PT2167046E - Composição farmacêutica sólida que contém benzazepinas e seu processo de fabrico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA QUE CONTEM BENZAZEPINAS E SEU PROCESSO DE FABRICO"

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição ou preparação farmacêutica sólida e a um seu processo de fabrico.

ARTE ANTECEDENTE

Conforme divulgado na Publicação da Patente de invenção japonesa não examinada N° 1992-154765, a 7-cloro-5-hidroxi-l--[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hi-dro-lH-benzoazepina ou um seu sal (em seguida ocasionalmente referidos como um composto de benzoazepina) representada pela Fórmula (1) é útil como um antagonista da vasopressina.

Contudo, embora o composto de benzoazepina apresente excelente actividade farmacológica, a sua diminuta solubilidade leva a uma anómala e insuficiente capacidade para ser absorvido no tracto gastrintestinal.

Para resolver esse problema, a Publicação da Patente de invenção japonesa não examinada N° 1999-21241 indica uma técnica para melhorar a solubilidade do composto de benzoazepina utilizando a associação do composto de benzoazepina com hidroxipropilcelulose, formando-se um 2 compósito amorfo. Essa técnica melhora a solubilidade do composto de benzoazepina; contudo, quando se comprime directamente o compósito amorfo que contém o composto de benzoazepina em um comprimido, esse comprimido afinal não se desagrega no tracto gastrintestinal. Por essa razão, o medicamento não apresenta actividade farmacológica. 0 compósito amorfo diferencia-se assim nas propriedades de desagregação, especialmente sob a forma de comprimido, e diferencia-se enormemente na taxa de desagregação. Isso origina uma actividade farmacológica inconsistente, não sendo possível obter produtos medicinais de actividade farmacológica constante.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Um objectivo da presente invenção consiste em produzir uma nova preparação farmacêutica sólida com melhores propriedades de desagregação e excelente solubilidade e capacidade dos princípios activos para serem absorvidos no tracto gastrintestinal. A presente invenção apresenta também um processo para a produção da composição farmacêutica sólida.

Como resultado de um estudo exaustivo para resolver os problemas antes mencionados, os inventores da presente invenção verificaram que misturando um compósito amorfo, obtido utilizando um composto de benzoazepina e de hidroxipropilcelulose, com uma determinada hidroxipropilcelulose pouco substituída, se produz uma preparação farmacêutica sólida que apresenta melhores propriedades de desagregação e excelente solubilidade, 3 levando à adequada capacidade de absorção dos princípios activos no tracto gastrintestinal.

Os inventores verificaram também que a mistura do compósito amorfo, obtido utilizando um composto de benzoazepina e de hidroxipropilcelulose, quer com carmelose, carboximetilamido sódico ou crospovidona, produz uma composição farmacêutica sólida similar. A presente invenção realiza-se devido a tais achados, e fornece uma preparação sólida farmacêutica e um processo de produção da mesma, conforme definido nos seguintes artigos 1 a 30.

Artigo 1: Preparação farmacêutica sólida que compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c) pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por carmelose, carboximetilamido sódico, crospovidona e hidroxipropilcelulose pouco substituída com um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70pm, e um diâmetro cumulativo das partículas de 90% entre 100 e 200ym.

Artigo 2: Preparação farmacêutica sólida que compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil- 4 amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c-1) hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro médio de partículas entre 30 e 70ym, e um diâmetro cumulativo das partículas de 90% entre 100 e 200ym. (Essa preparação farmacêutica sólida designa-se seguidamente por "Preparação Sólida A")

Artigo 3: Preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 2, em que a hidroxipropilcelulose pouco substituída tem um diâmetro médio das partículas entre 45 e 65 ym, e um diâmetro cumulativo das partículas de 90% entre 100 e 200 ym.

Artigo 4: Preparação farmacêutica sólida de acordo com o artigo 2, em que a hidroxipropilcelulose pouco substituída tem um diâmetro médio das partículas entre 45 e 65 ym, e um diâmetro cumulativo das partículas de 90% entre 150 e 200 ym.

Artigo 5: Preparação farmacêutica sólida de acordo com um qualquer dos artigos 2 a 4, em que a preparação farmacêutica sólida apresenta-se sob a forma de um comprimido.

Artigo 6: Preparação farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 2, obtida por um processo, que compreende:

Fase 1 de produção de um compósito amorfo de 7-clo- 5 ro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)ben-zoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou de um seu sal, e de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior.;

Fase 2 de mistura do compósito amorfo obtido na Fase 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70ym, e um diâmetro cumulativo das partículas de 90% entre 100 e 200 ym; e

Fase 3 de transformação da mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida.

Artigo 7: Preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 6, produzida por um processo que compreende ainda, entre a Fase 1 e a Fase 2, a fase de transformação do compósito amorfo obtido na Fase 1 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Artigo 8: Preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 6, produzida por um processo que compreende ainda, entre a Fase 2 e a Fase 3, a fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Artigo 9: Processo para a produção da preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 2, compreendendo esse processo:

Fase 1 da produção de um compósito amorfo de 7-clo-ro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)ben-zoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou de um seu sal, e de hidroxipropilcelulose contendo um 6 grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior.;

Fase 2 de mistura do compósito amorfo obtido na Fase 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70 ym, e um diâmetro cumulativo das partículas de 90% entre 100 e 200 ym; e

Fase 3 de transformação da mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida.

Artigo 10: Processo de acordo com o Artigo 9, em que se realiza a Fase 3 transformando a mistura obtida na Fase 2 em comprimidos.

Artigo 11: Processo de acordo com o Artigo 9 ou 10, que compreende ainda, entre as Fases 1 e 2, a fase de transformação do compósito amorfo obtido na Fase 1 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Artigo 12: Processo de acordo com o Artigo 9 ou 10, que compreende ainda, entre a Fase 2 e a Fase 3, a fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Artigo 13: Preparação farmacêutica sólida que compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e 7 (c-2) carmelose. (Essa preparação farmacêutica sólida designa-se seguidamente por "Preparação Sólida B")

Artigo 14: Preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 13, em que o teor em carmelose é de 7 a 15% em peso, com base na quantidade total da preparação farmacêutica sólida.

Artigo 15: Processo para produzir a preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 13, compreendendo esse processo:

Fase 1 de produção de um compósito amorfo de 7-clo-ro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)ben-zoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal, e de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior;

Fase 2 de mistura do compósito amorfo obtido na Fase 1 com carmelose; e

Fase 3 de transformação da mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida.

Artigo 16: Processo de acordo com o Artigo 15, em que a Fase 3 se realiza através da transformação da mistura obtida na Fase 2 em comprimidos.

Artigo 17: Processo de acordo com o Artigo 15 ou 16, que compreende ainda, entre as Fases 1 e 2, a Fase de transformação do compósito amorfo obtido na Fase 1 em grânulos utilizando um processo de granulação. 8

Artigo 18: Processo de acordo com o Artigo 15 ou 16, que compreende ainda, entre a Fase 2 e a Fase 3, a fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Artigo 19: Uma preparação farmacêutica sólida que compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em um montante de 50% em peso ou maior; e (c-3) carboximetilamido sódico. (Esta preparação farmacêutica sólida designa-se seguidamente como a "Preparação Sólida C")

Artigo 20: Preparação farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 19, em que o teor em carboximetilamido sódico ocorre entre 0,5 e 15% em peso, com base na quantidade total da preparação farmacêutica sólida.

Artigo 21: Processo para produzir a preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 19, compreendendo esse processo:

Fase 1 de produção de um compósito amorfo de 7-clo-ro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil] -2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal, e de hidroxipropilcelulose contendo um 9 grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior;

Fase 2 de mistura do compósito amorfo obtido na Fase 1 com carboximetilamido de sódio; e Fase 3 de transformação da mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida.

Artigo 22: Processo de acordo com o Artigo 21, em que se realiza a Fase 3 mediante transformação da mistura obtida na Fase 2 em comprimidos.

Artigo 23: Processo de acordo com o Artigo 21 ou 22, que compreende ainda, entre a Fase 1 e a Fase 2, a fase de transformação do compósito amorfo obtido na Fase 1 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Artigo 24: Processo de acordo com o Artigo 21 ou 22, que compreende ainda, entre a Fase 2 e a Fase 3, a fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Artigo 25: Preparação farmacêutica sólida que compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c-4) crospovidona. 10 (Essa preparação farmacêutica sólida é seguidamente designada por "Preparação Sólida D")

Artigo 26: Preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 25, em que o teor em crospovidona é 2 a 15% em peso, com base na quantidade total da preparação farmacêutica sólida.

Artigo 27: Processo para produzir a preparação farmacêutica sólida de acordo com o Artigo 25, compreendendo esse processo:

Fase 1 de produção de um compósito amorfo de 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilben-zoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zoazepina e/ou um seu sal, e de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior;

Fase 2 de mistura do compósito amorfo obtido na Fase 1 com crospovidona; e Fase 3 de transformação da mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida.

