PT2186782E - Métodos para a purificação de produtos radiomarcados utilizando um captador ligado a um suporte sólido - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA A PURIFICAÇÃO DE PRODUTOS RADIOMARCADOS UTILIZANDO UM CAPTADOR LIGADO A UM SUPORTE SÓLIDO" A presente invenção refere-se a novos processos para a purificação de marcadores radiomarcados, em particular para i o li purificação de compostos marcados com Fe Ce que podem ser adequados para utilização como radiomarcadores de Tomografia por Emissão de Positrões (PET) ou para compostos radioiodados que podem ser adequados para utilização em imagiologia de PET ou SPECT ou em radioterapia. São também reivindicados aparelhos automatizados de radiossintese e cassetes descartáveis ou removíveis para esse fim, adaptados para realizar os processos de purificação. A radiossintese de compostos de interesse clínico emprega frequentemente precursores orgânicos não radioactivos em quantidades que estão em grande excesso relativamente à quantidade de agente radiomarcador utilizado. 0 excesso de precursores deverá ser removido da mistura reaccional antes do composto radiomarcador poder ser utilizado clinicamente, sendo isto convencionalmente realizado por um processo cromatográfico, tal como cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC). Dada a semi-vida limitada da maioria dos radioisótopos clinicamente úteis, é desejável terminar o mais rapidamente possível a radiossintese e a purificação. Por exemplo, o F tem uma semi-vida de 110 minutos e os marcadores marcados com 18F para PET são, deste modo, sintetizados e purificados dentro de uma hora da utilização clínica. O documento WO99/18053 divulga 1 um método para a preparação de haloaromáticos radiomarcados através de intermediários ligados a polímero. Deste modo, existe uma necessidade para técnicas de purificação que são rápidas e eficientes. A presente invenção proporciona processos para a separaçao rápida e quimiosselectiva de compostos radiomarcados a partir dos seus precursores.
De acordo com um aspecto geral da invenção, é proporcionado um processo para purificar um produto radiomarcado que compreende a utilização de um grupo captador ligado a um suporte sólido de fórmula (IV): Z-Ligante
(IV) em que Z é um grupo captador e SP é um suporte sólido.
Num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um processo compreendendo os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (III) e excesso de precursor de fórmula (I):
Produto Radiomarcado (III) 2 em que XY é um grupo funcional e R* é um radioisótopo ou uma porção radiomarcada; com um composto de fórmula (IV): Z-Ligante
(IV) em que Z é um grupo captador escolhido de um isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, 1,3-dipolo, aldeído ou cetona; de modo que os compostos de fórmulas (IV) e (I) possam formar uma ligação covalente entre si; (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (III) na fase de solução. em que o produto radiomarcado de fórmula (III) contém um marcador 18F e é escolhido de: 2-fluoro-2-desoxi-D-glucose ([18F]-FDG), 6-f luoro-L-DOPA ( [ 18F]-FDOPA) , 3'-desoxi-3'- f luorotimidina ([18F]-FLT), [18F] f luorotirosina, 5-[18F] fluorouracilo, 5-[18F] fluorocitosina, 2-(1,1- dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno ([18F]-FDDNP), 2-, 5- e 6-fluoro(2(S)-azetinilmetoxi)- piridinas, N-succinimidil-4-[18F] f luorobenzoato ([18F]-SFB), um aminoácido marcado com 18F, tal como ácido [ 18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-l-carboxílico ([18F]-FACBC), um benzotíazole marcado com [ F] , tal como aqueles descritos no pedido de patente internacional WO 02/16333, um [18F] f luorotropano, tal como 2 β-θ3ηόοιηθόοχί-3 β-( 4- [18F] f luorofenil) tropano ([18F]CFT) ou N-[ 18F] f luoropropil-2β-carbometoxi-3 β-(4-iodofenil)nortropano ([18F]FP-CIT),
[ 18F] FETNIM, [ 18F] dopamina, um péptido marcado com 18F escolhido de análogos de somatostatina, octreótido, bombesina, péptido intestinal vasoactivo, hormona 3 estimuladora do α-melanócito, neurotensina, péptido Arg-Gly-Asp, péptido ligante da pro-insulina humana, endotelina, angiotensina e formil-norleucil-leucil-fenilalanil-norleucil-tirosil-lisina. Mais apropriadamente, o péptido Arg-Gly-Asp e seus análogos, tais como aqueles descritos nos pedidos de patente internacional WO 01/77415 e WO 03/006491, ou um seu qualquer derivado protegido.
Alternativamente, um produto radiomarcado de fórmula (III) contém um marcador de nC e é, por exemplo, [nC]raclopride, [nC-carboxil]L-DOPA, [nC-carboxil]5-hidroxitriptofano, [nC]-WAY-100635, [“C]-deprenilo, [nC]fenileprina, [nC]FLB457, [11C] SCH23390, [UC] SCH39166, [nC] -NNC112, [nC]NNC756, [1:1C]MDL100907, [^CJDSAB, [11C]PK11195, [nC]GR205171, [nC]RTI-32, [11C]CIT, [11C] CFT, [ 11C] f lumazenilo, [nC]-diprenorf ina, [nC] -metomidato, [ 1:LC] SCH442416, [ 11C] carfentanilo ou um benzotiazole marcado com 1:LC, tal como aqueles descritos no pedido de patente internacional WO 02/16333, ou um seu qualquer derivado protegido.
Alternativamente, o produto radiomarcado de fórmula (III) 1 ο η too 124 122 contém um marcador de radioiodo, tais como I, I, I, I ou 125I e é, por exemplo, 2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-iodofenil)-8-(3-fluoropropil)-nortropano ou um seu derivado protegido. O produto radiomarcado de fórmula (III) compreende uma porção de vector que é um fragmento molecular que tem uma afinidade para um dado alvo biológico (tal como um péptido ou farmacóforo de fármaco modificado) e um radioisótopo ou porção radiomarcada representado por R*: 4 0 precursor de fórmula (I) compreende a mesma porção de vector que o produto radiomarcado de fórmula (III), mas tem um grupo funcional -XY como descrito abaixo.
Muitas radiossinteses envolvem radioalquilação, tal como [ C]alquilaçao, ou radio-halogenaçao, tais como [ F]fluormaçao ou [18F]fluoroalquilação, de precursores de fórmula (I). 0 tratamento do precursor com um radioisótopo ou agente radiomarcador de fórmula (II) origina uma mistura contendo o produto radiomarcado desejado de fórmula (III) e excesso de precursor não reagido de fórmula (I). 0 precursor de fórmula (I) contém assim um grupo funcional -XY que é capaz de reagir com o radioisótopo ou agente radiomarcador de fórmula (II) mostrado no esquema 1. 0 grupo funcional -XY é apropriadamente um grupo abandonante, tal como um éster de sulfonato, de um modo preferido, mesilo, tosilo, nosilo ou é um sal de trimetilamónio ou é um grupo funcional que pode reagir de modo especifico de local com uma porção no agente radiomarcador de fórmula (II) para formar uma ligação covalente estável e é seleccionado, de um modo preferido, a partir dos grupos aldeído, cetona, aminooxilo, hidrazida, hidrazina, alfa-haloacetilo e tiol. 5 vector Ί_* R*
Percursor (D
Radíoisotopo ou agente radiomarcador (H) vector —X- R*| + vector -
Produto Radiomarcado (III)
Percursor em excesso (D
Grupo funcional imobilizado
Percursor em excesso imobilizado <V) vector · —x— r
Produto Radiomarcado (III)
R* = radíoisotopo ou porção radiomarcada XY = grupo funcional Y = grupo abandonante Z = grupo captador, selectivo para XY
Nos compostos de fórmula (IV) e nos seguintes aspectos mais específicos da invenção, o suporte sólido representado por SP, pode ser qualquer suporte de fase sólida adequado que é insolúvel em quaisquer solventes a serem utilizados no processo, mas ao qual o Ligante e/ou grupo Z captador pode ser ligado covalentemente. Os exemplos de Suporte Sólido adequado incluem polímeros, tais como poliestireno (que pode ser enxertado em bloco, por exemplo, com polietilenoglicol) , poliacrilamida, polímero de polimerização metatese de abertura de anel (ROMP) ou polipropileno ou revestimento de vidro ou silício com tal polímero. 0 suporte sólido pode também ser baseado em sepharose modificado com grupos funcionais adequados ou derivado de outros 6 meios cromatográficos poliméricos, incluindo resinas de permuta iónica ou meios de fase inversa C18. 0 suporte sólido pode estar na forma de pequenas partículas discretas, tais como esferas ou pinos, ou como um revestimento na superfície interna de um cartucho ou sobre um vaso microfabricado.
Nos compostos de fórmulas (IV) e nos seguintes aspectos mais específicos da invenção, o "Ligante" pode ser qualquer grupo orgânico adequado que serve para espaçar suficientemente o grupo Z captador da estrutura do suporte sólido para maximizar a reactividade. Apropriadamente, o Ligante compreende zero a quatro grupos arilo (apropriadamente fenilo) e/ou um alquilo Ci_6 ou haloalquilo Ci-6 (apropriadamente f luoroalquilo Ci-ε) e opcionalmente um a quatro grupos funcionais adicionais, tais como um grupo amida ou sulfonamida. Numa forma de realização preferida, o ligante é uma porção contendo polietilenoglicol.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por métodos conhecidos do especialista na técnica (para uma revisão de tais métodos, ver Stabile-Harris e Ciampoli; Laboratory Automation in the Chemical Industries, 111-32 (2002)) ou estão disponíveis comercialmente, por exemplo, a partir da Novabiochem (Merck Biosciences Ltd, Nottingham, RU) ou da Argonaut (Mid Glamorgan, RU) A purificação pode ser realizada por mistura do grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV) com uma mistura em fase de solução compreendendo um produto radiomarcado de fórmula (III) num recipiente e, depois, separar a fase sólida resultante por filtração. Alternativamente e particularmente apropriado quando o grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV) for utilizado dentro de um dispositivo automatizado de síntese, o grupo captador ligado a suporte sólido de 7 fórmula (IV) pode estar contido num vaso através do qual é passada a mistura em fase de solução compreendendo um produto radiomarcado de fórmula (III). A mistura em fase de solução compreendendo um produto radiomarcado de fórmula (III) pode ser passada através do grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV) como um fluxo contínuo, por exemplo, a um caudal desde 0,1 mL/min a 100 mL/min, ou descontinuamente, de modo a permitir um tempo de residência suficiente na fase sólida para a purificação ocorrer. Como seria entendido pelo especialista na técnica, o grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV) pode ser mantido em qualquer vaso adequado, tais como uma coluna de plástico ou metal, cartucho ou tambor de seringa. A purificação é convenientemente realizada à temperatura ambiente, mas a utilização de temperatura não extremamente elevada (por exemplo até 120 °C mas, de um modo preferido, até por volta de 80 °C) pode aumentar a eficiência da extracção. Se a temperatura for demasiado elevada, a estabilidade do grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV) e/ou de um produto radiomarcado de fórmula (III) pode estar comprometida.
Num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um processo para purificar um produto radiomarcado que compreende a utilização de um grupo captador de isocianato ou isotiocianato ligado a suporte sólido. Este processo compreende os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (Illa) e excesso de precursor de fórmula (Ia): vector -NHR1 vector NR1 R* precursor (Ia)
Produto Radiomarcado (IHa) em que R1 é alquilo Ci_6 e R* é [ 1:LC] -alquilo Ci_6r tais como 11CH3 ou [18F] f luoroalquilo Ci-6 ou [18F] f luoroarilo C6-12; com um composto de fórmula (IVa): R2=c=N-Ugante
(IVa) em que R2 é oxigénio ou enxofre, de modo que os compostos de fórmulas (IVa) e (Ia) possam formar uma ligação covalente entre si; e (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (IHa) na fase de solução.
Os compostos de fórmula (IVa) e (Ia) reagem para formar a ureia ou tioureia correspondente de fórmula (Va): vector
-NR'C(R2)NH
(Va) em que R1 e R2 sao como definidos para os compostos de fórmulas (Ia) e (IVa), respectivamente. 0 processo de purificação utilizando um composto de fórmula (IVa) pode ser realizado a uma temperatura não extrema, tal como 10 a 120 °C, apropriadamente à temperatura ambiente até 9 80 °C e utilizando um solvente inerte, tais como xileno, N,N-dimetilformamida (DMF) ou clorofórmio.
Neste aspecto da invenção, o composto de fórmula (Illa) é apropriadamente uma amina terciária marcada com nC, tais como (2-dimetilamino-etil)-amida do ácido [ 11C-CH3 ]-2-piridin-4-il-quinolina-8-carboxílico, [N-11C-metil]dimetilfenetilamina ou [nC]DASB, e o precursor de fórmula (Ia) é a amina secundária correspondente, tal como (2-metilamino-etil)-amida do ácido 2-piridin-4-il-quinolina-8-carboxílico.
Num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um processo para purificar um produto radiomarcado que compreende a utilização de um grupo captador tiol ligado a suporte sólido. Este processo compreende os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (Illb) e excesso de precursor de fórmula (Ib): vector — — XbYb vector -R"1’ (Ib) (Illb) em que (i) o grupo funcional -XbYb no composto de fórmula (Ib) é -0S02R3 em que R3 é alquilo Ci_i5 ou alquilarilo Ci_i0 e R3 é opcionalmente substituído com halo (de um modo preferido fluoro), por exemplo, R3 é metilo, para-tolueno, trifluorometilo, e R*b no composto de fórmula (Illb) é um radio-halogénio, tais como radiofluoro (por exemplo 18F) ou radioiodo (tais como 123I, 124I ou 125I) ou radiobromo (tal como 76Br) ; ou 10 (ii) o grupo funcional -XbYb no composto de fórmula (Ib) é -C(0)CH2C1 e R*b no composto de fórmula (Illb) é -S-Lb-nF em que Lb é um grupo ligante de hidrocarbilo C1-30 incluindo opcionalmente 1 a 10 heteroátomos; e nF é um radioisótopo de flúor, tal como F; com um composto de fórmula (IVb): R —S—Ligante
(IVb) em que R4 é hidrogénio; de modo que os compostos de fórmulas (IVb) e (Ib) possam formar uma ligação covalente entre si, (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (Illb) na fase de solução.
Os compostos de fórmula (IVb) e (Ib) reagem para formar o composto correspondente de fórmula (Vbi ou Vbii): vector -S—Ligante
(Vbi)
11 0 processo de purificação utilizando um composto de fórmula (IVb) pode ser realizado a uma temperatura não extrema, tal como 10 a 120 °C, apropriadamente à temperatura ambiente até 80 °C e utilizando um solvente inerte, tais como xileno, N,N-dimetilformamida (DMF), DMSO, acetonitrilo ou clorofórmio. De um modo preferido, o solvente é um tampão aquoso ou uma mistura de acetonitrilo e água ou álcool e água
Num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um processo para purificar um produto radiomarcado que compreende a utilização de um grupo amino captador ligado a suporte sólido. Este processo compreende os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (IIIc) e excesso de precursor de fórmula (ic): vecto r (IIIc) (lc) em que o grupo funcional -XCYC no composto de fórmula (Ic) é um aldeído ou cetona e R*c no composto de fórmula (IIIc) é =N-W-Ligante-F, em que W é alquilo Ci_i5 ou arilo C7-15,· com um composto de fórmula (IVc):
Zc— Ligante
(IVc) 12 em que Zc é seleccionado de -NH2, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, fenil-hidrazina, semicarbazida ou tiossemicarbazida; de modo que os compostos de fórmulas (IVc) e (Ic) possam formar uma ligação covalente entre si, e (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (IIIc) na fase de solução.
Os compostos de fórmula (IVc) e (Ic) reagem para formar o composto correspondente de fórmula (Vc):
Vector
LiganteA
(Vc) em que A é hidrogénio, alquilo Ci-6 ou arilo (tal como fenilo) e B é -CO-NH-, -NH-, -0-, -NHCONH- OU -NHCSNH-.
Neste aspecto da invenção, os compostos de fórmula (IIc) têm a fórmula NH2-W-Ligante-F, em que W é como descrito previamente e F é, de um modo preferido, 18F e o composto de fórmula (IIIc) é apropriadamente um composto marcado com 18F, tal como um péptido ou substância farmacológica e o precursor de fórmula (Ic) é o correspondente aldeído ou cetona. 0 processo de purificação utilizando um composto de fórmula (IVc) pode ser realizado a uma temperatura não extrema, tal como 10 a 120 °C, apropriadamente à temperatura ambiente até 80 °C e utilizando um solvente inerte, tais como xileno, 13 N,N-dimetilformamida (DMF), DMSO, acetonitrilo ou clorofórmio. De um modo preferido, o solvente é um tampão aquoso ou uma mistura de acetonitrilo:água ou álcool e água.
Numa forma de realização adicional deste aspecto da invenção, o grupo funcional -XCVC no composto de fórmula (Ic) é -OSO2R3 em que R3 é alquilo C1-15 ou alquilarilo C1-10 e R3 está opcionalmente substituído com halo (de um modo preferido, fluoro), por exemplo, R3 é metilo, para-tolueno, trifluorometilo; e a purificação é efectuada utilizando um composto de fórmula (IVci):
(IVci) em que W é seleccionado de alquilo C1-15 ou arilo C7-15, -NH-, -NH-CO- ou -0- e o ligante é como descrito previamente, de modo que os compostos de fórmula (Ic) e (IVci) formem uma ligação covalente entre si.
Os compostos de fórmula (IVci) e (Ic) reagem para formar o composto correspondente de fórmula (Vci): vector N-W —Ligante
(Vci) em que W é como definido para o composto de fórmula (IVci).
Num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um processo para purificar um produto radiomarcado que compreende a utilização de um grupo captador aldeído ou cetona ligado a suporte sólido. Este processo compreende os passos de: 14 (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (Illd) e excesso de precursor de fórmula (Id):
(Id) (Hld) em que o grupo funcional -XdYd no composto de fórmula (Id) é um grupo amina, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, fenil-hidrazina ou semicarbazida, tiosemicarbazida e R*d no composto de fórmula (Illd) é =CH-Ligante-F em que o ligante compreende um componente de alquilo, arilo ou polietilenoglicol; com um composto de fórmula (IVd):
Zd -Ligante (IVd) em que Zd é uma porção de aldeído ou cetona; de modo que os compostos de fórmulas (IVd) e (Id) possam formar uma ligação covalente entre si; e (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (Illd) na fase de solução.
Os compostos de fórmula (Id) e (IVd) reagem para produzir compostos de fórmula (Vd): 15 vector
Ligante A(Vd) Θ em que A é hidrogénio, alquilo Ci_6 ou arilo (tal como fenilo) e B é -Co-NH-, -NH-, -0-, -NHCONH- ou -NHCSNH-. 0 processo de purificação utilizando um composto de fórmula (IVd) pode ser realizado a uma temperatura não extrema, tal como 10 a 120 °C, apropriadamente à temperatura ambiente até 80 °C e utilizando um solvente inerte, tais como xileno, N,N-dimetilformamida (DMF), DMSO, acetonitrilo ou clorofórmio. De um modo preferido, o solvente é um tampão aquoso ou uma mistura de acetonitrilo e água ou álcool e água.
Neste aspecto da invenção, o composto de fórmula (Illd) é apropriadamente um composto marcado com F, tal como um peptido ou fármaco e o precursor de fórmula (Id) é apropriadamente um péptido modificado ou fármaco contendo uma porção aminooxilo (NH2-O-), hidrazida ou hidrazina.
Um composto particular de fórmula (IVd) que pode ser útil neste aspecto da invenção, que tem uma elevada carga do grupo captador cetona, pode ser baseado numa estrutura de polímero de polimerização de metátese de abertura de anel (ROMP). Uma das principais vantagens de polímeros de ROMP é que, em princípio, qualquer unidade de monómero contém um grupo funcional e deverá dar uma carga muito maior do que outros polímeros. A ROMP é conhecida para a produção de polímeros funcionalizados para síntese orgânica (Barrett et al. 2002, Chemical Reviews, 102 pp 3301-24). Os polímeros baseados em ROMP adequados de fórmula (IVd) podem ser preparados por condensação de 16 alcenocetona comercialmente disponível com furano, seguida por polimerização, como mostrado no esquema 2:
Esquema 2
Num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um processo para purificar um produto radiomarcado que compreende a utilização de um grupo captador dipolar ligado a suporte sólido. Este processo compreende os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (Ille) e um subproduto (Vlle): subproduto vector (Ille) (Vlle) em que o subproduto (Vlle) contém uma ligação dupla não desejada, formada por uma reacção secundária de eliminação, e R*e no composto de fórmula (Ille) é radio-halo, particularmente [18F]fluoro; com um composto de fórmula (IVe): 17
Ze-Ligante (IVe) em que Ze é um 1,3-dipolo, tais como -N=N+=N ou -C=N+-0 , de modo que os compostos de fórmula (IVe) e (Vlle) possam formar uma ligação covalente entre si; e (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (Ille) na fase de solução.
Este aspecto da invenção tem particular relevância para a síntese de 3'-desoxi-3'-fluorotimidina ([18F]-FLT) (Ille) em que um subproduto comum (Vlle) é formado por eliminação de [ F] HF do anel de açúcar como mostrado no esquema 2:
[18JF·
(Vlle)
Esquema 2 em que cada PG é hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo (apropriadamente terc-butoxicarbonilo, benzilo, trifenilmetilo, ou dimetoxitrifenilmetilo) e -XeYe é um grupo abandonante adequado, tal como um éster de alquil- ou aril-sulf onato (por 18 exemplo, sulfonato de trifluorometano, sulfonato de metano, tolueno-para-sulfonato) ou halo (tais como iodo ou bromo).
