-((5-Etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 506,2 176 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-piperidin-l-il)butano-1,4-díona 46-243 N/A 508,2 177 4-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxo-N-(piridin-3-il-metil)butanamida 46-243 N/A 438,2 178 N-(2,2-Difeniletil)-3-meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 509,2 179 N-(Ciclopropilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 369,2 180 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-metilbenzil(piperazin-l-il) butano-1,4-diona 46-243 N/A 506,2 181 2-Meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-ilmetil)-piperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 488,2 182 4-(4-(3,5-Dicloropiridin-4-11)piperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 543, 1 183 1-(2-((4,6-Dimetilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 502,2 184 N-(4-Fluorobenzil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 437, 2 185 1-(4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-11)-4-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 464, 2 186 4-(4-(4-Metoxibenzil)piperazin-l-il)-2-meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 518,2 96 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoqa ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 187 2-Me ti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-11)-4-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 460,2 188 1-(4-(2-Fluorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 492,2 189 N-Metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)-butanamida 46-243 N/A 434, 2 190 N-Butil-N-etil-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 413,2 191 N,3-Dimetil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-propilbutanamida 46-243 N/A 385,2 192 4-((S)-2-(Metoximatil)pirrolidin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 427, 2 193 4-(4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 522,2 194 N-(Furan-2-ilmetil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 409,2 195 1—((4aR,8aS)-Octa-hidroisoquinolin-2(1H)—11)—4—(4— fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-butano-1,4-diona 46-243 N/A 437, 2 196 l-(4-Fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-11)-4-tiomorfolinobutano-l,4-diona 46-243 N/A 401, 1 197 l-(4-Fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridiη-3-il)pirrolidin-1-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 446,2 198 N-Benzil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-isopropil-4-oxobutanamida 46-243 N/A 465,2 199 N-Benzil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]pírídín-5(4H)—11)-N-metí1-4-oxobutanamída 46-243 N/A 437, 2 200 N-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanamida 46-243 N/A 511,2 201 l-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-11)butano-1,4-diona 46-243 N/A 492,2 202 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2 — c] — piridin-5(4H)-il)-4-(4-fenilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 493,2 203 4-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(piridin-2-il)etil)-butanamida 46-243 N/A 454, 1 204 N-Benzil-2-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida 46-243 N/A 523,2 205 l-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)-metil)piperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 506, 2 206 l-(4-(4-Fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metilbenzil)piperazin-l-il) butano-1,4-diona 46-243 N/A 506,2 97 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 207 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-piperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 508,2 208 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(2-((5-etilpiridin-2-il)-metil)piperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 536,2 209 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c] -piridin-5(4H)-il)-4-(2-((3-metilpiridin-2-il)-metil)piperidin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 522,2 210 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 528, 1 211 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,3-dimetilfenil)-piperazin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 522,2 212 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin—5(4H)—íl)—4—(4—(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 522,2 213 l-(4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 562, 1 214 1-(4-(4-terc-Butílbenzíl)píperazín-1-11)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona 46-243 N/A 564, 2 215 l-[4-(3,5-Dicloro-4-piridil)-1-piperazinil]-2-metil-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-pírídín-5-íi)butano-1,4-díona 46-243 N/A 543, 1 216 1-[4-[(4-Metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona 46-243 N/A 518,2 217 1-[4-[(2-Fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona 46-243 N/A 506,2 218 1-(4-Metil-2-fenil-1-piperazinil)—4—[4—(p—tolil)— 6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona 46-243 N/A 488,2 219 l-(4-Fenil-l-piperidinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona 46-243 N/A 473,2 220 l-[4-(p-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-ii]-4-[2-(2-piridil)-1-pirrolidinil]-butano-1,4-diona 46-243 N/A 460,2 221 l-[4-(p-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-ii]-4-[3-(3-piridil)-1-pirrolidinil]-butano-1,4-diona 46-243 N/A 460,2 222 4-Oxo-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-ii]-N-[2-(2-piridil)etil]butanamida 46-243 N/A 434, 2 223 1-[4-[(4-Metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona 46-243 N/A 518,2 224 1-[4-[(2-Fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona 46-243 N/A 506,2 225 1-(4-Metil-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona 46-243 N/A 488,2 98 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 226 l-[4-(m-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-(4-fenil-l-piperidinil)butano-1,4-diona 46-243 N/A 473,2 227 l-[4-(m-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[2-(2-piridil)-1-pirrolidinil]-butano-1,4-diona 46-243 N/A 460,2 228 l-[4-(m-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[3-(3-piridil)-1-pirrolidinil]-butano-1,4-diona 46-243 N/A 460,2 229 N-Metil-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[2-(4-piridil)etil]-butanamida 46-243 N/A 448,2 230 l-[4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]butano-1,4-diona 46-243 N/A 522,2 231 l-[4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[4-[(2-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]butano-1,4-diona 46-243 N/A 510,2 232 4-[4-(m-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanamida 46-243 N/A 419,2 233 N-(2,4-Dimetilfenil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tíeno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamída 46-243 N/A 433,2 234 4-[4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-N-(l-metil-6-indazolil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 