Artigo 28: Processo de acordo com o Artigo 27, em que se realiza a Fase 3 mediante a transformação da mistura obtida na Fase 2 em comprimidos.

Artigo 29: Processo de acordo com o Artigo 27 ou 28, que compreende ainda, entre a Fase 1 e a Fase 2, a fase de transformação do compósito amorfo obtido na Fase 1 em grânulos utilizando um processo de granulação. 11

Artigo 30: Processo de acordo com o Artigo 27 ou 28, que compreende ainda, entre a Fase 2 e a Fase 3, a fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação.

Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a presente invenção compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c) pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por carmelose, carboximetilamido de sódio, crospovidona, e hidroxipropilcelulose pouco substituída com um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70ym, e um diâmetro cumulativo de 90% das partículas entre 100 e 200ym.

Na presente invenção, uma preparação sólida que contenha, como componente (c) hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70 ym, e um diâmetro cumulativo das partículas entre 100 e 200 ym de 90% designa-se por Preparação Sólida A; uma preparação sólida que contenha carmelose como o elemento fundamental do componente (c) designa-se por Preparação Sólida B; uma preparação sólida que contenha carboximetilamido de sódio como o elemento fundamental do componente (c) designa-se por Preparação Sólida C; e uma preparação sólida que contenha crospovidona como o elemento fundamental do Componente (c) designa-se por Preparação Sólida D. 12 0 que se segue elucida a Preparação Sólida A, a Preparação Sólida B, a Preparação Sólida C, e a Preparação Sólida D, nessa ordem.

Preparação Sólida A

Como descrito antes, a Preparação Sólida A da presente invenção compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal (composto de benzoazepina), (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade entre 50% em peso ou maior, e (c-1) hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70 pm, e um diâmetro cumulativo das partículas de 90% entre 100 e 200 pm. (a) Composto de Benzoazepina O composto de benzoazepina é a 7-cloro-5-hidroxi-l-[2--metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro--ΙΗ-benzoazepina e/ou um seu sal, representado pela seguinte Fórmula Geral (1).

O sal de benzoazepina designa, por exemplo, o sal obtido pela mistura de um composto ácido ou um básico compatível sob 13 o ponto de vista farmacológico com a benzoazepina representada por Fórmula Geral (1) .

Exemplos do composto básico que forma um sal com benzoazepina incluem hidróxidos metálicos como hidróxidos de sódio, hidróxidos de potássio, hidróxidos de litio, hidróxidos de cálcio; carbonatos de um metal alcalino como carbonatos de sódio; bicarbonatos de metais alcalinos como carbonatos de hidrogénio e sódio; e alcoolatos de metais alcalinos como metilatos de sódio ou etilatos de potássio.

Exemplos dos ácidos que formam sais com benzoazepina incluem ácidos inorgânicos como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ou ácido bromídrico; e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ou ácido benzóico.

Exemplos de compostos de benzoazepina incluem solvatos de benzoazepina como, por exemplo, hidratos e etanolatos. 0 Componente (a) na qualidade de composto de benzoazepina pode escolher-se a partir de diversos polimorfismos cristalinos. Além disso, existem diversos estereoisómeros e isómeros ópticos do composto de benzoazepina da presente invenção. Também é possível utilizá--los como Componente (a).

Essas diversas substâncias que servem como composto de benzoazepina da presente invenção podem utilizar-se sozinhas ou em associação. Mais especificamente, o composto de benzoazepina da presente invenção compreende pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por 7-cloro-5-hi- 14 droxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-te-tra-hidro-lH-benzoazepina e um seu sal. 0 composto de benzoazepina da presente invenção pode preparar-se utilizando um qualquer processo publicamente conhecido, por exemplo, o processo divulgado na Publicação da Patente de invenção japonesa não examinada N° 1992-154765 ou N° 1999-21241. (b) Hidroxipropilcelulose 0 componente (b) é um éter de celulose solúvel em água que contém um grupo hidroxil-propilo em uma quantidade de cerca de 50% em peso ou maior, de preferência em um intervalo de cerca de 53 a 80% em peso. O Componente (b) é um composto com uma unidade repetida representada pela seguinte Fórmula Geral (2).

na qual os símbolos R2,R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo: fH,

""CHj—CH—O— H m (o símbolo m representa um número inteiro igual ou superior a D - A hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo na quantidade de 50% em peso ou mais pode ser um qualquer composto representado pela fórmula (2) anterior. No entanto, no caso de solução aquosa a 2%, a 15 viscosidade dessa solução aquosa é de preferência 2 a lOcps, e mais preferivelmente 3 a 6cps à temperatura de 20 °C. A hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo na quantidade de 50% em peso ou mais utilizada na presente invenção pode preparar-se por um processo conhecido do público, ou pode escolher-se a partir de produtos disponíveis no comércio. Exemplos do produto hidroxipropilcelulose comercializado que contém um grupo hidroxipropoxilo na quantidade de 50% em peso ou mais incluem "HPC-L", "HPC-SL", e "HPC-SSL" (Nippon Soda Co. Ltd.), e "Klucel EF" (Hercules). (c-1) Hidroxipropilcelulose Pouco Substituída A hidroxipropilcelulose pouco substituída é celulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de cerca de 5 a 16% em peso, de preferência em uma quantidade de cerca de 10 a 13% em peso. O diâmetro médio das partículas da hidroxipropilcelulose pouco substituída varia aproximadamente entre 30 e 70 ym, de preferência entre 45 e 65 ym.

Além disso, o diâmetro cumulativo de 90% das partículas da hidroxipropilcelulose pouco substituída apresenta-se geralmente em torno de 100 a 200 ym, e de preferência em torno de 150 e 200 ym. O diâmetro médio das partículas e o diâmetro cumulativo de 90% das partículas inseridos nos limites precedentes asseguram as propriedades de desagregação da preparação sólida. 16 0 teor em hidroxipropilcelulose pouco substituída pode avaliar-se por um processo de acordo com a Farmacopeia Japonesa, por exemplo.

Além disso, a distribuição das partículas e o diâmetro médio das mesmas da hidroxipropilcelulose pouco substituída pode avaliar-se através de um analisador da distribuição dos tamanhos das partículas do tipo por difracção a laser que utiliza a metodologia via seca. 0 valor resultante utiliza-se para pesquisar o diâmetro cumulativo de 90% das partículas. A hidroxipropilcelulose pouco substituída apresenta de preferência um pequeno teor solúvel em água em termos de segurança tendo em vista o pormenor da desagregação. O teor solúvel em água é de preferência cerca de 3% ou menos. A hidroxipropilcelulose pouco substituída utilizada na presente invenção pode preparar-se por um processo publicamente conhecido, ou pode escolher-se a partir de produtos disponíveis no comércio. Exemplos do produto hidroxipropilcelulose pouco substituída comercializado incluem "LH-11", "LH-21", e "LH-Bl" (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). A hidroxipropilcelulose pouco substituída (c—1) pode utilizar-se com outros agentes de desagregação, desde que os objectivos da presente invenção não sejam prejudicados. Nesse caso, podem utilizar-se com a hidroxipropilcelulose diversos tipos de agentes de desagregação.

Além disso, a hidroxipropilcelulose pouco substituída (c—1) utiliza-se não apenas como agente de desagregação, mas 17 também como outros tipos de agentes, tais como aglutinantes, diluentes, ou outros aditivos.

Prefere-se a hidroxipropilcelulose substituída (c-1) porque é compatível com o fármaco e também fácil de manusear. O teor do composto benzoazepina (a) na Preparação Sólida A não é particularmente restrito, e pode variar amplamente. 0 teor é geralmente próximo de 0,01 a 95% em peso, de preferência cerca de 0,05 a 65% em peso, e mais preferivelmente próximo de 0,1 até 50% em peso. O teor da hidroxipropilcelulose (b) que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais é geralmente cerca de 0,01 a 2 vezes, de preferência cerca de 0,1 a 1,5 vezes e, em particular, de preferência cerca de 0,2 a 1 vez o composto benzoazepina (a) em peso. O teor da hidroxipropilcelulose pouco substituída (c-1) na Preparação Sólida A é em geral cerca de 1 a 15% em peso, de preferência cerca de 2 a 13% em peso, e mais preferivelmente cerca de 3 a 12% em peso. Esses limites de teores garantem as propriedades de desagregação convenientes.

Os compostos benzoazepina (a) e hidroxipropilcelulose (b) que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais estão presentes na Preparação Sólida A sob a forma de um compósito amorfo.

