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PT2348035E - Novas composições imunogénicas para a prevenção e tratamento da doença meningocócica - Google Patents

Novas composições imunogénicas para a prevenção e tratamento da doença meningocócica Download PDF

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Publication number
PT2348035E
PT2348035E PT101824373T PT10182437T PT2348035E PT 2348035 E PT2348035 E PT 2348035E PT 101824373 T PT101824373 T PT 101824373T PT 10182437 T PT10182437 T PT 10182437T PT 2348035 E PT2348035 E PT 2348035E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
protein
amino acid
acid sequence
seq
composition
Prior art date
Application number
PT101824373T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary W Zlotnick
Robert J Zagursky
Benjamin J Metcalf
Leah D Fletcher
John Farley
Liesel A Bernfield
Original Assignee
Wyeth Holdings Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Wyeth Holdings Llc filed Critical Wyeth Holdings Llc
Publication of PT2348035E publication Critical patent/PT2348035E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "NOVAS COMPOSIÇÕES IMUNOGÉNICAS PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA DOENÇA MENINGOCÓCICA"
Campo da Invenção A presente divulgação refere-se a proteínas ORF2086 de Neisseria (Subfamília A e Subfamília B) , que podem ser isoladas a partir de estirpes bacterianas tais como aquelas da espécie Neisseria, incluindo estirpes de Neisseria meningitidis (serogrupos A, B, C, D, W-135, X, Y, Z e 29E), Neisseria gonorrhoeae, e Neisseria lactamica, bem como porções imunogénicas e/ou equivalentes biológicos das ditas proteínas. A presente divulgação também se refere a anticorpos que se ligam de forma imunoespecífica às ditas proteínas, porções imunogénicas e/ou equivalentes biológicos. Além disso, a presente divulgação refere-se a polinucleótidos isolados que compreendem sequências de ácidos nucleicos que codificam qualquer uma das proteínas, porções imunogénicas, equivalentes biológicos e/ou anticorpos anteriores. Adicionalmente, a presente divulgação refere-se a composições imunogénicas e à sua utilização na prevenção, tratamento e/ou diagnóstico de infeção meningocócica causada por N. meningitidis, e em particular da doença meningocócica causada por N. meningitidis do serogrupo B, bem como a métodos para a preparação das ditas composições. Esta divulgação refere-se tanto a formas recombinantes como formas isoladas a partir de uma fonte natural, bem como a ambas as formas lipidada e não lipidada.
Antecedentes da Invenção A meningite meningocócica é uma doença devastadora que pode matar crianças e adultos jovens em questão de horas, apesar da disponibilidade de antibióticos. Pizza et al., 2000, Science 287:1816-1820. A meningite é caracterizada como uma inflamação das meninges, resultando numa intensa dor de cabeça, febre, perda de apetite, intolerância à luz e som, rigidez muscular, especialmente no pescoço, e em casos graves convulsões, vómitos e delírio levando à morte. Os sintomas da meningite meningocócica aparecem de repente e culminam em septicemia meningocócica, com a sua característica erupção hemorrágica. Um diagnóstico rápido e tratamento imediato com grandes doses de antibióticos é crítico para existir alguma hipótese de sobrevivência. 2000. Bantam Medical Dictionary, Third Edition 302. A meningite meningocócica é causada por Neisseria meningitidis (o meningococo), uma bactéria encapsulada, Gram-negativa que foi classificada em vários serogrupos patogénicos incluindo A, B, C, D, W-135, X, Y, Z e 29E. As estirpes de N. meningitidis do serogrupo B são uma causa principal de doença meningocócica em todo o mundo. Por exemplo, é relatado na literatura médica que o serogrupo B é responsável por cerca de 50% de meningite bacteriana em lactentes e crianças residentes nos Estados Unidos e na Europa. Atualmente não existe uma vacina para prevenir a doença meningocócica causada por N. meningitidis do serogrupo B. O desenvolvimento de uma composição imunogénica para a prevenção de doença meningocócica do serogrupo B tem sido um desafio para os investigadores desde o trabalho de Goldschneider et al. há mais de trinta anos. Goldschneider et al., 1969, J. Exp. Med 129(6):1307-26; Goldschneider et al, 1969, J. Exp. Med 129 (6) : 1327-48; Gotschlich et al. , 1969, J. Exp. Med. 129 (6) : 1385-95; e Gotschlich et al., 1969, J. Exp. Med. 129(6):1367-84. Ao contrário da doença do serogrupo A, que virtualmente desapareceu da América do Norte depois da Segunda Guerra Mundial, Achtman, M., 1995, Trends in Microbiology 3(5):186-92, a doença causada pelos organismos do serogrupo B e C permanece endémica na maior parte do mundo economicamente desenvolvido. A incidência de doença varia desde <1/100.000 onde a doença endémica é rara até 200/100.000 em populações de alto risco durante as epidemias.
Vacinas à base de conjugados de polissacarídeos foram desenvolvidas contra N. meningitidis dos serogrupos A e C e parecem ser eficazes na prevenção da doença. Atualmente, uma composição imunogénica feita de polissacarídeo capsular a partir dos serogrupos A, C, Y, e W-135 está disponível. Ambrosch et al., 1983, Immunogenicity and side-effects of a new tetravalent. Bulletin of the World Health Organization 61(2):317-23. Contudo, esta composição imunogénica elicita uma resposta imunitária independente de células T, não é eficaz em crianças de tenra idade, e não proporciona cobertura para as estirpes do serogrupo B, que causam mais de 50% de doença meningocócica.
Outros também tentaram desenvolver composições imunogénicas utilizando polissacarídeos capsulares. Recentemente, composições imunogénicas para a doença do serogrupo C preparadas através da conjugação do material capsular do serogrupo C com proteínas têm sido aprovadas para utillização na Europa. Contudo, a cápsula do serogrupo B pode não ser adequada como uma candidata a vacina porque o polissacarídeo da cápsula é composto de ácido polissiálico que tem uma semelhança a frações de hidrato de carbono em tecidos neurais humanos em desenvolvimento. Esta fração de açúcar é reconhecida como um auto-antigénio e é por isso pouco imunogénica em humanos.
Proteínas da membrana externa (OMPs) foram desenvolvidas como antigénios vacinais alternativos para a doença do serogrupo B. A ligação de anticorpos monoclonais às duas regiões variáveis de PorA definem o esquema de serosubtipagem para meningococos. As proteínas PorA servem assim como os antigénios de serosubtipagem (Abdillahi et al., 1988, Microbial Pathogenesis 4(1):27-32) para estirpes meningocócicas e estão a ser ativamente investigadas como componentes de uma composição imunogénica do serogrupo B (Poolman, 1996, Adv. Exp. Med. Biol. 397:73-7), uma vez que podem elicitar anticorpos bactericidas (Saukkonen, 1987, Microbial Pathogenesis 3(4):261-7). Pensa-se que os anticorpos bactericidas são um indicador de proteção e qualquer novo candidato a composição imunogénica deveria elicitar estes anticorpos funcionais.
Estudos em humanos, bem como em animais, indicam que o antigénio de serosubtipagem, PorA, elicita anticorpos bactericidas. Contudo, a resposta imunitária contra Por A é geralmente especifica para o serosubtipo. Em particular, os dados de serosubtipagem indicam que uma composição imunogénica feita de PorAs pode necessitar de uma PorA para cada serosubtipo a ser coberto por tal composição imunogénica, talvez tantos como de seis a nove. Portanto, serão necessárias 6-9 PorAs para cobrir 70-80% de estirpes do serogrupo B. Assim, a natureza variável desta proteína requer uma composição de vacina multivalente para proteger contra um número suficiente de isolados clínicos de serosubtipo meningocócico. O desenvolvimento de uma composição imunogénica para meningococos do serogrupo B tem sido tão difícil que, recentemente, vários grupos sequenciaram os genomas de estirpes que representam ambos os serogrupos A e B para assistir na identificação de novos candidatos a composição imunogénica. Tettelin, 2000, Science, 287(5459):1809-15; Pizza et ai., 2000, Science 287:1816-1820. A identificação de novos candidatos a composição imunogénica, mesmo com o conhecimento do genoma de Neisseria, é um processo desafiante para o qual algoritmos matemáticos adequados não existem atualmente. De fato, um relatório recente indica que apesar da identificação de centenas de grelhas de leitura aberta ("ORFs") contendo domínios transmembranares teóricos, problemas com a expressão, purificação, e indução de anticorpos reativos de superfície, e funcionalmente ativos levaram investigadores a apenas sete candidatos para uma composição imunogénica meningocócica do serogrupo B. Veja-se Id. Um destes era previamente conhecido.
Consequentemente, permanece uma necessidade para composições imunogénicas que (1) elicitam anticorpos bactericidas para múltiplas estirpes de Neisseria; (2) reagem com a superfície de múltiplas estirpes; (3) conferem proteção passiva contra um desafio direto; e/ou (4) previnem a colonização.
Sumário da Invenção
Para responder a estas e outras necessidades, e em vista destes propósitos, a presente divulgação proporciona proteínas ORF2086 de Neisseria ("proteínas 2086"), incluindo proteínas 2086 da Subfamília A e proteínas 2086 da Subfamília B. Cada uma das proteínas 2086 são proteínas que podem ser isoladas a partir de estirpes nativas de Neisseria, incluindo estirpes de Neisseria meningitidis (serogrupos A, B, C, D, W-135, X, Y, Z e 29E), Neisseria gonorrhoeae, e Neisseria lactamica. As proteínas 2086 podem também ser preparadas utilizando tecnologia recombinante.
Em particular, a presente invenção proporciona as proteínas 2086 tendo identidade de sequência maior do que 90% com a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78, desde que a dita proteína não seja a SEQ ID NO: 1, 3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ou 22 do documento W003/020756, A presente invenção inclui composições, composições imunogénicas e a sua utilização na prevenção, tratamento da infeção meningocócica, e em particular da doença meningocócica causada por N. meningitidis, bem como métodos para a preparação das ditas composições. As proteínas 2086 do presente documento incluem formas recombinantes como formas isoladas a partir de uma fonte natural, bem como ambas as formas lipidada e não lipidada. A presente invenção proporciona, inesperadamente e vantajosamente, composições imunogénicas que (1) elicitam anticorpos bactericidas para múltiplas estirpes de Neisseria, tal como estirpes de N. meningitidis, N. gonorrhoeae, e/ou N. lactamica; (2) reagem com a superfície de múltiplas estirpes; (3) conferem proteção passiva contra um desafio direto; e/ou (4) previnem a colonização, bem como métodos de utilização das ditas composições e métodos de preparação das ditas composições. Várias formas de realização da invenção são descritas abaixo.
Breve Descrição dos Desenhos A FIG. IA ilustra um gel de SDS-PAGE que ilustra as duas proteínas principais das frações proteicas obtidas a partir das experiências para identificação do extrato de proteína de membrana de Neisseria que é capaz de elicitar anticorpos bactericidas contra estirpes heterólogas. A FIG. 1B ilustra os resultados das experiências da identificação das duas proteínas principais através de análise de componentes da fração não adsorvida (flow through) de TMAE através de digestão por proteases e sequenciação N-terminal de Fase reversa. A FIG. 2 ilustra o esquema de purificação e homogeneidade conforme determinada por SDS-PAGE de rLP2 0 8 6. A FIG. 3 ilustra os resultados das experiências da identificação das duas proteínas principais e uma proteína menor através de análise de componentes da fração não adsorvida (flow through) de TMAE através de LC-MS/MS e o SDS-PAGE correspondente. A FIG. 4 é um gel de SDS-PAGE da expressão recombinante da proteína 2086. A FIG. 5 é um diagrama esquemático do plasmídeo pPX7340, conforme descrito nos exemplos do presente documento. A FIG. 6 é um diagrama esquemático do plasmídeo pPX7328 conforme descrito nos exemplos do presente documento. A FIG. 7 é um diagrama esquemático do plasmideo pPX7343 conforme descrito nos exemplos do presente documento. A FIG. 8 ilustra as regiões N-terminal do gene 2086 de várias estirpes. A FIG. 9A é um diagrama de fluxo mostrando as etapas preliminares na identificação de um componente imunogénico numa estirpe de Neisseria. A FIG. 9B é um diagrama de fluxo mostrando as etapas finais na identificação de um componente imunogénico numa estirpe de Neisseria. A FIG. ÍOA é um diagrama esquemático do promotor induzivel de arabinose pBAD que dirige a expressão da proteína de fusão ORF2086/proteína sinal P4 para expressar uma forma lipidada de rP2086 conforme descrito nos exemplos do presente documento. A FIG. 10B é um diagrama esquemático do vetor pET9a-T7 para a expressão recombinante da forma não lipidada de ORF2086. A FIG. 11A é uma fotografia representando lisados de células completas de E. coli B expressando a proteína rLP2 0 8 6. A FIG. 11B é uma fotografia representando lisados de células completas de E. coli B expressando a proteína rP2 0 8 6. A FIG. 12 é uma árvore filogenética mostrando a organização das subfamílias e grupos de proteínas ORF2086. A FIG. 13 é uma ilustração gráfica dos dados de ELISA de células completas para os antissoros de rLP2086 da Subfamília A. A FIG. 14 é uma ilustração gráfica dos dados de ELISA de células completas para os antissoros de rLP2086 da
Subfamília B. A FIG. 15 é uma ilustração gráfica dos resultados do estudo de mistura de rLP2086 - Títulos de WCE. A FIG. 16 é uma ilustração gráfica dos resultados do estudo de mistura de rLP2086/rPorA - Títulos de WCE. A FIG. 17 é um Western Blot mostrando a reatividade dos antissoros de ratinho de rLP2086 contra P2086 de Subfamília B de lisados de células completas de N. meningitidis. A FIG. 18 é um Western Blot mostrando a reatividade dos antissoros de ratinho de rLP2086 contra P2086 de Subfamília A de lisados de células completas de N. meningitidis e N. lactamica.
Resumo de Sequências SEQ ID NOS. Para as Sequências Estudadas:
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID N0:1 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L3 6275 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:2 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L3 6275 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:3 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de L3 6275 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:4 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L3 6275 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:5 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L3 6275.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:6 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L3 6275.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:7 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC2369 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:8 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC2369 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:9 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de CDC2369 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:10 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC2369 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:11 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC2369.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:12 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC2369.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:13 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1034 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:14 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1034 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:15 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de CDC 1034 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:16 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1034 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:17 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1034.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:18 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1034.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:19 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L4 891 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:20 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L4 891 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:21 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de L4 891 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:22 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L4 891 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:23 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L4 891.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:24 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L4 891.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:25 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe B16B6 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:26 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe B16B6 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:27 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de B16B6 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:28 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe B16B6 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:29 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe B16B6.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:30 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe B16B6.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:31 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe W135 (ATCC35559) quando combinada com uma sequência líder nativa. Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:32 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe W135 (ATCC35559) preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:33 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de W135 (ATCC35559) quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:34 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe W135 (ATCC35559) preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:35 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe W 135 (ATCC35559). Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:36 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe W 135 (ATCC35559). Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:37 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Cll quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:38 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Cll preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:39 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de Cll quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:40 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Cll preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:41 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Cll.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:42 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Cll.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:43 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Y (ATCC35561) quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:44 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Y (ATCC35561) preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:45 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de Y (ATCC35561) quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:46 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Y (ATCC35561) preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:47 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Y (ATCC35561). Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:48 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe Y (ATCC35561). Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:49 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250732 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:50 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250732 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:51 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M98 250732 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:52 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250732 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:53 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250732.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:54 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250732.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:55 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250771 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:56 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250771 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:57 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M98 250771 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:58 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250771 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:59 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250771.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:60 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250771.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:61 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1135 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:62 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1135 preparada utilizando uma sequência lider nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:63 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de CDC1135 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:64 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1135 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:65 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1135.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:66 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC 1135.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:67 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252153 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:68 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252153 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:69 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M97 252153 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:70 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252153 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:71 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252153.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:72 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252153.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:73 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1610 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:74 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1610 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:75 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de CDC1610 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:76 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1610 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:77 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1610.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:78 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1610.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:79 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC 1492 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:80 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1492 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:81 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de CDC1492 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:82 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC 1492 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:83 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1492.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:84 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC 1492.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:85 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L8 M978 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:86 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L8 M978 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:87 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de L8 M978 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:88 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L8 M978 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:89 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L8 M978.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:90 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L8 M978.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:91 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252988 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:92 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252988 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:93 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M97 252988 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:94 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252988 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:95 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252988.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:96 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252988.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:97 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252697 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:98 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252697 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:99 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M97 252697 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:100 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252697 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:101 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252697.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:102 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252697. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:103 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6557 quando combinada com uma sequência líder nativa. '
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:104 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6557 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:105 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de 6557 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:106 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6557 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:107 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6557.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:108 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6557. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:109 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 2996 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:110 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 2996 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:111 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de 2996 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:112 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 2996 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:113 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 2996.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:114 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 2996. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:115 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252976 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:116 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252976 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:117 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M97 252976 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:118 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252976 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:119 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252976.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:120 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252976. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:121 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 251854 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:122 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 251854 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:123 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M97 251854 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:124 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 251854 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:125 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 251854.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:126 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 251854. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:127 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1521 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:128 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1521 preparada utilizando uma sequência lider nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:129 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de CDC1521 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:130 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC 1521 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:131 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1521.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:132 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1521. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:133 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250622 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:134 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250622 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:135 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M98 250622 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:136 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250622 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:137 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250622.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:138 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250622. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:139 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870446 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:140 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870446 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:14 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de 870446 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:142 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870446 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:143 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870446.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:144 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870446. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:145 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 253248 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:146 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 253248 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:147 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M97 253248 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:148 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 253248 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:149 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 253248.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:150 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 253248.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:151 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250809 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:152 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250809 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:153 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M98 250809 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:154 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250809 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:155 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250809.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:156 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250809. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:157 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L5 M981 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:158 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L5 M981 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:159 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de L5 M981 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:160 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L5 M981 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:161 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L5 M981.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:162 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe L5 M981. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:163 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe NMB quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:164 para a
proteína 2086 matura a partir da estirpe NMB preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:165 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de NMB quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:166 para a
proteína 2086 matura a partir da estirpe NMB preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:167 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe NMB.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:168 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe NMB. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:169 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250572 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:170 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250572 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:171 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M98 250572 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:172 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250572 preparada utilizando uma sequência lider P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:173 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250572.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:174 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250572. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:175 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe A4 Sanford; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; ou M97 251830 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:176 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe A4 Sanford; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; ou M97 251830 preparada utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:177 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe A4 Sanford; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; ou M97 251830 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:178 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe A4 Sanford; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; ou M97 251830 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:179 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe A4 Sanford; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; ou M97 251830.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:180 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe A4 Sanford; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; ou M97 251830.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:181 que codifica a sequência de aminoácidos parcial para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC937 quando combinada com uma sequência líder nativa. Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:182 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC937 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:183 para codificar a sequência de aminoácidos parcial para a proteína 2086 matura a partir de CDC937 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:184 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC937 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:185 que codifica a sequência de aminoácidos parcial para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC937. Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:186 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC937. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:187 que codifica a sequência de aminoácidos parcial para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252097 quando combinada com uma sequência líder nativa. Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:188 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252097 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:189 para codificar a sequência de aminoácidos parcial para a proteína 2086 matura a partir de M97 252097 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:190 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252097 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:191 que codifica a sequência de aminoácidos parcial para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252097. Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:192 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M97 252097. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:193 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870227 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:194 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870227 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:195 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de 870227 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:196 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870227 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:197 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870227.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:198 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 870227. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:199 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H355 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:200 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H355 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:201 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de H355 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:202 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H355 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:203 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H355.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:204 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H355. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:205 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H44_76 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:206 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H44_76 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:207 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H44 76 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:208 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H44_76.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:209 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de H44_76 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:210 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe H44_76. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:211 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 8529 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:212 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 8529 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:213 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de 8529 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:214 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 8529 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:215 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 8529.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:216 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 8529. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:217 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6940 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:218 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6940 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:219 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de 6940 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:220 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6940 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:221 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6940.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:222 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 6940. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:223 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M982 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:224 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M982 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:225 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M982 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:226 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M982 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:227 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M982.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:228 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M982. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:229 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 880049 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:230 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 880049 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:231 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de 880049 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:232 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 880049 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:233 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 880049.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:234 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe 880049. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:235 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir das estirpes M97 253524, M97 251885, e M97 251926 quando combinadas com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:236 para a proteína 2086 matura a partir das estirpes M97 253524, M97 251885, e M97 251926 preparadas utilizando uma sequência líder nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:237 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir das estirpes M97 253524, M97 251885, e M97 251926 quando combinadas com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:238 para a proteína 2086 matura a partir das estirpes M97 253524, M97 251885, e M97 251926 preparadas utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:239 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir das estirpes M97 253524, M97 251885, e M97 251926.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:240 para a proteína 2086 matura a partir das estirpes M97 253524, M97 251885, e M97 251926.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:241 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250670 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:242 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250670 preparada utilizando uma sequência lider nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:243 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de M98 250670 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:244 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250670 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:245 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250670.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:246 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe M98 250670. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:247 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1573 quando combinada com uma sequência líder nativa.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:248 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1573 preparada utilizando uma sequência líder nativa. Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:249 para codificar a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir de CDC1573 quando combinada com uma sequência líder P4.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:250 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1573 preparada utilizando uma sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:251 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1573.
Sequência de aminoácidos SEQ ID NO:252 para a proteína 2086 matura a partir da estirpe CDC1573. Sequência de ácidos nucleicos parcial SEQ ID NO:253 que codifica a sequência de aminoácidos para a proteína 2086 a partir de uma estirpe de Neisseria lactamica.
Sequências de aminoácidos SEQ ID NOS :254 a 259 associadas com proteínas da família de proteínas 2086.
Sequências de aminoácidos SEQ ID NOS :260 a 278 associadas com proteínas da Subfamília A de 2086. Sequências de aminoácidos SEQ ID NOS:279 a 299 associadas com proteínas da Subfamília B de 2086. A SEQ ID N0:300 é a sequência de consenso de aminoácidos que corresponde à família de proteínas 2086 ("proteínas 2086") de acordo com uma forma de realização da presente invenção. A SEQ ID NO:301 é a sequência de consenso de aminoácidos que corresponde à Subfamília A de proteínas 2086 de acordo com uma forma de realização da presente invenção. A SEQ ID NO:302 é a sequência de consenso de aminoácidos que corresponde à Subfamília B de proteínas 2086 de acordo com uma forma de realização da presente invenção.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:303 para um iniciador inverso com sítio de restrição BamHI (Composto N° 4623).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:304 para um iniciador direto com sítio de restrição Ndel (Composto N° 4624).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:305 para um iniciador direto (Composto N° 4625).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:306 para um iniciador direto (Composto N° 5005) .
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:307 para um iniciador inverso (Composto N° 5007) .
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:308 para um iniciador inverso com sítio de restrição BglII (Composto N° 5135).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:309 para um iniciador direto com sitio de restrição BamHI (Composto N° 5658).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:310 para um iniciador inverso com sitio de restrição Sphl (Composto N° 5660).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:311 para um iniciador direto com sitio de restrição BamHI (Composto N° 6385).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:312 para um iniciador direto com os sítios de restrição BglII e Ndel (Composto N° 6406).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:313 para um iniciador direto (Composto N° 6470).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:314 para um iniciador inverso (Composto N° 6472).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:315 para um iniciador direto com sítio de restrição BamHI (Composto 6473).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:316 para um iniciador direto com os sítios de restrição BglII e Ndel (Composto N° 6474).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:317 para um iniciador direto (Composto N° 6495).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:318 para um iniciador inverso (Composto N° 6496).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:319 para um iniciador inverso com sítio de restrição Sphl (Composto N° 6543).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:320 para um iniciador inverso com sítio de restrição BglII (Composto N° 6605).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:321 para um iniciador direto com os sítios de restrição BglII e Ndel (Composto N° 6721).
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:322 para a sequência líder P4.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:323 para a variante líder 1 de 2086 nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:324 para a variante líder 2 de 2086 nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:325 para a variante líder 3 de 2086 nativa.
Sequência de ácidos nucleicos SEQ ID NO:326 para a variante líder 4 de 2086 nativa. A SEQ ID NO :327 é a sequência de aminoácidos de P4431. A SEQ ID NO :328 é a sequência de aminoácidos de P5163. A SEQ ID NO :32 9 é uma sequência de aminoácidos de acordo com uma forma de realização da presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
Uma nova classe de antigénios com atividade bactericida de funcionalidade cruzada contra Neisseria meningitidis de serogrupo B evitaria a necessidade de uma abordagem de PorA multivalente para imunização contra a infeção. Um tal antigénio foi inesperadamente identificado e é descrito e reivindicado no presente documento. A presença de um antigénio tal foi primeiro observada numa mistura complexa de proteínas da membrana externa solúveis (sOMPs) a partir de uma estirpe meningocócica. A atividade bactericida deste antigénio foi seguida através de uma série de etapas de purificação proteica e fracionamento até que a mistura proteica de interesse continha apenas algumas proteínas. As proteínas principais nesta mistura foram identificadas através de sequenciação de aminoácidos N-terminal e mapeamento peptídico. A proteína de interesse que exibia atividade bactericida foi identificada como proteína ORF2086, uma proteína lipidada (também mais especificamente referida como LP2086) . "Proteína ORF2086" refere-se a uma proteína codificada pela grelha de leitura aberta 2086 (ORF2086) de espécies de Neisseria.
Como descrito no presente documento, novos candidatos a composição imunogénica com base na proteína ORF2086 de espécies de Neisseria (também referida como "proteína 2086" ou proteína "ORF2086", utilizados indistintamente no presente documento, ou P2086 para as proteínas não lipidadas e LP2086 para a versão lipidada das proteínas) isolada a partir de N. meningitidis foram identificados através da combinação de fracionamento celular, extração diferencial com detergente, purificação proteica, com a preparação de antissoros, e um ensaio de atividade bactericida utilizando múltiplas estirpes. Como uma alternativa a composições potencialmente imunogénicas e diagnósticos divulgados nas referências citadas acima, esta divulgação refere-se a composições e métodos de tratar e/ou prevenir infeção meningocócica através da utilização de proteínas, porções imunogénicas das mesmas e equivalentes biológicos das mesmas, bem como genes que codificam os ditos polipéptidos, porções ou equivalentes, e anticorpos que se ligam de forma imunoespecífica aos mesmos.
De acordo com uma forma de realização da presente invenção, agentes imunogénicos com base na proteína 2086 tendo identidade de sequência maior do que 90% com a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78, desde que a dita proteína não seja a SEQ ID NO: 1, 3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ou 22 do documento W003/020756, incluindo polipéptidos isolados, foram inesperadamente identificados como candidatos imunogénicos com base na capacidade dos ditos agentes para exibir reatividade cruzada ou especificidade de não estirpe. Em particular, candidatos foram identificados que inesperadamente demonstraram a capacidade para (1) elicitar os anticorpos bactericidas para multiplicar estirpes de
Neisseria ou gonogócicas; (2) reagem com a superfície de múltiplas estirpes; (3) conferem proteção passiva contra um desafio direto; e/ou (4) previnem a colonização. Consequentemente, a presente invenção proporciona composições imunogénicas que compreendem os ditos agentes imunogénicos, incluindo polipéptidos isolados, e/ou equivalentes biológicos dos mesmos, bem como métodos para utilizar os mesmos contra infeção por N. meningitidis. (Veja-se o Exemplo 1 no presente documento para a metodologia utilizada na identificação da proteína 2086).
Conforme utilizado no presente documento, o termo "não específico de estirpe" refere-se à característica de um antigénio para elicitar uma resposta imunitária específica contra mais do que uma estirpe de N. meningitidis (por exemplo, estirpes meningocócicas heterólogas). O termo "reatividade cruzada" conforme é utilizado no presente documento é utilizado indistintamente com o termo "não específico de estirpe". O termo "antigénio imunogénico de N. meningitidis não específico de estirpe", conforme utilizado no presente documento, descreve um antigénio que pode ser isolado a partir de N. meningitidis, embora também possa ser isolado a partir de outras bactérias (por exemplo, outras estirpes de Neisseria, tal como estirpes gonocócicas, por exemplo), ou preparadas utilizando tecnologia recombinante.
As proteínas 2086 da presente invenção incluem proteínas lipidadas e não lipidadas. Além disso, a presente divulgação também contempla a utilização das proteínas imaturas ou pré-proteínas que correspondem a cada proteína como compostos/composições intermédias. A presente invenção também proporciona anticorpos que se ligam imunoespecificamente aos agentes imunogénicos anteriores, de acordo com implementações da invenção. Adicionalmente, a presente divulgação proporciona composições e/ou composições imunogénicas e a sua utilização na prevenção, tratamento de meningite meningocócica, em particular doença meningocócica do serogrupo B, bem como métodos para a preparação das ditas composições.
As composições da presente invenção foram mostradas como sendo altamente imunogénicas e capazes de elicitar a produção de anticorpos bactericidas. Estes anticorpos reagem de forma cruzada com serogrupo, serotipo e serosubtipo de estirpes meningocócicas heterólogas. Consequentemente, as presentes composições superam as deficiências de anteriores tentativas de vacinas de N. meningitidis exibindo a capacidade para elicitar anticorpos bacterianos contra estirpes heterólogas de Neisseria. Assim, entre outras vantagens, a presente invenção proporciona composições imunogénicas que podem ser compostas com menos componentes para elicitar proteção comparável com os agentes anteriormente utilizados. As composições ou agentes imunogénicos nela contidos (por exemplo, polipéptidos, porções imunogénicas ou fragmentos, e equivalentes biológicos) podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros antigénios ou agentes para elicitar proteção imunológica contra infeção e doença meningocócica, bem como para elicitar proteção imunológica contra infeção e/ou doença causada por outros agentes patogénicos. Isto simplifica o desenho de uma composição imunogénica para utilização contra infeção meningocócica através da redução do número de antigénios necessários para a proteção contra múltiplas estirpes. De fato, a proteína 2086 purificada irá reduzir, dramaticamente e inesperadamente, o número de proteínas necessárias para proporcionar cobertura imunogénica adequada das estirpes responsáveis por doença meningocócica. A proteína 2086 pode ser expressa de forma recombinante em E. coli como uma lipoproteína, que é a forma de tipo selvagem da proteína, em níveis muito mais altos do que nos meningococos nativos.
Uma vez que os anticorpos direcionados contra a proteína 2086 de uma única estirpe foram encontrados como matando estirpes não relacionadas (isto é, heterólogas), foi feita uma tentativa para caracterizar um grande número de estirpes heterólogas para a presença de um "homólogo 2086", e para determinar o nível de conservação de sequência. Enquanto cerca de 70% das estirpes testadas por PCR tiveram homólogos 2086 que podiam ser amplificados utilizando os iniciadores que amplificavam o gene 2086 original a partir da estirpe 8529, os aproximadamente 30% restantes foram negativos por este teste. Estes aproximadamente 30% restantes foram encontrados como contendo um homólogo 2086 que apenas tem cerca de 60% de homologia de sequência de aminoácidos com o gene 2086 original derivado de 8529. Outros iniciadores foram identificados que poderiam amplificar um homólogo 2086 a partir destas aproximadamente 30% de estirpes. As estirpes de N. meningitidis testadas foram designadas como pertencendo à Subfamília A ou Subfamília B dependendo de que conjunto de iniciadores pode amplificar um homólogo 2086. Os detalhes destas experiências são delineados no Exemplo 5 abaixo. Ά presença de uma proteína 2086 em numerosos serosubtipos.
Para determinar o nível de conservação de sequência do gene 2086 entre estirpes de N. meningitidis, vários representantes das Subfamílias A e B foram clonados como genes de comprimento completo e enviados para análise sequencial de ADN. Utilizando iniciadores conforme divulgado no presente documento, veja-se, por exemplo, Quadro IV, vinte e quatro estirpes meningocócicas do serogrupo B foram identificadas, que expressam antigénios de diferentes serosubtipos e também expressam uma proteína partilhada, P2086. Exemplos destas sequências são proporcionadas no presente documento e são mostradas como sequências de ADN maturo (isto é, todas as sequências de sinal de lipoproteína foram clivadas no resíduo de cisteína). Veja-se, por exemplo, as sequências de aminoácidos das SEQ ID NOS com número par: 2-252, sem limitação.
Embora a proteína 2086 não esteja presente em grandes quantidades em estirpes de tipo selvagem, constitui um alvo para anticorpos bactericidas. Estes anticorpos, ao contrário daqueles produzidos em resposta a PorAs, são capazes de matar estirpes que expressam serosubtipos heterólogos.
Anticorpos para a proteína 2086 também protegem passivamente ratinhos lactentes de desafio com meningococos. (veja-se o Quadro VII) A expressão recombinante da proteína 2086 permite a utilização da proteína 2086 como uma composição imunogénica para a prevenção da doença meningocócica. Todos os candidatos recentes a composição imunogénica meningocócica em ensaios clínicos foram misturas complexas de preparações de proteínas da membrana externa contendo muitas proteínas diferentes. A proteína PorA, que proporciona especificidade para serosubtipo, irá necessitar da inclusão de 6 a 9 variantes numa composição imunogénica para proporcionar cerca de 70-80% de cobertura de serosubtipos relacionados com doença. Ao contrário, é claramente demonstrado no presente documento, que os antissoros para uma única proteína 2086 sozinhos são capazes de matar representantes de seis serosubtipos responsáveis por cerca de 65% dos isolados de doença na Europa ocidental e nos Estados Unidos. Portanto, a proteína 2086 purificada tem o potencial para reduzir o número de proteínas necessárias para proporcionar cobertura de composição imunogénica adequada dos serosubtipos responsáveis por doença meningocócica.