463,2 235 4-[4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanamida 46-243 N/A 423, 1 236 4-[4-(3-Fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanamida 46-243 N/A 409, 1 237 N-(2-Clorofenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida 46-243 N/A 443, 1 238 N-(2,4-Dimetilfenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida 46-243 N/A 437, 2 239 4-[4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-N-(l-metil-6-indazolil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 479, 1 240 4-[4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanamida 46-243 N/A 439, 1 241 4-[4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-N-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 455, 1 242 4-[4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanamida 46-243 N/A 425, 1 243 4-[4-(4-Clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-ii]-N-(2,4-dimetilfenil)-4-oxobutanamida 46-243 N/A 453, 1 244 4-[4-(2,6-Dimetilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 9 33 501,2 245 N-(2-Ciclo-hexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 34 66 425,2 246 N-(3,3-Dimetilbutil)-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 34 50 399,2 247 N-(Ciclo-hexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 34 63 411,2 99 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]+ 248 N- [ [3-Meti1-5-(trifluorometoxi)fenil]metil] - 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-11)butanamida 11 71 487, 2 249 N-[[4-Metil-3-(trifluoromet11)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-11)butanamida 11 51 487, 2 250 N-[[4-Fluoro-3-(trifluorornetil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-11)butanamida 11 65 491, 1 251 4- [4-(2-Etilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanamida 2 68 501,2 252 4-[4-(2-Isopropilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 9 35 515,2 253 N-(3-Ciclo-hexilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 34 77 439,2 254 4-[4-(3-Metil-2-tienil)-6,7-di-hidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 2 39 493, 1 255 (1Ξ,2Ξ)—2—[Oxo-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno-[ 3,2-c]pírídín-5-11)metil]-N-[[3-(trifluorometil) fenil]metil]-1-ciclopropanocarboxamida 2 89 485, 1 256 4-[4-(o-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[2-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 34 61 487, 2 257 4-[4-(o-Tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[4-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 34 51 487, 2 258 4-(7-Butil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida 2 453,2 259 4-[4-(Ciclo-hexilmetil)-6,7-di-hidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil) fenil]metil]butanamida 2 493,2 260 4-(4-Ciclopropil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 2 437, 1 261 4-Oxo-4-(4-fentíl-6,7-dí-hídro-4H-tíeno[3,2-c]-piridin-5-il)-N-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanamida 2 501,2 262 4-[4-(4-Fluoro-2-metilfenil)-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil) fenil]metil]butanamida 2 505, 1 263 4-(4-Ciclopentil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 2 465,2 264 N-[[2-Meti1-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 44 487, 2 265 4-Oxo-4-[4-(3-fenilpropil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 2 515,2 100 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar Nome químico Preparação análoga ao exemplo Produção [%] MS m/z [M+H]* 266 N-[[2-Metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4—fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 44 487, 2 267 N-Ciclo-hexil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 44 397, 2 268 N-(2,2-Dimetilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 44 385,2 269 1-(4-Fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]butano-1,4-diona 24 499,2 270 4-Oxo-N-pentil-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida 44 385, 2 271 1-(4-Fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[5-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]butano-1,4-diona 24 499, 2 272 4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)-N-[5-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanamida 44 513,2 273 4-Oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)-N-[7-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanamida 44 513,2 274 4-[7-(o-Tolil)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]-pírídin-6-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)-feníl]metil]butanamida 2 487, 2 275 4-(7-Ciclo-hexíl-5,7-dí-hidro-4H-tíeno[2,3-c] -pírídin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanamida 2 479, 2
Experiências farmacológicas
Ensaio de fluorescência usando um pigmento sensível à voltagem Células CHO-K1 humanas que expressam canais de KCNQ2/3 são cultivadas aderentemente a 37°C, 5% de C02 e 95% de humidade em frascos de cultura celular (por exemplo, frascos TC de 80 cm2, Nunc) com glicose com DMEM elevado (Sigma Aldrich, D7777) incluindo 10% de FCS (PAN Biotech, por exemplo, 3302-P270521) ou alternativamente MEM Alpha Médium (lx, líquido, Invitrogen, #22571), 10% de soro de vitelo fetal (FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por aquecimento) e a selecção necessária de antibióticos.
Antes de serem semeadas para as avaliações, as células são lavadas com um tampão de 1 x DPBS sem Ca2+/Mg2+ (por exemplo, Invitrogen, #14190-094) e destacadas da base do vaso de cultura por meio de Accutase (PAA Laboratories, #Lll-007) (incubação com Accutase durante 15 minutos a 37°C). A contagem celular então presente é determinada usando uma 101 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ registradora celular CASY® (modelo TCC, Schárfe System) a fim de subsequentemente aplicar, dependendo da densidade, optimização para a linha celular individual, 20000 a 30000 células/poço/100 μΐ do meio nutriente descrito para placas de medição de 96 poços do tipo Corning® CellBIND® (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340). A incubação é então realizada durante uma hora a temperatura ambiente, sem exposição à acção de gás ou ajuste da humidade, seguida por incubação durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2 e 95% de humidade. O pigmento fluorescente sensível à voltagem do Membrane Potential Assay Kit (Red® Bulk, parte de formato R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies®) é preparado dissolvendo-se os conteúdos de um vaso Membrane Potential Assay Kit Red Component A em 200 ml de tampão extracelular (tampão ES, NaCl 120 mM, KC1 1 mM, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, glicose 10 mM; pH 7,4) . Após remoção do meio nutriente, as células são lavadas com 200 μΐ de tampão ES, em seguida cobertas com uma camada de 100 μΐ da solução de pigmento preparada acima e incubada durante 45 minutos a temperatura ambiente com a exclusão de luz.
