CN111565720A

CN111565720A - 控释制剂

Info

Publication number: CN111565720A
Application number: CN201880074221.XA
Authority: CN
Inventors: 古田翔士; 服部直人
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2018-11-15
Publication date: 2020-08-21
Also published as: EP3711763A4; US20200360373A1; AR113882A1; MX2020004962A; BR112020008940A2; KR20200088382A; CA3082009A1; JPWO2019098300A1; AU2018369664A1; EP3711763A1; TW201922230A; WO2019098300A1; US11382912B2

Abstract

本发明的目的是提供能够规避化合物A的急剧释放且不依赖pH地释放化合物A的、含有2‑{4‑[N‑（5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基）‑N‑异丙基氨基]丁基氧基}‑N‑（甲基磺酰基）乙酰胺作为有效成分的控释制剂。控释制剂，其特征在于，其含有2‑{4‑[N‑（5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基）‑N‑异丙基氨基]丁基氧基}‑N‑（甲基磺酰基）乙酰胺、水溶性高分子、功能性淀粉和碱性物质，且制剂的pH为10以上。

Description

控释制剂

技术领域

本发明涉及含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺（以下称为“化合物A”）作为有效成分的控释制剂。

[化学式1]

背景技术

利用缓释性制剂，能够一点点地释放药物，因此能够长时间维持药物的血药浓度。缓释性制剂具有通过药物的缓释化而持续药效、通过规避药物的血药浓度的急速上升而降低副作用、通过减少给药次数而减轻服用的繁复、规避忘记服药、提高服药顺从性等优点，因此，近年来以多种药物作为对象进行了缓释性制剂的开发。

缓释性制剂是控释制剂之一，例如，通过将药物以基质状混合至基剂中而能够控制药物的释放性。然而，在这种制剂中，有时制剂自身因消化道的蠕动运动而被破坏，药物比预定时间更快溶出。

一般而言，作为缓释性制剂，已知将水溶性高分子用作缓释性基剂的水凝胶制剂（例如参照专利文献1~5）。此外，还已知使用了功能性淀粉的缓释性制剂（例如参照专利文献6）。

然而，至今为止尚无与含有水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质的缓释性制剂有关的报告。

另一方面，已知化合物A具有优异的前列腺素I₂（以下称为“PGI₂”）受体激动作用，显示出血小板聚集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌肉扩张作用、脂质沉淀抑制作用、白细胞活化抑制作用等各种药效（例如参照专利文献7~12）。当今，含有化合物A作为有效成分的制剂以普通片剂的形态用作肺动脉高压的治疗剂（专利文献19）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2009-506070

专利文献2：国际公开第2011/099573号

专利文献3：日本特开昭63-215620号

专利文献4：日本特开昭62-120315号

专利文献5：国际公开第1998/041210号

专利文献6：国际公开第2005/005484号

专利文献7：国际公开第2002/088084号

专利文献8：国际公开第2009/157396号

专利文献9：国际公开第2009/107736号

专利文献10：国际公开第2009/154246号

专利文献11：国际公开第2009/157397号

专利文献12：国际公开第2009/157398号

专利文献13：US2014/0221397

专利文献14：US2011/0178103

专利文献15：US2011/0015211

专利文献16：US2011/0118254

专利文献17：US2011/0105518

专利文献18：国际公开第2010/150865号

专利文献19：国际公开第2017/098998号

非专利文献

非专利文献1：UPTRAVI片0.2mg、UPTRAVI的0.4mg片药品概要说明书、2016年11月修订（第2版）

非专利文献2：Hepatology，2007，Vol.45，No.1，p.159-169

非专利文献3：PubMed：Nihon Yakurigaku Zasshi，2001，Feb，117（2），p.123-130，Abstract

非专利文献4：International Angiology，29，Suppl.1 to No.2，p.49-54，2010

非专利文献5：Japanese Journal of Clinical Immunology，Vol.16，No.5，p.409-414，1993

非专利文献6：Japanese Journal of Thrombosis and Hemostasis，Vol.1，No.2，p.94-105，1990，Abstract

非专利文献7：The Journal of Rheumatology，Vol.36，No.10，p.2244-2249，2009

非专利文献8：The Japanese Journal of Pharmacology，Vol.43，No.1，p.81-90，1987

非专利文献9：British Heart Journal，Vol.53，No.2，p.173-179，1985

非专利文献10：The Lancet，1，4880，pt 1，p.569-572，1981

非专利文献11：European Journal of Pharmacology，449，p.167-176，2002

非专利文献12：The Journal of Clinical Investigation，117，p.464-72，2007

非专利文献13：American Journal of Physiology Lung Cellular and MolecularPhysiology，296：L648-L656，2009。

发明内容

发明要解决的课题

已知化合物A的溶解度依赖于pH（例如参照非专利文献1）。对于需要将有效成分的释放长时间保持为恒定速度的缓释性制剂而言，寻求规避经口给药时药物在消化道内的急剧释放，且不依赖pH地维持恒定的药物释放。

因此，本发明的目的是提供含有化合物A作为有效成分，能够规避化合物A的急剧释放且不依赖pH地释放化合物A的控释制剂。

用于解决课题的手段

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现：对于含有化合物A作为有效成分的药物制剂而言，由于消化道活动、基于消化道部位的pH变动、消化液pH的个体差、因食物或药物而引起的消化道内的pH变动，导致化合物A的控释变得不规则。并且，本发明人等发现：在含有化合物A作为有效成分的控释制剂中，通过配合水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，从而其释放特性不易受到试验液性（pH）和搅拌强度（桨叶转速）的影响，由此完成了本发明。

即，本发明涉及以下的[1]~[14]所述的控释制剂（以下也称为“本发明控释制剂”）。此外，本发明涉及以下的[15]和[16]所述的控释组合物的用途、使用控释组合物的治疗或预防方法。

[1] 控释制剂，其特征在于，其含有化合物A、水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，且制剂的pH为10以上；

[2] 根据上述[1]所述的控释制剂，其中，水溶性高分子为其10重量%以下的水溶液在25℃下的粘度为1000mPa・s以上的高分子；

[3] 根据上述[1]或[2]所述的控释制剂，其中，水溶性高分子为选自羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素和聚乙烯醇中的至少一种；

[4] 根据上述[1]~[3]中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的水溶性高分子的量相对于制剂的总重量在5重量%~70重量%的范围内；

[5] 根据上述[1]~[4]中任一项所述的控释制剂，其中，功能性淀粉为（a）或（b）的情况：

（a）7重量%水悬浮液在25℃下的粘度在100mPa・s~1500mPa・s的范围内的淀粉类；或者

（b）将淀粉类进行压缩成形时，能够形成在使用基于第十七版修订日本药典的辅助盘的崩解试验中即使1小时后也不崩解的成形物的淀粉类；

[6] 根据上述[1]~[5]中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的功能性淀粉的量相对于制剂的总重量在15重量%~70重量%的范围内；

[7] 根据上述[1]~[6]中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的水溶性高分子与功能性淀粉的合计量相对于制剂的总重量在25重量%~85重量%的范围内；

[8] 根据上述[1]~[7]中任一项所述的控释制剂，其中，碱物质的0.1重量%水溶液的pH为10以上；

[9] 根据上述[1]~[8]中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的碱物质的量相对于制剂的总重量在1重量%~15重量%的范围内；

[10] 根据上述[1]~[9]中任一项所述的控释制剂，其特征在于，将在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，制剂中的化合物A的40~60%溶出的时间记作t，并将此时的溶出率记作R的情况下，满足下述必要条件（x）~必要条件（z）中的全部：

必要条件（x）在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为200rpm的溶出试验条件下，时间t时的溶出率（R_（x））在R±15%的范围内；

必要条件（y）在液量为900mL的pH5.0的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，时间t时的溶出率（R_（y））在R±15%的范围内；以及

必要条件（z）在液量为500mL的pH1.2的试验液、桨叶转速为200rpm的溶出试验条件下，时间t时制剂不发生崩解；

[11] 根据上述[1]~[10]中任一项所述的控释制剂，其为缓释性制剂；

[12] 根据上述[1]~[11]中任一项所述的控释制剂，其为片剂或胶囊剂；

[13] 根据上述[1]~[12]中任一项所述的控释制剂，其用于治疗与糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环病变、慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、硬皮病、血栓症、肺动脉高压、心肌梗死、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、慢性肾衰竭、支气管哮喘、间质性肺炎、肺纤维症、慢性阻塞性肺病、肾小管间质性肾炎、炎症性肠病或椎管狭窄相伴的症状；

[14] 含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺作为有效成分的控释制剂，其特征在于，将在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，制剂中的2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺的40~60%溶出的时间记作t，并将此时的溶出率记作R的情况下，满足下述必要条件（x）~（z）中的全部：

必要条件（x）在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为200rpm的溶出试验条件下，时间t时的溶出率（R（x））在R±15%的范围内；

必要条件（y）在液量为900mL的pH5.0的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，时间t时的溶出率（R（y））在R±15%的范围内；以及

必要条件（z）在液量为500mL的pH1.2的试验液、桨叶转速为200rpm的溶出试验条件下，时间t时制剂不发生崩解。

[15] 控释组合物在制造药物中的用途，所述控释组合物含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺、水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，并且控释组合物的pH为10以上；

[16] 疾病的治疗或预防方法，其包括将治疗有效量的控释组合物给药至需要其的患者，所述控释组合物的特征在于，含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺、水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，且组合物的pH为10以上。

附图说明

图1表示化合物A的I型晶体的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度（cps），横轴表示衍射角（2θ[°]）。

图2表示化合物A的II型晶体的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度（cps），横轴表示衍射角（2θ[°]）。

图3表示化合物A的III型晶体的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度（cps），横轴表示衍射角（2θ[°]）。

图4表示比较例2-1所述的片剂的溶出曲线。纵轴表示化合物A的溶出量（%），横轴表示时间（小时）。黑圆标记表示PH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移，白圆标记表示pH6.8的试验液、桨叶转速为200rpm时的化合物A的溶出量的推移，白方标记表示pH5.0的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移。

图5表示比较例2-2所述的片剂的溶出曲线。纵轴表示化合物A的溶出量（%），横轴表示时间（小时）。黑圆标记表示PH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移，白圆标记表示pH6.8的试验液、桨叶转速为200rpm时的化合物A的溶出量的推移，白方标记表示pH5.0的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移。

图6表示实施例2-1所述的片剂的溶出曲线。纵轴表示化合物A的溶出量（%），横轴表示时间（小时）。黑圆标记表示PH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移，白圆标记表示pH6.8的试验液、桨叶转速为200rpm时的化合物A的溶出量的推移，白方标记表示pH5.0的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移。

图7表示实施例2-2所述的片剂的溶出曲线。纵轴表示化合物A的溶出量（%），横轴表示时间（小时）。黑圆标记表示PH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移，白圆标记表示pH6.8的试验液、桨叶转速为200rpm时的化合物A的溶出量的推移，白方标记表示pH5.0的试验液、桨叶转速为50rpm时的化合物A的溶出量的推移。

具体实施方式

本发明涉及控释制剂，其特征在于，其含有化合物A、水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，且制剂的pH为10以上。以下，针对本发明进行详述。

（A）化合物A

本发明控释制剂的有效成分即化合物A是例如专利文献7、专利文献18所述的公知化合物，本领域技术人员可通过按照这些专利文献所述的方法进行制造而轻易地获取。

在本发明控释制剂中，化合物A可以是化合物A的光学异构体、化合物A的药学上可接受的盐、化合物A的非晶形（无定形：参照WO2017029594、WO2017042731、WO2018015975等）、化合物A的晶形或它们的混合物，特别优选为化合物A的晶形。

在本发明控释制剂中，关于本发明的化合物A的晶形，除了后述三种形态的化合物A的I型晶体、II型晶体、III型晶体之外，还可列举出例如化合物A的IV型~IX型晶体（参照WO2017040872、WO2018022704、WO2018015974等）。

作为本发明的化合物A的晶形，其中，优选为下述化合物A的I型晶体、II型晶体、III型晶体，进一步优选为化合物A的I型晶体。

已知化合物A可呈现例如以下的三种形态的晶体（例如参照专利文献18）。

（1）粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射线（λ＝1.54Å）而得到，在化合物A的粉末X射线衍射光谱中，在以下的衍射角2θ：9.4度、9.8度、17.2度和19.4度处显示衍射峰的化合物A的I型晶体。

（2）粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射线（λ＝1.54Å）而得到，在化合物A的粉末X射线衍射光谱中，在以下的衍射角2θ：9.0度、12.9度、20.7度和22.6度处显示衍射峰的化合物A的II型晶体。

（3）粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射线（λ＝1.54Å）而得到，在化合物A的粉末X射线衍射光谱中，在以下的衍射角2θ：9.3度、9.7度、16.8度、20.6度和23.5度处显示衍射峰的化合物A的III型晶体。