Outros Componentes

Para além dos componentes (a), (b) e (c-1) mencionados antes, a Preparação Sólida A da presente invenção pode conter 18 outros componentes caracteristicos das preparações farmacêuticas sólidas, tais como diluentes, aglutinantes, reguladores de pH, promotores de absorção, lubrificantes, corantes, substâncias correctoras, ou perfumes. Os teores desses componentes inserem-se em limites que se destinam a não prejudicar os objectivos da presente invenção. A Preparação Sólida A pode apresentar-se sob a forma de pó, grânulos, comprimidos, pilulas ou cápsulas (tablet, pill, capsule), etc..

Entre essas formas, a presente invenção prefere pó, grânulos, cápsulas ou comprimidos devido aos benefícios de dosagens cómodas. Prefere-se especialmente a forma de comprimido.

Processo de Produção da Preparação Sólida A

Um processo de fabrico da Preparação Sólida A da presente invenção compreende as Fases 1, 2 e 3 seguintes.

Fase 1: produção de um compósito amorfo de 7-cloro--5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)ben-zoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal (composto de benzoazepina), e hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais.;

Fase 2: mistura dos compósitos amorfos produzidos na Fase 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída, e

Fase 3: transformação da mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida. 19 0 que se segue pormenoriza as Fase 1, Fase 2 e Fase 3. Fase 1 A Fase 1 consiste em um processo para a produção de um compósito amorfo a partir de um composto de benzoazepina, e de hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais. O compósito amorfo pode preparar-se de várias formas, incluindo a seguinte. i) Em um solvente orgânico dissolvem-se um composto de benzoazepina e uma hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais, e seguidamente elimina-se o solvente orgânico por destilação utilizando um processo conhecido para a obtenção de um compósito sólido (por exemplo, um pó) a partir do compósito amorfo. ii) O compósito amorfo pode também preparar-se executando uma tecnologia de malaxação do fundido pelo calor; utilizando por exemplo um extrusor de parafuso duplo. Esse processo, que não utiliza um solvente orgânico, apresenta vantagens como baixo risco de poluição ambiental e elevada eficiência de produção. iii) O compósito amorfo pode também preparar-se utilizando uma máquina compressora ultrassónica (máquina de compressão de comprimidos rotativa, máquina de fabrico de comprimidos por moldagem, etc.). 20

Ao usar um solvente orgânico na Fase 1, pode utilizar-se um qualquer solvente orgânico convencionalmente conhecido que possa dissolver a hidroxipropilcelulose que contém a benzoazepina e um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais. Exemplos de solventes orgânicos incluem álcoois inferiores tais como metanol, etanol ou isopropanol; cetonas tais como acetona, metil-etil-cetona; hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou tetracloreto de carbono; e solventes mistos desses. Entre eles, preferem-se especialmente em termos de solubilidade, destilação, etc. um solvente misto de um álcool inferior e de um hidrocarboneto halogenado. Uma mistura de solventes de diclorometano e de metanol e/ou de etanol é especialmente preferível.

Ao usar uma solução mista de um álcool inferior e de um hidrocarboneto halogenado, misturam-se esse álcool inferior e esse hidrocarboneto halogenado em uma proporção em peso entre cerca de 99:1 e 1:99. Ao usar uma solução mista de metanol e/ou de etanol e diclorometano, misturam-se o metanol e/ou o etanol e o diclorometano em uma proporção em peso entre cerca de 99:1 e 1:99, de preferência 10:90 e 40:60. Ao solvente orgânico podem adicionar-se entre 0,01 e 5% em peso de água.

Ao usar um solvente orgânico na Fase 1, esse solvente orgânico pode eliminar-se por um processo de evaporação, um processo de secagem por atomização, um processo de secagem em leito flutuante ou similar. Prefere-se um processo de secagem por atomização. A forma do compósito amorfo da presente invenção não é particularmente específica. O compósito amorfo pode 21 apresentar-se sob a forma de um pó, ou de um sólido redondo ou quadrado de um determinado tamanho.

Fase 2 A Fase 2 consiste em um processo para misturar o compósito amorfo produzido a partir de Componente (a) e Componente (b) na Fase 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída (c-1). 0 processo de mistura não é especificamente especial. Por exemplo, pode utilizar-se um misturador por difusão (um recipiente do tipo rotativo), um misturador convectivo (uma máquina do tipo agitador), uma amassadeira, um misturador do tipo fluxo de ar ou outros.

Depois de misturar o compósito amorfo com Componente (c--1), pode adicionar-se um lubrificante. A adição de um lubrificante proporciona alguns efeitos, incluindo a supressão dos obstáculos na Fase 3 seguinte da transformação da preparação sólida em comprimidos.

Exemplos de lubrificantes incluem goma arábica em pó, cera de carnaúba, carmelose cálcica, carmelose sódica, dióxido de silício hidratado, gel de hidróxido de alumínio seco, ésteres de glicerol e de ácidos gordos, silicato de magnésio, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, óleo hidrogenado, silicato de alumínio sintético, óxido de magnésio, amido de trigo, cera de abelha branca, ácido silícico anidro pesado, ésteres de sacarose e de ácidos gordos, álcool estearílico, ácido esteárico, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de polioxilo 40, estearato de magnésio, cetanol, gelatina, talco, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio precipitado, amido de milho, lactose, sacarose, gordura sólida, amido de batata, ácido 22 fumárico, estearil fumarato de sódio, polioxietileno (160), polioxipropileno (30) glicol, polissorbato 80, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, cera de abelhas amarela, alumínio metas silicato de magnésio, metilcelulose, monoestearato de glicerilo, sulfato de laurilo e sódio, sulfato de cálcio e sulfato de magnésio. O processo de produção da presente invenção compreende, de preferência, entre a Fase 1 e a Fase 2, a Fase V da transformação do compósito amorfo em grânulos utilizando um processo de granulação, ou, entre a Fase 2 e a Fase 3, a Fase 2' da transformação da mistura resultante da Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação.

No processo de granulação na Fase 1' ou na Fase 2', é preferível utilizar um solvente e um aglutinante.

Exemplos de diluentes utilizados no processo de granulação incluem o ácido L-aspártico, xarope de maltose (pó), goma arábica, goma arábica em pó, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, inositol, etilcelulose, copolímero de etileno e de acetato de vinilo, eritritol, cloreto de sódio, caulino, caseína, caseinato de sódio, frutose, carboximetilamido sódico, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, dióxido de silício hidratado, hidrato de óxido de silício amorfo, agar, agar em pó, xilitol, ácido cítrico, glicina, ésteres de glicerol de ácidos gordos, croscarmelose sódica, crospovidona, silicato de magnésio e alumínio, silicato de cálcio, silicato de magnésio, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, celulose cristalina e carmelose sódica, óleo hidrogenado, amido de trigo, acetato de potássio, acetato de cálcio, ftalato de acetato de celulose, óxido de titânio, óxido de 23 magnésio, β-ciclodextrina, ácido silicico anidro pesado, ácido tartárico, ésteres de ácidos gordos com sacarose, co--precipitado de hidróxidos de magnésio e de alumínio, hidróxido de magnésio, álcool estearílico, ácido esteárico, e estearato de cálcio, estearato de polioxilo 40, estearato de magnésio, gelatina obtida por purificação, goma laca purificada, ureia purificada, sacarose, sesquioleato de sorbitano, cetanol, álcool cetoestearílico, gelatina, D-sor-bitol, fosfato de cálcio tribásico, óleo de soja hidrogenado, lecitina de soja, talco, carbonato de amónio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carboximetilamido sódico pouco substituído, hidroxipropilcelulose pouco substituída, dextrina, amido de milho, dióxido de silício, lactato de alumínio, lactato de cálcio, lactose mono-hidratada, goma laca branca, açúcar branco em pó, amido de batata, celulose em cristalites, hidroxipropilamido, hidroxipropilcelulose, hipromelose 2208, hipromelose 2906, hipromelose 2910, ftalato de hipromelose, amido parcialmente pré-gelatinizado, pululano, sacarose em pó, xarope de amido com maltose hidrogenado em pó, pectina, povidona, óleo de rícino hidrogenado e polioxietilenado 60, poliestireno sulfonato de sódio, polissorbato 80, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, maltitol, maltose, maltose mono-hidratada, D-manitol, xarope de amido, ácido cítrico anidro, gele de sílica anidra, lactose anidra, sulfato de sódio anidro, fosfato de cálcio dibásico anidro, copolímero de ácido metacrílico LD [low density (baixa densidade)], aluminometasilicato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e de metilacrilato, metilcelulose, monoestearato de alumínio, monoestearato de glicerina, monoestearato de sorbitano, sulfato de laurilo e sódio, sulfato de alumínio, sulfato de cálcio, ácido DL-málico, mono-hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de sódio 24 dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato de cálcio monobásico, e di-hidrogenofosfato de sódio di-hidratado.