As medições de fluorescência são realizadas com um instrumento BMG Labtech FLUOstar®, BMG Labtech NOVOstar® ou BMG Labtech POLARstar® (525 nm de excitação, 560 nm de emissão, modo de Leitura de Base) . Após incubação do pigmento, 50 μΐ das substâncias de teste nas concentrações desejadas, ou 50 μΐ de tampão ES para os propósitos de controlo, são introduzidos em poços separados da placa de medição e incubados durante 30 minutos em temperatura ambiente, enquanto são protegidos de luz. A intensidade de fluorescência do pigmento é em seguida medida durante 5 minutos e o valor de fluorescência Fi de cada poço é desse modo determinado a um tempo constante dado. São depois adicionados 15 μΐ de uma solução de KC1 100 mM (concentração final a 92 mM) a cada poço. A alteração na fluorescência é subsequentemente medida até todos os valores medidos relevantes terem sido obtidos (principalmente 5 a 30 minutos). Num determinado tempo após a aplicação de KC1, é determinado um valor de fluorescência F2, neste caso no momento do pico de fluorescência. 102 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Para cálculo, a intensidade de fluorescência F2 é comparada com a intensidade de fluorescência Flf e a actividade agonistica do composto-alvo sobre o canal de potássio é determinada a partir dai. F2 e F1 são calculadas como segue:
Fi-F, Fl λ xlOO =
A F F (%) A fim de , . AF agonistica, — determinar se por exemplo, uma substância tem actividade ( AF} pode ser comparada com de células de controle. (AFΛ é determinado adicionando-se ao lote reaccional apenas a solução tampão em vez da substância de teste, determinando o valor FiK da intensidade de fluorescência, adicionando os iões de potássio como descrito acima, e medindo um valor F2K da intensidade de fluorescência. F2k e F1K são então calculados como segue:
Fik F1K Λ xlOO = f AF λ 1 κ
(%)
Uma substância tem uma actividade agonistica sobre o
AF (ÁF^ canal de potássio quando - e maior do que F
V
iF F AF íAF^ Ύ {F jk
AF
Independentemente da comparaçao de —p- com possível concluir que um composto-alvo tem actividade
AF agonistica se um aumento em -p- deve ser observado quando a dosagem do composto-alvo aumenta. 103 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Os cálculos de valores EC50 e IC50 são realizados com o auxílio do software "Prism v4.0" (GraphPad Software®).
Medições de grampo de voltagem A fim de confirmar electrofisiologicamente uma acção agonística de KCNQ2/3 das substâncias, realizaram-se medições de "patch-clamp" (Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.: "Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches", Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100) em modo de grampo de voltagem numa linha celular hKCNQ2/3 CHO-K1 estavelmente transfectada. Após formação do gigaseal, as células foram primeiro grampeadas em um potencial de repouso de -60 mV. Em seguida, picos de voltagem despolarizantes foram aplicados até um potencial de +20 mV (incremento: 20 mV, duração: 1 segundo), a fim de confirmar a expressão funcional de correntes típicas de KCNQ2/3. O teste das substâncias foi realizado a um potencial de -40 mV. O aumento de corrente induzida por Retigabina (10 μΜ) a -40 mV foi primeiro registrado como um controlo positivo sobre cada célula. Após completo esgotamento do efeito de retigabina (duração: 80 s) , a substância teste (10 μΜ) foi aplicada. O aumento em corrente induzido pela substância de teste foi padronizado para o efeito de retigabina e indicado como a eficácia relativa (vide abaixo).
Teste de Formalina no rato O teste de formalina (Dubuisson, D. e Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174) representa um modelo tanto para dor aguda como para dor crónica. Nos estudos apresentados aqui, foi avaliado o componente de dor crónica (fase II do teste de formalina; período de tempo 21-27 minutos após a administração de formalina). Uma reacção nociceptiva bifásica é induzida em animais de teste livremente móveis por uma única injecção de formalina no lado dorsal de uma pata traseira, sendo a reacção detectada por observação de três padrões de comportamento claramente distinguíveis. A formalina é administrada subcutaneamente no lado dorsal da pata traseira de cada animal num volume de 50 μΐ e 104 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ uma concentração de 5%. O veículo e uma substância de teste são administrados intravenosamente 5 minutos, ou oralmente 30 minutos, antes da injeção de formalina.
As mudanças específicas no comportamento, tal como levantamento e agitação da pata, deslocamento de peso do animal e reacções de mordedura e lambedura, são observadas e registadas continuamente até 60 minutos após a administração de formalina. Às mudanças em comportamento são dadas diferentes classificações (pontuação 0 a 3) e uma taxa de dor (PR) é calculada usando a seguinte fórmula: PR = [(Το x 0) + (Το X 1) + (T2 X 2) + (T3 x 3) / 180, em que T0, Tlf T2, T3 corresponde ao tempo, em segundos, no qual o animal exibiu comportamento 0, 1, 2 ou 3.
Ratos da estirpe Sprague-Dawley (Janvier, Bélgica) são usados como estirpe animal. O peso dos animais é de 180-200 g; o peso do grupo foi n = 10.
Dados farmacológicos
Os resultados dos modelos farmacológicos descritos acima são resumidos na Tabela 3.
