JP2012167109A

JP2012167109A - 精製法

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Publication number: JP2012167109A
Application number: JP2012101966A
Authority: JP
Inventors: Sajinder Kaur Luthra; ルスラ，サジンダー・カウル; Frank Brady; ブレイディ，フランク; Nicholas Toby Jeffery; ジェフリー，ニコラス・トビー; Erik Arstad; アースタッド，エリック; Alexander Mark Gibson; ギブソン，アレキサンダー・マーク; Duncan Wynn; ウィン，ダンカン; Alan Cuthbertson; カスバートストン，アラン; Magne Solbakken; ソルバッケン，マグネ
Original assignee: GE Healthcare Ltd; Hammersmith Imanet Ltd; GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare Ltd; Hammersmith Imanet Ltd; GE Healthcare AS
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2012-04-27
Publication date: 2012-09-06
Also published as: EP2186782B1; CY1110047T1; ES2341348T3; EP2186782A1; US20070148647A1; US20120275973A1; PL2186782T3; DE602005019593D1; CN102516003A; DK2186782T3; WO2005107819A3; DK1797022T3; US8221720B2; SI1797022T1; CN101133005A; PL1797022T3; EP1797022A2; ES2418144T3; WO2005107819A2; PT2186782E

Abstract

【課題】固体担体に結合したスカベンジャー基を用いた放射標識トレーサーの新規精製法の提供。
【解決手段】放射標識生成物から過剰の前駆体を下記固定化担体に反応させて除去し精製する。

【選択図】なし

Description

本発明は、放射標識トレーサーの新規精製法、特に陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）の放射性トレーサーとしての好適な¹⁸Ｆ標識化合物及び¹¹Ｃ標識化合物或いはＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴ撮影法又は放射線治療での使用に好適な放射性ヨウ素化合物の新規精製法に関する。本発明の精製法の実施に適した自動放射合成装置及びその使い捨て又は着脱式カセットも請求される。

臨床上重要な化合物の放射合成では、放射標識剤の使用量に対して非放射性有機前駆体が大過剰に用いられることが多い。過剰の前駆体は、放射標識化合物を臨床に用いる前に反応混合物から除去しなければならないが、これは従来高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のようなクロマトグラフィー法で行われている。臨床上有用な大半の放射性同位体は半減期が限られているので、放射合成及び精製はできるだけ速やかに完了するのが望ましい。例えば、¹⁸Ｆは半減期が１１０分であるので、ＰＥＴ用の¹⁸Ｆ標識トレーサーは臨床使用の１時間以内に合成及び精製される。そこで、迅速かつ効率的な精製技術が求められている。
国際公開第０２／１６３３３号パンフレット国際公開第０１／７７４１５号パンフレット国際公開第０３／００６４９１号パンフレット国際公開第０２／１６３３３号パンフレット

本発明は、放射標識化合物をその前駆体から迅速かつ化学選択的に分離する方法を提供する。

本発明の広義の態様では、放射標識生成物の精製方法であって、以下の式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を使用することを含んでなる方法が提供される。

式中、Ｚはスカベンジャー基であり、ＳＰは固体担体である。

本発明の別の態様では、以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階

（式中、ＸＹは官能基であり、Ｒ^*は放射性同位体又は放射標識部分である。）

（式中、Ｚはスカベンジャー基である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩ）の精製放射標識生成物を分離する段階を含む方法が提供される。