Exemplos do aglutinantes incluem uma dispersão do copolimero de etilacrilato e de metacrilato de metilo, copolimero de metacrilato de aminoalquilo E, copolimero de metacrilato de aminoalquilo RS, amilopectina, xarope de maltose em pó, goma arábica, goma arábica em pó, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, etilcelulose, gelatina hidrolisada em pó, caseinato de sódio, frutose, polímeros carboxivinílicos, carboximetiletilcelulose, carboximetilamido sódico, carmelose, carmelose sódica, dióxido de silício hidratado, agar, sebo hidrogenado, agar em pó, goma guar, glicerina, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, óleo hidrogenado, silicato de alumínio sintético, poli[(2--oxo-l-pirrolidinil)etileno] , copolividona, arroz em pó, amido de trigo, acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulose, cera de abelhas branca, ésteres de sacarose de ácidos gordos, álcool estearílico, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de polioxilo 40, gelatina purificada, goma laca purificada, sacarose, sesquioleato de sorbitano, cetanol, goma laca, ésteres de sorbitano de ácidos gordos, D--sorbitol, lecitina de soja, carbonato de cálcio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, dextrina, um amido, amido de milho, tragacanta, tragacanta em pó, lactose mono--hidratada, glicerina concentrada, goma laca branca, amido de batata, microcristalitos de celulose, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hipromelose 2208, hipromelose 2906, hipromelose 2910, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hipromelose, copolimero de vinilpirrolidona e de acetato de vinilo, glucose, amido parcialmente pré-gelatinizado, mistura 25 de ácido fumárico, ácido fumárico e ácido esteárico e dietilaminoacetato de polivinilacetal e hidroxipropilmetilce-lulose 2910, pululano, propilenoglicol, pectina, povidona, polioxietileno(160)polioxipropileno(30)glicol, polissorbato 80, dietilaminoacetal de polivinilacetal, álcool polivinilico totalmente hidrolisado, álcool polivinilico parcialmente hidrolisado de, polifosfato de sódio, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, D-manitol, xarope de amido, cera de abelhas amarela, copolímero de ácido metacrilico L, copolímero de ácido metacrílico LD, copolímero de ácido metacrílico S, aluminometasilicato de magnésio, metafosfato de sódio, metilcelulose, monoestearato de glicerilo e sulfato de laurilo e sódio.

No processo de produção de acordo com a presente invenção, executando a Fase 1' após a Fase 1, ou a Fase 2' após a Fase 2, é possível melhorar a uniformidade do conteúdo de Componente (a) nas preparações sólidas que contêm uma baixa proporção desse Componente (a) . Além disso, melhora o enchimento dos punções da máquina de fabricar comprimidos com a preparação sólida porque a mesma é densificada em um processo de granulação. O processo de granulação na Fase 1' ou 2' não é especialmente específico, e qualquer processo de granulação pode ser utilizado de acordo com, por exemplo, as formas de dosagem pretendidas. Exemplos dos processos de granulação incluem processos de granulação a seco e processos de granulação a húmido [por exemplo, um processo de granulação em leito flutuante ("fluidized-bed"), um processo de granulação por malaxação ("kneading"), etc.]. 26

Fase 3 A Fase 3 é uma Fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida. 0 processo para a transformação da mistura em uma preparação sólida depende das formas de dosagem pretendidas. Por exemplo, quando são comprimidos a forma de dosagem-alvo de uma preparação sólida, a mistura pode ser comprimida utilizando uma máquina compressora. Exemplos dos processos de compressão incluem o processo de compressão a seco, o processo de compressão a húmido, e um processo de compressão que utiliza lubrificação externa, etc..

Além disso, a preparação sólida pode revestir-se para disfarçar o sabor respeitante ao fármaco, ou para melhorar a fotoestabilidade. A preparação sólida A pode revestir-se com uma película entérica ou uma película de libertação constante para modificar a libertação do fármaco no tracto gastrintestinal.

Preparação Sólida B A Preparação Sólida B da presente invenção contém: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c-2) Carmelose. 27 0 que se segue descreve pormenorizadamente cada um dos componentes (a), (b) e (c-2). (a) Composto de Benzoazepina A Preparação Sólida B utiliza o mesmo composto de benzoazepina utilizado pela Preparação Sólida A. (b) Hidroxipropilcelulose A hidroxipropilcelulose utilizada na Preparação Sólida B é a mesma que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior utilizada na Preparação Sólida A. (c-2) Carmelose A carmelose pode produzir-se por meio de um dos processos reconhecidos publicamente. Além disso, os artigos comerciais tais como o "NS-300", produzido por Nichirin Chemical Co., podem adquirir-se facilmente. A Preparação Sólida B pode conter outros agentes de desagregação em conjunto com o produto (c-2) carmelose dentro de limites que não alterem a finalidade da presente invenção. Nesse caso, podem utilizar-se diversos tipos de agentes de desagregação. O produto (c-2) carmelose utiliza-se não apenas como agente de desagregação, mas também como um aglutinante, um diluente ou outro aditivo. 28 0 teor em (a) composto de benzoazepina na Formulação Sólida B não está especialmente limitado e pode variar muito, mas apresenta-se geralmente entre cerca de 0,01 e 95% em peso, de preferência entre cerca de 0,05 e 65% em peso, e mais preferivelmente 0,1 e 50% em peso. A proporção de (b) hidroxipropilcelulose que contém pelo menos 50% em peso do grupo hidroxipropoxilo apresenta-se geralmente 0,01 a 2 vezes, de preferência 0,1 a 1,5 vezes, e mais preferivelmente 0,2 a 1 vez o (a) composto de benzoazepina. O teor em (c—2) carmelose na Preparação Sólida B ocorre geralmente entre 7 e 15% em peso, de preferência 9 a 13% em peso, e mais preferivelmente 10 a 12% em peso. O teor nesse intervalo assegura a pretendida caracteristica de desagregação.

Na Preparação Sólida B, cada um do (a) composto de benzoazepina e da (b) hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior apresenta-se sob uma forma de compósito amorfo.

Outros Componentes

Como na Preparação Sólida A, a Preparação Sólida B pode conter outros componentes destinados a utilização em preparações sólidas farmacêuticas, além dos Componentes (a), (b) e (c-2). Exemplos desses componentes incluem diluentes, aglutinantes, reguladores de pH, intensificadores de absorção, lubrificantes, agentes aromatizantes corantes, ou perfumes. 29

Os teores desses componentes adicionais respeitam os limites que não prejudicam o objectivo da presente invenção.

Como na Preparação Sólida A, a Preparação Sólida B que contém o (a) composto de benzoazepina, a (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior, e a (c-2) carmelose pode apresentar-se sob a forma de pó, granulado, comprimidos ou cápsulas (tablets, pills, or capsules). Entre essas formas, a presente invenção prefere a forma de pó, granulado, cápsulas e comprimidos devido à facilidade de preparação e de dosagem. Prefere especialmente a forma de comprimido.

Processo de produção da preparação sólida B A Preparação Sólida B prepara-se como a Preparação Sólida A, excepto que se utiliza carmelose em vez de hidroxipropilcelulose pouco substituída.

Preparação Sólida C A Preparação Sólida C da presente invenção compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidro-xilpropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c-3) carboximetilamido sódico. O que se segue descreve pormenorizadamente cada um dos Componentes (a), (b) e (c-3). 30 (a) Composto de Benzoazepina A Preparação Sólida C utiliza o mesmo composto de benzoazepina da Preparação Sólida A. (b) Hidroxipropilcelulose A hidroxipropilcelulose utilizada na Preparação Sólida C é a mesma hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior utilizada na Preparação Sólida A. (c-3) Carboximetilamido sódico O carboximetilamido sódico pode obter-se facilmente a partir de produtos comerciais, por exemplo, "GLYCOLYS LV" (Roquette), e "Primojel" (DMV). Como Componente (c-3) pode utilizar-se também amido parcialmente pré-gelatinizado. O amido parcialmente pré-gelatinizado pode obter-se facilmente a partir de produtos comerciais, por exemplo, "PCS" (Asahi Kasei Chemicals), "Starch 1500" (Colorcon), ou "LYCATAB C" (Roquette). O diâmetro médio das partículas do carboximetilamido sódico é, por exemplo, não superior a 105 ym, preferivelmente não superior a 80 ym, e mais preferivelmente entre cerca de 20 e 65 ym. O diâmetro médio das partículas do amido parcialmente pré-gelatinizado é, por exemplo, não superior a 150 ym, de preferência não superior a 100 yM, e mais preferivelmente entre cerca de 15 e 85 ym. 31

Além disso, o teor solúvel em água do amido parcialmente pré-gelatinizado é, geralmente, não superior a aproximadamente 20% em peso, de preferência aproximadamente não superior a mais do que 10% em peso, e mais preferivelmente cerca de 1 a 4% em peso, em relação à água à temperatura ambiente.

Além disso, o amido parcialmente pré-gelatinizado isento de metais ou similar exibe também a caracteristica desagregação relativamente pretendida, quando utilizado em uma pequena quantidade como o agente de desagregação na preparação sólida. O amido parcialmente pré-gelatinizado isento de metais pode consequentemente ser útil na preparação sólida da presente invenção quando o teor do agente de desagregação é pequeno. À medida que o teor do agente de desagregação aumenta, o carboximetilamido sódico que contém metais torna-se mais adequado do que o amido parcialmente pré-gelatinizado e isento de metais, no que respeita às características de desagregação.

De maneira oposta, no agente de desagregação derivado da celulose como a anterior (c-1) hidroxipropilcelulose pouco substituída ou a (c-2) carmelose, uma substância isenta de metais é mais adequada do que uma substância que contenha metais, a nível das características de desagregação, independentemente do seu teor. A Preparação Sólida C pode conter outros agentes de desagregação em conjunto com o (c—3) carboximetilamido sódico dentro de limites que não prejudiquem o objectivo da presente 32 invenção. Nesse caso, podem utilizar-se múltiplos tipos de agentes de desagregação. 0 (c-3) carboximetilamido sódico utiliza-se não só como um agente de desagregação, mas também como um aglutinante, um diluente ou outro aditivo. 0 teor do (a) composto de benzoazepina na formulação sólida B não é particularmente limitado e pode variar muito, situando-se geralmente entre cerca de 0,01 e 95% em peso, de preferência entre cerca de 0,05 e 65% em peso, e mais preferivelmente entre 0,1 e 50% em peso. A proporção da (b) hidroxipropilcelulose que contém pelo menos 50% em peso do grupo hidroxipropoxilo é geralmente cerca de 0,01 a 2 vezes, de preferência cerca de 0,1 a 1,5 vezes, e mais preferivelmente cerca de 0,2 a 1 vez o (a) composto de benzoazepina. O teor do (c-3) carboximetilamido sódico na Preparação Sólida C é geralmente cerca de 0,5 a 15% em peso, de preferência cerca de 1 a 10% em peso, e mais preferivelmente cerca de 1 a 5 % em peso. O teor neste intervalo garante as pretendidas caracteristicas de desagregação.

Quando se utiliza amido parcialmente pré-gelatinizado como o (c-3) Componente, o teor não é particularmente limitado; no entanto, o teor é geralmente cerca de 1 a 15% em peso, de preferência cerca de 2 a 10% em peso, e mais preferivelmente cerca de 3 a 7% em peso, com base na quantidade total da preparação sólida. 33

Outros Componentes

Como na Preparação Sólida A, a Preparação Sólida C pode conter, para além dos Componentes (a), (b) e (c-3) , outros destinados a utilização nas preparações farmacêuticas sólidas. Exemplos desses componentes incluem diluentes, aglomerantes, reguladores de pH, intensificadores de absorção, lubrificantes, agentes aromatizantes e corantes ou perfumes. 0 teor desses componentes adicionais situa-se no intervalo que permite não prejudicar o objectivo da presente invenção.

Como na Preparação Sólida A, a Preparação Sólida C que inclui o (a) composto de benzoazepina, a (b) hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior, e o (c-3) carboximetilamido sódico pode apresentar-se sob as formas de pó, granulado, comprimidos ou cápsulas (tablets, pills, capsules). Entre essas, a presente invenção prefere pós, granulados, cápsulas e comprimidos, em virtude da facilidade de preparação e dosagem. Prefere particularmente os comprimidos.

Processo de fabrico da Preparação Sólida C A Preparação Sólida C prepara-se de modo igual ao da Preparação Sólida A, só que se utiliza o carboximetilamido sódico em vez de hidroxipropilcelulose pouco substituída. 34

Preparação Sólida D A Preparação Sólida D, de acordo com a presente invenção inclui: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c—4) crospovidona. O que se segue descreve pormenorizadamente cada um dos Componentes (a), (b) e (c-4). (a) Composto de Benzoazepina O composto de benzoazepina utilizado na Preparação Sólida D é o mesmo composto de benzoazepina utilizado na Preparação Sólida A. (b) Hidroxipropilcelulose A hidroxipropilcelulose utilizada na Preparação Sólida D é a mesma hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior utilizada na Preparação Sólida A. 35 (c-4) Crospovidona

Crospovidona designa um homopolímero reticulado ("cross--linked") sintético de N-vinil-2-pirrolidinona, não solúvel em água. O teor do (a) composto de benzoazepina na Preparação Sólida D não é particularmente limitado e pode variar muito, mas apresenta-se geralmente entre cerca de 0,01 e 95% em peso, de preferência entre cerca de 0,05 e 65% em peso, e mais preferivelmente entre 0,1 e 50% em peso. A proporção entre a (b) hidroxipropilcelulose que contém pelo menos 50% em peso do grupo hidroxipropoxilo é na generalidade cerca de 0,01 a 2 vezes, de preferência cerca de 0,1 a 1,5 vezes, e mais preferivelmente cerca de 0,2 a 1 vez o (a) composto de benzoazepina. O teor da (c-4) crospovidona na Preparação Sólida D é na generalidade cerca de 2 a 15% em peso, de preferência cerca de 3 a 12% em peso, e mais preferivelmente cerca de 3 a 10% em peso. O teor nesse intervalo garante as caracteristicas de desagregação desejáveis. A Preparação Sólida D pode conter outro agente de desagregação destinado a utilizar em preparações farmacêuticas sólidas, para além da (c-4) crospovidona. Nesse caso, pode utilizar-se uma multiplicidade de tipos de agentes de desagregação. A (c-4) crospovidona utiliza-se não apenas como agente de desagregação mas também como um aglutinante, um diluente ou um outro aditivo. 36

Outros Componentes A Preparação Sólida D pode conter outros componentes que se destinam a utilizar em preparações sólidas farmacêuticas, além dos Componentes (a), (b) e (c-4). Exemplos desses componentes incluem diluentes, aglutinantes, reguladores de pH, intensificadores de absorção, lubrificantes, agentes corantes aromatizantes ou perfumes. Os teores desses componentes adicionais situam-se em um intervalo que não prejudica o objectivo da presente invenção. A Preparação Sólida D que inclui o (a) composto de benzoazepina, a (b) hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior, e a (c-4) crospovidona pode apresentar-se sob a forma de pó, grânulos, comprimidos, ou cápsulas (tablets, pills, capsules). Entre essas formas, a presente invenção prefere a forma de pó, granulados, cápsulas, ou comprimidos tendo em vista a preparação e dosagem facilitadas. Preferem-se especialmente os comprimidos.

Processo de fabrico da Preparação Sólida D A Preparação Sólida D prepara-se de modo igual ao da Preparação Sólida A, só que se utiliza a crospovidona em vez de hidroxipropilcelulose pouco substituída.

Cada unidade das Preparações Sólidas A a D da presente invenção sob a forma de dosagem inclui de preferência o (a) composto de benzoazepina como um componente activo em uma quantidade de cerca de 0,1 a 120mg, de preferência cerca de 1 a 90mg, e mais preferivelmente cerca de 5 a 60mg. 37

As doses das Preparações Sólidas de A a D calculam-se em função da utilização, da situação do paciente incluindo idade e sexo, da natureza da doença, etc.. Geralmente, a quantidade do (a) composto de benzoazepina como componente activo por dia é cerca de 0,02 a 2 mg por kg do peso do paciente.

OBJECTIVO DA INVENÇÃO

As Preparações Sólidas Farmacêuticas da presente invenção mostram melhores propriedades de desagregação e excelente solubilidade, conduzindo a uma adequada capacidade dos princípios activos serem absorvidos no tracto gastrintestinal.

Especialmente, a Preparação Sólida A de acordo com a presente invenção garante melhores propriedades de desagregação e excelente solubilidade, conduzindo a uma adequada capacidade dos princípios activos serem absorvidos no tracto gastrintestinal

Além disso, sob a forma de comprimidos, a Preparação Sólida A da presente invenção garante propriedades de desagregação uniformes dos produtos, reduzindo assim a variação do tempo de desagregação entre os produtos. Consequentemente, espera-se que a Preparação Sólida A apresente o melhor efeito farmacológico constante, sendo assim a que tem maior preferência. O processo de acordo com a presente invenção produz uma preparação farmacêutica sólida que apresenta essas características vantajosas. 38

Melhor Forma de Realizar a Invenção

Seguidamente descreve-se a presente invenção mais especificamente em relação aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos Comparativos e Exemplos Experimentais; contudo a presente invenção não se limita a esses exemplos.

Exemplo de Referência 1 (Preparação de Pó Amorfo) [0117] Em uma solução mista de 1,390 g de diclorometano e de 350g de etanol dissolveram-se lOOg de 7-cloro-5-hidroxi--1-[2-meti1-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hi-dro-lH-benzoazepina (em seguida "componente principal") e 50g de hidroxipropilcelulose (HPC-SL; Nippon Soda Co. Ltd.), contendo 53 a 78% em peso do grupo hidroxipropoxilo. Tratou--se a solução com um secador por atomização ("spray dryer ODT-8") (Ohkawara Kakohki Co., Ltd.), e seguidamente secou-se imediatamente com um secador de vácuo LCV-232 (Tabai Espec Corporation), para se preparar um pó amorfo.

