PT2010536E - Imidazo[1,2-b]piridazinas, seus processos de preparação e seu uso como ligantes de receptores gaba - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
IMIDAZO[1,2—B]PIRIDAZINAS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E SEU USO COMO LIGANTES DE RECEPTORES GABA
Esta invenção é dirigida a agentes com afinidade para receptores GABAA, especificamente compostos imidazo[1,2-b] piridazina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O receptor GABAa (ácidoA y-aminobutirico) é uma proteína pentamérica que constitui um canal iónico de membrana. 0 receptor GABAa é implicado na regulação da sedação, ansiedade, tónus muscular, actividade epileptogénica e funções de memória. Essas acções são definidas por subunidades do receptor GABAa, particularmente subunidades al e a2 . A sedação é modulada pela subunidade al. Zolpidem é caracterizada por uma elevada afinidade com os receptores al e sua acção sedativa e hipnótica é mediada por esses receptores in vivo. Da mesma forma, a acção hipnótica do zaleplon é também mediada pelos receptores al. A acção ansiolítica do diazepam é mediada pelo aumento da transmissão GABAérgica numa população de neurónios que expressam os receptores a2. Isso indica que os receptores oí2 são alvos altamente específicos para o tratamento da ansiedade. 1 0 relaxamento muscular no diazepam é mediada principalmente por receptores oí2, uma vez que estes receptores apresentam uma expressão altamente específica na medula espinhal. 0 efeito anticonvulsivante de diazepam é parcialmente devido aos receptores oíi . Em diazepam, um composto que prejudica a memória, e a amnésia anterógrada é mediado por receptores oíi. 0 receptor GABAa e as suas subunidades al e a2 têm sido amplamente revistas por H. et al Mõhler. (J. Pharmacol. Exp. There., 300, 2-8, 2002); Mõhler H. et al. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph et al. (Nature, 401, 796-800, 1999) e DJ Nutt et al. (J. Psychiatry Br., 179, 390-396, 2001).
Diazepam e outros benzodiazepínicos clássicos são amplamente usados como agentes ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares.
Os seus efeitos colaterais incluem a amnésia anterógrada, diminuição da actividade motora e potencialização dos efeitos do etanol.
Nesse contexto, os compostos da presente invenção são os ligantes de receptor GABAa αΐ-e a2 para a sua aplicabilidade clínica em transtornos do sono, de preferência, insónia, ansiedade e epilepsia. A insónia é uma doença altamente prevalente. A sua cronicidade afecta 10% da população e 30% quando a insónia transitória é também computorizada. A insónia descreve a dificuldade em conseguir dormir ou permanecer adormecido, e 2 está associado aos efeitos ao dia de ressaca, tais como cansaço, falta de energia, baixa concentração e irritabilidade. 0 impacto social e de saúde desta queixa é importante e resulta em evidentes repercussões socioeconómicas. A terapia farmacológica no tratamento da insónia inclui em primeiro lugar os barbitúricos e hidrato de cloral, mas estes medicamentos provocam inúmeros efeitos adversos conhecidos, por exemplo, toxicidade de overdose, indução metabólica, e aumento de dependência e tolerância. Além disso, afectam a arquitectura do sono, diminuindo, sobretudo, a duração e o número de estágios de sono REM. Mais tarde, o uso de benzodiazepinicos significou um importante avanço terapêutico devido à sua menor toxicidade, mas mostrou ainda sérios problemas de dependência, relaxamento muscular, amnésia e insónia rebote após a interrupção da medicação. A última abordagem terapêutica conhecida foi a introdução de hipnóticos não benzodiazepinicos, como pirrolo [3,4-b] pirazinas (zopiclone), imidazo[1,2-a]piridinas (zolpidem) e, finalmente, pirazolo [1,5-a] pirimidinas (zaleplon). Posteriormente, dois novos pirazolo[1,5-a]pirimidinas] , indiplon e ocinaplon, ter entrado em desenvolvimento, este último com um pouco de acção ansiolitica. Todos estes compostos apresentam uma rápida indução do sono e tem menos dias de efeitos de, menor potencial de abuso e menor risco de insónia de rebote do que as benzodiazepinas. 0 mecanismo de acção desses compostos é a activação alostérica do receptor GABAa através da sua ligação ao sitio de ligação benzodiazepinico (C.F.P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Embora os benzodiazepinicos sejam ligantes 3 inespecíficos no receptor GABAa sítio de ligação, o zolpidem e o zaleplon mostram uma maior selectividade para a subunidade al.
Apesar disso, esses medicamentos ainda afectam a arquitectura do sono e pode induzir a dependência em tratamentos de longo prazo.
Alguns N-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il-metilo-alcanolamidas e N-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il-metilo-benzamidas, onde o anel de fenilo do grupo benzamida pode ser opcionalmente substituído, foram divulgados na WO89/01333.
Os compostos da presente invenção são estruturalmente relacionados, mas distintos do composto N,N,6-trimetilo-2-p-tolilimidazol [1,2-a] piridina-3-acetamida, zolpidem, a qual é descrita na U.S 4.382.938, devido às suas propriedades melhoradas, como mostrado na Descrição Detalhada da Invenção, A investigação de novos compostos activos na gestão de insónia responde a uma necessidade de saúde subjacente, porque até recentemente os hipnóticos introduzidos ainda afectam a arquitectura do sono e pode induzir a dependência em tratamentos de longo prazo. É desejável, portanto, concentrar esforços no desenvolvimento de novos agentes hipnóticos com um menor risco de efeitos secundários. 4
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece novas imidazo[1,2-b]piridazinas que são activas contra GABAa e, particularmente versus as subunidades ai- e 0(2. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento e na prevenção de todas as doenças mediadas pelas subunidades cç- e α 2 do receptor GABAa. Exemplos não limitativos dessas doenças são distúrbios do sono, de preferência, insónia, ansiedade e epilepsia. Exemplos não limitativos das indicações pertinentes dos compostos desta invenção são todas aquelas doenças ou condições, tais como insónia ou anestesia, em que a indução do sono, ou indução ou sedação ou uma indução de relaxamento muscular são necessários.
Assim, a presente invenção descreve uma nova classe de compostos representados pela fórmula (I):
x Λ
e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautómeros, e solvatos seus estereoisómeros, em que Ri a R4, e Y são definidos a seguir, que são ligantes de receptor GABAa. É um outro objecto desta invenção fornecer procedimentos sintéticos para a preparação dos compostos de fórmula (I), alguns dos seus intermediários, bem como próprios intermediários. Novos métodos de tratar ou prevenir doenças associadas à modulação dos receptores GABAa, tais como 5 ansiedade, epilepsia e distúrbios do sono, incluindo a insónia, para induzir a hipnose e sedação, anestesia, sono e relaxamento muscular através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de tais compostos encontram-se também no âmbito da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (I):
X
onde
Ri e R2 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado (Ci-C6), alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C2-C6) , hidróxi,-O-alquilo(Ci-C6) , fenoxi,-S-alquilo(Ci-Cê) , feniltio, halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilomino(Ci-C6), dialquilomino(Ci-C6) , pirrolidinil, morfolinila, piperidinila, N-alquilo(Ci-C6) piperazinil, fenilo opcionalmente substituída por 1-5 dos grupos Z e heteroarila opcionalmente substituída por 1-5 dos grupos Z; r3 e R4 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, linear ou ramificado alquilo(Ci-C6), alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , amino,-NH-alquil (Ci~Ce) -N-dialquil (Ci-C6),pirrolidinil, morfolinila, piperidinila-N-alquil(Ci- C6)piperazinil, -N-acila(Ci-C6)piperazinil, fenilo opcional- 6 mente substituída por 1-5 dos grupos Z e heteroarila opcionalmente substituída por 1-5 dos grupos de Z, ou ambos e R3 R4 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, um 6-5 membro do anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1-5 dos grupos de Z, com a ressalva de que R3 e R4 não podem ser simultaneamente hidrogénio, X é seleccionado a partir de CO e S02; Z é seleccionado do grupo consistindo em alquilo linear ou ramificado (C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) ciclo-alquilo (C3-C6) , haloalquilo (C2-C6) , hidroxi O-alquilo (C1-C6) , fenoxi,-S-alquilo(Ci-Cõ), feniltio, halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilomino (Ci-C6) e dialquilomino (Ci-C6) e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos e estereoisómeros do mesmo.
De preferência Ri é seleccionado a partir de metilo, cloro, metoxi, etoxi, feniltio ou grupo 1 pirrolidinil e R2 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído na posição para-metilo, halogéneo, metóxi, nitro ou trifluorometilo.
De preferência, X é CO; R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear(Ci-C6), fenilo opcionalmente substituída por 1-5 de grupos Z, heteroarila opcionalmente substituída por 1-5 de grupos Z, amino, - NH-alquilo (Ci-C6)-N-dialquil (Ci-C6) , um pirrolidinil, 4- morfolinila e 1-piperidinil; e R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear(Ci-C6), fenilo opcionalmente substituída por 1-5 grupos Z e heteroarila opcionalmente substituída por 1-5 grupos de Z; ou ambos R3 R4 e pode formar junto com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, um membro 5-6 do anel 7 heterocíclico opcionalmente substituído por 1-5 grupos de Z e Z são seleccionados do grupo consistindo em metilo e metoxi. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" aqui utilizado abrange qualquer sal formado a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como bromídrico, clorídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fórmico, Os ácidos fumárico, ácido glutâmico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanossulfónico, 1,5-naftalenosulfonico, oxálico, piválico, propiónico, p- toluenesulfonic, succínico, ácido tartárico, etc.
Compostos preferidos da fórmula (I) incluem: 2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dietiloacetamida; 2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; 2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-pirrolidina-l-il-etanonal; N,N-Dietilo-2-(6-pirrolidina-l-il-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)acetamida; N,N-Dietilo-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]- 1- piperidina-1-il-etanona; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-acetamida-dibutilo; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] 1- morfolino-4-il-etanona; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] 1- piperidina-1-il-etanona; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-acetamida-dibutilo; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dipropil-acetamida; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-Cloro-fenil) 6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[-(4-cloro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-acetamida; 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il] N,N-dipropil-acetamida, N,N-Dibutil-2-[-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; N,N-Dietilo-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)acetamida; 9 2-(6-Metóxi-2-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina-3 il) acetamida; 2-(6-Metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N,N-dietiloacetamida; 2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; N,N-Dietilo-2-(6-metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-metilo-2-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina-3 il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il]acetamida; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; 10 N,N-Dibutil-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]acetamida; 2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo [1,2 —b] piridazina-3-il] acetamida; 2- [6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; N,N-Dietilo-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina 3- il) acetamida; 2-(6-Metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3 il)acetamida; 2-(6-Metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; 2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dietiloacetamida; 2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3 il)acetamida; 2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-pirrolidina-l-il-etanona; 2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-morfolino-4-il-etanona; 2- (6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; N,N-Dietilo-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina 3- il-acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; 11 N,N-Dibutil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il) acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-pirrolidina-l-il-etanonal; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; N,N-Dietilo-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il] acetamida; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; N,N-Dietilo-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; 2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida; 2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; N,N-Dietilo-2-[-(4-metóxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il] acetamida; 2-2 [-(4-Metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropilacetamida; N,N-Dibutil-2-[-(4-metóxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; 2-2[-(4-Metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; 12 2-2 [-(4-Metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3 il]-1-morfolino-4-il-etanona; N,N-Dietilo-2[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]acetamida; 2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; 2-[6-Metóxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; 2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; Ácido acético 2-{ [2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-acetilo-propil-amino}-éster etílico; 1- (3,5-Dimetilo-piperidina-l-il)-2-6-metilo-2-p-tolil-imidazo[l,2-b]piridazina-3-il)etanona; N-Ciclopropilmetilodo-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N-propilo-acetamida; 2- (6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-tiazole-2-il-acetamida; N,N-Disopropil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)-acetamida; N-Ciclohexil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina- 3- il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N-fenil acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-NP-tolil-acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1.2-b]piridazina-3-il)-N-piridina-2-il-acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N-piridina-2-ilmetilo-acetamida; 13 Ν-(3,5-Dimetilo-isoxazol-4-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida, N-Ciclopentil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida; N,N-Dialil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2 —b] piridazina-3 il)-acetamida; N-Ciclopropil-2 (6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N-hidroxi-2-il-acetamida; N-(5-Metilo-isoxazol-3-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2 b] piridazina-3-il)acetamida; N-(4-Metoxi-fenil)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)acetamida; N-(3-Metilo-isoxazol-5-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2 b] piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida; [ 2 - (4-Fluoro-fenil)-6-pirrolidina-l-il-imidazo[1,2 — b]piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; [2 -(4-Bromo-feno)-6-metilo-imidezo [1,2-b] piridazina-3-il] hidrazida de ácido acético; [2-(4-Metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b piridazina-3-il] hidrazida de ácido acético; [2 -(4-Cloro-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b piridazina-3-il] hidrazida de ácido acético; [2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; (6-Metilo-2-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-morfolino-4-acetamida-il; 14 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-piperidina-l-il-acetamida, e (6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[ 1,2-b]piridazina-3-il)-ácido acético N',N'-dimetilohidrazida.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), bem como um imidazo[1,2-b]piridazina intermediário da fórmula (II):
onde R é metilo, Ri é um metilo, cloro, metoxi, etoxi, tiofenoxi ou grupo 1-pirrolidinil e R2 é um grupo fenil ou um grupo fenilo substituído na posição para- por metilo, halogéneo, metóxi, nitro ou trifluorometilo.
Os compostos de fórmula geral (I), quando X é CO, podem ser obtidos na sequência da estratégia sintética mostrada no Esquema 1. 15
Esquema 1
A partir de cetoácidos (III), cetoamidas (IV) podem ser obtidas através de condições de acoplamento convencionais. Estes cetoamidas (IV) podem ser bromados na α-posição do grupo carbonilo de reacção com bromo em ácido acético, para render os bromocetoamidas (V) . Por último, a ciclização de aminopiridazinaes (VI) em acetonitrila em refluxo permite as imidazopiridinas (I, X = CO).
Por outro lado, se R3 ou R4 são opcionalmente grupos amino substituídos, então, a molécula obtida não é uma amida, mas uma hidrazida. A rota sintética tem de ser ligeiramente modificada para essa proposta (Esquema 2). 16
Esquema 2
A esterificação de Fischer do mesmo cetoácido (III) é realizada com um álcool ROH para providenciar o éster correspondente (VII). Este éster é brominado em condições similares às do amido (IV) descritos acima, para a produção de bromocetoesteres (VIII). A ciclização com aminopiridazinas (VI) permite a preparação de imidazopiridinas (II) substituído com por um grupo éster. Finalmente, substituição acrílica usando uma hidrazina substituída num solvente de refluxo fornece as hidrazidas correspondentes (I, X = CO, R3 ou R4 são opcionalmente substituídas grupos amino). