KR101526625B1

KR101526625B1 - 벤조아제핀을 포함하는 의약 고형 제제 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR101526625B1
Application number: KR1020107001313A
Authority: KR
Inventors: 신스께 나까가와; 가이 스즈끼; 다다시 무까이
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-06-21
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2015-06-05
Anticipated expiration: 2028-06-20
Also published as: TWI405574B; ES2354030T3; PT2167046E; CN103463095A; IL202179A; KR20100038386A; MY147599A; ATE489944T1; AU2008264445A1; JP2010530355A; CA2689467A1; WO2008156217A3; HK1201719A1; JP5289338B2; RU2010101797A; HRP20100676T1; DK2167046T3; AU2008264445B2; US10905694B2; RU2466717C2

Abstract

본 발명은 붕괴성이 우수하고, 용해성 및 소화관에서의 유효 성분의 흡수성도 양호한 신규 의약 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 의약 고형 제제는 (a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염,
(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스, 및
(c) 카르멜로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 및 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상
을 함유한다.

Description

벤조아제핀을 포함하는 의약 고형 제제 및 그의 제조 방법{PHARMACEUTICAL SOLID PREPARATION COMPRISING BENZAZEPINES AND PRODUCTION METHOD THEREOF}

본 발명은 의약 고형 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

일본 특허 공개 제1992-154765호 공보에 개시된 바와 같이, 하기 화학식 1로 표시되는 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 또는 그의 염(이하, 이들을 「벤조아제핀 화합물」이라 하는 경우가 있음)은 바소프레신 길항제로서 유용한 화합물이다.

그러나, 상기 벤조아제핀 화합물은 우수한 약리 활성을 갖지만 용해성이 나빠서, 소화관으로부터의 흡수성이 충분하지 않다는 결점을 갖고 있다.

이러한 결점을 해결하는 수단으로서, 일본 특허 공개 제1999-21241호 공보에는, 벤조아제핀 화합물과 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하여 비정질의 조성물로 함으로써 벤조아제핀 화합물의 용해성을 향상시키는 기술이 제안되어 있다. 상기 기술에 의해서 벤조아제핀 화합물의 용해성을 향상시킬 수 있지만, 벤조아제핀 화합물을 함유하는 비정질의 조성물은 그대로 압축 처리에 의해서 정제로 하면, 소화관에서 전혀 붕괴하지 않아서 의약품으로서 그 약리 효과는 전혀 발휘되지 않는다는 문제점을 갖는다.

특히, 정제의 형상으로 성형한 경우, 얻어지는 정제의 붕괴성은 균질하지 않아, 붕괴에 요하는 시간에 변동이 크고, 그 결과, 약리 효과에 변동이 생겨, 균일한 약리 효과가 요구되는 의약품이 얻어지지 않을 우려가 있다.

본 발명은 붕괴성이 한층더 우수하고, 용해성 및 소화관에서의 유효 성분의 흡수성이 양호한 신규 의약 고형 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭해 왔다. 그 결과, 벤조아제핀 화합물과 히드록시프로필셀룰로오스로부터 얻어지는 비정질의 조성물에 특정한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 배합함으로써, 붕괴성이 한층더 우수하고, 용해성 및 소화관에서의 유효 성분의 흡수성도 양호한 의약 고형 제제가 얻어지는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명자들은 벤조아제핀 화합물과 히드록시프로필셀룰로오스로부터 얻어지는 비정질의 조성물에 카르멜로오스, 카르복시메틸스타치나트륨 또는 크로스포비돈을 배합함으로써도 상기와 동일한 의약 고형 제제가 얻어지는 것도 발견하였다.

본 발명은 이와 같은 지견에 기초하여 완성된 것으로서, 하기 항1 내지 30에 나타내는 의약 고형 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.

항1. (a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염,

(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스, 및

(c) 카르멜로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 및 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 함유하는 의약 고형 제제.

항2. (a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염,

(c-1) 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 의약 고형 제제(이하, 이 고형 제제를 「고형 제제 A」라 함).

항3. 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 평균 입경이 45 내지 65 ㎛이고, 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인, 항2에 기재된 의약 고형 제제.

항4. 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 평균 입경이 45 내지 65 ㎛이고, 90％ 적산 입경이 150 내지 200 ㎛인, 항2에 기재된 의약 고형 제제.

항5. 의약 고형 제제의 제형이 정제인 항2 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 의약 고형 제제.

항6. 공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,

공정 (2): 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물과, 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 공정, 및

공정 (3): 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 고형 제제로 제조하는 공정

을 포함하는 방법에 의해 제조되는, 항2에 기재된 의약 고형 제제.

항7. 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는 방법에 의해 제조되는, 항6에 기재된 의약 고형 제제.

항8. 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는 방법에 의해 제조되는, 항6에 기재된 의약 고형 제제.

항9. 공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,

을 더 포함하는, 항2에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항10. 공정 (3)이 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 정제로 제조하는 공정인, 항9에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항11. 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항9 또는 10에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항12. 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항9 또는 10에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항13. (a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염,

(c-2) 카르멜로오스

를 함유하는 의약 고형 제제(이하, 이 고형 제제를 「고형 제제 B」라 함).

항14. 카르멜로오스의 함유량이 의약 고형 제제의 전량에 대하여 7 내지 15 중량％인, 항13에 기재된 의약 고형 제제.

항15. 공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,

공정 (2): 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물과 카르멜로오스를 혼합하는 공정, 및

을 포함하는, 항13에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항16. 공정 (3)이 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 정제로 제조하는 공정인, 항15에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항17. 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항15 또는 16에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항18. 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항15 또는 16에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항19. (a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염,

(c-3) 카르복시메틸스타치나트륨

을 함유하는 의약 고형 제제(이하, 이 고형 제제를 「고형 제제 C」라 함).

항20. 카르복시메틸스타치나트륨의 함유량이 의약 고형 제제의 전량에 대하여 0.5 내지 15 중량％인, 항19에 기재된 의약 고형 제제.

항21. 공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,

공정 (2): 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물과 카르복시메틸스타치나트륨을 혼합하는 공정, 및

을 포함하는, 항19에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항22. 공정 (3)이 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 정제로 제조하는 공정인, 항21에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항23. 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항21 또는 22에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항24. 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항21 또는 22에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항25. (a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염,

(c-4) 크로스포비돈

을 함유하는 의약 고형 제제(이하, 이 고형 제제를 「고형 제제 D」라 함).

항26. 크로스포비돈의 함유량이 고형 제제의 전량에 대하여 2 내지 15 중량％인, 항24에 기재된 의약 고형 제제.

항27. 공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,

공정 (2): 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물과 크로스포비돈을 혼합하는 공정, 및

을 더 포함하는, 항25에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항28. 공정 (3)이 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 정제로 제조하는 공정인, 항27에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항29. 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항27 또는 28에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

항30. 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는, 항27 또는 28에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.

본 발명의 의약 고형 제제는

(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염,

(c) 카르멜로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 및 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상

을 함유한다.

본 발명에 있어서, 성분 (c)로서 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 고형 제제를 고형 제제 A로 하고, 성분 (c)의 필수 성분으로서 카르멜로오스를 함유하는 고형 제제를 고형 제제 B로 하고, 성분 (c)의 필수 성분으로서 카르복시메틸스타치나트륨을 함유하는 고형 제제를 고형 제제 C로 하며, 성분 (c)의 필수 성분으로서 크로스포비돈을 함유하는 고형 제제를 고형 제제 D로 한다.

이하, 고형 제제 A, 고형 제제 B, 고형 제제 C 및 고형 제제 D의 순으로 설명한다.

고형 제제 A

상기한 바와 같이, 본 발명의 고형 제제 A는

(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염(벤조아제핀 화합물),

(c-1) 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스

를 함유한다.

(a) 벤조아제핀 화합물

벤조아제핀 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염이다.

<화학식 1>

상기 벤조아제핀의 염이란, 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 벤조아제핀과 약리적으로 허용할 수 있는 염기성 화합물 또는 산과 염을 형성한 것이다.

벤조아제핀과 염을 형성할 수 있는 염기성 화합물로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등의 금속수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염, 탄산수소나트륨 등의 알칼리금속중탄산염, 나트륨메틸레이트, 칼륨에틸레이트 등의 알칼리금속알코올레이트 등을 들 수 있다.

벤조아제핀과 염을 형성할 수 있는 산으로서는, 예를 들면, 황산, 질산, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산, 및 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산을 들 수 있다.

또한, 벤조아제핀 화합물에는, 예를 들면, 벤조아제핀의 수화물, 에탄올화물 등의 용매화물이 포함된다.

벤조아제핀 화합물로서는, 다양한 결정다형을 (a) 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 벤조아제핀 화합물에는 여러가지 입체 이성체, 광학 이성체가 존재하는데, 이들도 마찬가지로 (a) 성분으로서 사용할 수 있다.

이들 본 발명의 벤조아제핀 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 더 구체적으로는, 본 발명의 벤조아제핀 화합물은 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및 그의 염로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.

본 발명에서 이용되는 벤조아제핀 화합물은 공지된 방법에 의해서 제조할 수가 있고, 예를 들면, 일본 특허 공개 제1992-154765호 공보 및 일본 특허 공개 제1999-21241호 공보에 개시된 방법에 따라서 제조하면 된다.

(b) 히드록시프로필셀룰로오스

(b) 성분인 히드록시프로필셀룰로오스는 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 정도 이상, 바람직하게는 53 내지 80 ％ 정도인 물에 가용인 셀룰로오스에테르이고, 하기 화학식 2로 표시되는 반복 단위를 갖는 화합물이다.

[R¹, R² 및 R³은 각각 수소 원자 또는 기

(m은 1 이상의 정수)를 나타냄]

히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로서는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이면 특별히 제한은 없지만, 2％ 수용액으로 제조한 경우에는, 통상 20℃에서의 점도가 바람직하게는 2 내지 10 cps, 더 바람직하게는 3 내지 6 cps의 범위에 있는 것이 좋다.

본 발명에서 이용되는 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스는 공지된 제조 방법에 의해 제조할 수가 있고, 또한 시판품을 이용할 수도 있다. 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스의 시판품으로서는, 예를 들면, 니혼소다사 제조의 「HPC-L」, 「HPC-SL」, 「HPC-SSL」, 허큘리스사 제조의 「클루셀 EF」 등을 들 수 있다.

(c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 히드록시프로폭실기를 5 내지 16 ％ 정도, 바람직하게는 10 내지 13 ％ 정도 함유하는 셀룰로오스이다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 평균 입경은 예를 들면 30 내지 70 ㎛ 정도, 바람직하게는 45 내지 65 ㎛ 정도이다.

또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 90％ 적산 입경은 일반적으로 100 내지 200 ㎛, 바람직하게는 150 내지 200 ㎛ 정도이다.

평균 입경 및 90％ 적산 입경이 상기한 범위이면 고형 제제의 붕괴성 면에서 바람직하다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭실기의 함량은, 예를 들면, 일본 약전에 수재되어 있는 방법에 의해 측정할 수 있다.

또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 입도 분포 및 평균 입경은 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치를 이용하여 건식으로 계측할 수가 있고, 이들 수치로부터 90％ 적산 입경을 구할 수 있다.

또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 물 가용분이 적은 쪽이 붕괴성 면에서 바람직하다. 물 가용분의 비율은 바람직하게는 약 3％ 이하이다.

본 발명에서 이용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 공지된 제조 방법에 의해 제조할 수가 있고, 또한 시판품을 이용할 수도 있다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 시판품으로서는, 예를 들면, 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 제조의 「LH-11」, 「LH-21」, 「LH-B1」 등을 들 수 있다.

(c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 다른 붕괴제와 병용할 수도 있다. 다른 붕괴제를 병용하는 경우에는, 본 발명의 효과를 저해하지 않을 정도로 사용할 수 있다. (c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 다른 붕괴제를 병용하는 경우에는 다른 붕괴제는 이종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.

또한, (c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 붕괴제로서 이용될 뿐만 아니라, 다른 목적, 예를 들면, 결합제, 부형제 등 그 밖의 첨가제로서 이용하는 경우도 있다.

(c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 의약과의 혼화성 및 취급용이성 때문에 바람직하다.

고형 제제 A에 포함되는 (a) 벤조아제핀 화합물의 양은 특별히 한정되지 않으며, 광범위로부터 적절하게 선택되는데, 예를 들면 0.01 내지 95 중량％ 정도, 바람직하게는 0.05 내지 65 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 중량％ 정도이다.

(b) 히드록시프로프로폭실기의 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은 (a) 벤조아제핀 화합물에 대하여, 통상 중량비로 0.01 내지 2배 정도, 바람직하게는 0.1 내지 1.5배 정도, 특히 바람직하게는 0.2 내지 1배 정도로 하면 된다.

(c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은, 고형 제제 A 중에 통상, 1 내지 15 중량％ 정도, 바람직하게는 2 내지 13 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 3 내지 12 중량％ 정도이다. 함유량이 이 범위이면 양호한 붕괴성이 얻어진다.

(a) 벤조아제핀 화합물 및 (b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스는 비정질의 조성물의 형태로 고체 제제 A 중에 포함되어 있다.

그 밖의 성분

본 발명의 고형 제제 A에는, 상기 (a) 성분, (b) 성분 및 (c) 성분에 추가로 그 밖의 성분을 첨가할 수도 있다. 그 밖의 성분으로서는, 예를 들면, 부형제, 결합제, pH 조정제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등의 고형 의약 제제에 배합 가능한 각종 첨가제를 함유할 수 있다. 그 밖의 성분은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위의 함유량으로 사용할 수 있다.

고형 제제 A의 제형으로서는, 예를 들면 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 바람직한 제형은, 제조 및 음용이 쉬움 등의 면에서, 산제, 과립제, 캡슐제 및 정제이고, 정제가 특히 바람직하다.

고형 제제 A의 제조 방법

본 발명의 고형 제제 A의 제조 방법은 하기 공정 (1), 공정 (2) 및 공정 (3)을 포함한다.

공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 및/또는 그의 염(벤조아제핀 화합물)과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,

공정 (2): 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물과 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 공정, 및

공정 (3): 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 고형 제제로 제조하는 공정.

이하, 공정 (1), 공정 (2) 및 공정 (3)의 각 공정에 대해서 설명한다.

공정 (1)

공정 (1)은 벤조아제핀 화합물과 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정이다. 상기 비정질의 조성물은 여러가지 방법에 의해 제조할 수가 있고, 예를 들면, 이하의 방법을 들 수 있다.

i) 벤조아제핀 화합물과 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스를 유기 용매에 용해시킨 후, 유기 용매를 통상법에 따라서 증류 제거함으로써 비정질의 고형 조성물(예를 들면, 분말)로서 얻는다.

ii) 비정질의 조성물은 이축 혼련 압출기로 대표되는 가열 용융 혼련 기술을 이용함으로써 얻어진다. 이 방법을 이용하면, 유기 용매를 사용하지 않기 때문에 환경 오염의 위험이 낮고, 제조 효율이 매우 높다는 등의 이점이 있다.

(iii) 비정질의 조성물은 초음파 제정기(타정기, 압축 성형기 등)를 이용해서 제조할 수도 있다.

공정 (1)에서 유기 용매를 사용하는 경우, 유기 용매로서는, 벤조아제핀 화합물 및 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스를 용해할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, 종래 공지된 것을 사용할 수 있다. 상기 유기 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 유기 용매 중에서도, 저급 알코올 및 할로겐화탄화수소의 혼합 용매가 용해성, 용매 증류 제거 등의 면에서 바람직하고, 메탄올 및/또는 에탄올과 디클로로메탄과의 혼합 용매가 특히 바람직하다.

저급 알코올 및 할로겐화탄화수소의 혼합액을 사용하는 경우, 저급 알코올과 할로겐화탄화수소의 혼합 비율은 중량비로 99:1 내지 1:99 정도로 하면 좋다. 또한, 메탄올 및/또는 에탄올과 디클로로메탄의 혼합 용매를 사용하는 경우, 메탄올 및/또는 에탄올과 디클로로메탄의 혼합 비율은, 중량비로 99:1 내지 1:99 정도, 바람직하게는 10:90 내지 40:60 정도로 하면 좋다. 또한, 이들 유기 용매에는 물을 0.01 내지 5 중량％ 정도 첨가할 수도 있다.

공정 (1)에서 유기 용매를 사용하는 경우, 유기 용매의 증류 제거 방법으로서는, 예를 들면, 증발법, 분무 건조법, 유동층 건조법 등을 들 수 있으며, 이들 중에서도 분무 건조법이 바람직하다.

본 발명의 비정질의 조성물의 형상은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 분말상일 수도 있고, 환상이나 사각상 등의 어느 정도의 크기를 갖는 고체상일 수도 있다.

공정 (2)

공정 (2)는 상기 공정 (1)에서 얻어진 (a) 성분 및 (b) 성분을 포함하는 비정질의 조성물과 (c) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 공정이다. 혼합 방법은 특별히 한정되지 않는다. 혼합기로서, 예를 들면, 확산식 블렌더(용기 회전식), 대류식 믹서(기계 교반식), 혼련기, 기류식 믹서 등을 사용할 수 있다.

상기 비정질의 조성물과 (c-1) 성분을 혼합한 후, 활택제를 더 혼합할 수도 있다. 활택제를 혼합하면 이하의 공정 (3)으로 고형 제제를 정제로 제조할 때에, 타정 장해가 경감되는 등의 효과가 얻어진다.

활택제를 혼합하는 경우, 활택제로서는, 예를 들면, 아라비아고무 분말, 카르나우바 왁스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 물 함유 이산화규소, 건조 수산화알루미늄겔, 글리세린지방산에스테르, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 경화유, 합성 규산알루미늄, 산화마그네슘, 밀가루 전분, 백 밀랍, 중질무수규산, 자당지방산에스테르, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산폴리옥실40, 스테아르산마그네슘, 세타놀, 젤라틴, 탈크, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 옥수수 전분, 젖당, 백당, 하드팻, 감자 전분, 푸마르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리옥시에틸렌(160), 폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리소르베이트80, 매크로골400, 매크로골600, 매크로골1500, 매크로골4000, 매크로골6000, 밀랍, 메타규산알루민산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린, 라우릴황산나트륨, 황산칼슘, 황산마그네슘 등을 들 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 있어서는, 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정 (1'), 또는 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정 (2')을 갖는 것이 바람직하다.

공정 (1') 및 (2')에 있어서의 조립법에서는, 부형제 및 결합제를 이용하는 것이 바람직하다.

상기 조립법에서 사용하는 부형제로서는, 예를 들면, L-아스파라긴산, 맥아당 시럽 분말, 아라비아고무, 아라비아고무 분말, 알긴산, 알긴산나트륨, 알파화 전분, 이노시톨, 에틸셀룰로오스, 에틸렌·아세트산비닐 공중합체, 에리트리톨, 염화나트륨, 카올린, 카제인, 카제인나트륨, 과당, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 물 함유 이산화규소, 물 함유 무정형 산화규소, 한천, 한천 분말, 자일리톨, 시트르산, 글리신, 글리세린지방산에스테르, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 경화유, 밀가루 전분, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 아세트산프탈산셀룰로오스, 산화티탄, 산화마그네슘, β-시클로덱스트린, 중질 무수규산, 타르타르산, 자당지방산에스테르, 수산화마그네슘-수산화알루미늄 공침전물, 수산화마그네슘, 스테아릴알코올, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산폴리옥실40, 스테아르산마그네슘, 정제 젤라틴, 정제 셀락, 정제 요소, 정제 백당, 세스퀴올레산소르비탄, 세타놀, 세토스테아릴알코올, 젤라틴, D-소르비톨, 제3인산칼슘, 대두 경화유, 대두 레시틴, 탈크, 탄산암모늄, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 저치환도 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 옥수수 전분, 이산화규소, 락트산알루미늄, 락트산칼슘, 젖당, 백색 셀락, 백당, 감자 전분, 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스2208, 히프로멜로오스2906, 히프로멜로오스2910, 히프로멜로오스프탈레이트, 부분 알파화 전분, 풀루란, 분말 당, 분말 환원 맥아 전분 시럽, 펙틴, 포비돈, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 폴리스티렌술폰산나트륨, 폴리소르베이트80, 매크로골400, 매크로골1500, 매크로골4000, 매크로골6000, 말티톨, 말토스, 말토스 1수화물, D-만니톨, 전분 시럽, 무수시트르산, 무수규산수화물, 무수젖당, 무수황산나트륨, 무수인산수소칼슘, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타규산알루민산마그네슘, 메틸아크릴레이트·메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산알루미늄, 모노스테아르산글리세린, 모노스테아르산소르비탄, 라우릴황산나트륨, 황산알루미늄, 황산칼슘, DL-말산, 인산일수소칼슘, 제2인산칼슘, 제2인산나트륨, 제2인산칼륨, 제1인산칼슘, 인산이수소나트륨 이수화물 등을 들 수 있다.

또한, 결합제로서는, 예를 들면, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체 분산액, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 아밀로펙틴, 맥아당 시럽 분말, 아라비아고무, 아라비아고무 분말, 알긴산나트륨, 알파화 전분, 에틸셀룰로오스, 가수분해 젤라틴 분말, 카제인나트륨, 과당, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 물 함유 이산화규소, 한천, 우지 경화유, 한천 분말, 구아검, 글리세린, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 경화유, 합성 규산 알루미늄, 폴리[(2-옥소-1피롤리디닐)에틸렌], 코폴리비돈, 쌀 분말, 밀가루 전분, 아세트산비닐 수지, 아세트산프탈산셀룰로오스, 백 밀랍, 자당지방산에스테르, 스테아릴알코올, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산폴리옥실40, 정제 젤라틴, 정제 셀락, 정제 백당, 세스퀴올레산 소르비탄, 세타놀, 셀락, 소르비탄지방산에스테르, D-소르비톨, 대두 레시틴, 탄산칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 전분, 옥수수 전분, 트래거캔스, 트래거캔스 분말, 젖당 1수화물, 농축 글리세린, 백색 셀락, 감자 전분, 미결정 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스2208, 히프로멜로오스2906, 히프로멜로오스2910, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합물, 포도당, 부분 알파화 전분, 푸마르산, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 혼합물, 풀루란, 프로필렌글리콜, 펙틴, 포비돈, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리소르베이트80, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올(완전 검화물), 폴리비닐알코올(부분 검화물), 폴리인산나트륨, 매크로골400, 매크로골1500, 매크로골4000, 매크로골6000, D-만니톨, 전분 시럽, 밀랍, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 메타규산알루민산마그네슘, 메타인산나트륨, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 있어서는, 공정 (1)의 후에 공정 (1'), 또는 공정 (2)의 후에 공정 (2')을 경유하면, 고형 제제 전량에 대한 (a) 성분의 비율이 낮은, 이른바 저용량의 고형 제제에 있어서 (a) 성분의 함량 균일성을 개선할 수 있다. 또한, 과립으로 함으로써 중질화하여 타정 시의 절구에의 충전성이 개선하기 때문에 타정 장해를 회피 또는 경감할 수 있다. 공정 (1') 및 (2')에 있어서의 조립법은 특별히 한정되지 않으며, 목적으로 하는 제형 등에 따라서 적절하게 선택하면 되는데, 예를 들면, 건식 조립법, 습식 조립법(예를 들면, 유동층 조립법, 연합 조립법 등) 등을 들 수 있다.