Proteínas, Porções imunogénicas e Equivalentes Biológicos
As proteínas 2086 proporcionadas pela presente invenção são proteínas isoladas. 0 termo "isolado" significa alterado do estado natural pela mão do homem. Se uma composição ou substância "isolada" ocorre na natureza, ela foi modificada ou removida do seu ambiente original, ou ambos. Por exemplo, um polipéptido ou um polinucleótido naturalmente presente num animal vivo não é "isolado" mas o mesmo polipéptido ou polinucleótido separado dos materiais coexistentes do seu estado natural é "isolado", conforme o termo é utilizado no presente documento. Consequentemente, conforme é utilizado no presente documento, o termo "proteína isolada" engloba proteínas isoladas a partir de uma fonte natural e proteínas preparadas utilizando tecnologia recombinante, bem como tais proteínas quando combinadas com outros antigénios e/ou aditivos, tais como veículos, tampões, adjuvantes etc., farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo.
Uma proteína 2086 porção imunogénica da mesma e equivalente biológico da mesma, divulgados no presente documento compreende qualquer das seguintes sequências de aminoácidos: ADIGxGLADA (SEQ ID NO:254), em que x é qualquer aminoácido; IGxGLADALT (SEQ ID NO:255), em que x é qualquer aminoácido; SLNTGKLKND (SEQ ID NO:256); SLNTGKLKNDKxSRFDF (SEQ ID NO :257, em que x é qualquer aminoácido); SGEFQxYKQ (SEQ ID NO:258), em que x é qualquer aminoácido; ou IEHLKxPE (SEQ ID NO:259), em que x é qualquer aminoácido.
Uma proteína 2086 da Subfamília A, porção imunogénica da mesma e/ou equivalente biológico da mesma compreende qualquer das seguintes sequências de aminoácidos, divulgadas no presente documento: GGGVAADIGx (SEQ ID NO:260), em que x é qualquer aminoácido; SGEFQIYKQ (SEQ ID NO:261); HSAVVALQIE (SEQ ID NO:262); EKINNPDKID (SEQ ID NO:263); SLINQRSFLV (SEQ ID NO:264); SGLGGEHTAF (SEQ ID NO:265); GEHTAFNQLP (SEQ ID NO:266); SFLVSGLGGEH (SEQ ID NO:267); EKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLP (SEQ ID NO:268); GKAEYHGKAF (SEQ ID NO:269); YHGKAFSSDD (SEQ ID NO:270); GKAEYHGKAFSSDD (SEQ ID NO:271); IEHLKTPEQN (SEQ ID NO: 272); KTPEQNVELA (SEQ ID NO:273); IEHLKTPEQNVELA (SEQ ID NO:274); AELKADEKSH (SEQ ID NO:275); AVILGDTRYG (SEQ ID NO:276); AELKADEKSHAVILGDTRYG (SEQ ID NO:277); ou EEKGTYHLAL (SEQ ID NO:278).
Uma proteína 2086 da Subfamília B, porção imunogénica da mesma e/ou equivalente biológico da mesma compreende qualquer das seguintes sequências de aminoácidos, divulgadas no presente documento: LITLESGEFQ (SEQ ID NO:279); SALTALQTEQ (SEQ ID NO:280); FQVYKQSHSA (SEQ ID NO:281); LITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQ (SEQ ID NO:282); IGDIAGEHTS (SEQ ID NO:283); EHTSFDKLPK (SEQ ID NO:284); IGDIAGEHTSFDKLPK (SEQ ID NO:285); ATYRGTAFGS (SEQ ID NO :28 6) ; DDAGGKLTYT (SEQ ID NO:287); IDFAAKQGHG (SEQ ID NO:288); KIEHLKSPEL (SEQ ID NO:289);
ATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNV (SEQ ID NO : 2 9 0); HAVISGSVLY (SEQ ID NO:291); KGSYSLGIFG (SEQ ID NO:292); VLYNQDEKGS (SEQ ID NO :293); HAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFG (SEQ ID NO:294); AQEVAGSAEV (SEQ ID NO :295); IHHIGLAAKQ (SEQ ID NO:296); VETANGIHHI (SEQ ID NO:297); AQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAKQ (SEQ ID NO:298); ou VAGSAEVETANGIHHIGLAAKQ (SEQ ID NO :299) . A proteína 2086 compreende a seguinte sequência de consenso e/ou porções imunogénicas da mesma divulgadas no presente documento. Sequência de Consenso da Proteína 2086 (SEQ IP NO: 300):
CSSG-----GGGVxADIGxGLADALTxPxDxKDKxLxSLTLxxSxxxNxxLxLxAQGA
EKTxxxGD—SLNTGKLKNDKxSRFDFxxxIxVDGxxITLxSGEFQxYKQxHSAxx ALQxExxxxxxxxxxxxxxRxFxxxxxxGEHTxFxxLPxx-xAxYxGxAFxSDDxxGxLxYx IDFxxKQGxGxIEHLKxPExNVxLAxxxxKxDEKxHAVtxGxxxYxxxEKGxYxLxxx GxxAQExAGxAxVxxxxxxHxIxxAxKQ
Na sequência de consenso anterior, o "x" representa qualquer aminoácido, a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos, a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos, e a posição de aminoácidos 156 é qualquer de 0 a 1 aminoácidos. A região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 preferivelmente compreende 0, 4 ou 5 aminoácidos. A região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 compreende preferivelmente 0 ou 3 aminoácidos. Deverá ser particularmente notado que esta sequência de consenso ilustra a elevada variabilidade das proteínas 2086. Por via de teoria, sem pretender estar ligado a ela, acredita-se que esta elevada variabilidade proporciona a reatividade cruzada vantajosa e inesperada.
De acordo com uma implementação da presente invenção, as proteínas 2086 são caracterizadas como sendo imunogénicas, não patogénicas e não específicas de estirpe. Estas proteínas exibem inesperadamente imunogenicidade enquanto cerca de 2% até cerca de 40% não conservadas.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "não conservado" refere-se ao número de aminoácidos que podem passar por inserções, substituição e/ou deleções como uma percentagem do número total de aminoácidos numa proteína. Por exemplo, se uma proteína é 40% não conservada e tem, por exemplo, 263 aminoácidos, então existem 105 posições de aminoácidos na proteína nas quais os aminoácidos podem passar por substituição. Igualmente, se uma proteína é 10% não conservada e tem, por exemplo, cerca de 280 aminoácidos, então existem 28 posições de aminoácidos nas quais os aminoácidos podem passar por substituição. As proteínas 2086 também podem passar por deleção de resíduos de aminoácidos sem comprometer a imunogenicidade das proteínas.
Além disso, as proteínas 2086 podem ser divididas em subfamílias com base na homologia em várias regiões. Por exemplo, sem pretender estar limitado ao mesmo, as sequências de consenso para duas tais subfamílias, Subfamília A e Subfamília B, são proporcionadas abaixo: Sequência de 2086 de Subfamília A (SEQ IP 301)
CSSG—GGGVAADTGxGLADALTxPxDxKDKxLxSLTLxxSxxxNxxLxLxAQGA EKTxxxGD—SLNTGKLKNDKxSRFDFxxxIxVDGQxlTLxSGEFQIYKQxHSAVV ALQffiKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPxGKAEYHGKAFSSDDx xGxLxYxIDFxxKQGxGxEHLKTPEQNVELAxAELKADEKSHAVILGDTRYGxE EKGTYHLALxGDRAQEIAGxATVKIxEKVHEIxIAxKQ A referência "x" é qualquer aminoácido. A região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 8 é qualquer de 0 a 4 aminoácidos. A região desde a posição de aminoácidos 66 à posição de aminoácidos 68 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos. A região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 8 compreende preferivelmente 0 ou 4 aminoácidos. A região desde a posição de aminoácidos 66 à posição de aminoácidos 68 compreende preferivelmente 0 ou 3 aminoácidos. 2086 de Subfamília B (SEQ IP 302)
CSSGGGG-----VxADIGxGLADALTAPLDHKDKxLxSLTLxxSxxxNxxLxLxAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGxLITLESGEFQVYKQSHS
ALTALQTEQxQDxExSxKMVAKRxFxIGDIAGEHTSFDKLPKxxxATYRGTAFGS
DDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVxLAxxYIKPDEKxHAVISGSVL
YNQDEKGSYSLGIFGxxAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAKQ A referência "x" é qualquer aminoácido. A região desde a posição de aminoácidos 8 à posição de aminoácidos 12 é qualquer de 0 a 5 aminoácidos. A região desde a posição de aminoácidos 8 à posição de aminoácidos 12 compreende preferivelmente 0 ou 5 aminoácidos.
De acordo com implementações da presente invenção, as subfamílias da proteína 2086 podem ser adicionalmente subdivididas em agrupamentos. Por exemplo, os seguintes agrupamentos são divulgados no presente documento: SEQ ID NOS com número par:2-12; SEQ ID NOS com número par: 14-24; SEQ ID NOS com número par:26-42; SEQ ID NOS com número par:50-60; SEQ ID NOS com número par:62-108; SEQ ID NOS com número par: 110-138; SEQ ID NOS com número par:140-156; SEQ ID NOS com número par:158-174; e SEQ ID NOS com número par: 224-252.
Uma sequência de polipéptidos da invenção pode ser idêntica à sequência de referência de SEQ ID NOS com número par: 74, 76, 78 que é, 100% idêntica, ou pode incluir um número de alterações de aminoácidos como comparado com a sequência de referência tal que a % de identidade é menos do que 100%. Tais alterações incluem pelo menos uma deleção, substituição, incluindo substituição conservadora e não conservadora, ou inserção de aminoácidos. As alterações podem ocorrer nas posições de amino ou carboxi terminal da sequência de polipéptido de referência ou em qualquer lugar entre essas posições terminais, intercaladas tanto individualmente entre os aminoácidos na sequência de aminoácidos de referência ou em um ou mais grupos contíguos dentro da sequência de aminoácidos de referência.
Assim, a invenção também proporciona proteínas que têm identidade de sequência com as sequências de aminoácidos contidas na Listagem de Sequências (isto é, SEQ ID NOS com número par: 74, 76, 78) . Dependendo da sequência particular, o grau de identidade de sequência é preferivelmente maior do que 90% (por exemplo, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,9% ou mais). Estas proteínas homólogas incluem mutantes e variantes alélicas.
Em formas de realização preferidas da invenção, as proteínas 2086 ou outros polipéptidos 2086 (por exemplo, porções imunológicas e equivalentes biológicos) tendo identidade de sequência maior do que 90% com a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78, desde que a dita proteína não seja a SEQ ID NO: 1, 3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ou 22 do documento W003/020756, geram anticorpos bactericidas para homólogos e pelo menos uma estirpe heteróloga de meningococos. Especificamente, os anticorpos para os polipéptidos 2086 protegem passivamente ratinhos lactentes de desafio, tal como intranasal, com meningococos. Em formas de realização preferidas adicionais, os polipéptidos 2086 exibem tal proteção para ratinhos lactentes para estirpes homólogas e pelo menos uma estirpe heteróloga. O polipéptido pode ser selecionado a partir do Resumo de Sequências acima, conforme estabelecido nas SEQ ID NOS com número par: 74, 76, 78, ou o polipéptido pode ser qualquer fragmento imunológico ou biológico equivalente dos polipéptidos listados. Preferivelmente, o polipéptido é selecionado a partir de qualquer das SEQ ID NOS com número par: 74, 7 6, 78 no Resumo de Sequências acima.
Também são descritas no presente documento variantes alélicas ou outros dos polipéptidos 2086 que são equivalentes biológicos. Equivalentes biológicos divulgados no presente documento irão exibir a capacidade para (1) elicitar anticorpos bactericidas para estirpes homólogas e pelo menos uma estirpe gonocócica e/ou de Neisseria heteróloga; (2) reagir com a superfície de estirpes homólogas e pelo menos uma estirpe gonocócica e/ou de Neisseria heteróloga. (3) conferir proteção passiva contra um desafio direto; e/ou (4) prevenir a colonização.
Os equivalentes biológicos divulgados no presente documento têm pelo menos cerca de 60%, preferivelmente pelo menos cerca de 70%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 75%, ainda mais preferivelmente cerca de 80%, ainda mais preferivelmente cerca de 85%, ainda mais preferivelmente cerca de 90%, ainda mais preferivelmente 95% ou ainda mais preferivelmente 98%, ou ainda mais preferivelmente 99% de semelhança com um dos polipéptidos 2086 especificados no presente documento (isto é, as SEQ ID NOS com número par: 2-252), desde que o equivalente seja capaz de elicitar substancialmente as mesmas propriedades imunogénicas como uma das proteínas 2086 desta invenção.
Alternativamente, os equivalentes biológicos divulgados no presente documento têm substancialmente as mesmas propriedades imunogénicas de uma das proteínas 2086 nas SEQ ID NOS com número par: 2-252. De acordo com formas de realização da presente invenção, os equivalentes biológicos têm as mesmas propriedades imunogénicas que as SEQ ID NOS com número par 74, 76, 78.
Os equivalentes biológicos divulgados no presente documento são obtidos gerando variantes e modificações às proteínas desta invenção. Estas variantes e modificações às proteínas são obtidas alterando as sequências de aminoácidos através de inserção, deleção ou substituição de um ou mais aminoácidos. A sequência de aminoácidos é modificada, por exemplo pela substituição de forma a criar um polipéptido que tem substancialmente a mesmas ou qualidades melhoradas. Um meio preferido para introduzir alterações compreende realizar mutações predeterminadas da sequência de ácidos nucleicos do polipéptido através de mutagénese dirigida.
As modificações e alterações podem ser feitas na estrutura de um polipéptido da presente invenção e ainda assim obter-se uma molécula tendo imunogenicidade de N. meningitidis. Por exemplo, sem limitação, determinados aminoácidos podem ser substituídos por outros aminoácidos, incluindo substituição conservada e não conservada, numa sequência sem perda apreciável de imunogenicidade. Dado que é a capacidade e natureza interativa de um polipéptido que define a atividade funcional biológica desse polipéptido, um número de substituições de sequências de aminoácidos podem ser realizadas numa sequência de polipéptidos (ou, com certeza, a sua sequência de codificação de ADN subjacente) e, no entanto, obter um polipéptido com propriedades semelhantes. A presente invenção, de acordo com a reivindicação 1 contempla quaisquer alterações à estrutura dos polipéptidos do presente documento, bem como as sequências de ácidos nucleicos que codificam os referidos polipéptidos, em que o polipéptido retém a imunogenicidade. Um perito na especialidade seria facilmente capaz de modificar os polipéptidos e os polinucleótidos divulgados em conformidade, com base na orientação fornecida no presente documento.
Por exemplo, determinadas regiões variáveis foram identificadas onde substituição ou deleção é permissível. A sequência de consenso 2086, conforme previamente discutida, mostra regiões conservadas e não conservadas da família de proteínas 2086 de acordo com uma implementação da presente invenção.
Ao fazer tais substituições, quaisquer técnicas conhecidas para peritos na especialidade podem ser utilizadas. Por exemplo, sem pretender estar limitado ao mesmo, o índice hidropático dos aminoácidos pode ser considerado. A importância do índice hidropático dos aminoácidos ao conferir função biológica interativa num polipéptido é normalmente entendida na técnica. Kyte et al. 1982. J. Mol. Bio. 157:105-132. A substituição de aminoácidos semelhantes pode também ser feita com base na hidrofilicidade, particularmente quando o polipéptido ou péptido equivalente funcional biológico assim criado é pretendido para utilização em formas de realização imunológicas: O documento de Patente U.S. N° 4.554.101, refere que a maior hidrofilicidade média local de um polipéptido, conforme governada pela hidrofilicidade dos seus aminoácidos adjacentes, se correlaciona com a sua imunogenicidade, isto é, com uma propriedade biológica do polipéptido.
Equivalentes biológicos de um polipéptido podem também ser preparados utilizando mutagénese sitio-dirigida. A mutagénese sítio-específica é uma técnica útil na preparação de polipéptidos de segunda geração, ou polipéptidos ou péptidos equivalentes biologicamente funcionais, derivados a partir das sequências destes, através de mutagénese específica do ADN subjacente. Tais alterações podem ser desejáveis quando as substituições de aminoácidos são desejáveis. A técnica proporciona adicionalmente uma capacidade pronta para preparar e testar variantes de sequência, por exemplo, incorporando uma ou mais das considerações anteriores, introduzindo uma ou mais alterações de sequências de nucleótidos no ADN. A mutagénese sítio-específica permite a produção de mutantes através da utilização de sequências de oligonucleótidos específicas que codificam a sequência de ADN da mutação desejada, tal como um número suficiente de nucleótidos adjacentes, para proporcionar uma sequência iniciadora de tamanho e complexidade de sequência suficiente para formar um duplex estável em ambos os lados da junção de deleção a ser atravessada. Tipicamente, um iniciador de cerca de 17 a 25 nucleótidos de comprimento é preferido, com cerca de 5 a 10 resíduos em ambos os lados da junção da sequência a ser alterada.
Em geral, a técnica de mutagénese sítio-específica é bem conhecida na técnica. Como será apreciado, a técnica tipicamente emprega um vetor fago que pode existir tanto numa forma de cadeia simples e dupla. Tipicamente, a mutagénese sítio-dirigida de acordo com isto é realizada obtendo primeiro um vetor de cadeia simples que inclui dentro da sua sequência uma sequência de ADN que codifica toda ou uma porção da sequência de polipéptido de N. meningitidis selecionada. Um iniciador de oligonucleótido que carrega a sequência desejada mutada é preparado (por exemplo, sinteticamente). Este iniciador é depois hibridado com o vetor de cadeia única, e estendido através da utilização de enzimas tais como fragmento Klenow de E. coli polimerase I, de forma a completar a síntese da estirpe que carrega a mutação. Assim, um heteroduplex é formado em que uma estirpe codifica a sequência original não mutada e a segunda cadeia carrega a mutação desejada. Este vetor heteroduplex é então utilizado para transformar células apropriadas tais como células de E. coli e clones são selecionados que incluem vetores recombinantes que carregam a mutação. Kits comercialmente disponíveis vêm com todos os reagentes necessários, exceto os iniciadores de oligonucleótidos.
Polipéptidos 2086 divulgados no presente documento incluem qualquer proteína ou polipéptido que compreende semelhança de sequência substancial e/ou equivalência biológica com uma proteína 2086 tendo uma sequência de aminoácidos de uma das SEQ ID NOS com número par 2-252. Adicionalmente, um polipéptido 2086 tendo identidade de sequência superior do que 90% com a sequência de aminoácido de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78, desde que a dita proteína não seja a SEQ ID NO: 1, 3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ou 22 do documento W003/020756, da invenção não está limitado a uma fonte particular. Assim, é descrita no presente documento a deteção e isolamento geral dos polipéptidos a partir de uma variedade de fontes. Também, os polipéptidos 2086 podem ser preparados de forma recombinante, tal como se encontra bem dentro da perícia da técnica, com base na orientação fornecida no presente documento, ou de qualquer outra forma sintética, tal como conhecido na técnica.
Um polipéptido 2086 pode ser vantajosamente clivado em fragmentos para utilização em análise funcional ou estrutural adicional, ou na geração de reagentes tais como polipéptidos relacionados com 2086 e anticorpos específicos de 2086. Isto pode ser alcançado tratando polipéptidos de N. meningitidis purificados ou não purificados com uma peptidase tal como endoproteinase glu-C (Boehringer, Indianapolis, IN) . O tratamento com CNBr é outro método pelo qual fragmentos peptídicos podem ser produzidos a partir de polipéptidos 2086 de N. meningitidis naturais. Técnicas recombinantes também podem ser utilizadas para produzir fragmentos específicos de uma proteína 2086. "Variante" tal como o termo é utilizado no presente documento, é um polinucleótido ou polipéptido que difere de um polinucleótido ou polipéptido de referência respetivamente, mas retém propriedades essenciais. Uma variante típica de um polinucleótido difere na sequência de nucleótidos de outro, polinucleótido de referência.
Alterações na sequência de nucleótidos da variante podem ou não alterar a sequência de aminoácidos de um polipéptido codificado pelo polinucleótido de referência. Alterações de nucleótidos podem resultar em substituições, adições, deleções, fusões e truncagens de aminoácidos no polipéptido codificado pela sequência de referência, conforme discutido abaixo. Uma variante típica de um polipéptido difere na sequência de nucleótidos de outro, polipéptido de referência. Geralmente, as diferenças são limitadas de forma que as sequências do polipéptido de referência e a variante são muito semelhantes no geral e, em muitas regiões, idênticas (isto é, biologicamente equivalentes). Uma variante e um polipéptido de referência podem diferir na sequência de aminoácidos por uma ou mais substituições, adições, deleções em qualquer combinação. Um resíduo de aminoácido inserido ou substituído pode ou não ser um codificado pelo código genético. Uma variante de um polinucleótido ou polipéptido pode ser uma de ocorrência natural tal como uma variante alélica, ou pode ser uma variante que não se conhece como ocorrendo naturalmente. Variantes que não ocorrem naturalmente de polinucleótidos e polipéptidos podem ser feitas por técnicas de mutagénese ou por síntese direta. "Identidade" tal como conhecida na técnica, é uma relação entre duas ou mais sequências de polipéptidos ou duas ou mais sequências de polinucleótidos, conforme determinado através da comparação das sequências. Na técnica, "identidade" também significa o grau de relacionamento de sequência entre as sequências de polipéptidos ou polinucleótidos, conforme o caso, como determinado pela correspondência entre cadeias das tais sequências. "Identidade" e "semelhança" podem ser prontamente calculadas por métodos conhecidos, incluindo mas não limitados àqueles descritos em Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University
Press, Nova Iorque, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, Nova Iorque, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., e Griffin, H. G., eds. , Humana Press, Nova Jérsia, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. e Devereux, J., eds., M Stockton Press, Nova Iorque, 1991; e Carillo, H., e Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988). Métodos preferidos para determinar a identidade são desenhados para dar a maior correspondência possível entre as sequências testadas. Métodos para determinar a identidade e semelhança são codificados em programas informáticos disponíveis publicamente. Métodos de programas informáticos preferidos para determinar a identidade e semelhança entre duas sequências incluem, mas não estão limitados a, o pacote de programa GCG (Devereux, J., et al 1984), BLASTP, BLASTN, e FASTA (Altschul, S. F., et al. , 1990). O programa BLASTX está publicamente disponível a partir de NCBI e outras fontes (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al. , 1990). O bem conhecido algoritmo de Smith Waterman também pode ser utilizado para determinar a identidade.
Por meio de exemplo, sem pretender estar limitado ao mesmo, uma sequência de aminoácidos da presente invenção pode ser idêntica às sequências de referência, SEQ ID NOS com número par: 74, 76, 78; ou seja ser 100% idêntica, ou pode incluir um número de alterações de aminoácidos como comparado com a sequência de referência tal que a % de identidade é menos do que 100%. Tais alterações são selecionadas a partir do grupo que consiste de pelo menos uma deleção, substituição, incluindo substituição conservadora e não conservadora, ou inserção de aminoácidos, e em que as ditas alterações podem ocorrer nas posições amino ou carboxi terminal da sequência de polipéptido de referência ou em qualquer lugar entre essas posições terminais, intercaladas tanto individualmente entre a sequência de aminoácidos de referência ou num ou mais grupos contíguos dentro da sequência de referência. 0 número de alterações de aminoácidos para uma dada % de identidade é determinado multiplicando o número total de aminoácidos nas SEQ ID NOS :74, 76, 78 pela percentagem numérica da respetiva identidade percentual (dividida por 100) e depois subtraindo esse produto do dito número total de aminoácidos em qualquer das SEQ ID NOS: 74, 76, 78, ou: n« = x0-(xe*y), em que na é o número de alterações de aminoácidos, xa é o número total de aminoácidos nas SEQ ID NOS: 74, 76, 78, e y é, por exemplo 0,70 para 70%, 0,80 para 80%, 0,85 para 85% etc., e em que qualquer produto que não é número inteiro de x. sub.a e y é arredondado para baixo para o número inteiro mais próximo antes de o subtrair de xa.
Em formas de realização referidas, o polipéptido acima é selecionado a partir das proteínas estabelecidas nas SEQ ID NOS com número par 74, 76, 78, tal como a forma matura processada de uma proteína 2086. As proteínas 2086 de acordo com a reivindicação 1 podem ser lipidadas ou não lipidadas. ORF 2086 é expressável em E. coli com a sequência de sinal ORF 2086 nativa. Contudo, é desejável encontrar meios para melhorar a expressão de proteínas. De acordo com uma forma de realização da presente invenção, uma sequência líder produz uma forma lipidada da proteína. Por exemplo, o que se segue descreve a utilização da sequência de sinal da proteína P4 de Haemophilus influenzae não tipificável para aumentar a expressão. O processamento de lipoproteínas bacterianas começa com a síntese de um percursor ou prolipoproteína que contém uma sequência de sinal, que por sua vez contém um sítio de modificação/processamento de lipoproteína de consenso. Esta prolipoproteína inicialmente passa através do sistema comum See na membrana interna das bactérias Gram-negativas ou na membrana das bactérias Gram-positivas. Uma vez colocada na membrana pelo sistema Sec, a prolipoproteína é clivada pela peptidase de sinal II no sítio de consenso e o resíduo de cisteína N-terminal exposto é glicerado e acilado. Hayashi et al. 1990. Lipoproteins in bacteria. J. Bioenerg. Biomembr. Jun; 22(3) :451-71; Oudega et al. 1993. Escherichia coli SecB, SecA, and SecY proteins are required for expression and membrane insertion of the bacteriocin release protein, a small lipoprotein. J. Bacteriol. Mar; 175(5): 1543-7; Sankaran et al. 1995. Modification of bacterial lipoproteins. Methods Enzymol. 250:683-97.
Nas bactérias Gram-negativas, o transporte da proteína lipidada para a membrana externa é mediado por um sistema de transportador ABC único com especificidade membranária, dependendo de um sinal de classificação na posição 2 da lipoproteína. Yakushi et al. 2000. A new ABC transporter mediating the detachment of lipid modified proteins from membranes. Nat Cell Biol. Apr;2(4) :212-8. A fusão com lipoproteinas bacterianas e as suas sequências de sinal foi utilizada para exibir proteínas recombinantes na superfície de bactérias. Números de documentos de Patente U.S. 5.583.038 e 6.130.085. A troca de sequências de sinal de lipoproteinas pode aumentar a produção da lipoproteína. De et al. 2000. Purification and characterization of Streptococcus pneumoniae palmitoylated pneumococcal surface adhesin A expressed in Escherichia coli. Vaccine. Mar 6;18 (17) : 1811-21. A lipidação bacteriana de proteínas é conhecida por aumentar ou modificar a resposta imunológica a proteínas. Erdile et al. 1993. Role of attached lipid in immunogenicity of Borrelia burgdorferi OspA. Infect. Immun. Jan;61 (1) :81-90; Snapper et al. 1995. Bacterial lipoproteins may substitute for cytokines in the humoral immune response to T cell-independent type II antigens. J. Immunol. Dec 15;155(12):5582-9. Contudo, a expressão de lipoproteinas bacterianas pode ser complicada pela restritividade do processamento. Fleer et al. 1986. Effect of amino acid substitutions at the signal peptide cleavage site of the Escherichia coli major outer membrane lipoprotein. J. Biol. Chem. Feb 5; 2 61(4):1835-7,- Lunn et al. 1987. Effects of prolipoprotein signal peptide mutations on secretion of hybrid prolipo-beta-lactamase in Escherichia coli. J. Biol. Chem. Jun 15;262 (17) : 8318-24; Klein et al. 1988. Distinctive properties of signal sequences from bacterial lipoproteins. Protein Eng. Apr; 2(1):15-20. A expressão de lipoproteinas bacterianas também é complicada por outros problemas tais como toxicidade e baixos níveis de expressão. Gomez et al. 1994. Nucleotide The Bacillus subtilis lipoprotein LplA causes cell lysis when expressed in Escherichia coli. Microbiology. Aug;140 (Pt 8):1839-45,- Hansson et al. 1995. Expression of truncated and full-length forms of the Lyme disease Borrelia outer surface protein A in Escherichia coli. Protein Expr. Purif. Feb; 6(1): 15-24; Yakushi et al. 1997. Lethality of the covalent linkage between mislocalized major outer membrane lipoprotein and the peptidoglycan of Escherichia coli. J. Bacteriol. May; 179(9):2857-62. A bactéria Haemophilus influenzae não tipificável expressa uma lipoproteína designada P4 (também conhecida como proteína "e") . A forma recombinante da proteína P4 é altamente expressa em E. coli utilizando a sequência de sinal P4 nativa. Documento de Patente U.S. N.° 5.955.580. Quando a sequência de sinal de P4 nativa é substituída pela sequência de sinal de ORF 2086 nativa num vetor de expressão em E. coli, o nível de expressão de ORF2086 é aumentado.
Este conceito de utilizar a sequência de sinal de P4 heteróloga para aumentar a expressão é extensível a outras lipoproteínas bacterianas. Em particular, a análise de genomas bacterianos leva à identificação de muitas ORFs como sendo de possível interesse. A tentativa de expressar cada ORF com a sua sequência de sinal nativa numa célula hospedeira heteróloga, tal como E. coli, origina uma variedade de problemas inerentes aquando da utilização de uma variedade de sequências de sinal, incluindo de estabilidade, compatibilidade e assim por diante. Para minimizar estes problemas, a sequência de sinal de P4 é utilizada para expressar cada ORF de interesse. Conforme descrito anteriormente, a sequência de sinal de P4 melhora a expressão da ORF 2086 heteróloga. Um vetor de expressão é construído eliminando a sequência de sinal nativa da ORF de interesse, e ligando a sequência de sinal de P4 à ORF. Uma célula hospedeira adequada é então transformada, transfetada ou infetada com o vetor de expressão, e a expressão da ORF é aumentada em comparação com a expressão utilizando a sequência de sinal nativa da ORF. A forma não lipidada é produzida por uma proteína que não tem a sequência líder original ou por uma sequência líder que é substituída com uma porção da sequência que não especifica um sítio para a acilação de ácidos gordos numa célula hospedeira.
As diversas formas das proteínas 2086 desta divulgação são referidas no presente documento como proteína "2086", a não ser que especificamente indicado o contrário. "Polipéptido 2086" também se refere às proteínas 2086 bem como às porções imunogénicas ou equivalentes biológicos das mesmas conforme indicado acima, a menos que indicado em contrário. A proteína 2086 de N. meningitidis isolada e purificada, de comprimento completo tem uma massa molecular aparente de cerca de 28 a 35 kDa conforme medido num gel de SDS poliacrilamida (SDS-PAGE) de gradiente de 10% a 20%. Mais especificamente, esta proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até 30.000 daltons conforme medido por espectrometria de massa.
Preferivelmente, os polipéptidos 2086 e ácidos nucleicos que codificam tais polipéptidos são utilizados para prevenir e melhorar a infeção causada por N. meningitidis e/ou outras espécies.
Anticorpos
As proteínas da invenção, incluindo as sequências de aminoácidos de SEQ ID NOS :74, 76, 78 seus fragmentos, e análogos das mesmas, ou células que as expressam, também são utilizadas como imunogénios para produzir anticorpos imunoespecíficos para os polipéptidos da invenção. A invenção inclui anticorpos para polipéptidos imunoespecíficos e a utilização dos tais anticorpos para detetar a presença de N. meningitidis, proporcionar proteção passiva ou medir a quantidade ou concentração dos polipéptidos numa célula, um extrato de célula ou tecido, ou um fluido biológico.
Os anticorpos da invenção incluem anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais, anticorpos quiméricos, e anticorpos anti-idiotípicos. Os anticorpos policlonais são populações heterogéneas de moléculas de anticorpo derivadas dos soros de animais imunizados com um antigénio. Os anticorpos monoclonais são uma população substancialmente homogénea de anticorpos para antigénios específicos. Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos por métodos conhecidos para aqueles peritos na especialidade, por exemplo, Kohler e Milstein, 1975, Nature 256:495-497 e documento de Patente U.S. N° 4.376.110. Tais anticorpos podem ser de qualquer classe incluindo IgG, IgM, IgE, IgA, GILD e qualquer subclasse das mesmas.
Os anticorpos quiméricos são moléculas, diferentes porções das quais são derivadas a partir de diferentes espécies de animais, tais como aquelas que têm a região variável derivada de um anticorpo monoclonal murino e uma região constante de imunoglobulina humana. Os anticorpos quiméricos e métodos para a sua produção são conhecidos na técnica (Cabilly et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 81:3273-3277; Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 81:6851-6855; Boulianne et ai., 1984, Nature 312:643-646; Cabilly et al. , Pedido de Patente Europeia 125023 (publicado em 14 de Novembro, 1984); Taniguchi et al., Pedido de Patente Europeia 171496 (publicado em 19 de Fevereiro, 1985); Morrison et al., Pedido de Patente Europeia 173494 (publicado em 5 de Março, 1986); Neuberger et al., Pedido PCT WO 86/01533 (publicado em 13 de Março, 1986); Kudo et al., Pedido de Patente Europeia 184187 (publicado em 11 de Junho, 1986); Morrison et al., Pedido de Patente Europeia 173494 (publicado em 5 de Março, 1986); Sahagan et al. , 1986, J. Immunol. 137:10 66-1074; Robinson et al., PCT/US86/02269 (publicado em 7 de Maio, 1987); Liu et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 84:3439-3443; Sun et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 84:214-218; Better et al., 1988, Science 240:1041-1043).