将上述三种形态的晶体的粉末X射线衍射光谱图示于图1~3。这些粉末X射线衍射光谱通过RINT-UltimaIII（理学公司制）（靶材：Cu、电压：40kV、电流：40mA、扫描速度：4度/分钟）进行测定。

本发明控释制剂的有效成分即化合物A可以是呈现化合物A的活性形态的化合物：

[化学式2]

（以下，称为“化合物B”）。

本发明控释制剂中，作为有效成分，可以含有化合物B、化合物B的光学异构体、化合物B的药学上可接受的盐、化合物B的非晶形（无定形）、化合物B的晶形或它们的混合物。

本发明控释制剂的有效成分即化合物A的含量没有特别限定，优选在控释制剂总重量的0.1重量%~3.0重量%的范围内，更优选在0.12重量%~1.2重量%的范围内。

（B）水溶性高分子

本说明书中的“水溶性高分子”是指溶解于水而达到高粘性的高分子。

作为本发明控释制剂中使用的水溶性高分子，可列举出例如使水溶性高分子溶解于水而制成10重量%以下的水溶液时的粘度在25℃下为1000mPa・s以上的高分子。尤其是，可列举出水溶性高分子的水溶液的浓度为0.01~10重量%、优选为0.1~10重量%、进一步优选为1.0~10重量%，且水溶性高分子的水溶液的粘度在25℃下为1000mPa・s以上的高分子。

此外，作为本发明控释制剂中使用的水溶性高分子，可列举出例如使水溶性高分子溶解于水而制成10重量%以下的水溶液时的粘度在25℃下为1000mPa・s~2000mPa・s的高分子。

本发明控释制剂所使用的水溶性高分子包括：在10重量%以下的水溶性高分子的水溶液的粘度在25℃下超过2000mPa・s的情况下，再次调整水溶液的浓度而使水溶液的粘度在25℃下达到2000mPa・s以下的高分子。

在本发明中，水溶性高分子的水溶液的粘度如下测定：使水溶性高分子溶解于水，在25℃下静置约24小时后作为试样，使用旋转式粘度计（RHEOMETERR/S plus、Brookfield公司制），在测定温度为25℃、转速为10rpm的条件下进行，自开始测定起300秒后进行测量。

作为本发明控释制剂中使用的水溶性高分子，可列举出例如羟丙甲纤维素（以下称为“HPMC”）、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素（以下称为“HPC”）、羟基乙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯醇（以下称为“PVA”）、藻酸、藻酸碱金属盐、藻酸铵、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯树胶和聚环氧乙烷。其中，优选为HPMC、HPC、PVA，特别优选为HPMC。

HPMC是在分子内具有羟基丙氧基和甲氧基的纤维素衍生物。作为本发明控释制剂所使用的HPMC，可列举出例如Metolose（注册商标）60SH-4000SR（信越化学工业公司制）、Metolose（注册商标）60SH-8000SR（信越化学工业公司制）、Metolose（注册商标）65SH-4000SR（信越化学工业公司制）、Metolose（注册商标）65SH-15000SR（信越化学工业公司制）、Metolose（注册商标）90SH-100SR（信越化学工业公司制）、Metolose（注册商标）90SH-4000SR（信越化学工业公司制）、Metolose（注册商标）90SH-15000SR（信越化学工业公司制）和Metolose90SH-100000SR（信越化学工业公司制），它们均可作为市售品而获取。

HPC是在分子内具有羟基丙氧基的纤维素衍生物。作为本发明控释制剂所使用的HPC，可列举出例如Klucel（注册商标）HXF（Ashland公司制）、Klucel（注册商标）MXF（Ashland公司制）、Klucel（注册商标）GXF（Ashland公司制）、NISSO HPC H（日本曹达公司制）和NISSO HPC VH（日本曹达公司制），它们均可作为市售品而获取。

PVA是通过将聚合乙酸乙烯酯单体而得聚乙酸乙烯酯进行皂化而得到的下述通式所示的高分子化合物。

[化学式3]

（式中，m、n表示正整数。）

作为本发明控释制剂中使用的PVA，可列举出例如Gohsenol（注册商标）EG-48P（日本合成化学工业公司制）和PARTECK SRP80（默克公司制），它们均可作为市售品而获取。

作为藻酸碱金属盐，可列举出例如藻酸钠和藻酸钾。

本发明控释制剂中的水溶性高分子的含量没有特别限定，其上限例如为控释制剂总重量的70重量%、40重量%、30重量%、25重量%或15重量%，其下限例如为控释制剂总重量的5重量%、15重量%、25重量%、30重量%或40重量%，它们的上限与下限可以适当组合使用。具体而言，适合为控释制剂总重量的5重量%以上，优选在5重量%~70重量%的范围内。

（C）功能性淀粉

作为本说明书中的“功能性淀粉”的一例，可列举出例如通过与水接触而增加粘性的淀粉类，可特别列举出α-化淀粉。作为具体例，可列举出7重量%水悬浮液在25℃下的粘度在100mPa・s~1500mPa・s的范围内、优选在300mPa・s~1000mPa・s的范围内的淀粉类。尤其是，7重量%水悬浮液在25℃下的粘度在100mPa・s~1500mPa・s的范围内、优选在300mPa・s~1000mPa・s的范围内的α-化淀粉。

关于7重量%水悬浮液的粘度，可以将淀粉类在水中充分搅拌而使其分散后，在25℃下静置约24小时后作为试样，使用旋转式粘度计（RHEOMETERR/S plus、Brookfield制）进行测定。测定在测定温度为25℃、转速为10rpm的条件下进行，测量自开始测定起300秒后的粘度。

此外，作为本说明书中的“功能性淀粉”的其它例，可列举出形成在水中不发生崩解的凝胶的淀粉类。其中，优选为在将淀粉类进行压缩成形时，能够形成在使用基于第十七版修订日本药典的辅助盘的崩解试验中即使1小时后也不崩解的成形物的淀粉类。更优选为在将淀粉类与糖类以1比1的重量比混合而得的物质进行压缩成形时，能够形成在使用基于第十七版修订日本药典的辅助盘的崩解试验中即使1小时后也不崩解的成形物的淀粉类。

此处，“压缩成形”是指：例如使用AUTOGRAPH（AG-50kNXD、岛津制作所制），将淀粉类190mg或者淀粉类与糖类的混合物190mg以1000kgf进行压缩而成形为直径8mmφ的圆柱状。