Tabela 3
Composto exemplar % de Eficácia de Fluorimetria Θ 10 μΜ (retigabina = 100%) Fluori metria EC5o [nM] Fluori metria IC50 [nM] % de Eficácia de Patch-clamp @ 10 μΜ (retigabina = 100%) Teste de formalina i.v. no rato @ 10 mg/kg - redução em comportamento nociceptivo [% (dose mg/kg)] 1 168 1690 97 2 165 758 106 56 (10,0) 3 103 357 4 102 456 5 61 >1662 6 133 284 7 132 348 8 148 79 11 (4,64) 9 110 407 10 121 382 11 -18 12 -46 13 51 375 14 -54 15 -46 105 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar % de Eficácia de Fluorimetria @ 10 μΜ (retigabina = 100%) Fluori metria ec50 [nM] Fluori metria IC50 [nM] % de Eficácia de Patch-clamp @ 10 μΜ (retigabina = 100%) Teste de formalina i.v. no rato @ 10 mg/kg - redução em comportamento nociceptivo [% (dose mg/kg)] 16 21 17 74 62 15 (10,0) 18 11 2181 19 -45 20 54 722 21 148 324 22 139 1219 23 146 947 24 -56 25 12 26 -20 27 119 > 404 28 106 540 29 -45 133 30 -101 212 31 -44 250 32 110 414 33 -6 34 179 628 35 572 36 707 40 156 41 261 44 -21 45 39 311 46 35 47 37 48 -15 49 38 50 10 51 38 52 15 53 28 54 19 245 690 247 1438 249 347 250 517 251 131 252 1012 254 211 256 90 257 547 258 306 260 108 91 46 (4,64) 261 84 262 166 263 160 265 596 269 519 106 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ
Composto exemplar % de Eficácia de Fluorimetria @ 10 pM (retigabina = 100%) Fluori metria ec50 [nM] Fluori metria IC50 [nM] % de Eficácia de Patch-clamp @ 10 pM (retigabina = 100%) Teste de formalina i.v. no rato Θ 10 mg/kg - redução em comportamento nociceptivo [% (dose mg/kg)] 271 431 274 323 275 962
Experiências de comparação
As tetra-hidrotienopiridinas substituídas de acordo com a invenção distinguem-se, quando comparadas com tetra-hidropirrolopirazinas substituídas conhecidas a partir de WO 2008/046582, por actividade melhorada in vitro e in vivo, como é ilustrado pelas seguintes experiências comparativas:
Exemplo N° 2 de W02008/046582
Composto 2 da invenção
Exemplo N= 76 de W02008/046582
Composto 1 da invenção
Fluorimetria % de eficácia @ 10 pM (retigabina = 100%) Fluorimetria EC50 [μΜ] Teste de formalina i.v. no rato @ 10 mg/kg redução em comportamento nociceptivo [%] Exemplo N° 2 de WO 2008/046582 115 2, 81 nenhum efeito 2 145 1, 44 56 Exemplo N° 76 de WO 2008/046582 113 3,29 não testado 1 165 0, 76 não testado
Lisboa, 2012-10-25

Claims (11)

  1. ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 1/27 REIVINDICAÇÕES 1. Tetra-hidrotienopiridinas substituídas da fórmula geral (1)
    em que Ai representa S, A2 representa CR14 e A3 representa CR15; ou Ai representa CR13, A2 representa S e A3 representa CR15; ou Ai representa CR13, A2 representa CR14 e A3 representa S; R° representa Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli- substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli- substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-s-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli- substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci-s-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli- substituída; R1 representa H; F; Cl; Br; CN; ou R°; R2 representa H; F; Cl; Br; ou C^g-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 2/27 ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono que os une como membro de anel,· formam um C3^7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono-ou poli-substituído, em cada caso opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R3, R4, R5, R6 independentemente entre si representam H; F; Cl; Br; Ci-8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R7 representa H; F; Cl; Br; CN; R°; 0R°; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0) -0-R°,' 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0)-N(R°) 2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) —0—R°; NR°-C (=0)-NH2,' NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C(=0)-N (R°)2 ; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S(=0)20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N(R°) 2; C (=0) -OH; C(=0)-0R°; C(=0)-NH2; C(=0)-NH-R°; C (=0) -N (R°) 2; S(=0)2-0H; S(=0)20R°; S(=0)2-NH2; S (=0) 2-NH-R°; S (=0) 2-N (R°) 2; R8 representa H; F; Cl; Br; CN; ou Ci_8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R9 representa H; F; Cl; Br; CN; Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono-ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-s-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou arilo ou heteroarilo ligado em ponte a C2_8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli- ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 3/27 substituída; 0-Ci_8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; 0-C3-7-cicloalquilo ou O-heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo liqado em ponte a 0-Ci_8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou arilo ou heteroarilo ligado em ponte a O-Ci-8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; 0-C(=0)-R°; 0-C(=0) -0-R°; O- (C=0) -NH-R0; O-C (=0) -N (R°) 2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) —R°; NR°—C (=0) —0—R°; NR°-C (=0)-NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C(=0)-N(R°)2; NH-S (=0) 20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S(=0)20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S(=0)2NHR°; NR°-S(=0)2N(R°)2; C (=0) -OH; C(=0)-0R°; C(=0)-NH2; C(=0)-NH-R°; C (=0) -N (R°) 2; S (=0) 2-0H; S(=0)20R°; S(=0)2-NH2; S (=0) 2-NH-R°; S (=0) 2-N (R°) 2; R10 representa H; F; Cl; Br; CN; ou Ci_8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou R7 e R9, juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou R7 e R8; ou R9 e R10; juntamente com os átomos de carbono que os unem como membros de anel, formam um C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em cada caso opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 4/27 R11 representa Η; Ci_8-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou C3_7-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R12 representa C2_i6-alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3^7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci-8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um