[go: up one dir, main page]

CN101133005A - 使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法 - Google Patents

使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101133005A
CN101133005A CNA2005800234569A CN200580023456A CN101133005A CN 101133005 A CN101133005 A CN 101133005A CN A2005800234569 A CNA2005800234569 A CN A2005800234569A CN 200580023456 A CN200580023456 A CN 200580023456A CN 101133005 A CN101133005 A CN 101133005A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
radio
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800234569A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101133005B (zh
Inventor
S·K·卢思拉
F·布拉迪
N·T·杰弗里
E·阿斯塔德
A·M·吉布森
D·怀恩
A·卡思伯斯顿
M·索尔巴肯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare Ltd
Hammersmith Imanet Ltd
GE Healthcare AS
Original Assignee
GE Healthcare Ltd
Hammersmith Imanet Ltd
GE Healthcare AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GE Healthcare Ltd, Hammersmith Imanet Ltd, GE Healthcare AS filed Critical GE Healthcare Ltd
Publication of CN101133005A publication Critical patent/CN101133005A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101133005B publication Critical patent/CN101133005B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control And Other Processes For Unpacking Of Materials (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Cleaning Or Drying Semiconductors (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Cleaning In General (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及新的使用固体载体结合的清除基团的放射性标记示踪剂纯化方法。一般原理由以下方案表示。

Description

使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法
本发明涉及纯化放射性标记示踪剂的新方法，特别是纯化能适合用作正电子发射X线断层摄影术(PET)放射示踪剂的18F-和11C-标记的化合物，或特别是能适合用于PET成像或SPECT成像或放射性疗法的放射性碘化合物。也要求保护适合执行纯化方法的自动化放射合成设备，和为此的一次性的或可移动的盒子。
临床意义化合物的放射性合成通常使用无放射性有机前体，其数量大大超过所用放射性标记试剂的数量。过量前体必须在放射性标记化合物能被用于临床前从反应混合物中移出，按照惯例这是通过例如高效液相层析(HPLC)的色谱方法进行。受大部分临床所用放射性同位素半衰期的限制，希望尽可能快地完成放射性合成和纯化。例如，18F半衰期是110分钟，因此PET所用18F标记的示踪剂在临床使用的一个小时内合成并纯化。因此，需要快速有效的纯化技术。
本发明提供了将放射性标记化合物从其前体中快速和化学选择性地分离出的方法。
根据本发明的整体方面，提供了一种纯化放射性标记产物的方法，其包括使用式(IV)的固体载体结合的清除基团：
Figure A20058002345600081
其中Z是清除基团，SP是固体载体。
本发明进一步的方面中，提供了一种方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(III)的放射性标记产物和过量式(I)前体的溶液相混合物：
其中XY是官能团，R＊是放射性同位素或放射性标记部分；与式(IV)化合物接触：
其中Z是清除基团；
如此式(IV)和式(I)化合物可以互相形成共价键；