好適には、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は¹⁸Ｆ標識を含んでおり、例えば２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（［¹⁸Ｆ］−ＦＤＧ）、６−フルオロ−Ｌ−ＤＯＰＡ（［¹⁸Ｆ］−ＦＤＯＰＡ）、３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（［¹⁸Ｆ］−ＦＬＴ）、［¹⁸Ｆ］フルオロチロシン、５−［¹⁸Ｆ］フルオロウラシル、５−［¹⁸Ｆ］フルオロシトシン、２−（１，１−ジシアノプロペン−２−イル）−６−（２−フルオロエチル）メチルアミノ）ナフタレン（［¹⁸Ｆ］−ＦＤＤＮＰ）、２−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、５−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、６−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、Ｎ−スクシンイミジル−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾエート（［¹⁸Ｆ］−ＳＦＢ）、［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）のような¹⁸Ｆ標識アミノ酸、国際公開第０２／１６３３３号に記載されているような¹⁸Ｆ標識ベンゾチアゾール化合物、２β−カルボメトキシ−３β−（４−［¹⁸Ｆ］フルオロフェニル）トロパン（［¹⁸Ｆ］ＣＦＴ）又はＮ−［¹⁸Ｆ］フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（［¹⁸Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴ）のような［¹⁸Ｆ］フルオロトロパン化合物、［¹⁸Ｆ］ＦＥＴＮＩＭ、［¹⁸Ｆ］ドーパミン、¹⁸Ｆ標識ペプチド、例えば、オクトレオチドのようなソマトスタチン類似体、ボンベシン、血管作用性小腸ペプチド、化学走性ペプチド類似体、α−メラノサイト刺激ホルモン、ニューロテンシン、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド及びその類似体、ヒトプロインシュリン結合ペプチド、エンドセリン、アンジオテンシン及びホルミル−ノルロイシル−ロイシル−フェニルアラニル−ノルロイシル−チロシル−リシン、さらに好適には国際公開第０１／７７４１５号及び同０３／００６４９１号に記載されているようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド及びその類似体、又はこれらの保護誘導体である。

或いは、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は¹¹Ｃ標識を含んでおり、例えば［¹¹Ｃ］ラクロプリド、［¹¹Ｃ−カルボキシル］Ｌ−ＤＯＰＡ、［¹¹Ｃ−カルボキシル］５−ヒドロキシトリプトファン、［¹¹Ｃ］−ＷＡＹ−１００６３５、［¹¹Ｃ］−デプレニル、［¹¹Ｃ］フェニレフリン、［¹¹Ｃ］ＦＬＢ４５７、［¹¹Ｃ］ＳＣＨ２３３９０、［¹¹Ｃ］ＳＣＨ３９１６６、［¹¹Ｃ］−ＮＮＣ１１２、［¹¹Ｃ］ＮＮＣ７５６、［¹¹Ｃ］ＭＤＬ１００９０７、［¹¹Ｃ］ＤＳＡＢ、［¹¹Ｃ］ＰＫ１１１９５、［¹¹Ｃ］ＧＲ２０５１７１、［¹¹Ｃ］ＲＴＩ−３２、［¹¹Ｃ］ＣＩＴ、［¹¹Ｃ］ＣＦＴ、［¹¹Ｃ］フルマゼニル、［¹¹Ｃ］−ジプレノルフィン、［¹¹Ｃ］−メトミデート、［¹¹Ｃ］ＳＣＨ４４２４１６、［¹¹Ｃ］カルフェンタニル、又は国際公開第０２／１６３３３号に記載されているような¹¹Ｃ標識ベンゾチアゾール化合物、或いはこれらの保護誘導体である。

或いは、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は¹³¹Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²²Ｉ又は¹²⁵Ｉのような放射性ヨウ素標識を含んでおり、例えば２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−８−（３−フルオロプロピル）ノルトロパン又はその保護誘導体である。

式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は、所与の生物学的標的に対する親和性をもつ分子断片であるベクター部分（例えば修飾薬物ファルマコフォア又はペプチドなど）とＲ^*で表される放射性同位体又は放射標識部分とを含む。

式（Ｉ）の前駆体は、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と同じベクター部分を含んでいるが、後述の官能基−ＸＹを有している。

多くの放射合成では、式（Ｉ）の前駆体の放射性アルキル化（例えば［¹¹Ｃ］アルキル化）又は放射性ハロゲン化（例えば［¹⁸Ｆ］フッ素化又は［¹⁸Ｆ］フルオロアルキル化）が行われる。前駆体を式（ＩＩ）の放射性同位体又は放射標識剤で処理すると、式（ＩＩＩ）の所望放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の未反応前駆体とを含む混合物を生じる。従って、式（Ｉ）の前駆体は、スキーム１に示す式（ＩＩ）の放射性同位体又は放射標識剤と反応し得る官能基−ＸＹを有する。官能基−ＸＹは、好適には脱離基（例えばスルホネートエステル、好ましくはメシルエステル、トシルエステル、ノシルエステル）、又はトリメチルアンモニウム塩、又は式（ＩＩ）の放射標識剤の基と部位特異的に反応して安定な共有結合を形成する官能基であり、好ましくはアルデヒド基、ケトン基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、α−ハロセチル基及びチオール基から選択される。