Um anticorpo anti-idiotípico (anti-Id) é um anticorpo que reconhece determinantes únicos geralmente associados com o sitio de ligação a antigénio de um anticorpo. Um anticorpo anti-Id é preparado através da imunização de um animal da mesma espécie e tipo genético (por exemplo, estirpe de ratinho) como a fonte do anticorpo monoclonal com o anticorpo monoclonal para o qual um anti-Id está a ser preparado. O animal imunizado irá reconhecer e responder aos determinantes idiotípicos do anticorpo imunizante produzindo um anticorpo para estes determinantes isotipicos (o anticorpo anti-Id). Consequentemente, os anticorpos monoclonais gerados contra os polipéptidos da presente invenção podem ser utilizados para induzir anticorpos anti-Id em animais adequados. Células do baço a partir dos tais ratinhos imunizados podem ser utilizadas para produzir hibridomas anti-Id que secretam anticorpos monoclonais anti-id. Além disso, os anticorpos anti-id podem ser acoplados com uma proteína transportadora tal como hemocianina de lapa californiana (KLH) e utilizados para imunizar ratinhos BALB/c adicionais. Soros a partir destes ratinhos irão conter anticorpos anti-anti-Id que têm as propriedades de ligação do mAb final específico para um epítopo R-PTPase. Os anticorpos anti-Id têm assim os seus epítopos idiotípicos, ou "idiotipos" estruturalmente semelhantes com o epítopo a ser avaliado, como polipéptidos de Streptococcus pyogenes. 0 termo "anticorpo" também se destina a incluir tanto moléculas intactas como fragmentos tais como Fab, que são capazes de se ligar a antigénios. Os fragmentos Fab não têm o fragmento Fc do anticorpo intacto, são eliminados da circulação mais rapidamente, e podem ter menos ligação tecidual não específica do que um anticorpo intacto (Wahl et ai., 1983, J. Nucl. Med. 24:316-325). Será apreciado que Fab e outros fragmentos dos anticorpos úteis na presente invenção podem ser utilizados para a deteção e quantificação de polipéptidos de N. meningitidis de acordo com os métodos para moléculas de anticorpo intactas.
Os anticorpos desta invenção, tais como anticorpos anti-idiotípicos ("anti-Id"), podem ser empregues num método para o tratamento ou prevenção de infeção por Neisseria em hospedeiros mamíferos, que compreende a administração de um quantidade imunologicamente eficaz de anticorpo, específico para um polipéptido conforme descrito acima. 0 anticorpo anti-Id também pode ser utilizado como um "imunogénio" para induzir uma resposta imunitária ainda noutro animal, produzindo um chamado anticorpo anti-anti-Id. 0 anti-anti-Id pode ser epitopicamente idêntico ao mAb original, que induziu o anti-Id. Assim, utilizando anticorpos para os determinantes idiotípicos de um mAb, é possível identificar outros clones que expressam anticorpos de especificidade idêntica.
Os anticorpos são utilizados numa variedade de formas, por exemplo, para confirmar que uma proteína é expressa, ou para confirmar onde uma proteína é expressa. Anticorpo marcado (por exemplo, mareagem fluorescente para FACS) pode ser incubado com bactérias intactas e a presença do marcador na superfície bacteriana confirma a localização da proteína, por exemplo.
Os anticorpos gerados contra os polipéptidos da invenção podem ser obtidos através da administração dos polipéptidos ou fragmentos, análogos, ou células que carregam os epítopos a um animal utilizando protocolos de rotina. Para a preparação de anticorpos monoclonais, qualquer técnica que proporcione anticorpos produzidos por culturas de linhas celulares contínuas é utilizada. Polinucleótidos
Tal como as proteínas da presente invenção, um polinucleótido da presente invenção pode compreender uma sequência de ácidos nucleicos que é idêntica a qualquer sequência de referência das SEQ ID NOS com número ímpar: 73, 75, 77, ou seja ser 100% idêntica, ou pode incluir até um número de alterações de nucleótidos como comparada com a sequência de referência. Tais alterações são selecionadas a partir do grupo que consiste em pelo menos uma deleção, substituição, incluindo transição ou transversão, ou inserção de nucleótidos, e em que as ditas alterações podem ocorrer nas posições terminais 5' ou 3' da sequência de nucleótidos de referência ou em qualquer lugar entre essas posições terminais, intercaladas tanto individualmente entre a sequência de nucleótidos de referência ou num ou mais grupos contíguos dentro da sequência de referência. O número total de alterações de nucleótidos é determinado multiplicando o número total de nucleótidos em qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar: 73, 75, 77 pela percentagem numérica da respetiva identidade percentual (dividida por 100) e subtraindo esse produto do dito número total de nucleótidos na dita sequência.
Por meio de exemplo, sem pretender estar limitado ao mesmo, um polinucleótido de N. meningitidis isolado que compreende uma sequência de polinucleótidos que tem pelo menos 7 0% de identidade com qualquer das sequências de ácidos nucleicos de SEQ ID NOS: 1-253; uma variante degenerada das mesmas ou fragmento das mesmas, em que a sequência de polinucleótidos pode incluir até nn alterações de ácidos nucleicos sobre a região total de polinucleótidos da sequência de ácidos nucleicos de SEQ ID NOS: 1-253, em que nn é o número máximo de alterações e é calculado pela fórmula: nn = x^-(x«*y), na qual xn é o número total de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NOS :1-253 e y tem um valor de 0,70, em que qualquer produto que não é número inteiro de xn e y é arredondado para baixo para o número inteiro mais próximo antes de o subtrair o tal produto de xn. Claro que, y também pode ter um valor de 0,80 para 80%, 0,85 para 85%, 0,90 para 90%, 0,95 para 95%, etc. Alterações de uma sequência de polinucleótidos que codifica os polipéptidos que compreendem as sequências de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOS :2-252 pode criar mutações, sem sentido, de falso sentido ou por deslocação do quadro de leitura na sequência de codificação alterando assim o polipéptido codificado pelo polinucleótido seguindo tais alterações.
Determinadas formas de realização da presente invenção referem-se a polinucleótidos (referidos no presente documento como os "polinucleótidos 2086" ou "polinucleótidos ORF2086") que codificam as proteínas 2086. Em formas de realização preferidas, um polinucleótido isolado da presente invenção é um polinucleótido que compreende uma sequência de nucleótidos que tem pelo menos cerca de 95% de identidade com uma sequência de nucleótidos escolhida a partir de uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 73, 75, 77 uma variante degenerada do mesmo, ou um fragmento do mesmo. Conforme definido no presente documento, uma "variante degenerada" é definida como um polinucleótido que difere da sequência de nucleótidos mostrada nas SEQ ID NOS com número impar: 73, 75, 77 (e fragmentos das mesmas) devido à degeneração do código genético, mas que ainda codifica a mesma proteína 2086 (isto é, as SEQ ID NOS com número par: 74, 76, 78) como aquela codificada pela sequência de nucleótidos mostrada nas SEQ ID NOS com número ímpar: 73, 75, 77.
Noutras formas de realização, o polinucleótido é um complemento para uma sequência de nucleótidos escolhida a partir de uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 73, 75, 77 uma variante degenerada do mesmo, ou um fragmento do mesmo. Ainda noutras formas de realização, o polinucleótido é seleccionado a partir do grupo que consiste em ADN, ADN cromossómico, ADNc e ARN e pode compreender adicionalmente nucleótidos heterólogos.
Será apreciado que os polinucleótidos 2086 podem ser obtidos a patir de fontes naturais, sintéticas ou semi-sintéticas; além disso, a sequência de nucleótidos pode ser uma sequência de ocorrência natural, ou pode estar relacionada por mutação, incluindo substituições de bases múltiplas ou únicas, deleções, inserções e inversões, para uma tal sequência de ocorrência natural, sempre desde que a molécula de ácido nucleico que compreende uma tal sequência seja capaz de ser expressa como um polipéptido 2086 imunogénico conforme descrito acima. A molécula de ácido nucleico pode ser ARN, ADN, de cadeia simples ou cadeia dupla, na forma circular fechada covalentemente ou linear. A sequência de nucleótidos pode ter sequências de controlo de expressão posicionadas de forma adjacente a ela, tais sequências de controlo normalmente sendo derivadas a partir de uma fonte heteróloga. Geralmente, a expressão recombinante da sequência de ácidos nucleicos desta invenção irá utilizar uma sequência de codão de terminação, tal como TAA, no final da sequência de ácidos nucleicos.
Também são descritos na presente invenção polinucleótidos capazes de hibridar sob condições de restringência reduzida, mais preferivelmente condições de restringência, e ainda mais preferivelmente condições de restringência elevada, com polinucleótidos descritos no presente documento. Exemplos de condições de restringência são mostrados no Quadro de Condições de Restringência abaixo: condições de restringência elevada são aquelas que são pelo menos tão restringentes como, por exemplo, as condições A-F; condições de restringência são pelo menos tão restringentes como, por exemplo, as condições G-L; e condições de restringência reduzida são pelo menos tão restringentes como, por exemplo, as condições M-R.
Exemplos adicionais de condições de restringência para a hibridação de polinucleótidos são proporcionados em Sambrook, J., E.F. Fritsch, e T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nova Iorgue, capítulos 9 e 11, e
Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F.M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., secções 2.10 e 6.3- 6.4.
Também são descritos no presente documento polinucleótidos que são completamente complementares a estes polinucleótidos e também proporciona sequências anti-sense. As sequências anti-sense da invenção, também referidas como oligonucleótidos anti-sense, incluem ambas sequências geradas internamente e administradas externamente que bloqueiam a expressão de polinucleótidos que codificam os polipéptidos da invenção. As sequências anti-sense da invenção compreendem, por exemplo, cerca de 15-20 pares de bases. As sequências anti-sense podem ser desenhadas, por exemplo, para inibir a transcrição, prevenindo a ligação de promotor a uma sequência não traduzida a montante ou prevenindo a tradução de um transcrito que codifica um polipéptido da invenção impedindo que o ribossoma se ligue.
Os polinucleótidos da invenção são preparados de muitas formas (por exemplo, por síntese química, a partir de bibliotecas de ADN, a partir do próprio organismo) e podem assumir várias formas (por exemplo, cadeia simples, cadeia dupla, vetores, sondas, iniciadores). O termo "polinucleótido" inclui AND e ARN, e também os seus análogos, tal como aqueles que contêm cadeias principais modificadas.
Proteínas de Fusão
Também são descritas no presente documento proteínas de fusão. Uma "proteína de fusão" refere-se a uma proteína codificada por dois, normalmente não relacionados, genes ou segmentos fundidos da mesma. Por exemplo, as proteínas de fusão que compreendem várias porções de região constante de moléculas de imunoglobulinas juntamente com outra proteína ou parte imunogénica da mesma. Em muitos casos, empregar uma região Fc de imunoglobulina como uma parte de uma proteína de fusão é vantajoso para utilização em terapêutica e diagnóstico resultando em, por exemplo, propriedades farmacocinéticas melhoradas (veja-se, por exemplo, o documento EP 0 232 262 Al). Por outro lado, para algumas utilizações seria desejável ser capaz de eliminar a parte Fc depois que a proteína de fusão tenha sido expressa, detetada e purificada. Os polinucleótidos 2086 da invenção são utilizados para a produção recombinante de polipéptidos na presente invenção, o polinucleótido pode incluir a sequência de codificação para o polipéptido maturo, isoladamente, ou outra sequência de codificação para o polipéptido maturo em fase de leitura com outras sequências de codificação, tal como aquelas que codificam uma sequência de secreção ou líder, uma sequência de pré-, ou pró- ou prepro- proteína ou outras porções de péptidos de fusão. Por exemplo, uma sequência marcadora que facilite a purificação de um polipéptido 2086 ou polipéptido fundido pode ser codificada (veja-se Gentz et al. , 1989). Assim, contemplada numa implementação da presente invenção, está a preparação de polinucleótidos que codificam polipéptidos de fusão que permitam a purificação por marcador His de produtos de expressão. O polinucleótido também pode conter sequências 5' e 3' não codificadoras, tais como sequências transcritas, não traduzidas, sinais de splicing e poliadenilação. Um tal polipéptido fundido pode ser produzido por uma célula hospedeira transformada/transfetada ou infetada ou infetada com um veículo de clonagem de ADN recombinante conforme descrito abaixo e pode ser subsequentemente isolado a partir da célula hospedeira para proporcionar o polipéptido fundido substancialmente livre de outras proteínas da célula hospedeira.
Composições Imunogénicas
Um aspeto da presente invenção proporciona composições imunogénicas que compreendem pelo menos uma proteína 2086 tendo identidade de sequência maior do que 90% com a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78, desde que a dita proteína não seja a SEQ ID NO: 1, 3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ou 22 do documento W003/020756, ou um ácido nucleico que codifica as ditas proteínas. As anteriores têm a capacidade para (1) elicitar anticorpos bacterianos para múltiplas estirpes; (2) reagir com a superfície de múltiplas estirpes; (3) conferir proteção passiva contra um desafio direto; e/ou (4) prevenir a colonização. A formulação de tais composições imunogénicas é bem conhecida para peritos neste campo. As composições imunogénicas da invenção incluem preferivelmente um veículos farmaceuticamente aceitável. Veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem quaisquer e todos os solventes convencionais, meios de dispersão, cargas, veículos sólidos, soluções aquosas, revestimentos, agentes antifúngicos e antibacterianos, agentes de retardamento de absorção e isotónicos, e semelhantes. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, um ou mais de água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato, dextrose, glicerol, etanol e semelhantes, bem como combinações das mesmas. Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem compreender adicionalmente pequenas quantidades de substâncias auxiliares tais como agentes emulsificantes ou humectantes, conservantes ou tampões, que melhoram o prazo de validade ou eficácia do anticorpo. A preparação e utilização de veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidas na técnica. Excepto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, a utilização do mesmo nas composições imunogénicas da presente invenção é contemplada.
Tais composições imunogénicas podem ser administradas por via parentérica, por exemplo, através de injeção, seja subcutânea ou intramuscular, bem como por via oral ou intranasal. Métodos para a imunização intramuscular são descritos por Wolff et al. e por Sedegah et al. Outros modos de administração empregam formulações orais, formulações pulmonares, supositórios, e aplicações transdérmicas, por exemplo, sem limitação. Formulações orais, por exemplo, incluem os excipientes normalmente empregues como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, e semelhantes, sem limitação.
As composições imunogénicas da invenção podem incluir um ou mais adjuvantes, incluindo, mas não limitado a hidróxido de aluminio; fosfato de aluminio; STIMULON™ QS-21 (Aquila Biopharmaceuticals, Inc., Framingham, MA); MPL™ (monofosforil lipido A 3-0-desacetilado; Corixa, Hamilton, MT), 529 (um composto de amino alquil fosfato de glucosamina, Corixa, Hamilton, MT) , IL-12 (Genetics
Institute, Cambridge, MA); GM-CSF (Immunex Corp., Seattle, Washington); N-acetil-muramil-L-teronil-D-isoglutamina (thr-MDP); N-acetil-nor-muramil-L-alanil-D-isoglutamina (CGP 11637, referido como nor-MDP); N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2-(1'-2'-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi-etilamina) (CGP 19835A, referido como MTP-PE); e toxina da cólera. Outros que podem ser utilizados são derivados não tóxicos da toxina da cólera, incluindo a sua subunidade A, e ou conjugados ou fusões geneticamente manipuladas do polipéptido de N. meningitidis com a toxina da cólera ou a sua subunidade B ("CTB"), procoleragenoide, polissacarídeos fúngicos, incluindo esquizofilano, dipéptido de muramilo, derivados do dipéptido de muramilo ("MDP"), ésteres de forbol, a toxina termolábil de E. coli, polímeros em bloco ou saponinas.
Em determinadas formas de realização preferidas, as proteínas desta invenção são utilizadas numa composição imunogénica para administração oral que inclui um adjuvante de mucosas e utilizadas para o tratamento ou prevenção de infeção por N. meningitidis num hospedeiro humano. 0 adjuvante de mucosas pode ser uma toxina da cólera; no entanto, preferivelmente, os adjuvantes de mucosas além da toxina da cólera, que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem derivados não tóxicos de uma holotoxina de cólera, em que a subunidade A é mutagenizada, toxina da cólera quimicamente modificada, ou proteínas relacionadas produzidas por modificação da sequência de aminoácidos da toxina da cólera. Para uma toxina da cólera específica que podem ser particularmente útil na preparação de composições imunogénicas desta invenção, veja-se a holotoxina mutante da cólera E29H, conforme divulgada no Pedido Internacional Publicado WO 00/18434, que é aqui incorporada no presente documento como referência na sua totalidade. Estas podem ser adicionadas a, ou conjugadas com, os polipéptidos desta invenção. As mesmas técnicas podem ser aplicadas a outras moléculas com propriedades de adjuvante de mucosas ou de distribuição tal como a toxina termolábil (LT) da Escherichia coli. Outros compostos com atividade de adjuvante de mucosas ou de distribuição podem ser utilizados tais como bílis, policatiões tais como DEAE-dextrano e poliomitina; detergentes tais como dodecil benzeno sulfato de sódio; materiais conjugados com lípidos; antibióticos tais como estreptomicina; vitamina A; e outros compostos que alteram a integridade funcional ou estrutural das superfícies das mucosas. Outros compostos mucosamente ativo incluem derivados de estruturas microbianas tais como MDP; acridina e cimetidina. STIMULON™ QS-21, MPL, e IL-12, conforme descrito anteriormente, também podem ser utilizados.
As composições imunogénicas desta invenção podem ser administradas sob a forma de ISCOMS (complexos imunoestimulantes), ISCOMS que contêm CTB, liposomas ou encapsulados em compostos tais como acrilatos ou poli(DL-láctido-co-glicósido) para formar microesferas de um tamanho adequado para adsorção. As proteínas desta invenção também podem ser incorporadas em emulsões oleosas. Antigénios Múltiplos
Os agentes imunogénicos, incluindo proteínas, polinucleótidos e equivalentes da presente invenção podem ser administrados como o único imunogénio ativo numa composição imunogénica, ou alternativamente, a composição pode incluir outros imunogénios ativos, incluindo outros polipéptidos imunogénicos de Neisseria sp., ou proteínas imunologicamente ativas de um ou mais outros agentes patogénicos microbianos (por exemplo, vírus, prião, bactéria, ou fungo, sem limitação) ou polissacarídeo capsular. As composições podem compreender uma ou mais proteínas, fragmentos ou compostos farmacêuticos desejados, conforme desejado para uma dada indicação. Da mesma forma, as composições desta invenção que empregam um ou mais ácidos nucleicos na composição imunogénica também podem incluir ácidos nucleicos que codificam o mesmo grupo diverso de proteínas, conforme indicado acima.
Qualquer multi-antigénio ou composição imunogénica multivalente é contemplada pela presente invenção. Por exemplo, as composições de acordo com as reivindicações podem compreender combinações de duas ou mais proteínas 2086, uma combinação de proteína 2086 com uma ou mais proteínas Por A, uma combinação de proteína 2086 com polissacarídeos de meningococos do serogrupo A, C, Y e W135 e/ou conjugados de polissacarídeos, uma combinação de proteína 2086 com combinações de meningococos e pneumococos, ou uma combinação de qualquer dos anteriores numa forma adequada para administração mucosa. Peritos na especialidade seriam prontamente capazes de formular tais multi-antigénios ou composições imunológicas multivalentes. A presente invenção também contempla regimes de multi-imunização em que qualquer composição útil contra um agente patogénico pode ser combinada dentro ou com as composições da presente invenção. Por exemplo, sem limitação, um paciente pode ser administrado com a composição imunogénica da presente invenção e outra composição imunogénica para imunizar contra S. Pneumoniae, como parte de um regime de multi-imunização. Peritos na especialidade seriam prontamente capazes de selecionar composições imunogénicas para utilização em conjunto com as composições imunogénicas da presente invenção para os propósitos de desenvolver e implementar regimes de multi-imunização.
Formas de realização especificas desta invenção referem-se à utilização de um ou mais polipéptidos desta invenção, ou ácidos nucleicos que codificam os mesmos, numa composição ou como parte de um regime de tratamento para a prevenção e melhoria de infeção por S. pneumonaie. Os polipéptidos 2086 ou polinucleótidos 2086 podem ser combinados com qualquer composição imunogénica para utilização contra infeção por S. pneumonaie. Os polipéptidos 2086 ou polinucleótidos 2086 também podem ser combinados com qualquer outra vacina meningocócica baseada em proteínas ou polissacarídeos.
Os polipéptidos 2086, fragmentos e equivalentes podem ser utilizados como parte de uma composição imunogénica conjugada; em que uma ou mais proteínas ou polipéptidos são conjugados com um transportador de forma a gerar uma composição que tem propriedades imunogénicas contra vários serotipos e/ou contra várias doenças. Alternativamente, um dos polipéptidos 2086 pode ser utilizado como uma proteína transportadora para outros polipéptidos imunogénicos. A presente invenção também se refere a um método para induzir respostas imunitárias num mamífero, que compreende a etapa de proporcionar ao dito mamífero uma composição imunogénica desta invenção. A composição imunogénica é uma composição que é antigénica no animal ou ser humano tratado de forma que a quantidade imunologicamente eficaz do(s) polipéptido(s) contido(s) na tal composição ocasiona a resposta imunitária desejada contra infeção por N. meningitidis. Formas de realização preferidas referem-se a um método para o tratamento, incluindo melhoria, ou prevenção de infeção por N. meningitidis num ser humano que compreende a administração a um ser humano de uma quantidade imunologicamente eficaz da composição. A frase "quantidade imunologicamente eficaz", conforme utilizada no presente documento, refere-se à administração daquela quantidade a um hospedeiro mamífero (preferivelmente humano), seja numa dose única ou como parte de uma série de doses, suficientes para pelo menos, fazer com que o sistema imunitário do indivíduo tratado gere uma resposta que reduz o impacto clínico da infeção bacteriana. Isto pode variar de uma diminuição mínima da carga bacteriana até à prevenção da infeção. Idealmente, o indivíduo tratado não exibirá as manifestações clínicas mais sérias da infeção bacteriana. A quantidade de dosagem pode variar dependendo de condições específicas do indivíduo. Esta quantidade pode ser determinada em ensaios de rotina ou, de outra forma, através de meios conhecidos para aqueles peritos na especialidade.
Outro aspeto específico da presente invenção refere-se à utilização, como a composição imunogénica, de um vetor ou plasmídeo que expressa uma proteína desta invenção, ou uma porções imunogénicas da mesma. Consequentemente, num aspeto adicional esta invenção proporciona um método para induzir uma resposta imunitária num mamífero, que compreende fornecer a um mamífero um vetor ou plasmídeo que expressa pelo menos um polipéptido 2086 isolado. A proteína da presente invenção pode ser administrada ao mamífero utilizando um vetor vivo, em particular utilizando bactérias, vírus recombinantes vivos ou outros agentes vivos, que contêm o material genético necessário para a expressão do polipéptido ou porção imunogénica como um polipéptido estranho.
Vetores Virais e Não Virais
Vetores preferidos, particularmente para ensaios celulares in vitro e in vivo, são vetores virais, tais como lentivirus, retrovirus, virus herpes, adenovirus, virus adeno-associados, virus vacinia, baculovirus, e outros virus recombinantes com tropismo celular desejável. Assim, um ácido nucleico que codifica uma proteína 2086 ou fragmento imunogénico da mesma pode ser introduzido in vivo, ex vivo, ou in vitro utilizando um vetor virai ou através da introdução direta de ADN. A expressão em tecidos alvo pode ser efetuada por direcionamento do vetor transgénico a células específicas, tal como com um vetor virai ou um ligando recetor, ou utilizando um promotor específico de tecidos, ou ambos. A administração de genes direcionados é descrita na Publicação PCT N° WO 95/28494.
Vetores virais utilizados habitualmente para direcionamento in vivo ou ex vivo e procedimentos terapêuticos são vetores baseados em ADN e vetores retrovirais. Métodos para construir e utilizar vetores virais são conhecidos na técnica (por exemplo, Miller e Rosman, BioTechniques, 1992, 7:980-990). Preferivelmente, os vetores virais são defeituosos para replicação, ou seja, não são capazes de se replicar de forma autónoma na célula alvo. Preferivelmente, o vírus defeituoso para replicação é um vírus mínimo, isto é, ele retém apenas as sequências do seu genoma que são necessárias para encapsular o genoma para produzir partículas virais.
Os vetores virais de ADN incluem um vírus de ADN atenuado ou defeituoso, tal como, mas não limitado ao vírus de herpes simplex (HSV) , vírus do papiloma, vírus Epstein Barr (EBV), adenovirus, vírus adeno-associados (AAV) e semelhantes. Vírus defeituosos, que totalmente ou quase totalmente não possuem genes virais, são preferidos. 0 vírus defeituoso não é infectante após introdução numa célula. A utilização de vetores virais defeituosos permite a administração às células numa área específica, localizada, sem a preocupação de que o vetor possa infetar outras células. Assim, um tecido específico pode ser especificamente direcionado. Exemplos de vetores particulares incluem, mas não estão limitados a, um vetor de herpes vírus 1 (HSVl) defeituoso (Kaplitt et ai., Molec. Cell. Neurosci., 1991, 2:320-330), vetor de herpes vírus defeituoso não possuindo um gene de glicoproteína L, ou outros vetores de herpes vírus defeituosos (N°s de Publicação PCT WO 94/21807 e WO 92/05263); um vetor de adenovirus atenuado, tal como o vetor descrito por Stratford-Perricaudet et al. (J. Clin. Invest., 1992, 90:626-630; veja-se também La Salle et al. , Science, 1993, 259:988-990); e um vetor de vírus adeno-associado defeituoso (Samulski et al., J. Virol., 1987, 61:3096-3101; Samulski et al., J. Virol., 1989, 63:3822-3828; Lebkowski et al., Mol. Cell. Biol., 1988, 8:3988-3996). Várias empresas produzem vetores virais comercialmente, incluindo, mas não limitado a, Avigen, Inc. (Alameda, CA; vetores de AAV), Cell Genesys (Foster City, CA; vetores retrovirais, adenovirais, de AAV, e vetores lentivirais), Clontech (vetores retrovirais e baculovirais), Genovo, Inc. (Sharon Hill, PA; vetores adenovirais e de AAV), Genvec (vetores adenovirais), IntroGene (Leiden, Holanda; vetores adenovirais), Molecular Medicine (vetores retrovirais, adenovirais, de AAV, e virais de herpes), Norgen (vetores adenovirais), Oxford BioMedica (Oxford, Reino Unido; vetores lentivirais), e Transgene (Estrasburgo, França; vetores adenovirais, de vacínia, retrovirais, e lentivirais).
Vetores de adenovirus. Os adenovirus são vírus de ADN eucarióticos que podem ser modificados para entregar de forma eficiente um ácido nucleico desta invenção a uma variedade de tipos celulares. Existem vários serotipos de adenovirus. Destes serotipos, é dada preferência, dentro do âmbito da presente invenção, à utilização de adenovirus humanos de tipo 2 ou tipo 5 (Ad 2 ou Ad 5) ou adenovirus de origem animal (veja-se a Publicação PCT N° WO 94/26914). Aqueles adenovirus de origem animal que podem ser utilizados dentro do âmbito da presente invenção incluem adenovirus de origem canina, bovina, murina (exemplo: Mavl, Beard et al., Virology, 1990, 75-81), ovina, porcina, aviária, e simia (exemplo: SAV) . Preferivelmente, o adenovirus de origem animal é um adenovirus canino, mais preferivelmente um adenovirus CAV2 (por exemplo, estirpe Manhattan ou A26/61, ATCC VR-800, por exemplo) . Vários adenovirus e vetores de adenovirus mínimos defeituosos para replicação foram descritos (N°s de Publicação PCT WO 94/26914, WO 95/02697, WO 94/28938, WO 94/28152, WO 94/12649, WO 95/02697, WO 96/22378). Os adenovirus recombinantes defeituosos para replicação de acordo com a invenção podem ser preparados através de qualquer técnica conhecida para o perito na especidalidade (Levrero et al., Gene, 1991, 101:195; Publicação Europeia N° EP 185 573; Graham, EMBO J., 1984, 3:2917; Graham et al., J. Gen. Virol., 1977, 36:59). Adenovirus recombinantes são recuperados e purificados utilizando técnicas padrão de biologia molecular, que são bem conhecidas para os peritos na especialidade.
Virus adeno-associados. Os vírus adeno-associados (AAV) são vírus de ADN de tamanho relativamente pequeno que se podem integrar, de uma forma estável e sítio-específica, no genoma das células que infetam. Eles são capazes de infetar um amplo espectro de células sem induzir quaisquer efeitos no crescimento, morfologia ou diferenciação celular, e não parecem estar envolvidos em patrologias humanas. O genoma de AAV foi clonado, sequenciado e caracterizado. A utilização de vetores derivados a partir dos AAVs para transferência de genes in vitro e in vivo foi descrita (veja-se, N°s de Publicação PCT WO 91/18088 e WO 93/09239; números de documentos de Patente U.S. 4.797.368 e 5.139.941; Publicação Europeia N° EP 488 528) . Os AAVs recombinantes defeituosos para replicação de acordo com a invenção podem ser preparados por cotransfeção de um plasmideo contendo a sequência de ácidos nucleicos de interesse flanqueada por duas regiões de repetição terminal invertida (ITR), e um plasmideo carregando os genes de encapsidação de AAV (genes rep e cap), numa linha celular que está infetada com um virus ajudante humano (por exemplo um adenovirus) . Os recombinantes de AAV que são produzidos são depois purificados por técnicas padrão.
Vetores retrovirais. Noutra implementação da presente invenção, o ácido nucleico pode ser introduzido num vetor retroviral, por exemplo, conforme descrito no documento de Patente US N° 5.399.346; Mann et al., Cell, 1983, 33:153; números de documentos de Patente U.S. 4.650.764 e 4.980.289; Markowitz et al., J. Virol., 1988, 62:1120; documento de Patente U.S. N° 5.124.263; N°s de Publicação Europeia EP 453 242 e EP178 220; Bernstein et al. , Genet. Eng.,1985, 7:235; McCormick, BioTechnology, 1985, 3:689; Publicação PCT N° WO 95/07358; e Kuo et al. , Blood, 1993, 82:845. Os retrovirus são virus integrantes que infetam células em divisão. O genoma do retrovirus inclui duas LTRs, uma sequência de encapsidação e três regiões de codificação (gag pol e env) . Em vetores retrovirais recombinantes, os genes gag, pol e env são geralmente eliminados, em todo ou em parte, e substituídos com uma sequência de ácidos nucleicos heteróloga de interesse. Estes vetores podem ser construídos a partir de diferentes tipos de retrovirus, tais como, VIH, MoMuLV ("vírus da leucemia murina de Moloney" MSV ("vírus do sarcoma murino de Moloney"), HaSV ("vírus do sarcoma de Harvey"); SNV ("vírus da necrose do baço"); RSV ("vírus do sarcoma de Rous") e vírus de Friend. Linhas celulares de empacotamento adequadas foram descritas na técnica anterior, em particular a linha celular PA37 (documento de Patente U.S. N° 4.861.719); a linha celular PsiCRIP (Publicação PCT N° WO 90/02806) e a linha celular GP+envAm-12 (Publicação PCT N° WO 89/07150). Adicionalmente, os vetores retrovirais de recombinação podem conter modificações dentro das LTRs para suprimir a atividade transcricional bem como sequências de encapsidação extensivas que podem incluir uma parte do gene gag (Bender et ai., J. Virol., 1987, 61:1639). Vetores retrovirais recombinantes são purificados através de técnicas padrão conhecidas para aqueles peritos na especialidade.
Os vetores retrovirais podem ser construídos para funcionar como partículas infeciosas ou para passarem por um único ciclo de transfeção. No primeiro caso, o vírus é modificado para reter todos os seus genes exceto aqueles responsáveis por propriedades de transformação oncogénica, e para expressar o gene heterólogo. Vetores virais não infeciosos são manipulados para destruir o sinal de empacotamento virai, mas retêm os genes estruturais necessários para empacotar o vírus co-introduzido manipulado para conter o gene heterólogo e os sinais de empacotamento. Assim, as partículas virais que são produzidas não são capazes de produzir vírus adicionais.
Os vetores de retrovirus também podem ser introduzidos por vírus de ADN, que permite um ciclo de replicação retroviral e amplifica a eficiência de transfeção (vejam-se os N°s de Publicação PCT WO 95/22617, WO 95/26411, WO 96/39036 e WO 97/19182.
Vetores lentivirais. Noutra implementação da presente invenção, os vetores lentivirais podem ser utilizados como agentes para a entrega direta e expressão sustentada de um transgene em vários tipos de tecidos, incluindo o cérebro, a retina, o músculo, o fígado e o sangue. Os vetores podem transduzir eficientemente células em divisão e em não divisão nestes tecidos, e efetuar uma expressão a longo prazo do gene de interesse. Para uma revisão, veja-se, Naldini, Curr. Opin. Biotechnol., 1998, 9:457-63; veja-se também Zufferey, et ai., J. Virol., 1998, 72:9873-80). As linhas celulares de empacotamento de lentivírus estão disponíveis e são geralmente conhecidas na técnica. Elas facilitam a produção de vetores de lentivírus de título elevado para terapêutica genética. Um exemplo é uma linha celular de empacotamento de lentivírus pseudotipada VSV-G induzível por tetraciclina que pode gerar partículas virais em títulos maiores do que 106 Ul/ml durante pelo menos 3 a 4 dias (Kafri, et al., J. Virol., 1999, 73: 576-584). O vetor produzido pela linha celular induzível pode ser concentrado conforme necessário para transduzir eficientemente células em não divisão in vitro e in vivo.
Vetores não virais. Noutra implementação da presente invenção, o vetor pode ser introduzido in vivo por lipofeção, como ADN nu, ou com outros agentes facilitadores da transfeção (péptidos, polímeros, etc.). Lípidos catiónicos sintéticos podem ser utilizados para preparar lipossomas para transfeção in vivo de um gene que codifica um marcador (Feigner, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A., 1987, 84:7413-7417; Feigner e Ringold, Science, 1989, 337:387-388; veja-se Mackey, et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A., 1988, 85:8027-8031; Ulmer et al., Science, 1993, 259:1745-1748). Compostos e composições lipídicas úteis para transferência de ácidos nucleicos são descritos nos N°s de Publicação de Patente PCT WO 95/18863 e WO 96/17823, e no documento de Patente U.S. N° 5.459.127. Os lípidos podem ser acoplados quimicamente com outras moléculas para o propósito de direcionamento (veja-se Mackey, et al., supra). Péptidos direcionados, por exemplo, hormonas ou neurotransmissores, e proteínas tais como anticorpos, ou moléculas não peptidicas poderiam ser acopladas a lipossomas quimicamente.