(b)从溶液相中分离出纯化的式(III)的放射性标记产物。式(III)的放射性标记产物适合含有一种18F-标记，例如是2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖([18F]-FDG)，6-氟-L-DOPA([18F]-FDOPA)，3’-脱氧-3’-氟胸腺嘧啶脱氧核苷([18F]-FLT)，[18F]氟代酪氨酸，5-[18F]氟尿嘧啶，5-[18F]氟胞核嘧啶，2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-氟乙烷基)-甲基氨基-荼([18F]FDDNP)，2-氟(2(S)-氮杂环丁烯基甲氧基)嘧啶，5-氟(2(S)-氮杂环丁烯基甲氧基)嘧啶，和6-氟(2(S)-氮杂环丁烯基甲氧基)嘧啶，N-琥珀酰亚胺基-4-[18F]氟化安息香酸([18F]-SFB)，一种18F-标记的氨基酸例如[18F]-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸([18F]-FACBC)，一种18F-标记的苯并噻唑例如国际专利申请WO02/16333所述的那些，一种[18F]氟托烷例如2β-甲酯基-3β-(4-[18F]氟苯基)托烷([18F]CFT)或N-[18F]氟丙基-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲托烷([18F]FP-CIT)，[18F]FETNIM，[18F]多巴胺，一种18F-标记的肽例如促生长素抑制素类似物，例如奥曲肽，铃蟾肽，血管活性肠内肽，趋药性肽类似物，α-黑素细胞刺激激素，神经降压素，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽和其类似物，人类前胰岛素连接肽，内皮素，血管紧缩素和甲酸基-正亮氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酰基-正亮氨酰基-酪氨酰基-赖氨酸，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽和其类似物，例如国际专利申请WO01/77415和WO03/006491所述的那些，或其任一的被护衍生物更适合。
做为选择，式(III)的放射性标记产物含有一种11C-标记，例如是[11C]雷氯必利，[11C-羧基]L-DOPA，[11C-羧基]5-羟色氨酸，[11C]-WAY-100635，[11C]-丙炔苯丙胺，[11C]苯肾上腺素，[11C]FLB457，[11C]SCH23390，[11C]SCH39166，[11C]-NNC112，[11C]NNC756，[11C]MDL100907，[11C]DSAB，[11C]PK11195，[11C]GR205171，[11C]RTI-32，[11C]CIT，[11C]CFT，[11C]氟马西尼，[11C]-二丙诺啡，[11C]-美托咪酯，[11C]SCH442416，[11C]卡芬太尼，或一种11C-标记的苯并噻唑例如国际专利申请WO02/16333所述的那些，或其任一的被护衍生物。
做为选择，式(III)的放射性标记产物含有一种例如131I，123I，124I，122I或125I的放射性碘标记，例如是2-β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)-8-(3-氟丙基)-去甲托烷或其被护衍生物。
式(III)的放射性标记产物包括与所给生物目标(例如改良药pharmacaphore或肽)有亲和力的分子片段载体部分和由R＊表示的放射性同位素或放射性标记部分。
式(I)的前体包括与式(III)放射性标记产物相同的载体，但是有如下所述的官能团-XY。
许多放射合成包括式(I)前体的放射性烷化例如[11C]烷化，或放射性卤化例如[18F]氟化或[18F]氟烷化。用式(II)的放射性同位素或放射性标记试剂处理前体带来了含所要式(III)放射性标记产物混合物的上升和未反应式(I)前体的过量。因此，式(I)前体含有官能团-XY，其能如方案1所示与式(II)的放射性同位素或放射性标记试剂反应。官能团-XY适合是离去基团例如一种磺酸盐酯，优选甲磺酰基，甲苯磺酰基，nosyl，或是三甲铵盐或是能与式(II)的放射性标记试剂上的部分发生特定部位反应以形成稳定共价键的官能团，并且优选选自醛，酮，氨基氧基，酰肼，肼，α-卤代乙酰和硫醇组成的组。
式(IV)化合物中，清除基团Z适合是异氰酸酯，异硫氰酸酯，硫醇，肼，酰肼，氨基氧基，1，3-偶极，醛或酮，例如本发明以下更特殊方面所述的那些。
方案1
Figure A20058002345600111
R＊＝放射性同位素或放射性标记部分
XY＝官能团Y＝离去基团
Z＝清除基团，为XY选择
在式(IV)化合物和本发明以下更特殊的方面中，SP表示的固体载体可以是任何适合的固体相载体，其在任何溶剂中都不溶解以用于本方法但连接基团和/或清除基团Z能与其共价结合。适合的固体载体的例子包括聚合物例如聚苯乙烯(其可被嵌段接枝，例如用聚乙二醇)，聚丙烯酰胺，开环置换聚合(ROMP)聚合物，或聚丙烯或玻璃或用这样聚合物覆盖的硅。固体载体也可以是琼脂糖基用适合官能团修饰或来自其它已知的聚合色谱介质包括离子交换树脂或C18反相介质。固体载体可以是小离散颗粒的形式例如珠子或钉，或当作筒内表面或微型容器上的涂层。
在式(IV)化合物和本发明以下更特殊的方面中，“连接基团”可以是任何适合的有机基团其用于将清除基团Z与固体载体结构有效隔开来为了最大程度的反应。连接基团适合包括0至4个芳基基团(苯基适合)和/或一个C1-6烷基或C1-6卤烷基(C1-6氟烷基适合)，和任选1至4个另外的官能团例如一种酰胺或磺胺基团。在一个优选实施方案中，连接基团是聚乙二醇包含部分。
式(IV)化合物可由本领域技术人员所知的方法制备(回顾这样的方法，参见Stabile-Harris和Ciampoil；Laboratory Automation inthe Chemical Industries，111-32(2002))或商用，例如从Novabiochem(Merck Biosciences Ltd，Nottingham UK)或从Argonaut(MidGlamorgan，UK)
纯化可以通过在一个容器中将式(IV)的固体载体结合的清除基团与含式(III)放射性标记产物的溶液相混合物混合再经过过滤分离出合成的固体相来进行。做为选择，式(IV)的固体载体结合的清除基团特别适合在自动化合成设备中被使用，式(IV)的固体载体结合的清除基团可装在含式(III)放射性标记产物的溶液相混合物通过的容器中。含式(III)放射性标记产物的溶液相混合物可以连续流动经过式(IV)的固体载体结合的清除基团，例如以0.1ml/分钟至100ml/分钟之间的流速，或分批，以致于允许发生纯化的在固体相上的有效滞留时间。如本领域技术人员所理解，式(IV)的固体载体结合的清除基团可在任何合适的容器里保存例如塑料或金属柱，药筒，或注射器筒。纯化方便在周围温度下进行，但是非极限提高的温度的使用(例如高至120℃，但优选高至约80℃)能提高萃取效率。如果温度太高，可能危及式(IV)的固体载体结合的清除基团和/或式(III)放射性标记产物的稳定性。