Exemplo de Referência 2 (Preparação da Substância de Granulação

Misturaram-se 135g do pó amorfo, 222g de lactose mono--hidratada, 60g de amido de milho, e 60g de celulose cristalina, e colocou-se a mistura em um secador de granulados de leito fluidizado com agitação Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidizado realizou-se com 240g de uma solução aquosa a 5% peso/volume de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 53 a 78% em peso (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.), seguida por secagem. Obteve--se assim a substância granulada. 39

Nos Exemplos e Exemplos Comparativos a seguir, os próximos produtos utilizaram-se como Componente (c).

Componente (c) • Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro médio das partículas de 45 a 65 pm, e um diâmetro cumulativo de 90% das partículas de 150 a 200 pm; teor do grupo hidroxipropoxilo entre 10,0 e 12,9% em peso) (LH-11; Shin--Etsu Chemical Co., Ltd.)

Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro médio das partículas de 35 a 55 pm, e um diâmetro cumulativo de 90% das partículas de 100 a 150 pm; teor do grupo hidroxipropoxilo entre 10,0 e 12,9% em peso) (LH-21; Shin--Etsu Chemical Co., Ltd.) •Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro médio das partículas de 17 a 23 pm, e um diâmetro cumulativo de 90% das partículas de 40 a 100 pm; teor do grupo hidroxipropoxilo entre 10,0 e 12,9% em peso) (LH-31; Shin--Etsu Chemical Co., Ltd.)

Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro médio das partículas de 45 a 65 pm, e um diâmetro cumulativo de 90% das partículas de 100 a 150 pm; teor do grupo hidroxipropoxilo entre 10,0 e 12,9% em peso) (LH-B1; Shin--Etsu Chemical Co., Ltd.) •Carmelose (carboximetilcelulose) NS-300; Nichirin Chemical Industries Ltd

Carboximetilamido sódico (Primojel; DMV; Após peneiração com um peneiro de 63 pm, 5% ou menos das partículas permaneceram no peneiro). •Amido parcialmente pré-gelatinizado (PCS PC-10; Asahi Kasei Chemicals; um diâmetro médio das partículas de 70 pm, não mais do que um teor solúvel em água de 3% em peso) 40

Crospovidona (Polyplasdone XL; ISP; um diâmetro médio das partículas de 75 ym) •Carmelose cálcica (carboximetilcelulose cálcica; ECG--505; Nichirin Chemical Industries Ltd) •Croscarmelose sódica (croscarboximetilcelulose; Ac-Di--Sol; FMC International)

Exemplo 1

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 acima mencionado, 0,3 g de LH-11, e 0,3 g de estearato de magnésio. Utilizando um Autograph AG--I (ensaios mecânicos) (Universal Testing Instruments de Shimadzu Corporation), preparou-se um comprimido plano (6 mm de diâmetro) , com cerca de 84 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal, a uma velocidade de compressão de 6 kN, com uma taxa de compressão de 20 mm/minuto. O teor em LH-11 no comprimido plano era 1,2% em peso. Exemplo 2

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 1,4 g de LH-11, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em LH-11 no comprimido plano foi 5,2% em peso. 41

Exemplo 3

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 2,9 g de LH-11, e 0,4 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no

Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em LH-11 no comprimido plano foi 10,3% em peso.

Exemplo 4

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 4,4 g de LH-11, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no

Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 97 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em LH-11 no comprimido plano foi 14,9% em peso.

Exemplo 5

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,5 g de LH-21, e 0. 1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em LH-21 no comprimido plano foi 5,2% em peso. 42

Exemplo 6

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,5 g de LH-B1, e 0. 1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em LH-B1 no comprimido plano foi 5,2% em peso.

Exemplo Comparativo 1

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 83 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal.

Exemplo Comparativo 2

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,1 g de LH-31, e 0. 1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 84 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em LH-31 no comprimido plano foi 1,2% em peso.

Exemplo Comparativo 3

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,5 g de LH-31, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 43 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. 0 teor em LH-31 no comprimido plano foi 5,2% em peso.

Exemplo Comparativo 4

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,3 g de Ac-Di--Sol, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 84 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Ac-Di-Sol no comprimido plano foi 1,2% em peso.

Exemplo Comparativo 5

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 1,3 g de Ac-Di--Sol, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Ac-Di-Sol no comprimido plano foi 5,2% em peso.

Exemplo Comparativo 6

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 2,9 g de Ac-Di- 44 -Sol, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Ac-Di-Sol no comprimido plano foi 10,3% em peso.

Exemplo Comparativo 7

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 4,4 g de Ac-Di--Sol, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 97 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Ac-Di-Sol no comprimido plano foi 14,9% em peso.

Exemplo Comparativo 8

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,3 g de ECG--505, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 84 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em ECG-505 no comprimido plano foi 1,2% em peso. Exemplo Comparativo 9

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 1,4 g de ECG- 45 -505, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em ECG-505 no comprimido plano foi 5,2% em peso.

Exemplo Comparativo 10

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 2,9 g de ECG--505, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em ECG-505 no comprimido plano foi 10,3% em peso. Exemplo Comparativo 10

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 2,9 g de ECG--505, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em ECG-505 no comprimido plano foi 10,3% em peso. Exemplo Comparativo 11

Misturaram-se 24,5 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 4,4 g de ECG--505, e 0,3 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 97 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. 46 0 teor em ECG-505 no comprimido plano foi 14,9% em peso.

Exemplo Experiência 1

Utilizando seis comprimidos de cada, observaram-se os respectivos comprimidos preparados nos Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 1 a 11 quanto às suas propriedades de desagregação de acordo com um processo de ensaio de desagregação descrito na Farmacopeia Japonesa (fluido do ensaio: a água, sem discos). 0 Quadro 1 apresenta os resultados dos ensaios de desagregação dos Exemplos 1 a 6 e dos Exemplos Comparativos 1 a 11. 47

Quadro 1

Comprimidos Planos Tempo de desagregação (Segundo, Média ± Desvio padrão) Exemplo 1 (LH-11,12%) 70,8 ± 5,8 Exemplo 2 (LH-11,5,2%) 63,7 ± 3,9 Exemplo 3 (LH-11,10,3%) 52,8 ± 2,4 Exemplo 4 (LH-11,14,9%) 60,5 ± 2,0 Exemplo 5 (LH-21,5,2%) 79,8 ± 10,7 Exemplo 6 (LH-B1,5,2%) 75,5 ± 1,9 Exemplo Comparativo 1 (Sem agente desagregante) 95,8 ± 6,1 Exemplo Comparativo 2 (LH-31,1,2%) 104,7 ± 6,2 Exemplo Comparativo 3 (LH-31,5,2%) 130,3 ± 37,4 Exemplo Comparativo 4 (Ac-Di-Sol,1,2%) 92,3 ± 3,0 Exemplo Comparativo 5 (Ac-Di-Sol,52%) 161,3 ± 12,0 Exemplo Comparativo 6 (Ac-Di-Sol,10,3%) 163,8 ± 3,5 Exemplo Comparativo 7 (Ac-Di-Sol,14,9%) 188,0 ± 3,8 Exemplo Comparativo 8 (ECG-505,1,2%) 85,5 ±3,9 Exemplo Comparativo 9 (ECG-505,5,2%) 100,5 ± 5,1 Exemplo Comparativo 10 (ECG-505,10,3%) 130,3 ± 4,5 Exemplo Comparativo 11 (ECG-505, 14,9%) 170,0 ± 5,1 0 Quadro 1 revelou o seguinte:

Relativamente aos comprimidos dos Exemplos Comparativos 2 e 3 que utilizam LH-31 (hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro médio das partículas de 17 a 23 pm, e um diâmetro cumulativo de 90% das partícula de 40 a 100 pm) , o tempo de desagregação foi maior do que o do Exemplo Comparativo 1 que não contém um agente de desagregação. 48 0 tempo de desagregação do comprimido do Exemplo Comparativo 4 que contém 1,2% em peso da Ac-Di-Sol (croscarmelose sódica) e do comprimido do Exemplo Comparativo 8 que contém 1,2% em peso da ECG-505 (carmelose sódica) foi ligeiramente menor do que o do comprimido do Exemplo Comparativo 1 que não contém qualquer agente desagregante. No entanto, aumentando as proporções da Ac-Di-Sol e da ECG-505 nos comprimidos até 5,2% em peso, 10,3% em peso, e 14,9% em peso (Exemplos Comparativos 5 a 7 e Exemplos Comparativos 9 a 11), o tempo de desagregação alongou-se acentuadamente.

