ES2392758T3 - 4,5,6,7-Tetrahidrotienopiridinas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3 para el tratamiento del dolor, la epilepsia y la incontinencia urinaria - Google Patents
4,5,6,7-Tetrahidrotienopiridinas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3 para el tratamiento del dolor, la epilepsia y la incontinencia urinaria Download PDFInfo
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Abstract
Tetrahidrotienopiridina sustituida de fórmula general (1) donde A1 representa S, A2 representa CR14 y A3 representa CR15; o A1 representa CR13, A2 representa S y A3 representa CR15; o A1 representa CR13, A2 representa CR14 y A3 representa S; R0 representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido 10 o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido medinate un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo unido mediante un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; R1 representa H; F; Cl; Br; CN; o R0; R2 representa H, F, Cl, Br o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono que los une como miembros de un anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, en cada caso opcionalmente condensado con (hetero) arilo, no sustituido o mono-o polisustituido; R3, R4, R5, R6, independientemente entre sí, representan H; F; Cl; Br; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o fenilo no sustituido o mono-o poli-sustituido; R7 representa H; F; Cl; Br; CN; R0; OR0; O-C (>=O) -R0; O-C (>=O) -O-R0; O- (C>=O) -NH-R0; O-C (>=O) N (R0) 2; NH-R0; N (R0) 2; NH-C (>=O) -R0; NH-C (>=O) -O-R0; NH-C (>=O) -NH-R0; NH-C (>=O) -N (R0) 2; NR0-C (>=O) -R0; NR0-C (>=O) -O-R0; NR0-C (>=O) -NH2; NR0-C (>=O) -NH-R0; NR0-C (>=O) -N (R0) 2; NH-S (>=O) 2OH; NH-S (>=O) 2R0; NH-S (>=O) 2OR0; NH-S (>=O) 2NH2; NH-S (>=O) 2NHR0; NH-S (>=O) 2N (R0) 2; NR0-S (>=O) 2OH; NR0-S (>=O) 2R0; NR0 S (>=O) 2OR0; NR0-S (>=O) 2NH2; NR0-S (>=O) 2NHR0; NR0-S (>=O) 2N (R0) 2; C (>=O) -OH; C (>=O) -OR0; C (>=O) -NH2; C (>=O) -NH-R0; C (>=O) -N (R0) 2; S (>=O) 2-OH; S (>=O) 2OR0; S (>=O) 2-NH2; S (>=O) 2-NH-R0; S (>=O) 2-N (R0) 2; R8 representa H; F; Cl; Br; CN; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; R9 representa H; F; Cl; Br; CN; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido mediante un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o polisustituido; O-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono u O-heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo con un puente O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo con un puente O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; O-C (>=O) -R0; O-C (>=O) -O-R0; O (C>=O) -NH-R0; O-C (>=O) -N (R0) 2; NH-R0; N (R0) 2; NH-C (>=O) -R0; NH-C (>=O) -O-R0; NH-C (>=O) -NH-R0; NHC (>=O) -N (R0) 2; NR0-C (>=O) -R0; NR0-C (>=O) -O-R0; NR0-C (>=O) -NH2; NR0-C (>=O) -NH-R0; NR0-C (>=O) -N (R0) 2; NH-S (>=O) 2OH; NH-S (>=O) 2R0; NH-S (>=O) 2OR0; NH-S (>=O) 2NH2; NH-S (>=O) 2NHR0; NH-S (>=O) 2N (R0) 2; NR0-S (>=O) 2OH; NR0-S (>=O) 2R0; NR0-S (>=O) 2OR0; NR0-S (>=O) 2NH2; NR0-S (>=O) 2NHR0; NR0-S (>=O) 2N (R0) 2; C (>=O) -OH; C (>=O) -OR0; C (>=O) -NH2; C (>=O) -NH-R0; C (>=O) -N (R0) 2; S (>=O) 2-OH; S (>=O) 2OR0; S (>=O) 2-NH2; S (>=O) 2-NH-R0; S (>=O) 2-N (R0) 2; R10 representa H; F; Cl; Br; CN; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o R7 y R9, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero) arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o R7 y R8, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, en cada caso opcionalmente condensado con (hetero) arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; R11 representa H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; R12 representa alquilo de 2 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado; ramificado o no ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o no saturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forma un heterociclilo, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero) arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; R13, R14 y R15, cada uno independientemente de los otros, indica H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C (>=O) H; C (>=O) R0; CO2H; C (>=O) OR0; CONH2; C (>=O) NHR0; C (>=O) N (R0) 2; OH; OR0; O- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) -O; O-C (>=O) -R0; O-C (>=O) -O-R0; O- (C>=O) -NH-R0; O-C (>=O) -N (R0) 2; O-S (>=O) 2-R0; O-S (>=O) 2OH; O-S (>=O) 2OR0; O-S (>=O) 2NH2; O-S (>=O) 2NHR0; O-S (>=O) 2N (R0) 2;NH2; NH-R0; N (R0) 2; NH-C (>=O) -R0; NH-C (>=O) -O-R0; NH-C (>=O) -NH-R0; NH-C (>=O) -N (R0) 2; NR0-C (>=O) -R0; NR0-C (>=O) -O-R0; NR0-C (>=O) -NH2; NR0-C (>=O) -NH-R0; NR0-C (>=O) -N (R0) 2; NH-S (>=O) 2OH; NH-S (>=O) 2R0; NH-S (>=O) 2OR0; NH-S (>=O) 2NH2; NHS (>=O) 2NHR0; NH-S (>=O) 2N (R0) 2; NR0-S (>=O) 2OH; NR0-S (>=O) 2R0; NR0-S (>=O) 2OR0; NR0-S (>=O) 2NH2; NR0S (>=O) 2NHR0; NR0-S (>=O) 2N (R0) 2;SH; SR0; S (>=O) R0; S (>=O) 2R0; S (>=O) 2OH; S (>=O) 2OR0; S (>=O) 2NH2; S (>=O) 2NHR0; o S (>=O) 2N (R0) 2; donde los términos "alquilo sustituido", "heterociclilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido" indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por F; Cl; Br; I; CN; CF3; >=O; >=NH; >=C (NH2) 2; NO2; R0; C (>=O) H; C (>=O) R0; CO2H; C (>=O) OR0; CONH2; C (>=O) NHR0; C (>=O) N (R0) 2; OH; OR0; O- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) -O; O-C (>=O) -R0; O-C (>=O) -O-R0; O- (C>=O) -NH-R0; O-C (>=O) -N (R0) 2; O-S (>=O) 2-R0; O-S (>=O) 2OH; O-S (>=O) 2OR0; O-S (>=O) 2NH2; O-S (>=O) 2NHR0; OS (>=O) 2N (R0) 2;NH2; NH-R0; N (R0) 2; NH-C (>=O) -R0; NH-C (>=O) -O-R0; NH-C (>=O) -NH-R0; NH-C (>=O) -N (R0) 2; NR0-C (>=O) -R0; NR0-C (>=O) -O-R0; NR0-C (>=O) -NH2; NR0-C (>=O) -NH-R0; NR0-C (>=O) -N (R0) 2; NH-S (>=O) 2OH; NH-S (>=O) 2R0; NH-S (>=O) 2OR0; NH-S (>=O) 2NH2; NH-S (>=O) 2NHR0; NH-S (>=O) 2N (R0) 2; NR0-S (>=O) 2OH; NR0S (>=O) 2R0; NR0-S (>=O) 2OR0; NR0-S (>=O) 2NH2; NR0-S (>=O) 2NHR0; NR0-S (>=O) 2N (R0) 2;SH; SR0; S (>=O) R0; S (>=O) 2R0; S (>=O) 2OH; S (>=O) 2OR0; S (>=O) 2NH2; S (>=O) 2NHR0; S (>=O) 2N (R0) 2; donde "arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido “ indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C (>=O) H; C (>=O) R0; CO2H; C (>=O) OR0; CONH2; C (>=O) NHR0; C (>=O) N (R0) 2; OH; OR0; O- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) -O; OC (>=O) -R0; O-C (>=O) -O-R0; O- (C>=O) -NH-R0; O-C (>=O) -N (R0) 2; O-S (>=O) 2-R0; O-S (>=O) 2OH; O-S (>=O) 2OR0; OS (>=O) 2NH2; O-S (>=O) 2NHR0; O-S (>=O) 2N (R0) 2;NH2; NH-R0; N (R0) 2; NH-C (>=O) -R0; NH-C (>=O) -O-R0; NHC (>=O) -NH-R0; NH-C (>=O) -N (R0) 2; NR0-C (>=O)
Description
4,5,6,7-tetrahidrotienopiridinas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3 para el tratamiento del dolor, la epilepsia y la incontinencia urinaria.
La presente invención se refiere a tetrahidrotienopiridinas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en la preparación de medicamentos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, es de gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de tratamientos contra el dolor eficaces. La necesidad urgente de tratamientos orientados a paliar estados de dolor crónicos y no crónicos apropiados para el paciente, entendiéndose con ello un tratamiento exitoso y satisfactorio para el paciente, también se pone de manifiesto en la gran cantidad de investigaciones científicas que se han publicado recientemente en el campo de la analgesia aplicada y de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Una característica fisiopatológica del dolor crónico es la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal se ve decisivamente alterada por la actividad de los canales de K+, ya que determina el potencial de membrana en reposo de la célula y, por ello, el umbral de excitación. Los canales de K+ heteroméricos del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en las neuronas de diversas regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de los mismos. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 genera una hiperpolarización de la membrana celular y, con ello, una disminución de la excitación eléctrica de estas neuronas. Las neuronas que expresan KCNQ2/3-de los ganglios de la raíz dorsal están involucradas en la transmisión de los estímulos nociceptivos desde la periferia a la médula espinal (Passmore y col.,
J. Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36).
En consecuencia, ha sido posible detectar una actividad analgésica en modelos de dolor de neuropatías preclínicas e inflamatorias para el agonista de KCNQ2/3 retigabina (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(23); 109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Así, el canal de K+ KCNQ2/3 constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor; en particular del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), en particular del dolor neuropático e inflamatorio.
Además, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo adecuado para el tratamiento de otra gran cantidad de enfermedades, por ejemplo migrañas (US 2002/0128277), enfermedades cognitivas (Gribkoff, Expert Opin Ter Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedad (Kosgaard y col., J Pharmacol Exp Ter. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ter Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ter Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli y col., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 20542058), dependencia (Hansen y col., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), manías/trastornos bipolares (Dencker y col., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), discinesias asociadas a distonias (Richter y col., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que presenten ventajas con respecto a los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos deben ser particularmente adecuados como ingredientes activos farmacológicos en medicamentos, especialmente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades que son mediadas, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Este objetivo se alcanza de acuerdo con el objeto de las reivindicaciones.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, las tetrahidrotienopiridinas sustituidas de fórmula general (I), que se muestra más adelante, son adecuadas para el tratamiento del dolor. También se ha encontrado que, sorprendentemente, las tetrahidrotienopiridinas sustituidas de fórmula general (I) también tienen excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3 y, por tanto, son adecuadas para el tratamiento de trastornos o enfermedades que son mediadas, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. Las tetrahidrotienopiridinas sustituidas actúan así como moduladores, es decir, como agonistas o antagonistas del canal de K+ KCNQ2/3.
De la técnica anterior (WO 2008/046582) se conocen tetrahidropirrolopirazinas sustituidas que tienen una afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3.
Las tetrahidrotienopiridinas sustituidas y su uso como medicamentos se describen en el documento WO 96/34870. También se conocen otras tetrahidrotienopiridinas, pero no se ha descrito el uso de las mismas en medicamentos (por ejemplo CA 940806-85-9; CA 931614-62-9; CA 930990-23-1).
La invención proporciona tetrahidrotienopiridinas sustituidas de fórmula general (1) donde
A1 representa S, A2 representa CR14 y A3 representa CR15; o
A1 representa CR13, A2 representa S y A3 representa CR15;o
A1 representa CR13, A2 representa CR14 y A3 representa S;
R0 representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido
o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido medinate un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo unido mediante un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida;
R1 representa H; F; Cl; Br; CN; o R0;
R2 representa H, F, Cl, Br o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o
R1 y R2, junto con el átomo de carbono que los une como miembros de un anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, en cada caso opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o polisustituido;
R3, R4, R5, R6, independientemente entre sí, representan H; F; Cl; Br; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o fenilo no sustituido o mono-o polisustituido;
R7 representa H; F; Cl; Br; CN; R0; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NH-R0; C(=O)-N(R0)2; S(=O)2-OH; S(=O)2OR0; S(=O)2-NH2;S(=O)2-NH-R0; S(=O)2-N(R0)2;
R8 representa H; F; Cl; Br; CN; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R9 representa H; F; Cl; Br; CN; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido
- o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido mediante un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; Ocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono u O-heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido
- o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo con un puente O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida,
mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo con un puente O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NHC(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NH-R0; C(=O)-N(R0)2; S(=O)2-OH; S(=O)2OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NH-R0; S(=O)2-N(R0)2;
R10
representa H; F; Cl; Br; CN; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
- o R7 y R9, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
- o R7 y R8, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, en cada caso opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o polisustituido;
R11
representa H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R12
representa alquilo de 2 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado; ramificado o no ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o no saturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida;
o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forma un heterociclilo, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R13, R14 y R15, cada uno independientemente de los otros, indica H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; OS(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
donde los términos "alquilo sustituido", "heterociclilo sustituido " y "cicloalquilo sustituido" indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NHC(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NHS(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2;
donde "arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido “ indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; OS(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NHS(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2;
con la excepción de los siguientes compuestos:
- •
- 1-mofolin-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)butan-1,4-diona,
- •
- 1-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)il)butan-1,4-diona y
- •
- 1-(3-fenil-4,5-dihidropirazol-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)butan-1,4-diona;
en forma de compuestos libres o de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables.
De acuerdo con la fórmula general (1), el anillo aromático de cinco miembros condensado con el anillo tetrahidropiridina siempre contiene un átomo de azufre y, en consecuencia, representa un tienilo, el cual está disustituido con los sustituyentes R13 y/o R14 y/o R15, cada uno de los cuales opcionalmente representa H.
Dentro del alcance de la presente invención, los términos "alquilo de 1 a 2 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ", "alquilo de 2 a 8 átomos de carbono", "alquilo de 2 a 16 átomos de carbono", "alquilo de 4 a 16 átomos de carbono" incluyen grupos hidrocarburo saturados o insaturados acíclicos, los cuales pueden ser lineales o ramificados, así como no sustituidos o mono-o poli-sustituido, que tienen 1 a 2 o de 1 a 4 o de 1 a 8 o de 2 a 8 o de 2 a 16 o de 4 a 16 átomos de carbono, respectivamente, es decir, alcanilos de 1 a 2 átomos de carbono y alquenilos de 1 a 2 átomos de carbono, alcanilos de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilos de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilos de 2 a 4 átomos de carbono o alcanilos de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilos de 1 a 8 átomos de carbono y alquinilos de 2 a 8 átomos de carbono o alcanilos de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilos de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilos de 2 a 8 átomos de carbono o alcanilos de 2 a 16 átomos de carbono, alquenilos de 2 a 16 átomos de carbono y alquinilos de 2 a 16 átomos de carbono o alcanilos de 4 a 16 átomos de carbono, alquenilos de 4 a 16 átomos de carbono y alquinilos de 4 a 16 átomos de carbono. Los alquenilos contienen al menos un enlace doble C-C y los alquinilos contienen al menos un enlace triple C-C. Preferentemente el grupo alquilo se selecciona de entre el grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3,-C(=CH2)-CH3), propinilo (-CH-C:CH, -C:C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo, nonenilo, noninilo, decenilo, decinilo, undecenilo, undecinilo, dodecenilo, dodecinilo, tridecenilo, tridecinilo, tetradecenilo, tetradecinilo, pentadecenilo, pentadecinilo, hexadecenilo y hexadecinilo.
Para los propósitos de esta invención, la expresión "cicloalquilo" o "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" indica hidrocarburos cíclicos que tienen 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, pudiendo los hidrocarburos ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), no sustituidos o mono-o poli-sustituidos. El cicloalquilo se puede unir a la estructura general de orden superior por cualquier miembro de anillo deseado y posible del grupo cicloalquilo. Adicionalmente, los grupos cicloalquilo también se pueden condensar con sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente), heterocíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, los cuales a su vez pueden ser no sustituidos o mono-o poli-sustituidos. Los grupos cicloalquilo pueden formar puentes adicionalmente una o más veces, como en el caso de adamantilo o diciclopentadienilo, por ejemplo. Preferiblemente, el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "heterociclilo" incluye cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a siete miembros en el anillo, en los cuales uno, dos o tres átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, el cual, en cada caso, se selecciona independientemente uno de otro del grupo S, N y O, donde los miembros del anillo pueden estar no sustituidos o mono-o poli-sustituidos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura general de orden superior por cualquier miembro de anillo deseado o posible del grupo heterociclilo. Adicionalmente, los grupos heterociclilo también pueden estar condensados con sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente) o aromáticos o heteroaromáticos, que a su vez pueden estar no sustituidos o mono-o poli-sustituidos. Son preferentes los grupos heterociclilo del grupo de azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, quinolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, furanilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isoquinolinilo, indolinilo, morfolinilo, piranilo, pirrolilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, pirazolinonilo y tiomorfolinilo. Son particularmente preferentes los grupos heterociclilo del grupo morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.