式（ＩＶ）の化合物において、スカベンジャー基Ｚは好適にはイソシアネート、イソチオシアネート、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、１，３−双極子、アルデヒド又はケトンであり、例えば、以下の本発明のさらに具体的な態様で記載するスカベンジャー基などである。

式（ＩＶ）の化合物並びに以下の本発明のさらに具体的な態様において、ＳＰで表される固体担体は、本発明の方法に用いられる溶媒に不溶性であるが、リンカー及び／又はスカベンジャー基Ｚを共有結合することができる固相担体であればよい。好適な固体担体の例としては、ポリマー、例えばポリスチレン（これは例えばポリエチレングリコールでブロックグラフト化してもよい。）、ポリアクリルアミド、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）ポリマー、又はポリプロピレン、或いは、かかるポリマーで被覆したガラス又はケイ素が挙げられる。固体担体は、好適な官能基で修飾したセファロース系のもの、その他イオン交換樹脂又はＣ₁₈逆相媒体を始めとする公知の高分子クロマトグラフィー媒体であってもよい。固体担体は、ビーズ又はピンのような離散小粒子の形態であってもよいし、或いは、カートリッジの内表面又は微細加工容器のコーティングの形態であってもよい。

式（ＩＶ）の化合物並びに以下の本発明のさらに具体的な態様において、「リンカー」は、反応性を最大限に高めるためスカベンジャー基Ｚを固体担体構造体から十分に離隔するのに役立つ好適な有機基であればよい。好適には、リンカーは、０〜４個のアリール基（好適にはフェニル）及び／又はＣ₁〜₆アルキル若しくはＣ₁〜₆ハロアルキル（好適にはＣ₁〜₆フルオロアルキル）を含み、適宜、アミド基又はスルホンアミド基のような他の官能基を１〜４個含んでいてもよい。好ましい実施形態では、リンカーはポリエチレングリコール含有部分である。

式（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知の方法で調製することもできるし（そうした方法の総説としては、Ｓｔａｂｉｌｅ−ＨａｒｒｉｓａｎｄＣｉａｍｐｏｌｉ；ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｕｔｏｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，１１１−３２（２００２）参照）、或いは、例えば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社（ＭｅｒｃｋＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（英国ノッティンガム））又はＡｒｇｏｎａｕｔ社（英国ミッドグラモーガン）から市販されてもいる。

精製は、容器内で式（ＩＩＩ）の放射標識生成物を含む溶液相混合物と式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を混合し、得られた固相を濾過分離することによって実施できる。別法として、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を自動合成装置内で使用するときに特に適しているが、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物を含む溶液相混合物を流す容器に式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を含ませてもよい。式（ＩＩＩ）の放射標識生成物を含む溶液相混合物は、精製に十分な固相上での滞留時間が担保されるように、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基の中に連続流（例えば流速０．１ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分）又は回分法で流してもよい。当業者には明らかであろうが、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基は、プラスチック又は金属製カラム、カートリッジ又はシリンジのような適当な容器内に保持することができる。精製は室温で都合よく実施できるが、極端に高くない昇温（例えば、１２０℃以下、好ましくは約８０℃以下）を用いると抽出効率を高めることができる。温度が高すぎると、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基及び／又は式（ＩＩＩ）の放射標識生成物の安定性が損なわれかねない。

本発明の別の態様では、固体担体に結合したイソシアネートスカベンジャー基又はイソチオシアネートスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩａ）の放射標識生成物と式（Ｉａ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶａ）の化合物と、式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階

（式中、Ｒ¹はＣ₁〜₆アルキルであり、Ｒ^*は¹¹ＣＨ₃のような［¹¹Ｃ］−Ｃ₁〜₆アルキル又は［¹⁸Ｆ］フルオロＣ₁〜₆アルキル又は［¹⁸Ｆ］フルオロＣ₆〜₁₂アリールである。）

（式中、Ｒ²は酸素又は硫黄である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩａ）の精製放射標識生成物を分離する段階。