Embora a Ac-Di-Sol utilizada nos Exemplos Comparativos 4 a 7 e a ECG-505 utilizada nos Exemplos Comparativos 8 a 11 sejam conhecidas como super agentes de desagregação, os comprimidos que utilizam esses agentes de desagregação em vez dos agentes de desagregação utilizados na presente invenção vieram a exibir propriedades de desagregação insuficientes. Além do mais, como a quantidade desses agentes aumentou, as propriedades de desagregação reduziram-se significativamente.

Em contraste, conforme demonstrado no Quadro 1, o tempo de desagregação foi significativamente menor nos Exemplos 1 a 4 utilizando a LH-11 como agente de desagregação, em comparação com os Exemplos Comparativos 1 a 11, tendo-se obtido as desejáveis propriedades de desagregação.

Além disso, na Preparação Sólida do Exemplo 5 que utiliza a LH-21 como agente de desagregação, o tempo de desagregação foi menor do que no Exemplo Comparativo 1 que não continha qualquer agente de desagregação, tendo-se obtido as desejáveis propriedades de desagregação. 49

Além disso, na Preparação Sólida do Exemplo 6, que utiliza a LH-B1 como agente de desagregação, o tempo de desagregação foi menor do que no Exemplo Comparativo 1 que não continha qualquer agente de desagregação. Obtiveram-se assim as propriedades de desagregação desejáveis.

Exemplo Experiência 2 0 Quadro 2 mostra o valor médio e a variação do tempo de desagregação entre as seis amostras sólidas (N° 1 a 6) para cada um dos Exemplos 2, 5 e 6 e Exemplo Comparativo 3, que se calcularam no Exemplo Experiência 1 mencionado antes.

Quadro 2

Preparação Sólida N° Exemplo 2 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo Comparativo 3 1 58 70 73 106 Tempo de 2 60 72 74 107 Desagregação 3 64 73 75 112 (Segundos) 4 66 80 76 121 5 66 86 77 132 6 68 98 78 204 Tempo médio de desagregação 63,7 79, 8 75, 5 130,3 Variação (segundos) 3,9 10,7 1,9 37,4

Como apresentado no Quadro 2, a variação no tempo de desagregação do Exemplo 2 utilizando a LH-11 como o agente de desagregação foi 3,9 segundos; a variação no tempo de desagregação do Exemplo 5 utilizando a LH-21 foi 10,7 segundos; e a variação no tempo de desagregação do Exemplo 6, utilizando a LH-Bl foi 1,9 segundos. Ou seja, a variação no tempo de desagregação foi pequena para os comprimidos de todos os Exemplos 2, 5 e 6; mais especificamente, os comprimidos desses Exemplos garantem um efeito farmacológico uniforme. 50

Entretanto, a variação no tempo de desagregação no Exemplo Comparativo 3 utilizando a LH-31 foi 37,4 segundos, o que é muito grande.

Exemplo 7

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,5 g de NS-300, e 0. 1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em NS-300 no comprimido plano foi 5,2% em peso.

Exemplo 8

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 1,0 g de NS-300, e 0. 1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em NS-300 no comprimido plano foi 10,3% em peso.

Exemplo Experiência 3

Para cada uma das seis amostras sólidas dos Exemplos 7 e 8 realizou-se um ensaio de desagregação, utilizando um processo de acordo com a Farmacopeia Japonesa (fluido do ensaio: a água, sem discos). O Quadro 3 mostra os resultados do ensaio de desagregação dos Exemplos 7 e 8. 51

Quadro 3

Tempo de desagregação (Segundos, Média ± Desvio Padrão) Exemplo 7 (NS-300, 5,2%) 88,817,0 Exemplo 8 (NS-300, 10,3%) 55,2±15,1 0 Quadro 3 elucida o seguinte:

Nas Preparações Sólidas dos Exemplos 7 e 8, utilizando a NS-300 como agente de desagregação, os tempos de desagregação dessas preparações foram menores do que o do Exemplo Comparativo 1 (apresentado no Quadro 1) que não contém quaisquer agentes de desagregação, tendo-se obtido as propriedades de desagregação desejáveis.

Particularmente, o tempo de desagregação do Exemplo 8 em cada quadro utilizando 10,3% em peso da NS-300 foi significativamente menor do que o dos Exemplos Comparativos 1 a 11. As propriedades de desagregação do Exemplo 8 foram assim excelentes.

Exemplo 9

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,1 g de Primojel, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 84 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Primojel no comprimido plano foi 1,2% em peso. 52

Exemplo 10

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,5 g de Primojel, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Primojel no comprimido plano foi 5,2% em peso. Exemplo 11

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 1,0 g de Primojel, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Primojel no comprimido plano foi 10,3% em peso.

Exemplo 12

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,5 g de PCS PC-10, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em PCS PC-10 no comprimido plano foi 5,2% em peso. 53

Exemplo 13

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 1,0 g de PCS PC-10, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu-se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em PCS PC-10 no comprimido plano foi 10,3% em peso.

Exemplo Experiência 4

Para cada uma das seis amostras sólidas dos Exemplos 9 a 13 realizou-se um ensaio de desagregação, utilizando um processo de acordo com a Farmacopeia Japonesa (fluido do ensaio: a água, sem discos). O Quadro 4 mostra os resultados do ensaio de desagregação dos Exemplos 9 a 13.

Quadro 4

Tempo de desagregação (Segundos, Média ± Desvio Padrão) Exemplo 9 (Primojel, 12%) 58,8±7,4 Exemplo 10 (Primojel, 52%) 6,52±4,2 Exemplo 11 (Primojel, 10,3%) 72,2+7,4 Exemplo 12 (PCS PC-10, 5,2%) 87,2+5,3 Exemplo 13 (PCS PC-10, 10,3%) 92,5+2,9 O Quadro 4 elucida o seguinte: 54

Nas Preparações Sólidas dos Exemplos 9 a 11 utilizando Primojel (carboximetilamido sódico) como agente de desagregação, os tempos de desagregação dessas preparações foram menores do que o do Exemplo Comparativo 1 que não contém quaisquer agentes de desagregação, tendo-se obtido as propriedades de desagregação desejáveis.

Particularmente, o tempo de desagregação foi significativamente curto no Exemplo 9 utilizando 1,2% em peso de Primojel como o agente de desagregação, em comparação com os Exemplos Comparativos 1 a 11. As propriedades de desagregação do Exemplo 9 foram assim excelentes.

Além disso, nas preparações sólidas dos Exemplos 12 e 13 que utilizam PCS PC-10 (amido parcialmente pré-gelatinizado) como o agente de desagregação, o tempo de desagregação foi menor do que o do Exemplo Comparativo 1 que não contém um agente de desagregação, tendo-se obtido as propriedades de desagregação desejáveis.

Exemplo 14

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,1 g de Poliplasdona XL, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu--se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 84 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Poliplasdona XL no comprimido plano foi 1,2% em peso. 55

Exemplo 15

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 0,5 g de

Poliplasdona XL, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu--se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 87 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Poliplasdona XL no comprimido plano foi 5,2% em peso.

Exemplo 16

Misturaram-se 8,2 g da substância granulada preparada no Exemplo de Referência 2 mencionado antes, 1,0 g de

Poliplasdona XL, e 0,1 g de estearato de magnésio. Produziu--se, como no Exemplo 1, um comprimido plano com cerca de 92 mg de peso, contendo 15 mg do componente principal. O teor em Poliplasdona XL no comprimido plano foi 10,3% em peso.

Exemplo Experiência 5

Para cada uma das seis amostras sólidas dos Exemplos 14 a 16 realizou-se um ensaio de desagregação, utilizando um processo de acordo com a Farmacopeia Japonesa (fluido do ensaio: a água, sem discos). O Quadro 5 mostra os resultados do ensaio de desagregação dos Exemplos 14 a 16. 56

Quadro 5

Tempo de desagregação (Segundos, Média ± Desvio Padrão) Exemplo 14 (Poliplasdona XL, 1,2%) 80,5119, 9 Exemplo 15 (Poliplasdona XL, 5,2%) 73,516,6 Exemplo 16 (Poliplasdona XL, 103%) 53,813,4 0 Quadro 5 elucida o seguinte:

Nas Preparações Sólidas dos Exemplos 14 a 16 utilizando Poliplasdona XL (crospovidona) como agente de desagregação, o tempo de desagregação dessas preparações foi menor do que os dos Exemplos Comparativos 1 a 11, tendo-se obtido as propriedades de desagregação desejáveis.

Particularmente, o tempo de desagregação foi significativamente curto no Exemplo 16 utilizando a preparação sólida que contém 10,3% em peso de Poliplasdona XL. As propriedades de desagregação do Exemplo 16 foram assim excelentes.