Outras moléculas são também úteis para facilitar a transfeção de um ácido nucleico in vivo, tal como um oligopéptido catiónico (por exemplo, Publicação de Patente PCT N° WO 95/21931), péptidos derivados a partir de proteínas de ligação a ADN (por exemplo, Publicação de Patente PCT N° WO 96/25508), ou um polímero catiónico (por exemplo, Publicação de Patente PCT N° WO 95/21931).
Também é possível introduzir o vetor in vivo como um plasmideo de ADN nu. Vetores de ADN nu para propósitos vacinais ou terapêutica genética podem ser introduzidos nas células hospedeiras desejadas através de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, eletroporação, microinjeção, fusão celular, DEAE dextrano, precipitação com fosfato de cálcio, utilizaçã de biobalistica, ou utilização de um transportador de vetor de ADN (por exemplo, Wu et al., J. Biol. Chem., 1992, 267:963-967; Wu e Wu, J. Biol. Chem., 1988, 263:14621-14624; Pedido de Patente Canadiana N° 2.012.311; Williams et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 1991, 88:2726-2730). Abordagens de entrega de ADN mediada por recetores também podem ser utilizadas (Curiel et al., Hum. Gene Ther., 1992, 3:147-154; Wu e Wu, J. Biol. Chem., 1987, 262:4429-4432). Números de documento de Patente U.S. 5.580.859 e 5.589.466 divulgam a entrega de sequências de ADN exógenas, livres de agentes facilitadores da transfeção, num mamífero. Recentemente, uma técnica de transferência de ADN in vivo de alta eficiência, de voltagem relativamente baixa, designada eletrotransf erência, foi descrita (Mir et al., C.P. Acad. Sei. 1988, 321:893; N°s de Publicação PCT WO 99/01157; WO 99/01158; WO 99/01175). Consequentemente, formas de realização adicionais da presente invenção referem-se a um método de induzir uma resposta imunitária num ser humano que compreende administrar ao dito ser humano uma quantidade de uma molécula de ADN que codifica um polipéptido 2086 desta invenção, opcionalmente com um agente facilitador da transfeção, onde o dito polipéptido, quando expresso, retém imunogenicidade e, quando incorporado numa composição imunogénica e administrado a um ser humano, proporciona proteção sem induzir doença agravada após infeção subsequente do ser humano com o agente patogénico de Neisseria sp., tal N. meningitidis. Agentes facilitadores de transfeção são conhecidos na técnica e incluem bupivacaína, e outros anestésicos locais (para exemplos veja-se o documento de Patente U.S. N° 5.739.118) e poliaminas catiónicas (conforme publicado no Pedido de Patente Internacional WO 96/10038). A presente invenção também se refere a um anticorpo, que tanto pode ser um anticorpo monoclonal ou policlonal, especifico para polipéptidos 2086 conforme descrito acima. Tais anticorpos podem ser produzidos por métodos que são bem conhecidos para os peritos na especialidade.
Sistemas de Expressão Bacterianos e Plasmideos
Esta invenção também proporciona uma molécula de ADN recombinante, tal como um vetor ou plasmideo, que compreende uma sequência de controlo de expressão que tem sequências promotoras e sequências iniciadoras e uma sequência de nucleótidos que codifica para um polipéptido desta invenção, a sequência de nucleótidos que está localizada a 3' em relação às sequências iniciadoras e promotoras. Ainda noutro aspeto, a invenção proporciona um veiculo de clonagem de ADN recombinante capaz de expressar um polipéptido 2086 que compreende uma sequência de controlo de expressão que tem sequências promotoras e sequências iniciadoras, e uma sequência de nucleótidos que codifica um polipéptido 2086, a sequência de nucleótidos que está localizada a 3' em relação às sequências iniciadoras e promotoras. Num aspeto adicional, é proporcionada uma célula hospedeira que contém um veiculo de clonagem de ADN recombinante e/ou uma molécula de ADN recombinante conforme descrito acima. Sequências de controlo de expressão adequadas e combinações de veículos de clonagem/células hospedeiras são bem conhecidas na técnica, e são descritos a título de exemplo, em Sambrook et al. (1989) .
Uma vez que veículos de clonagem de ADN recombinante e/ou células hospedeiras que expressam um polipéptido desejado desta invenção foram construídos através de transformação, transfeção ou infeção dos tais veículos de clonagem ou células hospedeiras com plasmídeos que contêm o polinucleótido 2086 correspondente, os veículos de clonagem ou células hospedeiras são cultivadas sob condições tais que os polipéptidos são expressos. O polipéptido é então isolado substancialmente livre de componentes da célula hospedeira contaminantes através de técnicas bem conhecidas para aqueles peritos na especialidade.
Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar formas de realização preferidas da invenção. Deve ser apreciado pelos peritos na especialidade que as técnicas divulgadas nos exemplos que se seguem representam técnicas descobertas pelos inventores para funcionar bem na prática da invenção, e assim podem ser consideradas como constituindo modos preferidos para a sua prática. Contudo, os peritos na especialidade devem, em vista da presente divulgação, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nas formas de realização específicas que são divulgadas e ainda assim obter um resultado igual ou semelhante. EXEMPLOS Exemplo 1
Identificação de vim extrato de proteina de membrana de Neisseria capaz de elicitar anticorpos bactericidas contra estirpes heterólogas:
Com referência ao Quadro II abaixo, preparações de proteína da membrana externa empobrecidas em LOS mostraram elicitar anticorpos bactericidas. Estes anticorpos são frequentemente direcionados em direção à PorA da estirpe respetiva. Preparações de membrana externa empobrecidas em LOS a partir da estirpe meningocócica 8529 do serogrupo B (B:15:Pl.7b,3) são incomuns desta forma porque elicitam inesperadamente anticorpos bactericidas contra várias estirpes heterólogas.
Para facilitar o isolamento e caracterização do(s) antigénio(s) responsável(eis) por elicitar anticorpos bactericidas heterólogos, procurou-se identificar que detergente extraia de forma ideal o(s) antigénio(s)
Estirpes e condições de cultura. A estirpe 8529 de N. meningitidis a partir de um frasco congelado foi semeada numa placa GC. (A estirpe meningocócica 8529 foi recebida a partir de RIVM, Bilthoven, Holanda). A placa foi incubada a 36 °C/C02 a 5% durante 7,5 h. Várias colónias foram utilizadas para inocular um balão contendo 50 ml de meio de Frantz modificado + suplemento GC. O balão foi incubado num agitador de ar a 36 °C e agitado a 200 RPM durante 4,5 h. 5 ml foram utilizados para inocular um balão de Fernbach contendo 450 ml de meio de Frantz modificado + suplemento GC. O balão foi incubado num agitador de ar a 36 °C e agitado a 100 RPM durante 11 h. A totalidade dos 450 ml foi utilizada para inocular 8,5 L de meio de Frantz modificado + suplemento GC num fermentador de 10 1.
Composição do Meio de Frantz Modificado: Ácido glutâmico 1,3 g/1
Cisteina 0,02
Fosfato de sódio, dibásico, 7 hidratado 10
Cloreto de potássio 0,09
Cloreto de sódio 6
Cloreto de amónio 1,25
Extrato de levedura dialisado (YE) 40 ml (sol. de YE a 25% dialisada contra 5 volumes de H2O destilada durante a noite, depois autoclavada)
Suplemento GC lOOx, esterilizar por filtração
Dextrose 400 g/1 Ácido glutâmico 10
Cocarboxilase 0,02
Nitrato férrico 0,5
Os seguintes parâmetros foram controlados durante a fermentação: Temperatura = 36 °C; pH = 7,4; Oxigénio
Dissolvido = 20%. Várias gotas de antiespumante P-2000 foram adicionadas para controlar a formação de espuma. A cultura foi cultivada até à fase estacionária. As células foram colhidas por centrifugação a DO650 = 5,25. Um total de 100-300 gramas de pasta celular húmida são tipicamente recolhidos a partir de ~8,5 1 de cultura.
Purificação parcial de frações de proteina da membrana externa a partir de meningococos que elicitam anticorpos bactericidas heterólogos: 100 g de peso húmido de células foram suspensos, até um volume cinco vezes o do peso liquido, com HEPES-NaOH a 10 mM, pH 7,4, Na2EDTA a 1 M e lisados por passagem através de um microfludizador 110Y equipado com uma câmara a -18.000 psi. O lisado celular foi clarificado e o envelope celular isolado por centrifugação a 300.000 x g durante 1 hora a 10 °C. Os envelopes celulares foram lavados 2X com o mesmo tampão através de suspensão com um homogeneizador seguida por centrifugação como acima. Os envelopes celulares foram depois extraídos com 320 ml de Triton X-100 a 1% (p/v) em HEPES-NaOH a 10 mM, pH 7,4, MgCl2 a 1 mM. Com referência ao Quadro III abaixo, os resultados de extração diferencial sequencial com detergente utilizando Triton X-100 e Zwittergent 3-14 seguida por imunização de ratinhos, permitiu-nos determinar que os extratos de Triton extraem de forma ideal o(s) candidato(s) de interesse. Este extrato de Triton X-100, que elicita a resposta de anticorpos bactericidas contra 4 de cinco estirpes listadas no quadro III, foi depois fracionado por focagem isoelétrica preparativa (IEF) numa unidade BioRad Rotophor. As concentrações de anfólito foram pH 3-10 a 1% misturado com pH 4-6 a 1%. Conforme mostrado no Quadro III, encontrou-se que várias frações elicitam uma resposta bactericida heteróloga. As frações obtidas a partir de IEF, que se focaram no intervalo de pH de 5,5-7,8, elicitaram uma resposta heteróloga contra a maioria das estirpes conforme determinado pelo ensaio bactericida. As frações de IEF agrupadas foram concentradas e os anfólitos removidos através de precipitação com etanol. Uma purificação adicional foi alcançada através da adsorção de algumas das proteínas obtidas no intervalo de pH de cerca de 5,5-7,8 numa coluna de troca aniónica e da comparação da atividade bactericide obtida após a imunização de ratinhos com as proteínas adsorvidas e não adsorvidas. De novo com referência ao Quadro II, enquanto muitas proteínas foram adsorvidas à resina de troca aniónica, as proteínas que não foram adsorvidas pela coluna elicitaram mais anticorpos bactericidas heterólogos.
Conforme mostrado na FIG. IA, duas proteínas principais estavam presentes na fração não adsorvida conforme determinado por SDS-PAGE. Para identificação destas proteínas, foram realizados dois tipos de análises. Uma análise consistiu em realizar degreadação proteolítica limitada (veja-se a FIG. IA, e FIG. 1B) seguida por isolamento de péptidos e sequenciação proteica direta. A outra análise consistiu em realizar SDS-PAGE seguido por excisão em gel, digestão proteolítica, e LC-MS/MS (Cromatografia Líquida em tandem com Espectrometria de Massa), (veja-se a FIG. 3) para obter informação de espectro de massa nos componentes das preparações de interesse. (Vejam-se os métodos de sequenciação e mapeamento descritos mais tarde nesta secção) A sequência genómica de Sanger de N. meningitidis A foi analisada utilizando os métodos e algoritmos descritos em Zagursky e Russell, 2001, BioTechniques, 31:636-659. Esta análise de prospeção originou mais de 12.000 Grelhas de Leitura Aberta (ORFs) possíveis. Tanto os dados da sequência direta e os dados do espectro de massa descritos acima indicaram que os componentes principais da fração não adsorvida foram os produtos de várias ORFs presentes numa análise da base de dados de Sanger. As três proteínas predominantes identificadas por esta metodologia correspondem às ORFs 4431, 5163 e 2086, (vejam-se as FIG. 1B e 3) .
Embora ORF 4431 tenha sido a proteína mais predominante identificada nas frações, os anticorpos de ratinho para 4431 lipidada recombinante não foram bactericidas e não proporcionaram uma resposta protetora num modelo animal. Análise adicional de ORF 5163 está em progresso. O segundo componente mais predominante das preparações descritas no presente documento corresponde ao produto de ORF 2086. Métodos de Imunogenicidade:
Preparação de antissoros:
Exceto quando indicado, composições proteicas/vacinas foram formuladas com 25 yg de proteína total e foram adjuvadas com 20 yg de QS-21. Uma dose de 0,2 ml foi administrada através de injeção subcutânea (dorso) a ratinhos Swiss-Webster fêmeas de 6-8 semanas de idade, na semana 0 e 4. Sangrias foram recolhidas na semana 0 e 4, e uma sangria final de exsanguinação foi realizada na semana 6.
Ensaio bactericida:
Ensaios bactericidas foram realizados essencialmente como descrito (Veja-se Mountzouros e Howell, 2000, J. Clin. Microbiol. 38(8):2878-2884). Títulos bactericidas dependentes de anticorpos mediados pelo complemento para os SBA foram expressos como o recíproco da diluição mais alta do soro de teste que matou á 50% das células alvo introduzidas nos ensaios (título BC50) . Métodos utilizados para identificar a proteína 2086: Clivagem com Brometo de Cianogénio e sequenciação direta de fragmentos:
Clivagem com Brometo de Cianogénio de Fração Não Adsorvida de Troca Aniónica (AEUF). A AEUF foi precipitada com etanol frio a 90% e foi solubilizada com 10 mg/ml de brometo de cianogénio em ácido fórmico a 70% até uma concentração proteica de 1 mg/ml. A reação foi realizada durante a noite à temperatura ambiente no escuro. Os produtos clivados foram secos através de vácuo a velocidade, e o pélete foi solubilizado com HE/TX-100 reduzido a 0,1%. SDS-PAGE seguido por sequenciação de aminoácidos N-terminal foram utilizados para identificar os componentes desta fração.
Digestão com protease/fase inversa/sequenciação N-terminal para identificar componentes: A AEUF foi digerida que com GluC (V8), LysC ou ArgC. A razão proteína para enzima foi 30 yg de proteína para 1 yg de enzima. A digestão foi levada a cabo a 37 °C durante a noite. A mistura proteica digerida (30 yg) foi passada sobre uma coluna Aquapore RF-300 de sete mícrones e foi eluida com um gradiente de 10-95% de acetonitrilo em ácido trifluoroacético a 0,1%, e picos foram recolhidos manualmente. Um branco sem proteína foi também feito correr, e os picos disto foram subtraídos do cromatograma da amostra. Os picos que ocorrem apenas na corrida da amostra foram analisados por espectrómetro de massa, e aquelas amostras dando uma massa clara foram analisadas para sequenciação de aminoácidos N-terminal.
Sequenciação de aminoácidos N-terminal:
Para bandas excisadas a partir de uma membrana de transferência, a amostra proteica é transferida a partir de um gel SDS para uma membrana PVDF, corada com Negro de Amido (ácido acético a 10%, negro de amido a 0,1% em água desionizada) e descorada em ácido acético a 10%. A banda de proteína desejada é depois excisada a partir de todas as dez pistas utilizando um bisturi limpo com metanol ou faca mini-Exacto e colocada no cartucho de reação do Sequenciador de Proteínas 477A de Applied Biosystems. Para sequenciação direta de amostras em solução, o cartucho Prosorb é montado e a PVDF molhada com 60 yl de metanol. A PVDF é enxaguada com 50 yl de água desionizada e a amostra (50 yl) é carregada na PVDF. Depois 50 yl de água desionizada é utilizada para enxaguar a amostra, a PVDF Prosorb é perfurada, seca, e colocada no cartucho de reação do Sequenciador de Proteína 477A de Applied Biosystems. Para ambos os métodos, O Sequenciador N-terminal de Applied Biosystems é depois executado sob condições ideais de blot durante 12 ou mais ciclos (1 ciclo Branco, 1 ciclo Padrão, e 10 ou mais ciclos para identificação de resíduos desejada) e deteção de aminoácidos-PTH é feita no
Analisador 120A PTH de Applied Biosystems. Os ciclos são recolhidos tanto num registador de gráficos analógico e de forma digital através do software do instrumento. A atribuição de aminoácidos é realizada utilizando os dados analógicos e digitais através de comparação de um conjunto padrão de aminoácidos-PTH e os seus tempos de retenção respetivos no analisador (os resíduos de cisteína são destruídos durante a conversão e não são detetados). A informação de sequência múltipla pode ser obtida a partir de um único resíduo e atribuições primárias versus
secundárias são feitas com base na intensidade do sinal. LC-MS/MS
As amostras proteicas purificadas por IED foram adicionalmente analisadas por eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida. As proteínas foram visualizadas por coloração com azul de Coomaasie, e bandas de interesse foram excisadas manualmente, depois reduzidas, alquiladas e digeridas com tripsina (Promega, Madison, WI) in situ utilizando um robô de digestão tríptica em gel automatizado (1). Após a digestão, os extratos peptídicos foram concentrados até um volume final de 10-20 μΐ utilizando um Concentrador Savant Speed Vac (ThermoQuest Holdbrook, Nova Iorque).
Extratos peptídicos foram analisados numa HPLC de fase inversa de microeletropulverização automatizada.
Brevemente, a interface de micro-eletropulverização consistia de uma agulha de pulverização Picofrit de sílica fundida, 50 cm de comprimento por 75 ym de diâmetro interno, diâmetro de orifício de 8 ym (New Objective, Cambridge MA) repleta de esferas de fase inversa C18 de 10 um (YMC, Wilmington, NC) até um comprimento de 10 cm. A agulha Picofrit foi montada num suporte de fibra ótica (Melles Griot, Irvine, CA) mantido numa base de fabrico caseiro posicionada à frente do detetor do espectrómetro de massa. A parte traseira da coluna foi sondada através de uma união de titânio para fornecer uma conexão elétrica para a interface da eletropulverização. A união foi conectada com um comprimento de tubagem capilar de silica fundida (FSC) a um amostrador automático FAMOS (LC-Packings, San Francisco, CA) que foi conectado a uma bomba de solvente de HPLC (ABI 140C, Perkin-Elmer, Norwalk, CT) . A bomba de solvente de HPLC forneceu um fluxo de 50 μΐ/min que foi reduzido para 250 nl/min utilizando uma peça em T de divisão PEEK microtight (Upchurch Scientific, Oak Harbor, WA) , e depois fornecido ao amostrador automático utilizando uma linha de transferência FSC. A bomba de LC e amostrador automático foram cada um controlado utilizando os seus programas de utilizador internos. As amostras foram inseridas em frascos de plástico de amostragem automática, selados e injetados utilizando um circuito de amostra de 5 μΐ.
Espectrometria de Massa-HPLC microcapilar:
Os péptidos extraídos a partir das digestões em gel foram separados através do sistema de HPLC de microeletropulverização utilizando um gradiente de 50 minutos de 0-50% de solvente B (A: HoAc a 0,1 Μ, B: MeCN a 90%/HoAc a 0,1 M). As análises peptídicas foram realizadas num espectrometro de massa de armadilha de iões (ThermoQuest, San Jose, CA) funcionando numa tensão de pulverização de 1,5 kV, e utilizando uma temperatura de capilar aquecido de 150 °C. Os dados foram adquiridos no modo MS/MS automatizado utilizando o software de aquisição de dados proporcionado com o instrumento. O método de aquisição incluiu 1 varrimento de MS (375-1200 m/z) seguido por varrimentos de MS/MS dos 3 primeiros iões mais abundantes no varrimento de MS. As funções de exclusão dinâmica e exclusão de isótopos foram empregues para aumentar o número de iões de péptidos que foram analisados (definições: 3 amu = largura de exclusão, 3 min = duração de exclusão, 30 sees = duração de pré-exclusão, 3 amu = largura de exclusão de isótopo). A análise automatizada dos dados de MS/MS foi realizada utilizando o algoritmo informático SEQUEST incorporado no pacote de análise de dados de Finnigan Bioworks (ThermoQuest, San Jose, CA) utilizando a base de dados de proteínas derivadas a partir do genoma completo de N. meningitidis (a partir de Sanger). Os resultados do estudo estão ilustrados na FIG. 3.
Exemplo 2
Clonagem de P2086 Lipidada Recombinante (rLP2086) : A.) Sequência Lider Nativa:
Materiais de origem: 0 gene ORF 2086 foi amplificado por PCR a partir de um isolado clínico de uma estirpe de Neisseria meningitidis do serogrupo B designada 8529. O serogrupo, serotipo e serosubtipo desta estirpe são mostrados entre parêntesis; 8529 (B:15, Pl:7b,3). Esta estirpe meningocócica foi recebida a partir de RIVM, Bilthoven, Holanda. A sequência de gene da proteína 2086 matura a partir da estirpe menigocócica 8529 é proporcionada no presente documento como a SEQ ID NO. 212.
Amplificação de PCR e Estratégia de Clonagem:
Uma inspeção visual de ORF 2086 indicou que este gene tinha uma sequência de sinal de lipoproteína potencial. A análise adicional utilizando um algoritmo de Lipoproteína de Modelo Oculto de Markov com direitos de propriedade confirmou que a ORF 2086 contém uma sequência de sinal de lipoproteína. De forma a expressar de forma recombinante a P2086 numa conformação mais de tipo nativo, iniciadores de oligonucleótidos foram desenhados para amplificar o gene de comprimento completo com a sequência de sinal de lipoproteína intacta e foram baseados numa análise da sequência de Sanger para a ORF 2086 de N. meningitidis, _(iniciador 5' - CT ATT CTG CAT ATG ACT AGG AGC e iniciador 3' - GCGC GGATCC TTA CTG CTT GGC GGC AAG ACC), que são SEQ ID NO. 304 (Composto N° 4624) e SEQ ID NO. 303 (Composto N° 4623), respetivamente (Veja-se também o Quadro IV no presente documento). 0 gene 2086 foi amplificado através de reação de polimerase em cadeia (PCR) [ciclizador térmico ABI 2400], Applied Biosystems, Foster City, CA] a partir da estirpe 8529 de N. meningitidis. O produto amplificado de tamanho correto foi ligado e clonado em pCR2.1-TOPO (Invitrogen). O ADN do plasmideo foi digerido por restrição com Ndel e BamHI, purificado em gel e ligado no vetor pET-27b(+) (Novagen).
Iniciadores de oligonucleótidos descritos no presente documento, foram sintetizados num sintetizador de oligonucleótidos PerSeptive Biosystems, Applied Biosystems, Foster City CA, utilizando química de β-cianoetilfosforamidite, Applied Biosystems, Foster City CA, Os iniciadores utilizados para amplificação por PCR das famílias de gene de ORF 2086 são listados no Quadro IV, que mostra exemplos não limitantes de iniciadores da presente invenção.
Expressão de lipoproteina de rLP2086 utilizando sequência líder nativa:
Com referência à FIG. 5, o plasmídeo pPX7340 foi transformado/transfetado ou infetado em células hospedeiras BLR(DE3) pLysS (Life Sciences). Um transformante foi selecionado e inoculado em 50 ml de Terrific Broth contendo glucose a 2%, canamicina (30 yg/ml), cloranfenicol (30 yg/ml) , e tetraciclina (12 yg/ml) . A D0600 para a cultura após a noite foi 6,0. A cultura após a noite foi diluída em 1 litro de Terrific Broth com glicerol a 1% e os mesmos antibióticos. A D0600 inicial foi 0,4. Após 2 horas a D0600 foi 1,6 e uma amostra pré-induzida foi tomada. Células equivalentes a uma D0600=l foram centrifugadas e o sobrenadante foi removido. 0 pélete de células completas foi ressuspenso em 150 μΐ de tampão Tris-EDTA e 150 μΐ de tampão de amostra SDS-PAGE 2x. IPTG foi adicionado até uma concentração final de 1 mM. Após 3,5 horas uma amostra pós-induzida foi tomada conforme descrito e analisado em SDS-PAGE (Veja-se a FIG. 4).
Purificação de rLP2086: A rLP2086 foi solubilizada a partir de E. coli a seguir à extração diferencial com detergente. Ao contrário da P2086 no seu ambiente nativo, a rLP2086 não foi significativamente solubilizada por Triton X-100 ou
Zwittergent 3-12. O total da rLP2086 foi solubilizado com sarcosilo, indicando que interage com os componentes da membrana externa de E. coli de forma diferente do que na N. meningitidis. Uma vez solubilizada a rLP2086 foi purificada de forma semelhante à proteína nativa na medida em que muitas da proteínas contaminantes de E. coli foram removidas por adsorção a uma resina de troca aniónica a pH 8. Apesar de ser maior do que uma metade de uma unidade de pH acima do seu pi teórico, a rLP2086 permaneceu não adsorvida a pH 8. Purificação adicional foi alcançada através de adsorção da rLP2086 a uma resina de troca catiónica a pH 4,5. A homogeneidade da rLP2086 foi mostrada na FIG. 2 a seguir a SDS-PAGE. A massa de rLP2086 foi determinada por análise espectral de massa MALDI-TOF como sendo 27.836. Esta massa difere da massa teórica de 27.100 por 736, que se aproxima da massa da modificação de lípido N-terminal comum nas lipoproteínas bacterianas. Tanto a nativa como rLP2086 parecem ser lipoproteínas da membrana externa. Tentativas com sequenciação N-terminal foram bloqueadas e isto é consistente com a modificação terminal. Métodos de Purificação: Péletes congelados de células BLR DE3 pLysS expressando P2086 foram resuspensos em HEPES-NaOH a 10 mM/EDTA a 1 mM/inibidor de protease Pefabloc SC (Roche) a 1 pg/ml pH 7,4 (HEP) a 20 ml/g peso líquido de células e Usados por microfluidizador (Microfluidics Corporation Modelo 110Y). O lisado celular foi centrifugado a 150.000 x g durante uma hora. O pélete foi lavado duas vezes com HEP e centrifugado duas vezes, e o pélete de membrana resultante foi congelado durante a noite. O pélete foi solubilizado com HEPES-NaOH a 10 mM/MgCl2 a 1 mM/TX-100 a 1% pH 7,4 durante 30 minutos, seguido por centrifugação a 150.000 x g durante 30 minutos. Isto foi repetido três vezes. O pélete de membrana foi lavado como acima duas vezes com Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/Zwittergent 3-12 a 1% pH 8, seguido por duas lavagens, cada uma de Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/Zwittergent 3-14 a 1% pH 8 e Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/Zwittergent 3-14 a 1%/NaCl a 0,5 M pH 8. A rLP2086 foi depois solubilizada com Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/sarcosilo a 1% pH 8. Este extrato de sarcosilo foi ajustado a Zwittergent 3-14 a 1% (Z 3 — 14) e dializado duas vezes contra excesso de 30 vezes de Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/Z3-14 a 1%. O extrato de rLP2086 dialisado foi precipitado com etanol a 90% para remover o sarcosilo restante, e solubilizado com Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/Z3-14 a 1% pH 8 (TEZ). O material insolúvel foi removido por centrifugação, o sobrenadante foi passado sobre uma coluna de cromatografia de troca aniónica, e rLP2086 foi recolhido na fração não ligada. O material não ligado foi depois dialisado duas vezes contra um excesso de 30 vezes de NaAc a 25 mM/Z3-14 a 1% pH 4,5, e passado sobre uma coluna de cromatografia de troca catiónica. A rLP2086 foi eluída com um gradiente de NaCl de 0-0,3 M e analisada por SDS-PAGE (coloração de Coomassie). Determinou-se que o agrupamento de rLP2086 era 84% puro através de densitometria a laser.
Reatividade de Superfície e Atividade Bactericida de antissoros para rLP2086 de Subfamília B.
Com referência ao Quadro VII, antissoros para rLP2086 purificada a partir da estirpe 8529 da subfamilia B, demonstraram reatividade de superfície a todas as dez estirpes de 2086 de Subfamília B testadas por ELISA de células completas. A atividade bactericida foi detetada
contra nove de dez estirpes de 2086 de Subfamília B expressando antigénios de serosubtipo heterólogo, PorAs. Estas estirpes são representativas de estirpes que causam doença meningocócica de Subfamília B por toda a Europa ocidental, as Américas, Austrália e Nova Zelândia. A única estirpe que não foi morta no ensaio bactericida, 870227, reagiu fortemente com o soro anti-rLP2086 (Subfamília B) através de ELISA de células completas, indicando que esta estirpe expressa uma proteína com epítopos em comum com P2086.
As estirpes de 2086 de Subfamília A listadas no Quadro VII, foram também testadas para a reatividade de superfície através de ELISA de células completas. Duas de três destas estirpes pareceram ter um nível de reatividade bastante baixo, indicando que algumas estirpes de 2086 de Subfamília A podem não ter reação cruzada com anticorpos criados para rLP2086 de Subfamília B. O procedimento de amplificação por PCR utilizado para identificar o gene 2086 de Subfamília B a partir da estirpe 8529 também foi realizada nas estirpes 870446, NMB e 6557. Nenhum produto amplificado por PCR de 2086 de Subfamília B foi detetado. Métodos de Imunogenicidade:
Preparação de antissoros:
Vacinas foram formuladas conforme descrito anteriormente no Exemplo 1. Contudo, uma dose de 10 yg foi utilizada.
Ensaio imunoenzimático (ELISA) de células completas:
Suspensões de células completas de N. meningitidis foram diluídas até uma densidade ótica de 0,1 a 620 nm em fosfato a 0,01 M, NaCl a 0,137 M, KC1 a 0,002 M (PBS) estéril. A partir desta suspensão, 0,1 ml foram adicionados a cada poço de placas Nunc Bac T de 96 poços (Cat# 2-69620). As células foram secas nas placas à temperatura ambiente durante três dias, depois foram cobertas, invertidas e armazenadas a 4 °C. As placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem (Tris-HCl a 0,01 M, 0,139 M NaCl/KCl, dodecilpoli(oxietilerenoglicoléter)" a 0,1% n=23 (Brij-35®, disponível a partir de ICI Americas, Inc.,
Wilmington, Delaware), pH 7,0-7,4). Diluições de antissoros foram preparadas em PBS, 0,05% Tween-2 0/Azida e 0,1 ml foram tranferidos para as placas revestidas. As placas foram incubadas durante duas horas a 37 °C. As placas foram lavadas três vezes em tampão de lavagem. Anticorpo de cabra anti-IgG de ratinho conjugado com FA (Southern Biotech) foi diluído a 1:1500 em PBS/Tween-20 a 0,05%, 0,1 ml foram adicionados a cada poço, e as placas foram incubadas a 37 °C durante duas horas. As placas foram lavadas (como acima). A solução de substrato foi preparada através da diluição de fosfato de p-nitrofenilo (Sigma) em dietanolamina a 1 M/ MgCÍ2 a 0,5 mM até 1 mg/ml. Substrato foi adicionado à placa a 0,1 ml por poço e incubado à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi parada com 5 μΐ/poço de NaOH a 3 N e as placas foram lidas a 450 nm com 690 nm de referência. B.) Sequência Lider P4:
Amplificação de PCR e Estratégia de Clonagem:
De forma a otimizar a expressão de rLP2086, o gene 2086 foi clonado atrás da sequência de sinal P4 de Haemophilus influenzae não tipificável (Green et ai., 1991) . Iniciadores utilizados para a clonagem de lipoproteínas estão listados no Quadro IV e são identificados pelos números de composto: 5658, 5660, 6473, 6543 e 6385. A ORF 2086 foi amplificada a partir da estirpe 8529 de N. meningitidis utilizando iniciadores com os seguintes números de composto 5658 e 5660. A ORF 2086 foi amplificada a partir da estirpe CDC1573 de N. meningitidis de serogrupo B utilizando iniciadores com os seguintes números de composto 6385 e 5660. A ORF 2086 foi amplificada a partir da estirpe 2996 de N. meningitidis de serogrupo B utilizando iniciadores com os seguintes números de composto 6473 e 6543. Os iniciadores de N-terminal (5 ') foram concebidos para ser homólogos com a região matura do gene 2086 (começando no resíduo de serina na posição de aminoácido 3 imediatamente a jusante da cisteína). O sítio de restrição BamHI (GGATTC) foi incorporado na extremidade 5 'de cada iniciador de N-terminal e resultou na inserção de um resíduo de glicina na proteína matura na posição de aminoácido 2. Os iniciadores de C-terminal (3 ') foram concebidos para ser homólogos à extremidade C-terminal do gene 2086 e incluíram o codão de terminação, bem como um sítio Sphl para fins de clonagem. O fragmento amplificado de cada estirpe de N. meningitidis B foi clonado num vetor intermédio e analisado por análise de sequência. ADN de plasmídeo a partir de clones corretos foi digerido com enzimas de restrição BamHI e Sphl (New England Biolabs, (NEB)). Um vetor designado pLP339 (fornecido pelo cessionário do requerente) foi escolhido como o vetor de expressão. Este vetor utiliza a cadeia principal de pBADl8-Cm (Beckwith et al. , 1995) e contém a sequência de sinal de lipoproteína P4 e gene P4 de Haemophilus influenzae não tipificável (Green et al. , 1991). O vector pLP339 foi parcialmente digerido com a enzima de restrição BamHI e depois sujeito a digestão com Sphl. Os fragmentos amplificados de 2086 (BamHI/Sphl) foram cada um deles separadamente ligado ao vector pLP339 (BamHI parcial/Sphl). Esta estratégia de clonagem coloca o gene 2086 maturo atrás da sequência de sinal de lipoproteína P4. O sítio de BamHI permanece na junção de clonagem entre a sequência de sinal P4 e o gene 2086 (veja-se a construção de plasmideo mostrada na FIG. 7) . O seguinte é um exemplo da sequência na junção de clonagem de BamHI: [sequência de sinal P4]- TGT GGA TCC -[sequência de ácidos nucleicos matura de 2086 restante] [sequência de sinal P4] — Cys Gly Ser -[sequência de aminoácidos matura de 2086 restante]
Com referência à FIG. 7, cada fragmento amplificado foi clonado num vetor pBADl8-Cm modificado contendo a sequência lider P4. A fermentação foi realizada em E. coli BLR pPX7343 que expressa rP4LP2086 (2086 lipidada de P4 recombinante) para tentar aumentar a densidade celular através da adição de glucose adicional. O fermentador foi preenchido com 10 1 de meio Minimo M9 completo, de acordo com Sambrook, suplementado com glucose a 1%.