本发明进一步的方面，提供了一种纯化放射性标记产物的方法其包括使用固体载体结合异氰酸酯或异硫氰酸酯清除基团。此方法包括步骤：
(a)将式(IIIa)的放射性标记产物和过量式(Ia)前体的溶液相混合物：
Figure A20058002345600131
Figure A20058002345600132
其中R1是C1-6烷基，R＊是[11C]-C1-6烷基，例如-11CH3或[18F]氟代C1-6烷基或[18F]氟代C6-12芳基；
与式(IVa)化合物接触：
Figure A20058002345600133
其中R2是氧或硫
如此式(IVa)和式(Ia)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIa)的放射性标记产物。
式(IVa)和式(Ia)化合物反应形成相应的式(Va)的脲或硫脲：
其中R1和R2分别式(Ia)和式(IVa)化合物中定义的。
使用式(IVa)化合物的纯化方法可在例如10至120℃的非极限温度下进行，适合在周围温度至80℃下及使用惰性溶剂例如二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿。
本发明的此方面中，式(IIIa)化合物适合是一种11C-标记的叔胺例如[11C-CH3]-2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，[N-11C-甲基]二甲基苯乙基胺，或[11C]DASB，以及式(Ia)的前体是相应的仲胺例如2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺。
本发明进一步的方面中，提供了纯化放射性标记产物的方法其包括使用固体载体结合硫醇清除基团。此方法包括步骤：
(a)将式(IIIb)的放射性标记产物和过量式(Ib)前体的溶液相混合物：
Figure A20058002345600141
Figure A20058002345600142
其中(i)官能团-式(Ib)化合物中的XbYb是-OSO2R3其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基并且R3任选被卤素取代(优选氟)，例如R3是甲基，对甲苯，三氟甲基，以及式(IIIb)化合物中的R*b是放射性卤素例如放射性氟(例如18F)或放射性碘(例如123I，124I，或125I)或放射性溴(例如76Br)；或
(ii)官能团-式(Ib)化合物中的XbYb是-C(O)CH2Cl以及式(IIIb)化合物中的R*b是-S-Lb-nF其中Lb是一个任选包括1至10个杂原子的C1-30烃基连接基团；以及nF是氟的放射性同位素例如18F；
与式(IVb)化合物接触：
Figure A20058002345600143
其中R4是氢；
如此式(IVb)和式(Ib)化合物可以互相形成共价键；
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIb)的放射性标记产物。
式(IVb)和式(Ib)化合物反应形成相应的式(Vbi或Vbii)化合物：
Figure A20058002345600151
Figure A20058002345600152
使用式(IVb)化合物的纯化方法可在例如10至120℃的非极限温度下进行，适合在周围温度至80℃下及使用惰性溶剂例如二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，DMSO，乙腈或氯仿。优选溶剂是含水缓冲液或乙腈与水或乙醇与水的混合物。
本发明进一步的方面中，提供了纯化放射性标记产物的方法其包括使用固体载体结合氨基清除基团。此方法包括步骤：
(a)将式(IIIc)的放射性标记产物和过量式(Ic)前体的溶液相混合物：
Figure A20058002345600153
Figure A20058002345600154
其中官能团-式(Ic)化合物中的XcYc是一种醛或酮，以及式(IIIc)化合物中的R＊c是＝N-W-连接基团-F其中W是C1-15烷基或C7-15芳基，与式(IVc)化合物接触：
Figure A20058002345600155
其中Zc选自-NH2，肼，酰肼，氨基氧基，苯基肼，氨基脲，或氨基硫脲；
如此式(IVc)和式(Ic)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIc)的放射性标记产物。
式(IVc)和式(Ic)化合物反应形成相应的式(Vc)化合物：
Figure A20058002345600161
其中A是氢，C1-6烷基或芳基(例如苯基)和B是-CO-NH-，-NH-，-O-，-NHCONH-，或-NHCSNH-。
本发明的此方面中，式(IIc)化合物具有式NH2-W-连接基团-F其中W如前所述，F优选18F，式(IIIc)化合物适合是18F标记的化合物例如一种肽或药物物质，式(Ic)前体是相应的醛或酮。
使用式(IVc)化合物的纯化方法可在例如10至120℃的非极限温度下进行，适合在周围温度至80℃下及使用惰性溶剂例如二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，DMSO，乙腈或氯仿。优选溶剂是含水缓冲液或乙腈与水或乙醇与水的混合物。
本发明此方面进一步的实施方案中，官能团-式(Ic)化合物中的XcYc是-OSO2R3其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基并且R3任选被卤素取代(优选氟)，例如R3是甲基，对甲苯，三氟甲基；使用式(IVci)化合物的纯化是有效的：
Figure A20058002345600162
其中W选自C1-15烷基或C7-15芳基，-NH-，-NH-CO-或-O-，连接基团如前所述，如此式(Ic)和式(IVci)化合物互相形成共价键。
式(IVci)和式(Ic)化合物反应形成相应的式(Vci)化合物：
其中W式(IVci)化合物中所定义。
本发明进一步的方面中，提供了纯化放射性标记产物的方法其包括使用固体载体结合醛或酮清除基团。此方法包括步骤：