Dentro del alcance de la presente invención, el término "arilo" indica un hidrocarburo aromático de hasta 14 miembros en el anillo, por ejemplo fenilo y naftilo. Cada grupos arilo puede estar no sustituido o mono-o polisustituido, siendo posible que los sustituyentes de arilo sean idénticos o diferentes y que estén en cualquier posición deseada y posible del arilo. El arilo puede estar unido a la estructura general de orden superior por cualquier miembro del anillo deseado o posible del grupo arilo. Además, los grupos arilo también pueden estar condensados con sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente), heterocíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, que a su vez pueden estar no sustituidos o mono-o poli-sustituidos. El grupo arilo preferente se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido. Un arilo particularmente preferente es fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
El término "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 que contiene al menos 1 heteroátomo, opcionalmente también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, selccionándose los heteroátomos, en cada caso independientemente de los otros, del grupo S, N y O y el grupo heteroarilo puede estar no sustituido o mono-o polisustituido; en caso de estar sustituido el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. Los heteroátomos prefeentes son S, N y O, en particular S y N. La unión a la estructura general de orden superior se puede realizar con cualquier miembro del anillo deseado y posible del grupo heteroarilo. El heteroarilo también puede ser parte de un sistema bicíclico o policíclico de hasta 14 miembros en el anillo, donde el sistema de anillo se puede conformar con anillos adicionales saturados, insaturados (parcialmente), heterocíclicos o aromáticos o heteroaromáticos, los cuales a su vez pueden estar no sustituidos o mono-o poli-sustituidos. Dentro del alcance de esta invención, el anillo tienilo de fórmula general (1) condensado con el anillo tetrahidropiridina, en consecuencia, representa un heteroarilo y cualquiera de los sustituyentes presentes, en consecuencia, preferiblemente se definen como los sustituyentes de heteroarilo definidos anteriormente. Preferenemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entgre el grupo que comprende benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, quinazolinilo, carbazolilo, quinolinilo, furilo (furanilo), imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, oxadiazolilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. Son particularmente preferentes piridilo y tienilo.
Dentro del alcance de la invención, los términos "arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo unido mediante un puente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 2 a 8 átomos de carbono“ significa que el alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y arilo o heteroarilo o heterociclilo o cicloalquilo tienen los significados definidos anteriormente y el grupo arilo o heteroarilo o heterociclilo
o cicloalquilo se une a la estructura de orden superior mediante un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 2 a 8 átomos de carbono. En todos los casos, la cadena alquilo puede ser saturada o insaturada, lineal o ramificada, no sustituida o mono-o polisustituida.
En relación con "alquilo", "heterociclilo" y "cicloalquilo", se entiende que la expresión "mono-o poli-sustituido" significa, dentro del alcance de esta invención, la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente unos de otros, una o más veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, por sustituyentes seleccionados del grupo que comprende F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; OS(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0;S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2; donde los grupos polisustituidos se entiende son grupos sustituidos varias veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, ya sea en átomos diferentes o en el mismo átomo, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso de CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Un sustituyente en si mismo puede estar opcionalmente mono-o polisustituido. La polisustitución se puede llevar a cabo con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes "alquilo", "heterociclilo" y "cicloalquilo“ preferentes son F; Cl; Br; I; CN; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; bencilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; C(=O)H; C(=O)OH; C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; C(=O)NH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NHarilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(arilo)(heteroarilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OCF3; O-arilo; O-heteroarilo; O-bencilo; O-C(=O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-C(=O)-arilo; O-C(=O)-heteroarilo; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-S(=O)2-O-arilo; O-S(=O)2-O-heteroarilo; O-S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-S(=O)2arilo, O-S(=O)2heteroarilo; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OS(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; O-S(=O)2NH-arilo; ; O-S(=O)2N(arilo)2; O-S(=O)2NH-heteroarilo; OS(=O)2N(heteroarilo)2; O-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); O-S(=O)2N(heteroarilo)(arilo); OS(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); NH2; NH(OH); N=C(NH2)2; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH)2; NH-arilo; N(arilo)2; NH-heteroarilo; N(heteroarilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(arilo)(heteroarilo); NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(=O)heteroarilo; N(arilo)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-C(=O)arilo; N(arilo)-C(=O)heteroarilo; N(heteroarilo)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-C(=O)arilo; N(heteroarilo)-C(=O)heteroarilo; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-S(=O)2arilo; NH-S(=O)2heteroarilo; NHS(=O)2Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-S(=O)2O-arilo; NH-S(=O)2O-heteroarilo; NH-S(=O)2NH2; NHS(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); NH-S(=O)2NH(arilo); NH-S(=O)2NH(heteroarilo); NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-S(=O)2N(arilo)2; NH-S(=O)2N(heteroarilo)2; NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); NH-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2OH; N(arilo)-S(=O)2OH; N(heteroarilo)-S(=O)2OH; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-heteroarilo; N(arilo)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-S(=O)2-arilo; N(arilo)-S(=O)2-heteroarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-S(=O)2-arilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-O-arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(arilo)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-S(=O)2-O-arilo; N(arilo)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-S(=O)2-Oarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH2; N(arilo)-S(=O)2NH2; N(heteroarilo)-S(=O)2NH2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)S(=O)2NH(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(arilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(arilo)-S(=O)2NH(arilo); N(arilo)-S(=O)2NH(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(arilo)-S(=O)2N(arilo)2; N(arilo)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(arilo); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(heteroarilo); N(heteroarilo)S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(arilo)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(heteroarilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(heteroarilo)-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); SH; SCF3; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Sbencilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=O)2OH; S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2-O-arilo; S(=O)2-Oheteroarilo; S(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)arilo, S(=O)heteroarilo; S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2arilo; S(=O)2heteroarilo; S(=O)2NH2; S(=O)2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; S(=O)2NH-arilo; S(=O)2N(arilo)2; S(=O)2NH-heteroarilo; S(=O)2N(heteroarilo)2; S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); S(=O)2N(heteroarilo)(arilo); S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo o arilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo. Un sustituyente en si mismo puede estar opcionalmente mono-o poli-sustituido. La polisustitución se puede llevar a cabo con sustituyentes iguales o diferentes.
En relación con "arilo" y "heteroarilo", se entiende "mono-o poli-sustituido" dentro del alcance de esta invención la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, una o más veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, por sustituyentes seleccionados del grupo que comprende F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NHC(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2, sobre un átomo u opcionalmente sobre átomos diferentes, pudiendo el sustituyente en si mismo opcionalmente estar mono-o poli-sustituido. La polisustitución se lleva a cabo con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes para "arilo" y "heteroarilo" preferentes son F; Cl; Br; I; CN; NH2; OCF3; SCF3; S(=O)CF3; S(=O)2CF3; NH(OH); NO; NO2; CF2H; OCF2H; SCF2H; bencilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; C(=O)H; C(=O)OH; C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; C(=O)NH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(arilo)(heteroarilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-arilo; O-heteroarilo; O-bencilo; O-C(=O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-C(=O)-arilo; O-C(=O)-heteroarilo; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-S(=O)2-O-arilo; O-S(=O)2-O-heteroarilo; O-S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-S(=O)2arilo; O-S(=O)2heteroarilo; OS(=O)2NH2; O-S(=O)2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2;OS(=O)2NH-arilo; ; O-S(=O)2N(arilo)2; O-S(=O)2NH-heteroarilo; O-S(=O)2N(heteroarilo)2; O-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); O-S(=O)2N(heteroarilo)(arilo); O-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); NH2; NH(OH); N=C(NH2)2; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH)2; NH-arilo; N(arilo)2; NH-heteroarilo; N(heteroarilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(arilo)(heteroarilo); NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NHC(=O)-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)heteroarilo; N(arilo)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-C(=O)arilo; N(arilo)-C(=O)heteroarilo; N(heteroarilo)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-C(=O)arilo; N(heteroarilo)-C(=O)heteroarilo; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-S(=O)2arilo; NH-S(=O)2heteroarilo; NH-S(=O)2Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NHS(=O)2O-arilo; NH-S(=O)2O-heteroarilo; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); NHS(=O)2NH(arilo); NH-S(=O)2NH(heteroarilo); NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-S(=O)2N(arilo)2; NH-S(=O)2N(heteroarilo)2; NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); NH-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2OH; N(arilo)-S(=O)2OH; N(heteroarilo)-S(=O)2OH; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2heteroarilo; N(arilo)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-S(=O)2-arilo; N(arilo)-S(=O)2-heteroarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-S(=O)2-arilo; N(heteroarilo)-S(=O)2heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-O-arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(arilo)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-S(=O)2-O-arilo; N(arilo)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-S(=O)2-O-arilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH2; N(arilo)-S(=O)2NH2; N(heteroarilo)-S(=O)2NH2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(arilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(arilo)-S(=O)2NH(arilo); N(arilo)-S(=O)2NH(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(arilo)-S(=O)2N(arilo)2; N(arilo)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(arilo)S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(heteroarilo)S(=O)2NH(arilo); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(heteroarilo); N(heteroarilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(arilo)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(heteroarilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(heteroarilo)S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=O)2OH; S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2-O-arilo; S(=O)2-O-heteroarilo; S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2arilo, S(=O)2heteroarilo; S(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)arilo; S(=O)heteroarilo; S(=O)2NH2; S(=O)2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; S(=O)2NH-arilo; S(=O)2N(arilo)2;S(=O)2NH-heteroarilo; S(=O)2N(heteroarilo)2; S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); S(=O)2N(heteroarilo)(arilo); S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo o arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Opcionalmente, un sustituyente en si mismo puede estar mono-o poli-sustituido. La polisustitución se lleva a cabo con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. Los sustituyentes particularmente preferentes son F, Cl, OCH3, CF3, OCF3, SCF3 y CH3.
Los compuestos según la invención se definen por sus sustituyentes, por ejemplo, por R1, R2 y R3 (sustituyentes de primera generación), los cuales en si mismos opcionalmente están sustituidos (sustituyentes de segunda generación). En base a la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes a su vez en si mismos pueden estar sustituidos (sustituyentes de tercera generación). Si, por ejemplo R1 = R0, donde R0 = arilo (sustituyente de primera generación), el arilo en si mismo puede estar sustituido, por ejemplo con NHR0, donde R0 = alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (sustituyente de segunda generación). Esto proporciona el grupo funcional aril-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. El alquilo de 1 a 8 átomos de carbono a su vez puede estar en si mismo sustituido, por ejemplo, con Cl (sustituyente de tercera generación), en general, esto proporciona el grupo funcional aril-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-Cl.
No obstante, en una realización preferente, los sustituyentes de la tercera generación en si mismos no están sustituidos, es decir, no hay sustituyentes de cuarta generación.
En otra realización preferente, los sustituyentes de la segunda generación en si mismos no están sustituidos, es decir, no hay tampoco sustituyentes de tercera generación. En otras palabras, los grupos funcionales para R0 a R35 en cada caso opcionalmente pueden estar sustituidos en esta modalidad pero los sustituyentes en si mismos no pueden estar sustituidos.
Cuando un grupo se presenta más de una vez dentro de una molécula tal como, por ejemplo, el grupo R0, éste puede tener significados diferentes para sustituyentes diferentes: si, por ejemplo, ambos R1 = R0 y R7 = R0, R0 puede indicar arilo para R1 y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono para R7.
En algunos casos, los compuestos de acuerdo con la invención se definen por aquellos sustituyentes que, junto con uno o varios de los átomos de carbono o uno o varios de los heteroátomos a los que están unidos como miembro o miembros del anillo, forman un anillo, por ejemplo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido. Los sistemas de anillo así formados opcionalmente se pueden condensar con (hetero)arilo, es decir, con un arilo tal como fenilo o con un heteroarilo tal como piridilo, pudiendo el grupo (hetero)arilo estar no sustituido o mono-o poli-sustituido. Los sistemas de anillos así formados preferiblemente se condensan con un arilo, en particular con fenilo. Si los sustituyentes R11 y R12, por ejemplo, con el átomo de nitrógeno que los une forman un anillo piperidina, este anillo piperidina puede estar condensado con fenilo para proporcionar un grupo tetrahidroisoquinolinilo.
En el contecto de la invención, la expresión "sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable" se refiere a sales del ingrediente activo en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables -en particular cuando se utilizan en humanos y/o mamíferos. Es particularmente preferente el clorhidrato. Ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, cítrico, glutámico, sacarínico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Son particularmente preferentes los ácidos cítrico y clorhídrico.
Las sales fisiológicamente aceptables con cationes o bases son sales del compuesto en cuestión, en forma de anión, con al menos un catión, preferiblemente inorgánico -que son fisiológicamente aceptables -en particular cuando se utilizan en humanos y/o mamíferos. Son particularmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también sales de amonio, en particular sales (mono-) o (di-)sódicas, (mono-) o (di)potásicas o de magnesio o calcio.
Las realizaciones preferentes de los compuestos de la invención de fórmula general (1) tienen las fórmulas generales (1a), (1b) o (1c):
donde R13, R14 y R15, cada uno independientemente de los otros, indica H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; OS(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2.
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmulas generales (1a) y (1c). Son particularmente prefentes los compuestos de fórmula general (1a).
En otras realizaciones preferentes de los compuestos de la invención de fórmula general (1) y de fórmulas generales (1a), (1b) y (1c), éstos tienen las fórmulas generales (2a), (2b) o (2c)
donde R13, R14 y R15, cada uno independientemente de los otros, indica H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; OS(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2.
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmulas generales (2a) y (2c), en particular los compuestos de fórmula general (2a).
En aún otra realización preferente de los compuestos de la invención, R13, R14 y R15 de acuerdo con una de las fórmulas generales (1), (1a), (1b), (1c), (2a), (2b) o (2c), en cada caso, se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CN; NH2 ; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; CHO; C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; CO2H; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(heteroarilo)(arilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OCF3; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-C(=O)arilo; OC(=O)heteroarilo; SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unidos mediante un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o heterociclilo.
De forma particularmtente preferente, los sustituyentes R13, R14 y R15 de acuerdo con una de las fórmulas generales (1), (1a), (1b), (1c), (2a), (2b) o (2c), en cada caso, se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H; F; Cl; Br; CN; NH2; NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; CONH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(heteroarilo)(arilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OCF3; O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; de 3 a 7 átomos de carbono cicloalquilo; arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente heterociclilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
De forma especialmente preferente, los sustituyentes R13, R14 y R15 de acuerdo con una de las fórmulas generales (1), (1a), (1b), (1c), (2a), (2b) o (2c), en cada caso, se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; SCF3; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CONH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH2; NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
De forma particularmente preferente, los sustituyentes R13, R14 y R15, en cada caso, se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H; F, Cl; Br; CN; OCH3; OCF3; CF3 y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
De forma totalmente preferente, los sustituyentes R13, R14 y R15 de acuerdo con las fórmulas generales (1), (1a), (1b), (1c), (2a), (2b) o (2c), cada uno independientemente de los otros, es H o CH3.
Son particularmente preferentes los compuestos donde uno de los grupos R13 y R14; o R13 y R15; o R14 y R15,de acuerdo con una de las fórmulas generales (1), (1a), (1b), (1c), (2a), (2b) o (2c), representa CH3 y el otro H.
En una realización preferente adicional,
el sustituyente R1 se selecciona del grupo consistente en H; F; Cl; Br; CN; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido
- o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unio con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; y
el sustituyente R2 se selecciona del grupo consistente en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
- o R1 y R2, junto con el átomo de carbono que los une como miembros de un anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, en cada caso opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
En otra realización preferente,
el sustituyente R1 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono
- o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado; o arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o mono-o poli-sustituido; y
el sustituyente R2 se selecciona del grupo consistente en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado;
- o R1 y R2, junto con el átomo de carbono que los une como miembros de un anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
En aún otra realización preferente,
el sustituyente R1 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo, piridilo o tienilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado; o fenilo, piridilo o tienilo en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y
el sustituyente R2 se selecciona del grupo consistente en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado.
En una realización preferente adicional,
el sustituyente R1 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado; fenilo o tienilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; y
el sustituyente R2 representa H.
En otra realización preferente adicional, el sustituyente R1 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; o fenilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido; y
el sustituyente R2 representa H.
En una realización preferente adicional,
el sustituyente R1 se selecciona del grupo que consistente en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado, lineal o ramificado, no sustituido; fenilo no sustituido unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o indica, de acuerdo con las siguientes fórmulas generales (3a) o (4a), un fenilo unido con un puente (CH2)e
mono-o di-sustituido con R16a y/o R16b;
o indica, de acuerdo con una de las siguientes fórmulas (3b) o (4b), tienilo unido con un puente (CH2)e
mono-o di-sustituido con R16c y/o R16d;
15 o indica, de acuerdo con una de las siguientes fórmulas (3c) o (4c), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unido con un puente (CH2)e
mono-o di-sustituido con R17a y/o R17b;
y el sustituyente R2 representa H;
donde
"e" es 0, 1, 2, 3 o 4, preferentemente 0;
R16a y R16b se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H, F, Cl, Br, CN, NH2,OCF3, SCF3, CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R16c y R16d se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H, F, Cl, Br, CN, NH2,OCF3, SCF3, CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
h indica 0, 1, 2, 3 o 4;
R17a y R17b se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H, F, Cl, Br, CN, NH2,OCF3, SCF3, CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido.
Preferentemente, R16a y R16b se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, isopropilo, OCH3 y CF3.
Preferentemente,R16c y R16d se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 y CF3.
De forma particularmente preferiente, R16c y R16d, independientemente entre sí, representan H o CH3.
Preferentemente, h representa 2 o 3, en particular 3.
Preferentemente, R17a y R17b se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en H, F, Cl, Br,
CH3, OCH3 y CF3.
De forma particularmente preferente, R17a y R17b representan cada uno H.
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmulas (3a), (4a), (3b) y (4b), especialmente los compuestos de fórmulas (4a) y (4b).
En una realización preferente, R1 y R2 representan cada uno H; o R2 indica H y R1 no es H.
En una realización preferente adicional, los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí del grupo consistente en H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
Preferentemente, R3, R4, R5 y R6, cada uno independientemente de los otros, representa H; CH3; o fenilo.
De forma particularmente preferente, R3, R4, R5 indican cada uno H y R6 se selecciona entre H y fenilo.
En una realización preferente adicional,
el sustituyente R7 se selecciona del grupo consistente en H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o mono-o poli-sustituida; y
el grupo R9 se selecciona del grupo consistente en H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 2 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o mono-o poli-sustituida.
Preferiblemente, R7 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o mono-o poli-sustituida; y
R9 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 2 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o mono-o poli-sustituida.
De manera especialmente preferente,
R7 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo unido con on un puente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada; y
R9 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo unido con un puente alquilo de 2 átomos de carbono, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada.
De manera particularmente preferente,
R7 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado; fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; y
R9 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado; fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
De manera particularmente preferente, uno de los grupos R7 y R9 se selecciona del grupo consistente en H; CH3; fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; y el otro representa H.