作为“糖类”，可列举出例如D-甘露醇或乳糖水合物。

进而，作为本说明书中的“功能性淀粉”的其它例，可列举出与水接触而溶解于水或保水量达到700%~1400%的淀粉类。其中，优选保水量为900%~1300%的淀粉类。

“保水量”可如下求出：将淀粉类的干燥粉末[W₀（g）]分散至纯水中，振荡24小时后进行离心分离（3000G、10分钟），然后立即舍弃分离出的上层，测量残留至下层的保持有水的淀粉类（淀粉类+淀粉类所保持的纯水量）[W（g）]的重量，并通过下式来求出。

保水量（%）＝100×[W-W₀]/W₀

需要说明的是，在离心分离后纯水和粉末成分未分离的情况下，视作溶解。

作为本发明控释制剂中使用的“功能性淀粉”，可列举出例如α-化淀粉（参照药品添加物标准2018、Japanese Pharmaceutical Excipients），具体而言，可列举出SWELSTAR（注册商标）MX-1（旭化成公司制）、SWELSTAR（注册商标）WB-1（旭化成公司制）、日食Alstar（注册商标）E（日本食品化工公司制）、Tapioca alpha NTP（三和淀粉工业公司制）、Tapiocaalpha TP-2（三和淀粉工业公司制）、Corn alpha Y（三和淀粉工业公司制）和Amycol（注册商标）C（日淀化学公司制），它们均可作为市售品而获取。

本发明控释制剂中的功能性淀粉的含量没有特别限定，例如，适合为控释制剂总重量的15重量%以上，优选在15重量%~70重量%的范围内，更优选在15重量%~60重量%的范围内，更进一步优选在15重量%~45重量%的范围内，进一步特别优选在15重量%~25重量%的范围内。

需要说明的是，本发明控释制剂中所含的水溶性高分子与功能性淀粉的合计含量没有特别限定，适合为控释制剂总重量的25重量%以上，优选在25重量%~85重量%的范围内。

（D）碱物质

作为本发明控释制剂中使用的“碱物质”，可列举出例如使碱物质溶解于水而制成0.1重量%水溶液时的pH达到10以上的物质。其中，优选为制成0.1重量%水溶液时的pH达到10~13的范围内的物质，更优选达到10~12.5的范围内的物质。

作为本发明控释制剂中使用的“碱物质”，可列举出例如干燥碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁和葡甲胺。其中，优选为干燥碳酸钠。

本发明控释制剂中使用的“碱物质”能够使例如本发明控释制剂的pH调节为10以上。其中，优选将该制剂的pH调节为10~13的范围内，更优选调节为10~12的范围内。

此处，“制剂的pH”是指：将本发明控释制剂制成粉末，使其分散至3mL甲醇与7mL纯水的混合液中，进行离心后测定上清的pH时的值。pH测定可以使用例如pH METERHM-30R（东亚ディーケーケー公司制）。需要说明的是，制剂的总重量为100mg以下时，量取粉末100mg进行测定。

本发明控释制剂中的碱物质的含量没有特别限定，例如，适合在控释制剂总重量的1重量%~15重量%的范围内，优选在1重量%~10重量%的范围内，更优选在3重量%~10重量%的范围内。

（E）其它添加剂

本发明控释制剂中，除了上述成分之外，可以在不损害本发明效果的范围内配合药学上可接受的添加剂。可根据需要配合适量的例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、矫味剂或香料之类的添加剂。这些添加剂可以单独使用，也可以组合2种以上。

本发明控释制剂的添加剂的含量没有特别限定，例如，适合在控释制剂总重量的15重量%~75重量%的范围内。

作为本发明控释制剂中使用的赋形剂，可列举出例如乳糖水合物、D-甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素、精制白糖、赤藓醇和异麦芽酮糖醇。这些赋形剂可以单独使用，也可以组合2种以上。其中，优选为D-甘露醇。

作为本发明控释制剂中使用的D-甘露醇，可列举出例如Mannit C（三菱商事フードテック公司制）、Mannit P（三菱商事フードテック公司制）、Mannit S（三菱商事フードテック公司制）、ペアリトール25C（ROQUETTE公司制）、PEARLITOL（注册商标）50C（ROQUETTE公司制）、PEARLITOL（注册商标）160C（ROQUETTE公司制）、ノンパレル（注册商标）108（100）（フロイント产业公司）、ノンパレル（注册商标）108（200）（フロイント产业公司制），可作为市售品而获取。其中，优选为Mannit P、Mannit S、PEARLITOL（注册商标）50C、PEARLITOL（注册商标）160C。

作为在本发明控释制剂中用于赋形剂的玉米淀粉，可列举出例如日食玉米淀粉W（日本食品化工公司制），可作为市售品而获取。

作为在本发明控释制剂中用于赋形剂的结晶纤维素，可列举出例如Ceolus（注册商标）PH-101（旭化成公司制）、Ceolus（注册商标）UF-711（旭化成公司制）和Ceolus（注册商标）KG-1000（旭化成公司制），可作为市售品而获取。

作为本发明控释制剂中使用的粘合剂，可列举出例如明胶、普鲁兰多糖、HPC、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、阿拉伯树胶、葡聚糖、PVA和HPMC。

作为在本发明控释制剂中用于粘合剂的HPC，可列举出例如NISSO HPC-L（日本曹达公司制）、NISSO HPC-SL（日本曹达公司制）和NISSO HPC-SSL（日本曹达公司制），可作为市售品而获取。

作为在本发明控释制剂中用于粘合剂的HPMC，可列举出例如TC-5R（信越化学工业公司制），可作为市售品而获取。

作为在本发明控释制剂中用于粘合剂的PVA，可列举出例如Gohsenol（注册商标）EG-05P（日本合成化学工业公司制），可作为市售品而获取。

作为本发明控释制剂中使用的崩解剂，可列举出例如羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、交聚维酮、阳离子交换树脂、部分α-化淀粉和低取代度羟基丙基纤维素。

作为本发明控释制剂中使用的流动剂，可列举出例如轻质无水硅酸、含水二氧化硅、合成硅酸铝和偏硅酸铝酸镁。

作为本发明控释制剂中使用的润滑剂，可列举出例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酯钠、滑石、蜡类、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚乙二醇和轻质无水硅酸，其中，优选为硬脂酸镁和富马酸硬脂酯钠。

作为本发明控释制剂中使用的增塑剂，可列举出例如柠檬酸三乙酯、丙二醇和聚乙二醇。

作为本发明控释制剂中使用的着色剂，可列举出例如氧化钛、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、食用黄色4号和食用黄色4号铝色淀。

作为本发明控释制剂中使用的矫味剂，可列举出例如果糖、木糖醇、葡萄糖和DL-苹果酸。

作为本发明控释制剂中使用的香料，可列举出例如l-薄荷脑和薄荷。

（F）本发明控释制剂的形状

本发明控释制剂的平面形状没有特别限定，例如，除了圆形之外，可以为椭圆形、环形等。

本发明控释制剂的片厚没有特别限定，例如，适合在1mm~10mm的范围内，优选在2mm~9mm的范围内。

本发明控释制剂的大小没有特别限定，例如，短径（圆形片剂的情况下是直径）适合在1mm~20mm的范围内，例如，优选在2mm~14mm的范围内。

本发明控释制剂的重量没有特别限定，适合在5mg~500mg的范围内，优选在10mg~300mg的范围内。

（G）释放性的确认试验

作为本发明的一个方式，将在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，制剂中的化合物A的约50%（40~60%）溶出的时间记作t，且将此时的溶出率记作R的情况下，针对例如下述必要条件（x）~必要条件（z）的条件，至少满足必要条件（x）和必要条件（y），优选满足必要条件（x）~必要条件（z）的控释制剂。

必要条件（z）在液量为500mL的pH1.2的试验液、桨叶转速为200rpm的溶出试验条件下，时间t时观察不到制剂的崩解。

在上述必要条件（x）~必要条件（z）的条件下，时间t可列举出例如2小时~24小时的范围内，优选为2小时~12小时。

此处提及的“溶出试验”基于第17版修订日本药典溶出试验桨法。在该溶出试验中使用浮子，在没有特别指定的情况下，在液温37度下实施试验。

“pH6.8的试验液”是第17版修订日本药典所述的溶出试验第二液，“pH5.0的试验液”是稀释的McIlvain缓冲液（使用0.05mol/L的磷酸氢二钠水溶液和0.025mol/L的柠檬酸水溶液，将pH调整至5.0）（参照“医疗用药品品质相关的再评价的预试验（药物审第599号）”），“pH1.2的试验液”是第17版修订日本药典所述的溶出试验第一液。

此外，溶出试验（必要条件（Z））中的“制剂的崩解”是指：观察崩解的情况，制剂未维持其形状（溶解、消失、分离或成为明显观察不到形状的软体物质）时，视作发生崩解。

（H）本发明控释制剂的制造方法

本发明控释制剂可使用上述的各种添加剂，并通过制剂技术领域中惯用的方法进行制造。

本发明控释制剂可通过例如将作为有效成分的化合物A与各种添加剂进行混合并直接压缩成形，或者将作为有效成分的化合物A与各种添加剂制成颗粒，直接或者与其它添加剂混合后制成压缩成形物，由此制造。

作为前述压缩成形的方法，没有特别限定，可以适当选择公知的装置，可列举出例如使用压缩试验装置、油压机、压片机等装置的方法等。作为压缩试验装置，可列举出例如万能试验机（AUTOGRAPH、株式会社岛津制作所制）。作为压片机，可列举出例如旋转式压片机（クーリーンプレスコレクト12、菊水制作所制）。

作为压缩成形时的压力，适当选择与期望的装置和压缩成形物相符的条件即可。

此外，可以通过将上述压缩成形物填充至胶囊来制造胶囊剂。作为胶囊，可以使用公知的胶囊，可列举出例如明胶胶囊、HPMC胶囊。胶囊的大小只要是能够填充本发明控释制剂的大小，就没有特别限定，可以以市售品的形式获取00号~5号的胶囊。

本发明控释制剂可根据需要通过制剂技术领域中惯用的方法进行包衣。此外，也可以标注用于识别性的标记、文字、以及分割用的割线。

此处，作为包衣基剂，可列举出例如糖衣基剂和水溶性薄膜包衣基剂。

作为糖衣基剂，可以使用蔗糖，进而，可以并用例如选自滑石、沉降碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖和巴西棕榈蜡中的1种或2种以上。

作为水溶性薄膜包衣基剂，可列举出例如（i）羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素等纤维素系高分子；（ii）聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E〔オイドラギット（注册商标）E〕、聚乙烯基吡咯烷酮等合成高分子；以及（iii）普鲁兰多糖等多糖类。

上述包衣基剂可以将2种以上以适当的比例混合使用。此外，在包衣时，可以使用包衣添加剂。

作为该包衣添加剂，可列举出例如（i）氧化钛、滑石、三氧化二铁等遮光剂和/或着色剂；以及（ii）聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨醇酯类等增塑剂。

通过上述方法制造的本发明控释制剂可以具有例如满足前述必要条件（z）的强度。

（I）药物用途

化合物A具有优异的PGI₂受体激动作用，显示出血小板聚集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌肉扩张作用、脂质沉淀抑制作用、白细胞活化抑制作用等各种药效（例如参照专利文献7-12）。