(a)将式(IIId)的放射性标记产物和过量式(Id)前体的溶液相混合物：
Figure A20058002345600172
其中官能团-式(Id)化合物中的XdYd是一种胺，肼，酰肼，氨基氧基，苯基肼，或氨基脲，氨基硫脲基团，以及式(IIId)化合物中的R*4是＝CH-连接基团-F其中连接基团包括一种烷基，芳基或聚乙二醇成分，
与式(IVd)化合物接触：
Figure A20058002345600173
其中Zd是一种醛或酮部分；
如此式(IVd)和式(Id)化合物可以互相形成共价键；和(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIId)的放射性标记产物。式(Id)和式(IVd)化合物反应形成相应的式(Vd)化合物：
Figure A20058002345600174
其中A是氢，C1-6烷基或芳基(例如苯基)和B是-CO-NH-，-NH-，-O-，-NHCONH-，或-NHCSNH-。
使用式(IVd)化合物的纯化方法可在例如10至120℃的非极限温度下进行，适合在周围温度至80℃下及使用惰性溶剂例如二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，DMSO，乙腈或氯仿。优选溶剂是含水缓冲液或乙腈与水或乙醇与水的混合物。
本发明的此方面中，式(IIId)化合物适合是18F标记的化合物例如一种肽或药物，式(Id)前体适合是一种携带氨基氧基(NH2-O-)，酰肼或肼部分的改进肽或药物。
可在本发明此方面使用的具有高装载量的酮清除基团的式(IVd)的一种特殊化合物可以开环置换聚合(ROMP)聚合物主链为基础。ROMP聚合物的一个主要优点是原则上每个单体单位携带一个官能团并应当比一些其他聚合物提供高很多的装载量。已知ROMP是用来生产用于有机合成的功能化聚合物(Barrett等人Chemical Reviews2002102第3301-3324页)。适合的式(IVd)ROMP基聚合物可通过用呋喃冷凝商用的酮烯烃然后聚合来制备，如方案2所示：
Figure A20058002345600181
方案2
本发明进一步的方面中，提供了纯化放射性标记产物的方法其包括使用固体载体结合偶极清除基团。此方法包括步骤
(a)将式(IIIe)的放射性标记产物和副产物(VIIe)的溶液相混合物：
Figure A20058002345600182
Figure A20058002345600183
其中副产物(VIIe)含有由消除副反应形成的不需要双键，以及式(IIIe)化合物中的R＊e是放射性卤素，特别是[18F]氟；与式(IVe)化合物接触：
Figure A20058002345600191
其中Ze是一种1，3-偶极例如-N＝N+＝N-或-C≡N+-O-
如此式(IVe)和式(VIIe)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIe)的放射性标记产物。
本发明的此方面与3’-脱氧-3’-氟胸腺嘧啶脱氧核苷([18F]-FLT)(IIIe)的合成有特殊关联，其中从糖环上除去[18F]HF形成共通的副产物(VIIe)如方案2所示：
Figure A20058002345600192
方案2
其中每个PG是氢或羟基保护基(叔丁氧基羰基，苯甲基，三苯基甲基，或二甲氧基三苯基甲基适合)，-XeYe是适合的离去基团例如烷基-或芳基-磺酸盐酯(例如三氟甲烷磺酸盐，甲烷磺酸盐，或甲苯-对-磺酸盐)或卤素(例如碘或溴)。
使用式(IVe)化合物的纯化：
Figure A20058002345600193
其中Ze是一种1，3-偶极-A-E+-G-，例如-N＝N+＝N-或-C≡N+-O-，提供的式(Ve)化合物如方案3所示：
Figure A20058002345600201
方案3
本发明进一步的方面中，例式(IV)化合物的清除剂树脂也可用于与任何未反应的式(II)放射性标记试剂共价反应以提供式(VI)化合物如方案4所示。此纯化方法可代替使用，或除此之外，这里所述的方法用来除去过量前体。
Figure A20058002345600202
R＊＝放射性同位素或放射性标记部分
XY＝官能团，Y＝离去基团
Z＝清除基团，为XY选择
方案4
因而，例如：
(i)一种固体载体结合醛或酮清除基团例式(IVd)化合物可帮助去除未反应的氨基功能化放射性标记试剂例如来自产生式(VId)化合物的反应混合物的式(IIc)化合物：
Figure A20058002345600211
(ii)一种固体载体结合氨基清除基团例式(IVc)化合物可帮助去除未反应的具有醛或酮官能度的放射性标记试剂形成式(VIc)化合物。
Figure A20058002345600212
其中A和B式(Vc)化合物中所定义。
(iii)一种固体载体结合卤乙酰基清除基团，例式(IVf)化合物
Figure A20058002345600213
可被使用其中Zf是Cl-CH2-CO-或另一包含卤代乙酰基的部分，其为了去除来自产生式(VIf)化合物的反应混合物的未反应的含硫醇部分放射性标记试剂。
Figure A20058002345600214
放射性示踪剂，例如[18F]FDG现在通常在自动化放射合成设备中利用亲核氟化作用化学以试剂KryptofixTM2.2.2为基础使用18F来制备。商用的这种设备的例子包括Tracerlab MX(CoincidenceTechnologies SA)和Tracerlab FX(Nuclear Interface GmbH)。这种设备一般包括一个为了进行放射合成适合于设备的盒子，通常一次性的，在其中进行放射化学。此盒子通常包括液体通道，一个反应容器，和用于接收试剂管瓶和放射合成后净化步骤所用的任何固体相萃取筒(代表性地C18或氧化铝)的汽门。本发明的方法在自动化放射合成领域能提供特别优势。
根据本发明进一步的方面，提供了一种自动化放射合成设备，其包括一个容器，例如一个筒，含有式(IV)，(IVa)，(IVb)，(IVc)，(IVd)，(IVe)，或(IVf)的固体载体结合的清除基团。