式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖａ）の対応ウレア又はチオウレアを形成する。

式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ式（ＩＶａ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物で定義した通りである。

式（ＩＶａ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。

本発明のこの態様では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、好適には［¹¹Ｃ−ＣＨ₃］−２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド、［Ｎ−¹¹Ｃ−メチル］ジメチルフェネチルアミン又は［¹¹Ｃ］ＤＡＳＢのような¹¹Ｃ標識第三アミンであり、式（Ｉａ）の化合物は、２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−メチルアミノエチル）アミドのような対応する第二アミンである。

本発明の別の態様では、固体担体に結合したチオールスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｂ）の放射標識生成物と式（Ｉｂ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｂ）の化合物と、式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階

（式中、
（ｉ）式（Ｉｂ）の化合物における官能基−Ｘ^bＹ^bは−ＯＳＯ₂Ｒ³であり、Ｒ³はＣ₁〜₁₅アルキル又はＣ₁〜₁₀アルキルアリールであって、Ｒ³はハロ（好ましくはフルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えばＲ³はメチル、ｐ−トルエン、トリフルオロメチルであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物におけるＲ^*bは放射性フルオロ（例えば¹⁸Ｆ）又は放射性ヨード（例えば¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ又は¹²⁵Ｉなど）又は放射性ブロモ（例えば⁷⁶Ｂｒなど）のような放射性ハロゲンであるか、或いは、
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物における官能基−Ｘ^bＹ^bは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃｌであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物におけるＲ^*bは−Ｓ−Ｌ^b−ⁿＦであり、Ｌ^bは適宜１〜１０個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ₁〜₃₀ヒドロカルビルリンカー基であり、ⁿＦはフッ素の放射性同位体（例えば、¹⁸Ｆなど）である。）

（式中、Ｒ⁴は水素である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｂ）の精製放射標識生成物を分離する段階。

式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｂｉ）又は（Ｖｂｉｉ）の対応化合物を形成する。

式（ＩＶｂ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、アセトニトリル又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。好ましくは、溶媒は水性緩衝液又はアセトニトリルと水の混液若しくはアルコールと水の混液である。

本発明の別の態様では、固体担体に結合したアミノスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｃ）の放射標識生成物と式（Ｉｃ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｃ）の化合物と、式（ＩＶｃ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階

（式中、式（Ｉｃ）の化合物における官能基−Ｘ^cＹ^cはアルデヒド又はケトンであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物におけるＲ^*cは＝Ｎ−Ｗ−リンカー−Ｆであり、ＷはＣ₁〜₁₅アルキル又はＣ₇〜₁₅アリールである。）

（式中、Ｚ^cは−ＮＨ₂、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドから選択される。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｃ）の精製放射標識生成物を分離する段階。

式（ＩＶｃ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｃ）の対応化合物を形成する。

式中、Ａは水素、Ｃ₁〜₆アルキル又はアリール（例えばフェニルなど）であり、Ｂは−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−である。

本発明のこの態様では、式（ＩＩｃ）の化合物は式ＮＨ₂−Ｗ−リンカー−Ｆを有し（式中、Ｗは既に定義した通りであり、Ｆは好ましくは¹⁸Ｆである。）、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、好適には、¹⁸Ｆ標識化合物（例えばペプチド又は薬物など）であり、式（Ｉｃ）の前駆体はその対応アルデヒド又はケトンである。

式（ＩＶｃ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、アセトニトリル又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。好ましくは、溶媒は水性緩衝液又はアセトニトリルと水の混液若しくはアルコールと水の混液である。

本発明のこの態様の別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物における官能基−Ｘ^cＹ^cは−ＯＳＯ₂Ｒ³であり（式中、Ｒ³はＣ₁〜₁₅アルキル又はＣ₁〜₁₀アルキルアリールであって、Ｒ³はハロ（好ましくはフルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えばＲ³はメチル、ｐ−トルエン、トリフルオロメチルである。）、精製は以下の式（ＩＶｃｉ）の化合物を用いて実施される。

式中、ＷはＣ₁〜₁₅アルキル又はＣ₇〜₁₅アリール、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｏ−から選択され、リンカーは式（Ｉｃ）の化合物と式（ＩＶｃｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように既に定義した通りである。