Exemplo 17

Misturaram-se 270 g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1, 50,5 g de lactose mono-hidratada, 60 g de amido de milho, e 60g de celulose cristalina, e colocou-se a mistura em um secador de granulados de leito fluidizado com agitação Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidizado realizou-se com 240 g de uma solução aquosa a 5% p/v de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 53 a 78% em peso, seguida de secagem. Obteve-se assim uma substância granulada da mesma forma como no Exemplo de Referência 2. Misturou-se a 57 substância granulada obtida com 27 g de LH-11, 0,48 g de laca de alumínio FD&C Blue N° 2, e 6 g de estearato de magnésio para se prepararem grânulos destinados ao fabrico de comprimidos. Com os grânulos obtidos, produziram-se comprimidos planos utilizando uma máquina de compressão Rotary Tabletting Machine 12HUK-AWC (produto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40 rpm e com uma força de compressão de 900 kg. Cada comprimido pesava cerca de 162 mg, apresentava 8 mm de diâmetro, e continha 60 mg do componente principal. Em cada comprimido o teor em LH-11 foi 5,6% em peso.

Exemplo 18

Misturaram-se 112,5 g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1, 184,6 g de lactose mono-hidratada, 50 g de amido de milho, e 50g de celulose cristalina, e colocou-se a mistura em um secador de granulados de leito fluidizado com agitação Multiplex MP-01 (Powrex Corporation) . A granulação em leito fluidizado realizou-se com 200 g de uma solução aquosa a 5% p/v de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 53 a 78% em peso, seguida de secagem. Obteve-se assim uma substância granulada da mesma forma como no Exemplo de Referência 2. Misturou-se a substância granulada obtida com 22,5 g de LH-11, 0,43 g de laca de alumínio FD&C Blue N° 2, e 5 g de estearato de magnésio para se prepararem grânulos destinados ao fabrico de comprimidos. Com os grânulos obtidos, produziram-se comprimidos planos utilizando uma máquina de compressão Rotary Tabletting Machine 12HUK-AWC (produto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40 rpm e com uma força de compressão de 900 kg. Cada comprimido pesava cerca de 174 mg, apresentava 8 mm de diâmetro, e continha 30 mg do componente principal. Em cada comprimido o teor em LH-11 foi 5,2% em peso. 58

Exemplo 19

Com os grânulos obtidos no Exemplo 18, produziram-se comprimidos planos utilizando uma máquina de compressão Rotary Tabletting Machine 12HUK-AWC (produto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40 rpm e com uma força de compressão de 900 kg. Cada comprimido pesava cerca de 87 mg, apresentava 6 mm de diâmetro, e continha 15 mg do componente principal. Em cada comprimido o teor em LH-11 foi 5,2% em peso.

Exemplo 20

Misturaram-se 56,3 g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1, 255,8 g de lactose mono-hidratada, 50 g de amido de milho, e 50g de celulose cristalina, e colocou-se a mistura em um secador de granulados de leito fluidizado com agitação Multiplex MP-01 (Powrex Corporation) . A granulação em leito fluidizado realizou-se com 200 g de uma solução aquosa a 5% p/v de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 53 a 78% em peso, seguida de secagem. Obteve-se assim uma substância granulada da mesma forma como no Exemplo de Referência 2. Misturou-se a substância granulada obtida com 22,5 g de LH-11, 0,45 g de laca de alumínio FD&C Blue N° 2, e 5 g de estearato de magnésio para se prepararem grânulos destinados ao fabrico de comprimidos. Com os grânulos obtidos, produziram-se comprimidos planos utilizando uma máquina de compressão Rotary Tabletting Machine 12HUK-AWC (produto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 50 rpm e com uma força de compressão de 1000 kg. Cada comprimido pesava cerca de 180 mg, apresentava 8 mm de diâmetro, e continha 15 mg do componente principal. Em cada comprimido o teor em LH-11 foi 5,0% em peso. 59

Exemplo 21

Misturaram-se 33,75 g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1, 350,25 g de lactose mono-hidratada, 60 g de amido de milho, e 60g de celulose cristalina, e colocou-se a mistura em um secador de granulados de leito fluidizado com agitação Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidizado realizou-se com 240 g de uma solução aquosa a 5% p/v de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 53 a 78% em peso, seguida de secagem. Obteve-se assim uma substância granulada da mesma forma como no Exemplo de Referência 2. Misturou-se a substância granulada obtida com 27,0 g de LH-11, e 6 g de estearato de magnésio para se prepararem grânulos destinados ao fabrico de comprimidos. Com os grânulos obtidos, produziram-se comprimidos planos utilizando uma máquina de compressão Rotary Tabletting Machine 12HUK-AWC (produto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 50 rpm e com uma força de compressão de 1000 kg. Cada comprimido pesava cerca de 183 mg, apresentava 8 mm de diâmetro, e continha 7,5 mg do componente principal. Em cada comprimido o teor em LH-11 foi 4,9% em peso.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0207] A preparação farmacêutica sólida da presente invenção consiste em (a) composto de benzoazepina, (b) hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou maior, e um agente de desagregação, que é ou (c—1) hidroxipropilcelulose pouco substituída, ou (c—2) carmelose, ou (c—3) carboximetilamido sódico ou (c—4) crospovidona. Com essa composição, a preparação farmacêutica sólida da presente invenção garante 60 melhores ("superior") propriedades de desagregação e solubilidade excelente, levando a uma adequada capacidade do componente activo ser absorvido através do tracto gastrintestinal ("absorbability"). A preparação farmacêutica sólida da presente invenção tem, portanto, inúmeras utilizações no campo médico. O processo de produção de acordo com a presente invenção proporciona a preparação farmacêutica sólida com essas caracteristicas superiores.

Lisboa, 4 de Fevereiro de 2011.

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica sólida que contém: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) uma hidroxipropilcelulose que contem um grupo hidroxipropoxilo na quantidade de 50% em peso ou mais; e (c) pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por carmelose, carboximetilamido sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulose pouco substituída com um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70 pm, e um diâmetro cumulativo das mesmas partículas entre 100 e 200 pm de 90%.

2. Composição farmacêutica sólida que contém: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) uma hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo na quantidade de 50% em peso ou mais; e (c—1) uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70 pm, e um diâmetro cumulativo das mesmas partículas entre 100 e 200 pm de 90%.

3. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 2., na qual a hidroxipropilcelulose pouco substituída apresenta um diâmetro médio das partículas entre 45 e 65 pm, e um diâmetro cumulativo das mesmas partículas entre 100 e 200 pm de 90%. 2

4. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 2., em que a composição farmacêutica sólida se apresenta sob a forma de um comprimido.

5. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 2., obtida por um processo que compreende: a Fase 1 em que se produz um compósito amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal, e de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais ; a Fase 2 em que se mistura o compósito amorfo obtido na Fase 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída, com um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70 pm, e um diâmetro cumulativo das mesmas partículas entre 100 e 200 pm de 90%; e a Fase 3 em que se transforma a mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida.

6. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 5., fabricada por um processo que compreende ainda, entre a Fase 1 e a Fase 2, a fase de transformação do compósito amorfo obtido na Fase 1 em grânulos utilizando um processo de granulação.

7. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 5., fabricada por um processo que compreende ainda, entre a Fase 2 e a Fase 3, a fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação. 3

8. Processo de produção da composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 2., consistindo esse processo nas: Fase 1 em que se produz um compósito amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal, e de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais; Fase 2 em que se mistura o compósito amorfo obtido na Fase 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída, com um diâmetro médio das partículas entre 30 e 70 pm, e um diâmetro cumulativo das mesmas partículas entre 100 e 200 pm de 90%; e Fase 3 em que se transforma a mistura obtida na Fase 2 em uma preparação sólida.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8., em que se realiza a Fase 3 mediante transformação da mistura obtida na Fase 2 em comprimidos.

10. Processo de acordo com a reivindicação 8. ou 9., que compreende ainda entre a Fase 1 e a Fase 2, a fase de transformação do compósito amorfo obtido na Fase 1 em grânulos utilizando um processo de granulação.

11. Processo de acordo com a reivindicação 8. ou 9., que compreende ainda, entre a Fase 2 e a Fase 3, a fase de transformação da mistura obtida na Fase 2 em grânulos utilizando um processo de granulação.

12. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1., que contém: 4 (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)--benzoil]-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal (b) uma hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais; e (c-2) carmelose

13. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 12., na qual o teor em carmelose é 7 a 15% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica sólida.

14. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1., que contém: (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)--benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal; (b) uma hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais; e (c—3) um carboximetilamido sódico

15. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 14., na qual o teor em carboximetilamido sódico é 0,5 a 15% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica sólida.

16. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1., que contém: 5 (a) 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)--benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina e/ou um seu sal (b) uma hidroxipropilcelulose que contém um grupo hidroxipropoxilo em uma quantidade de 50% em peso ou mais; e (c—4) crospovidona

17. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 16., na qual o teor de crospovidona é 2 a 15% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica sólida. Lisboa, 4 de Fevereiro de 2011.