具体而言，本发明控释制剂作为与短暂性脑缺血发作（TIA）、糖尿病性神经病变（例如参照非专利文献2）、糖尿病性坏疽（例如参照非专利文献2）、末梢循环病变[例如慢性动脉闭塞症（例如参照非专利文献3）、间歇性跛行（例如参照非专利文献4）、末梢动脉栓塞症、振动病、雷诺氏病]（例如参照非专利文献5、非专利文献6）、胶原病[例如全身性红斑狼疮、硬皮病（例如参照专利文献13、非专利文献7）、混合性结缔组织病、血管炎综合征]、经皮冠状动脉成形术（PTCA）后的再栓塞・再狭窄、动脉硬化、血栓症（例如急性期脑血栓症、肺栓塞症）（例如参照非专利文献6、非专利文献8）、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病[例如脑梗塞、心肌梗死（例如参照非专利文献9）]、心绞痛（例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛）（例如参照非专利文献10）、肾小球肾炎（例如参照非专利文献11）、糖尿病性肾病（例如参照非专利文献2）、慢性肾衰竭（例如参照专利文献14）、过敏性反应、支气管哮喘（例如参照非专利文献12）、溃疡、褥疮（bedsores）、斑块切除术和支架植入等冠动脉介入后的再狭窄、由透析导致的血小板减少、涉及脏器或组织纤维化的疾病[例如肾脏疾病{例如肾小管间质性肾炎（例如参照专利文献15）}、呼吸器官疾病{例如间质性肺炎（肺纤维症）（例如参照专利文献15）、慢性阻塞性肺病（例如参照非专利文献13）}、消化器官疾病（例如肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰腺炎、胃硬癌）、心血管疾病（例如心肌纤维症）、骨・关节疾病（例如骨髄纤维症、类风湿性关节炎）、皮肤疾病（例如手术后的瘢痕、烫伤性瘢痕、瘢痕瘤、增生性瘢痕）、产科疾病（例如子宫肌瘤）、泌尿器官疾病（例如前列腺增生）、其它疾病（例如阿尔茨海默病、硬化症腹膜炎、I型糖尿病、手术后的脏器粘连）]、勃起障碍（例如糖尿病性勃起障碍、心源性勃起障碍、精神病性勃起障碍、由慢性肾衰竭导致的勃起障碍、用于摘除前列腺的骨盆内手术后的勃起障碍、与年龄增长或动脉硬化相伴的血管性勃起障碍）、炎症性肠病（例如溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、肠结核、缺血性大肠炎、与白塞氏病相伴的肠溃疡）（例如参照专利文献16）、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病（例如视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、缺血性视神经病变）、突发性听力衰退、无血管性骨坏死、与给予非甾体性抗炎症剂（NSAIDs）（例如环氟拉嗪、美洛昔康、奥沙普秦、萘丁美酮、消炎痛、布洛芬、酮丙酸、萘普生、塞来昔布）相伴的肠道损伤（只要是例如在十二指肠、小肠、大肠中发病的损伤，就没有特别限定，例如十二指肠、小肠、大肠中生成的糜烂等粘膜损伤、溃疡）、椎管狭窄（例如颈椎管狭窄、胸椎管狭窄、腰椎管狭窄、大范围椎管狭窄、骶骨狭窄症）相伴的症状（例如麻痹、感觉迟钝、疼痛、麻木、行走能力降低）（参照专利文献17）的预防剂或治疗剂是有用的。

此外，本发明控释制剂作为基因治疗或自体骨髄干细胞移植等血管新生疗法的促进剂、末梢血管再建术或血管新生疗法中的血管形成促进剂也是有用的。

本发明控释制剂特别是作为与糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环病变、慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、硬皮病、血栓症、肺动脉高压、心肌梗死、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、慢性肾衰竭、支气管哮喘、间质性肺炎、肺纤维症、慢性阻塞性肺病、肾小管间质性肾炎、炎症性肠病或椎管狭窄相伴的症状的预防剂或治疗剂是有用的。

（J）其它药物成分

本发明控释制剂中，除了上述成分之外，只要不损害本发明的效果，就可以配合药物有效成分，可以配合例如上述疾病的治疗药或预防药或研究性新药。

（K）用法・用量

本发明的控释剂中，只要不阻碍本发明的效果，则给药量可考虑例如症状、给药对象的年龄、性别等而根据各种情况来适当决定，通常在经口给药的情况下，例如，成人每1日以化合物A计为0.05mg~5.0mg，可以将其给药1次或者分2~4次进行给药，优选为1天1次的给药。

本发明控释制剂，只要不损害本发明的效果，则可以与其它上述疾病的治疗药或预防药或研究性新药并用。

（L）本控释制剂的使用

作为本发明的一个方案，可列举出本控释制剂在上述疾病的治疗或预防中的用途、本控释制剂在制造用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途、包括将有效量的本控释制剂给药至需要其的患者的上述疾病的治疗或预防方法等。针对本控释制剂的用途，可以应用上述本控释制剂的记载。

（M）控释组合物、控释配方

本发明控释制剂可以与控释组合物或控释配方的术语进行替换，本发明控释制剂所述的记载也可以应用于控释组合物或控释配方。

实施例

以下，示出实施例和比较例，进一步详细说明本发明，但本发明的范围不限定于这些实施例的范围。

（1）化合物A

实施例和比较例中使用的化合物A是前述化合物A的I型晶体。

（2）水溶性高分子

将水溶性高分子的浓度和粘度（mPa・s）示于下述表1。

需要说明的是，水溶性高分子水溶液的粘度（mPa・s）按照下述方法进行测定。

<测定方法>

使水溶性高分子溶解于水，在25℃下静置约24小时后作为试样，使用旋转式粘度计（RHEOMETERR/S plus、Brookfield公司制）进行测定。测定在测定温度为25℃、转速为10rpm的条件下进行，测定自开始测定起300秒后的粘度。

水溶性高分子水溶液的粘度根据所用的水溶性高分子而大不相同。在水溶性高分子的浓度为水溶性高分子水溶液的总重量的10重量%以下的水溶液且水溶性高分子水溶液的粘度达到1000mPa・s以上的情况下，考虑溶液制备的操作性，以达到1000~2000mPa・s的方式调节浓度。

（3）功能性淀粉

将淀粉类的7重量%悬浮液粘度（mPa・s）和保水量（%）示于下述表2。

需要说明的是，7重量%悬浮液粘度（mPa・s）和保水量（%）按照下述方法进行测定。

<淀粉类的7重量%悬浮液粘度（mPa・s）的测定方法>

使淀粉类分散至水中，制备7重量%水悬浮液，充分搅拌该悬浮液，在25℃下静置约24小时后作为试样。在测定前缓慢搅拌试样，使用旋转式粘度计（RHEOMETERR/S plus、Brookfield公司制）测定粘度。

需要说明的是，测定在测定温度为25℃、转速为10rpm的条件下进行，将自开始测定起300秒后的值作为淀粉类的粘度。

<淀粉类的保水量（%）的测定方法>

将在约80℃下干燥5小时后的粉末的淀粉类[W₀（g）]（约1g）分散至纯水中，振荡24小时后进行离心分离（3000G、10分钟）后，立即舍弃所分离的上层，测量残留于下层的保持有水的淀粉类（淀粉类＋淀粉类所保持的纯水量）[W（g）]的重量，通过下式来求出。

保水量（%）＝100×[W-W ₀]/W ₀

需要说明的是，舍去十位，并用百位的单位来表示，在离心分离后纯水与粉末成分未分离的情况视作溶解。

将经压缩成形的淀粉类和经压缩成形的淀粉类与糖类的混合物在1小时后的崩解性的研究结果示于下述表3。

需要说明的是，经压缩成形的淀粉类和经压缩成形的淀粉类与糖类的混合物在1小时后的崩解性按照下述方法进行测定。

<测定方法>

将190mg的淀粉类以及淀粉类与糖类以1比1的重量比混合而得的物质190mg用1000kgf进行压缩，得到直径8mmφ（镜面、12R）的圆柱状压缩成形物。按照第十七版修订日本药典崩解试验法（试验液：水），使用辅助盘对这些压缩成形物实施崩解试验，确认试验开始1小时的崩解性。

需要说明的是，糖类使用了D-甘露醇（Mannit P（三菱商事フードテック公司制））或乳糖水合物（Pharmatose（注册商标） 200M（DFE Pharma））。

（4）碱物质

将碱物质的pH示于下述表4。

需要说明的是，碱物质的pH按照下述方法进行测定。

<测定方法>

针对使碱物质以达到0.1重量%的方式溶解（或分散）于水而得的溶液（或分散液）的pH，使用pH METERHM-30R（东亚ディーケーケー公司制）进行测定，将由此得到的值设为碱物质的pH。

试验例1

制造表5所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

下述表5示出每1片片剂的配方。分别按照配方称量添加剂，使用乳钵进行混合，将混合粉末用AUTOGRAPH（AG-50kNXD、岛津制作所制）以1000kgf进行压缩，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表5所述的片剂，按照第17版修订日本药典溶出试验桨法进行评价。需要说明的是，试验使用了浮子。

针对各片剂，将在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，片剂中的化合物A的约50%（40~60%）溶出的时间定义为（试验时间t），并将此时的溶出率定义为R，进行下述评价。

针对必要条件（x）

在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为200rpm的溶出试验条件下，试验时间t时的溶出率R_（x）在R±15%的范围内的情况判定为“适合”，在R±15%的范围外的情况判定为“不适合”。

针对必要条件（y）

在液量为900mL的pH5.0的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，试验时间t时的溶出率R_（y）在R±15%的范围内的情况判定为“适合”，在R±15%的范围外的情况判定为“不适合”。

针对必要条件（z）

在液量为500mL的pH1.2的试验液、桨叶转速为200rpm的溶出试验条件下，试验时间t时片剂不发生崩解的情况判定为“适合”，片剂发生崩解的情况判定为“不适合”。

必要条件（x）~必要条件（z）均判定为“适合”时，将综合评价记作“适合”，除此之外的情况记作“不适合”。

<结果>

将比较例1-1、比较例1-2、比较例1-3和比较例1-4的评价结果示于表6。

如表6所述那样，分别以单体的形式使用作为缓释性基剂而通用的HPMC、HPC、α-化淀粉、聚维酮/乙酸乙烯酯树脂而得的片剂无法满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

试验例2

制造表7所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表7示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用与试验例1所述的方法相同的方法，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表7所述的片剂，利用与试验例1相同的方法进行评价，此外，按照下述方法测定这些制剂的pH。

<制剂的pH的测定方法>

将1制剂制成粉末，使其分散至3mL甲醇与7mL纯水的混合液中，在离心后，测定上清的pH。pH测定使用了pH METERHM-30R（东亚ディーケーケー公司制）。

<结果>

将比较例2-1、比较例2-2、实施例2-1和实施例2-2的评价结果示于表8。此外，将比较例2-1的溶出曲线示于图4，将比较例2-2的溶出曲线示于图5，将实施例2-1的溶出曲线示于图6，将实施例2-2的溶出曲线示于图7。

如表8所述那样，包含水溶性高分子（HPMC或PVA）和功能性淀粉但不含碱物质的片剂无法满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

另一方面，包含水溶性高分子（HPMC或PVA）、功能性淀粉和碱物质的片剂能够满足上述必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

试验例3

制造表9所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表9示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用与试验例1所述的方法相同的方法，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表9所述的片剂，利用与试验例2相同的方法进行评价。

<结果>

将比较例3-1和实施例3-1的评价结果示于表10。

如表10所述那样，在包含水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质的片剂之中，功能性淀粉的添加量为5重量%的比较例3-1无法满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部，但功能性淀粉的添加量为15重量%的实施例3-1能够满足必要条件（x）~（z）中的全部。

试验例4

制造表11所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表11示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用与试验例1所述的方法相同的方法，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表11所述的片剂，利用与试验例1相同的方法进行评价。

<结果>

将比较例4-1、比较例4-2、比较例4-3和比较例4-4的评价结果示于表12。

如表12所述那样，包含功能性淀粉和碱物质但不含水溶性高分子的比较例4-1、包含水溶性高分子和碱物质但不含功能性淀粉的比较例4-2、比较例4-3和比较例4-4无法满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

试验例5

制造表13所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表13示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用与试验例1所述的方法相同的方法，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表13所述的片剂，利用与试验例2相同的方法进行评价。

<结果>

将比较例5-1、比较例5-2和实施例5-1的评价结果示于表14。

如表14所述那样，包含水溶性高分子、不符合功能性淀粉的α-化淀粉和碱物质的比较例5-1在2小时后的溶出率达到70%以上，无法显示缓释性。

此外，包含功能性淀粉和碱物质但不含水溶性高分子的比较例5-2无法满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部，但向其中添加有水溶性高分子的实施例5-1能够满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

试验例6

制造表15所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表15示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用与试验例1所述的方法相同的方法，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表15所述的片剂，利用与试验例2相同的方法进行评价。

<结果>

将比较例6-1、比较例6-2、实施例6-1和实施例6-2的评价结果示于表16。

如表16所述那样，包含水溶性高分子和功能性淀粉但不含碱物质的比较例6-1无法满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部，但在其中包含碱物质的实施例6-1能够满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

此外，包含水溶性高分子、功能性淀粉之外的缓释性基剂（聚维酮/乙酸乙烯酯树脂）和碱物质的比较例6-2无法满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部，但包含水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质的实施例6-2能够满足必要条件（x）~（z）中的全部。

试验例7

制造表17和表18所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表17和表18示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用与试验例1所述的方法相同的方法，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表17和表18所述的片剂，利用与试验例2相同的方法进行评价。

<结果>

将比较例7-1和比较例7-2的评价结果示于表19，并将实施例7-1、实施例7-2和实施例7-3的评价结果示于表20。

如表19和表20所述那样，包含功能性淀粉和碱物质但不含水溶性高分子的比较例7-1无法满足必要条件（y）和必要条件（z），但包含水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质的实施例7-1（水溶性高分子的添加量：5重量%）和实施例7-2（水溶性高分子的添加量：10重量%）能够满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

此外，包含水溶性高分子和功能性淀粉但不含碱物质的比较例7-2无法满足必要条件（y），但包含水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质的实施例7-3能够满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

试验例8

制造表21和表22所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表21和表22示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用与试验例1所述的方法相同的方法，得到片径8mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表21和表22所述的片剂，利用与试验例2相同的方法进行评价。

<结果>

将比较例8-1、比较例8-2、实施例8-1和实施例8-2的评价结果示于表23，且将实施例8-3、实施例8-4、实施例8-5和实施例8-6的评价结果示于表24。

如表23和表24所述那样，作为碱物质而包含磷酸氢二钠或碳酸钙的片剂的pH小于10.0，无法满足必要条件（y）（参照表23的比较例8-1和8-2的评价结果），作为碱物质而包含氢氧化钙、氢氧化镁或干燥碳酸钠的片剂的pH达到10.0以上，能够满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部（参照表23的实施例8-1和实施例8-2的评价结果、以及表24的实施例8-3~实施例8-6的评价结果）。

试验例9

制造表25所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<薄膜包衣片的制备>

实施例9-1

表25示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用乳钵将化合物A、乳糖水合物、结晶纤维素、HPMC、α-化淀粉、干燥碳酸钠和硬脂酸镁进行混合，使用AUTOGRAPH（AG-50kNXD、岛津制作所制）以1000kgf将混合粉末进行压缩，得到片径8mmφ的片剂。将所得片剂投入至片剂包衣机（DRC-200、パウレック公司制）中，将包衣液（将乳糖水合物・HPMC・氧化钛・聚乙二醇混合物分散至水中，制成固体成分浓度为20重量%的液体）进行喷雾，得到薄膜包衣片。需要说明的是，以片剂包衣机中的投料量达到适当量的方式，适当使用模拟片。

实施例9-2

表26示出每1片片剂的配方。分别按照配方，使用乳钵将化合物A、结晶纤维素、HPMC（Metolose（注册商标）90SH-100000SR）、α-化淀粉、干燥碳酸钠和硬脂酸镁进行混合，使用AUTOGRAPH（AG-50kNXD、岛津制作所制）以800kgf将混合粉末进行压缩，得到片径6.5mmφ的片剂。将所得片剂投入至片剂包衣机（DRC-200、パウレック公司制）中，将包衣液（将HPMC（TC-5R（注册商标））、丙二醇、氧化钛分散至水中，制成固体成分浓度为10重量%的液体）进行喷雾，得到薄膜包衣片。需要说明的是，以片剂包衣机中的投料量达到适当量的方式，适当使用模拟片。

<评价方法>

针对表25和表26所述的片剂，利用与试验例2相同的方法进行评价。

<结果>

将实施例9-1和实施例9-2的评价结果示于表27。

包含水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质的薄膜包衣片能够满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

试验例10

制造表28所述的片剂，对这些片剂进行评价。

<片剂的制备>

表28示出每1片片剂的配方。分别按照配方来称量添加剂，使用乳钵进行混合，利用AUTOGRAPH（AG-50kNXD、岛津制作所制）将混合粉末进行压缩。实施例10-1、实施例10-2和实施例10-4以1000kgf进行压缩，得到片径8mmφ的片剂。实施例10-3以1200kgf进行压缩，得到片径9.5mmφ的片剂。

<评价方法>

针对表28所述的片剂，利用与试验例2相同的方法进行评价。

<结果>

将实施例10-1、实施例10-2、实施例10-3和实施例10-4的评价结果示于表29。

在包含水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质的所有实施例中，能够满足必要条件（x）~必要条件（z）中的全部。

产业上的可利用性

根据上述试验例的结果可明确：在含有化合物A作为有效成分的控释制剂中，通过配合水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，能够减轻试验液性（pH）和搅拌强度（桨叶转速）对制剂造成的影响。

因此，本发明控释制剂作为需要将有效成分的释放长时间保持为恒定速度的缓释性制剂是有用的。

Claims

1.控释制剂，其特征在于，其含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺、水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，且制剂的pH为10以上。

2.根据权利要求1所述的控释制剂，其中，水溶性高分子的10重量%以下的水溶液在25℃下的粘度为1000mPa・s以上。

3.根据权利要求1或2所述的控释制剂，其中，水溶性高分子为选自羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素和聚乙烯醇中的至少一种。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的水溶性高分子的量相对于制剂的总重量在5重量%~70重量%的范围内。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的控释制剂，其中，功能性淀粉为（a）或（b）的情况：

（b）将淀粉类进行压缩成形时，能够形成在使用基于第十七版修订日本药典的辅助盘的崩解试验中即使1小时后也不崩解的成形物的淀粉类。

6.根据权利要求1~5中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的功能性淀粉的量相对于制剂的总重量在15重量%~70重量%的范围内。

7.根据权利要求1~6中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的水溶性高分子与功能性淀粉的合计量相对于制剂的总重量在25重量%~85重量%的范围内。

8.根据权利要求1~7中任一项所述的控释制剂，其中，碱物质的0.1重量%水溶液的pH为10以上。

9.根据权利要求1~8中任一项所述的控释制剂，其中，制剂中所含的碱物质的量相对于制剂的总重量在1重量%~15重量%的范围内。

10.根据权利要求1~9中任一项所述的控释制剂，其特征在于，将在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，制剂中的2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺的40~60%溶出的时间记作t，并将此时的溶出率记作R的情况下，满足下述必要条件（x）~（z）中的全部：

11.根据权利要求1~10中任一项所述的控释制剂，其为缓释性制剂。

12.根据权利要求1~11中任一项所述的控释制剂，其为片剂或胶囊剂。

13.根据权利要求1~12中任一项所述的控释制剂，其用于治疗与糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环病变、慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、硬皮病、血栓症、肺动脉高压、心肌梗死、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、慢性肾衰竭、支气管哮喘、间质性肺炎、肺纤维症、慢性阻塞性肺病、肾小管间质性肾炎、炎症性肠病或椎管狭窄相伴的症状。

14.含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺作为有效成分的控释制剂，其特征在于，将在液量为900mL的pH6.8的试验液、桨叶转速为50rpm的溶出试验条件下，制剂中的2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺的40~60%溶出的时间记作t，并将此时的溶出率记作R的情况下，满足下述必要条件（x）~（z）中的全部：

15.控释组合物在制造药物中的用途，所述控释组合物含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺、水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，并且控释组合物的pH为10以上。

16.疾病的治疗或预防方法，其包括将治疗有效量的控释组合物给药至需要其的患者，所述控释组合物的特征在于，

含有2-{4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁基氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺、水溶性高分子、功能性淀粉和碱物质，且组合物的pH为10以上。