容器，例如筒，含有式(IV)的固体载体结合的清除基团，可置于设计成与自动化放射合成设备一起使用的一次性或可移动的盒子中。因此，本发明进一步提供了用于自动化放射合成设备的盒子其包括一个容器，例如一个筒，含有式(IV)，(IVa)，(IVb)，(IVc)，(IVd)，(IVe)，或(IVf)的固体载体结合的清除基团。
本发明将通过以下非限制的实施例来阐明。
实施例
实施例1用于纯化11C-示踪剂的异氰酸酯树脂的使用
Figure A20058002345600231
在异氰酸酯树脂被支配的两种情况下，使用与前体萃取剂相同的溶剂。萃取效率使用HPLC测定。为了使用无放射性标准溶液的研究，二甲苯作为对照使用如此能为非特殊萃取和溶剂损失作调整。
实施例1(a)原位树脂条件作用和在升高的温度下固体相萃取 (SPE)
外径3.2mm(1/8”)的钢管和圆形玻璃料制成的筒(内体积0.067ml)装有25mg干燥的异氰酸酯功能化聚苯乙烯树脂(Novabiochem)。约5ml溶剂(二氯甲烷(DCM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO))再经过筒，用压缩空气除去过量溶剂。为了升高温度下的研究，两片加热器组，热电偶和带加热器安装在筒周围，整个组合放置约10分钟至热平衡。再用注射器推进器使500μl含0.5mg前体2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(A)和1.3mg二甲苯的溶液经过筒。使用此方法，SPE效率依赖于所用溶剂，室温下按DCM(67％)，DMF(36％)和DMSO(＜5％)的顺序萃取效率下降。
实施例1(b)外部树脂条件作用下SPE
为了外部条件作用，300mg异氰酸酯树脂(Novabiochem)悬浮于约9ml过量溶剂中约5分钟。条件树脂浆再装入6mm(2/8”)钢管制成的0.8ml体积的筒中。用压缩空气除去过量溶剂。用注射器推进器使300μl前体溶液或300μl来自自动化准备的反应混合物经过筒。1ml注射器流速0.4ml/min，等同于约2分钟接触时间。
实施例1(c)[11C-CH3]2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺反应混合物的SPE纯化
在[11C]放射性标记之后，从反应管瓶中取出300μl产生的反应混合物(A+B)并以444μl/min的流速分液经过实施例1(a)和1(b)所述的条件异氰酸酯树脂筒中的一个。再用500μl氯仿冲洗筒并通过HPLC分析组合溶液。再进一步用3等分的500μl氯仿冲洗筒。在SPE之后使用实施例1(b)外部条件作用方法的累积产品回收是90％，未纯化反应混合物水平中的前体水平约4％。

Claims (13)

1.一种纯化放射性标记产物的方法，所述方法包括使用式(IV)的固体载体结合的清除基团：
Figure A2005800234560002C1
其中Z是清除基团，且SP是固体载体。
2.一种方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(III)的放射性标记产物和过量式(I)前体的溶液相混合物：
其中XY是官能团，且R*是放射性同位素或放射性标记部分；
与式(IV)化合物接触：
Figure A2005800234560002C3
其中Z是清除基团；
如此式(IV)和式(I)化合物可以互相形成共价键；
(b)从溶液相中分离出纯化的式(III)的放射性标记产物。
3.根据权利要求1或2的一种方法，其中清除基团Z是异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫醇、肼、酰肼、氨基氧基、1，3-偶极、醛或酮。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(IIIa)的放射性标记产物和过量式(Ia)前体的溶液相混合物：
Figure A2005800234560003C1
其中R1是C1-6烷基，R*是[11C]-C1-6烷基，例如-11CH3或[18F]氟代C1-6烷基或[18F]氟代C6-12芳基；
与式(IVa)化合物接触：
Figure A2005800234560003C2
其中R2是氧或硫
如此式(IVa)和式(Ia)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIa)的放射性标记产物。
5.根据权利要求1至3中任一项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(IIIb)的放射性标记产物和过量式(Ib)前体的溶液相混合物：
Figure A2005800234560003C3
其中(i)式(Ib)化合物中的官能团-XbYb是-OSO2R3，其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基，并且R3任选被卤素(优选氟)取代，例如R3是甲基、对甲苯、三氟甲基，以及式(IIIb)化合物中的R*b是放射性卤素例如放射性氟(例如18F)或放射性碘(例如123I、124I或125I)或放射性溴(例如76Br)；或
(ii)式(Ib)化合物中的官能团-XbYb是-C(O)CH2Cl，式(IIIb)化合物中的R*b是-S-Lb-nF，其中Lb是一个任选包括1至10个杂原子的C1-30烃基连接基团；以及nF是氟的放射性同位素例如18F；
与式(IVb)化合物接触：
Figure A2005800234560004C1
其中R4是氢；
如此式(IVb)和式(Ib)化合物可以互相形成共价键；
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIb)的放射性标记产物。
6.根据权利要求1至3中任一项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(IIIc)的放射性标记产物和过量式(Ic)前体的溶液相混合物：
Figure A2005800234560004C2
其中式(Ic)化合物中的官能团-XcYc是一种醛或酮，以及式(IIIc)化合物中的R*c是＝N-W-连接基团-F，其中W是C1-15烷基或C7-15芳基，
与式(IVc)化合物接触：
Figure A2005800234560004C3