heterociclilo, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R13, R14 e R15 cada qual independentemente entre si representa H; F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C (=0) 0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0R°; 0-(Ci-8-alquil)-0; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0)-0-R°; 0-(C=0)-NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S (=0) 2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; 0-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0)-NH2; NR°-C (=0)-NH-R0; NR°-C(=0) -N(R°) 2; NH-S (=0) 20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S(=0)20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N(R°) 2; SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S (=0) 20R°; S (=0) 2NH2; S(=0)2NHR°; ou S (=0) 2N (R°) 2; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 5/27 em que "alquilo substituído", "heterociclilo substituído" e "cicloalquilo substituído" representam a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, em cada caso independentemente entre si, por F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; N02; R°; C (=0) H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C (=0)N (R°) 2; OH; 0R°; 0- (C^8-alquil) -0; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0)-0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0)-N(R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S (=0) 20R°; 0-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N (R°) 2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C(=0)-NH-R0; NH-C (=0) -N(R°) 2; NR°-C (=0) —R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0)-NH2; NR°-C(=0) -NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S (=0) 20H; S (=0) 20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; S (=0) 2N (R°) 2; em que "arilo substituído" e "heteroarilo substituído" representam a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, em cada caso independentemente entre si, por F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C (=0) 0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0R°; 0- (Ci-s-alquil) -0; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0)-0-R°; 0-(C=0)-NH-R0; 0-C(=0)-N(R°)2; 0-S (=0) 2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; 0-S (=0) 2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C (=0) -R°; NH-C (=0)-0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0)-R°; NR°-C (=0)-0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0)-NH-R°; NR°-C (=0) -N (R°) 2 ; NH-S (=0) 20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S(=0)20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2/ SH; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S (=0) 20R°; S (=0) 2NH2; S(=0)2NHR°; S (=0) 2N (R°) 2; com a excepção dos seguintes compostos: • 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, • 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, e • l-(3-fenil-4,5-di-hidropirazol-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 6/27 sob a forma dos compostos livres ou de sais de ácidos ou bases fisiologicamente aceitáveis.
  2. 2. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por R12 representar C4_i6-alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituido ou mono- ou poli-substituido; C3^7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituido ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituido ou mono- ou poli-substituido; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-g-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituido ou mono- ou poli-substituido, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci-8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída.
  3. 3. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadas por R7 representar H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; Ci_8-alquilo, 0-Ci_8-alquilo, NH-Ci_8-alquilo, N (Ci_8-alquil) 2#· em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli- substituído; fenilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci-2-alquilo, em cada caso não substituido ou mono- ou poli- substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou mono- ou poli-substituída; R9 representar H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; Ci-s-alquilo, O-Ci-s-alquilo, NH-Ci-s-alquilo, N (Ci-s-alquil) 2, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli- substituído; fenilo ou heteroarilo ligado em ponte a ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 7/27 C2-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou mono- ou poli-substituída.
  4. 4. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadas por R1 e R2, cada um, representar H; ou R2 representar H e R1 não ser H.
  5. 5. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, possuindo uma das fórmulas gerais (la), (lb) ou (lc)
    em que R13, R14 e R15, cada qual independentemente entre si, representam H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CN; NH2; NH-Ci_g-alquilo; N (Ci-8-alquil) 2; NH-C (=0) Ci-s-alquilo; NH-C (=0)-arilo; NH-C(=0)-heteroarilo; Ci-s-alquilo; CF3; CHO; C (=0) Ci_s-alquilo; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 8/27 C(=0)arilo; C (=0) heteroarilo; C02H; C (=0) 0-Ci_8-alquilo; C(=0)0-arilo; C(=0)O-heteroarilo; C0NH2; C (=0) NH-Ci_8-alquilo; C (=0) N (Ci-g-alquil) 2; C (=0) NH-arilo; C (=0) N (aril) 2; C (=0)NH-heteroarilo; C (=0)N(heteroaril) 2; C (=0)N(Ci_8_alquil) -(arilo); C(=0)N(Ci-s-alquil)(heteroarilo); C(=0)N(heteroaril) -(arilo) ; OH; 0-Ci_8-alquilo; 0CF3; 0-(Ci_8-alquil)-0; 0-(Ci-s-alquil)-O-Ci-8-alquilo; 0-benzilo; 0-arilo; O-heteroarilo; 0-C(=0)Ci-s-alquilo; 0-C(=0)arilo; 0-C(=0)heteroarilo; SH; S-Ci_g-alquilo; SCF3; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; C3_7-cicloalquilo; heterociclilo ou arilo, heteroarilo, C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci-s alquilo.
  6. 6. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R3, R4, R5 e R6, independentemente entre si, representam H, Ci-g-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituido; ou fenilo não substituído ou mono- ou poli-substituido.