A concentração inicial de glucose no fermentador foi 45 g/1. O fermentador foi inoculado a DO inicial de -0,25. A ~DO 25, glicose adicional a 20 g/1 foi adicionada. A cultura foi induzida com arabinose a 1% a depleção de glucose a DO 63,4. A fermentação continuou até depois de 3 horas após indução. As amostras foram guardadas a t=0,l, 2, 3 pós-indução e a proteína quantificada utilizando BSA. A t=3, o rendimento de proteína é -0,35 g/1, e proteína celular total de 7%. Um total de 895 gramas de pasta celular húmida foi recolhido a partir de -10 1 de cultura. A purificação da rP4LP2086 foi realizada utilizando os mesmos métodos como descrito acima no Exemplo 2, secção A. Exemplo 3
Genética de Desenvolvimento para Proteína 2086 Matura Não lipidada:
Para avaliar adicionalmente a imunogenicidade da proteína 2086, foram realizadas clonagem e expressão da forma não lipidada de P2086.
Amplificação genética por PCR da ORF 2086:
Os oligonucleótidos utilizados para a amplificação por PCR do gene 2086 estão listados no quadro de iniciadores, Quadro IV. O gene 2086 a partir da estirpe 8529 pode ser amplificado com iniciadores identificados pelos números de composto 5135 e 6406 (SEQ ID NOS. 308 e 312, respetivamente), conforme indicado no quadro. O gene 2086 a partir da estirpe CDC1573 pode ser amplificado com iniciadores identificados pelos números de composto 5135 e 6474 (SEQ ID NOS. 308 e 316, respetivamente). O gene 2086 a partir da estirpe 2996 pode ser amplificado com iniciadores identificados pelos números de composto 6406 e 6605 (SEQ ID NOS. 312 e 320, respetivamente).
Caracteristicas destes iniciadores incluem, um sítio de restrição BglII sintético em cada iniciador, um sítio de restrição Ndel sintético nos números de composto 6406 e 6474 e codões de terminação em todas as três grelhas de leitura estão presentes nos números de composto 5135 e 6605. Os números de iniciadores 6406 e 6474 amplificam o gene 2086 com um ATG (Met) fundido com o segundo codão do terminal amino (ACG) representando uma única substituição de aminoácido (substitui TGC Cys) do polipéptido 2086 maturo. O vetor de clonagem de PCR foi TOPO-PCR2.1,
Invitrogen, Valencia, CA. O vetor utilizado para expressar a proteína 2086 não lipidada foi pET9a de Novagen, Madison, WI. A estirpe de clonagem de E. coli foi Top 10, Invitrogen, Carlsbad, CA. A estirpe de expressão de E. coli foi BLR(DE3)pLysS, Novagen, Madison, WI. O meio de cultura para fins de clonagem foi líquido ou agar de Terrific Broth, de acordo com Sambrook et al., com glucose estéril a 1% substituída por glicerol, e o antibiótico apropriado (ampicilina ou canamicina). A purificação de plasmídeos foi com o kit Qiagen Spin Miniprep (Valencia, CA).
Preparação da estirpe ou linha celular de produção para expressão de 2086 não lipidada: 0 gene 2086 foi amplificado através de reação de polimerase em cadeia (PCR) [AmpliTaq e ciclizador térmico ABI 2400, Applied Biosystems, Foster City, CA] a partir de ADN cromossómico derivado a partir da estirpe meningocócica 8529. A amplificação por PCR do gene 2086 utilizou dois iniciadores de oligonucleótidos em cada reação identificados pelos números de composto 6474 e 5135 (SEQ ID NOS. 316 e 308, respetivamente) . O produto de PCR de 2086 amplificado foi clonado directamente no vetor de clonagem TOPO-PCR2.1 e selecionado em agar de Terrific Broth suplementado com ampicilina a 100 yg/ml e X-Gal a 20 yg/ml. As colónias brancas foram selecionadas e cultivadas. ADN de plasmideo foi preparado utilizando o kit Qiagen miniprep e os plasmideos foram rastreados para o fragmento inserto por PCR. Plasmideos com insertos por PCR foram sujeitos a sequenciação de ADN (química de Big Dye num sequenciador ABI377, Applied Biosystems, Foster City, CA).
Os plasmideos que exibiam a sequência de ADN correta foram digeridos com enzima de restrição BglII e o fragmento BglII foi purificado em gel utilizando um kit de purificação GeneClean II (BiolOl, Carlsbad, CA) . O fragmento BglII purificado foi clonado no sítio BamHI do vetor de expressão pET9a. Os clones pET9a/2086 foram selecionados em placas de Terrific Broth suplementado com canamicina a 30 yg/ml. Os clones resistentes à canamicina foram cultivados e minipreparação de ADN de plasmideo foi preparada. Os plasmideos foram rastreados para a orientação apropriada do gene 2086 no sítio BamHI. Os plasmideos orientados corretamente representam uma fusão do antigénio-T7 ao terminal amino do gene 2086 (rP2086T7). Estas fusões de gene rP2086T7 foram transformadas em BLR(DE3)pLysS, selecionadas em placas Terrific Broth/Kan, cultivadas em Terrific Broth e induzidas a expressar a proteína de fusão rP2086T7 com IPTG a 1 mM (isopropilo β-D-tiogalactopiranósido). A proteína de fusão rP2086T7 expressou-se em altos níveis.
Estes plasmídeos de fusão foram depois sujeitos a uma digestão de restrição com Ndel, que elimina o antigénio-T7 e liga o gene 2086 maturo diretamente ao início de ATG proprocionado pelo vetor. Estes plasmídeos eliminados por Ndel foram transformados em células Top 10 e selecionadas em placas Terrific Broth/Kan. Os clones candidatos foram cultivados e minipreparação de ADN de plasmídeo foi preparada. O ADN de plasmídeo foi submetido a sequenciação de ADN para confirmar a deleção e a integridade da sequência de gene 2086. Estes plasmídeos são representados pelo mapa de plasmídeo designado pPX7328 (FIG. 6). Os plasmídeos que representam a sequência de ADN correta foram transformados em BLR(DE3)pLysS, selecionados em placas Terrific Broth/Kan, cultivados em Terrific Broth e induzidos a expressar a proteína 2086 com IPTG. O vetor pET9a falhou em expressar a proteína 2086 matura, na estirpe BLR(DE3)pLysS, quando o marcador T7 foi removido. Produção de proteína 2086 Não lipidada: ADN de plasmídeo purificado foi utilizado para transformar a estirpe de expressão BLR(DE3)pLysS. Células BLR(DE3)pLysS carregando os plasmídeos são resistentes à canamicina e podem ser induzidas a expressar altos níveis de proteína PorA pela adição de IPTG a 1 Μ. A proteína de fusão rP2086T7 pode ser expressa como corpos de inclusão insolúveis na linha celular BLR(DE3)pLysS de E. coli a -40% de proteína total. Esta proteína de fusão purificada foi utilizada para imunizar ratinhos e gerou níveis significativos de anticorpos bactericidas contra uma estirpe meningocócica heteróloga. (Veja-se o Quadro V) Mutagénese de gene de 2086 Não lipidada:
Mutagénese de iniciador de PCR foi realizada na extremidade 5' do gene 2086. Estudos de expressão estão a
Purificação de rP2086T7 não lipidada: Células BLR(DE3)pLysS de E. coli expressando rP2086T7 não lipidade foram Usadas por microfluidizador em Hepes-NaOH a 10 mM/EDTA a 5 mM/Pefabloc SC a 1 mM pH 7,4. O lisado celular foi depois centrifugado a 18.000 x g durante 30 minutos. O pélete de corpos de inclusão foi lavado três vezes com Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/TritonX-100 a 1% pH 8 seguido por centrifugação cada vez a 24.000 xg durante 30 min. O pélete de corpos de inclusão foi depois lavado duas vezes com Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/Zwittergent 3-14 a 1% pH8 seguido por centrifugação cada vez a 24.000 xg durante 15 minutos. O pélete de corpos de inclusão foi depois solubilizado com Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/Ureia a 4 M pH 8 durante duas horas seguido por centrifugação para remover material insolúvel. O sobrenadante (rP2086T7 solubilizada) foi dividido em quatro amostras iguais. Uma amostra foi ajustada a Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/NaCl a 250 mM/Ureia a 2 M pH8 (sem detergente), uma foi ajustada a Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/NaCl a 250 mM/Ureia a 2 Μ/Triton X-100 hidrogenado pH8 (TX-100), uma foi ajustada a
Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/NaCl a 250 mM/Ureia a 2 M/Zwittergent 3-12 a 1% pH8 (Z3-12), e uma foi ajustada a Tris-HCl a 50 mM/EDTA a 5 mM/NaCl a 250 mM/Ureia a 2 M/Zwittergent 3-14 a 1% pH8 (Z3-14) utilizando soluções mãe. Para remover a ureia, amostras foram dialisadas até à conclusão contra o tampão respetivo sem ureia. As amostras foram então dialisadas até à conclusão contra o respetivo tampão sem ureia e NaCl a 60 mM para reduzir a concentração de NaCl. O material insolúvel foi removido através de centrifugação a 2.000 xg durante 15 minutos, e o sobrenadante resultante (rP2086T7 redobrada) foi utilizado para experiências adicionais. A homogeneidade de rP2086T7 foi encontrada como sendo de 91-95% como determinado utilizando SDS-PAGE corado com Coomassie e densitometria a laser.
Procedimento de Imunogenicidade - Conforme descrito no Exemplo 2
Esta proteína de fusão purificada foi utilizada para imunizar ratinhos e gerou níveis significativos de anticorpos bactericidas contra uma estirpe meningocócica heteróloga. (Veja-se o Quadro V abaixo):
Exemplo 4
Desenvolvimento de Clones Quiméricos de ORF 2086 A região N-terminal do gene 2086 da estirpe CDC-1573 contém um segmento repetido não presente no gene 2086 a partir das estirpes 8529 e 2996 (veja-se a FIG. 8). Parece que este segmento repetido é responsável por níveis aumentados de expressão de proteína 2086 recombinante a partir de dois sistemas de expressão baseados em E.coli (PET e pBAD). O nível de expressão da proteína recombinante a partir do gene CDC-1573 2086 foi significativamente melhor nos sistemas de expressão pET e pBAD, em comparação com os níveis de expressão recombinante do gene 2086 com as estirpes 8529 e 2996, utilizando os mesmos sistemas. A região N-terminal do gene 2086 de todas as três estirpes é relativamente homóloga, exceto para este segmento repetido. Portanto, é razoável assumir que através da fusão do terminal N aos genes 2086 das estirpes 8529 e 2996, os níveis de proteína 2086 recombinante expressos a partir destes genes irá aumentar quando se utilize os sistemas pET e pBAD.
Materiais e Métodos: ADN cromossómico a partir de estirpes 8529 e 2996 foi purificado e utilizado como um molde para amplificação por PCR no gene 2086 quimérico. Iniciadores de PCR com os números de composto 6721 e 5135 (SEQ ID NOS. 321 e 308, respectivamente) foram utilizados para amplificar o gene 2086 quimérico a partir da estirpe 8529 e iniciadores de PCR com os números de composto 6721 e 6605 (SEQ ID NOS. 321 e 320, respetivamente) foram utilizados para amplificar o gene 2086 quimérico a partir da estirpe 2996. Os produtos de PCR foram clonados diretamente no vetor PCR2.1 TOPO de Invitrogen e depois rastreados por análise de sequência de ADN para identificar um gene 2086 quimérico intacto. Esse gene foi depois clivado a partir do vetor PCR2.1 com BglII e o fragmento BglII foi inserido no sítio BamHI do plasmídeo pET9a. Os insertos de plasmídeo foram rastreados para a orientação apropriada e depois submetidos a uma digestão com Ndel. Os fragmentos de Ndel lineares foram auto-ligados para alcançar a deleção de um pequeno fragmento de Ndel contendo a sequência de marcador T7 contribuída pelo vetor pET9a. Esta deleção liga diretamente o promotor T7 à extremidade 5' do gene 2086 quimérico. O plasmídeo eliminado por Ndel foi transformado na estirpe BL21(DE3) de E. coli e colónias resistentes à canamicina foram rastreadas para expressão de proteína 2086 quimérica com indução por IPTG.
Estudos iniciais indicam que o gene 2086 quimérico a partir da estirpe 2996 expressa aproximadamente duas vezes mais proteína recombinante, em comparação com o gene 2996/2086 nativo quando expresso no sistema pET9a. O sistema pBAD não foi ainda testado.
Embora tenha sido realizada apenas uma experiência, os dados indicam que existe uma utilidade melhorada a partir do gene 2086 quimérico. A geração de fusões CDC-1573 N-terminal aos genes 2086 de estirpes 8529 e 2996 proporciona expressão de proteína 2086 recombinante melhorada.
Exemplo 5
Rastreamento por PCR de 2086 de estirpes de N. meningitidis:
De forma a determinar a conservação do gene 2086 entre isolados clínicos, amplificação por PCR foi realizada em 88 estirpes de N. meningitidis. A identificação inicial por PCR de ORF 2086 utilizou os iniciadores listados no Quadro IV (veja-se o Exemplo 2 acima) identificado pelos números de composto: 4623, 4624 e 4625 (SEQ ID NOS. 303, 304 e 305, respetivamente). Estes iniciadores foram desenhados com base na sequência de N. meningitidis de serogrupo A de Sanger. Para facilitar o rastreamento de um grande número de estirpes, iniciadores internos foram desenhados para o gene 2086. Um total de 88 estirpes de N. meningitidis foram rastreadas por PCR com os iniciadores de 2086 internos recém-concebidos identificados pelos números de composto 5005 e 5007 (SEQ ID NOS. 306 e 307). Com estes iniciadores os requerentes foram capazes de identificar o gene 2086 a partir de 63 das 88 estirpes de N. meningitidis, (Veja-se o Quadro VI-A)
Regiões expandidas que rodeiam o gene 2086 na sequência de N. meningitidis de serogrupo A de Sanger e sequência de N. meningitidis de serogrupo B de TIGR foram examinadas e alinhadas. Os iniciadores foram concebidos para corresponder a regiões a montante e a jusante do gene 2086. O propósito foi utilizar estes iniciadores para amplificar genes 2086 maiores que os de comprimento completo a partir de uma variedade de estirpes de N. meningitidis para comparação de sequências. Amplificação por PCR de uma estirpe (6557), utilizando os N°s de Composto 6470 e 6472 (SEQ ID NOS: 313 e 314, respetivamente), resultou num baixo rendimento de produto. 0 produto amplificado da estirpe 6557 foi clonado e ADN de plasmideo foi submetido para análise de sequência. Os resultados indicaram um novo tipo de gene 2086 com maior variabilidade de sequência que tinha sido vista anteriormente. O gene 2086 a partir da estirpe 6557 foi -75% idêntico a nivel de aminoácidos com as outras estirpes sequenciadas. De forma interessante, a estirpe 6557 foi uma das 30% de estirpes que tinham previamente dado negativas por rastreamento por PCR de 2086 descrito acima.
Iniciadores internos específicos para as regiões variáveis do C-terminal dentro da estirpe 6557 foram concebidos. Estes iniciadores foram utilizados para rastrear o gene 2086 mais variável em -30% de estirpes que tinham previamente dado negativas por rastreamento por PCR de 2086. Todas as estirpes de N. meningitidis disponíveis (n = 88) foram rastreadas por PCR com estes iniciadores de 2086 internos recém-identifiçados (identificados pelos números de composto 6495 e 6496; SEQ ID NOS. 159 e 160, respetivamente) . Apenas as -30% de estirpes de N. meningitidis que tinham previamente dado negativas por PCR para 2086 foram positivas no PCR neste rastreio. O conjunto de genes amplificados a partir das estirpes previamente negativas por PCR (-30%) deveria representar um novo tipo de gene 2086 ou uma segunda família de genes 2086 e são designados no presente documento 2086 de Subfamília A. O conjunto de genes 2086 amplificado a partir das -70% de estirpes com os iniciadores derivados de 8529 é designado no presente documento como Subfamília B. A subfamília A de genes 2086 é exemplificada pelas SEQ ID NOS com número ímpar:l-173 sem limitação. A subfamília B de genes 2086 é exemplificada, sem limitação, pelas SEQ ID NOS com número ímpar: 175-251
Estirpes de N. meningitidis utilizadas para amplificação por PCR foram selecionadas a partir dos seguintes quadros, Quadro VI-A e Quadro VI-B. As estirpes listadas nos quadros são proporcionadas como exemplos de estirpes de N. meningitidis, sem limitação. As estirpes listadas no Quadro VI-A são classificadas na Subfamilia A de proteína 2086 e as estirpes listadas no Quadro VI-B são classificadas na Subfamilia B de proteína 2086. As estirpes listadas em cada quadro são agrupadas por serosubtipo. As estirpes estão disponíveis a partir das seguintes quatro fontes conforme indicado no quadro: MPHL-Manchester Public Health Laboratory, Manchester, Reino Unido; RIVM, Bilthoven, Holanda; University of Iowa, College of Medicine, Department of Microbiology, Iowa City, IA; e Walter Reed Army Institute of Research, Washington, D.C.
Outras estirpes estão prontamente disponíveis como isolados a partir de indivíduos afetados.
Exemplo 6
Reatividade de antissoros de rLP2086 contra estirpes meningocócicas: 0 seguinte quadro, Quadro VII, mostra a capacidade de proteção cruzada e reação cruzada da rLP2086 conforme descrito acima. Conforme indicado no quadro, a rLP2086 foi processada e analisada utilizando uma variedade de técnicas incluindo títulos de ELISA de células completas (WCE), ensaio bactericida (BCA) e ensaios em Ratos Lactentes (IR) para determinar a reatividade da superfície celular bacteriana de um anticorpo policlonal criado contra a proteína 2086.
Exemplo 7 Várias construções para expressar a proteína ORF2086 foram preparadas. 0 seguinte quadro, Quadro VIII, é um quadro de construções de r2086 que é proporcionado para o propósito de mostrar exemplos e ilustrar uma implementação da presente invenção, sem limitação ao mesmo.
Exemplo 8
Estudos adicionais com proteínas da membrana externa empobrecidas em LOS identificaram estirpes adicionais que produzem proteína(s) da membrana externa além de PorA que são capazes de elicitar anticorpos bactericidas para estirpes que expressam serosubtipos heterólogos. 0 seguinte descreve estudos adicionais para identificar proteínas adicionais de acordo com uma forma de realização da presente invenção, e especificamente lipoproteínas da membrana externa, que podem reduzir o número de proteínas necessárias numa composição imunogénica meningocócica. Estes estudos adicionais suplementam os estudos descritos nos exemplos anteriores.
Fracionamento subcelular, extração diferencial com detergente, focagem isoelétrica, e cromatrografia de troca iónica foram utilizados em conjunção com ensaios bactericidas e de imunização contra múltiplas estirpes para identificar pequenos grupos de proteínas de interesse. A sequenciação direta dos componentes principais indicou que os terminais N estavam bloqueados. Sequências de proteína internas foram obtidas através de sequenciação direta de polipéptidos derivados a partir de digestões químicas e proteolíticas. A sequência genómica de uma estirpe meningocócica de grupo A foi transferida a partir do Centro Sanger e analisada pelo nosso grupo de Bioinformática utilizando algoritmos existentes e com direito de propriedade para criar uma base de dados pesquisável. A sequência de péptidos indicou que a ORF2086 era de interesse. Iniciadores baseados nesta orf foram utilizados para realizar PCR do gene P2086 a partir da estirpe 8529. A análise da sequência de gene, o facto de que o terminal N estava bloqueado, e a sua localização subcelular indicou que P2086 é uma proteína de membrana externa lipidada (LP2086) . rLP2086-8529 e variantes a partir de outras estirpes meningocócicas foram expressas de forma recombinante como lipoproteínas em E. coli utilizando a sequência de sinal P4 de H. influenzae. As proteínas recombinantes foram isoladas a partir de membranas de E. coli através de extração diferencial com detergente, purificadas utilizando cromatografia iónica, e utilizadas para imunizar ratinhos. Os soros de ratinho anti-LP2086 foram capazes de facilitar a atividade bactericida contra várias estirpes de serosubtipo diferente de N. meningitidis. Análise adicional dos genes P2086 a partir de várias estirpes de N. meningitidis mostrou que estas sequências caíram em dois grupos designados Subfamília A e Subfamília B (Veja-se a FIG. 12) . Os antissoros criados contra as proteínas de Subfamília B foram bactericidas contra nove estirpes expressando proteínas da Subfamília B, e uma estirpe expressando uma proteína da Subfamília A. Os antissoros da Subfamília A foram bactericidas contra estirpes da Subfamília A. Uma mistura de um rPorA e uma rLP2086 elicitou anticorpos complementares estendendo a cobertura vacinai além daquela induzida por qualquer uma das proteínas isoladamente.
Estas observações levaram às seguintes conclusões. Os antigénios rLP2086 são capazes de elicitar anticorpos bactericidas contra estipres meningocócicas expressando PorAs heterólogas e proteínas P2086 heterólogas. A família P2086 de antigénios pode ser uma vacina ou imunogénio útil seja isoladamente ou em combinação com outros antigénios de Neisseria. 0 seguinte descreve o estudo anterior em detalhe. Uma mistura complexa de proteínas da membrana externa solúveis (sOMPs) foi encontrada como elicitando anticorpos bactericidas contra estirpes expressando proteínas PorA heterólogas. Um processo de extração diferencial com detergente, focagem isoelétrica e cromatografia de troca iónica seguida por imunização de ratinho foi utilizado para seguir os componentes imunologicamente ativos.
Em cada etapa, os soros foram testados para a reatividade de superfície e atividade bactericida contra várias estirpes contendo antigénios de serosubtipo que são representativos da epidemiologia mundial da doença meningocócica.
Este processo de separação e imunização foi utilizado para identificar um novo candidato imunogénico de reação cruzada para N. meningitidis de Grupo B.
Geração de estirpes deficientes em PorA - 0 locus cromossómico de PorA foi clonado no plasmídeo pPX7016 a partir da estirpe 2996. Dentro do plasmídeo o iniciador porA, a caixa S/D e os primeiros 38 codões de N-terminal foram eliminados e substituídos com uma cassete de expressão de KanR auto-contida. Os plasmídeos foram linearizados com enzimas de restrição e naturalmente transformados nas estirpes de serosubtipo PI:5,2; PI:9; PI:7,16; PI:15; PI:4; PI:3 e PI:10. Os transformantes resistentes à canamicina foram selecionados e rastreados para a perda de PorA por monoclonais específicos de serosubtipo num ELISA.
Ensaio Bactericida: Veja-se Mountzourous, K.T. e
Howell, A.P. Detection of Complement-Mediated Antibody-Dependent Bactericidal Activity in a Flourescence-Based Serum Bactericidal Assay for Group B Neisseria meningitidis. J Clin Microbiol. 2000(38) 2878-2884.
Ensaio Imunoenzimático (ELISA) de Células Completas: Suspensões de células completas de N. meningitidis foram diluídas até uma densidade ótica de 0,1 a 620 nm em fosfato a 0,01 M, NaCl a 0,137 M, KC1 a 0, 002 M (PBS) estéril. A partir desta suspensão, 0,1 ml foram adicionados a cada poço de placas Nunc Bac T de 96 poços (Cat# 2-69620) . As células foram secas nas placas a 37 °C durante a noite, depois foram cobertas, invertidas e armazenadas a 4 °C. As placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem (Tris-HCl a 0,01 M, 0,139 M NaCl/KCl, Brij-35 a 0,1%, pH 7,0-7,4). Diluições de antissoros foram preparadas em PBS, Tween-20/Azida a 0,05% e 0,1 ml foram transferidos para as placas revestidas e incubadas durante duas horas a 37 °C. As placas foram lavadas três vezes em tampão de lavagem. Anticorpo de cabra anti-IgG de ratinho conjugada com FA (Southern Biotech) foi diluído a 1:1500 em PBS/Tween-20 a 0,05%, 0,1 ml foram adicionados a cada poço, e as placas foram incubadas a 37 °C durante duas horas. As placas foram lavadas (como acima). A solução de substrato foi preparada através da diluição de fosfato de p-nitrofenilo (Sigma) em dietanolamina a 1 mg/ml. Substrato foi adicionado à placa a 0,1 ml por poço e incubado à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi parada com 50 ul/poço de NaOH a 3 N e as placas foram lidas a 450 nm com 690 nm de referência.
Indução de PorA Recombinante: As estirpes BLR(DE3)/pET9a cresceram durante a noite a 37 °C em HySoy Broth (Sheffield Products) suplementado com Kan-30 e glucose a 2%. Na manhã as culturas O/N foram diluídas 1/20 em HySoy Broth Kan-30 e glicerol a 1% e deixadas crescer a 37 °C durante 1 hora. Estas culturas foram induzidas através da adição de IPTG até uma concentração final de 1 mM. As culturas cresceram durante 2-3 horas adicionais e depois foram recolhidas.
Purificação de PorA Recombinante: A rPorA foi solubilizada a partir de corpos de inclusão de E. coli com Ureia a 8 M, e redobrada por diálise contra tampão sem ureia. A rPorA redobrada foi depois concentrada por diafiltração e trocada em tampão por coluna G25 em NaPCh pH 6. A rPOrA dialisada foi depois colocada a correr numa coluna de troca catiónica (S Fractogel) e eluída com NaCl a 1 M.
As sOMPs da estirpe 8529 (Pl.7-2,3) elicitam atividade bactericida independente de PorA em ratinhos contra estirpes expressando serosubtipos heterólogos. 0 seguinte quadro, Quadro IX, mostra a atividade bactericida nas estirpes estudadas.
Preparação de sOMPs: Membranas de N. meningitidis foram extraídas com TX-100, Zwittergent 3-14 e Zwittergent 3-14 + NaCl a 0,5 M. As sOMPs acima referidas foram solubilizadas no extrato de Zwittergent 3-14/NaCl a 0,5M. A extração é realizada utilizando técnicas bem conhecidas para peritos na especialidade, por exemplo, veja-se o documento de Patente U.S. N° 6.355.253 que é incorporado no presente documento como referência.
Imunogenicidade: Ratinhos Swiss-Webster fêmeas foram imunizados com 25 ug de proteína total adjuvados com 20 ug de QS-21 na semana 0 e 4. Uma sangria de exsanguinação e análise de dados foram realizadas na semana 6. 1 Títulos bactericidas (BC5o) representados como o recíproco da diluição de antissoros que reduz a contagem de células viáveis em 50%. Na semana 0 os soros de ratinhos normais tinham títulos BC50 de <25 2 NST = Não serosubtipável O seguinte quadro, Quadro X, mostra o resumo de caracterização e purificação para P2086 lipidada recombinante (rLP2086) tanto para a Subfamília A e Subfamília B.
Purificação de rLP2086 de Subfamília A
Purificação de rLP2086 de Subfamília B
Método de Purificação: Todas as variantes foram solubilizadas a partir de membranas de E. coli com TX-10 (com exceção para rLP2086-8529 que foi solubilizada com Sarcosilo ou Ureia). Purificação adicional foi alcançada com uma combinação de cromatografia de troca aniónica (TMAE), exclusão por tamanho e/ou troca catiónica (S Fractogel) num tampão Tris-HCl ou NaPCh. 1 Homologia de aminoácidos conforme comparada com P2086 da estirpe 8529 2 Pureza conforme determinada por SDS-PAGE e densitometria a laser de banda corada com Coomassie coloidal (coloração com Simply Blue)
Imunogenicidade de um membro da Subfamilia B, rLP2086-8529, testado contra estirpes homólogas e heterólogas. 0 quadro XII abaixo mostra imunogenicidade de um membro da Subfamilia B, rLP2086-8529, testado contra estirpes homólogas e heterólogas.
Procedimento de Vacinação: Ratinhos Swiss-Webster fêmeas de 6-8 semanas de idade foram imunizados com 10 ug de rLP2086-8529 + 20 ug de QS-21 na semana 0 e semana 4. A análise dos dados foi realizada na sangria de exsanguinação na semana 6. a Homologia de aminoácidos de P2086 conforme comparada com rLP2086-8529 b Títulos finais expressados como o recíproco da diluição a absorvância =0,1 c Títulos BC50 representados como o recíproco da diluição de antissoros que reduz a contagem de células viáveis em 50%. Na semana 0 os soros de ratinhos normais tinham títulos BC50 de <10 O quadro XIII mostra a imunogenicidade de um membro da Subfamília B, rLP2086-2996, testado contra estirpes homólogas e heterólogas.
Procedimento de Vacinação: Ratinhos Swiss-Webster fêmeas de 6-8 semanas de idade foram imunizados com 10 yg de rLP2086-2996 + 20 yg de QS-21 na semana 0 e semana 4. A análise dos dados foi realizada na sangria de exsanguinação na semana 6. a Homologia de aminoácidos de P2086 conforme comparada com rLP2086-2996 b Títulos finais expressados como o recíproco da diluição a absorvância =0,1 c Títulos bactericidas (BC50) representados como o recíproco da diluição de antissoros que reduz a contagem de células viáveis em 50%. Na semana 0 os soros de ratinhos normais tinham títulos BC50 de <10. O quadro XIV abaixo mostra que os antissoros para rLP2086 e rPorA são complementares quando misturados e testados para a atividade bactericida.
Procedimento de Vacinação: Ratinhos Swiss-Webster fêmeas de 6-8 semanas de idade foram imunizados tanto com 10 yg de rLP2086-8529/20 yg de QS-21 ou 15 yg de rPorA/100 yg de MPL na semana 0 e semana 4. A análise dos dados foi realizada na sangria de exsanguinação na semana 6. a Títulos bactericidas (BC50) representados como o recíproco da diluição de antissoros que reduz a contagem de células viáveis em 50%. Na semana 0 os soros de ratinhos normais tinham títulos BC50 de <10. O seguinte quadro, Quadro XV, mostra que misturas de Subfamílias de rLP2086 e duas rPorA elicitam anticorpos bactericidas em ratinhos.
Procedimento de Vacinação: Ratinhos Swiss-Webster fêmeas de 6-8 semanas de idade foram imunizados com 10 yg de cada proteína + 20 yg de QS-21 na semana 0 e semana 4. A análise dos dados foi realizada na sangria de exsanguinação na semana 6. a Títulos bactericidas (BC50) representados como o recíproco da diluição de antissoros que reduz a contagem de células viáveis em 50%. Na semana 0 os soros de ratinhos normais tinham títulos BC50 de <10. b SfA - Subfamília A, SfB - Subfamília B c Controlo monovalente relevante: antissoros de rLP2 086-8529, rLP2086-2996, rPl.5-1,2-2 ou rPl.22- 1,14-1 O seguinte resume os resultados dos estudos descritos acima. Antissoros anti-rLP2086 são bactericidas contra 13/16 estirpes de teste. Onze estirpes expressando diferentes serosubtipos foram mortas por soros anti-P2086. A atividade bactericida dos soros anti-rLP2086 é complementar aos soros anti-rPorA. Misturas de P2086 e PorA elicitam anticorpos bactericidas complementares em ratinhos. Extração diferencial com detergente, purificação e imunização em conjunção com um ensaio de anticorpos funcionais contra várias estirpes podem ser utilizados para identificar novos candidatos vacinais. P2086 foi identificada com um candidato vacinai que elicita anticorpos bactericidas contra estirpes heterólogas tanto em P2086 e rPorA. Assim, a família de proteínas 2086 pode ser uma vacina útil seja isoladamente ou em combinação com outros antigénios de Neisseria.
Exemplo 9
De acordo com os exemplos anteriores, estirpes meningocócicas adicionais, de serogrupos variados, foram rastreadas por PCR para a presença do gene ORF 2086. Em última análise, cem estirpes meningocócicas foram rastreadas. O que se segue descreve o estudo e os seus resultados gerais. Estes resultados suplementam os dados dos exemplos anteriores.
Dois conjuntos de iniciadores de PCR internos específicos para as regiões variáveis de C-terminal foram utilizados para descriminar entre as sequências genéticas da Subfamília A e Subfamília B. A presença de um produto amplificado por PCR de aproximadamente 350 pb indicou que a sequência do gene 2086 estava presente no cromossoma. Todas as estirpes produziram um produto de PCR com o tamanho esperado. As sequências de nucleótidos de cinquenta e cinco genes ORF 2086 de comprimento completo foram determinadas, alinhadas (DNAStar MegAlign) e utilizadas para gerar uma árvore filogenética. (Veja-se a FIG. 12).
Nove destes genes 2086 foram expressos de forma recombinante como uma lipoproteína rLP2086 num sistema de promotor induzível de arabinose pBAD e três destes genes foram expressos de forma recombinante como uma proteína rP2086 não lipidada num sistema pET induzível por IPTG. Estas proteínas recombinantes foram expressas em E. coli B. A proteína recombinante purificada foi utilizada para imunizar ratinhos e o antissoro de ratinho foi testado quanto aos seus títulos séricos de IgG e a sua actividade bactericida contra uma variedade de estirpes meningocócicas heterólogas. ORF 2086 foi amplificada por PCR a partir de um dos seguintes, células meningocócicas completas, ADN cromossómico purificado ou moldes de ADN de plasmídeo.