式（ＩＶｃｉ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｃｉ）の対応化合物を形成する：

式中、Ｗは式（ＩＶｃｉ）の化合物について定義した通りである。

本発明の別の態様では、固体担体に結合したアルデヒドスカベンジャー基又はケトンスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｄ）の放射標識生成物と式（Ｉｄ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｄ）の化合物と、式（ＩＶｄ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階

（式中、式（Ｉｄ）の化合物における官能基−Ｘ^dＹ^dは、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジド基であり、式（ＩＩＩｄ）の化合物におけるＲ^*dは＝ＣＨ−リンカー−Ｆであり、リンカーはアルキル、アリール又はポリエチレングリコール成分を含む。）

（式中、Ｚ^dはアルデヒド又はケトン部分である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｄ）の精製放射標識生成物を分離する段階。

式（Ｉｄ）の化合物と式（ＩＶｄ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｄ）の化合物を形成する。

式（ＩＶｄ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、アセトニトリル又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。好ましくは、溶媒は水性緩衝液又はアセトニトリルと水の混液若しくはアルコールと水の混液である。

本発明のこの態様では、式（ＩＩＩｄ）の化合物は、好適には¹⁸Ｆ標識化合物（例えばペプチド又は薬物など）であり、式（Ｉｄ）の化合物は、好適にはアミノオキシ（ＮＨ₂−Ｏ−）、ヒドラジド又はヒドラジン部分を有する修飾ペプチド又は薬物である。

本発明のこの態様で有用となり得る式（ＩＶｄ）のある特定の化合物は、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）ポリマー骨格に基づく大量のケトンスカベンジャー基を有している。ＲＯＭＰポリマーの主な利点の一つは、原理的に、すべてのモノマー単位が官能基を有していて、他のポリマーよりも担持量が格段に高くなることである。ＲＯＭＰは、有機合成による官能化ポリマーの製造で公知である（Ｂａｒｒｅｔｔｅｔａｌ，ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２００２，１０２，ｐｐ．３３０１−２４）。式（ＩＶｄ）の好適なＲＯＭＰ系ポリマーは、スキーム２に示すように、市販のケトンアルケンをフランと縮合し、次いで重合することによって調製できる。

本発明の別の態様では、固体担体に結合した双極子スカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｅ）の放射標識生成物と式（ＶＩＩｅ）の過剰の副生物との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｅ）の化合物と、式（ＩＶｅ）の化合物及び式（ＶＩＩｅ）の化合物が共有結合を形成し得るようにする段階

（式中、副生物（ＶＩＩｅ）は、脱離副反応で形成される望ましくない二重結合を含有し、式（ＩＩＩｅ）の化合物におけるＲ^*eは放射性ハロ（特に［¹⁸Ｆ］フルオロ）である。）

（式中、Ｚ^eは−Ｎ＝Ｎ⁺＝Ｎ^-又は−Ｃ≡Ｎ⁺−Ｏ^-のような１，３−双極子である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｅ）の精製放射標識生成物を分離する段階。

本発明のこの態様は特に３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（［¹⁸Ｆ］−ＦＬＴ）（ＩＩＩｅ）の合成と関連しており、一般的な副生物（ＶＩＩｅ）が、スキーム２に示すように、糖環からの［¹⁸Ｆ］ＨＦの脱離によって生ずる。

式中、各ＰＧは水素又はヒドロキシ保護基（好適にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、トリフェニルメチル又はジメトキシトリフェニルメチル）であり、−Ｘ^eＹ^eは好適な脱離基（例えばアルキル−又はアリール−スルホネートエステル（例えばトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート又はトルエン−ｐ−スルホネート））又はハロ（例えばヨウ素又はブロモなど）である。

以下の式（ＩＶｅ）の化合物を用いた精製では、以下のスキーム３に示すように式（Ｖｅ）の化合物が得られる。

式中、Ｚ^eは−Ｎ＝Ｎ⁺＝Ｎ^-又は−Ｃ≡Ｎ⁺−Ｏ^-のような１，３−双極子−Ａ−Ｅ⁺−Ｇ^-である。

本発明の別の態様では、式（ＩＶ）の化合物のようなスカベンジャー樹脂も、スキーム４に示す通り式（ＩＩ）の未反応放射標識剤と反応させて共有結合させ、式（ＶＩ）の化合物を得るのに使用できる。この精製法は、本明細書に記載した過剰の前駆体を除くための方法に代えて、或いは本明細書に記載した過剰の前駆体を除くための方法に加えて使用することができる。