  7. 7. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R8 representa H; ou Ci-g-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituido; R1 2 representa H; ou Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído. 8. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R11 representa H; Ci-s-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, C3_7- cicloalquilo, saturado ou insaturado; ou benzilo, nao substituído ou mono- ou poli-substituido. 1 Tetra-hidrotienopiridina de acordo com qualquer uma 2 das reivindicações precedentes, em que ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 9/27 R12 representa C4-i6_alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou é seleccionado das seguintes estruturas parciais A, B e C
    em que n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; m = 0, 1, 2 ou 3; o anel X pode conter um ou dois átomos de N como membro(s) do anel; o anel Y contém pelo menos 1 heteroátomo seleccionado de N, O e S e pode conter até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre si de N, O e S; R18 e R19 , independentemente entre si, representam H; F; Cl; Br; I; NO; N02; CF3; CN; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; CONH2; C (=0) NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OR°; O-(Ci_8-alquil)-O; 0-C (=0) -R°; 0-C (=0)-0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2) 0-S (=0) 2-R°; 0-S (=0) 20H; 0-S(=0)20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N(R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C(=0)-0-R°; NH-C (=0)-NH-R0; NH-C (=0)-N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C(=0)-0-R°; NR°-C(=0) -NH2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S (=0) 2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S(=0)20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SR°; S (=0) R°; S (=0) 2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; ou S(=0)2N(R°)2; ou R18 e R19, juntamente com os átomos de carbono ou azoto que os unem como membros de anel, formam um arilo ou heteroarilo ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 10/27 fundido com ο anel fenilo e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou um C3-7 cicloalquilo ou heterociclilo fundido com o anel fenilo e em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R20 e R21, independentemente entre si, representam H ou Ci_s alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído.
  8. 10. Tetra-hidrotienopiridina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 7, em que R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto que os une como membro de anel, formam um dos seguintes anéis
    em que Z = 0 ou S; o=0, 1 ou 2; p = 0 ou 1; R22, R23, R24, R25 e R26, independentemente entre si, representam H; Ci_8-alquilo saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; C3-7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 11/27 substituído ou mono- ou poli-substituído; C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci_8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituido, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou poli-substituída; arilo ou heteroarilo ligado em ponte a Ci_8-alquilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que a cadeia alquilo em cada caso pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, mono- ou poli-substituída; ou R22 e R23 com o(s) átomo (s) de carbono que o(s) une (m) como membro (s) de anel formam um C3_7-cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente fundido com (hetero)arilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou formam um heteroarilo ou arilo fundido, não substituído ou mono- ou poli-substituído; r27 e r28^ independentemente entre si, representam H; Ci-8-alquilo, saturado ou insaturado; ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; R34 e R35, independentemente entre si, representam H; F; Cl; Br; I; NO; N02; CN; NH2; NH-Ci-8-alquilo; N(Ci_8-alquil) 2; NH—C(=0)Ci_8—alquilo; NH-C(=0)-arilo; NH-C(=0)-heteroarilo; Ci_8-alquilo; CF3; C(=0)H; C (=0) Ci_8-alquilo; C (=0) arilo; C(=0) heteroarilo; C02H; C (=0) 0-Ci^8-alquilo; C(=0)O-arilo; C (=0) O-heteroarilo; C0NH2; C (=0) NH-Ci-8-alquilo; C(=0)N(Ci_8-alquil)2; C (=0) NH-arilo; C (=0) N (aril) 2; C(=0)NH-heteroarilo; C(=0)N(heteroaril) 2; C(=0)N(Ci_8-alquil)-(arilo); C(=0)N(Ci_8-alquil)(heteroarilo); C(=0)N(aril)-(heteroarilo) ; OH; 0-Ci-8-alquilo; 0-Ci^8-alquil-0H; 0CF3; 0— (Ci-8 —alquil) —0—Ci-8 —alquilo; 0-benzilo; O-arilo; O-heteroarilo; 0-C(=0)Ci_8-alquilo; 0-C(=0)arilo; 0-C(=0)heteroarilo; SH; S-Ci_8-alquilo; SCF3; S-benzilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; C3-7-cicloalquilo; heterociclilo; ou arilo, heteroarilo, C3~7-cicloalquilo ou heterociclilo ligado em ponte a Ci_8-alquilo.
  9. 11. Tetra-hidrotienopiridinas de acordo com a reivindicação 1, seleccionadas do grupo ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 12/27 1 4-οχο-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4Η)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 3 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 6 4-(4-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 7 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-oxo-4-(7-fenil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 10 4-(2-metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 11 N-(4-metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 12 N-benzil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-(trifluorometil)benzil)butanamida; 14 N-(2-metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 15 N-(3-metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 16 N-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)benzil)butanamida; 18 N-(3-fluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 19 N-(3-metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-(3-metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 20 ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 13/27 21 4-(4-ciclo-hexil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 22 4-(4-isopropil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)- 4- oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 23 4-(4-butil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 2 4 N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 26 N-(2-metilbenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 2 7 4-oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 2 8 (R)-2-meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]- piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 30 4-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 31 (IS,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)ciclo-hexanocarboxamida rac.; 32 (lS)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina- 5- carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)ciclo-hexanocarboxamida rac.; 33 (IS,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil) -ciclopentanocarboxamida rac.; 3 4 (R)-3-metÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]- piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 35 (-)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 36 (+)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 37 4-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2-fenil-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 38 N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 39 N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 14/27 40 N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 41 N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-oxo-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 42 (lS,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2—c] — piridina-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)benzil)-ciclopropanocarboxamida rac.; 43 N-(3,4-difluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-4-(5-fenil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 45 4-(1-metil-4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,4-c]piridin-5(4H) il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 46 N-(4-metoxifenil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 47 N-(1-metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4 8 N-benzil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 4 9 4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]- piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-N-(3-fenilpropil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 52 N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7 di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 53 N-(1-metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 55 1-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-β,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(piridin-2-ilmetil)butanamida; 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)butanamida; 58 N-(2-clorofenil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 59 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(furan-2-ilmetil)-4-oxobutanamida; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 15/27 60 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-propilbutanamida; 61 N-(2-clorobenzil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 62 N-(2,4-diclorobenzil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 63 N-(4-fluorobenzil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 64 N-(3,4-diclorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 65 N-(2,5-difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)butanamida; 67 l-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-morfolinobutano-1,4-diona; 68 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 2-metil-N-(2-(5-metil-lH-pirazol-l-il)etil)-4-oxo-4-(4- fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 70 N-(naftalen-l-ilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 71 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilbenzil)-4-oxobutanamida; 72 N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 73 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(trifluorometil)benzil)butanamida; 74 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(naftalen-l-ilmetil)-4-oxobutanamida; 75 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorobenzil)-4-oxobutanamida; 2-metil-N-(l-metil-lH-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 77 N-(4-metoxibenzil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 2-metil-l-(4-metilpiperazin-1-i1)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 79 N-(2-(lH-indol-3-il)etil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 80 N-(2-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 16/27 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)benzil)butanamida; 4-oxo-N-(2-(piperidin-l-il)etil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-N-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 84 N-(4-clorobenzil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 85 N-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 4-oxo-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 87 N-(ciclo-hexilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 88 N-(3-clorofenetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 89 N-(3,3-difenilpropil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 90 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-morfolinopropil)-4-oxobutanamida; 91 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanamida; 92 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-metilbenzil)-4-oxobutanamida; 93 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilfenetil)-4-oxobutanamida; 9 4 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]- piridin-5(4H)-il)-N-(4-fenilbutil)butanamida; 95 N-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 96 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metoxibenzil)-4-oxobutanamida; 97 N-(4-clorofenetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 98 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-meti1-3-fenilisoxazol-4-il)metil)-4-oxobutanamida; 99 N-(2,β-difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 100 N-(3,5-difluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 17/27 101 Ν-(3-clorobenzil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 102 N-(3,5-dimetoxifenetil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 103 N- (3,4-difluorobenzil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 104 N- (2,4-diclorofenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 105 N-(2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 106 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metilbenzil)-4-oxobutanamida; 107 N-(4-fluorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 108 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxobutanamida; 109 N-(2-clorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 110 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-ciclo-hexeniletil)-4-oxobutanamida; 111 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,5-dimetoxibenzil)-4-oxobutanamida; 112 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,4-diclorofenetil)-4-oxobutanamida; 113 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorofenetil)-4-oxobutanamida; 114 1-(3-fenilpiperidin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 115 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 116 1-(4-(4-metoxifenil)piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 117 1-(2-benzilpiperidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 118 1-(4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 119 1-(4-(ciclo-hexilmetil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 120 N-(3-(lH-imidazol-l-il)propil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 121 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-fenilpirrolidin-l-il)butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 18/27 122 1-(4-(3—fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(furan-2-carbonil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 123 N-(3-(3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-il)propil)-3-meti1-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 124 2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(piperidin-l-il)butano-1,4-diona; 125 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 126 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(pirazin-2-il)etil)butanamida; 127 N,N-dietil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 128 1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(piridin-2-il)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 129 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metoxifenil)piperazin-l-il)butano-1, 4-diona; 130 1-(4-isopropilpiperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 131 1-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 132 1-(4-fenilpiperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 133 1-(3,5-dimetilpiperidin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 134 1-(5,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 135 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 136 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-metilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona; 137 N-etil-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)butanamida; 138 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 139 4-(2,6-dimetilmorfolino)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 140 4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 19/27 141 Ν-(2-metoxifenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 142 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-isopentil-4-oxobutanamida; 143 N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanamida; 144 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4-oxobutanamida; 145 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-pentilbutanamida; 146 1-(4-benzilpiperidin-l-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 147 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona; 148 l-(azetidin-l-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 149 1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-meti1-4-(4-fenil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 150 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-l-il)-2-metil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 151 N-benzil-N-etil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 152 N-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 153 1-(4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoil)piperidina-4-carboxilato de etilo; 154 (E)-1-(4-(3-fenilprop-2-enil)-piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 155 1—(2—(tiazol —2 —il)pirrolidin—1 —il)—4—(4—p—toli1—6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 156 N-ciclo-hexil-N-etil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 157 N-etil-N-isopropil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 158 1-(pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 159 1-(4-(piridin-4-il)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 20/27 160 1-(2-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 161 1-(4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-4-oxobutanoil)piperidina-3-carboxilato de etilo; 162 l-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)butano-1,4-diona; 163 1-(2-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-l-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 164 1-(4-etilpiperazin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 165 1-(2-etilpiperidin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 166 N,N-dibenzil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butanamida; 167 N,N-di-isobutil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 168 1-(3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 169 1-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-p-tolil-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1, 4-diona; 170 1-(4-p-tolil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,4,6-trimetilbenzil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 171 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 172 1-(4-(4-clorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-m-tolil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 173 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) il)butano-1,4-diona; 174 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il) butano-1,4-diona; 175 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-4-(4-(3 fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)butano-1,4-diona; 176 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-l-il)-butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 21/27 177 4-(4-(3—fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)-N-metil-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanamida; 178 N-(2,2-difeniletil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 179 N-(ciclopropilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 18 0 1-(4-(3-fluorofenil)-6, 7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) - il)-4-(4-(4-metilbenzil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 181 2-meti1-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) -il)-4-(2-(piridin-2-ilmetil)piperidin-l-il)butano-1,4-diona; 182 4-(4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-l-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butano-1,4-diona; 183 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)-4- (4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano- 1.4- diona; 184 N-(4-fluorobenzil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 185 