Nove genes ORF 2086 foram clonados no vetor pLP339, que funde a sequência líder P4 de Haemophilus com a extremidade 5' dos genes ORF 2086. A estirpe BLR de E. coli foi utilizada como a estirpe hospedeira para a expressão recombinante da forma lipidada de rP2086 a partir dos clones pBAD/ORF 2086. (Veja-se a FIG. 10A) O promotor induzível de arabinose pBAD que dirige a expressão da proteína de fusão ORF2086/sinal P4 para expressar uma forma lipidada de rP2086. Três genes P2086, sem uma sequência de sinal, foram clonados num vetor pET9a atrás do promotor de fago T7 altamente ativo. A estirpe BL21(DE3) de E. coli foi utilizada como a estirpe hospedeira para a expressão recombinante de uma forma não lipidada de ORF 2086 a partir dos clones pET9a/ORF 2086. (Veja-se a FIG. 10B) O lisogene DE3 na estirpe BL21 de E. coli pode ser induzido para expressar a ARN polimerase T7 sob o controlo do promotor lacUV5 através da adição de IPTG. Veja-se, WCE; FEMS Micro. Lett., 48 (1987) 367-371 e BCA; J. Clin. Microbiol. 38 (2000) 2878-2884. O gene, ORF2086, foi clonado e sequenciado a partir de cinquenta e cinco estirpes de N. meningitidis. As sequências de nucleótidos foram alinhadas (DNAStar MegAlign) e utilizadas para gerar uma árvore filogenética. (Veja-se a FIG. 12) . Esta árvore revela duas subfamilias distintas da sequência de nucleótidos do gene ORF 2086. As duas subfamilias de genes são semelhantes nas suas extremidades 5', mas contêm variação considerável perto das suas extremidades 3'. Embora pareça existir uma variabilidade significativa, determinadas regiões chave do gene são altamente homólogas entre as diferentes estirpes. Estas regiões conservadas podem proporcionar continuidade funcional para a proteína e podem ser indicativas de epítopos de proteção cruzada para serem explorados como alvos vacinais. O gene 2086 foi clonado a partir de várias estirpes meningocócicas de serogrupo B e expresso com e sem a sequência de sinal de lipidação. Com referência às FIGs. 11A e 11B, fotografias do gel mostram os lisados de células completas de E. coli B expressando a proteína r2086. A forma não lipidada fundida com o Marcador T7 expressou-se no nível mais elevado. A sequência do Marcador T7 pode proporcionar estabilidade ao ARNm e melhora significativamente o nível de polipéptidos traduzidos. Esta proteína de fusão parece depositar-se em corpos de inclusão e pode ser purificada e redobrada prontamente com protocolos conhecidos. As formas de P2086 lipidada e não lipidada são expressas em aproximadamente 5 a 8% de proteína celular total, com a exceção das fusões do Marcador T7, que expressa rP2086 como aproximadamente 50% da proteína total. A forma não lipidada da proteína parece ser solúvel e estar localizada no citoplasma. A forma lipidada da proteína parece estar associada com as frações de membrana e é solubilizada com detergente. A proteína 2086 lipidada recombinante a partir da estirpe 8529 de N. meningitidis B elicita consistentemente títulos séricos de IgG maiores do que a forma não lipidada (veja-se o Quadro XVI abaixo), o que se correlaciona bem com o nível melhorado de atividade bactericida tanto contra estirpes meningocócicas homólogas e heterólogas (veja-se o Quadro XVII abaixo). A proteína na sua forma nativa lipidada pode ter uma estrutura terciária superior para a apresentação de antigénios e/ou o lípido anexo pode atuar como um adjuvante que estimula uma maior resposta imunogénica.
0 que se segue é um resumo dos resultados do estudo. Todas as estirpes de N. meningitidis B testadas parecem ter um gene semelhante a 2086. Pelo menos duas famílias do gene 2086 estão representadas: Subfamília A - cerca de 30% de estirpes e Subfamília B - cerca de 70% de estirpes. O gene 2086 foi clonado e sequenciado a partir de 55 estirpes de N. meningitidis. Sequências dentro da Subfamília A são -86-100% idênticas ao nível do ADN. Sequências dentro da Subfamília B são -89,5-100% idênticas ao nível do ADN. Sequências dentro da Subfamília A contra a Subfamília B são -60,9-74% idênticas ao nível do ADN. Homólogos de 2086 foram identificados por rastreamento por PCR nas seguintes: N. meningitidis A, B, C, W135, Y N. lactamica N. gonorrhoeae FA 1090 Vários genes ORF 2086 foram clonados e expressos de forma recombinante
Versões lipidadas de P2086 foram expressas a partir de nove estirpes meningocócicas.
Estas proteínas recombinantes foram purificadas e utilizadas para vacinar ratinhos.
Os soros resultantes são bactericidas.
As versões não lipidadas de P2086 foram expressas a partir de três das nove estirpes acima. rLP2086 induz consistentemente uma resposta imunitária maior do que rP2086. rLP2086 também exibe atividade bactericida aumentada tanto contra estirpes meningocócicas homólogas e heterólogas. Exemplo 10
Os seguintes quadros, Quadros XVIII e XIX, mostram a caracterização das variantes dos membros das duas subfamilias.
0 Quadro XX abaixo proporciona os resultados dos ensaios bactericidas séricos fluorescentes para a Subfamilia A de 2086.
Exemplo 11 0 que se segue demonstra adicionalmente que a P2086 é expressa nas estirpes de Neisseria e proporciona exemplos específicos adicionais de expressão de P2086 em várias estirpes.
Lisados celulares foram preparados com células a partir de culturas de placas ressuspensas em tampão de amostra SDS e aquecidos a 98 °C durante quatro minutos. As amostras foram carregadas a -30-50 gg de proteína total por poço em géis pré-moldados (ICN) a 10-20% e deixadas correr a 175 V. Os géis foram transferidos para uma membrana de nitrocelulose, que foi depois bloqueada durante 30 min. com leite em pó a 5% em solução salina tamponada com Tris (Blotto). O anticorpo primário utilizado foi um agrupamento de antissoros policlonais criados em ratinhos contra variantes de rLP2086 individuais.
Com referência às FIGs. 17 e 18, um Western Blot mostra a reatividade dos antissoros de ratinho de rLP2086 contra P2086 de Subfamilia A e B de lisados de células completas. Para a membrana de transferência do lisado celular da Subfamilia A, os antissoros utilizados foram criados contra rLP2086-2996, -870446 e -250771 com rLP2086-250771 diluídos a 1/500 em Blotto e os outros diluídos a 1/1000 em Blotto. Para a membrana de transferência do lisado celular da Subfamilia B, os antissoros utilizados foram criados contra rLP2086-8529 (diluído 1/1000 em Blotto), -CDC1573. -M982 e -880049 (estes três diluídos a 1/500 em Blotto). Os antissoros primários e membrana de transferência foram incubados a 4 °C durante a noite. A membrana de transferência foi lavada, um anticorpo de cabra anti-ratinho marcado com FA foi adicionado a 1/500 em Blotto, e a membrana de transferência foi incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois da lavagem, a membrana de transferência foi revelada utilizando o
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Bioinformatics: Use in Bacterial Vaccine Discovery.
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Estando a invenção agora totalmente descrita, será aparente para um perito na especialidade que muitas alterações e modificações podem ser nela feitas de acordo com as reivindicações. O que se segue descreve as formas de realização preferidas da presente invenção, em conjunto com um número de alternativas possíveis. Estas formas de realização, no entanto, são meramente para exemplo e a invenção não é restrita a elas.
Formas de realização particulares da divulgação são estabelecidas nos seguintes parágrafos numerados: 1. Uma composição que compreende: (a) pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086), a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por
Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 2. A composição do parágrafo 1, em que pelo menos uma proteína compreende qualquer das sequências de aminoácidos das SEQ ID NOS:254 a 259. 3. A composição do parágrafo 1, em que a pelo menos uma proteína é codificada por ORF2086 em qualquer das estirpes de Neisseria L3 6275, CDC2369, CDC1034, L4 891, B16B6, W135 (ATCC35559), Cll, Y(ATCC355 61), M98 250732, M98 250771, CDC1135, M97 252153, CDC1610, CDC1492, L8 M978; M97 252988, M97 252697, 6557, 2996, M97 252976, M97 251854, CDC1521, M98 250622, 870446, M97 253248, M98 250809, L5 M981, NMB ou M98 250572. 4. A composição do parágrafo 1, em que pelo menos uma proteína compreende qualquer das sequências de aminoácidos das SEQ ID NOS:260 a 278 ou 279 a 299. 5. A composição do parágrafo 1, em que a pelo menos uma proteína é codificada por ORF2086 em qualquer das estirpes de Neisseria 880049, M982, CDC1573, M97 253524 ou M98 250670 . 6. A composição do parágrafo 1, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-174. 7. A composição do parágrafo 6, que compreende adicionalmente pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par: 176-252. 8. A composição do parágrafo 1, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:224-252. 9. A composição do parágrafo 1, em que a dita pelo menos uma proteína, porção imunogénica ou equivalente biológico é não patogénico e substancialmente livre de quaisquer impurezas infeciosas. 10. A composição do parágrafo 1, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 daltons conforme medido por espectroscopia de massa. 11. A composição do parágrafo 10, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 12. A composição do parágrafo 1, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 13. A composição do parágrafo 1, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 14. A composição do parágrafo 1, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 15. A composição do parágrafo 14, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 16. A composição do parágrafo 1, em que a proteína é uma proteína recombinante. 17. A composição do parágrafo 1, em que a proteína é isolada a partir de espécies nativas de Neisseria. 18. A composição do parágrafo 1, em que a proteína é uma lipoproteína. 19. A composição do parágrafo 1, em que a proteína é não lipidada. 20. A composição do parágrafo 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um PorA, PorB, proteína de ligação à transferrina, ou proteína de opacidade (Opc). 21. A composição do parágrafo 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um antigénio de superfície adicional de espécies de Neisseria, o dito antigénio de superfície adicional que é uma proteína não ORF2086. 22. A composição do parágrafo 1, em que a dita composição compreende adicionalmente um polissacarídeo. 23. A composição do parágrafo 1, em que a dita composição compreende um péptido, polipéptido ou proteína adicional, a dita composição que forma um conjugado que induz uma resposta imunitária contra duas ou mais bactérias num mamífero. 24. Uma composição que compreende: pelo menos uma proteína ou polipéptido imunogénico que compreende qualquer das SEQ ID NOS: 254-259. 25. A composição do parágrafo 24, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000-30.000 daltons conforme medido por espectroscopia de massa. 26. A composição do parágrafo 25, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 27. A composição do parágrafo 24, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 28. A composição do parágrafo 24, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 29. A composição do parágrafo 24, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 30. A composição do parágrafo 29, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 31. A composição do parágrafo 24, em que a proteína é não lipidada. 32. A composição do parágrafo 24, em que a proteína é uma proteína recombinante. 33. A composição do parágrafo 24, em que a proteína ou polipéptido é isolado a partir de espécies nativas de Neisseria. 34. A composição do parágrafo 24, em que a proteína é uma lipoproteína. 35. A composição do parágrafo 24, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um PorA, PorB, proteína de ligação à transferrina, ou proteína de opacidade (Opc). 36. A composição do parágrafo 24, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um antigénio de superfície adicional de espécies de Neisseria, o dito antigénio de superfície adicional que é uma proteína não ORF2086. 37. A composição do parágrafo 24, em que a dita composição compreende adicionalmente um polissacarídeo. 38. A composição do parágrafo 24, em que a dita composição compreende um péptido, polipéptido ou proteína adicional, a dita composição que forma um conjugado que induz uma resposta imunitária contra duas ou mais bactérias num mamífero. 39. Uma composição que compreende: pelo menos uma proteína ou polipéptido imunogénico que compreende qualquer das SEQ ID NOS :260 a 27 8. 40. A composição do parágrafo 39, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 41. Uma composição que compreende: pelo menos uma proteína ou polipéptido imunogénico que compreende qualquer das SEQ ID NOS :27 9 a 299. 42. A composição do parágrafo 41, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 43. Uma composição que compreende: pelo menos uma proteína isolada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:300; em que x é um aminoácido; em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 é qualquer de 0 a 5 aminoácidos; em que a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos; e em que a posição de aminoácidos 156 é qualquer de 0 a 1 aminoácidos; 44. A composição do parágrafo 43, em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 compreende 0, 4 ou 5 aminoácidos. 45. A composição do parágrafo 43, em que a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 compreende 0 ou 3 aminoácidos; 46. A composição do parágrafo 43, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 a 30.000 daltons conforme medido por espectroscopia de massa. 47. A composição do parágrafo 46, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 48. A composição do parágrafo 43, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 49. A composição do parágrafo 43, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 50. A composição do parágrafo 43, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 51. A composição do parágrafo 50, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 52. A composição do parágrafo 43, em que a proteína é não lipidada. 53. A composição do parágrafo 43, em que a proteína é uma proteína recombinante. 54. A composição do parágrafo 43, em que a proteína é isolada a partir de espécies nativas de Neisseria. 55. A composição do parágrafo 43, em que a proteína é uma lipoproteína. 56. A composição do parágrafo 43, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um Por A, Por B, proteína de ligação à transferrina, ou proteína de opacidade (Opc). 57. A composição do parágrafo 43, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um antigénio de superfície adicional de espécies de Neisseria, o dito antigénio de superfície adicional que é uma proteína não ORF2086. 58. A composição do parágrafo 43, em que a dita composição compreende adicionalmente um polissacarídeo. 59. A composição do parágrafo 43, em que a dita composição compreende um péptido, polipéptido ou proteína adicional, a dita composição que forma um conjugado que induz uma resposta imunitária contra duas ou mais bactérias num mamífero. 60. Uma composição que compreende: (a) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-252; (b) pelo menos uma proteína codificada por um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com um polinucleótido que compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar:1-253; (c) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b); ou (d) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b) ou fragmento imunogénico descrito em (c). 61. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-174. 62. A composição do parágrafo 61, que compreende adicionalmente pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:176-252. 63. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-12. 64. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par: 14-24. 65. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:26-42. 66. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:50-60. 67. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:62-108. 68. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:110-138. 69. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:140-156. 70. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:158-174. 71. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par: 224-252. 72. A composição do parágrafo 60, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um Por A, Por B, proteína de ligação à transferrina, ou proteína de opacidade (Opc). 73. A composição do parágrafo 60, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um antigénio de superfície adicional de espécies de Neisseria, o dito antigénio de superfície adicional que é uma proteína não ORF2086. 74. A composição do parágrafo 60, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 conforme medido por espectroscopia de massa. 75. A composição do parágrafo 74, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 76. A composição do parágrafo 60, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 77. A composição do parágrafo 60, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 78. A composição do parágrafo 60, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 79. A composição do parágrafo 78, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 80. A composição do parágrafo 60, em que a proteína é não lipidada. 81. A composição do parágrafo 60, em que a proteína é uma proteína recombinante. 82. A composição do parágrafo 60, em que a proteína é isolada a partir de espécies nativas de Neisseria. 83. A composição do parágrafo 60, em que a proteína é uma lipoproteína. 84. A composição do parágrafo 60, em que a dita composição compreende adicionalmente um polissacarídeo. 85. A composição do parágrafo 60, em que a dita composição compreende um péptido, polipéptido ou proteína adicional, a dita composição que forma um conjugado que induz uma resposta imunitária contra duas ou mais bactérias num mamífero. 86. Uma composição que compreende: pelo menos um antigénio de uma primeira estirpe bacteriana de espécies de Neisseria que proporciona imunogenicidade contra infeções num indivíduo por uma segunda estirpe bacteriana de espécies de Neisseria. 87. A composição do parágrafo 86, em que a primeira estirpe é uma estirpe de espécies de Neisseria e a dita segunda estirpe é uma estirpe de espécies de Neisseria meningitidis do serogrupo B. 88. A composição do parágrafo 86, em que a primeira estirpe é qualquer das estirpes L3 6275, CDC2369, CDC1034, L4 891, B16B6, W135 (ATCC35559) , Cell, Y(ATCC35561) , M98 250732, M98 250771, CDC1135, M97 252153, CDC1610, CDC1492, L8 M978; M97 252988, M97 252697, 6557, 2996, M97 252976, M97 251854, CDC1521, M98 250622, 870446, M97 253248, M98 250809, L5 M981, NMB ou M98 250572. 89. A composição do parágrafo 86, em que a primeira estirpe é qualquer das estirpes 880049, M982, CDC1573, M97 253524 ou M98 250670. 90. A composição do parágrafo 86, em que a proteina é uma proteína recombinante. 91. A composição do parágrafo 86, em que a proteína é isolada a partir de espécies nativas de Neisseria. 92. A composição do parágrafo 86, em que a proteína é uma lipoproteína. 93. A composição do parágrafo 86, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 94. A composição do parágrafo 86, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 95. A composição do parágrafo 86, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 96. A composição do parágrafo 95, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 97. A composição do parágrafo 86, em que a proteína é não lipidada. 98. A composição do parágrafo 86, em que a dita composição compreende adicionalmente um polissacarídeo. 99. A composição do parágrafo 86, em que a dita composição compreende um péptido, polipéptido ou proteína adicional, a dita composição que forma um conjugado que induz uma resposta imunitária contra dois ou mais agentes patogénicos num mamífero. 100. Uma composição que compreende: pelo menos uma proteína isolada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:301; em que x é um aminoácido; em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 8 é qualquer de 0 a 4 aminoácidos; em que a região desde a posição de aminoácidos 66 à posição de aminoácidos 68 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos. 101. A composição do parágrafo 100, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 conforme medido por espectroscopia de massa. 102. A composição do parágrafo 101, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 103. A composição do parágrafo 100, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 104. A composição do parágrafo 100, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 105. A composição do parágrafo 100, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 106. A composição do parágrafo 105, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 107. A composição do parágrafo 100, em que a proteína é não lipidada. 108. A composição do parágrafo 100, em que a proteína é uma proteína recombinante. 109. A composição do parágrafo 100, em que a proteína é isolada a partir de espécies nativas de Neisseria. 110. A composição do parágrafo 100, em que a proteína é uma lipoproteína. 111. A composição do parágrafo 100, em que a dita composição compreende adicionalmente um polissacarideo. 112. A composição do parágrafo 100, em que a dita composição compreende um péptido, polipéptido ou proteína adicional, a dita composição que forma um conjugado que induz uma resposta imunitária contra duas ou mais bactérias num mamífero. 113. A composição do parágrafo 100, em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 8 compreende 0 ou 4 aminoácidos; 114. A composição do parágrafo 100, em que a região desde a posição de aminoácidos 66 à posição de aminoácidos 68 compreende 0 ou 3 aminoácidos. 115. Uma composição que compreende: pelo menos uma proteína isolada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:302; em que x é um aminoácido; em que a região desde a posição de aminoácidos 8 à posição de aminoácidos 12 é qualquer de 0 a 5 aminoácidos. 116. A composição do parágrafo 115, em que a região desde a posição de aminoácidos 8 à posição de aminoácidos 12 compreende 0 ou 5 aminoácidos. 117. A composição do parágrafo 115, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 conforme medido por espectroscopia de massa. 118. A composição do parágrafo 117, em que a pelo menos uma proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 119. A composição do parágrafo 115, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 120. A composição do parágrafo 115, em que a dita composição compreende adicionalmente um veiculo. 121. A composição do parágrafo 115, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 122. A composição do parágrafo 121, em que o dito adjuvante compreende um liquido. 123. A composição do parágrafo 115, em que a proteína é não lipidada. 124. A composição do parágrafo 115, em que a proteína é um polipéptido recombinante. 125. A composição do parágrafo 115, em que a proteína é isolada a partir de uma fonte natural. 126. A composição do parágrafo 115, em que a dita composição compreende adicionalmente um polissacarídeo. 127. A composição do parágrafo 115, em que a dita composição compreende um péptido, polipéptido ou proteína adicional, a dita composição que forma um conjugado que induz uma resposta imunitária contra duas ou mais bactérias num mamífero. 128. Uma composição que compreende: pelo menos um anticorpo que se liga de forma imunoespecífica com qualquer de: (a) pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086), a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou um fragmento imunogénico descrito em (b). 129. A composição do parágrafo 128, em que o anticorpo é um anticorpo monoclonal. 130. A composição do parágrafo 128, que compreende adicionalmente um veiculo farmaceuticamente aceitável. 131. Uma composição que compreende: pelo menos um anticorpo que se liga de forma imunoespecifica com qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende qualquer das SEQ ID NOS:254 a 259; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou um fragmento imunogénico descrito em (b). 132. A composição do parágrafo 131, em que a dita pelo menos uma proteína, porção imunogénica ou equivalente biológico da mesma compreende qualquer das SEQ ID NOS :260-299. 133. A composição do parágrafo 131, em que o pelo menos um anticorpo é um anticorpo monoclonal. 134. Uma composição que compreende: pelo menos um anticorpo que se liga de forma imunoespecifica com pelo menos uma proteína isolada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:3 0 0; em que x é um aminoácido; em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 é qualquer de 0 a 5 aminoácidos; em que a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos; e em que a posição de aminoácidos 156 é qualquer de 0 a 1 aminoácidos; 135. A composição do parágrafo 134, em que o pelo menos um anticorpo é um anticorpo monoclonal. 136. Uma composição que compreende: pelo menos um anticorpo que se liga de forma imunoespecifica com qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-252; ou (b) pelo menos uma proteína codificada por um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com um polinucleótido que compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253; (c) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b); ou (d) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b) ou fragmento imunogénico descrito em (c). 137. Uma composição que compreende: pelo menos um polinucleótido que (a) codifica pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086) ou pelo menos uma porção imunogénica ou equivalente biológico da dita pelo menos uma proteína, a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) híbrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos descritos em (a) . 138. A composição do parágrafo 137, que compreende adicionalmente uma sequência líder P4 (SEQ ID NO. 322). 139. A composição do parágrafo 137, em que a dita composição compreende um vetor. 140. A composição do parágrafo 139, em que o vetor é um plasmídeo. 141. A composição do parágrafo 139, em que o vetor é um f ago. 142. A composição do parágrafo 137, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 143. A composição do parágrafo 137, que compreende adicionalmente uma sequência líder P4 (SEQ ID NO. 322). 144. A composição do parágrafo 137, em que o polinucleótido é um polinucleótido recombinante. 145. A composição do parágrafo 137, em que o polinucleótido é isolado a partir de uma fonte natural. 146. A composição do parágrafo 137, em que a dita composição compreende adicionalmente uma sequência de ácidos nucleicos que codifica para um péptido, polipéptido ou proteína adicional. 147. Uma composição que compreende: pelo menos um polinucleótido que (a) codifica pelo menos uma proteína isolada que compreende qualquer das SEQ ID NOS :254-259, 260-278 ou 279-299, ou (b) híbrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos descritos em (a) . 148. A composição do parágrafo 147, que compreende adicionalmente uma sequência líder P4 (SEQ ID NO. 322). 149. A composição do parágrafo 147, em que a dita composição compreende um vetor. 150. A composição do parágrafo 147, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 151. A composição do parágrafo 147, que compreende adicionalmente uma sequência líder P4 (SEQ ID NO. 322). 152. A composição do parágrafo 147, em que o polinucleótido é um polinucleótido recombinante. 153. A composição do parágrafo 147, em que o polinucleótido é isolado a partir de uma fonte natural. 154. A composição do parágrafo 147, em que a dita composição compreende adicionalmente uma sequência de ácidos nucleicos que codifica para um péptido, polipéptido ou proteína adicional. 155. Uma composição que compreende: pelo menos um polinucleótido que (a) codifica pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:300, x sendo qualquer aminoácido, a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 sendo qualquer de 0 a 5 aminoácidos, a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 sendo qualquer de 0 a 3 aminoácidos; e a posição de aminoácidos 156 sendo qualquer de 0 a 1 aminoácidos, ou (b) hibrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos descritos em (a). 156. A composição do parágrafo 155, que compreende adicionalmente uma sequência líder P4 (SEQ ID NO. 322). 157. Uma composição que compreende: (a) pelo menos um polinucleótido que codifica pelo menos um de: (i) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-252; (ii) pelo menos uma proteína codificada por um polinucleótido que hibrida sob condições restringentes com um polinucleótido que compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar:1-253, (iii) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (i) ou (ii) ; ou (iv) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (i) ou (ii) ou fragmento imunogénico descrito em (iii). (b) pelo menos um polinucleótido que hibrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos descritos em (a). 158. A composição do parágrafo 157, em que o dito pelo menos um polinucleótido compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer uma das SEQ ID NOS com número impar: 1-253. 159. A composição do parágrafo 157, em que a dita composição compreende um vetor. 160. A composição do parágrafo 157, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 161. A composição do parágrafo 157, em que a dita composição compreende adicionalmente uma sequência de ácidos nucleicos que codifica para um péptido, polipéptido ou proteína adicional. 162. Uma composição que compreende: (a) pelo menos um polinucleótido que codifica pelo menos um antigénio de uma primeira estirpe bacteriana de espécies de Neisseria que proporciona imunogenicidade contra infeções num indivíduo por uma segunda estirpe bacteriana de espécies de Neisseria. ou (b) pelo menos um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com pelo menos um polinucleótido de (a) . 163. A composição do parágrafo 162, em que o dito pelo menos um polinucleótido isolado compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253. 164. A composição do parágrafo 162, que compreende adicionalmente uma sequência líder P4 (SEQ ID NO. 322). 165. A composição do parágrafo 162, em que a dita composição compreende um vetor. 166. A composição do parágrafo 162, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 167. A composição do parágrafo 162, em que a dita composição compreende adicionalmente uma sequência de ácidos nucleicos que codifica para um péptido, polipéptido ou proteína adicional. 168. Uma composição que compreende: um vetor que compreende qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO :254-259; 260-278 ou 279-299; ou (b) pelo menos uma porção imunoqénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 169. A composição do parágrafo 168, em que o vetor é um plasmídeo. 170. A composição do parágrafo 168, em que o vetor é um fago. 171. A composição do parágrafo 168, em que o vetor é um bacteriofago. 172. A composição do parágrafo 168, em que o vetor é um fago moderado. 173. Uma composição que compreende: um vetor que compreende pelo menos um polinucleótido que codifica uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos das SEQ ID NOS:300; em que x é qualquer aminoácido; em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 é qualquer de 0 a 5 aminoácidos; em que a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos; e em que a posição de aminoácidos 156 é qualquer de 0 a 1 aminoácidos; 174. A composição do parágrafo 173, em que o vetor é um plasmídeo. 175. A composição do parágrafo 173, em que o vetor é um f ago. 176. Uma composição que compreende: um vetor que compreende qualquer de: (a) pelo menos um polinucleótido que codifica pelo menos um dos polipéptidos das SEQ ID NOS de número par: 2-252; ou (b) pelo menos um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com pelo menos um polinucleótido de (a) . 177. A composição do parágrafo 176, em que o vetor compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NO:1-153. 177. A composição do parágrafo 176, em que o vetor é um plasmídeo. 178. A composição do parágrafo 176, em que o vetor é um f ago. 179. A composição do parágrafo 176, em que o vetor é um bacteriofago. 180. A composição do parágrafo 176, em que o vetor é um fago moderado. 181. Uma composição que compreende: uma célula hospedeira transformada/transfetada ou infetada com um vetor, o dito vetor que compreende qualquer de: (a) pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086), a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por
Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 182. Uma composição que compreende: uma célula hospedeira transformada/transfetada ou infetada com um vetor, o dito vetor que compreende qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende qualquer das SEQ ID NOS:254-259; 260-278 ou 279-299; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 183. Uma composição preparada por um processo que compreende: expressar numa célula hospedeira uma sequência de ácidos nucleicos que codifica qualquer de: (a) pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086), a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por
Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 184. A composição do parágrafo 183, em que a sequência de ácidos nucleicos é qualquer uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253. 185. A composição do parágrafo 183, em que a sequência de ácidos nucleicos codifica uma proteína que compreende qualquer uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 2-252. 186. A composição do parágrafo 183, em que a sequência de ácidos nucleicos codifica uma proteína que compreende qualquer uma de SEQ ID NOS com número ímpar: 2-174. 187. A composição do parágrafo 183, em que a proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 conforme medido por espectroscopia de massa. 188. A composição do parágrafo 187, em que a proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 189. A composição do parágrafo 183, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 190. A composição do parágrafo 183, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 191. A composição do parágrafo 183, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 192. A composição do parágrafo 191, em que o adjuvante é um líquido. 193. A composição do parágrafo 183, em que a proteína é uma proteína lipidada. 194. Uma composição preparada por um processo que compreende: isolar e purificar a partir de espécies de Neisseria qualquer de: (a) pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086), a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por
Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 195. A composição do parágrafo 194, em que o pelo menos um polinucleótido compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253. 196. A composição do parágrafo 194, em que o processo compreende adicionalmente a introdução de uma sequência líder não nativa no pelo menos um polinucleótido isolado. 197. A composição do parágrafo 196, em que a sequência líder não nativa é uma sequência líder P4 (SEQ ID NO: 322). 198. Uma composição preparada por um processo que compreende: isolar e purificar a partir de espécies de Neisseria qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende qualquer das SEQ ID NOS:254-259; 260-278 ou 279-299; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 199. A composição do parágrafo 198, em que o polipéptido tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 conforme medido por espectroscopia de massa. 200. A composição do parágrafo 199, em que o polipéptido tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 201. A composição do parágrafo 198, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 202. A composição do parágrafo 198, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 203. A composição do parágrafo 198, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 204. A composição do parágrafo 203, em que o dito adjuvante compreende um liquido. 205. A composição do parágrafo 198, em que a proteína é uma proteína lipidada. 206. Uma composição preparada por um processo que compreende: inserir num vetor pelo menos uma proteína isolada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:300; em que x é qualquer aminoácido; em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 é qualquer de 0 a 5 aminoácidos; em que a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos; e em que a posição de aminoácidos 156 é qualquer de 0 a 1 aminoácidos; 207. A composição do parágrafo 206, em que o vetor é um plasmídeo. 208. A composição do parágrafo 206, em que o vetor é um fago. 209. A composição do parágrafo 206, em que o vetor é um bacteriofago. 210. A composição do parágrafo 206, em que o vetor é um fago moderado. 211. A composição do parágrafo 206, que compreende adicionalmente uma sequência líder não nativa 212. A composição do parágrafo 211, em que a sequência líder não nativa é uma sequência líder P4 (SEQ ID NO: 322). 213. Uma composição preparada por um processo que compreende: expressar numa célula hospedeira (a) pelo menos um polinucleótido isolado que codifica pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086) ou pelo menos uma porção imunogénica ou equivalente biológico da dita pelo menos uma proteína, a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; e (b) uma sequência líder não nativa associada com o dito pelo menos um polinucleótido isolado. 214. A composição do parágrafo 213, em que a sequência líder não nativa é uma sequência líder P4 (SEQ ID NO: 322). 215. Uma composição preparada por um processo que compreende: expressar numa célula hospedeira uma sequência de ácidos nucleicos que codifica qualquer de: (a) pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086), a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por
Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b); ou expressar numa célula hospedeira uma sequência de ácidos nucleicos que híbrida sob condições restringentes com as sequências de ácidos nucleicos acima mencionadas. 216. A composição do parágrafo 215, em que a sequência de ácidos nucleicos é qualquer uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253; 217. A composição do parágrafo 215, em que a sequência de ácidos nucleicos codifica qualquer das SEQ ID NOS com número par: 2-252. 218. A composição do parágrafo 215, em que a proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 conforme medido por espectroscopia de massa. 219. A composição do parágrafo 218, em que a proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 220. A composição do parágrafo 215, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 221. A composição do parágrafo 215, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 222. A composição do parágrafo 215, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 223. A composição do parágrafo 222, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 224. A composição do parágrafo 215, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 225. Uma composição preparada por um processo que compreende: isolar e purificar a partir de espécies de Neisseria qualquer de: (a) pelo menos um polinucleótido que codifica pelo menos um dos polipéptidos que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOS de número par: 2-252; ou (b) pelo menos um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com pelo menos um polinucleótido de (a) . 226. A composição do parágrafo 225, em que o pelo menos um polinucleótido compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253. 227. A composição do parágrafo 225, em que o processo compreende adicionalmente a introdução de uma sequência lider não nativa no pelo menos um polinucleótido. 228. A composição do parágrafo 227, em que a sequência lider não nativa é uma sequência lider P4 (SEQ ID NO: 322). 229. Uma composição preparada por um processo que compreende: isolar e purificar a partir de espécies de Neisseria qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-252; (b) pelo menos uma proteína codificada por um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com um polinucleótido que compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar:1-253; (c) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b); ou (d) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b) ou fragmento imunogénico descrito em (c). 230. A composição do parágrafo 229, em que a proteína tem uma massa molecular de cerca de 26.000 até cerca de 30.000 conforme medido por espectroscopia de massa. 231. A composição do parágrafo 230, em que a proteína tem uma massa molecular de cerca de 28-25 kDa conforme medido num gel de poliacrilamida SDS a 10%-20%. 232. A composição do parágrafo 229, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. 233. A composição do parágrafo 229, em que a dita composição compreende adicionalmente um veículo. 234. A composição do parágrafo 229, em que a dita composição compreende adicionalmente um adjuvante. 235. A composição do parágrafo 234, em que o dito adjuvante compreende um líquido. 236. A composição do parágrafo 229, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 237. Uma composição preparada por um processo que compreende: inserir num vetor qualquer de: (a) pelo menos um polinucleótido isolado que codifica pelo menos um polipéptido que compreende qualquer das SEQ ID NOS de número par: 2-252; ou (b) pelo menos um polinucleótido isolado que híbrida sob condições restringentes com pelo menos um polinucleótido de (a). 238. A composição do parágrafo 237, em que o vetor é um plasmídeo. 239. A composição do parágrafo 237, em que o vetor é um fago. 240. A composição do parágrafo 237, em que o vetor é um bacteriófago. 241. A composição do parágrafo 237, em que o vetor é um fago moderado. 242. A composição do parágrafo 237, que compreende adicionalmente uma sequência líder não nativa 243. A composição do parágrafo 242, em que a sequência líder não nativa é uma sequência líder P4 (SEQ ID NO: 322). 244. Uma composição preparada por um processo que compreende: expressar numa célula hospedeira pelo menos um polinucleótido que (a) codifica pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086) ou pelo menos uma porção imunogénica ou equivalente biológico da dita pelo menos uma proteína, a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) híbrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos descritos em (a). 245. A composição do parágrafo 244, que compreende adicionalmente uma sequência líder não nativa associada com o dito pelo menos um polinucleótido. 246. A composição do parágrafo 245, em que a sequência líder não nativa é uma sequência líder P4 (SEQ ID NO: 322). 247. Uma composição que compreende: pelo menos um antigénio imunogénico de Neisseria meningitidis não específico de estirpe, o dito antigénio que é não patogénico e substancialmente livre de quaisquer impurezas infeciosas. 248. 0 antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:2-6. 249. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:8-12. 250. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:14-18. 251. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par :20-24. 252. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:26-30. 253. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par :32-36. 254. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par :38-42. 255. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:44-48. 256. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par :50-54. 257. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:56-60. 258. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:62-66. 259. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:68-72. 260. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:74-78. 261. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:80-84. 262. 0 antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:86-90. 263. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:92-96. 264. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:98-102. 265. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:104-108. 266. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:110-114. 267. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:116-120. 268. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par: 122-126. 269. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:128-132. 270. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par :134-138. 271. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:140-144. 272. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:146-150. 273. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:152-156. 274. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:158-162. 275. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:164-168. 276. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:170-174. 277. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:176-180. 278. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:182-186. 279. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:188-192. 280. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:194-198. 281. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:200-204. 282. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:206-210. 283. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:212-216. 284. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:218-222. 285. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:224-228. 286. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:230-234. 287. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:236-240. 288. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:242-246. 289. O antigénio do parágrafo 247, em que o antigénio compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 70% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer das SEQ ID NOS de número par:248-252. 290. Utilização da composição de qualquer dos parágrafos 1-289 na preparação de um medicamento para induzir uma resposta imunitária num mamífero. 291. A utilização de acordo com o parágrafo 290, em que a dita composição é administrada por via parentérica. 292. A utilização de acordo com o parágrafo 290, em que a dita composição é administrada por via mucosa. 293. A utilização da composição de qualquer dos parágrafos 1-289 num medicamento eficaz contra meningite bacteriana num mamífero. 294. A utilização da composição de acordo com o parágrafo 293, em que a dita composição é administrada por via parentérica. 295. A utilização da composição de acordo com o parágrafo 293, em que a dita composição é administrada por via mucosa. 296. A utilização da composição de acordo com o parágrafo 293, em que a composição é administrada através de injeção intramuscular ou subcutânea. 297. Um método para preparar uma composição que compreende: expressar numa célula hospedeira uma sequência de ácidos nucleicos que codifica qualquer de: (a) pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086), a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por
Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a); ou (c) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou fragmento imunogénico descrito em (b). 2 98. 0 método do parágrafo 2 97, em que a sequência de ácidos nucleicos é expressa in vivo. 299. 0 método do parágrafo 297, em que a sequência de ácidos nucleicos é expressa in vivo. 300. O método do parágrafo 297, que compreende adicionalmente associar uma sequência líder P4 (SEQ ID NO. 322) . 301. O método do parágrafo 297, em que a pelo menos uma proteína compreende qualquer das SEQ ID NOS: 254-299. 302. Um método para preparar uma composição que compreende: isolar e purificar a partir de N. meningitidis pelo menos um polinucleótido que (a) codifica pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086) ou pelo menos uma porção imunogénica ou equivalente biológico da dita pelo menos uma proteína, a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo; ou (b) híbrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos descritos em (a). 303. O método do parágrafo 302, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 304. Um método para preparar uma composição que compreende: isolar e purificar a partir de espécies de Neisseria qualquer das proteínas, porções imunogénicas ou equivalentes biológicos descritos no presente documento. 305. Um método para preparar uma composição de anticorpo que compreende: recuperar anticorpos a partir de um animal após a introdução no animal de uma composição que compreende qualquer das proteínas, porções imunogénicas ou equivalentes biológicos descritos no presente documento. 306. Um método para induzir uma resposta imunitária num mamífero que compreende: administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições dos parágrafos 1-289. 307. O método do parágrafo 306, em que a dita composição é administrada por via parentérica. 308. O método do parágrafo 306, em que a dita composição é administrada por via mucosa. 309. Um método de prevenir ou tratar meningite bacteriana num mamífero que compreende: administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições dos parágrafos 1-289. 310. O método do parágrafo 309, em que a dita composição é administrada por via parentérica. 311. O método do parágrafo 309, em que a dita composição é administrada por via mucosa. 312. O método do parágrafo 309, em que a composição é administrada através de injeção intramuscular ou subcutânea. 313. Um método de prevenir ou tratar meningite bacteriana num mamífero que compreende: administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição de anticorpo que compreende os anticorpos que se ligam de forma imunoespecí f ica com uma proteína, porção imunogénica ou equivalente biológico que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOS com número par: 2-252 ou qualquer das SEQ ID NOS: 254-299. 314. O método do parágrafo 313, em que a composição de anticorpo é administrada por via parentérica. 315. 0 método do parágrafo 313, em que a composição de anticorpo é administrada por via mucosa. 316. 0 método do parágrafo 313, em que a composição de anticorpo é administrada através de injeção intramuscular ou subcutânea. 317. Um método para preparar uma composição que compreende: expressar numa célula hospedeira uma sequência de ácidos nucleicos que codifica qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par:2-252 ou qualquer das SEQ ID NOS: 254-2 99; (b) pelo menos uma proteína codificada por um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com um polinucleótido que compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar:1-253; (c) pelo menos uma porção imunogénica de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b); ou (d) pelo menos um equivalente biológico de pelo menos uma proteína descrita em (a) ou (b) ou fragmento imunogénico descrito em (c). 318. 0 método do parágrafo 317, em que a sequência de ácidos nucleicos é expressa in vivo. 319. 0 método do parágrafo 317, em que a sequência de ácidos nucleicos é expressa in vitro. 320. O método do parágrafo 317, em que o vetor é um plasmídeo. 321. O método do parágrafo 317, em que o vetor é um fago. 322. O método do parágrafo 317, que compreende adicionalmente a associação de uma sequência líder não nativa com o dito pelo menos um polinucleótido isolado. 323. 0 método do parágrafo 317, em que a sequência lider não nativa é uma sequência lider P4 (SEQ ID NO: 267). 324. Um método para preparar uma composição que compreende: isolar e purificar a partir de espécies de Neisseria pelo menos uma proteína isolada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:300; em que x é qualquer aminoácido; em que a região desde a posição de aminoácidos 5 à posição de aminoácidos 9 é qualquer de 0 a 5 aminoácidos; em que a região desde a posição de aminoácidos 67 à posição de aminoácidos 69 é qualquer de 0 a 3 aminoácidos; e em que a posição de aminoácidos 156 é qualquer de 0 a 1 aminoácidos; 325. O método do parágrafo 324, que compreende adicionalmente a introdução de uma sequência líder não nativa com o dito pelo menos um polinucleótido isolado. 326. O método do parágrafo 324, em que a sequência líder não nativa é uma sequência líder P4 (SEQ ID NO: 322). 327. Um método para preparar uma composição que compreende: isolar e purificar a partir de espécies de Neisseria qualquer de: (a) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par: 2-252 ou a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO:254-259, 260-278 ou 279- 299; ou (b) pelo menos uma proteína codificada por um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com um polinucleótido que compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253. 328. O método do parágrafo 327, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 329. Um método para preparar uma composição de anticorpo que compreende: recuperar anticorpos a partir de um animal após a introdução no animal de uma composição que compreende: (a) pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO com número par: 2-252 ou a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NO:254-259, 260-278 ou 279- 299; ou (b) pelo menos uma proteína codificada por um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com o polinucleótido de qualquer das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253. 330. O método do parágrafo 329, em que as condições restringentes são condições de hibridação de southern de restringência elevada. 331. Uma linha celular transformada/transfetada ou infetada que compreende: uma célula recombinante que expressa uma sequência de ácidos nucleicos que (a) codifica pelo menos uma proteína isolada que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOS:254-259, 260-278 ou 279-299, ou (b) hibrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos descritos em (a). 332. Uma linha celular transformada/transfetada ou infetada que compreende: uma célula recombinante que expressa uma sequência de ácidos nucleicos que (a) codifica pelo menos uma proteína codificada por uma grelha de leitura aberta de espécies de Neisseria (ORF2086) ou pelo menos uma porção imunogénica ou equivalente biológico da dita pelo menos uma proteína, a dita grelha de leitura aberta que codifica um antigénio imunogénico de reação cruzada, e o dito antigénio imunogénico de reação cruzada que proporciona imunogenicidade contra infeção por Neisseria meningitidis do serogrupo B num indivíduo ou (b) híbrida sob condições restringentes com qualquer dos polinucleótidos de (a); ou uma célula recombinante que expressa uma sequência de ácidos nucleicos que codifica: (c) pelo menos um polipéptido codificado por qualquer de (a) ou (b) ; ou (d) pelo menos um polipéptido que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOS com número par: 2- 252 . 333. A linha celular transformada/transfetada ou infetada do parágrafo 332, em que o polipéptido é um anticorpo monoclonal. 334. A linha celular transformada/transfetada ou infetada do parágrafo 332, em que a célula recombinante é um hibridoma. 335. A linha celular transformada/transfetada ou infetada do parágrafo 332, em que a célula recombinante é um trioma. 336. Uma linha celular transformada/transfetada ou infetada que compreende: uma célula recombinante que expressa uma sequência de ácidos nucleicos que compreende: (a) pelo menos um polinucleótido que codifica uma proteína que compreende qualquer das SEQ ID NOS de número par: 2-252; (b) pelo menos um polinucleótido que compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer uma das SEQ ID NOS com número ímpar: 1-253; (c) pelo menos um polinucleótido que híbrida sob condições restringentes com qualquer de (a) ou (b); ou uma célula recombinante que expressa uma sequência de ácidos nucleicos que codifica: (d) pelo menos um polipéptido codificado por qualquer de (a) , (b) ou (c) ; ou (e) pelo menos um polipéptido que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOS com número par: 2-252. 337. A linha celular transformada/transfetada ou infetada do parágrafo 336, em que o polipéptido é um anticorpo monoclonal. 338. A linha celular transformada/transfetada ou infetada do parágrafo 336, em que a célula recombinante é um hibridoma. 339. A linha celular transformada/transfetada ou infetada do parágrafo 336, em que a célula recombinante é um trioma. 340. Um método para identificar uma proteína imunogénica que compreende: detetar atividade bactericida numa amostra testada contra um antissoro de ORF2086. 341. Um método para identificar uma proteína imunogénica que compreende: detetar um polinucleótido numa amostra testada contra uma sonda de ácido nucleico de ORF2086. 342. Uma composição substancialmente conforme descrito anteriormente no presente documento. 343. Uma utilização substancialmente conforme descrito anteriormente no presente documento.
LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> Zlotnick, Gary Fletcher, Leah John, Farley Bernfield, Liesel Zagursky, Robert Metcalf, Benjamin <120> Novas composições imunogénicas para a prevenção e tratamento da doença meningocócica <130> 38523.000094 <150> US 60/328.101 <151> 11-10-2001 <150> US 60/406.934 <151> 30-08-2002 <160> 329 <170> Patentln versão 3.3
<210> 1 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 1 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accacaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaatttca aatatacaaa 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
<210> 2 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 2
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin ser vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys vai Ser Arg Phe Asp Phe lie Arg 65 70 75 80
Gin lie Glu Vai Asp Gly Gin Thr lie Thr Leu Ala ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin lie Tyr Lys Gin Asn His Ser Ala Vai Vai Ala Leu Gin lie Glu 100 105 110
Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie Asp Ser Leu ile Asn Gin Arg Ser 115 120 125
Phe Leu vai Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu 130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr ser lie Asp Phe Thr Lys Lys Gin Gly 165 170 175
Tyr Gly Arg rle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn vai Glu Leu 180 185 190
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala vai lie Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr Vai Lys 225 230 235 240
He Arg Glu Lys vai His Glu He Gly lie Ala Gly Lys Gin 245 250
<210> 3 <211> 768 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 3 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccacac cgctcgacca taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg acaaaccatc acgctggcaa gcggcgaatt tcaaatatac 300 aaacagaacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggcgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcctga cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gacccgaacg gcaggctgca ctactccatt gattttacca aaaaacaggg ttacggcaga 540 atcgaacacc tgaaaacgcc cgagcagaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768
<210> 4 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 4
Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly 15 10 15
Leu Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30
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<210> 37 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 37 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
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Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
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Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu ile Ala Gly ser Ala Thr Vai Lys 225 230 235 240 lie Arg Glu Lys vai His Glu ile Gly ile Ala Gly Lys Gin 245 250
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Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala val lie 195 200 205
Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220
Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr val 225 230 235 240
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< 210 > 41 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 41 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa getggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
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Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala Vai Vai Ala Leu Gin ile Glu 100 105 110
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Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160
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<210> 53 <211> 786 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 53 atgagcagcg gaagcggaag cggaggcggc ggtgtcgccg ccgacatcgg cacagggctt 60 gccgatgcac taactgcgcc gctcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg 120 gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtgc ggaaaaaact 180 ttcaaagtcg gcgacaaaga caacagtctc aatacaggca aattgaagaa cgacaaaatc 240 agccgcttcg actttgtgca aaaaatcgaa gtggacggac aaaccatcac gctggcaagc 300 ggcgaatttc aaatatacaa acaggaccac tccgccgtcg ttgccctaca gattgaaaaa 360 atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gctccttcct tgtcagcggt 420 ttgggcggag aacataccgc cttcaaccaa ctgcccagcg gcaaagccga gtatcacggc 480 aaagcattca gctccgacga tgccggcgga aaactgacct ataccataga ttttgccgcc 540 aaacagggac acggcaaaat cgaacacctg aaaacacccg agcagaatgt cgagcttgcc 600 tccgccgaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgccgtca ttttgggcga cacgcgctac 660 ggcagcgaag aaaaaggcac ttaccacctc gctcttttcg gcgaccgagc ccaagaaatc 720 gccggctcgg caaccgtgaa gataagggaa aaggttcacg aaatcggcat cgccggcaaa 780 cagtag 786
<210> 54 <211> 261 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 54
Met Ser Ser Gly Ser Gly ser Gly Gly Gly Gly vai Ala Ala Asp lie 15 10 15
Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 20 25 30
Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Ser Gin Asn Gly 35 40 45
Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys vai Gly 50 55 60
Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lie 65 70 75 80
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Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe Gin ile Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala 100 105 110 val Vai Ala Leu Gin lie Glu Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie Asp 115 120 125
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Lys Ser His Ala Val lie Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu 210 215 220
Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie 225 230 235 240
Ala Gly Ser Ala Thr val Lys lie Arg Glu Lys Val His Glu lie Gly 245 250 255 lie Ala Gly Lys Gin 260
<210> 55 <211> 786 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 55 tgcagcagcg gaagcggaag cggaggcggc ggtgtcgccg ccgacatcgg cacagggctt 60 gccgatgcac taactgcgcc gctcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg 120 gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtgc ggaaaaaact 180 ttcaaagtcg gcgacaaaga caacagtctc aatacaggca aattgaagaa cgacaaaatc 240 agccgcttcg actttgtgca aaaaatcgaa gtggacggac aaaccatcac gctggcaagc 300 ggcgaatttc aaatatacaa acaggaccac tccgccgtcg ttgccctaca gattgaaaaa 360 atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gctccttcct tgtcagcggt 420 ttgggcggag aacataccgc cttcaaccaa ctgcccagcg gcaaagccga gtatcacggc 480 aaagcattca gctccgacga tgccggcgga aaactgacct ataccataga ttttgccgcc 540 aaacagggac acggcaaaat cgaacacctg aaaacacccg agcagaatgt cgagcttgcc 600 tccgccgaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgccgtca ttttgggcga cacgcgctac 660 ggcagcgaag aaaaaggcac ttaccacctc gctcttttcg gcgaccgagc ccaagaaatc 720 gccggctcgg caaccgtgaa gataagggaa aaggttcacg aaatcggcat cgccggcaaa 780 cagtag 786
<210> 56 <211> 261 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 56
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Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 20 25 30
Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie ser Gin Asn Gly 35 40 45
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Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie 165 170 175
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Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Ser Gin Asn 35 40 45
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Gly Asp Lys Asp Asn ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys 65 70 75 80 lie Ser Arg Phe Asp Phe Val Gin Lys lie Glu val Asp Gly Gin Thr 85 90 95 lie Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser 100 105 110
Ala Val val Ala Leu Gin lie Glu Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie 115 120 125
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Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr 165 170 175 lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys 180 185 190
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Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu 225 230 235 240
Gly lie Ala Gly Lys Gin 260 lie Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lie Arg Glu Lys Val His Glu lie 245 250 255
<210> 59 <211> 786 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 59 atgagcagcg gaagcggaag cggaggcggc ggtgtcgccg ccgacatcgg cacagggctt 60 gccgatgcac taactgcgcc gctcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg 120 gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtgc ggaaaaaact 180 ttcaaagtcg gcgacaaaga caacagtctc aatacaggca aattgaagaa cgacaaaatc 240 agccgcttcg actttgtgca aaaaatcgaa gtggacggac aaaccatcac gctggcaagc 300 ggcgaatttc aaatatacaa acaggaccac tccgccgtcg ttgccctaca gattgaaaaa 360 atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gctccttcct tgtcagcggt 420 ttgggcggag aacataccgc cttcaaccaa ctgcccagcg gcaaagccga gtatcacggc 480 aaagcattca gctccgacga tgccggcgga aaactgacct ataccataga ttttgccgcc 540 aaacagggac acggcaaaat cgaacacctg aaaacacccg agcagaatgt cgagcttgcc 600 tccgccgaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgccgtca ttttgggcga cacgcgctac 660 ggcagcgaag aaaaaggcac ttaccacctc gctcttttcg gcgaccgagc ccaagaaatc 720 gccggctcgg caaccgtgaa gataagggaa aaggttcacg aaatcggcat cgccggcaaa 780 cagtag 786
<210> 60 <211> 261 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 60
Met Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp lie 15 10 15
Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 20 25 30
Lys Gly Leu Lys ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Ser Gin Asn Gly 35 40 45
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Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe Gin Ile Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala 100 105 110 vai vai Ala Leu Gin lie Glu Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie Asp 115 120 125
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< 210 > 61 <211> 789 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 61 tgcagcagcg gaggcggcgg aagcggaggc ggcggtgtcg ccgccgacat cggcacgggg 60 cttgccgatg cactaactgc gccgctcgac cataaagaca aaggtttgaa atccctgaca 120 ttggaagact ctattcccca aaacggaaca ctaaccctgt cggcacaagg tgcggaaaaa 180 actttcaaag ccggcgacaa agacaacagc ctcaacacgg gcaaactgaa gaacgacaaa 240 atcagccgct tcgactttgt gcaaaaaatc gaagtggacg gacaaaccat cacgctggca 300 agcggcgaat ttcaaatata caaacaggac cactccgccg tcgttgccct acagattgaa 360 aaaatcaaca accccgacaa aatcgacagc ctgataaacc aacgctcctt ccttgtcagc 420 ggtttgggcg gagaacatac cgccttcaac caactgcccg gcggcaaagc cgagtatcac 480 ggcaaagcat tcagctccga cgacccgaac ggcaggctgc actactccat tgattttacc 540 aaaaaacagg gttacggcgg aatcgaacac ctgaaaacac ccgagcaaaa tgtcgagctt 600 gcctccgccg aactcaaagc agatgaaaaa tcacacgccg tcattttggg cgacacgcgc 660 tacggcagcg aagaaaaagg cacttaccac ctcgcccttt tcggcgaccg cgcccaagaa 720 atcgccggct cggcaaccgt gaagataggg gaaaaggttc acgaaatcgg catcgccggc 780 aaacagtag 789
<210> 62 <211> 262 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 62
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp 15 10 15 lie Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys 20 25 30
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Pro Gin Asn 35 40 45
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Ala 50 55 60
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Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser 165 170 175 lie Asp Phe Thr Lys Lys Gin Gly Tyr Gly Gly lie Glu His Leu Lys 180 185 190
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Glu Lys Ser His Ala val lie Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly ser Glu 210 215 220
Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu 225 230 235 240 lie Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lie Gly Glu Lys Val His Glu lie 245 250 255
Gly lie Ala Gly Lys Gin 260
<210> 63 <211> 792 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 63 tgcggatcca gcggaggcgg cggaagcgga ggcggcggtg tcgccgccga catcggcacg 60 gggcttgccg atgcactaac tgcgccgctc gaccataaag acaaaggttt gaaatccctg 120 acattggaag actctattcc ccaaaacgga acactaaccc tgtcggcaca aggtgcggaa 180 aaaactttca aagccggcga caaagacaac agcctcaaca cgggcaaact gaagaacgac 240 aaaatcagcc gcttcgactt tgtgcaaaaa atcgaagtgg acggacaaac catcacgctg 300 gcaagcggcg aatttcaaat atacaaacag gaccactccg ccgtcgttgc cctacagatt 360 gaaaaaatca acaaccccga caaaatcgac agcctgataa accaacgctc cttccttgtc 420 agcggtttgg gcggagaaca taccgccttc aaccaactgc ccggcggcaa agccgagtat 480 cacggcaaag cattcagctc cgacgacccg aacggcaggc tgcactactc cattgatttt 540 accaaaaaac agggttacgg cggaatcgaa cacctgaaaa cacccgagca aaatgtcgag 600 cttgcctccg ccgaactcaa agcagatgaa aaatcacacg ccgtcatttt gggcgacacg 660 cgctacggca gcgaagaaaa aggcacttac cacctcgccc ttttcggcga ccgcgcccaa 720 gaaatcgccg gctcggcaac cgtgaagata ggggaaaagg ttcacgaaat cggcatcgcc 780 ggcaaacagt ag 792
<210> 64 <211> 263 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 64
Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala
1 S 10 IS
Asp lie Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His 20 25 30
Lys Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Pro Gin 35 40 45
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Lys lie Ser Arg Phe Asp Phe val Gin Lys lie Glu val Asp Gly Gin 85 90 95
Thr lie Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe Gin lie Tyr Lys Gin Asp His 100 105 110
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Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu Pro Gly Gly Lys Ala Glu Tyr 145 150 155 160
His Gly Lys Ala Phe ser ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr 165 170 175
Ser lie Asp Phe Thr Lys Lys Gin Gly Tyr Gly Gly lie Glu His Leu 180 185 190
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Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr val Lys lie Gly Glu Lys val His Glu 245 250 255
<210> 65 <211> 789 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 65 atgagcagcg gaggcggcgg aagcggaggc ggcggtgtcg ccgccgacat cggcacgggg 60 cttgccgatg cactaactgc gccgctcgac cataaagaca aaggtttgaa atccctgaca 120 ttggaagact ctattcccca aaacggaaca ctaaccctgt cggcacaagg tgcggaaaaa 180 actttcaaag ccggcgacaa agacaacagc ctcaacacgg gcaaactgaa gaacgacaaa 240 atcagccgct tcgactttgt gcaaaaaatc gaagtggacg gacaaaccat cacgctggca 300 agcggcgaat ttcaaatata caaacaggac cactccgccg tcgttgccct acagattgaa 360 aaaatcaaca accccgacaa aatcgacagc ctgataaacc aacgctcctt ccttgtcagc 420 ggtttgggcg gagaacatac cgccttcaac caactgcccg gcggcaaagc cgagtatcac 480 ggcaaagcat tcagctccga cgacccgaac ggcaggctgc actactccat tgattttacc 540 aaaaaacagg gttacggcgg aatcgaacac ctgaaaacac ccgagcaaaa tgtcgagctt 600 gcctccgccg aactcaaagc agatgaaaaa tcacacgccg tcattttggg cgacacgcgc 660 tacggcagcg aagaaaaagg cacttaecac ctegcccttt tcggcgaccg cgcceaagaa 720 atcgccggct cggcaaccgt gaagataggg gaaaaggttc acgaaatcgg catcgccggc 780 aaacagtag 789
<210> 66 <211> 262 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 66
Met Ser ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly val Ala Ala Asp 15 10 15 lie Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys 20 25 30
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Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Ala 50 55 60
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Gly lie Ala Gl^ Lys Gin <210> 67
<211> 774 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 67 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgaaatccc tgacattgga agactccatt 120 tcccaaaacg gaacactgac cctgtcggca caaggtgcgg aaaaaacttt caaagtcggc 180 gacaaagaca acagtctcaa tacaggcaaa ttgaagaacg acaaaatcag ccgcttcgac 240 tttgtgcaaa aaatcgaagt ggacggacaa accatcacgc tggcaagcgg cgaatttcaa 300 atatacaaac agaaccactc cgccgtcgtt gccctacaga ttgaaaaaat caacaacccc 360 gacaaaatcg acagcctgat aaaccaacgc tccttccttg tcagcggttt gggcggagaa 420 cataccgcct tcaaccaact gcccggcggc aaagccgagt atcacggcaa agcattcagc 480 tccgacgatg ccggcggaaa actgacctat accatagatt ttgccgccaa acagggacac 540 ggcaaaatcg aacacctgaa aacacccgag caaaatgtcg agcttgccgc cgccgaactc 600 aaagcagatg aaaaatcaca cgccgtcatt ttgggcgaca cgcgctacgg cagcgaagaa 660 aaaggcactt accacctcgc ccttttcggc gaccgcgctc aagaaatcgc cggctcggca 720 accgtgaaga taggagaaaa ggttcacgaa atcagcatcg ccggcaaaca gtag 774
<210> 68 <211> 257 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 68
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Lys 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Ser Gin Asn Gly Thr Leu Thr Leu 35 40 45
Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Vai Gly Asp Lys Asp Asn 50 55 60
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys ile ser Arg Phe Asp 65 70 75 80
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His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu ile Ala Gly Ser Ala 225 230 235 240
Gin
Thr Vai Lys Ile Gly Glu Lys vai His Glu ile Ser Ile Ala Gly Lys 245 250 255
<210> 69 <211> 777 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <4 Ο Ο > 69 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccgcac cgctcgacca taaagacaaa ggtttgaaat ccctgacatt ggaagactcc 120 atttcccaaa acggaacact gaccctgtcg gcacaaggtg cggaaaaaac tttcaaagtc 180 ggcgacaaag acaacagtct caatacaggc aaattgaaga acgacaaaat cagccgcttc 240 gactttgtgc aaaaaatcga agtggacgga caaaccatca cgctggcaag cggcgaattt 300 caaatataca aacagaacca ctccgccgtc gttgccctac agattgaaaa aatcaacaac 360 cccgacaaaa tcgacagcct gataaaccaa cgctccttcc ttgtcagcgg tttgggcgga 420 gaacataccg ccttcaacca actgcccggc ggcaaagccg agtatcacgg caaagcattc 480 agctccgacg atgccggcgg aaaactgacc tataccatag attttgccgc caaacaggga 540 cacggcaaaa tcgaacacct gaaaacaccc gagcaaaatg tcgagcttgc cgccgccgaa 600 ctcaaagcag atgaaaaatc acacgccgtc attttgggcg acacgcgcta cggcagcgaa 660 gaaaaaggca cttaccacct cgcccttttc ggcgaccgcg ctcaagaaat cgccggctcg 720 gcaaccgtga agataggaga aaaggttcac gaaatcagca tcgccggcaa acagtag 777
<210> 70 <211> 258 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 70
Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly val Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly 15 10 15
Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 20 25 30
Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Ser Gin Asn Gly Thr Leu Thr 35 40 45
Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp Lys Asp 50 55 60
Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lie Ser Arg Phe
65 70 75 SO
Asp Phe val Gin Lys lie Glu Val Asp Gly Gin Thr lie Thr Leu Ala 85 90 95
Ser Gly Glu Phe Gin lie Tyr Lys Gin Asn His Ser Ala Val Val Ala 100 105 110
Leu Gin lie Glu Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie Asp Ser Leu lie 115 120 125
Asn Gin Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala 130 135 140
Phe Asn Gin Leu Pro Gly Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe 145 150 155 160
Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala 165 170 175
Ala Lys Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin 180 185 190
Asn Val Glu Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His 195 200 205
Ala Val lie Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr 210 215 220
Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser 225 230 235 240
Ala Thr Val Lys lie Gly Glu Lys val His Glu lie Ser lie Ala Gly 245 250 255
Lys Gin
<210> 71 <211> 774 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 71 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgaaatccc tgacattgga agactccatt 120 tcccaaaacg gaacactgac cctgtcggca caaggtgcgg aaaaaacttt caaagtcggc 180 gacaaagaca acagtctcaa tacaggcaaa ttgaagaacg acaaaatcag ccgcttcgac 240 tttgtgcaaa aaatcgaagt ggacggacaa accatcacgc tggcaagcgg cgaatttcaa 300 atatacaaac agaaccactc cgccgtcgtt gccctacaga ttgaaaaaat caacaacccc 360 gacaaaatcg acagcctgat aaaccaacgc tccttccttg tcagcggttt gggcggagaa 420 cataccgcct tcaaccaact gcccggcggc aaagccgagt atcacggcaa agcattcagc 480 tccgacgatg ccggcggaaa actgacctat accatagatt ttgccgccaa acagggacac 540 ggcaaaatcg aacacctgaa aacacccgag caaaatgtcg agcttgccgc cgccgaactc 600 aaagcagatg aaaaatcaca cgccgtcatt ttgggcgaca cgcgctacgg cagcgaagaa 660 aaaggcactt accacctcgc ccttttcggc gaccgcgctc aagaaatcgc cggctcggca 720 accgtgaaga taggagaaaa ggttcacgaa atcagcatcg ccggcaaaca gtag 774
<210> 72 <211> 257 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 72
Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Lys 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Ser Gin Asn Gly Thr Leu Thr Leu 35 40 45
Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys vai Gly Asp Lys Asp Asn 50 55 60
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Ile Ser Arg Phe Asp 65 70 75 80
Phe vai Gin Lys ile Glu vai Asp Gly Gin Thr ile Thr Leu Ala ser 85 90 95
Gly Glu Phe Gin ile Tyr Lys Gin Asn His ser Ala vai vai Ala Leu 100 105 110
Gin lie Glu Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn 115 120 125
Gin Arg Ser Phe Leu vai Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe 130 135 140
Asn Gin Leu Pro Gly Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser 145 150 155 160
Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala 165 170 175
Lys Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn 180 . 185 190 val Glu Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala 195 200 205
Val Ile Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr 210 215 220
His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu Ile Ala Gly Ser Ala 225 230 235 240
Gin
Thr Val Lys lie Gly Glu Lys val His Glu ile Ser ile Ala Gly Lys 245 250 255
<210> 73 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 73 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttctcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatt gccggcaaac agtag 765
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Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin ser vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp 5er Leu Asn 50 55 60
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Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala vai vai Ala Leu Gin lie Glu 100 105 110
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Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr ile Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn vai Glu Leu 180 185 190
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala vai lie Leu 195 200 205
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Leu Leu Gly Asp Arg Ala Gin Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Vai Lys 225 230 235 240 lie Arg Glu Lys vai His Glu lie Gly ile Ala Gly Lys Gin 245 250
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Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys ser Leu 20 25 30
Gin Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45
Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60
Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys val ser Arg Phe Asp Phe lie 65 70 75 80
Arg Gin lie Glu val Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95
Phe Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala val val Ala Leu Gin lie 100 105 110
Glu Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie Asp Ser Leu lie Asn Gin Arg 115 120 125
Ser Phe Leu val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin 130 135 140
Leu Pro ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe ser Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn Val Glu 180 185 190
Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lie 195 200 205
Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220
Ala Leu Leu Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr Val 225 230 235 240
Lys lie Arg Glu Lys Val His Glu lie Gly lie Ala Gly Lys Gin 245 250 255
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Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
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Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
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Gin lie Glu Vai Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
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Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr rle Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
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<210> 80 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 80
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Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala vai ile Leu 195 200 205
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Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr Vai Lys 225 230 235 240 lie Arg Glu Lys vai His Glu lie Gly lie Ala Gly Lys Gin 245 250
< 210 > 81 <211> 768 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 81 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccgcac cgctcgacca taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg gcagctcatt accttggaga gcggagagtt ccaaatatac 300 aaacaggacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggtgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcccag cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctataccata gatttcgccg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacact tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgceggctc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768
<210> 82 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 82 cys Gly ser ser Gly Gly Gly Gly val Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly 15 10 15
Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30
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Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60
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Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lie 195 200 205
Leu Gl^j Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gl^ Thr Tyr His Leu
Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr Val 225 230 235 240
Lys lie Arg Glu Lys Val His Glu lie Gly lie Ala Gly Lys Gin 245 250 255
<210> 83 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 83 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaategaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
<210> 84 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 84
Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp ile Gly Ala Gly Leu 15 10 15
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Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Vai Ser Arg Phe Asp Phe lie Arg 65 70 75 80
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Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lie Glu 100 105 110
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Phe Leu val ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu 130 135 140
Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn Val Glu Leu 180 185 190
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val ile Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
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<210> 85 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 85 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
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Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30 ser Leu Thr Leu Asp Gin ser vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
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Phe Leu val ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu 130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
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Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lie Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