공정 (3)

공정 (3)은 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 고형 제제로 제조하는 공정이다.

고형 제제로 하는 방법은 목적으로 하는 제형 따라서 다르지만, 예를 들면, 정제로 하는 경우에는 타정하여 제조된다. 타정하는 방법으로서는, 예를 들면, 건식 타정법, 습식 타정법, 외부 활택 타정법 등을 들 수 있다.

또한, 의약 특유의 풍미 개선, 광안정성 향상 등을 목적으로 하여, 고형 제제를 필름 코팅할 수도 있다. 소화관 내의 용출성을 조절하는 것을 목적으로 하여, 고형 제제 A에 장용성 피막 또는 서방성 피막을 실시할 수도 있다.

고형 제제 B

본 발명의 고형 제제 B는

(c-2) 카르멜로오스

를 함유한다.

이하, 상기 (a) 성분, (b) 성분 및 (c-2) 성분의 각 성분에 대해서 설명한다.

(a) 벤조아제핀 화합물

고형 제제 B에서 사용하는 벤조아제핀 화합물은 상기 고형 제제 A에 포함되는 벤조아제핀 화합물과 동일하다.

(b) 히드록시프로필셀룰로오스

고형 제제 B에서 사용하는 히드록시프로필셀룰로오스는 상기 고형 제제 A에 포함되는 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스와 동일하다.

(c-2) 카르멜로오스

카르멜로오스는 공지된 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 시판품이 용이하게 입수 가능하고, 예를 들면, 니치린 가가꾸 고교(주)사 제조의 「NS-300」 등을 사용할 수도 있다.

고형 제제 B에서, (c-2) 카르멜로오스를 다른 붕괴제와 병용할 수도 있다. 병용하는 경우에는, 본 발명의 효과를 저해하지 않을 정도로 사용할 수 있다. (c-2) 카르멜로오스와 다른 붕괴제를 병용하는 경우에는, 다른 붕괴제는 이종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.

또한, (c-2) 카르멜로오스는 붕괴제로서 이용될 뿐만아니라, 다른 목적, 예를 들면 결합제, 부형제 등 그 밖의 첨가제로서 이용하는 경우도 있다.

고체 제제 B에 포함되는 (a) 벤조아제핀 화합물의 양은 특별히 한정되지 않으며, 광범위로부터 적절하게 선택되는데, 통상 0.01 내지 95 중량％ 정도, 바람직하게는 0.05 내지 65 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50％ 정도이다.

(b) 히드록시프로폭실기의 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은, (a) 벤조아제핀 화합물에 대하여, 통상 중량비로 0.01 내지 2배 정도, 바람직하게는 0.1 내지 1.5배 정도, 특히 바람직하게는 0.2 내지 1배 정도로 하면 좋다.

(c-2) 카르멜로오스의 함유량은 고형 제제 B 중에 통상 7 내지 15 중량％ 정도, 바람직하게는 9 내지 13 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 10 내지 12 중량％ 정도이다. 함유량이 이 범위이면 양호한 붕괴성이 얻어진다.

(a) 벤조아제핀 화합물 및 (b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스는 각각 비정질의 조성물의 형태로 고체 제제 B 중에 포함되어 있다.

그 밖의 성분

고형 제제 B에는 상기 고형 제제 A와 마찬가지로, 상기 (a) 성분, (b) 성분 및 (c-2) 성분에 추가로, 그 밖의 성분을 첨가할 수도 있다. 그 밖의 성분으로서는, 예를 들면, 부형제, 결합제, pH 조정제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등의 고형 의약 제제에 배합 가능한 각종 첨가제를 함유할 수 있다.

그 밖의 성분은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위의 함유량으로 사용할 수 있다.

이상의 (a) 벤조아제핀 화합물, (b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스 및 (c-2) 카르멜로오스를 함유하는 고형 제제 B의 제형은 상기 고형 제제 A와 마찬가지로, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제 등을 들 수 있으며, 바람직한 제형은 제조 및 음용하기 쉬움 등의 면에서 산제, 과립제, 캡슐제 및 정제이고, 특히 정제가 바람직하다.

고형 제제 B의 제조 방법

고형 제제 B는 상기 고형 제제 A의 제조 방법에 있어서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 대신에 카르멜로오스를 이용하는 이외에는 고형 제제 A의 제조법과 동일하게 하여 제조된다.

고형 제제 C

본 발명의 고형 제제 C는

(c-3) 카르복시메틸스타치나트륨

을 함유한다.

이하, 상기 (a) 성분, (b) 성분 및 (c-3) 성분의 각 성분에 대해서 설명한다.

(a) 벤조아제핀 화합물

고형 제제 C에서 사용하는 벤조아제핀 화합물은 상기 고형 제제 A에 포함되는 벤조아제핀 화합물과 동일하다.

(b) 히드록시프로필셀룰로오스

고형 제제 C에서 사용하는 히드록시프로필셀룰로오스는 상기 고형 제제 A에 포함되는 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스와 동일하다.

(c-3) 카르복시메틸스타치나트륨

카르복시메틸스타치나트륨은 시판품이 용이하게 입수 가능하고, 예를 들면, 로퀘트사 제조의 「글리콜리스(GLYCOLYS) LV」, DMV사 제조의 「프리모젤」 등을 사용할 수도 있다. (c-3) 성분으로서는 부분 알파화 전분도 사용할 수 있다.

부분 알파화 전분은 시판품이 용이하게 입수 가능하고, 예를 들면, 아사히 카세이 케미컬즈사 제조의 「PCS」, 칼라콘사 제조의 「스타치1500」, 로퀘트사 제조의 「리카탭(LYCATAB) C」 등을 사용할 수도 있다.

카르복시메틸스타치나트륨의 평균 입경은, 예를 들면, 105 ㎛ 이하, 바람직하게는 80 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 20 내지 65 ㎛ 정도이다.

부분 알파화 전분의 평균 입경은, 예를 들면, 150 ㎛ 이하, 바람직하게는, 100 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 15 내지 85 ㎛ 정도이다.

또한, 부분 알파화 전분의 물 가용분은 통상 상온수에 대하여 20 중량％ 이하 정도, 바람직하게는 10 중량％ 이하 정도, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 중량％ 정도이다.

본 발명에 있어서 붕괴제로서 이용되는 전분류는 고형 제제에의 사용량이 적을 때는 금속을 포함하고 있지 않은 부분 알파화 전분 등도 비교적 좋은 붕괴성을 나타낸다. 따라서, 붕괴제의 함유량이 적은 경우, 금속을 포함하고 있지 않은 부분 알파화 전분은 본 발명의 고형 제제에 유용하다.

전분류의 사용량이 많아지면 금속을 함유하는 카르복시메틸스타치나트륨 쪽이 금속을 포함하고 있지 않은 부분 알파화 전분보다도 붕괴성이 양호하다.

이에 비하여, 상기한 (c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 (c-2) 카르멜로오스 등의 셀룰로오스류의 붕괴제에서는, 셀룰로오스류의 사용량에 관계 없이, 금속을 함유하고 있는 것보다, 금속을 함유하지 않은 것 쪽이 양호한 붕괴성을 갖는다.

고형 제제 C에서, (c-3) 카르복시메틸스타치나트륨을 다른 붕괴제와 병용할 수도 있다. 병용하는 경우에는, 본 발명의 효과를 저해하지 않을 정도로 다른 저해제를 사용할 수 있다. (c-3) 카르복시메틸스타치나트륨과 다른 붕괴제와 병용하는 경우에는, 다른 붕괴제는 이종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.

또한, (c-3) 카르복시메틸스타치나트륨은 붕괴제로서 이용될 뿐만아니라, 다른 목적, 예를 들면 결합제, 부형제 등 그 밖의 첨가제로서 이용하는 경우도 있다.

고형 제제 C에 포함되는 (a) 벤조아제핀 화합물의 함유량은 특별히 한정되지 않으며 광범위로부터 적절하게 선택되는데, 통상 0.01 내지 95 중량％ 정도, 바람직하게는 0.05 내지 65 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50％ 정도이다.

(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은 본 발명의 (a) 벤조아제핀 화합물에 대하여, 통상 중량비로 0.01 내지 2배 정도, 바람직하게는 0.1 내지 1.5배 정도, 특히 바람직하게는 0.2 내지 1배 정도로 하면 좋다.

(c-3) 카르복시메틸스타치나트륨의 함유량은 고형 제제 C 중에 통상, 0.5 내지 15 중량％ 정도, 바람직하게는 1 내지 10 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 5 중량％ 정도이다. 함유량이 이 범위이면 양호한 붕괴성이 얻어진다.

(c-3) 성분으로서 부분 알파화 전분을 사용하는 경우, 그 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 고형 제제 중에서의 사용량은 고형 제제의 전량에 대하여, 통상 1 내지 15 중량％ 정도, 바람직하게는 2 내지 10 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 3 내지 7 중량％ 정도이다.

그 밖의 성분

또한, 고형 제제 C에는 상기 고형 제제 A와 마찬가지로, 상기 (a) 성분, (b) 성분 및 (c-3) 성분에 추가로 그 밖의 성분을 첨가할 수도 있다. 그 밖의 성분으로서는, 예를 들면, 부형제, 결합제, pH 조정제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등의 고형 의약 제제에 배합 가능한 각종 사용제를 함유할 수 있다.

이상의 (a) 벤조아제핀 화합물, (b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스 및 (c-3) 카르복시메틸스타치나트륨을 함유하는 고형 제제 C의 제형은, 상기 고형 제제 A와 마찬가지로, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제 등을 들 수 있으며, 바람직한 제형은, 제조 및 음용하기 쉬움 등의 면에서, 산제, 과립제, 캡슐제 및 정제이고, 정제가 특히 바람직하다.

고형 제제 C의 제조 방법

고형 제제 C는 상기 고형 제제 A의 제조 방법에 있어서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 대신에 카르복시메틸스타치나트륨을 이용하는 이외에는 고형 제제 A의 제조법과 동일하게 하여 제조된다.

고형 제제 D

본 발명의 고형 제제 D는

(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀 또는 그의 염,

(c-4) 크로스포비돈

을 함유한다.

이하, 상기 (a) 성분, (b) 성분 및 (c-4) 성분의 각 성분에 대해서 설명한다.

(a) 벤조아제핀 화합물

고형 제제 D에서 사용하는 벤조아제핀 화합물은 상기 고형 제제 A에 포함되는 벤조아제핀 화합물과 동일하다.

(b) 히드록시프로필셀룰로오스

고형 제제 D에서 사용하는 히드록시프로필셀룰로오스는 상기 고형 제제 A에 포함되는 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스와 동일하다.

(c-4) 크로스포비돈

크로스포비돈이란 수불용성인 N-비닐-2-피롤리돈의 가교형 합성 단독 중합체이다.

고형 제제 D에 포함되는 (a) 벤조아제핀 화합물의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 광범위로부터 적절하게 선택되는데, 통상 0.01 내지 95 중량％ 정도, 바람직하게는 0.05 내지 65 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50％ 정도이다.

(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은, (a) 벤조아제핀 화합물에 대하여, 통상 중량비로 0.01 내지 2배 정도, 바람직하게는 0.1 내지 1.5배 정도, 특히 바람직하게는 0.2 내지 1배 정도로 하면 된다.

(c-4) 크로스포비돈의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 고형 제제 D 중에 통상, 2 내지 15 중량％ 정도, 바람직하게는, 3 내지 12 중량％ 정도, 보다 바람직하게는, 3 내지 10 중량％ 정도이다. 함유량이 이 범위이면 양호한 붕괴성이 얻어진다.

고형 제제 D에서, (c-4) 크로스포비돈을 의약 고형 제제용의 다른 붕괴제와 병용할 수도 있다. 병용하는 경우에는, 본 발명의 효과를 저해하지 않을 정도로 다른 붕괴제를 사용할 수 있다. (c-4) 크로스포비돈과 다른 붕괴제로서 병용하는 경우에는, 다른 붕괴제는 이종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다. 또한, (c-4) 크로스포비돈는 붕괴제로서 이용될 뿐만아니라, 다른 목적, 예를 들면 결합제, 부형제 등 그 밖의 첨가제로서 이용하는 경우도 있다.

그 밖의 성분

고형 제제 D에는, 상기 (a) 성분, (b) 성분 및 (c-4) 성분에 추가로, 의약 고형 제제용의 그 밖의 성분을 첨가할 수도 있다. 그 밖의 성분으로서는, 예를 들면, 부형제, 결합제, pH 조정제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등의 고형 의약 제제에 배합 가능한 각종 첨가제를 함유할 수 있다. 그 밖의 성분은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위의 함유량으로 사용할 수 있다.

이상의 (a) 벤조아제핀 화합물, (b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스 및 (c-4) 크로스포비돈을 함유하는 고형 제제 D의 제형은, 예를 들면 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제 등을 들 수 있으며, 바람직한 제형은 제조 및 음용하기 쉬움 등의 면에서, 산제, 과립제, 캡슐제 및 정제이고, 정제가 특히 바람직하다.

고형 제제 D의 제조 방법

고형 제제 D는 상기 고형 제제 A의 제조 방법에 있어서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 대신에 크로스포비돈을 이용하는 이외에는 고형 제제 A의 제조법과 동일하게 하여 제조된다.

본 발명의 상기 고형 제제 A 내지 D의 투여 단위 형태의 제제 중에는, 유효 성분인 (a) 벤조아제핀 화합물이 약 0.1 내지 120 ㎎, 바람직하게는 1 내지 90 ㎎, 보다 바람직하게는 5 내지 60 ㎎의 범위에서 함유되는 것이 바람직하다.

고형 제제 A 내지 D의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 선택되는데, 통상 1일당 유효 성분인 (a) 벤조아제핀 화합물의 양이 체중 1 kg당 0.02 내지 2 ㎎ 정도로 하는 것이 좋다.

[발명의 효과]

본 발명의 의약 고형 제제는 붕괴성이 한층더 우수하고, 용해성 및 소화관에서의 유효 성분의 흡수성이 양호하다.

특히, 본 발명의 의약 고형 제제 A는 붕괴성이 한층더 우수하고, 용해성 및 소화관에서의 유효 성분의 흡수성이 양호하다.

또한, 본 발명의 고형 제제 A는 정제의 형상으로 성형한 경우, 얻어지는 정제의 붕괴성이 균질해져서, 붕괴에 요하는 시간에 변동이 작아, 균일한 약리 효과의 발현을 기대할 수 있기 때문에 바람직하다.

본 발명의 제조 방법에 따르면, 이들 우수한 특성을 갖는 의약 고형 제제를 제공할 수 있다.

[실시예]

이하에, 참고예, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명을 한층 명확하게 하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1( 비정질성 분말의 제조)

7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀(이하, 「주요제 」라 함) 100 g과 히드록시프로폭실기 함량이 53 내지 78 ％인 히드록시프로필셀룰로오스[닛본 소다사 제조, HPC-SL] 50 g을 디클로로메탄 1390 g 및 에탄올 350 g의 혼합 용매에 용해하고, 분무 건조기[오카와라 가코우키사 제조, ODT-8형]로 처리한 후, 즉시 진공 건조기[타바이 에스펙사 제조, LCV-232]로 건조하여 비정질성 분말을 제조하였다.

참고예 2(조립물의 제조)

상기 비정질성 분말 135 g, 젖당 1수화물 222 g, 옥수수 전분 60 g 및 결정 셀룰로오스 60 g을 혼합하고, 교반 유동층 조립 건조기[파우렉스사 제조, 멀티플렉스 MP-01]에 투입하였다. 히드록시프로폭실기 함량이 53 내지 78 ％인 히드록시프로필셀룰로오스 5 w/v％ 수용액[닛본 소다사 제조, HPC-L] 240 g을 이용하여 유동층 조립 및 건조를 행하여, 조립물을 얻었다.

이하의 실시예 및 비교예에 있어서 (c) 성분으로서 하기의 것을 사용하였다.

(c) 성분

·저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(평균 입경이 45 내지 65 ㎛, 90％ 적산 입경이 150 내지 200 ㎛, 히드록시프로폭실기 함량이 10.0 내지 12.9 ％ 신에쓰 가가꾸 고교(주)사 제조의 LH-11)

·저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(평균 입경이 35 내지 55 ㎛, 90％ 적산 입경이 100 내지 150 ㎛, 히드록시프로폭실기 함량이 10.0 내지 12.9 ％ 신에쓰 가가꾸 고교(주)사 제조의 LH-21)

·저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(평균 입경이 17 내지 23 ㎛, 90％ 적산 입경이 40 내지 100 ㎛, 히드록시프로폭실기 함량이 10.0 내지 12.9 ％ 신에쓰 가가꾸 고교(주)사 제조의 LH-31)

·저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(평균 입경이 45 내지 65 ㎛, 90％ 적산 입경이 100 내지 150 ㎛, 히드록시프로폭실기 함량이 10.0 내지 12.9 ％ 신에쓰 가가꾸 고교(주)사 제조의 LH-B1)

·카르멜로오스((카르복시메틸셀룰로오스) 니치린 가가꾸 고교사 제조의 NS-300)

·카르복시메틸스타치나트륨(63 ㎛ 이상의 입자가 5％ 이하, DMV사 제조의 프리모젤)

·부분 알파화 전분(평균 입경이 70 ㎛, 물 가용분이 3 중량％ 이하, 아사히 가세이 케미컬즈사 제조의 PCS PC-10)

·크로스포비돈(평균 입경이 75 ㎛, ISP사 제조의 폴리플라스돈 XL)

·카르멜로오스칼슘((카르복시메틸셀룰로오스칼슘) 니치린 가가꾸 고교사 제조의 ECG-505)

·크로스카르멜로오스나트륨((크로스카르복시메틸셀룰로오스나트륨) FMC 인터내셔날사 제조의 Ac-Di-Sol).

실시예 1

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, LH-11 0.3 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 정밀 만능 시험기[시마즈 세이사꾸쇼사 제조, 오토그래프 AG-I 형]에 의해서, 압축력 6 kN, 압축 속도 20 mm/분의 조작 조건으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 84 ㎎의 평면정(직경 6 mm)를 제조하였다.

LH-11의 함유량은 평면정 중 1.2 중량％였다.

실시예 2

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, LH-11 1.4 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

LH-11의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

실시예 3

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, LH-11 2.9 g 및 스테아르산마그네슘 0.4 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 92 ㎎의 평면정을 얻었다.

LH-11의 함유량은 평면정 중 10.3 중량％였다.

실시예 4

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, LH-11 4.4 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 97 ㎎의 평면정을 얻었다.

LH-11의 함유량은 평면정 중 14.9 중량％였다.

실시예 5

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, LH-21 0.5 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

LH-21의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

실시예 6

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, LH-B1 0.5 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

LH-B1의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

비교예 1

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 83 ㎎의 평면정을 얻었다.

비교예 2

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, LH-31 0.1 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 84 ㎎의 평면정을 얻었다.

LH-31의 함유량은 평면정 중 1.2 중량％였다.

비교예 3

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, LH-31 0.5 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

LH-31의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

비교예 4

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, Ac-Di-Sol 0.3 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 84 ㎎의 평면정을 얻었다.

Ac-Di-Sol의 함유량은 평면정 중 1.2 중량％였다.

비교예 5

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, Ac-Di-Sol 1.3 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

Ac-Di-Sol의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

비교예 6

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, Ac-Di-Sol 2.9 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 92 ㎎의 평면정을 얻었다.

Ac-Di-Sol의 함유량은 평면정 중 10.3 중량％였다.

비교예 7

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, Ac-Di-Sol 4.4 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 97 ㎎의 평면정을 얻었다.

Ac-Di-Sol의 함유량은 평면정 중 14.9 중량％였다.

비교예 8

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, ECG-505 0.3 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 84 ㎎의 평면정을 얻었다.

ECG-505의 함유량은 평면정 중 1.2 중량％였다.

비교예 9

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, ECG-505 1.4 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

ECG-505의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

비교예 10

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, ECG-505 2.9 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 92 ㎎의 평면정을 얻었다.

ECG-505의 함유량은 평면정 중 10.3 중량％였다.

비교예 11

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 24.5 g, ECG-505 4.4 g 및 스테아르산마그네슘 0.3 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 97 ㎎의 평면정을 얻었다.

ECG-505의 함유량은 평면정 중 14.9 중량％였다.

시험예 1

상기 제조한 실시예 1 내지 6 및 비교에 1 내지 11의 평면정 각각 6개씩에 대해서, 일본 약전 붕괴 시험 방법(시험액: 물, 보조반 없음)에 따라서 붕괴 시험을 행하였다.

실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 11의 붕괴 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.

표 1로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.

LH-31(저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(평균 입경이 17 내지 23 ㎛, 90％ 적산 입경이 40 내지 100 ㎛))를 사용한 비교예 2 및 3의 정제에서는 붕괴제를 사용하지 않은 비교예 1보다도 붕괴 시간이 길어졌다.

또한, Ac-Di-Sol(크로스카르멜로오스나트륨)을 1.2 중량％ 포함하는 비교예 4, 및 ECG-505(카르멜로오스칼슘)을 1.2 중량％ 포함하는 비교예 8에서는, 붕괴제가 포함되어 있지 않은 비교예 1의 정제에 대하여 약간 붕괴 시간이 짧아졌지만, 정제 중의 Ac-Di-Sol 및 ECG-505의 비율을 5.2 중량％, 10.3 중량％ 및 14.9 중량％로 늘린 경우(비교예 5 내지 7 및 비교예 9 내지 11)에는 모두 붕괴 시간이 현저히 길어졌다.

비교예 4 내지 7의 Ac-Di-Sol 및 비교예 8 내지 11의 ECG-505는 수퍼 붕괴제로서 알려져 있는데, 본 발명에서 사용하는 붕괴제 대신에 이들 수퍼 붕괴제를 정제 중에 함유한 경우, 붕괴성은 양호하지 않고, 붕괴제의 함유량을 늘리면 붕괴성이 현저히 저하하였다.

이에 비하여, 붕괴제로서 LH-11을 사용한 실시예 1 내지 4의 정제에서는, 표 1으로부터 분명한 바와 같이, 비교예 1 내지 11에 비하여 현저히 붕괴 시간이 짧아져서, 붕괴성이 매우 양호하였다.

또한, 붕괴제로서 LH-21를 사용한 실시예 5의 고형 제제에 있어서도, 붕괴제가 함유되어 있지 않은 비교예 1에 비하여, 붕괴 시간이 짧아져서 붕괴성이 양호하였다.

또한, 붕괴제로서 LH-B1를 사용한 실시예 6의 고형 제제에 있어서도, 붕괴제가 함유되어 있지 않은 비교예 1에 비하여, 붕괴 시간이 짧아져서, 붕괴성이 양호하였다.

시험예 2

상기 시험예 1에서 측정한 실시예 2, 5, 6 및 비교예 3의 각 6개(No.1 내지 6)의 고형 시료 각각의 붕괴 시간, 이들 6개의 평균 붕괴 시간, 및 붕괴 시간의 변동을 표 2에 나타내었다.

표 2와 같이, 붕괴제로서 LH-11를 사용한 실시예 2의 붕괴 시간의 변동은 3.9초, LH-21을 사용한 실시예 5의 붕괴 시간의 변동은 10.7초, 및 LH-B1을 사용한 실시예 6의 붕괴 시간의 변동은 1.9초로서, 실시예 2, 5 및 6의 각 정제의 붕괴 시간의 변동은 작아, 균일한 약리 효과를 발현할 수 있는 것을 알 수 있다.

한편, LH-31을 사용한 비교예 3의 붕괴 시간의 변동은 37.4초로 매우 컸다.

실시예 7

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, NS-300 0.5 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

NS-300의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

실시예 8

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, NS-300 1.0 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 92 ㎎의 평면정을 얻었다.

NS-300의 함유량은 평면정 중 10.3 중량％였다.

시험예 3

상기 제조한 실시예 7 및 8의 각 고형 시료 각각 6개씩에 대해서, 일본 약전붕괴 시험 방법(시험액: 물, 보조반 없음)에 따라서 붕괴 시험을 행하였다.

실시예 7 및 8의 붕괴 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.

표 3으로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.

붕괴제로서 카르멜로오스인 NS-300을 사용한 실시예 7 및 8에 있어서도, 붕괴제가 함유되어 있지 않은 비교예 1(표 1에 기재)에 비하여 붕괴 시간이 짧아져서, 붕괴성이 양호하였다.

특히, 정제 중에 NS-300을 10.3 중량％ 함유하는 실시예 8은 상기 비교예 1 내지 11에 비하여 붕괴 시간이 현저히 짧아져서, 붕괴성이 매우 양호하였다.

실시예 9

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, 프리모젤 0.1 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g를 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 84 ㎎의 평면정을 얻었다.

프리모젤의 함유량은 평면정 중 1.2 중량％였다.

실시예 10

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, 프리모젤 0.5 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

프리모젤의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

실시예 11

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, 프리모젤 1.0 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 92 ㎎의 평면정을 얻었다.

프리모젤의 함유량은 평면정 중 10.3 중량％였다.

실시예 12

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, PCS PC-10 0.5 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

PCS PC-1O의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

실시예 13

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, PCS PC-10 1.0 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 92 ㎎의 평면정을 얻었다.

PCS PC-10의 함유량은 평면정 중 10.3 중량％였다.

시험예 4

상기 제조한 실시예 9 내지 13의 각 고형 시료 각각 6개씩에 대해서, 일본 약전 붕괴 시험 방법(시험액: 물, 보조반 없음)에 따라서, 붕괴 시험을 행하였다.

실시예 9 내지 13의 붕괴 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.

표 4로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.

붕괴제로서 카르복시메틸스타치나트륨인 프리모젤을 사용한 실시예 9 내지 11에 있어서, 붕괴제가 함유되어 있지 않은 비교예 1에 비하여 붕괴 시간이 짧아져서 붕괴성이 양호하였다.

특히, 프리모젤을 1.2 중량％ 함유하는 실시예 9는 비교예 1 내지 11에 비하여 현저히 붕괴 시간이 짧아져서 붕괴성이 매우 양호하였다.

또한, 붕괴제로서 부분 알파화 전분인 PCS PC-10을 사용한 실시예 12 및 13에 있어서도, 붕괴제가 함유되어 있지 않은 비교예 1에 비하여 붕괴 시간이 짧아져서 붕괴성이 양호하였다.

실시예 14

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, 폴리플라스돈 XL 0.1 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 84 ㎎의 평면정을 얻었다.

폴리플라스돈 XL의 함유량은 평면정 중 1.2 중량％였다.

실시예 15

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, 폴리플라스돈 XL 0.5 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 87 ㎎의 평면정을 얻었다.

폴리플라스돈 XL의 함유량은 평면정 중 5.2 중량％였다.

실시예 16

상기 참고예 2에서 제조한 조립물 8.2 g, 폴리플라스돈 XL 1.0 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 혼합하고, 실시예 1과 동일한 조작으로 주요제 15 ㎎을 함유하는 중량 약 92 ㎎의 평면정을 얻었다.

폴리플라스돈 XL의 함유량은 평면정 중 10.3 중량％였다.

시험예 5

상기 제조한 실시예 14 내지 16의 각 고형 시료 각각 6개씩에 대해서, 일본 약전 붕괴 시험 방법(시험액: 물, 보조반 없음)에 따라서 붕괴 시험을 행하였다.

실시예 14 내지 16의 붕괴 시험의 결과를 표 5에 나타내었다.

표 5로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.

붕괴제로서 크로스포비돈인 폴리플라스돈 XL을 사용한 실시예 14 내지 16의 경우, 모두 상기 비교예 1 내지 11에 비하여 붕괴 시간이 짧아져서 우수한 붕괴성을 나타내었다.

특히, 고체 제제 중에 폴리플라스돈 XL을 10.3 중량％ 함유하는 실시예 16에서는, 현저하게 붕괴 시간이 짧아져서 붕괴성이 매우 양호하였다.

실시예 17

상기 참고예 1에서 얻은 비정질의 분말 27O g, 젖당 1수화물 50.5 g, 옥수수 전분 60 g 및 결정 셀룰로오스 6O g을 혼합하고, 혼합물을 교반 유동층 조립 건조기[파우렉스사 제조, 멀티플렉스 MP-01]에 투입하였다. 히드록시프로폭실기 함량이 53 내지 78 ％인 히드록시프로필셀룰로오스 5 w/v％ 수용액 240 g을 이용하여 유동층 조립 및 건조를 행하여, 조립물을 얻었다. 이어서 얻어진 조립물을 상기 참고예 2와 동일한 조작으로 얻었다. 얻어진 조립물을 LH-11 27 g, FDC 블루 No. 2 알루미늄 레이크 0.48 g 및 스테아르산마그네슘 6 g과 혼합하여, 정제용 조립을 제조하였다. 얻어진 조립으로, 40 rpm에서 900 kg의 압축력하에 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조의 회전식 타정기 12HUK-AWC에 의해 평면정을 제조하였다. 각각의 정제는 중량 약 162 mg 및 직경 8 mm이고, 60 mg의 주요제를 함유하였다. 각각의 정제 중 LH-11의 함유량은 정제 중 5.6 중량％였다.