De manera especialmente preferente, uno de los grupos R7 y R9 se selecciona del grupo consistente en H; CH3; fenilo, no sustituido; y el otro representa H.
En otra realización preferente, R7 y R9, junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo, foman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o piperidinilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o polisustituido.
En otra realización especialmente preferente, R7 y R9, junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
En otra realización particularmente preferente R7 y R9, junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con fenilo.
En una realización preferente adicional, R8 se selecciona del grupo consistente en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, en especial R8 se selecciona entre H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono saturado, en particular R8 representa H o CH3, con total preferencia R8 es H.
En una realización preferente adicional, R10 se selecciona del grupo consistente en H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido. Preferentemente R10 se selecciona entre H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono saturado, en especial R10 representa H o CH3, con total preferencia R10 es H.
En una realización preferente, R7 y R8 o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o piperidinilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
En una realización especialmente preferente, R7 y R8 o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
De manera particularmente preferente, R7 y R8 o R9 y R10, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con fenilo.
En una realización preferente adicional, el sustituyente R11 se selecciona del grupo consistente en H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado; y bencilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
Preferentemente, R11 representa H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; o bencilo, con especial preferencia R11 indica H o CH3, en particular R11 H.
En una realización preferente adicional, el grupo R12 se selecciona del grupo consistente en alquilo de 4 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado; lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo
- o heteroarilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida.
De forma especialmente preferente, el grupo R12 se selecciona del grupo consistente en alquilo de 4 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo
- o heteroarilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o no saturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; con la condición de que cuando R12 es heterociclilo o heteroarilo, la unión del heterociclilo o heteroarilo se lleva a cabo por un átomo de carbono del heterociclilo o heteroarilo.
De manera particularmente preferente, el grupo R12 representa alquilo de 4 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o se selecciona de entre las siguientes estructuras parciales A, B o C
donde
n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; preferentemente 1, 2 o 3, en particular 1;
m = 0, 1, 2 o 3;
el anillo X puede contener uno o dos átomos de N como uno o más miembros del anillo;
el anillo Y contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, pudiendo contener hasta 3 heteroátomos
seleccionados independientemente de entre otro átomo de N, O y S;
R18 y R19, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H;
C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O
C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O
S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0;S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
- o R18 y R19, junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que se unen como miembros del anillo, forman un arilo o heteroarilo condensado con el anillo fenilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; o un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo condensado con el anillo fenilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R20 y R21, independientemente entre sí, indican H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal
- o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
Se da particular preferencia a compuestos donde R12 representa la estructura parcial A.
Se da particular preferencia a los compuestos donde R12 representa la estructura parcial A donde:
R18 y R19, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; Br; I; CN; NH2; OCF3; SCF3; S(=O)CF3; S(=O)2CF3; NH(OH); NO; NO2; CF2H; OCF2H; SCF2H; bencilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; C(=O)H; C(=O)OH; C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)Oarilo; C(=O)O-heteroarilo; C(=O)NH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(arilo)(heteroarilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-arilo; O-heteroarilo; Obencilo; O-C(=O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-C(=O)-arilo; O-C(=O)-heteroarilo; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-S(=O)2-O-arilo; O-S(=O)2-O-heteroarilo; O-S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-S(=O)2arilo, O-S(=O)2heteroarilo; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OS(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; O-S(=O)2NH-arilo; O-S(=O)2N(arilo)2; O-S(=O)2NH-heteroarilo; OS(=O)2N(heteroarilo)2; O-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); O-S(=O)2N(heteroarilo)(arilo); OS(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); NH2; NH(OH); N=C(NH2)2; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH)2; NH-arilo; N(arilo)2; NH-heteroarilo; N(heteroarilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(arilo)(heteroarilo); NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(=O)heteroarilo; N(arilo)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-C(=O)arilo; N(arilo)-C(=O)heteroarilo; N(heteroarilo)-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-C(=O)arilo; N(heteroarilo)-C(=O)heteroarilo; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-S(=O)2arilo; NH-S(=O)2heteroarilo; NHS(=O)2Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-S(=O)2O-arilo; NH-S(=O)2O-heteroarilo; NH-S(=O)2NH2; NHS(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); NH-S(=O)2NH(arilo); NH-S(=O)2NH(heteroarilo); NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-S(=O)2N(arilo)2; NH-S(=O)2N(heteroarilo)2; NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); NH-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); NH-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2OH; N(arilo)-S(=O)2OH; N(heteroarilo)-S(=O)2OH; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-heteroarilo; N(arilo)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-S(=O)2-arilo; N(arilo)-S(=O)2-heteroarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-S(=O)2-arilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-O-arilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(arilo)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(arilo)-S(=O)2-O-arilo; N(arilo)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(heteroarilo)-S(=O)2-Oarilo; N(heteroarilo)-S(=O)2-O-heteroarilo; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH2; N(arilo)-S(=O)2NH2; N(heteroarilo)-S(=O)2NH2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2NH(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)S(=O)2NH(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(arilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(arilo)-S(=O)2NH(arilo); N(arilo)-S(=O)2NH(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(arilo)-S(=O)2N(arilo)2; N(arilo)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(arilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(arilo)-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(arilo); N(heteroarilo)-S(=O)2NH(heteroarilo); N(heteroarilo)S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(arilo)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(heteroarilo)2; N(heteroarilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); N(heteroarilo)-S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); N(heteroarilo)-S(=O)2N(arilo)(heteroarilo); SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S
bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=O)2OH; S(=O)2-Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2-O-arilo; S(=O)2-Oheteroarilo; S(=O)2alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2arilo, S(=O)2heteroarilo; S(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)arilo; S(=O)heteroarilo; S(=O)2NH2; S(=O)2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; S(=O)2NH-arilo; S(=O)2N(arilo)2; S(=O)2NH-heteroarilo; S(=O)2N(heteroarilo)2; S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); S(=O)2N(heteroarilo)(arilo); S(=O)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo o arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
o R18 y R19, junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que se unen como miembros del anillo, forman un arilo o heteroarilo condensado con el anillo fenilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; o un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo condensado con el anillo fenilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
En una realización preferente adicional, el grupo R12 representa alquilo de 4 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; o se selecciona de entre las siguientes estructuras parciales A, B y C
donde
n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; preferentemente 1,2 ó 3, en particular 1;
m = 0, 1, 2 o 3;
el anillo X puede contener un átomo de N como miembro del anillo;
el anillo Y contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S, pudiendo contener hasta 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S;
R18 y R19, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CN; NH2; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; C(=O)H; C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; CO2H; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(arilo)(heteroarilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH; OCF3; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-C(=O)arilo; O-C(=O)heteroarilo; SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; heterociclilo; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
- o R18 y R19, junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que se unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono condensado con el anillo fenilo, saturado o insaturado, no sustituido o mono
- o poli-sustituido; o un fenilo, imidazolilo o tiadiazolilo condensado con el anillo fenilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; o junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo foman O-CH2-O; u O-CH2-CH2-O;
R20 y R21, independientemente entre sí, indican H; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado.
Son particularmente preferentes aquellos compuestos donde R12 representa la estructura parcial A.
En especial aquellos donde R12 representa la estructura parcial A donde:
R18 y R19, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; Br; CN; NH2; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OCF3; o SCF3;oR18 y R19, junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que se unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono condensado con el anillo fenilo, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o un fenilo, imidazolilo o tiadiazolilo condensado con el anillo fenilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; o junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo forman O-CH2-O; u O-CH2-CH2-O.
En una realización preferente adicional, R12 representa alquilo de 4 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; o se selecciona de entre las siguientes estructuras parciales A, B y C
donde
n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; en especial 1, 2 o 3, en particular 1;
10 m = 0, 1, 2 o 3; el anillo X puede contener un átomo de N como miembro del anillo; el anillo Y contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S, pudiendo contener hasta 3 heteroátomos
seleccionados, independientemente entre sí, de entre N, O y S;
R18 y R19, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; o SCF3;o R18 y R19, junto
15 con los átomos carbono o nitrógeno a los que se unen como miembros del anillo, forman un fenilo, imidazol, tiadiazol condensado con el anillo fenilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; o O-CH2-O; o O-CH2-CH2-O; R20 y R21, independientemente entre sí, indican H o CH3. Se proporciona particular preferencia a aquellos compuestos donde R12 representa la estructura parcial A. En
particular a aquellos compuestos donde R12 representa la estructura parcial A con R18 y R19, independientemente
20 entre sí, indicando H; F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; o SCF3. En otra realización preferente, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen como miembro del anillo, forman uno de los siguientes grupos
donde 25 Z = O o S;
o = 0, 1 ó 2; p = 0 ó 1;
R22, R23, R24, R25 y R26, independientemente entre sí, indican H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, mono-o poli-sustituida;
- o R22 y R23, con uno o varios de los átomos de carbono los que están unidos como uno o varios de los miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o polisustituido; o forman un arilo o heteroarilo condensados, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R27 y R28, independientemente entre sí, indican H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal
- o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R34 y R35, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CN; NH2; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NHC(=O)-heteroarilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; C(=O)H; C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; CO2H; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(arilo)-(heteroarilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquil de 1 a 8 átomos de carbono-OH; O-(alquil de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-C(=O)arilo; OC(=O)heteroarilo; SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; heterociclilo; o arilo con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo.
Preferentemente R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos como un miembro del anillo, forman uno de los siguientes grupos
donde Z = O o S;
o = 0, 1 ó 2;
p = 0 ó 1;
R22, R23 y R25 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
saturado o insaturado; lineal o ramificado; o entre uno de los siguientes grupos
donde
n = 0, 1, 2, 3 ó 4;
m = 0, 1, 2 ó 3;
5 el anillo X puede contener un átomo de N;
el anillo Y puede contener hasta 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de N, O y S;
R29, R30 y R31, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; Br; CN; NH2; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OCF3; o SCF3;
o R29 y R30, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7
10 átomos de carbono condensado con el anillo fenilo, saturado o insaturado; o un fenilo condensado con el anillo fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; u O-CH2-O; u O-CH2-CH2-O;
R32 y R33, independientemente entre sí, indican H; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado;
o R22 y R23, con uno o varios átomos de carbono a los que están unidos como miembros del anillo, forman un
15 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o forman un arilo o heteroarilo fusionado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R24
y R26, cada uno independientemente del otro, indica H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido 20 o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada
o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida;
R27
y R28, cada uno independientemente del otro, indica H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado; lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
25 R34 y R35, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; Br; CN; NH2; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OCF3; o SCF3.
De manera particularmente preferente, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos como miembro del anillo, forman uno de los siguientes grupos
30 donde Z = O o S;
o = 0, 1 ó 2;
p = 0 ó 1;
R22, R23 y R25 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
saturado o insaturado, lineal o ramificado; o entre uno de los siguientes grupos
donde
n = 0, 1, 2, 3 ó 4;
m = 0, 1, 2 ó 3;
el anillo X puede contener un átomo de N;
el anillo Y puede contener hasta 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S;
R29, R30 y R31, independientemente entre sí, indican H; F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; o SCF3;
- o R29 y R30, junto con los átomos de carbono a los que están unidos como miembros del anillo, forman O-CH2-O; u O-CH2-CH2-O;
R32 y R33, independientemente entre sí, indican H o CH3;
- o R22 y R23, con uno o varios de los átomos de carbono a los que están unidos como uno o varios miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado; o un fenilo o tienilo condensado, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido con F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; o SCF3;
R24
y R26, cada uno independientemente entre sí, indica H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; fenilo no sustituido o mono-o poli-sustituido; R27 y R28, cada uno independientemente entre sí, indica H o CH3;
R34 y R35, independientemente entre sí, indica H; F; Cl; CN; CH3; CF3; OH; OCH3; OCF3; o SCF3. Son particularmente preferentes los compuestos donde R11 y R12, junto con el átomo de ntirógeno que los une como miembro del anillo, forman el grupo
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmula general (1) donde
R1 se selecciona entre H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unido con un puente alquilo de un átomo de carbono; fenilo no sustituido o mono o di-sustituido con sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo consistente en F, Cl, Br, CH3, C2H5, isopropilo, OCH3 y CF3; tienilo no sustituido o mono-o di-sustituido con CH3; fenilo con un puente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, no sustituido;
R2 se selecciona entre H; CH3 o C2H5, preferentemente es H;
o R1 y R2, junto con el átomo de carbono que los une como miembros del anillo, forma un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono saturado no sustituido, opcionalmente condensado con fenilo;
R3, R4, R5 indican cada uno H y
R6 indica H, -CH3 o fenilo;
uno de los grupos R7 o R9 se selecciona de entre H; CH3; fenilo no sustituido; y el otro representa H;
o R7 y R9, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido, opcionalmente condensado con fenilo no sustituido;
R8 y R10 indican cada uno H;
oR7 y R8 o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los que se unen como miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido, opcionalmente condensado con fenilo no sustituido;
R11
representa H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; o bencilo; preferiblemente se selecciona entre H; CH3; C2H5; propilo; isopropilo; isopentilo; o bencilo;
R12
representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con fenilo, donde el anillo fenilo puede ser no sustituido o mono-o di-sustituido con CF3; indazolilo, benzotiadiazolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con CH3; fenilo, no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre F; Cl; OCH3; CH3; CF3; O-CH2-O; bencilo; naftilo, imidazolilo, indolilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, furanilo o tienilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con CH3, unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser saturada o insaturada, lineal o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, saturado o insaturado; piperidinilo tetrahidrofuranilo, morfolinilo o difenilmetilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; isoxazolilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre CH3 y fenilo; fenilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, O-CH2-O, bencilo, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser saturada o insaturada, lineal o ramificada;
- o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un piperazinilo no sustituido o mono-o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; C(=O)CH3; C(=O)C2H5; C(=O)OCH3; C(=O)OC2H5; C(=O)-furanilo; fenilo no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de entre F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3 y OCH2-O; pirimidinilo no sustituido; piridilo, en cada caso no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistene en F, Cl y CH3; fenilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido o mono-o di-o tri-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, tertbutilo, CF3, OCH3 y O-CH2-O, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser saturada o insaturada, lineal
o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con fenilo, no sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser saturada o insaturada, lineal o ramificada;
- o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembros del anillo, forma un piperidinilo, no sustituido o mono-o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; C(=O)OCH3; C(=O)OC2H5; fenilo, no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo consistente en F, Cl, CH3, OCH3 y CF3; fenilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser saturada o insaturada, lineal o ramificada; piridilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de entre CH3, OCH3 y CF3, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser saturada
o insaturada, lineal o ramificada; y/o piperidinilo opcionalmente condensado con ciclohexilo, fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o mono-o di-sustituido con CF3;
- o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembros del anillo, forman un azetidinilo, aziridinilo, tetrahidropiridinilo o dihidropirrolilo;
- o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forma pirrolidinilo, no sustituido o mono-o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; CH2OCH3; fenilo no sustituido; piridilo no sustituido o monosustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en F, Cl, Br y CH3; isotiazolilo; tiazolilo; piridilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido o mono-o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en CH3, C2H5, F, Cl, Br, donde la cadena
alquilo en cada caso puede ser saturada o insaturada, lineal o ramificada; fenilo unido con un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser saturada o insaturada, lineal o ramificada; y/o pirrolidinilo opcionalmente condensado con ciclohexilo, fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o mono-o di-sustituido con F, CH3,CF3;
- o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forma un morfolinilo, no sustituido
o mono-o di-sustituido con CH3;
- o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembros del anillo, forma un tiomorfolinilo;
uno de los grupos R13 y R14; o R13 y R15; o R14 y R15 representa CH3 y el otro es H. Son totalmente preferentes los compuestos del grupo:
- 1.
- 4-oxo-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 2.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 3.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 4.
- 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 5.
- 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 6.
- 4-(4-(2-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 7.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 8.
- 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 9.
- 4-oxo-4-(7-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 10.
- 4-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 11.
- N-(4-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 12.
- N-bencil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 13.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 14.
- N-(2-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 15.
- N-(3-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 16.
- N-(4-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 17.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 18.
- N-(3-fluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 19.
- N-(3-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 20.
- 4-(3-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 21.
- 4-(4-ciclohexil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 22.
- 4-(4-isopropil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 23.
- 4-(4-butil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 24.
- N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 25.
- 4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 26.
- N-(2-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 27.
- 4-oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 28.
- (R)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 29.
- 4-oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 30.
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 31.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N(3(trifluorometil)bencil)ciclohexanocarboxamida;
- 32.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N-(3(trifluorometil)bencil)ciclohexanocarboxamida;
- 33.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N(3(trifluorometil)bencil)ciclopentanocarboxamida;
- 34.
- (R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 35.
- (-)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 36.
- (+)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 37.
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2-fenil-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 38.
- N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 39.
- N-(2-fluor-5-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 40.
- N-(2-fluor-3-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 41.
- N-(3-fluor-5-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 42.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N(3(trifluorometil)bencil)ciclopropanocarboxamida;
- 43.
- N-(3,4-difluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 44.
- 4-oxo-4-(5-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 45.
- 4-(1-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,4-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 46.
- N-(4-metoxifenil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 47.
- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 48.
- N-bencil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 49.
- 4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 50.
- 4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 51.
- 4-oxo-N-(3-fenilpropil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 52.
- N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 53.
- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 54.
- 4-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 55.
- 1-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 56.
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(piridin-2-ilmetil)butanoamida;
- 57.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)butanoamida;
- 58.
- N-(2-clorofenil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 59.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(furan-2-ilmetil)-4-oxobutanoamida;
- 60.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-propilbutanoamida;
- 61.
- N-(2-clorobencil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 62.
- N-(2,4-diclorobencil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 63.
- N-(4-fluorobencil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 64.
- N-(3,4-diclorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 65.
- N-(2,5-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 66.
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 67.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-morfolinbutan-1,4-diona;
- 68.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 69.
- 2-metil-N-(2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 70.
- N-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 71.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilbencil)-4-oxobutanoamida;
- 72.
- N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 73.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 74.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxobutanoamida;
- 75.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorobencil)-4-oxobutanoamida;
- 76.
- 2-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 77.
- N-(4-metoxibencil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 78.