そこで、例えば、
（ｉ）式（ＩＶｄ）の化合物のような固体担体に結合したアルデヒドスカベンジャー基又はケトンスカベンジャー基は、反応混合物からの、式（ＩＩｃ）の化合物のような未反応のアミノ官能化放射標識剤の除去を容易にして、以下の式（ＶＩｄ）の化合物を与える。

（ｉｉ）式（ＩＶｃ）の化合物のような固体担体に結合したアミノスカベンジャー基は、アルデヒド官能性又はケトン官能性を有する未反応放射標識剤の除去を容易にして、以下の式（ＶＩｃ）の化合物を与える。

式中、Ａ及びＢは式（Ｖｃ）の化合物について定義した通りである。
（ｉｉｉ）以下の式（ＩＶｆ）の化合物のような固体担体に結合したハロアセチルスカベンジャー基は、反応混合物からの、式（ＩＩ）のチオール部分を含有する未反応放射標識剤の除去に使用することができ、以下の式（ＶＩｆ）の化合物を与える。

式中、Ｚ^fはＣｌ−ＣＨ₂−ＣＯ−又は他のハロアセチル含有部分である。

［¹⁸Ｆ］ＦＤＧのような放射性トレーサーは現在試薬Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２．２．２に基づく¹⁸Ｆ^-との求核反応による放射性フッ素化反応を用いた自動化放射合成装置で調製されることが多い。かかる装置は、ＴｒａｃｅｒｌａｂＭＸ（ＣｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）及びＴｒａｃｅｒｌａｂＦＸ（ＮｕｃｌｅａｒＩｎｔｅｒｆａｃｅ社製）を始めとして、幾つか市販されている。かかる装置は一般にカセット（大抵は使い捨て型）を備えており、カセットを装置に装着して放射合成が行われる。カセットは通常、流体用の流路と、反応容器と、試薬バイアルを収容するためのポートと、放射合成後の清浄化段階で用いられる固相抽出カートリッジ（典型的にはＣ₁₈又はアルミナ）とを備える。本発明の方法は、自動化放射合成の分野で特に好適である。

本発明の他の態様では、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）又は式（ＩＶｆ）の固体担体結合スカベンジャー基を収容した容器（カートリッジなど）を含む自動化放射合成装置を提供する。

式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を収容した容器（例えばカートリッジ）は、自動化放射合成装置での使用に設計された使い捨て又は着脱式カセットに収容することができる。そこで、本発明は、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）又は式（ＩＶｆ）の固体担体結合スカベンジャー基を収容した容器（例えばカートリッジ）を備える自動化放射合成装置用のカセットを提供する。

以下の非限定的な実施例で本発明を例示する。

実施例１： ¹¹ Ｃ−トレーサーの精製のためのイソシアネート樹脂の使用

いずれの場合も、前駆体の抽出に用いる溶媒と同じ溶媒を用いてイソシアネート樹脂をコンディショニングした。ＨＰＬＣを用いて抽出効率を求めた。非放射性標準溶液を用いた試験では、非特異的抽出及び溶媒損失について調節できるように、キシレンを対照として用いた。

実施例１（ａ）：高温でのその場での樹脂コンディショニング及び固相抽出（ＳＰＥ）
外径３．２ｍｍ（１／８インチ）の鋼管及び円形フリットからなるカートリッジ（内容積０．０６７ｍｌ）に、２５ｍｇの乾燥イソシアネート官能化ポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を仕込んだ。約５ｍｌの溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））をカートリッジに流し、過剰の溶媒を圧縮空気で除いた。高温試験には、二体型ヒーターブロック、熱電対及びバンドヒーターをカートリッジの周囲に取り付けて、アセンブリ全体を約１０分間保温して熱的に平衡化させた。次いで、０．５ｍｇの前駆体２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−メチルアミノエチル）アミド（Ａ）と１．３ｍｇのキシレンを含有する５００μｌ溶液を、シリンジを用いてカートリッジに流した。この方法を用いると、ＳＰＥ効率は使用した溶媒に依存し、抽出効率は室温においてＤＣＭ（６７％）、ＤＭＦ（３６％）及びＤＭＳＯ（５％未満）の順に低下した。