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<210> 117 <211> 768 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 117 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccgcac cgctcgacca taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg gcagctcatt accttggaga gcggagagtt ccaaatatac 300 aaacaggacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggcgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcctga cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctataccata gatttcgccg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacacc tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg ccgccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcagcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagatagggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768
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Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30
Gin Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45
Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60
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Arg Gin lie Glu Val Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95
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Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn val Glu 180 185 190
Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lie 195 200 205
Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220
Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu He Ala Gly Ser Ala Thr val 225 230 235 240
Lys lie Gly Glu Lys Val His Glu lie Gly lie Ala Gly Lys Gin 245 250 255
< 210 > 119 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 119 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcáacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacctga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
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Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser Vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lie Arg 65 70 75 80
Gin lie Glu Val Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lie Glu 100 105 110
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Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu 130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
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Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lie Leu 195 200 205
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Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 lie Gly Glu Lys val His Glu lie Gly lie Ala Gly Lys Gin 245 250
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Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly vai Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser Vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Vai Ser Arg Phe Asp Phe lie Arg 65 70 75 80
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Gin ile Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala Vai Vai Ala Leu Gin ile Glu 100 105 110
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Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
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Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Vai lie Leu 195 200 205
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Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30
Gin Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45
Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60
Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys val ser Arg Phe Asp Phe lie 65 70 75 80
Arg Gin lie Glu val Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95
Phe Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lie 100 105 110
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Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
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Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala val lie 195 200 205
Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220
Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr Val 225 230 235 240
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Met ser ser Gly Gly Gly Gly vai Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser Vai Arq Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
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Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala vai Vai Ala Leu Gin lie Glu 100 105 110
Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie Asp Ser Leu ile Asn Gin Arq Ser 115 120 125
Phe Leu Vai Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu 130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn Vai Glu Leu 180 185 190
Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Vai lie Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arq Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Ser Ala Thr Vai Lys 225 230 235 240 lie Gly Glu Lys vai His Glu lie Gly lie Ala Gly Lys Gin 245 250
< 210 > 127 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 127 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacctga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
<210> 128 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 128 tys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala asp Ile Gly Ala Gly teu
1 S 10 IS
Ala Asp Ala teu Thr Ala pro Leu Asp ni$ Lys Asp Lys ser teu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser vai Arg tys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Vai ser Arg Phe Asp Phe lie Arg 65 70 75 80
Gin lie Glu vai Asp Gly Gin Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin lie Tyr Lys Gin Asp His Ser Ala Vai Vai Ala Leu Gin lie Glu 100 105 110
Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gin Arg Ser 115 120 125
Phe Leu vai Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala phe Asn Gin Leu 130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala'Phe Ser ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly 165 170 175
His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn Vai Glu Leu 180 185 190
Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Vai Ile Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Vai Lys 225 230 235 240 lie Gly Glu Lys vai His Glu lie Gly ile Ala Gly Lys Gin 245 250
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<210> 130 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 130
Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly 15 10 15
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<212> ADN <213> Neisseria meningitidis < 4 Ο Ο > 131 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacctga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 132 <211> 254
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<210> 229 <211> 768 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 229 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgtttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag aacaagatcc agagcattcc 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccggttcaaa atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccaaaga cgtcatggcg acatatcgcg ggacggcgtt cggttcagac 480 gatgccggcg gaaaactgac ctatactata gattttgctg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc cgaactcaat gtcgagcttg ccaccgccta tatcaagccg 600 gatgaaaaac accatgccgt catcagcggt tccgtccttt acaatcaaga cgagaaaggc 660 agttactccc tcggtatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggcag cgcggaagtg 720 gaaaccgcaa acggcataca ccatatcggt cttgccgcca agcaataa 768
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Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly vai Ala Ala Asp ile Gly Ala Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser Vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Vai Ser Arg Phe Asp Phe lie Arg 65 70 75 80
Gin lie Glu vai Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin Vai Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr Glu 100 105 110
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Phe Lys lie Gly Asp Ile Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Lys Asp Vai Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr ile Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
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Leu Ala Thr Ala Tyr lie Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala vai ile 195 200 205
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Gly Ile Phe Gly Gly Gin Ala Gin Glu Vai Ala Gly Ser Ala Glu Vai 225 230 235 240
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Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly val Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly 15 10 15
Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30
Gin ser Leu Thr Leu Asp Gin ser val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45
Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60
Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lie 65 70 75 80
Arg Gin lie Glu Val Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95
Phe Gin val Tyr Lys Gin ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr 100 105 110
Glu Gin Glu Gin Asp Pro Glu His Ser Gly Lys Met val Ala Lys Arg 115 120 125
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Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser 145 150 155 160
Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys 165 170 175
Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val 180 185 190
Glu Leu Ala Thr Ala Tyr lie Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Val 195 200 205 lie Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser 210 215 220
Leu Gly lie Phe Gly Gly Gin Ala Gin Glu val Ala Gly Ser Ala Glu 225 230 235 240 val Glu Thr Ala Asn Gly lie His His lie Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255
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Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala ->p lie Gly Ala Gly Leu 1 ' 5 " * 10 15; Àla Asp Àla Leu Thr Ála Pro Leu Asp Hi s Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin Set vai Ara Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu A^n 50 55 60
Thr Gly Lys Leu lvs Asn Asp Lys vai Ser Atg Phe Asp Phe ile Arg 65 ' 70 75 80
Gin lie Glu val Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin Vá! Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr Glu 100 105 110
Gin Glu Gin Asp Pro Glu His Ser Gly Lys Met val Ala Lys Arg Arg 115 120 125 phe Ly$ lie Gly Asp lie Ala Gly Glu hís Thr ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr ile Asp Phe Ala Ala Lys Gin ~ 165 170 175
Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Glu 180 185 190
Leu Ala Thr Ala Tyr Tie Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Val lie 195 200 205
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Gly lie Phe Gly Gly Gin Ala Gin Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu val 225 230 235 240
Glu Thr Ala Asn Gly lie His His He Giy Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 ' 255
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Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin ser vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
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Gin lie Glu Vai Asp Gly Gin Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin vai Tyr Lys Gin ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr Glu 100 105 110
Gin Glu Gin Asp Pro Glu His Ser Gly Lys Met vai Ala Lys Arg Arg 115 120 125
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Pro Lys Asp Vai Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lgs Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala L^s Gin
Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn vai Glu 180 185 190
Leu Ala Thr Ala Tyr lie Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Vai ile 195 200 205
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Cys Gly ser ser Gly Gly Gly Gly val Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly 15 10 15
Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30
Gin Ser Leu Thr Leu Asp Gin Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45
Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60
Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys val Ser Arg Phe Asp Phe lie 65 70 75 80
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Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser 145 150 155 160
Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys 165 170 175
Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn val 180 185 190
Glu Leu Ala Thr Ala Tyr lie Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala val 195 200 205 lie Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser 210 215 220
Leu Gly lie Phe Gly Gly Gin Ala Gin Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu 225 230 235 240
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Leu Gly lie Phe Gly Gly Gin Ala Gin Glu val Ala Gly ser Ala Glu 225 230 235 240
Val Glu Thr Ala Asn Gly lie His His lie Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255
<210> 245 <211> 765 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 245 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtea gccgtttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag aacaagatcc agagcattcc 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccggttcaaa atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccaaaga cgtcatggcg acatatcgcg ggacggcgtt cggttcagac 480 gatgccggcg gaaaactgac ctatactata gattttgctg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc cgaactcaat gtcgagcttg ccaccgccta tatcaagccg 600 gatgaaaaac accatgccgt catcagcggt tccgtccttt acaatcaaga cgagaaaggc 660 agttactccc tcggtatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggcag cgcggaagtg 720 gaaaccgcaa acggcataca ccatatcggt cttgccgcca agcaa 765
<210> 246 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 246
Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly vai Ala Ala Asp lie Gly Ala Gly Leu 1 S 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Asp Gin ser vai Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45
Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys vai Ser Arg Phe Asp phe lie Arg 65 70 75 80
Gin lie Glu vai Asp Gly Gin Leu lie Thr Leu Glu ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin Vai Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr Glu 100 105 110
Gin Glu Gin Asp Pro Glu His Ser Gly Lys Met vai Ala Lys Arg Arg 115 120 125
Phe Lys lie Gly Asp lie Ala Gly Glu His Thr ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Lys Asp Vai Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr ile Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Vai Glu 180 185 190
Leu Ala Thr Ala Tyr lie Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Vai ile 195 200 205
Ser Gly Ser vai Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys Gly Ser Tyr ser Leu 210 215 220
Gly lie Phe Gly Gly Gin Ala Gin Glu vai Ala Gly ser Ala Glu vai 225 230 235 240
Glu Thr Ala Asn Gly lie His His lie Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255
<210> 247 <211> 783 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 247 tgcagcagcg gaggcggcgg aagcggaggc ggcggtgtca ccgccgacat cggcacgggg 60 cttgccgatg cactaactgc gccgctcgac cataaagaca aaggcttgaa atccctgaca 120 ttggaagact ccatttccca aaacggaaca ctgaccctgt cggcacaagg tgcggaaaaa 180 acttatggaa acggcgacag ccttaatacg ggcaaattga agaacgacaa ggtcagccgt 240 ttcgacttta tccgtcaaat cgaagtggac gggcagctca ttaccttgga gagcggagag 300 ttccaagtgt acaaacaaag ccattccgcc ttaaccgccc ttcagaccga gcaagaacaa 360 gatccagagc attccgagaa gatggttgcg aaacgccggt tcagaatcgg cgacatagcg 420 ggcgaacata catcttttga caagcttccc aaagacgtca tggcgacata tcgcgggacg 480 gcgttcggtt cagacgatgc cggcggaaaa ctgacctata ctatagattt tgctgccaaa 540 cagggacacg gcaaaatcga acatttgaaa tcgccggaac tcaatgtcga tctggccgtc 600 gcctatatca agccggatga aaaacaccat gccgtcatca gcggttccgt tctttacaac 660 caagacgaga aaggcagtta ctccctcggt atctttggcg aaaaagccca ggaagttgcc 720 ggcagcgcgg aagtggaaac cgcaaacggc atacaccata tcggtcttgc cgccaagcag 780 taa 783
<210> 248 <211> 260 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 248
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly vai Thr Ala Asp 15 10 15 lie Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys 20 25 30
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp ser lie ser Gin Asn 35 40 45
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn 50 55 60
Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Vai Ser Arg 65 70 75 80
Phe Asp Phe lie Arg Gin lie Glu Vai Asp Gly Gin Leu ile Thr Leu 85 90 95
Glu Ser Gly Glu Phe Gin vai Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala Leu Thr 100 105 110
Ala Leu Gin Thr Glu Gin Glu Gin Asp Pro Glu His Ser Glu Lys Met 115 120 125
Vai Ala Lys Arg Arg Phe Arg lie Gly Asp lie Ala Gly Glu His Thr 130 135 140
Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp vai Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr 145 150 155 160
Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp 165 170 175
Phe Ala Ala Lys Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro 180 185 190
Glu Leu Asn vai Asp Leu Ala vai Ala Tyr lie Lys Pro Asp Glu Lys 195 200 205
His His Ala Vai lie Ser Gly Ser Vai Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys 210 215 220
Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lie Phe Gly Glu Lys Ala Gin Glu Vai Ala 225 230 235 240
Gly ser Ala Glu vai Glu Thr Ala Asn Gly lie His His ile Gly Leu 245 250 255
Ala Ala Lys Gin 260
<210> 249 <211> 786 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 249 tgcggatcca gcggaggcgg cggaagcgga ggcggcggtg tcaccgccga catcggcacg 60 gggcttgccg atgcactaac tgcgccgctc gaccataaag acaaaggctt gaaatccctg 120 acattggaag actccatttc ccaaaacgga acactgaccc tgtcggcaca aggtgcggaa 180 aaaacttatg gaaacggcga cagccttaat acgggcaaat tgaagaacga caaggtcagc 240 cgtttcgact ttatccgtca aatcgaagtg gacgggcagc tcattacctt ggagagcgga 300 gagttccaag tgtacaaaca aagccattcc gccttaaccg cccttcagac cgagcaagaa 360 caagatccag agcattccga gaagatggtt gcgaaacgcc ggttcagaat cggcgacata 420 gcgggcgaac atacatcttt tgacaagctt cccaaagacg tcatggcgac atatcgcggg 480 acggcgttcg gttcagacga tgccggcgga aaactgacct atactataga ttttgctgcc 540 aaacagggac acggcaaaat cgaacatttg aaatcgccgg aactcaatgt cgatctggcc 600 gtcgcctata tcaagccgga tgaaaaacac catgccgtca tcagcggttc cgttctttac 660 aaccaagacg agaaaggcag ttactccctc ggtatctttg gcgaaaaagc ccaggaagtt 720 gccggcagcg cggaagtgga aaccgcaaac ggcatacacc atatcggtct tgccgccaag 780 cagtaa 786
<210> 250 <211> 261 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 250
Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala 15 10 15
Asp lie Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His 20 25 30
Lys Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lie Ser Gin 35 40 45
Asn Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly 50 55 60
Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser 65 70 75 80
Arg phe Asp Phe lie Arg Gin lie Glu val Asp Gly Gin Leu lie Thr 85 90 95
Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin val Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala Leu 100 105 110
Thr Ala Leu Gin Thr Glu Gin Glu Gin Asp Pro Glu His Ser Glu Lys 115 120 125
Met Val Ala Lys Arg Arg Phe Arg lie Gly Asp lie Ala Gly Glu His 130 135 140
Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly 145 150 155 160
Thr Ala phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie 165 170 175
Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser 180 185 190
Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala val Ala Tyr lie Lys Pro Asp Glu 195 200 205
Lys His His Ala Val lie ser Gly Ser val Leu Tyr Asn Gin Asp Glu 210 215 220
Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lie Phe Gly Glu Lys Ala Gin Glu Val 225 230 235 240
Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lie His His lie Gly 245 250 255
Leu Ala Ala Lys Gin 260 <210> 251
<211> 783 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 251 atgagcagcg gaggcggcgg aagcggaggc ggcggtgtca ccgccgacat cggcacgggg 60 cttgccgatg cactaactgc gccgctcgac cataaagaca aaggcttgaa atccctgaca 120 ttggaagact ccatttccca aaacggaaca ctgaccctgt cggcacaagg tgcggaaaaa 180 acttatggaa acggcgacag ccttaatacg ggcaaattga agaacgacaa ggtcagccgt 240 ttcgacttta tccgtcaaat cgaagtggac gggcagctca ttaccttgga gagcggagag 300 ttccaagtgt acaaacaaag ccattccgcc ttaaccgccc ttcagaccga gcaagaacaa 360 gatccagagc attccgagaa gatggttgcg aaacgccggt tcagaatcgg cgacatagcg 420 ggcgaacata catcttttga caagcttccc aaagacgtca tggcgacata tcgcgggacg 480 gcgttcggtt cagacgatgc cggcggaaaa ctgacctata ctatagattt tgctgccaaa 540 cagggacacg gcaaaatcga acatttgaaa tcgccggaac tcaatgtcga tctggccgtc 600 gcctatatca agccggatga aaaacaccat gccgtcatca gcggttccgt tctttacaac 660 caagacgaga aaggcagtta ctccctcggt atctttggcg aaaaagccca ggaagttgcc 720 ggcagcgcgg aagtggaaac cgcaaacggc atacaccata tcggtcttgc cgccaagcag 780 taa 783
<210> 252 <211> 260 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 252
Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Vai Thr Ala Asp 15 10 15 lie Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala pro Leu Asp His Lys 20 25 30
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser ile Ser Gin Asn 35 40 45
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn 50 55 60
Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Vai Ser Arg 65 70 75 80
Phe Asp Phe lie Arg Gin lie Glu vai Asp Gly Gin Leu ile Thr Leu 85 90 95
Glu Ser Gly Glu Phe Gin vai Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala Leu Thr 100 105 110
Ala Leu Gin Thr Glu Gin Glu Gin Asp Pro Glu His Ser Glu Lys Met 115 120 125
Vai Ala Lys Arg Arg Phe Arg lie Gly Asp lie Ala Gly Glu His Thr 130 135 140
Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Vai Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr 145 150 155 160
Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp 165 170 175
Phe Ala Ala Lys Gin Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro 180 185 190
Glu Leu Asn vai Asp Leu Ala vai Ala Tyr rle Lys Pro Asp Glu Lys 195 200 205
His His Ala vai Ile Ser Gly Ser vai Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys 210 215 220
Gly Ser Tyr Ser Leu Gly Ile Phe Gly Glu Lys Ala Gin Glu vai Ala 225 230 235 240
Gly Ser Ala Glu Vai Glu Thr Ala Asn Gly lie His His ile Gly Leu 245 250 255
Ala Ala Lys Gin 260
<210> 253 <211> 390 <212> ADN <213> Neisseria meningitidis <400> 253 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 60 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 120 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 180 gaacacctga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 240 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 300 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 360 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc 390
<210> 254 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5) .. (5) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <400> 254
Ala Asp lie Gly Xaa Gly Leu Ala Asp Ala 15 10 <210> 255 <211> 10
<212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3) .. (3) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <400> 255 lie Gly xaa Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr 15 10
<210> 256 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 256
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp 15 10
<210> 257 <211> 17 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural < 4 Ο Ο > 257
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Xaa Ser Arg Phe Asp 15 10 15
Phe
<210> 258 <211> 9 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de oriqem natural <400> 258
Ser Gly Glu Phe Gin Xaa Tyr Lys Gin
<210> 259 <211> 8 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <400> 259 lie Glu His Leu Lys Xaa Pro Glu 1 5
<210> 260 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <400> 260
Gly Gly Gly Vai Ala Ala Asp ile Gly Xaa 15 10
<210> 261 <211> 9 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 261
Ser Gly Glu Phe Gin lie Tyr Lys Gin 1 5
<210> 262 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis < 4 Ο Ο > 262
His Ser Ala val val Ala Leu Gin lie Glu 15 10
<210> 263 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 263
Glu Lys lie Asn Asn Pro Asp Lys lie Asp 15 10
<210> 264 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 264
Ser Leu lie Asn Gin Arg Ser Phe Leu Val 15 10
<210> 265 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 265
Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe 15 10
<210> 266 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 266
Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu Pro 15 10
<210> 267 <211> 11 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 267
Ser Phe Leu val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His 15 10
<210> 268 <211> 34 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 268
Glu Lys lie Asn Asn pro Asp Lys lie Asp Ser Leu lie Asn Gin Arg 15 10 15
Ser Phe Leu val ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin 20 25 30
Leu Pro <210> 269
<211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 269
Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe 15 10
<210> 270 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 270
Tyr his Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp IS 10
<210> 271 <211> 14 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 271
Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser ser Asp Asp 1 5 10
<210> 272 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis < 4 Ο Ο > 272 lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn 15 10
<210> 273 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 273
Lys Thr pro Glu Gin Asn Val Glu Leu Ala 15 10
<210> 274 <211> 14 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 274 lie Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gin Asn val Glu Leu Ala 1 5 10
<210> 275 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 275
Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His 15 10
<210> 276 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 276
Ala Val lie Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly 15 10
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Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lie Leu Gly Asp 15 10 15
Thr Arg Tyr Gly 20
<210> 278 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 278
Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu 15 10
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Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin 15 10
<210> 280 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 280
Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr Glu Gin 15 10
<210> 281 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 281
Phe Gin val Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala 15 10
<210> 282 <211> 26 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 282
Leu lie Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin Val Tyr Lys Gin Ser His 15 10 15
Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr Glu Gin 20 25
<210> 283 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 283 lie Gly Asp lie Ala Gly Glu His'Thr Ser 15 10
<210> 284 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 284
Glu His Thr Ser phe Asp Lys Leu Pro Lys 15 10
<210> 285 <211> 16 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 285 lie Gly Asp lie Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys 15 10 15
<210> 286 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 286
Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser 15 10
<210> 287 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 287
Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr 15 10
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<210> 289 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis < 4 Ο Ο > 289
Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu 15 10
<210> 290 <211> 42 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 290
Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys 15 10 15
Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin Gly His Gly Lys lie 20 25 30
Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn vai 35 40
<210> 291 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 291
His Ala Vai lie Ser Gly Ser Vai Leu Tyr 1 5 10
<210> 292 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 292
Lys Gly Ser Tyr ser Leu Gly lie Phe Gly 1 5 10
<210> 293 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 293 val Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys Gly Ser 15 10
<210> 294 <211> 24 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 294
His Ala Val lie Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys Gly 15 10 15
Ser Tyr Ser Leu Gly lie Phe Gly 20
<210> 295 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 295
Ala Gin Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 15 10
<210> 296 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 296 lie His His lie Gly Leu Ala Ala Lys Gin 15 10
<210> 297 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 297 val Glu Thr Ala Asn Gly lie His His lie 15 10
<210> 298 <211> 25 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 298
Ala Gin Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lie 15 10 15
His His He Gly Leu Ala Ala Lys Gin 20 25
<210> 299 <211> 22 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 299
Vai Ala Gly Ser Ala Glu val Glu Thr Ala Asn Gly lie His His lie 15 10 15
Gly Leu Ala Ala Lys Gin 20
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa 115 120 125 phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Glu His Thr Xaa Phe Xaa Xaa Leu 130 135 140
Pro xaa Xaa xaa Ala xaa Tyr xaa Gly xaa Ala Phe Xaa Ser Asp Asp 145 150 155 160
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Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly vai Ala Ala Asp lie Gly xaa Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Xaa Pro Xaa Asp xaa Lys Asp Lys Xaa Leu Xaa 20 25 30
Ser Leu Thr Leu Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Asn Xaa xaa Leu Xaa Leu 35 40 45
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Pro Xaa Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
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Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Xaa Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
Leu Xaa Gly Asp Arg Ala Gin Glu lie Ala Gly Xaa Ala Thr Vai Lys 225 230 235 240 ile Xaa Glu Lys Vai His Glu Ile xaa Ile Ala Xaa Lys Gin 245 250
<210> 302 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (38)..(38) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (42)..(42) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (44)..(44) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (45)..(45) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (47)..(47) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (49) . . (49) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (87)..(87) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (114)..(114) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (117)..(117) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (119)..(119) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (121)..(121) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (128)..(128) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (130)..(130) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (147)..(147) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (148)..(148) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (149)..(149) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (192)..(192) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (195)..(195) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (196)..(196) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (204)..(204) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (229) . . (229) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <220> <221> MISC_FEATURE <222> (230)..(230) <223> Xaa equivale a qualquer dos L aminoácidos de origem natural <400> 302
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Vai Xaa Ala Asp lie Gly Xaa Gly Leu 15 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Xaa Leu Xaa 20 25 30
Ser Leu Thr Leu xaa Xaa Ser xaa xaa xaa Asn Xaa xaa Leu Xaa Leu 35 40 45 xaa Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys vai ser Arg Phe Asp Phe lie Arg 65 70 75 80
Gin lie Glu vai Asp Gly xaa Leu lie Thr Leu Glu ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gin vai Tyr Lys Gin Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gin Thr Glu 100 105 110
Gin Xaa Gin Asp Xaa Glu Xaa Ser Xaa Lys Met Vai Ala Lys Arg xaa 115 120 125
Phe xaa lie Gly Asp lie Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Lys xaa xaa Xaa Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lie Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
Gly His Gly Lys lie Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Vai xaa 180 185 190
Leu Ala Xaa xaa Tyr lie Lys Pro Asp Glu Lys xaa His Ala vai ile 195 200 205
Ser Gly Ser vai Leu Tyr Asn Gin Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220
Gly lie Phe Gly Xaa Xaa Ala Gin Glu vai Ala Gly Ser Ala Glu Vai 225 230 235 240
Glu Thr Ala Asn Gly lie His His lie Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255 <210> 303 <211> 31
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<223> "Y" equivale a C ou T <220> <221> misc_feature <222> (49) . . (49)
<223> "W" equivale a A ou T <400> 312 gcgcagatct catatgagca gcggaggggg tggtgtcgcc gccgayatwg gtgcggggct 60 tgccg 65
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<210> 327 <211> 335 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 327
Cys Ser Pro Ala Ala Asp Ser Asn His Pro Ser Gly Gin Asn Ala pro 15 10 15
Ala Asn Thr Glu Ser Asp Gly Lys Asn lie Thr Leu Leu Asn Ala Ser 20 25 30
Tyr Asp Val Ala Arg Asp Phe Tyr Lys Glu Tyr Asn Pro Leu Phe lie 35 40 45
Lys Thr Tyr Gin Ser Glu His Pro Gly Thr Ser Val Ser lie Gin Gin 50 55 60
Ser His Gly Gly Ser Ser Lys Gin Ala Leu Ser Val Ala Asn Gly Leu 65 70 75 80
Gin Ala Asp Val Val Thr Met Asn Gin Ser Ser Asp lie Asp Leu Leu 85 90 95
Glu Lys Lys Gly Leu val Glu Lys Gly Trp Gin Gin Ala Leu pro Asp 100 105 110
His Ala Ala Pro Tyr Thr Ser Thr Met val Phe Leu Val Arg Lys Asn 115 120 125
Asn pro Lys Gin lie Arg Asp Trp Asn Asp Leu Ala Lys Asp Gly Val 130 135 140
Asn lie Val lie Ala Asn Pro Lys Thr Ser Gly Asn Gly Arg Tyr Ala 145 150 155 160
Phe Leu Gly Ala Tyr Gly Tyr Gly Leu Lys Thr Thr Asn Gly Asn Glu 165 170 175
Gin Glu Ala Gin Lys Leu Val Ala Ser lie Leu Lys Asn Thr Pro Val 180 185 190
Phe Glu Asn Gly Gly Arg Ala Ala Thr Thr Thr Phe Thr Gin Arg Asn 195 200 205 lie Gly Asp Val Leu lie Thr Phe Glu Asn Glu Ala Asn Tyr val Ser 210 215 220
Lys Lys Leu Thr Gin Gly Gin Phe Glu lie val Tyr Pro ser Tyr Thr 225 230 235 240 lie ser Ala Glu ser pro val Ala val val Asn ser val val Ala Lys 245 250 255
Lys Gly Thr Gin Lys Thr Ala Arg Ala Tyr Leu Glu Tyr Leu Trp Ser 260 265 270
Glu Pro Ala Gin Glu Leu Ala Ala Ser Leu Tyr Leu Arg Pro Arg Asn 275 280 285
Pro Glu vai Leu Ala Arg His Lys Ala Asp Phe Pro Asp Leu Asp Thr 290 295 300
Phe Ser Pro Glu Glu Lys Phe Gly Gly Trp Asp Asn lie Met Lys Thr 305 310 315 320
Tyr Phe Ala Asp Gly Gly lie Phe Asp Arg Leu Thr Ala Gin Lys 325 330 335
<210> 328 <211> 68 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 328
Cys Ala Gly Thr Trp Glu Gly Ala Lys Gin Asp Thr Ala Arg Asn Leu 15 10 15
Asp Lys Thr Gin Ala Ala Ala Glu Arg Ala Ala Glu Gin Thr Gly Asn 20 25 30
Ala Vai Glu Lys Gly Trp Asp Lys Thr Lys Glu Ala vai Lys Lys Gly 35 40 45
Gly Asn Ala Vai Gly Arg Gly lie Ser His Leu Gly Gly Lys lie Glu 50 55 60
Asn Ala Thr Glu 65
<210> 329 <211> 21 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 329
Cys Met Lys Thr Thr Leu Lys Met Thr Ala Leu Ala Ala Leu Ser Ala 15 10 15
Phe Val Leu Ala Gly 20
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 03020756 A [0012] [0018] [0048] [0059] [0095] • US 4554101 A [0056] • US 5583038 A [0068] • US 6130085 A [0068] • US 5955580 A [0070] • US 4376110 A [0077] • EP 125023 A [0078] • EP 171496 A [0078] • EP 173494 A [0078] • WO 8601533 A, Neuberger [0078] • EP 184187 A [0078] • US 8602269 W, Robinson [0078] • EP 0232262 Al [0094] • WO 0018434 A [0099] • WO 9528494 A [0109] • WO 9421807 A [0111] • WO 9205263 A [0111] • WO 9426914 A [0113] • WO 9502697 A [0113] • WO 9428938 A [0113] • WO 9428152 A [0113] • WO 9412649 A [0113] • WO 9622378 A [0113] • EP 185573 A [0113] • WO 9118088 A [0114] • WO 9309239 A [0114] • US 4797368 A [0114] • US 5139941 A [0114] • EP 488528 A [0114] • US 5399346 A [0115] • US 4650764 A [0115] • US 4980289 A [0115] • US 5124263 A [0115] • EP 453242 A [0115] • EP 178220 A [0115] • WO 9507358 A [0115] • US 4861719 A [0115] • WO 9002806 A [0115] • WO 8907150 A [0115] • WO 9522617 A [0117] • WO 9526411 A [0117] • WO 9639036 A [0117] • WO 9719182 A [0117] • WO 9518863 A [0119] • WO 9617823 A [0119] • US 5459127 A [0119] • WO 9521931 A [0120] • WO 9625508 A [0120] • CA 2012311 [0121] • US 5580859 A [0121] • US 5589466 A [0121] • WO 9901157 A [0121] • WO 9901158 A [0121] • WO 9901175 A [0121] • US 5739118 A [0121] • WO 9610038 A [0121] • US 6355253 B [0203] • US 60328101 B [0238] • US 60406934 B [0238]
Documentos não relacionados com patentes citados na descrição • PIZZA et al. Science, 2000, vol. 287, 1816-182 [0002] [0009] • A rapid diagnosis and immediate treatment with large doses of antibiotics is critical if there is to be any chance of survival. Bantam Medical Dictionary. 2000, 302 [0002] • GOLDSCHNEIDER et al. J. Exp. Med, 1969, vol. 129 (6), 1307-26 [0004] • GOLDSCHNEIDER et al. J. Exp. Med, 1969, vol. 129 (6), 1327-48 [0004] • GOTSCHLICH et al. J. Exp. Med., 1969, vol. 129 (6), 1385 95 [0004] • GOTSCHLICH et al. J. Exp. Med., 1969, vol. 12 9 (6), 13 67 84 [0004] • ACHTMAN, M. Trends in Microbiology, 1995, vol. 3 (5), 186-92 [0004] • AMBROSCH et al. Immunogenicity and side-effects of a new tetravalent. Bulletin of the World Health Organization, 1983, vol. 61 (2), 317-23 [0005] • ABDILLAHI et al. Microbial Pathogenesis, 1998, vol. 4 (1), 27-32 [0007] • POOLMAN. Adv. Exp. Med. Biol., 1996, vol. 397, 73-7 [0007] • SAUKKONEN. Microbial Pathogenesis, 1987, vol. 3 (4), 261-7 [0007] • TETTELIN. Science, 2000, vol. 287 (5459), 1809-15 [0009] • KYTE et al. J. Mol. Bio., 1982, vol. 157, 105-132 [0055] • Computational Molecular Biology. Oxford University Press, 1988 [0062] [0235] • Biocomputing: Informatics and Genome Projects. Academic
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Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição que compreende pelo menos uma proteína que tem uma sequência de aminoácidos que tem identidade de sequência maior do que 90% com a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78, desde que a dita proteína não seja a SEQ ID NO: 1, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ou 22 do documento W003/020756.
  2. 2. A composição da reivindicação 1 em que a dita pelo menos uma proteína: (a) compreende uma sequência de aminoácidos que tem identidade de sequência maior do que 95% com a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78; ou (b) é codificada por um polinucleótido tendo a sequência de ácidos nucleicos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 75, 73 ou 77.
  3. 3. A composição da reivindicação 1, em que a dita pelo menos uma proteína compreende as sequências de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78.
  4. 4. A composição da reivindicação 1, em que a dita pelo menos uma proteína consiste numa sequência de aminoácidos que tem identidade de sequência maior do que 97% com a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78.
  5. 5. A composição das reivindicações 1-4, em que a dita pelo menos uma proteína é lipidada.
  6. 6. A composição das reivindicações 1-4, em que a dita pelo menos uma proteína é não lipidada.
  7. 7. A composição de qualquer das reivindicações 1-6, em que a dita pelo menos uma proteína é uma proteína recombinante.
  8. 8. A composição de qualquer das reivindicações 1-7, em que a dita composição compreende adicionalmente um tampão, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. A composição da reivindicação 8, em que o adjuvante é hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio.
  10. 10. A composição de qualquer das reivindicações 1-9, em que a composição compreende adicionalmente outros imunogénios ativos.
  11. 11. A composição de qualquer das reivindicações 1-9, em que a composição compreende adicionalmente polipéptidos imunogénicos de outras espécies de Neisseria.
  12. 12. A composição de qualquer das reivindicações 1-11, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos uma PorA, PorB, proteína de ligação à transferrina, proteína de opacidade (Opc) ou pelo menos um antigénio de superfície adicional de espécies de Neisseria, sendo o dito antigénio de superfície adicional uma proteína não ORF2086.
  13. 13. A composição de qualquer das reivindicações 1-12, que compreende adicionalmente um polissacarídeo.
  14. 14. Um polinucleótido isolado que tem pelo menos 90% de identidade com qualquer uma das sequências de nucleótidos de SEQ ID NOs 75, 73 ou 77.
  15. 15. A composição que compreende pelo menos um polinucleótido que codifica pelo menos uma proteína que compreende as sequências de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78.
  16. 16. A composição da reivindicação 16, em que o dito pelo menos um polinucleótido compreende a sequência de ácidos nucleicos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 75, 73 ou 77.
  17. 17. A composição que compreende pelo menos um anticorpo que se liga de forma imunoespecí f ica a uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOS: 76, 74 e 78.
  18. 18. Um vetor que compreende uma sequência de controlo de expressão que tem sequências promotoras e sequências iniciadoras e uma sequência de nucleótidos que codifica um polipéptido de qualquer uma das SEQ ID NOs: 76, 74 e 78, estando a sequência de nucleótidos localizada a 3' em relação às sequências iniciadoras e promotoras.
  19. 19. Uma célula hospedeira isolada que compreende o vetor da reivindicação 18.
  20. 20. Um método para preparação de uma composição que compreende expressar numa célula hospedeira uma sequência de ácidos nucleicos que codifica pelo menos uma proteína que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOs: 76, 74 e 78.
  21. 21. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 15 a 17 para utilização como um medicamento.
  22. 22. Uma composição de qualquer das reivindicações 1-13 ou 15 a 17 para utilização num método de indução de uma resposta imunitária num mamífero.
  23. 23. Uma composição de qualquer das reivindicações 1-13 ou 15 a 17 para utilização num método para melhorar ou prevenir a infeção por N. meningitidis num ser humano.
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