- 2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 79.
- N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 80.
- N-(2-fluorobencil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 81.
- 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 82.
- 4-oxo-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 83.
- 4-oxo-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 84.
- N-(4-clorobencil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 85.
- N-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 86.
- 4-oxo-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 87.
- N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 88.
- N-(3-clorofenetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 89.
- N-(3,3-difenilpropil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 90.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-morfolinopropil)-4-oxobutanoamida;
- 91.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanoamida;
- 92.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-metilbencil)-4-oxobutanoamida;
- 93.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilfenetil)-4-oxobutanoamida;
- 94.
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-fenilbutil)butanoamida;
- 95.
- N-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 96.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metoxibencil)-4-oxobutanoamida;
- 97.
- N-(4-clorofenetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 98.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)-4oxobutanoamida;
- 99.
- N-(2,6-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 100.
- N-(3,5-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 101.
- N-(3-clorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 102.
- N-(3,5-dimetoxifenetil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 103.
- N-(3,4-difluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 104.
- N-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 105.
- N-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 106.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metilbencil)-4-oxobutanoamida;
- 107.
- N-(4-fluorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 108.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-metil-isoxazol-3-il)metil)-4-oxobutanoamida;
- 109.
- N-(2-clorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 110.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-ciclohexenil-etil)-4-oxobutanoamida;
- 111.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,5-dimetoxibencil)-4-oxobutanoamida;
- 112.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,4-diclorofenetil)-4-oxobutanoamida;
- 113.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorofenetil)-4-oxobutanoamida;
- 114.
- 1-(3-fenilpiperidin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 115.
- 1-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 116.
- 1-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 117.
- 1-(2-bencilpiperidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 118.
- 1-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 119.
- 1-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 120.
- N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 121.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-1,4-butandiona;
- 122.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
- 123.
- N-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)il)butanoamida;
- 124.
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(piperidin-1il)-1,4-butandiona;
- 125.
- 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
- 126.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(pirazin-2-il)etil)butanoamida;
- 127.
- N,N-dietil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 128.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
- 129.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
- 130.
- 1-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 131.
- 1-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-(trifluorometil)-fenil)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
- 132.
- 1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 133.
- 1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 134.
- 1-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 135.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
- 136.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-metilpiperidin-1-il)-1,4-butandiona;
- 137.
- N-etil-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)butanoamida;
- 138.
- 4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 139.
- 4-(2,6-dimetilmorfolino)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 140.
- 4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 141.
- N-(2-metoxifenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 142.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-isopentil-4-oxobutanoamida;
- 143.
- N-(2,4-dimetoxibencil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
- 144.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4-oxobutanoamida;
- 145.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-pentilbutanoamida;
- 146.
- 1-(4-bencilpiperidin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 147.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metil-piperidin-1-il)butan-1,4-diona;
- 148.
- 1-(azetidin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 149.
- 1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-metil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 150.
- 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-2-metil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4
- butandiona;
- 151.
- N-bencil-N-etil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 152.
- N-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 153.
- 1-(4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoil)-piperidin-4-carboxilato de etilo;
- 154.
- (E)-1-(4-(3-fenilprop-2-enil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 155.
- 1-(2-(tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 156.
- N-ciclohexil-N-etil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 157.
- N-etil-N-isopropil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 158.
- 1-(pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 159.
- 1-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 160.
- 1-(2-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 161.
- 1-(4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 162.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)butan-1,4
- diona;
- 163.
- 1-(2-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
- 164.
- 1-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 165.
- 1-(2-etilpiperidin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 166.
- N,N-dibencil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 167.
- N,N-diisobutil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 168.
- 1-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 169.
- 1-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 170.
- 1-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,4,6-trimetilbencil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 171.
- 1-(4-(4-bromobencil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 172.
- 1-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 173.
- 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan
- 1,4-diona;
- 174.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)butan-1,4
- diona;
- 175.
- 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
- 176.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-il)butan-1,4
- diona;
- 177.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanoamida;
- 178.
- N-(2,2-difeniletil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 179.
- N-(ciclopropilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 180.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-metilbencil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 181.
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7--dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)butan-1,4-diona;
- 182.
- 4-(4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
- 183.
- 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-piperidin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 184.
- N-(4-fluorobencil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 185.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7--dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona;
- 186.
- 4-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 187.
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona;
- 188.
- 1-(4-(2-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 189.
- N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)butanoamida;
- 190.
- N-butil-N-etil-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 191.
- N,3-dimetil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-propilbutanoamida;
- 192.
- 4-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 193.
- 4-(4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 194.
- N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 195.
- 1-((4aR,8aS)-octahidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 196.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-tiomorfolinobutan-1,4-diona;
- 197.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona;
- 198.
- N-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-isopropil-4-oxobutanoamida;
- 199.
- N-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanoamida;
- 200.
- N-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(4-(4-ftuorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanoamida;
- 201.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 202.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-fenilpiperidin-1-il)butan-1,4-diona;
- 203.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2(piridin-2-il)etil)butanoamida;
- 204.
- N-bencil-2-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 205.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4
- diona;
- 206.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metilbencil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 207.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)piperidin-1-il)butan-1,4-diona;
- 208.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4
- diona;
- 209.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4
- diona;
- 210.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 211.
- 1-(4-(4-dhlorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 212.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 213.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
- 214.
- 1-(4-(4-tert-butilbencil)piperazin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- 215.
- 1-[4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-piperazinil]-2-metil-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butan-1,4-diona;
- 216.
- 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
- 217.
- 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
- 218.
- 1-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
- 219.
- 1-(4-fenil-1-piperidinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
- 220.
- 1-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[2-(2-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
- 221.
- 1-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[3-(3-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
- 222.
- 4-oxo-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-[2-(2-piridil)etil]butanoamida;
- 223.
- 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
- 224.
- 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
- 225.
- 1-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
- 226.
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-(4-fenil-1-piperidinil)butan-1,4-diona;
- 227.
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[2-(2-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
- 228.
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[3-(3-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
- 229.
- N-metil-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[2-(4-piridil)etil]butanoamida;
- 230.
- 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]butan-1,4
- diona;
- 231.
- 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]butan-1,4-diona;
- 232.
- 4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanoamida;
- 233.
- N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida;
- 234.
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(1-metil-6-indazolil)-4-oxobutanoamida;
- 235.
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanoamida;
- 236.
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanoamida;
- 237.
- N-(2-clorofenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida;
- 238.
- N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida;
- 239.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(1-metil-6-indazolil)-4-oxobutanoamida;
- 240.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanoamida;
- 241.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoamida;
- 242.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanoamida;
- 243.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(2,4-dimetilfenil)-4-oxobutanoamida;
- 244.
- 4-[4-(2,6-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 245.
- N-(2-ciclohexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 246.
- N-(3,3-dimetilbutil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 247.
- N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 248.
- N-[[3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 249.
- N-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 250.
- N-[[4-fluor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 251.
- 4-[4-(2-etilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 252.
- 4-[4-(2-isopropilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 253.
- N-(3-ciclohexilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 254.
- 4-[4-(3-metil-2-tienil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 255.
- (1S,2S)-2-[oxo-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)metil]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1
- ciclopropanocarboxamida;
- 256.
- 4-[4-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 257.
- 4-[4-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 258.
- 4-(7-butil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 259.
- 4-[4-(ciclohexilmetil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 260.
- 4-(4-ciclopropil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 261.
- 4-oxo-4-(4-fenetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 262.
- 4-[4-(4-fluor-2-metilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3
- (trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 263.
- 4-(4-ciclopentil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 264.
- N-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 265.
- 4-oxo-4-[4-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 266.
- N-[[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 267.
- N-ciclohexil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 268.
- N-(2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 269.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4
- diona;
- 270.
- 4-oxo-N-pentil-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 271.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4
- diona;
- 272.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[5-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanoamida;
- 273.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[7-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanoamida;
- 274.
- 4-[7-(o-tolil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 275.
- 4-(7-ciclohexil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida.
Las tetrahidrotienopiridinas sustituidas según la invención, así como en cada caso los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes o los compuestos seleccionados del grupo consistente en -1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona, -1-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona y -1-(3-fenil-4,5-dihidropirazol-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona; son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos en medicamentos. Por tanto, la presente invención también proporciona un medicamento que comprende al menos una
tetrahidrotienopiridina sustituida de acuerdo con la invención de fórmula general (1), donde los grupos R1 a R12 tienen los significados indicados anteriormentes, incluyendo compuestos seleccionados de entre el grupo consistente en:
-1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona,
-1-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona y
-1-(3-fenil-4,5-dihidropirazol-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
y opcionalmente una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Son particularmnte preferentes aquellos medicamentos que comprenden uno o más compuestos seleccionados de
entre el siguiente grupo:
- 2.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 3.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 4.
- 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 5.
- 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 6.
- 4-(4-(2-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 7.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 8.
- 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 9.
- 4-oxo-4-(7-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 10.
- 4-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
13. 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 17.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 18.
- N-(3-fluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 20.
- 4-(3-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 21.
- 4-(4-ciclohexil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 22.
- 4-(4-isopropil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 23.
- 4-(4-butil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 27.
- 4-oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 28.
- (R)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 29.
- 4-oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 30.
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
- 31.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N(3(trifluorometil)bencil)ciclohexanocarboxamida;
- 32.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N-(3(trifluorometil)bencil)ciclohexanocarboxamida;
- 34.
- (R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 35.
- (-)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 36.
- (+)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 37.
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2-fenil-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 40.
- N-(2-fluor-3-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
- 41.
- N-(3-fluor-5-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
45. 4-(1-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,4-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
245. N-(2-ciclohexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
247. N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 249.
- N-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 250.
- N-[[4-fluor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 251.
- 4-[4-(2-etilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 252.
- 4-[4-(2-isopropilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
254. 4-[4-(3-metil-2-tienil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
258. 4-(7-butil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 260.
- 4-(4-ciclopropil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil] metil]butanoamida;
- 261.
- 4-oxo-4-(4-fenetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 262.
- 4-[4-(4-fluor-2-metilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 263.
- 4-(4-ciclopentil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 264.
- N-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
- 265.
- 4-oxo-4-[4-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
269. 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4diona;
271. 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4diona;
- 274.
- 4-[7-(o-tolil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
- 275.
- 4-(7-ciclohexil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
Además de al menos un compuesto según la invención, los medicamentos de acuerdo con la invención opcionalmente comprenden aditivos y/o sustancias auxiliares adecuadas, es decir, también vehículos, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes y se pueden administrar en formas líquida como soluciones para inyección, gotas o jugos o como medicamentos semisólidos en forma de gránulos, comprimidos, pellas, parches, cápsulas, emplastos/emplastos pulverizados o aerosoles. La selección de las sustancias auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de las mismas dependen de si el medicamento se administra vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo
40 sobre la piel, la mucosa o en los ojos. Las preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para la administración oral y las soluciones, suspensiones y preparaciones secas fácilmente reconstituibles y pulverizaciones son adecuadas para la administración parenteral, tópica e inhalatoria. Los compuestos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en parche, opcionalmente con la adición de agentes promotores de la penetración en la piel, son adecuados para la administración percutánea. Las formas de preparación para la administración oral o percutánea pueden liberar los compuestos de la invención de forma controlada. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden administrar en forma de depósito a largo plazo parenteral, por ejemplo en implantes o bombas implantadas. En principio, a los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden adicionar aquellos ingredientes activos adicionales conocidos por el experto en la materia.
Los medicamentos según la invención son adecuados para alterar los canales de KCNQ2/3 y ejercer una acción agonista o antagonista, en particular como agonistas.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades que son mediadas, al menos en parte, por los canales KCNQ2/3.
Preferentemente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, especialmente dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio; epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manías, trastornos bipolares, migrañas, trastornos cognitivos, discinesias asociadas a distonias y/o incontinencia urinaria.
En particular, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento del dolor, en especial del dolor crónico, neuropático, inflamatorio y muscular.
Los compuestos según la invención también son particularmente adecuados para el tratamiento de la epilepsia.
Además, la invención se refiere al uso de al menos una tetrahidrotienopiridina sustituida de acuerdo con la invención, incluyendo aquellos compuestos que se seleccionan de entre el grupo consistente en
-1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona,
-1-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona y
-1-(3-fenil-4,5-dihidropirazol-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
y opcionalmente una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades que son mediadas, al menos en parte, por los canales KCNQ2/3.
Es preferente el uso de al menos una tetrahidrotienopiridina sustituida de acuerdo con la invención, y opcionalmente una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, especialmente del dolor seleccionado entre dolor agudo, crónico, neuropático, muscular e inflamatorio; epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manías, trastornos bipolares, migrañas, enfermedades cognitivas, discenesias asociadas a distonias y/o incontinencia urinaria.
Es particularmente preferente el uso de al menos una tetrahidrotienopiridina sustituida de acuerdo con la invención, y opcionalmente uno o más sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en especial del dolor crónico, neuropático, inflamatorio y muscular.
También es particularmente preferente el uso de al menos una tetrahidtotienopiridina sustituida de acuerdo con la invención, y opcionalmente una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
La eficacia contra el dolor se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). La eficacia contra la epilepsia se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo en ratón DBA/2 (De Sarro y col., Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Preferentemente, las tetrahidrotienopiridinas sustituidas según la invención tienen un valor EC50 no mayor de 10 !M
o no mayor de5 !M, en especial nomayorde 3 !M onomayor de2 !M, en particular no mayor de 1,5 !M ono mayor de 1 !M, de forma especialmente preferente no mayor de 0,8 !M o no mayor de 0,6 !M yde forma totalmente prefernte de 0,, !M o no mayor de 0,2 !M. Los métodos para determinar el valor E C50 son conocidos por los expertos en la materia. El valor EC50 preferiblemente se determina por fluorimetría, en particular como se describe en el apartado "Experimentos Farmacológicos".
La invención proporciona además procedimientos para la preparación de las tetrahidrotienopiridinas sustituidas de acuerdo con la invención.
Las sustancias químicas y los reactivos utilizados en las reacciones que se describen a continuación son comerciales o, en cada caso, se pueden preparar por métodos convencionales conocidos por el experto en la material.
Procedimiento de preparacion general
Esquema 1
En la etapa 1, se hacen reaccionar las aminas de fórmula general II con los anhídridos succínicos de fórmula general III en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre acetona, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, diclorometano, etanol, acetato de etilo, nitrobenceno, metanol y tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una
10 base inorgánica, preferentemente carbonato de potasio, o de una base orgánica, preferentemente seleccionada entre trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas desde -20ºC hasta 160ºC, para proporcionar los ácidos carboxílicos de fórmula general V.
En la etapa 2, los ácidos carboxílicos de fórmula general IV, donde PG representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, etilo, isopropilo o tert-butilo, se hacen reaccionar con las aminas de fórmula
15 general II según los procedimientos descritos como etapa 4, proporcionando los compuestos de fórmula general VI.
En la etapa 3, los ésteres de ácido carboxílico de fórmula general VI, donde PG representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, etilo, isopropilo o tert-butilo, se separan, opcionalmente en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre acetona, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, diclorometano, etanol, metanol, tetrahidrofurano y agua o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de una base inorgánica, 20 preferentemente LiOH o NaOH, u opcionalmente en presencia de un ácido, preferiblemente ácido fórmico, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, opcionalmente en presencia de trietilsilano, triisopropilsilano o etanodiol,
preferiblemente a temperaturas desde -20ºC hasta 80ºC, para proporcionar los ácidos carboxílicos de fórmula general V.
En la etapa 4, los ácidos carboxílicos de fórmula general V reaccionan con las aminas de fórmula general VII en un medio de reacción, seleccionado preferentemente entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, 5 dimetilformamida y diclorometano, opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, el cual se selecciona preferentemente de entre hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), Nóxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetano-aminio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
10 (HOAt), opcionalmente en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente de carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, preferentemente trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, preferiblemente a una temperatura de -70ºC a 150ºC, para proporcionar los compuestos de fórmula general I.
En la etapa 5, se hacen reaccionar las aminas de fórmula general VII con los anhídridos succínicos de fórmula general III de acuerdo con los procedimientos descritos como etapa 1, para proporcionar los ácidos carboxílicos de fórmula general XVI.
En la etapa 6, las aminas de fórmula general VII se hacen reaccionar con los ácidos carboxílicos de fórmula general 5 VIII de acuerdo con los procedimientos descritos como etapa 4, para proporcionar los compuestos de fórmula general IX.
En la etapa 7, los ésteres de ácido carboxílico de fórmula general IX, donde PG representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, etilo, isopropilo o tert-butilo se separan según los procedimientos descritos como etapa 3, para proporcionar los ácidos carboxílicos de fórmula general XVI.
10 En la etapa 8, las aminas de fórmula general II reaccionan con los ácidos carboxílicos de fórmula general XVI de acuerdo con los procedimientos descritos como etapa 4, para proporcionar los compuestos de fórmula general I.
Esquema 3 (Síntesis de Pictet-Spengler)
En la etapa 9, las aminas de fórmula general X se hacen reaccionar con cetonas o aldehídos (R2 = H) de fórmula
15 general XI, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado entre acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, dietil éter, etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno y xileno, opcionalmente en presencia de una base inorgánica, preferiblemente de carbonato de potasio, o de una base orgánica, preferiblemente entre trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas de 0ºC a 160ºC, para proporcionar las iminas de fórmula general XII.
20 En la etapa 10, las iminas de fórmula general XII se ciclan, opcionalmente en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre benceno, etanol, metanol, tolueno, agua y xileno, con la adición de un ácido, preferiblemente seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometansulfónico, preferiblemente a temperaturas de 0ºC a 160ºC, para proporcionar los compuestos de fórmula general II.
Esquema 4 (Síntesis de Bischler-Napieralski)
En la etapa 11, las aminas de fórmula general X reaccionan con los ácidos carboxílicos de fórmula general XIII de acuerdo con los procedimientos descritos como etapa 4, para proporcionar las amidas de fórmula general XIV.
En la etapa 12, las amidas de fórmula general XIV se ciclan en un medio de reacción, preferentemente seleccionado
5 entre benceno, cloroformo, tolueno, o xileno, en presencia de un agente de ciclación adecuado, preferiblemente tricloruro de fosforilo o pentacloruro de fósforo, opcionalmente con la adición de pentóxido de fósforo, preferiblemente a temperaturas de 20ºC a 150ºC, para proporcionar los compuestos de fórmula general XV.
En la etapa 13, los compuestos de fórmula general XIV se reducen en un medio de reacción, preferentemente seleccionado entre dietil éter, etanol, ácido acético, metanol y tetrahidrofurano, en presencia de un agente reductor
10 adecuado, el cual se selecciona preferentemente de entre el grupo consistente en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio e hidrógeno, opcionalmente con la adición de un catalizador, preferiblemente seleccionado entre paladio, platino, óxido de platino y níquel de Raney, opcionalmente con la adición de una base orgánica, seleccionada entre amoniaco, trietilamina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas desde -20ºC hasta 100ºC, para proporcionar los compuestos de fórmula general II’ (R2 = H).
15 Descripcion de las síntesis ilustrativas Abreviaturas Ac acetilo AcOH ácido acétilo aq. acuoso
20 salmuera disolución acuosa saturada de NaCl CDI 1,1’-carbonildiimidazol d días DCM diclorometano DMAP 4-(dimetilamino)piridina DIPEA diisopropiletilamina EDC clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EA acetato de etilo éter dietil éter equiv. equivalente de sustancia sat. saturado h horas HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’
tetrametiluronio HOAt 7-aza-1-hidroxi-1H-benzotriazol HOBt 1-hidroxi-1H-benzotriazol sol. disolución m/z relación masa/carga M molar MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minutos EM espectrometría de masas N/A no disponible NEt3 trietilamina RG retigabina
t.a. temperatura ambiente, 23 ± 7ºC
cromatografía en columna de gel de sílice TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano vv relación en volumen
Síntesis de intermedios Síntesis del intermedio TAM01: 2-(2-metiltiofen-3-il)etilamina
a) Síntesis de 2-metil-3-(2-nitrovinil)tiofeno
Se agregan 0,45 equivalentes de NH4OAc a una solución de 3,78 g (30,0 mmol) de 2-metiltiofen-3-carbaldehído en 45 ml de nitrometano y se agitó durante 2 h a 100ºC. Después de enfriar a t.a., la mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró a vacío. Después de CC (hexano/EA 20:1) del residuo, se obtuvieron 4,16 g (24,6 mmol, 82%) de 2-metil-3-(2-nitrovinil)tiofeno.
b) Síntesis de 2-(2-metiltiofen-3-il)etilamina (TAM01)
Una solución de 5,08 g (30,0 mmol) de 2-metil-3-(2-nitrovinil)tiofeno en 150 ml de éter se agregó, gota a gota a t.a., a una solución de 2,1 eq. de LiAlH4 en 190 ml de éter. Cuando se completó la adición, se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de Na2SO4. Entonces se filtró la mezcla sobre celite y el filtrado se concentró a vacío. Después de CC (DCM/MeOH 20:1+0,1% NEt3) del residuo, se obtuvieron 2,33 g (16,5 mmol, 55%) del intermedio TAM01.
a) Síntesis de N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-3-il)acetamida
A 0ºC, se añadieron 20,2 g (105,5 mmol) de EDC, 9,50 g (70,3 mmol) de HOBt y 47,8 ml (281,2 mmol) de DIPEA a una solución de 10,0 g (70,3 mmol) de ácido 2-(tiofen-3-il)acético en 200 ml de DCM. Después de agitar durante 20 min a 0ºC, se agregaron 3,08 g (84,4 mmol) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. Se agitó durante 16 h más a
t.a. La mezcla después se detuvo con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. Después de CC (hexano/EA, 17:3), se obtuvieron 9,98 g (53,9 mmol, 77%) de N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-3-il)acetamida.
b) Síntesis de 1-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona
A 0ºC, se añadieron gota a gota 53,4 ml (53,4 mmol, 1M en THF) de una solución de bromuro de fenil-magnesio a una solución de 9,9 g (53,4 mmol) de N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-3-il)acetamida en 100 ml de éter. Se agitó durante 3 h a t.a., se detuvo la reacción por enfriamiento con hielo con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla se extrajo con EA y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. El producto crudo resultante (8,98 g, 44,4 mmol, 83%) 1-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona reacciona adicionalmente sin purificación adicional.
c) Síntesis de 1-fenil-2-(tiofen-3-il)etanonaoxima
Se agregaron 14,56 g (177,6 mmol) de acetato de sodio y 6,17 g (88,8 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina a una solución de 8,98 g (44,4 mmol) de 1-fenil-2-(tiofen-3-il)etanona en 220 ml de EtOH y la mezcla se calientó durante 4 h a 85ºC. Se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trató en EA, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. Se obtuvo un residuo de 7,52 g (34,6 mmol, 78%) de 1-fenil-2-(tiofen-3il)etanonaoxima, la cual reacciona adicionalmente sin purificación adicional.
d) Síntesis de clorhidrato de 1-fenil-2-(tiofen-3-il)etilamina (TAM03)
Se agregaron 3,81 g de níquel de Raney a una solución de 7,52 g (34,6 mmol) de 1-fenil-2-(tiofen-3-il)etanonaoxima disuelta en 760 ml de EtOH. La solución de reacción se agitó durante 3 d bajo atmósfera de hidrógeno a 4,14 bar y 30ºC. Se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 1M y se lavó con EA. La fase acuosa se ajustó a pH 8-10 con una disolución acuosa saturada de Na2CO2, mientras se enfríaba con hielo, y después se llevó a cabo la extracción con EA. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en 40 ml de dioxano y se agregó, a 0ºC (baño de hielo), una solución saturada de HCl en 115 ml de dioxano. Después de 2 h de agitación a t.a., se concentró a vacío. Se obtuvieron 3,1 g (12,8 mmol, 37%) del intermedio TAM03.
Síntesis del intermedio SAMN04: 4-(2-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina
Se agregaron 4,8 ml (34,6 mmol) de NEt3 y 8,2 ml (78,6 mmol) de 2-fluorobenzaldehído a una solución de 9,2 ml (78,6 mmol) de 2-tiofen-2-iletilamina en 80 ml de EtOH y se agitó durante 72 h a 50ºC. La mezcla después se concentró a vacío. El residuo se recogió con 300 ml de TFA y se agitó durante 72 h más a t.a. Después de concentración al vacío, el residuo se recogió en DCM y se lavó con una disolución acuosa 2M de NaOH. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró al vacío. Después de CC (EA/hexano, 3:1) del residuo, se obtuvieron 12,2 g (52,3 mmol, 66%) del intermedio SAMN04.
Síntesis del intermedio SAMN08: 2-metil-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3,2-c]piridina
Se agregó un tamiz molecular de 4 A a una solucion de 2,0 g (14,1 mmol) de 2-(5-metiltien-2-il) etilamina y 1,42 ml (14,1 mmol) de benzaldehído en 75 ml de tolueno y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h con un separador de agua. El tamiz molecular se separó por filtración y se lavó con tolueno. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en 54 ml de TFA y se agitó durante 6 d a t.a. Entonces la mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en EA y se lavó con una disolución acuosa 2M de NaOH. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró a vacío. Después de CC (Ea/hexano, 4:1) del residuo, se obtuvieron 1,98 g (8,6 mmol, 61%) del intermedio SAMN08.
Una solución de 3,1 g (12,8 mmol) del intermedio TAM03 en una mezcla formaldehído/AcOH (1:1 vv, 230 ml) se calientó durante 1 h a reflujo. La mezcla después se diluyó con agua y se neutralizó con amoniaco líquido. Se extrajo con EA y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. Después de CC (hexano/EA, 7:3) del residuo, se obtuvieron 1,27 g (5,9 mmol, 46%) del intermedio SAMN10.
Síntesis del intermedio SAMN13: 4-(2-isopropilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina
Se agregó un tamiz molecular de 4 A a una solucion de 2,5 g (19,7 mmol) de 2-tiofen-2-iletilamina y 2,9 g (19,7 mmol) de 2-isopropilbenzaldehído en 40 ml de tolueno y la mezcla se calentó durante 16 h a reflujo con un separador de agua. El tamiz molecular se separó por filtración y se lavó con tolueno. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en 40 ml de TFA y se agitó durante 72 h a 90ºC. Entonces la mezcla se concentra a vacío. Se agregó una disolución acuosa 2M de NaOH al residuo resultante y después se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Después de CC (EA/hexano, 1:1) del residuo, se obtuvieron 3,28 g (12,7 mmol, 64%) del intermedio SAMN13.
Una solución agitada de ácido 4-metoxi-2-metilen-4-oxobutírico (5,0 g, 34,7 mmol) en 100 ml de etanol se desoxigenó durante 15 min con N2, paladio (10% sobre carbono, 1,85 g, 1,74 mmol) y después otra desoxigenación con N2 nuevamente durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h bajo atmósfera de H2 y después se filtró sobre Celite. El disolvente se separó con un evaporador giratorio. Se utiliza el intermedio crudo resultante ASP01 adicionalmente sin purificación adicional.
a) Síntesis de 2-metilsuccinato de 1-tert-butil-4-metilo
Una solución del intermedio ASP01 (20,2 g, 138,0 mmol), DMAP (8,44 g, 69,0 mmol) y tert-butanol (14,45 ml, 152,0 mmol) en 500 ml de DCM se enfrió a 0ºC y se agregó EDC (29,1 g, 152,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 16 h a t.a. Al finalizar la reacción, la mezcla se lavó con 500 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a sequedad. El producto crudo resultante, 2-metilsuccinato de 1-tert-butil-4-metilo se utiliza adicionalmente sin purificación adicional.
b) Síntesis del ácido 4-tert-butoxi-3-metil-4-oxobutírico (ASP02)
Se agregó LiOH-H2O (5,19 g, 124,0 mmol) a una solución de 2-metilsuccinato de 1-tert-butil-4-metilo (25,0 g, 124,0 mmol) en una mezcla de 85 ml de MeOH, 85 ml de THF y 85 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a. Al finalizar la reacción, se separó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en HCl acuoso (1M, 130 ml) y se extrajo dos veces con 150 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El intermedio crudo resultante ASP02 se utiliza adicionalmente sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio SAAS01: ácido 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)butírico
Una solución de 8,0 g (37,2 mmol) de 4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina en 20 ml de MeCN se agregó a una suspensión de 13,0 g (130,1 mmol) de anhídrido succínico en 80 ml de MeCN. Después se agregaron a la solución de reacción 10,3 ml (74,3 mmol) de NEt3 y se agitó durante 72 h a t.a. La mezcla después se concentró a vacío; el residuo se recogió en EA y se le agregó agua. Se llevó a cabo una extracción con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 varias veces. Las fases acuosas combinadas se ajustaron a pH 6-8 con ácido clorhídrico 2N. Después se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó varias veces con agua; se agregó carbono activado y se agitó durante 15 min. La mezcla después se filtró sobre celite y el filtrado se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró a vacío, se obtuvo un residuo de 7,08 g (22,4 mmol, 60%) del intermedio SAAS01.
Síntesis del intermedio SAAS02: ácido (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)il)butírico
a) Síntesis de (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoato de metilo
Se agregaron sucesivamente 1,53 g (7,1 mmol) de 4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, 2,46 g (6,5 mmol) de HATU y 1,7 ml (12,3 mmol) de NEt3 a una solución de 945 mg (6,5 mmol) de ácido (R)-4-metoxi-2-metil-4-oxobutírico en 50 ml de THF. Después de agitar durante 16 h a t.a., la solución de reacción se diluyó con 30 ml de EA, se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y dos veces con una disolución acuosa 1N de NaHCO3.La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró a vacío. Después de CC (EA) del residuo, se obtuvieron 1,14 g (3,3 mmol, 51%) de (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanota de metilo.
b) Síntesis de ácido (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico (SAAS02)
Una solución de 1,14 g (3,3 mmol) de (3R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoato de metilo en una mezcla de THF/MeOH (1:1 vv, 50 ml) se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y se agregaron 25 ml de una disolución acuosa 1M de LiOH. Se agitó durante 10 min, se retiró el baño de hielo y se volvió a agitar durante 150 min. La mezcla después se diluyó con 100 ml de EA y se agregaron 25 ml de ácido clorhídrico acuoso 1M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío. Después de CC (EA) del residuo, se obtuvieron 795 mg (2,4 mmol, 73%) del intermedio SAAS02.
Síntesis del intermedio SAAS07: ácido 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico
a) Síntesis de 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ol)-4-oxobutanoato de metilo Se agregaron 8,2 ml (59,0 mmol) de NEt3 a una solución de 9,82 g (39,3 mmol) del intermedio SAMN12 en 250 ml de DCM. Después se agregó gota a gota una solución de 6,50 g (43,2 mmol) de 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo en 100 ml de DCM. Después de 3 h de agitación a t.a., se lavó con 250 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,5M y 250 ml de una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. Después de CC del residuo (heptano/EA, 3:1), se obtuvieron 13,9 g (38,2 mmol, 97%) de 4-(4-(4-clorofenil)6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoato de metilo.
b) Síntesis de ácido 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutírico (SAAS07)
30 ml de una disolución acuosa 6M de NaOH se añadieron a una solución de 11,0 g (30,3 mmol) de 4-(4-(4clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoato de metilo en una mezcla de THF/MeOH (1:1 vv, 200 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a t.a. La mayor parte de los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío. La mezcla se neutralizó posteriormente con ácido clorhídrico acuoso 6M. Entonces se extrajo con DCM (200 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El intermedio crudo resultante, SAAS07, se utiliza sin purificación adicional extra.
Síntesis del intermedio SAAS09: ácido 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico
a) Síntesis de 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoato de tert-butilo
Se agregaron 9,3 g (48,5 mmol) de EDC a una solución de 6,95 g (32,3 mmol) de 4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2c]piridina, 6,38 g (33,9 mmol) del intermedio ASP02, 436 mg (3,2 mmol) de HOAt y 11 ml (64,6 mmol) de DIPEA en 300 ml de DCM y la mezcla se agitó durante 16 h a t.a. Después se lavó con 250 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,5M y 250 ml de una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. Después de CC (heptano/EA, 4:1) del residuo, se obtuvieron 9,67 g (25,1 mmol, 78%) de 2-metil4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoato de tert-butilo.
b) Síntesis de ácido 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butírico (SAA09)
Se agregaron 25 ml de una disolución acuosa 6M de NaOH a una solución de 9,64 g (25,0 mmol) de 2-metil-4-oxo4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoato de tert-butilo en una mezcla de THF/MeOH (1:1 vv, 165 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a t.a. La mayor parte de los disolventes orgánicos se separaron al vacío. La mezcla posteriormente se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 6M. Posteriormente se extrajo con DCM (200 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Se obtuvieron 7,82 g (23,7 mmol, 95%) del intermedio SAAS09 como residuo, que se utiliza sin purificación adicional.
Síntesis del intermediario PAAS01: ácido 4-oxo-4-(3-(trifulorometil)bencilamino)butírico
Una solución de 15,0 g (85,6 mmol) de (3-(trifluorometil)fenil)metilamina en 40 ml de éter se agregó gota a gota durante 30 minutos a una suspensión de 7,5 g (85,6 mmol) de anhídrido succínico en 450 ml de éter. Se agitó durante 72 h a t.a. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó. Después de CC (EA/MeOH, 1:1) del residuo, se obtuvieron 10,4 g (37,8 mmol, 44%) del intermedio PAAS01.
Síntesis de los intermedios PAAS03: ácido 4-oxo-2-fenil-4-(3-(trifluorometil)bencilamino)butírico y PAAS04: ácido 4-oxo-3-fenil-4-(3-(trifluorometil)bencilamino)butírico
Una solución de 5,0 g (28,4 mmol) de (3-(trifluorometil)fenil)metilamina en 50 ml de éter se añadió gota a gota durante 30 min a una suspensión de 5,0 g (28,4 mmol) de 3-fenildihidrofuran-2,5-diona en 100 ml de éter. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó. Después de repetir la CC (TBME/hexano, 4:1, después TBM/EA 1:1 y posteriormente EA/MeOH, 9:1) del residuo, se obtuvieron 1,27 g (3,6 mmol, 13%) del intermedio PAAS03 y 372 mg (1,1 mmoles, 4%) del PAAS04.
Síntesis del intermedio PAAS05: ácido (R)-3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)bencilamino)butírico
a) Síntesis de (R)-3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)bencilamino)butanoato de metilo
Se agregaron sucesivamente 1,32 g (7,5 mmol) de 3-(trifluorometil)fenil)-metilamina, 2,60 g (6,8 mmol) de HATU y 1,8 ml (13,0 mmol) de NEt3 a una solución de 1,0 g (6,8 mmol) de ácido (R)-4-metoxi-2-metil-4-oxobutírico en 50 ml de THF. Después de 16 h de agitación a t.a., la solución de reacción se diluyó con 30 ml de EA y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y dos veces con una disolución acuosa 1N de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Después de CC (EA) del residuo, se obtuvieron 1,30 g (4,3 mmol, 63%) de (R)-3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)bencilamino)butanoato de metilo.
b) Síntesis de ácido (R)-3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)bencilamino)-butírico (PAAS05)
Una solución de 1,29 g (4,3 mmol) de (R)-3-metil-4-oxo-4-(3-(trifluorometil)-bencilamino)butanoato de metilo en una mezcla THF/MeOH (1:1 vv, 70 ml) se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y se agregaron 35 ml de una disolución acuosa 1M de LiOH. Después se agitó durante 10 min, se eliminó el baño de hielo y se volvió a agitar durante 120 min. La mezcla después se diluyó con 100 ml de EA y se añadieron 25 ml de ácido clorhídrico acuoso 1M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío. Después de CC (EA) del residuo, se obtuvieron 185 mg (0,6 mmol, 15%) del intermedio PAAS05.
La síntesis de intermedios adicionales se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos ya descritos. La Tabla 1 muestra cuál compuesto se prepara por qué tipo de procedimiento. Para el experto en la materia será evidente qué materiales iniciales se utilizarán en cada caso.
Tabla 1
- Interm.
- Nombre químico Prep. análoga Rdto. [%]
- TAM02
- 2-(4-metiltiofen-2-il)etilamina TAM01 21
- SAMN01
- 4-(2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN08 35
- SAMN02
- 4-(3-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN04 28
- SAMN03
- 4-(4-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN08 28
- SAMN05
- 4-(3-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN08 82
- SAMN06
- 4-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN08 22
- SAMN07
- 3-metil-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN08 26
- SAMN09
- 7-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[2,3-c]piridina SAMN08 51
- SAMN11
- 1-metil-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,4-c]piridina SAMN08 18
- SAMN12
- 4-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN04 N/A
- SAMN14
- 7-o-tolil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[2,3-c]-piridina SAMN13 N/A
- SAMN15
- 7-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina SAMN13 N/A
- SAMN16
- 7-butil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[2,3-c]piridina SAMN13 N/A
- SAMN17
- 4-(2-etil-ilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 68
- SAMN18
- 4-(2,6-dimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 3
- SAMN19
- 4-(3-metiltiofen-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 2
- SAMN20
- 4-fenetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A
- SAMN21
- 4-(3-fenilpropil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A
- SAMN22
- 4-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A
- SAMN23
- 4-ciclopentil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A
- SAMN24
- 4-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina SAMN13 N/A
- SAMN25
- 4-(4-fluor-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2c]piridina SAMN13 N/A
- SAAS03
- ác. 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)butírico SAAS07 N/A
- SAAS04
- ác. 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)butírico SAAS07 N/A
- SAAS05
- ác.4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)-4-oxobutírico SAAS07 N/A
- SAAS06
- ác. 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)-4-oxobutírico SAAS07 N/A
- SAAS08
- ác. 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)butírico SAAS09 N/A
- SAAS10
- ác. 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)butírico SAAS01 45
- PAAS02
- ác. 4-(3,4-difluorobencilamino)-4-oxobutírico PASS01 39
- PAAS06
- ác. rac. (1R,2S)-2-(3-(trifluorometil)bencilcarbamoil)ciclopropanoico PASS01 98
- PAAS07
- ác. rac. (1R,2S)-2-(3-(trifluorometil)bencilcarbamoil)ciclopentanoico PASS01 88
- PAAS08
- ác. rac. (1R,2S)-2-(3-(trifluorometil)bencilcarbamoil)ciclohexanoico PASS01 76
- PAAS09
- ác. rac. (1S,2S)-2-(3-trifluorometil)bencilcarbamoil)ciclohexanoico PASS01 69
- PASS10
- ác. rac. (1S,2S)-2-(3-(trifluorometil)bencilcarbamoil)ciclopropanoico PASS05 76
A una solución de 275 mg (1,0 mmol) del intermedio PAAS01 en 8 ml de THF se agregan sucesivamente 236 mg (1,1 mmol) de 4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, 380 mg (1,0 mmol) de HATU y 263 !l (1,9 mmol) de NEt3. Después de 48 h de agitación a t.a., la solución de reacción se diluye con 30 ml de EA y se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 2N y dos veces con una disolución acuosa 1N de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. Después de CC(EA) del residuo, se obtienen 386 mg (0,8 mmol, 82%) del compuesto ilustrativo 2. EM m/z 473,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto ilustrativo 3: 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida
A una solución de 349 mg (1,27 mmol) del intermedio PAAS01 en 10 ml de THF se agregan sucesivamente 325 mg (1,40 mmol) del intermedio SAMN05, 482 mg (1,27 mmol) de HATU y 334 !l (2,41 mmol) de NEt3. Después de 48 h de agitación a t.a., la solución de reacción se diluye con 30 ml de EA y se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 2N y dos veces con una disolución acuosa 1N de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 377 mg (0,77 mmol, 61%) del compuesto ilistrativo 3 como residuo. EM m/z 491,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto ilustrativo 9: 4-oxo-4-(7-fenil-4,5-dihidrotieno-[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida
A una solución de 300 mg (1,09 mmol) del intermedio PAAS01 en 8 ml de THF se agregan sucesivamente 258 mg (1,20 mmol) del intermedio SAMN09, 414 mg (1,09 mmol) de HATU y 287 !l (2,07 mmol) de NEt3. Después de 72 h de agitación a t.a., la solución de reacción se diluye con 30 ml de EA y se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 2N y dos veces con una disolución acuosa 1N de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra al vacío. La recristalización del residuo a partir de EA proporciona 280 mg (0,59 mmol, 54%) del compuesto ilustrativo 9. EM m/z 473,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto ilustrativo 11: N-(4-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida
A una solución de 400 mg (1,27 mmol) del intermedio SAAS01 en 10 ml de THF se agregan sucesivamente 169 mg (1,40 mmol) de (4-metilfenil)metilamina, 482 mg (1,27 mmol) de HATU y 334 !l (2,41 mmol) de NEt3. Después de 24
h de agitación a t.a., la solución de reacción se diluye con 30 ml de EA y se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 2N y dos veces con una disolución acuosa 1N de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra al vacío. La recristalización del residuo a partir de EA proporciona 239 mg (0,57 mmol, 45%) del compuesto ilustrativo 11. EM m/z 419,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto ilustativo 12:
N-bencil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida
Una solución de 400 mg (1,27 mmol) del intermedio SAAS01 y 216 mg (1,33 mmol) de CDI en 10 ml de DCM se agita durante 1 h a t.a. Después se agrega una solución de 138 !l (1,27 mmol) de bencilamina en 10 ml de DCM y se agita durante 16 h más a t.a. La solución de reacción después se lava tres veces con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. La recristalización del residuo a partir de EA proporciona 244 mg (0,60 mmol, 47%) del compuesto ilustrativo 12. EM m/z 405,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto ilustrativo 24:
N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida
Una solución de 400 mg (1,27 mmol) del intermedio SAAS01 y 216 mg (1,33 mmol) de CDI en 13 ml de THF se agita durante 1 h a t.a. Después se agrega una solución de 219 !l (1,27 mmol) de N-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)metilamina en THF (13 ml) y se agita durante 16 h adicionales a t.a. La solución de reacción después se lava tres veces con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. Después de CC (EA) del residuo, se obtienen 416 mg (0,85 mmol, 67%) del compuesto ilustrativo 24. EM m/z 482,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto ilustrativo 34:
(R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida
A una solución de 515 mg (1,56 mmol) del intermedio SAAS02 en 12 ml de THF se agregan sucesivamente 274 mg (1,56 mmol) de (3-trifluorometil)fenil)-metilamina, 594 mg (1,56 mmol) de HATU y 433 !l (3,13 mmol) de NEt3. Después de 72 h de agitación a t.a., la solución de reacción se diluye con EA y se lava tres veces con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. Después de CC (EA) del residuo, se obtienen 550 mg (1,13 mmol, 72%) del compuesto ilustrativo 34. EM m/z 487,2 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos ilustrativos 35:
(-)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida
y 36:
(+)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida
210 mg de 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida (para síntesis, véase el Ejemplo 2) y los dos enantiómeros (R) y (S) se separan por medio de CLAR quiral (columna: Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, eluyente: etanol + dietilamina 0,1%, caudal: 1ml/min). De esta manera se obtienen 92 mg del compuesto ilustrativo 35, con un tiempo de retención de 14,24 min, rotación específica: [a]D25-189,9º (MeOH, c = 1,00), EM m/z 473,1 [M+H]+ y 90 mg del compuesto ilustrativo 36, con un tiempo de retención de 21,28 min, rotación específica [a]D25-194,3º (MeOH, c = 1,00), EM m/z 473,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto ilustrativo 44:
4-oxo-4-(5-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida
Se agregan, a 0ºC, 1,71 g (8,9 mmol) de EDC, 797 mg (5,9 mmol) de HOBt y 4,0 ml (23,6 mmol) de DIPEA a una solución de 1,62 g (5,9 mmol) del intermedio PAAS01 en 30 ml de DCM y la mezcla después se agita durante 20 min a 0ºC. Se agregan a esa temperatura 1,27 g (5,9 mmol) del intermedio SAMN10 y se continúa agitando durante 16 h a t.a. La mezcla después se diluye con DCM y se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, salmuera, una disolución acuosa saturada de Na2CO3 y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra al vacío. Después de CC (hexano/EA 4:1) del residuo, se obtienen 2,28 g (4,8 mmol, 82%) del compuesto ilustrativo 44. EM m/z 473,1 [M+H]+.
Síntesis automatizada de los compuestos ilustrativos 46 a 243:
En un recipiente con tapa roscada con varilla de agitación magnética y tapa de tabique, se agregan una solución 0,105M de CDI (105 !mol) en 1 ml de DCM, a una solución 0,05M del ácido carboxílico particular utilizado (100 !mol) en 2 ml de DCM. Después de 1 h de agitación a t.a., se agrega una solución 0,10M de la amina particular utilizada (100 !mol) en 1 ml de DCM con una pipeta. Se agita durante 16 h a t.a. Después se agregan 3 ml de agua y las fases se mezclan perfectamente durante 30 min en un reactor rotatorio. Se separa la varilla de agitación magnética y se enjuaga la tapa roscada con DCM (1,25 ml, 2 veces). Se separan las fases por eliminación de la fase
5 acuosa del recipiente de expansión (sistema Alex de Mettler-Toledo). Después se agregan 3 ml de agua adicionales, la totalidad se mezcla perfectamente y se separan las fases como se ha descrito. Este procedimiento se repite con 2,5 ml de salmuera. Después la fase orgánica se transfiere a un tubo de ensayo y se concentra al vacío (evaporador de Genevac). El residuo resultante se purifica por CLAP.
Síntesis de compuestos ilustrativos adicionales
10 Se llevó a cabo síntesis de compuestos ilustrativos adicionales de acuerdo con los procedimientos ya descritos. La Tabla 2 indica cuál de los compuestos se prepara por qué procedimiento. El experto en la materia conoce qué materiales iniciales se utilizan en cada caso.
Tabla 2
- Comp. Ejp.
- Nombre químico Prep. análoga al ejp. Rdto. [%] EM m/z [M+H]+
- 1
- 4-oxo-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 2 77 479,1
- 4
- 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 9 67 487,2
- 5
- 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 9 61 487,2
- 6
- 4-(4-(2-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida 3 59 491,1
- 7
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida 9 65 491,1
- 8
- 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida 9 46 487,2
- 10
- 4-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida 9 60 487,2
- 13
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4(trifluorometil)-bencil)butanoamida 12 56 473,1
- 14
- N-(2-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 12 61 435,2
- 15
- N-(3-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 12 52 435,2
- 16
- N-(4-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 12 82 435,2
- 17
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2(trifluorometil)-bencil)butanoamida 12 33 473,1
- 18
- N-(3-fluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 12 53 423,1
- 19
- N-(3-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 12 49 419,2
- 20
- 4-(3-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida 9 23 487,2
- 21
- 4-(4-ciclohexil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxoN-(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 9 42 479,2
- 22
- 4-(4-isopropil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxoN-(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 9 58 439,2
- 23
- 4-(4-butil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3(trifluorometil)bencil)-butanoamida 2 59 453,2
- 25
- 4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)butanoamida 12 59 419,2
- 26
- N-(2-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 12 57 419,2
- 27
- 4-oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 9 55 549,2
- 28
- (R)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida 2 88 487,2
- 29
- 4-oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 2 68 549,2
- 30
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3(trifluorometil)bencil)-butanoamida 2 65 473,1
- 31
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin5-carbonil)-N-(3(trifluorometil)bencil)ciclohexancarboxamida 2 61 527,2
- 32
- rac.(1S)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3,2-c]piridin-5carbonil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)ciclohexancarboxamida 2 66 527,2
- 33
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)ciclopentancarboxamida 2 21 513,2
- 37
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2-fenil-N-(3(trifluorometil)bencil)-butanoamida 2 69 473,1
- 38
- N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-butanoamida 34 89 541,1
- 39
- N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 11 63 491,1
- 40
- N-(2-fluor-3-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 34 38 491,1
- 41
- N-(3-fluor-5-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 34 81 491,1
- 42
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)ciclopropancarboxamida 9 54 485,1
- 43
- N-(3,4-difluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 9 75 441,1
- 45
- 4-(1-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,4-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida 44 42 487,2
- 46
- N-(4-metoxifenil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 435,2
- 47
- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 459,2
- 48
- N-bencil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 419,2
- 49
- 4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 433,2
- 50
- 4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 420,2
- 51
- 4-oxo-N-(3-fenilpropil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 447,2
- 52
- N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 463,1
- 53
- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 459,2
- 54
- 4-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 420,2
- 55
- 1-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 412,2
- 56
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)il)-N-(piridin-2-ilmetil)-butanoamida 46-243 N/A 420,2
- 57
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(tiofen-2-ilmetil)-butanoamida 46-243 N/A 411,1
- 58
- N-(2-clorofenil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 443,1
- 59
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(furan-2-ilmetil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 429,1
- 60
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-propil-butanoamida 46-243 N/A 391,1
- 61
- N-(2-clorobencil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 453,1
- 62
- N-(2,4-diclorobencil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 491,1
- 63
- N-(4-fluorobencil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 441,1
- 64
- N-(3,4-diclorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 487,1
- 65
- N-(2,5-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 455,2
- 66
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 46-243 N/A 487,2
- 67
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4morfolinobutan-1,4-diona 46-243 N/A 419,1
- 68
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 512,1
- 69
- 2-metil-N-(2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 437,2
- 70
- N-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 455,2
- 71
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(4-metilbencil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 437,2
- 72
- N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 467,1
- 73
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(2-(trifluorometil)-bencil)butanoamida 46-243 N/A 491,1
- 74
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(naftalen-1-ilmetil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 473,2
- 75
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3-fluorobencil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 457,1
- 76
- 2-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 459,2
- 77
- N-(4-metoxibencil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 449,2
- 78
- 2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 412,2
- 79
- N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 472,2
- 80
- N-(2-fluorobencil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 437,2
- 81
- 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)-butanoamida 46-243 N/A 487,2
- 82
- 4-oxo-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(4-p-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 440,2
- 83
- 4-oxo-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4-(4-p-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 413,2
- 84
- N-(4-clorobencil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 453,1
- 85
- N-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 487,1
- 86
- 4-oxo-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 439,1
- 87
- N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 425,2
- 88
- N-(3-clorofenetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 467,1
- 89
- N-(3,3-difenilpropil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 523,2
- 90
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3-morfolinopropil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 460,2
- 91
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-butanoamida 46-243 N/A 424,1
- 92
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3-metilbencil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 437,2
- 93
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(4-metilfenetil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 451,2
- 94
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)-N-(4-fenilbutil)-butanoamida 46-243 N/A 461,2
- 95
- N-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 495,2
- 96
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(2-metoxibencil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 453,2
- 97
- N-(4-clorofenetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 471,1
- 98
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 504,2
- 99
- N-(2,6-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 455,2
- 100
- N-(3,5-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 455,2
- 101
- N-(3-clorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 453,1
- 102
- N-(3,5-dimetoxifenetil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 493,2
- 103
- N-(3,4-difluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 441,1
- 104
- N-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 487,1
- 105
- N-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 410,2
- 106
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(2-metilbencil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 437,2
- 107
- N-(4-fluorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 455,2
- 108
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N((5-metilisoxazo1-3-il)metil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 428,1
- 109
- N-(2-clorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 471,1
- 110
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(2-ciclohexeniletil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 457,2
- 111
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3,5-dimetoxibencil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 499,1
- 112
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3,4-diclorofenetil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 521,1
- 113
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(3-fluorofenetil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 471,1
- 114
- 1-(3-fenilpiperidin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 473,2
- 115
- 1-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 488,2
- 116
- 1-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 504,2
- 117
- 1-(2-bencilpiperidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 487,2
- 118
- 1-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 492,2
- 119
- 1-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 494,3
- 120
- N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 441,2
- 121
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(3-fenilpirrolidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 463,2
- 122
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 496,2
- 123
- N-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-3-metil-4-oxo-4-(4fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 502,2
- 124
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]-piridin-5(4H)-il)-4(piperidin-1il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 397,2
- 125
- 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 504,2
- 126
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2(pirazin-2-il)etil)butanoamida 46-243 N/A 421,2
- 127
- N,N-dietil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 371,2
- 128
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4(piridin-2-il)piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 461,2
- 129
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 508,2
- 130
- 1-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 440,2
- 131
- 1-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 542,2
- 132
- 1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 474,2
- 133
- 1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 425,2
- 134
- 1-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 399,1
- 135
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 480,2
- 136
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(3-metilpiperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 415,2
- 137
- N-etil-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)butanoamida 46-243 N/A 452,2
- 138
- 4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 440,2
- 139
- 4-(2,6-dimetilmorfolin)-2-metil-1-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 427,2
- 140
- 4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 381,2
- 141
- N-(2-metoxifenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 449,2
- 142
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-Nisopentil-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 403,2
- 143
- N-(2,4-dimetoxibencil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 483,2
- 144
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N((5-metilturan-2-il)metil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 443,1
- 145
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-pentil-butanoamida 46-243 N/A 419,1
- 146
- 1-(4-bencilpiperidin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 507,2
- 147
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-metilpiperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 431,1
- 148
- 1-(azetidin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 389,1
- 149
- 1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-metil-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 445,2
- 150
- 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazin-1-il)-2-metil-4(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4diona 46-243 N/A 532,2
- 151
- N-bencil-N-etil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 447,2
- 152
- N-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 447,2
- 153
- 1-(4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)il)butanoil)piperidin-4-carboxilato de etilo 46-243 N/A 469,2
- 154
- (E)-1-(4-(3-fenilprop-2-enil)-piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 514,2
- 155
- 1-(2-(tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 466,2
- 156
- N-ciclohexil-N-etil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 439,2
- 157
- N-etil-N-isopropil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 399,2
- 158
- 1-(pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 383,2
- 159
- 1-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 475,2
- 160
- 1-(2-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 474,2
- 161
- 1-(4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)-4-oxobutanoil)piperidin-3-carboxilato de etilo 46-243 N/A 473,2
- 162
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(4-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 546,2
- 163
- 1-(2-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-(4-fluorofenil)6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 542,1
- 164
- 1-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidro-tieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 412,2
- 165
- 1-(2-etilpiperidin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidro-tieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 411,2
- 166
- N,N-dibencil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 495,2
- 167
- N,N-diisobutil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-tieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 427,2
- 168
- 1-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 449,2
- 169
- 1-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 556,2
- 170
- 1-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4(2,4,6-trimetilbencil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 530,3
- 171
- 1-(4-(4-bromobencil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 566,1
- 172
- 1-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 522,2
- 173
- 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(4-(3fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4diona 46-243 N/A 506,2
- 174
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 492,2
- 175
- 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(4-(3fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4diona 46-243 N/A 506,2
- 176
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 508,2
- 177
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-Nmetil-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanoamida 46-243 N/A 438,2
- 178
- N-(2,2-difeniletil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 509,2
- 179
- N-(ciclopropilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 369,2
- 180
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(4-metilbencil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 506,2
- 181
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7--dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-(piridin-2-ilmetil)-piperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 488,2
- 182
- 4-(4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 543,1
- 183
- 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-piperidin-1-il)-4-(4-fenil6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 502,2
- 184
- N-(4-fluorobencil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 437,2
- 185
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7--dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 464,2
- 186
- 4-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 518,2
- 187
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 460,2
- 188
- 1-(4-(2-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 492,2
- 189
- N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)-butanoamida 46-243 N/A 434,2
- 190
- N-butil-N-etil-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 413,2
- 191
- N,3-dimetil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)-N-propilbutanoamida 46-243 N/A 385,2
- 192
- 4-((S)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 427,2
- 193
- 4-(4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 522,2
- 194
- N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 409,2
- 195
- 1-((4aR,8aS)-octahidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 437,2
- 196
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4tiomorfolinbutan-1,4-diona 46-243 N/A 401,1
- 197
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 446,2
- 198
- N-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)-N-isopropil-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 465,2
- 199
- N-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 437,2
- 200
- N-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(4-(4-ftuorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4oxobutanoamida 46-243 N/A 511,2
- 201
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 492,2
- 202
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-fenilpiperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 493,2
- 203
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4oxo-N-(2(piridin-2-il)etil)-butanoamida 46-243 N/A 454,1
- 204
- N-bencil-2-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida 46-243 N/A 523,2
- 205
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 506,2
- 206
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(3-metilbencil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 506,2
- 207
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-(piridin-4-ilmetil)-piperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 508,2
- 208
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 536,2
- 209
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(2-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 522,2
- 210
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 528,1
- 211
- 1-(4-(4-dhlorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(2,3-dimetilfenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 522,2
- 212
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 522,2
- 213
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 562,1
- 214
- 1-(4-(4-tert-butilbencil)piperazin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 564,2
- 215
- 1-[4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-piperazinil]-2-metil-4-(4-fenil6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butan-1,4-diona 46-243 N/A 543,1
- 216
- 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona 46-243 N/A 518,2
- 217
- 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona 46-243 N/A 506,2
- 218
- 1-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona 46-243 N/A 488,2
- 219
- 1-(4-fenil-1-piperidinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona 46-243 N/A 473,2
- 220
- 1-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[2-(2piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona 46-243 N/A 460,2
- 221
- 1-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[3-(3piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona 46-243 N/A 460,2
- 222
- 4-oxo-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N[2-(2-piridil)etil]butanoamida 46-243 N/A 434,2
- 223
- 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona 46-243 N/A 518,2
- 224
- 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona 46-243 N/A 506,2
- 225
- 1-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona 46-243 N/A 488,2
- 226
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-(4fenil-1-piperidinil)butan-1,4-diona 46-243 N/A 473,2
- 227
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[2-(2piridil)-1-pirrolidinil]-butan-1,4-diona 46-243 N/A 460,2
- 228
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-5-il]-4-[3-(3piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona 46-243 N/A 460,2
- 229
- N-metil-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno-[3,2-c]piridin-5-il]4-oxo-N-[2-(4-piridil)etil]-butanoamida 46-243 N/A 448,2
- 230
- 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]butan-1,4-diona 46-243 N/A 522,2
- 231
- 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]butan-1,4-diona 46-243 N/A 510,2
- 232
- 4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N(p-tolil)butanoamida 46-243 N/A 419,2
- 233
- N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il]4-oxobutanoamida 46-243 N/A 433,2
- 234
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N(1-metil-6-indazolil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 463,2
- 235
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4oxo-N-(p-tolil)butanoamida 46-243 N/A 423,1
- 236
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4oxo-N-fenilbutanoamida 46-243 N/A 409,1
- 237
- N-(2-clorofenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 443,1
- 238
- N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 437,2
- 239
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N(1-metil-6-indazolil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 479,1
- 240
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4oxo-N-(p-tolil)butanoamida 46-243 N/A 439,1
- 241
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N(4-metoxifenil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 455,1
- 242
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4oxo-N-fenilbutanoamida 46-243 N/A 425,1
- 243
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N(2,4-dimetilfenil)-4-oxobutanoamida 46-243 N/A 453,1
- 244
- 4-[4-(2,6-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida 9 33 501,2
- 245
- N-(2-ciclohexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il)butanoamida 34 66 425,2
- 246
- N-(3,3-dimetilbutil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 34 50 399,2
- 247
- N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il)butanoamida 34 63 411,2
- 248
- N-[[3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 11 71 487,2
- 249
- N-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 11 51 487,2
- 250
- N-[[4-fluor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 11 65 491,1
- 251
- 4-[4-(2-etilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanoamida 2 68 501,2
- 252
- 4-[4-(2-isopropilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida 9 35 515,2
- 253
- N-(3-ciclohexilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 34 77 439,2
- 254
- 4-[4-(3-metil-2-tienil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida 2 39 493,1
- 255
- (1S,2S)-2-[oxo-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5il)metil]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1ciclopropanocarboxamida 2 89 485,1
- 256
- 4-[4-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N[[2-(trifluorometil)fenil]-metil]butanoamida 34 61 487,2
- 257
- 4-[4-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N[[4-(trifluorometil)fenil]-metil]butanoamida 34 51 487,2
- 258
- 4-(7-butil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3(trifluorometil)fenil]metil]-butanoamida 2 453,2
- 259
- 4-[4-(ciclohexilmetil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida 2 493,2
- 260
- 4-(4-ciclopropil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanoamida 2 437,1
- 261
- 4-oxo-4-(4-fenetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-butanoamida 2 501,2
- 262
- 4-[4-(4-fluor-2-metilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida 2 505,1
- 263
- 4-(4-ciclopentil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxoN-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanoamida 2 465,2
- 264
- N-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 44 487,2
- 265
- 4-oxo-4-[4-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin5-il]-N-[[3-(trifluorometil)-fenil]metil]butanoamida 2 515,2
- 266
- N-[[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 44 487,2
- 267
- N-ciclohexil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il)butanoamida 44 397,2
- 268
- N-(2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida 44 385,2
- 269
- 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[7(trifluorometil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4diona 24 499,2
- 270
- 4-oxo-N-pentil-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin5-il)-butanoamida 44 385,2
- 271
- 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[5(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4diona 24 499,2
- 272
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[5(trifluorometil)-1-tetralinil]-butanoamida 44 513,2
- 273
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[7(trifluorometil)-1-tetralinil]-butanoamida 44 513,2
- 274
- 4-[7-(o-tolil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]-piridin-6-il]-4-oxo-N[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanoamida 2 487,2
- 275
- 4-(7-ciclohexil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxoN-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]butanoamida 2 479,2
EXPERIMENTOS FARMACOLÓGICOS
Se cultivan de manera adherente, a 37ºC, CO2 5% y 95% de humedad, células humanas CHO-K1 que expresan los canales KCNQ2/3, en frascos de cultivo (por ejemplo matraces TC de 80 cm2, Nunc) con DMEM de alta concentración en glucosa (Sigma Aldrich, D7777), que incluye FCS 10% (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521)
o alternativamente con medio Alpha MEM (1x, líquido, Invitrogen, #22571), suero bovino fetal 10% (FCS) (Invitrogen #10270-106, inactivado por calor) y los antibióticos de selección necesarios.
Antes de realizar las mediciones, las células se lavan con 1x de tampón DPBS con Ca2+/Mg2+ (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se separan del fondo del recipiente de cultivo por medio de Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) (incubación con Accutase durante 15 min a 37ºC). Después se determina el máximo celular presente utilizando un contador de células CASYMR (modelo TCC, sistema Schärfe) con el fin de aplicar, dependiendo de la optimización de densidad para la línea de células individuales, 20.000-30.000 células/pocillo/100 !l del medio nutriente descrito en placas tituladas de 96 pocillos del tipo CorningMR CellBINDMR (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340). La incubación después se lleva a cabo durante una hora a temperatura ambiente, sin gasificación o ajuste de humedad, seguido por incubación durante 24 horas a 37ºC, CO2 5% y humedad 95%.
El colorante fluorescente sensible al voltaje del Membrane potential Assay Kit (formato RedMr Bulk (a granel) parte R8123 para FLIPR, MDS Analytical TechnologiesMR) se prepara disolviendo el contenido de un recipiente Membrane potential Assay Kit Red Component A en 200 ml de tampón extracelular (tampón ES, NaCl 120 mM, KCl 1 mM, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, glucosa 10 mM; pH 7.4). Después de separación del nutriente, las células se lavan con 200 !l de tampón ES y después se cubren con una capa de 100 !l de la solución colorante ya preparada y se incuban durante 45 min a temperatura ambiente con exclusión de luz.
Las mediciones de fluorescencia se realizan con un BMG Labtech FLUOstarMR, un instrumento BMG Labtech NOVOstarMR o BMG Labtech POLARstarMR (excitación a 525 nm, emisión a 560 nm, modo de lectura inferior). Después de incubación del colorante, se introducen en cavidades separadas de la placa de medición 50 !l de la sustancias de prueba a las concentraciones deseadas o 50 !l del tampón ES como control. La placa se incuba durante 30 min a temperatura ambiente mientras se protege de la luz. La intensidad de fluorescencia del colorante se mide durante 5 min y el valor de fluorescencia F1 de cada pozo se determina en un tiempo constante dado. Después de agregar a cada pozo 15 !l de una disolución KCl 100 mM (concentración final, 92 mM), se mide el cambio de fluorescencia hasta obtener todos los valores medidos relevantes (principalmente 5-30 min). En un tiempo dado después de la aplicación de KCl, se determina el valor de fluorescencia F2, en este caso en el momento del pico de fluorescencia.
Para el cálculo de la intensidad de fluorescencia se compara F2 con la intensidad de fluorescencia F1 y se determina la actividad agonista del compuesto objetivo sobre el canal de potasio. Se calculan como sigue F2 y F1:
Con el fin de determinar si una sustancia tiene actividad agonista, iF/F, por ejemplo se puede comparar con el (iF/F)K de las células control. Se determina (iF/F)K agregando al lote de reacción únicamente la solución tampón en vez de la sustancia de prueba, determinando el valor F1K de la intensidad de fluorescencia, agregando los iones potasio como se ha descrito y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Después, F2K y F1K se pueden calcular como sigue:
Una sustancia tiene una actividad agonista sobre el canal de potasio cuando iF/F es mayor que (iF/F)K:
Independientemente de la comparación de iF/F con (iF/F)K, es posible concluir que un compuesto objetivo tiene actividad agonista si se observa un incremento en iF/F conforme se incrementa la dosificación del compuesto objetivo.
Los cálculos de los valores EC50 eIC50 se llevan a cabo con ayuda del software “prism v4.0” (GraphPad SoftwareMR).
Mediciones del clamp de voltaje
Con el fin de confirmar la acción agonista de KCNQ2/3 de las sustancias electrofisiológicamente, se llevan a cabo mediciones patch-clamp (Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches, Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2): 85100) en el modo clamp de voltaje sobre una línea de células hKCNQ2/3 CHO-K1 transfectada de manera estable. Después de la formación de los "gigasellos", las células primero se someten a un potencial de retención de -60 mV. Después se aplican saltos de voltaje despolarizantes a un potencial de +20 mV (incremento: 20 mV, duración: 1 s) con el fin de confirmar la expresión funcional de las corrientes típicas para KCNQ2/3. La prueba de la sustancia se lleva a cabo a un potencial de -40 mV. El incremento en la corriente inducido por retigabina (10 !M) a -40 mV se registra primero como control positivo sobre cada célula. Después se elimina por lavado completo el efecto de la retigabina (duración: 80 s), se aplica 10 !M de la sustancia de prueba. El incremento en la corriente inducido por la sustancia de prueba se estandariza con el efecto de la retigabina y se indica como la eficacia relativa (véase más adelante).
La prueba de formalina (Dubuisson, D. and Dennis, S. G., 1977, Pain, 4, 161-174) representa un modelo para dolor tanto agudo como crónico. En los estudios que aquí se presentan, se evalúa el componente de dolor crónico (fase II de la prueba de formalina; período de tiempo de 21-27 min después de la administración de formalina). Se induce una reacción nociceptiva bifásica en animales de prueba que se mueven libremente mediante una única inyección de formalina en el lado dorsal de la planta de la pata trasera, la reacción se detecta por observación de tres patrones de comportamiento claramente diferentes.
La formalina se administra vía subcutánea en el lado dorsal de la planta de la pata trasera derecha de cada animal a un volumen de 50 !l y una concentración del 5%. El vehículo y las sustancias de prueba se administran vía intravenosa 5 min o vía oral 30 min antes de la inyección de formalina.
Los cambios específicos de comportamiento, como elevación y agitación de la pata, desplazamiento del peso del animal y reacciones de morder y lamerse, se observan y registran continuamente hasta 60 min después de la administración de formalina. Se otorgan a los cambios de comportamiento ponderaciones diferentes (calificación 03) y se calcula la tasa de dolor (PR) utilizando la siguiente fórmula:
PR = [(T0 x 0) + (T1 x 1) + (T2x 2) + (T3 x 3)/ 180,
donde T0, T1, T2 y T3 corresponden al tiempo, en segundos, en el cual el animal presenta el comportamiento 0, 1, 2 ó
3.
Se utilizaron ratas de la cepa Sprague Dawley (Janvier, Bélgica) como cepa animal. El peso de los animales es 180 200 g; el tamaño del grupo es n = 10.
Datos farmacológicos
En la Tabla 3 se resumen los resultados de los modelos farmacológicos descritos anteriormente.
Tabla 3
- Com. Ejp.
- %eficacia fluorime-tría 10!M (retigabina=10 0%) EC50Fluorimetría [nM] IC50 Fluorimetría [nM] % eficacia patchclamp a 10 !M (retigabina = 100%) prueba de formalina en rata i.v. 10 mg/kg, % de reducción de comportamiento nociceptivo [% (dosis mg/kg)]
- 1
- 168 1690 97
- 2
- 165 758 106 56% (10,0)
- 3
- 103 357
- 4
- 102 456
- 61
- �1662
- 6
- 133 285
- 7
- 132 348
- 8
- 148 79 11% (4,64)
- 9
- 110 407
- 121
- 382
- 11
- -18
- 12
- -46
- 13
- 51 375
- 14
- -54
- -46
- 16
- 21
- 17
- 74 62 15% (10,0)
- 18
- 11 2181
- 19
- -45
- 54
- 722
- 21
- 148 324
- 22
- 139 1219
- 23
- 146 947
- 24
- -56
- 12
- 26
- -20
- 27
- 119 �404
- 28
- 106 540
- 29
- -45 133
- -101
- 212
- 31
- -44 250
- 32
- 110 414
- 33
- -6
- 34
- 179 628
- 572
- 36
- 707
- 40
- 156
- 41
- 261
- 44
- -21
- 45
- 39 311
- 46
- 35
- 47
- 37
- 48
- -15
- 49
- 38
- 50
- 10
- 51
- 38
- 52
- 15
- 53
- 28
- 54
- 19
- 245
- 690
- 247
- 1438
- 249
- 347
- 250
- 517
- 251
- 131
- 252
- 1012
- 254
- 211
- 256
- 90
- 257
- 547
- 258
- 306
- 260
- 108 91 46% (4,64)
- 261
- 84
- 262
- 166
- 263
- 160
- 265
- 596
- 269
- 519
- 271
- 431
- 274
- 323
- 275
- 962
EXPERIMENTOS COMPARATIVOS
Las tetrahidrotienopiridinas sustituidas de acuerdo con la invención se diferencian, en comparación con las tetrahidropirrolipirazinas sustituidas conocidas del documento WO 2008/046582, por una actividad mejorada in vitro e in vivo, como se ilustra en los siguientes experimentos comparativos:
Ejemplo 2 de WO2008/046582 Compuesto 2 según la invención
Ejemplo 76 de WO2008/046582 Compuesto 1 según la invención
- % eficacia fluori-metría 10 !M (retigabina=100%)
- EC50 fluorimetría [!M] formalina en rata 10mg/kg i.v., % reducción comp. nociceptivo [%]
- Ejp. 2 WO 2008/046582
- 115 2,81 sin efecto
- 2
- 145 1,44 56
- Ejp. 76 WO 2008/046582
- 113 3,29 no probado
- 1
- 165 0,76 no probado
Claims (280)
- REIVINDICACIONES1. Tetrahidrotienopiridina sustituida de fórmula general (1)dondeA1 representa S, A2 representa CR14 y A3 representa CR15; o5 A1 representa CR13, A2 representa S y A3 representa CR15; oA1 representa CR13, A2 representa CR14 y A3 representa S;R0 representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido 10 o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido medinate un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo unido mediante un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en15 cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida;R1 representa H; F; Cl; Br; CN; o R0;R2 representa H, F, Cl, Br o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; oR1 y R2, junto con el átomo de carbono que los une como miembros de un anillo, forman un cicloalquilo de 320 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, en cada caso opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o polisustituido;R3, R4, R5, R6, independientemente entre sí, representan H; F; Cl; Br; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o fenilo no sustituido o25 mono-o poli-sustituido;R7 representa H; F; Cl; Br; CN; R0; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)N(R0)2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR030 S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NH-R0; C(=O)-N(R0)2; S(=O)2-OH; S(=O)2OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NH-R0; S(=O)2-N(R0)2;R8 representa H; F; Cl; Br; CN; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;R9 representa H; F; Cl; Br; CN; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o35 ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido mediante un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso lineal o ramificada, saturada o40 insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o polisustituido; O-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono u O-heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo con un puente O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; o arilo o heteroarilo con un puente O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser linealo ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NHC(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NH-R0; C(=O)-N(R0)2; S(=O)2-OH; S(=O)2OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NH-R0; S(=O)2-N(R0)2;R10representa H; F; Cl; Br; CN; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
- o R7 y R9, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
- o R7 y R8, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono que los unen como miembros del anillo forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, en cada caso opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
R11representa H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;R12representa alquilo de 2 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado; ramificado o no ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o no saturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida;o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forma un heterociclilo, saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido;R13, R14 y R15, cada uno independientemente de los otros, indica H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NHS(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;donde los términos "alquilo sustituido", "heterociclilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido" indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; OS(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2;donde "arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido “ indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; OC(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; OS(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NHC(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0;NR0C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH5 S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2;S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2;con la excepción de los siguientes compuestos:• 1-mofolin-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)butan-1,4-diona,10 • 1-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)il)butan-1,4-diona y• 1-(3-fenil-4,5-dihidropirazol-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)il)butan-1,4-diona;en forma de compuestos libres o de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables. - 2. Tetrahidrotienopiridina según la reivindicación 1, caracterizada porqueR12 representa alquilo de 4 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado; ramificado o no ramificado, no15 sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o no saturada, no sustituida, mono-o20 poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida.