其中Zc选自-NH2、肼、酰肼、氨基氧基、苯基肼、氨基脲或氨基硫脲；
如此式(IVc)和式(Ic)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIc)的放射性标记产物。
7.根据权利要求1至3中任一项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(IIIc)的放射性标记产物和过量式(Ic)前体的溶液相混合物：
Figure A2005800234560005C1
其中式(Ic)化合物中的官能团-XcYc是-OSO2R3，其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基，并且R3任选被卤素(优选氟)取代，例如R3是甲基、对甲苯、三氟甲基，以及式(IIIc)化合物中的R*c是＝N-W-连接基团-F，其中W是C1-15烷基或C7-15芳基，
与式(IVci)化合物接触：
其中W选自C1-15烷基或C7-15芳基、-NH-、-NH-CO-或-O-；
如此式(IVci)和式(Ic)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIc)的放射性标记产物。
8.根据权利要求1至3中任一项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(IIId)的放射性标记产物和过量式(Id)前体的溶液相混合物：
其中式(Id)化合物中的官能团-XdYd是胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯基肼或氨基脲、氨基硫脲基团，以及式(IIId)化合物中的R*d是＝CH-连接基团-F，其中连接基团包括烷基，芳基或聚乙二醇成分，
与式(IVd)化合物接触：
Figure A2005800234560006C1
其中Zd是醛或酮部分；
如此式(IVd)和式(Id)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIId)的放射性标记产物。
9.根据权利要求8的方法，其中式(IVd)化合物具有基于开环置换聚合(ROMP)聚合物主链的酮清除基团。
10.根据权利要求1至3中任一项的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将式(IIIe)的放射性标记产物和副产物(VIIe)的溶液相混合物：
Figure A2005800234560006C2
其中副产物(VIIe)含有由消除副反应形成的不需要双键，以及式(IIIe)化合物中的R*e是放射性卤素，特别是[18F]氟；
与式(IVe)化合物接触：
Figure A2005800234560006C3
其中Ze是1，3-偶极例如-N＝N+＝N-或-C≡N+-O-
如此式(IVe)和式(VIIe)化合物可以互相形成共价键；和
(b)从溶液相中分离出纯化的式(IIIe)的放射性标记产物。
11.根据权利要求10的方法，其中式(IIIe)和式(VIIe)化合物是：
Figure A2005800234560007C1
其中每个PG是氢或羟基保护基(适当地为叔丁氧基羰基、苯甲基、三苯基甲基或二甲氧基三苯基甲基)。
12.根据权利要求1的方法，所述方法包括使用式(IVf)化合物：
其中Zf是Cl-CH2-CO-或另一包含卤代乙酰基的部分，其为了去除来自产生式(VIf)化合物的反应混合物的未反应的含硫醇部分的放射性标记试剂：
Figure A2005800234560007C3
其中R*是放射性同位素或放射性标记部分。
13.一种自动化放射合成设备，或一种为此的盒子，其包括容器，例如筒，所述容器含有如权利要求1至12所定义的式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)或(IVf)的固体载体结合的清除基团。
CN2005800234569A 2004-05-11 2005-05-11 使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法 Expired - Fee Related CN101133005B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0410448.5A GB0410448D0 (en) 2004-05-11 2004-05-11 Purification methods
GB0410448.5 2004-05-11
PCT/GB2005/001796 WO2005107819A2 (en) 2004-05-11 2005-05-11 Methods for the purification of radiolabeled products using a solid- support scavanger

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011103423521A Division CN102516003A (zh) 2004-05-11 2005-05-11 使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101133005A true CN101133005A (zh) 2008-02-27
CN101133005B CN101133005B (zh) 2012-11-14

Family

ID=32526795

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800234569A Expired - Fee Related CN101133005B (zh) 2004-05-11 2005-05-11 使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法
CN2011103423521A Pending CN102516003A (zh) 2004-05-11 2005-05-11 使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011103423521A Pending CN102516003A (zh) 2004-05-11 2005-05-11 使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8221720B2 (zh)
EP (2) EP1797022B1 (zh)
JP (2) JP2008500283A (zh)
CN (2) CN101133005B (zh)
AT (1) ATE458709T1 (zh)
CY (1) CY1110047T1 (zh)
DE (1) DE602005019593D1 (zh)
DK (2) DK2186782T3 (zh)
ES (2) ES2341348T3 (zh)
GB (1) GB0410448D0 (zh)
PL (2) PL2186782T3 (zh)
PT (2) PT1797022E (zh)
SI (1) SI1797022T1 (zh)
WO (1) WO2005107819A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282746B (zh) * 2005-10-10 2011-11-09 通用电气健康护理有限公司 自动放射性标记的方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2110367A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Purification strategy for direct nucleophilic procedures
KR20120051641A (ko) 2009-07-11 2012-05-22 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 비-극성 및 극성 이탈기
AU2012267998A1 (en) * 2011-06-09 2014-01-09 Ge Healthcare Limited Distillation device and method
US8927732B2 (en) 2012-03-30 2015-01-06 General Electric Company Biotin stannane for HPLC-free radioiodination
WO2016087653A1 (en) 2014-12-04 2016-06-09 Ge Healthcare Limited Method of removing acetaldehyde from radioactive pharmaceuticals
KR101863998B1 (ko) * 2015-12-24 2018-06-04 (의료)길의료재단 촉매로서 나프탈렌계 유기 염기를 이용한 방사성 의약품의 제조방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290925A (en) * 1990-12-20 1994-03-01 Abbott Laboratories Methods, kits, and reactive supports for 3' labeling of oligonucleotides
US5622826A (en) 1994-12-22 1997-04-22 Houston Advanced Research Center Method for immobilization of molecules on platinum solid support surfaces
NZ332116A (en) 1996-05-03 2000-06-23 Warner Lambert Co Rapid purification of synthetic intermediates and products by polymer supported quench reagents
WO1999018053A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 The University Of Western Ontario Preparation of radiolabelled haloaromatics via polymer-bound intermediates
US6169194B1 (en) * 1997-10-16 2001-01-02 Michael Thompson High surface density covalent immobilization of oligonucleotide monolayers using a 1-(thiotrifluoroacetato)-11-(trichlorososilyl)-undecane linker
US20010055762A1 (en) * 1998-10-11 2001-12-27 Osamu Suzuki Carrier for immobilizing biologically active substance
JP2003508763A (ja) * 1999-08-27 2003-03-04 マトリックス テクノロジーズ コーポレイション 固体支持体上にリガンドを固定化する方法及び装置並びにその使用方法
EP1265684A4 (en) 1999-09-13 2003-04-16 Biotage Inc PURIFICATION DEVICE AND METHOD
GB0015245D0 (en) 2000-06-22 2000-08-16 Avecia Ltd Composition and process