実施例１（ｂ）：外部樹脂コンディショニングによるＳＰＥ
外部樹脂コンディショニングのため、３００ｍｇのイソシアネート樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社製）を過剰の溶媒（約９ｍｌ）に約５分間懸濁した。コンディショニングした樹脂スラリーを、６ｍｍ（２／８インチ）の鋼管からなる０．８ｍｌ容積のカートリッジに仕込んだ。過剰の溶媒を圧縮空気で除いた。前駆体溶液（３００μｌ）又は自動化合成標品からの反応混合物（３００μｌ）を、シリンジを用いてカートリッジに流した。１ｍｌシリンジは０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速を与えたが、これは約２分の接触時間に等しかった。

実施例１（ｃ）：［ ¹¹ Ｃ−ＣＨ ₃ ］２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド反応混合物のＳＰＥ精製
［¹¹Ｃ］放射標識化に続いて、得られた３００μｌの反応混合物（Ａ＋Ｂ）を反応バイアルから抜き取り、実施例１（ａ）及び実施例１（ｂ）に詳細を記載したコンディショニングしたイソシアネート樹脂カートリッジに（シリンを用いて）４４４μｌ／ｍｉｎの流速で注入した。次いでカートリッジに５００μｌのクロロホルムを流し、一緒にした溶液をＨＰＬＣで分析した。次いでカートリッジに５００μｌのクロロホルムをさらに３回流した。実施例１（ｂ）の外部コンディショニング法を用いたＳＰＥ後での生成物の積算回収率は９０％であり、前駆体のレベルは、精製していない反応混合物で観察されたレベルの約４％であった。

Claims

以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階と
（式中、ＸＹは官能基であり、Ｒ^*は放射性同位体又は放射標識部分である。）
（式中、Ｚはスカベンジャー基である。）、
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩ）の精製放射標識生成物を分離する段階と
を含んでなる方法であって、式（ＩＩＩ）の放射性標識生成物が¹⁸Ｆ標識を含んでいて、
２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（［¹⁸Ｆ］−ＦＤＧ）、
６−フルオロ−Ｌ−ＤＯＰＡ（［¹⁸Ｆ］−ＦＤＯＰＡ）、
３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（［¹⁸Ｆ］−ＦＬＴ）、
［¹⁸Ｆ］フルオロチロシン、
５−［¹⁸Ｆ］フルオロウラシル、
５−［¹⁸Ｆ］フルオロシトシン、
２−（１，１−ジシアノプロペン−２−イル）−６−（２−フルオロエチル）メチルアミノ）ナフタレン（［¹⁸Ｆ］−ＦＤＤＮＰ）、
２−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、
５−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、
６−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、
Ｎ−スクシンイミジル−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾエート（［¹⁸Ｆ］−ＳＦＢ）、
［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）のような¹⁸Ｆ標識アミノ酸、
¹⁸Ｆ標識ベンゾチアゾール化合物、
２β−カルボメトキシ−３β−（４−［¹⁸Ｆ］フルオロフェニル）トロパン（［¹⁸Ｆ］ＣＦＴ）又はＮ−［¹⁸Ｆ］フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（［¹⁸Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴ）のような［¹⁸Ｆ］フルオロトロパン化合物、
［¹⁸Ｆ］ＦＥＴＮＩＭ、
［¹⁸Ｆ］ドーパミン、
¹⁸Ｆ標識ペプチド、例えば、オクトレオチドのようなソマトスタチン類似体、ボンベシン、血管作用性小腸ペプチド、化学走性ペプチド類似体、α−メラノサイト刺激ホルモン、ニューロテンシン、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド及びその類似体、ヒトプロインシュリン結合ペプチド、エンドセリン、アンジオテンシン及びホルミル−ノルロイシル−ロイシル−フェニルアラニル−ノルロイシル−チロシル−リシン、又は
これらの保護誘導体
である、方法。
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階と
（式中、ＸＹは官能基であり、Ｒ^*は放射性同位体又は放射標識部分である。）
（式中、Ｚはスカベンジャー基である。）、
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩ）の精製放射標識生成物を分離する段階と
を含んでなる方法であって、式（ＩＩＩ）の放射性標識生成物が¹¹Ｃ標識を含んでいて、［¹¹Ｃ］ラクロプリド、
［¹¹Ｃ−カルボキシル］Ｌ−ＤＯＰＡ、
［¹¹Ｃ−カルボキシル］５−ヒドロキシトリプトファン、
［¹¹Ｃ］−ＷＡＹ−１００６３５、
［¹¹Ｃ］−デプレニル、
［¹¹Ｃ］フェニレフリン、
［¹¹Ｃ］ＦＬＢ４５７、
［¹¹Ｃ］ＳＣＨ２３３９０、
［¹¹Ｃ］ＳＣＨ３９１６６、
［¹¹Ｃ］−ＮＮＣ１１２、
［¹¹Ｃ］ＮＮＣ７５６、
［¹¹Ｃ］ＭＤＬ１００９０７、
［¹¹Ｃ］ＤＳＡＢ、
［¹¹Ｃ］ＰＫ１１１９５、
［¹¹Ｃ］ＧＲ２０５１７１、
［¹¹Ｃ］ＲＴＩ−３２、
［¹¹Ｃ］ＣＩＴ、
［¹¹Ｃ］ＣＦＴ、
［¹¹Ｃ］フルマゼニル、
［¹¹Ｃ］−ジプレノルフィン、
［¹¹Ｃ］−メトミデート、
［¹¹Ｃ］ＳＣＨ４４２４１６、
［¹¹Ｃ］カルフェンタニル、
¹¹Ｃ標識ベンゾチアゾール化合物、又は
これらの保護誘導体
である、方法。
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階と
（式中、ＸＹは官能基であり、Ｒ^*は放射性同位体又は放射標識部分である。）
（式中、Ｚはスカベンジャー基である。）、
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩ）の精製放射標識生成物を分離する段階と
を含んでなる方法であって、式（ＩＩＩ）の放射性標識生成物が、¹³¹Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²²Ｉ又は¹²⁵Ｉのような放射性ヨウ素標識を含んでいて、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−８−（３−フルオロプロピル）ノルトロパン又はその保護誘導体である、方法。
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の前駆体と式（ＩＩ）の放射性同位体又は放射性標識剤との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階と
（式中、Ｒ^*は放射性同位体又は放射標識剤であり、ＸＹは官能基であって、Ｙは脱離基である。）
（式中、ＺはＸＹに対して選択的なスカベンジャー基であり、ＳＰは固体担体である。）、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の精製放射標識生成物を分離する段階と
を含んでなる方法。
以下の（ａ）〜（ｇ）に示すいずれかの式の固体担体結合スカベンジャー基を含む容器（カートリッジなど）を備える自動化放射合成装置。
（ａ）次の式（ＩＶ）：
（式中、Ｚはスカベンジャー基であり、ＳＰは固体担体である。）、
（ｂ）次の式（ＩＶａ）：
（式中、Ｒ²は酸素又は硫黄である。）、
（ｃ）次の式（ＩＶｂ）：
（式中、Ｒ⁴は水素である。）、
（ｄ）次の式（ＩＶｃ）：
（式中、Ｚ^cは、−ＮＨ₂、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドから選択される。）、
（ｅ）次の式（ＩＶｄ）：
（式中、Ｚ^dはアルデヒド又はケトン部分である。）、
（ｆ）次の式（ＩＶｅ）：
（式中、Ｚ^eは−Ｎ＝Ｎ⁺＝Ｎ^-又は−Ｃ≡Ｎ⁺−Ｏ^-のような１，３−双極子である。）、又は
（ｇ）次の式（ＩＶｆ）：
（式中、Ｚ^fは、Ｃｌ−ＣＨ₂−ＣＯ−又は他のハロアセチル含有部分である。）
前記容器が、当該自動化放射合成装置用に設計された使い捨て又は着脱式カセットに収容されている、請求項１記載の自動化放射合成装置。