- 3. Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porqueR7 representa H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de25 carbono, NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o mono-o poli-sustituida;30 R9 representa H; F; Cl; Br; CN; OH; NH2; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; fenilo o heteroarilo unido con un puente alquilo de 2 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada35 caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o mono-o poli-sustituida.
-
- 4.
- Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque:
R1 y R2 indican ambos H; o R2 indica H y R1 no es H. -
- 5.
- Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque tiene una de las fórmulas generales (1a), (1b) o (1c)
donde R13, R14 y R15, cada uno independientemente de los otros, indica H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CN; NH2; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; CHO; 5 C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; CO2H; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NHheteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(arilo)-(heteroarilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;10 OCF3; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OC(=O)arilo; O-C(=O)heteroarilo; SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; SCF3; S-bencilo; S-arilo; Sheteroarilo; arilo; heteroarilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o heterociclilo.15 6. Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porqueR3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturadoo insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o fenilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido. - 7. Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque20 R8 representa H; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;R10representa H; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
- 8. Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque25 R11 representa H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, saturado o insaturado; o bencilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
- 9. Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porqueR12 representa alquilo de 4 a 16 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituidoo mono-o poli-sustituido; o se selecciona de entre las siguientes estructuras parciales A, B o Cdonde n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; m = 0, 1, 2 ó 3; el anillo X puede contener uno o dos átomos de N como uno o más miembros del anillo;
- el anillo Y contiene al menos 1 heteroátomo que se selecciona de N, O y S y puede contener hasta 3
- heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de N, O y S;
- 5 10
- R18 y R19 independientemente entre sí indican H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2;NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2;SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
- oR18 y R19, junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que se unen como miembros del anillo,
- forman un arilo o heteroarilo condensado con el anillo fenilo y en cada caso no sustituido o mono-o poli
- 15
- sustituido; o un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un heterociclilo condensado con el anillo fenilo y en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;
- R20 y R21 independientemente entre sí indican H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o
- insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
- carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido.
- 20
- 10. Tetrahidrotienopiridina según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 7, caracterizada porque R11 y R12 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos como miembros del anillo, es uno de los siguientes
- anillos
donde25 Z = O o S;o = 0, 1 ó 2;p = 0 ó 1;R22, R23, R24, R25 y R26, independientemente entre sí, indican H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 30 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, no sustituida, mono-o poli-sustituida; arilo o heteroarilo unido35 con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso no sustituido o mono-o poli-sustituido, donde la cadena alquilo en cada caso puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada, mono-o polisustituida;o R22 y R23, con uno o varios de los átomos de carbono a los que están unidos como uno o varios de los miembros del anillo, forman un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo, en cada caso40 saturado o insaturado, no sustituido o mono-o poli-sustituido, opcionalmente condensado con (hetero)arilo, no sustituido o mono-o poli-sustituido; o forman un arilo o heteroarilo condensado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;R27y R28 independientemente entre sí indican H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono-o poli-sustituido;R34 y R35 independientemente entre sí indican H; F; Cl; Br; I; NO; NO2; CN; NH2; NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; NH-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; NHC(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CF3; C(=O)H; C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)arilo; C(=O)heteroarilo; CO2H; C(=O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; 5 C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(arilo); C(=O)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)(heteroarilo); C(=O)N(arilo)-(heteroarilo); OH; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquil de 1 a 8 átomos de carbono-OH; O-(alquil de 1 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;10 O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=O)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-C(=O)arilo; OC(=O)heteroarilo; SH; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; arilo; heteroarilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; heterociclilo; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo unido con un puente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. - 11. Tetrahidrotienopiridina según la reivindicación 1, que se selecciona de entre el grupo:
- 15 1. 4-oxo-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 2.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 3.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 4.
- 4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 5.
- 4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
- 20 6. 4-(4-(2-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 7.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 8.
- 4-oxo-4-(4-o-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 9.
- 4-oxo-4-(7-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
-
- 10.
- 4-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida; 25 11. N-(4-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 12.
- N-bencil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 13.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
-
- 14.
- N-(2-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 15.
- N-(3-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida; 30 16. N-(4-metoxibencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 17.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
-
- 18.
- N-(3-fluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 19.
- N-(3-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 20.
- 4-(3-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida; 35 21. 4-(4-ciclohexil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 22.
- 4-(4-isopropil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 23.
- 4-(4-butil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
-
- 24.
- N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 25.
- 4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida; 40 26. N-(2-metilbencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 27.
- 4-oxo-2-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 28.
- (R)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 29.
- 4-oxo-3-fenil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 30.
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-3-fenil-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
-
- 31.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N(3(trifluorometil)bencil)ciclohexanocarboxamida;
-
- 32.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N-(3(trifluorometil)bencil)ciclohexanocarboxamida;
-
- 33.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N(3(trifluorometil)bencil)ciclopentanocarboxamida;
-
- 34.
- (R)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 35.
- (-)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 36.
- (+)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 37.
- 4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-2-fenil-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
-
- 38.
- N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 39.
- N-(2-fluor-5-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 40.
- N-(2-fluor-3-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 41.
- N-(3-fluor-5-(trifluorometil)bencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 42.
- rac.(1S,2R)-2-(4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-carbonil)-N(3(trifluorometil)bencil)ciclopropanocarboxamida;
-
- 43.
- N-(3,4-difluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 44.
- 4-oxo-4-(5-fenil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-il)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)butanoamida;
-
- 45.
- 4-(1-metil-4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,4-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 46.
- N-(4-metoxifenil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 47.
- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 48.
- N-bencil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 49.
- 4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 50.
- 4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 51.
- 4-oxo-N-(3-fenilpropil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 52.
- N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 53.
- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 54.
- 4-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 55.
- 1-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 56.
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N(piridin-2-ilmetil)butanoamida;
-
- 57.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)butanoamida;
-
- 58.
- N-(2-clorofenil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 59.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(furan-2-ilmetil)-4-oxobutanoamida;
-
- 60.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-propilbutanoamida;
-
- 61.
- N-(2-clorobencil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 62.
- N-(2,4-diclorobencil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 63.
- N-(4-fluorobencil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 64.
- N-(3,4-diclorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 65.
- N-(2,5-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 66.
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 67.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-morfolinbutan-1,4-diona;
-
- 68.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 69.
- 2-metil-N-(2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 70.
- N-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 71.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilbencil)-4-oxobutanoamida;
-
- 72.
- N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 73.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 74.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxobutanoamida;
-
- 75.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorobencil)-4-oxobutanoamida;
-
- 76.
- 2-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 77.
- N-(4-metoxibencil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 78.
- 2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 79.
- N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 80.
- N-(2-fluorobencil)-2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 81.
- 2-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)butanoamida;
-
- 82.
- 4-oxo-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 83.
- 4-oxo-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 84.
- N-(4-clorobencil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 85.
- N-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 86.
- 4-oxo-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 87.
- N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 88.
- N-(3-clorofenetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 89.
- N-(3,3-difenilpropil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 90.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-morfolinopropil)-4-oxobutanoamida;
-
- 91.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanoamida;
-
- 92.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-metilbencil)-4-oxobutanoamida;
-
- 93.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-metilfenetil)-4-oxobutanoamida;
-
- 94.
- 3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(4-fenilbutil)butanoamida;
-
- 95.
- N-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 96.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metoxibencil)-4-oxobutanoamida;
-
- 97.
- N-(4-clorofenetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 98.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)-4oxobutanoamida;
-
- 99.
- N-(2,6-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 100.
- N-(3,5-difluorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 101.
- N-(3-clorobencil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 102.
- N-(3,5-dimetoxifenetil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 103.
- N-(3,4-difluorobencil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 104.
- N-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 105.
- N-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 106.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-metilbencil)-4-oxobutanoamida;
-
- 107.
- N-(4-fluorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 108.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-metil-isoxazol-3-il)metil)-4-oxobutanoamida;
-
- 109.
- N-(2-clorofenetil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 110.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-ciclohexenil-etil)-4-oxobutanoamida;
-
- 111.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,5-dimetoxibencil)-4-oxobutanoamida;
-
- 112.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3,4-diclorofenetil)-4-oxobutanoamida;
-
- 113.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(3-fluorofenetil)-4-oxobutanoamida;
-
- 114.
- 1-(3-fenilpiperidin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 115.
- 1-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 116.
- 1-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 117.
- 1-(2-bencilpiperidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 118.
- 1-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 119.
- 1-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 120.
- N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 121.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-1,4-butandiona;
-
- 122.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)-1,4
- butandiona;
-
- 123.
- N-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)
- il)butanoamida;
-
- 124.
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(piperidin-1il)-1,4-butandiona;
-
- 125.
- 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4-butandiona;
-
- 126.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(pirazin-2-il)etil)butanoamida;
-
- 127.
- N,N-dietil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 128.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
-
- 129.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
-
- 130.
- 1-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 131.
- 1-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-(trifluorometil)-fenil)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
-
- 132.
- 1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 133.
- 1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 134.
- 1-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 135.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-1,4-butandiona;
-
- 136.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-metilpiperidin-1-il)-1,4-butandiona;
-
- 137.
- N-etil-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)butanoamida;
-
- 138.
- 4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 139.
- 4-(2,6-dimetilmorfolino)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 140.
- 4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 141.
- N-(2-metoxifenetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 142.
- 4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-isopentil-4-oxobutanoamida;
-
- 143.
- N-(2,4-dimetoxibencil)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoamida;
-
- 144.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4-oxobutanoamida;
-
- 145.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-pentilbutanoamida;
-
- 146.
- 1-(4-bencilpiperidin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 147.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metil-piperidin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 148.
- 1-(azetidin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 149.
- 1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-metil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 150.
- 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-2-metil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-1,4
- butandiona;
-
- 151.
- N-bencil-N-etil-4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 152.
- N-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 153.
- 1-(4-oxo-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoil)-piperidin-4-carboxilato de etilo;
-
- 154.
- (E)-1-(4-(3-fenilprop-2-enil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 155.
- 1-(2-(tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 156.
- N-ciclohexil-N-etil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 157.
- N-etil-N-isopropil-4-oxo-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 158.
- 1-(pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 159.
- 1-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 160.
- 1-(2-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 161.
- 1-(4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxobutanoil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
-
- 162.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)butan-1,4
- diona;
-
- 163.
- 1-(2-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
-
- 164.
- 1-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 165.
- 1-(2-etilpiperidin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 166.
- N,N-dibencil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 167.
- N,N-diisobutil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 168.
- 1-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 169.
- 1-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 170.
- 1-(4-p-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,4,6-trimetilbencil)-piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 171.
- 1-(4-(4-bromobencil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 172.
- 1-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-m-tolil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 173.
- 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)
- il)butan-1,4-diona;
-
- 174.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)butan
- 1,4-diona;
-
- 175.
- 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
-
- 176.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-il)butan-1,4
- diona;
-
- 177.
- 4-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)butanoamida;
-
- 178.
- N-(2,2-difeniletil)-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 179.
- N-(ciclopropilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 180.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(4-metilbencil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 181.
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7--dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 182.
- 4-(4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
-
- 183.
- 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-piperidin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
-
- 184.
- N-(4-fluorobencil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 185.
- 1-(4-(3-fluorofenil)-6,7--dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 186.
- 4-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 187.
- 2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 188.
- 1-(4-(2-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 189.
- N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)butanoamida;
-
- 190.
- N-butil-N-etil-3-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 191.
- N,3-dimetil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-propilbutanoamida;
-
- 192.
- 4-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 193.
- 4-(4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-2-metil-1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4
- diona;
-
- 194.
- N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 195.
- 1-((4aR,8aS)-octahidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 196.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-tiomorfolinobutan-1,4-diona;
-
- 197.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 198.
- N-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-isopropil-4-oxobutanoamida;
-
- 199.
- N-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanoamida;
-
- 200.
- N-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(4-(4-ftuorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-4-oxobutanoamida;
-
- 201.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 202.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-fenilpiperidin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 203.
- 4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-oxo-N-(2(piridin-2-il)etil)butanoamida;
-
- 204.
- N-bencil-2-metil-4-oxo-N-fenetil-4-(4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butanoamida;
-
- 205.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan
- 1,4-diona;
-
- 206.
- 1-(4-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-metilbencil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 207.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)piperidin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 208.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4
- diona;
-
- 209.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(2-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-il)butan-1,4
- diona;
-
- 210.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 211.
- 1-(4-(4-dhlorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 212.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 213.
- 1-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)butan-1,4-diona;
-
- 214.
- 1-(4-(4-tert-butilbencil)piperazin-1-il)-4-(4-(4-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
-
- 215.
- 1-[4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-piperazinil]-2-metil-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butan-1,4
- diona;
-
- 216.
- 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
-
- 217.
- 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
-
- 218.
- 1-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
-
- 219.
- 1-(4-fenil-1-piperidinil)-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
-
- 220.
- 1-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[2-(2-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
-
- 221.
- 1-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[3-(3-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
-
- 222.
- 4-oxo-4-[4-(p-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-[2-(2-piridil)etil]butanoamida;
-
- 223.
- 1-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
-
- 224.
- 1-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
-
- 225.
- 1-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]butan-1,4-diona;
-
- 226.
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-(4-fenil-1-piperidinil)butan-1,4-diona;
-
- 227.
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[2-(2-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
-
- 228.
- 1-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[3-(3-piridil)-1-pirrolidinil]butan-1,4-diona;
-
- 229.
- N-metil-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[2-(4-piridil)etil]butanoamida;
-
- 230.
- 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[4-[(4-metoxifenil)metil]-1-piperazinil]butan-1,4
- diona;
-
- 231.
- 1-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-[4-[(2-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]butan-1,4
- diona;
-
- 232.
- 4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanoamida;
-
- 233.
- N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida;
-
- 234.
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(1-metil-6-indazolil)-4-oxobutanoamida;
-
- 235.
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanoamida;
-
- 236.
- 4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanoamida;
-
- 237.
- N-(2-clorofenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida;
-
- 238.
- N-(2,4-dimetilfenil)-4-[4-(3-fluorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxobutanoamida;
-
- 239.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(1-metil-6-indazolil)-4-oxobutanoamida;
-
- 240.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-(p-tolil)butanoamida;
-
- 241.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoamida;
-
- 242.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-fenilbutanoamida;
-
- 243.
- 4-[4-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-(2,4-dimetilfenil)-4-oxobutanoamida;
-
- 244.
- 4-[4-(2,6-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 245.
- N-(2-ciclohexiletil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 246.
- N-(3,3-dimetilbutil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 247.
- N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 248.
- N-[[3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 249.
- N-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 250.
- N-[[4-fluor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 251.
- 4-[4-(2-etilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 252.
- 4-[4-(2-isopropilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 253.
- N-(3-ciclohexilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 254.
- 4-[4-(3-metil-2-tienil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 255.
- (1S,2S)-2-[oxo-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)metil]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1ciclopropanocarboxamida;
-
- 256.
- 4-[4-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 257.
- 4-[4-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 258.
- 4-(7-butil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 259.
- 4-[4-(ciclohexilmetil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 260.
- 4-(4-ciclopropil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 261.
- 4-oxo-4-(4-fenetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 262.
- 4-[4-(4-fluor-2-metilfenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-4-oxo-N-[[3(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 263.
- 4-(4-ciclopentil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 264.
- N-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 265.
- 4-oxo-4-[4-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 266.
- N-[[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 267.
- N-ciclohexil-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 268.
- N-(2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 269.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4diona;
-
- 270.
- 4-oxo-N-pentil-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)butanoamida;
-
- 271.
- 1-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-4-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butan-1,4diona;
-
- 272.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[5-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanoamida;
-
- 273.
- 4-oxo-4-(4-fenil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-N-[7-(trifluorometil)-1-tetralinil]butanoamida;
-
- 274.
- 4-[7-(o-tolil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida;
-
- 275.
- 4-(7-ciclohexil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-4-oxo-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]butanoamida,
- o sus sales fisiológicamente aceptables.
-
- 12.
- Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en
- -
- 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona,
- -
- 1-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona y
- -
- 1-(3-fenil-4,5-dihidropirazol-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- en forma de estereoisómeros individuales o como mezcla de los mismos, como compuesto libre y/o su sal fisiológicamente aceptable y opcionalmente aditivos adecuados y/o sustancias auxiliares y/u opcionalmente ingredientes activos adicionales.
-
- 13.
- Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11 o de un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en:
- -
- 1-morfolino-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona,
- -
- 1-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona y
- -
- 1-(3-fenil-4,5-dihidropirazol-1-il)-4-(4-(tiofen-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)butan-1,4-diona;
- en forma de estereoisómeros individuales o como mezcla de los mismos, como compuesto libre y/o su sal fisiológicamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manías, trastornos bipolares, migrañas, enfermedades cognitivas, discinesias asociadas a distonias y/o incontinencia urinaria.
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