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)butano-1, 4-diona; 186 4-(4-(4-metoxibenzil)piperazin-l-il)-2-meti1-1-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 187 2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)butano-1, 4-diona; 188 1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 189 N-metÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)butanamida; 190 N-butil-N-etil-3-metÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 191 N,3-dimetÍ1-4-OXO-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-propilbutanamida; 192 4-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; 193 4-(4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-l-il)-2-metil-l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano- 1.4- diona; 194 N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 195 1-((4aR, 8aS)-octa-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(4-fenil- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 22/27 196 l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-tiomorfolinobutano-1,4-diona; 197 l-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)butano-1,4-diona; 19 8 N-benzil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-isopropil-4-oxobutanamida; 199 N-benzil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanamida; 200 N-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanamida; 201 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-il)butano-1,4-diona; 202 l-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-fenilpiperidin-l-il)butano-1,4-diona; 203 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(piridin-2-il)etil)butanamida; 204 N-benzil-2-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanamida; 205 l-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butano-1,4-diona; 206 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metilbenzil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 207 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)piperidin-l-il)butano-1,4-diona; 208 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il ) butano-1,4-diona; 209 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il ) butano-1,4-diona; 210 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-clorofenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 211 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il)butano-1, 4-diona; 212 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-l-il)butano-1, 4-diona; 213 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-l-il)butano-1,4-diona; 214 1-(4-(4-tejrc-butilbenzil)piperazin-l-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 23/27 215 1-[4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-piperazinil]-2-meti1-4-(4 fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2 — c]piridin-5-il)butano- 1.4- diona; 216 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 217 1-[4-[(2—fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 218 1-(4-meti1-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 219 1-(4-fenil-l-piperidinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 220 1-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il] 4-[2-(2-piridil)-l-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 221 1-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il] 4- [3-(3-piridil)-l-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 222 4-oxo-4-[4-(p-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin 5- il]-N-[2-(2-piridil)etil]butanamida; 223 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)- 6.7- di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 224 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)- 6.7- di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-l,4-diona; 225 1-(4-meti1-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butano-1,4-diona; 226 1-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il] 4-(4-fenil-l-piperidinil)butano-1,4-diona; 227 1-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il] 4-[2-(2-piridil)-1-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 228 1-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il] 4- [3-(3-piridil)-1-pirrolidinil]butano-1,4-diona; 229 N-metil-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[2 —(4-piridil)etil]butanamida; 230 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin 5- il]-4-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]butano- 1.4- diona; 231 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin 5 — il]—4—[4—[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]butano- 1.4- diona; 232 4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il] 4-oxo-N-(p-tolil)butanamida; 233 N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 24/27 23 4 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2—c]piridin- 5 — i1]-N-(1-meti1-6-indazolil)-4-oxobutanamida; 235 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5—i1]-4-oxo-N-(p-tolil)butanamida; 236 4-[4-(3-fluorofenil)-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5—i1]-4-oxo-N-fenilbutanamida; 237 N-(2-clorofenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida; 238 N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanamida; 239 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(1-meti1-6-indazolil)-4-oxobutanamida; 240 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanamida; 241 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida; 242 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanamida; 243 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(2,4-dimetilfenil)-4-oxobutanamida; 244 4-[4-(2,6-dimetilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 245 N-(2-ciclo-hexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 246 N- (3,3-dimetilbutil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 247 N-(ciclo-hexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 248 N-[[3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 249 N-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 250 N-[[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 251 4-[4-(2-etilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 252 4-[4-(2-isopropilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 253 N-(3-ciclo-hexilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 25/27 254 4-[4-(3-metil-2-tienil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-οχο-Ν-[[3-(trifluorometil)feniljmetil]-butanamida; 255 (lS,2S)-2-[oxo-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)metil]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-Ιοί clopropanocarboxamida; 256 4-[4-(o-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 257 4-[4-(o-tolil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 258 4-(7-butil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-οχο-Ν- [[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 259 4-[4-(ciclo-hexilmetil)-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 260 4-(4-ciclopropil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 261 4-oxo-4-(4-fenetil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 262 4-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 263 4-(4-ciclopentil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 264 N-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butanamida; 265 4-oxo-4-[4-(3-fenilpropil)-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida; 266 N-[[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butanamida; 267 N-ciclo-hexil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 268 N-(2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanamida; 269 l-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-butano-1,4-diona; 2 70 4-oxo-N-pentil-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c] -piridin-5-il)butanamida; 271 l-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4- [5-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-butano-1,4-diona; ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 26/27 272 4-οχο-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[5-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanamida; 273 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[7-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanamida; 274 4-[7-(o-tolil)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; 275 4-(7-ciclo-hexil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida; ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
  10. 12. Medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um composto seleccionado do grupo que consiste em • 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, • 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, e • l-(3-fenil-4,5-di-hidropirazol-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1, 4-diona; sob a forma de um estereoisómero individual ou uma sua mistura, dos compostos livres e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, e aditivos e/ou substâncias auxiliares adequadas e/ou opcionalmente outros ingredientes activos.
  11. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou de um composto seleccionado do grupo que consiste em • 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, • 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-di-hidrotieno [3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona, e • l-(3-fenil-4,5-di-hidropirazol-l-il)-4-(4-(tiofen-2-il)- 6.7- di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butano-1,4-diona; sob a forma de um estereoisómero individual ou uma sua mistura, dos compostos livres e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento de dor, epilepsia, ansiedade, dependência, mania, desordens ΕΡ 2 350 093/ΡΤ 27/27 bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas, discinesias associadas a distonia e/ou incontinência urinária. Lisboa, 2012-10-25
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