Purificação utilizando um composto de fórmula (IVe):
Ze-Ligante (IVe) em que Ze é um 1,3-dipolo -A-E+-G~, tais como -N=N+=N~ ou -C^n+-CT, produz um composto de fórmula (Ve) como mostrado no esquema 3:
Esquema 3
Num aspecto adicional da invenção, uma resina captadora, tal como um composto de fórmula (IV), pode também ser utilizada para reagir covalentemente com qualquer agente radiomarcador não reagido de fórmula (II), como mostrado no esquema 4, para produzir compostos de fórmula (VI). Este processo de purificação pode ser utilizado em alternativa ou além dos processos aqui descritos para remoção do precursor em excesso. 19 vector +
Precursor• I R* Radioisótopo ou agente radiomarcador (H) vector R» + vector
Produto Radiomarcado (III)
Precursor em excesso (D R* Radioisótopo ou agente radiomarcador (II) z
Grupo funcional imobilizado (IV) vector -X- R* + R* - Produto Radiomarcado (III) agente radiomarcador (VI)
R* = radioisótopo ou agente radiomarcador XY = grupo funcional Y = grupo abandonante Z = grupo captador, selectivo para XY
Esquema 4
Assim, por exemplo: (i) Um grupo captador aldeído ou cetona ligado a suporte sólido, tal como um composto de fórmula (IVd), pode facilitar a remoção do agente radiomarcador amino funcionalizado não reagido, tal como um composto de fórmula (IIc), de uma mistura reaccional, resultando numa composto de fórmula (VId):
—W ~N-Ligante (VId) 20 (ii) Um grupo captador amino ligado a suporte sólido, tal como um composto de fórmula (IVc), pode facilitar a remoção de agente radiomarcador não reagido gue tem uma funcionalidade de aldeído ou cetona, resultando num composto de fórmula (VIc).
em gue A e B sao como definidos para o composto de fórmula (Vc). (iii) Um grupo captador haloacetilo ligado a suporte sólido, tal como o composto de fórmula (IVf)
Zf -Ligante
(IVf) pode ser utilizado, em gue Zf é CI-CH2-CO- ou outra porção contendo haloacetilo, para remoção de agente radiomarcador não reagido contendo uma porção tiol de fórmula (II) a partir de uma mistura reaccional resulta no composto de fórmula (Vlf).
Ligante
(Vlf) 1 R ~
Os radiomarcadores, tal como [ F] FDG, sao agora frequentemente preparados num dispositivo automatizado de radiossíntese utilizando química nucleofílica de 1 > ~ 1 o radiofluormaçao com F, com base no reagente Kryptofix™ 2.2.2. 21
Existem vários exemplos de tais dispositivos comercialmente disponíveis, incluindo Tracerlab MX (Coincidence Technologies SA) e Tracerlab FX (Nuclear Interface GmbH). Tal aparelho compreende geralmente uma cassete, frequentemente descartável, na qual é realizada a radioquimica, que é adaptada ao dispositivo de modo a realizar uma radiossintese. A cassete inclui normalmente vias de fluidos, um vaso reaccional e portas para receber fresquinhos de reagente, assim como quaisquer cartuchos de extracção de fase sólida (tipicamente Cis ou alumina) utilizados em passos de limpeza pós-radiossintéticos. Os métodos da presente invenção podem oferecer vantagens particulares no campo da radiossintese automatizada.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um dispositivo automatizado de radiossintese compreendendo um cartucho, contendo um grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) ou (IVf). 0 cartucho, contendo um grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV), está alojado numa cassete descartável ou removível concebida para utilização com o aparelho automatizado de radiossintese. Deste modo, a invenção proporciona ainda uma cassete para um aparelho automatizado de radiossintese compreendendo um cartucho, contendo um grupo captador ligado a suporte sólido de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) ou (IVf). A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitantes. 22
Exemplos
Exemplo 1 - Utilização de uma resina de isocianato para
purificação de um marcador 11C
Em ambos os casos a resina de isocianato foi condicionada, utilizando o mesmo solvente que aquele do qual o precursor foi extraído. A eficiência da extracção foi determinada utilizando HPLC. Para estudos utilizando soluções padrão não radioactivas, o xileno foi utilizado como um controlo de modo que pudessem ser feitos ajustes para extracção não específica e perda de solvente. 23
Exemplo l(a) Condicionamento da resina in situ e extracção de fase sólida (SPE) a temperaturas elevadas
Um cartucho (volume interno de 0,067 mL) feito de tubagem de aço de d.e. de 3,2 mm (1/8") e frita circular foi carregado com 25 mg de resina de poliestireno funcionalizada com isocianato seca (Novabiochem). Aproximadamente 5 mL de solvente (diclorometano (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO)) foram depois passados através do cartucho e o solvente em excesso removido com ar comprimido. Para estudos a temperatura elevada, foram ajustados um bloco de aquecimento de duas partes, um termopar e um aquecimento de banda em torno do cartucho e a montagem completa deixada aproximadamente 10 min para equilibrar termicamente. Foram depois passados através do cartucho 500 pL de solução contendo precursor (2-metilamino-etil)-amida do ácido 2-piridin-4-il-quinolina-8-carboxílico (A) 0,5 mg e xileno 1,3 mg utilizando uma seringa. Utilizando este método, a eficiência da SPE foi dependente do solvente utilizado, com a eficiência da extracção a diminuir na ordem DCM (67%), DMF (36%) e DMSO (< 5%) à temperatura ambiente.
Exemplo 1(b) SPE com condicionamento externo da resina
Para condicionamento externo, 300 mg de resina de isocianato (Novabiochem) foi suspensa em excesso de solvente de aproximadamente 9 mL durante aproximadamente 5 min. A suspensão de resina condicionada foi depois carregada num cartucho de volume 0,8 mL feito de tubagem de aço de 6 mm (2/8") . O excesso de solvente foi removido com ar comprimido. Foram passadas através do cartucho soluções de precursor de 300 pL ou mistura reaccional de preparações automatizadas de 300 pL utilizando uma seringa. Uma seringa de 1 mL proporcionou caudais de 0,4 mL.min-1, correspondendo a um tempo de contacto de aproximadamente 2 min.
Exemplo l(c) Purificação de SPE de misturas reaccionais de (2-dimetilamino-etil)-amida do ácido [11-CH3]-2-piridin-4-il-quinolina-8-carboxílico
Após radiomarcação com [nC], foram retirados 300 pL da mistura reaccional resultante (A+B) do frasquinho reaccional e dispensados (utilizando uma seringa) a um caudal de 444 pL.min-1 através de um dos cartuchos de resina de isocianato condicionada, detalhada nos Exemplos l(a) e 1(b). O cartucho foi depois passado com 500 pL de clorofórmio e as soluções combinadas analisadas por HPLC. O cartucho foi depois passado com mais 3 aliquotas de 500 pL de clorofórmio. A recuperação cumulativa do produto depois da SPE utilizando o método de condicionamento externo do Exemplo 1(b) foi de 90% com níveis de precursor de aproximadamente 4% dos níveis encontrados na mistura reaccional não purificada.
Lisboa, 4 de Julho de 2013 25
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo compreendendo os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (III) e excesso de precursor de fórmula (I): vector -XY vector Precursor Produto Radiomarcado (I) (III) em que XY é um grupo funcional e R* é um radioisótopo ou porção radiomarcada; com um composto de fórmula (IV): Z-Ligante — ^ em que Z é um grupo captador escolhido de um isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, 1,3-dipolo, aldeído ou cetona; de modo que os compostos de fórmulas (IV) e (I) possam formar uma ligação covalente entre si; (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (III) na fase de solução; em que o produto radiomarcado de fórmula (III) contém um marcador 18F e é escolhido de: 1 2-fluoro-2-desoxi-D-glucose ([18F]-FDG); 6-fluoro-L-DOPA ( [ 18F]-FDOPA) ; 3 ' -desoxi-3'-fluorotimidina [18F]-FLT), [18F] f luorotirosina; 5- [18F] f luorouracilo; 5- [18F] fluorocitosina; 2-(1,l-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino) -naftaleno ( [18F] -FDDNP) ; 2-, 5- e β-fluoro-(2(S)-azetinilmetoxi)piridinas; N-succinimidil-4- [18F] f luorobenzoato ( [18F] -SFB) ; ' · 1 o x io um aminoacido marcado com F, tal como acido [F]—1— amino-3-fluorociclobutano-l-carboxílico ( [18F]-FACBC); um benzotiazole marcado com [18F] ; um [ 18F]fluorotropano, tais como 2p-carbometoxi-3β-(4-[18F] f luorofenil) tropano ([18F]CFT) ou N-[18F]fluoro-ρ^ρί1-2β-θ3^οιηΘ^χί-3β - (4-iodofenil) nortropano ( [18F] FP-CIT) ; [18F] FETNIM; [18F] dopamina; um péptido marcado com 18F escolhido de octreótido, bombesina, péptido intestinal vasoactivo, hormona estimuladora de α-melanócito, neurotensina, péptido Arg-Gly-Asp, péptido de ligação de pro-insulina humana, endotelina, angiotensina e formil-norleucil-leucil-fenilalanil-norleucil-tirosil-lisina; ou um seu qualquer derivado protegido.
- 2. Processo compreendendo os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (III) e excesso de precursor de fórmula (I): 2 vector —χγ Precursor vector R* Produto Radiomarcado (III) em que XY é um grupo funcional e R* é um radioisótopo ou porção radiomarcada; com um composto de fórmula (IV):em que Z é um grupo captador escolhido de um isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, 1,3-dipolo, aldeído ou cetona; de modo que os compostos de fórmulas (IV) e (I) possam formar uma ligação covalente entre si; (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (III) na fase de solução; em que um produto radiomarcado de fórmula (III) contém um marcador Τ10 e é escolhido de: [ 1:LC] raclopride; [ 11C-carboxil] L-DOPA; [ 1:1C-carboxil ] 5-hidroxitriptof ano; [nC]-WAY-100635; [ 1:LC] -deprenilo; [ 1:LC] fenilefrina; [nC]FLB457; 3 [nC]SCH23390; [nC]SCH39166; [ 1:LC ] -NNC112; [11C] NNC756; [^CJMDLlOOgOV, [nC]DSAB; [nC]PK11195; [nC]GR205171, [ 1:LC] RTI-32; [nC]CIT; [nC]CFT; [ 1:LC] flumazenilo; [ 1:LC] -diprenorf ina; [ 1:LC] -metomidato; [nC]SCH442 416; [ 1:LC] carfentanilo; um benzotiazole marcado com 11C; ou um seu qualquer derivado protegido.
- 3. Processo compreendendo os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura em fase de solução de um produto radiomarcado de fórmula (III) e excesso de precursor de fórmula (I): vector -XV PrecursorProduto Radiomarcado (III) em que XY é um grupo funcional e R* é um radioisótopo ou porção radiomarcada; com um composto de fórmula (IV): 4 (IV) Z-Ligante em que Z é um grupo captador escolhido de um isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, 1,3-dipolo, aldeído ou cetona; de modo que os compostos de fórmulas (IV) e (I) possam formar uma ligação covalente entre si; (b) separar o produto radiomarcado purificado de fórmula (III) na fase de solução; em que um produto radiomarcado de fórmula (III) contém um . . . -i q -i i pq 194 199 19S marcador de radioiodo, tais como I, I, I, I ou I e é 2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-iodofenil)-8-(3-fluoro- propil)-nortropano ou um seu derivado protegido.
- 4. Processo compreendendo os passos de: (a) colocar em contacto uma mistura de um produto radiomarcado (III), excesso de precursor (I) e radioisótopo ou agente radiomarcador (II):Produto Radiomarcado (III) Precursor em excesso (I) (II) em que R* é um radioisótopo ou um agente radiomarcador; XY é um grupo funcional em que Y é um grupo abandonante; com um composto de fórmula (IV): 5 ζ(IV) em que Z é um grupo captador escolhido de um isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, 1,3-dipolo, aldeído ou cetona e SP é um suporte sólido; de modo que os compostos de fórmulas (II) e (IV) e os compostos de fórmula (I) e (IV) possam formar uma ligação covalente entre si; (b) separar o produto radiomarcado purificado (III).
- 5. Aparelho automatizado de radiossíntese compreendendo uma cassete em que a referida cassete é ajustada ao referido dispositivo e compreende ainda um cartucho onde é realizada radioquímica e em que o referido cartucho contém um grupo captador ligado a suporte sólido de uma das seguintes fórmulas: (a)em que Z é um grupo captador escolhido de um isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, 1,3-dipolo, aldeído ou cetona e SP é um suporte sólido; (b) —' (IVd), R2=C=N-Ligante —( ) 6 em que R2 é oxigénio ou enxofre; (c) 4 R —S—Liganteem que R4 é hidrogénio; (d) Zc-Ligante(IVc), em que Zc é seleccionado de -NH2, hidrazina, hidrazida, aminooxilo, fenil-hidrazinas, semicarbazida ou tiosemicarbazida; (e) fo \ Zd-Ligante..... | ^ J (ivd), em que Zd é uma porção de aldeído ou cetona; (f) «•'"TN Ze-Ligante—( ib j ν—' (IVe), em que Ze é um 1,3-dipolo, tal como -N=N+=N- ou -C^N+-CT; ou (g) Zf-Ligante(IVf), 7 em que Zf é CI-CH2-CO- ou outra porção contendo haloacetilo. Aparelho automatizado de radiossíntese de acordo com a reivindicação 5, em que a referida cassete é uma cassete descartável ou removível concebida para utilização com o aparelho automatizado de radiossíntese. Lisboa, 4 de Julho de 2013
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