실시예 18

상기 참고예 1에서 얻은 비정질의 분말 112.5 g, 젖당 1수화물 184.6 g, 옥수수 전분 50 g 및 결정 셀룰로오스 5O g을 혼합하고, 혼합물을 교반 유동층 조립 건조기[파우렉스사 제조, 멀티플렉스 MP-01]에 투입하였다. 히드록시프로폭실기 함량이 53 내지 78 ％인 히드록시프로필셀룰로오스 5 w/v％ 수용액 200 g을 이용하여 유동층 조립 및 건조를 행하였다. 이어서 얻어진 조립물을 상기 참고예 2와 동일한 조작으로 얻었다. 얻어진 조립물을 LH-11 22.5 g, FDC 블루 No. 2 알루미늄 레이크 0.43 g 및 스테아르산마그네슘 5 g과 혼합하여, 정제용 조립을 제조하였다. 얻어진 조립으로, 40 rpm에서 900 kg의 압축력하에 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조의 회전식 타정기 12HUK-AWC에 의해 평면정을 제조하였다. 각각의 정제는 중량 약 174 mg 및 직경 8 mm이고, 30 mg의 주요제를 함유하였다. 각각의 정제 중 LH-11의 함유량은 정제 중 5.2 중량％였다.

실시예 19

실시예 18에서 얻어진 조립으로, 40 rpm에서 900 kg의 압축력하에 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조의 회전식 타정기 12HUK-AWC에 의해 평면정을 제조하였다. 각각의 정제는 중량 약 87 mg 및 직경 6 mm이고, 주요제 15 mg을 함유하였다. 각각의 정제 중 LH-11의 함유량은 정제 중 5.2 중량％였다.

실시예 20

상기 참고예 1에서 얻은 비정질의 분말 56.3 g, 젖당 1수화물 255.8 g, 옥수수 전분 50 g 및 결정 셀룰로오스 50 g을 혼합하고, 혼합물을 교반 유동층 조립 건조기[파우렉스사 제조, 멀티플렉스 MP-01]에 투입하였다. 히드록시프로폭실기 함량이 53 내지 78 ％인 히드록시프로필셀룰로오스 5 w/v％ 수용액 200 g을 이용하여 유동층 조립 및 건조를 행하였다. 이어서 얻어진 조립물을 상기 참고예 2와 동일한 조작으로 얻었다. 얻어진 조립물을 LH-11 22.5 g, FDC 블루 No. 2 알루미늄 레이크 0.45 g 및 스테아르산마그네슘 5 g과 혼합하여, 정제용 조립을 제조하였다. 얻어진 조립으로, 50 rpm에서 1000 kg의 압축력하에 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조의 회전식 타정기 12HUK-AWC에 의해 평면정을 제조하였다. 각각의 정제는 중량 약 180 mg 및 직경 8 mm이고, 15 mg의 주요제를 함유하였다. 각각의 정제 중 LH-11의 함유량은 정제 중 5.0 중량％였다.

실시예 21

상기 참고예 1에서 얻은 비정질의 분말 33.75 g, 젖당 1수화물 350.25 g, 옥수수 전분 60 g 및 결정 셀룰로오스 6O g을 혼합하고, 혼합물을 교반 유동층 조립 건조기[파우렉스사 제조, 멀티플렉스 MP-01]에 투입하였다. 히드록시프로폭실기 함량이 53 내지 78 ％인 히드록시프로필셀룰로오스 5 w/v％ 수용액 240 g을 이용하여 유동층 조립 및 건조를 행하였다. 이어서 얻어진 조립물을 상기 참고예 2와 동일한 조작으로 얻었다. 얻어진 조립물을 LH-11 27 g 및 스테아르산마그네슘 6 g과 혼합하여, 정제용 조립을 제조하였다. 얻어진 조립으로, 50 rpm에서 1000 kg의 압축력하에 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조의 회전식 타정기 12HUK-AWC에 의해 평면정을 제조하였다. 각각의 정제는 중량 약 183 mg 및 직경 8 mm이고, 7.5 mg의 주요제를 함유하였다. 각각의 정제 중 LH-11의 함유량은 정제 중 4.9 중량％였다.

본 발명의 (a) 벤조아제핀 화합물, (b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상인 히드록시프로필셀룰로오스 및 붕괴제로서 (c-1) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, (c-2) 카르멜로오스, (c-3) 카르복시메틸스타치나트륨 또는 (c-4) 크로스포비돈을 함유하는 의약 고형 제제는 붕괴성이 우수하고, 용해성 및 소화관에서의 유효 성분의 흡수성도 양호하기 때문에, 의약 분야에서의 이용 가치가 높다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 따르면, 이들 우수한 특성을 갖는 의약 고형 제제를 제공할 수 있다.

Claims

(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀,
(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상 80 ％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스, 및
(c) 카르멜로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 및 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상
을 함유하는 의약 고형 제제.
(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀,
(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상 80 ％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스, 및
(c-1) 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스
를 함유하는 의약 고형 제제.
제2항에 있어서, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 평균 입경이 45 내지 65 ㎛이고, 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 의약 고형 제제.
제2항에 있어서, 의약 고형 제제의 제형이 정제인 의약 고형 제제.
제2항에 있어서,
공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상 80 ％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,
공정 (2): 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물과, 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 공정, 및
공정 (3): 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 고형 제제로 제조하는 공정
을 포함하는 방법에 의해 제조되는 의약 고형 제제.
제5항에 있어서, 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는 방법에 의해 제조되는 의약 고형 제제.
제5항에 있어서, 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는 방법에 의해 제조되는 의약 고형 제제.
공정 (1): 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀과, 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상 80 ％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스로부터 비정질의 조성물을 제조하는 공정,
공정 (2): 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물과, 평균 입경이 30 내지 70 ㎛이고 90％ 적산 입경이 100 내지 200 ㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 공정, 및
공정 (3): 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 고형 제제로 제조하는 공정
을 포함하는, 제2항에 기재된 의약 고형 제제의 제조 방법.
제8항에 있어서, 공정 (3)이 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 정제로 제조하는 공정인 의약 고형 제제의 제조 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 공정 (1)과 공정 (2)의 사이에 공정 (1)에서 얻어진 비정질의 조성물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는 의약 고형 제제의 제조 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 공정 (2)와 공정 (3)의 사이에 공정 (2)에서 얻어진 혼합물을 조립법에 의해 과립으로 제조하는 공정을 더 포함하는 의약 고형 제제의 제조 방법.
(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀,
(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상 80 ％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스, 및
(c-2) 카르멜로오스
를 함유하는 의약 고형 제제.
제12항에 있어서, 카르멜로오스의 함유량이 의약 고형 제제의 전량에 대하여 7 내지 15 중량％인 의약 고형 제제.
(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀,
(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상 80 ％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스, 및
(c-3) 카르복시메틸스타치나트륨
을 함유하는 의약 고형 제제.
제14항에 있어서, 카르복시메틸스타치나트륨의 함유량이 의약 고형 제제의 전량에 대하여 0.5 내지 15 중량％인 의약 고형 제제.
(a) 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀,
(b) 히드록시프로폭실기 함량이 50 ％ 이상 80 ％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스, 및
(c-4) 크로스포비돈
을 함유하는 의약 고형 제제.
제16항에 있어서, 크로스포비돈의 함유량이 의약 고형 제제의 전량에 대하여 2 내지 15 중량％인 의약 고형 제제.