BRPI0113470B8 (pt) 2000-08-24 2021-05-25 Univ Pittsburgh composto de ligação amilóide, composição farmacêutica e métodos de síntese de composto, de detecção in vivo de depósitos amilóides num indivíduo e em tecido humano ou animal, de quantificação de depósito amilóide em tecido de biópsia ou postmortem e de distinção de um cérebro de doença de alzheimer de um cérebro normal
GB0115929D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase electrophilic fluorination
GB0222426D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Imaging Res Solutions Ltd Chemical process
GB0229688D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Imaging Res Solutions Ltd Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282746B (zh) * 2005-10-10 2011-11-09 通用电气健康护理有限公司 自动放射性标记的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK2186782T3 (da) 2013-07-15
WO2005107819A3 (en) 2007-03-29
PL2186782T3 (pl) 2014-01-31
EP2186782B1 (en) 2013-04-17
JP2012167109A (ja) 2012-09-06
SI1797022T1 (sl) 2010-08-31
PT1797022E (pt) 2010-05-24
US20070148647A1 (en) 2007-06-28
ES2341348T3 (es) 2010-06-18
DK1797022T3 (da) 2010-06-07
ATE458709T1 (de) 2010-03-15
PL1797022T3 (pl) 2010-08-31
EP1797022B1 (en) 2010-02-24
PT2186782E (pt) 2013-07-15
DE602005019593D1 (de) 2010-04-08
GB0410448D0 (en) 2004-06-16
EP2186782A1 (en) 2010-05-19
EP1797022A2 (en) 2007-06-20
WO2005107819A2 (en) 2005-11-17
CN101133005B (zh) 2012-11-14
US20120275973A1 (en) 2012-11-01
US8221720B2 (en) 2012-07-17
CY1110047T1 (el) 2015-01-14
JP2008500283A (ja) 2008-01-10
ES2418144T3 (es) 2013-08-12
CN102516003A (zh) 2012-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7935852B2 (en) Fluoridation method
JP2012167109A (ja) 精製法
CN102007091A (zh) 用于直接亲核步骤的纯化策略
JP2012532833A (ja) 非極性及び極性脱離基
CN103249698B (zh) 固相萃取方法
Haveman et al. State of the art procedures towards reactive [18F] fluoride in PET tracer synthesis
RU2620598C2 (ru) Способ синтеза 18F-меченых биомолекул
Jia et al. Fluorine-18 labeling by click chemistry: Multiple probes in one pot
WO2009073273A2 (en) Perfluoro-aryliodonium salts in nucleophilic aromatic 18f-fluorination
JP5705547B2 (ja) フッ化物イオン溶液の調整方法及び調整装置
Wester 42 18 F: Labeling Chemistry and Labeled Compounds
HK1172605A (zh) 使用固体载体清除剂纯化放射性标记产物的方法
Ross et al. 18F: Labeling chemistry and labeled compounds
US10087141B2 (en) Synthesis of [18F]-fluoroalkyl tosylate
Wang et al. Synthesis of new carbon-11 labeled naphthalene-sulfonamides for PET imaging of human CCR8
Fischer et al. Radiosynthesis of novel 18F‐labelled derivatives of indiplon as potential GABAA receptor imaging tracers for PET
Karimi et al. The Role of Recent Development of 18F Radiochemistry in Drug Development
HK1155716A (zh) 用於直接亲核步骤的纯化策略
JP2014501702A (ja) 放射性医薬品前駆体の安定化

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121114

Termination date: 20150511

EXPY Termination of patent right or utility model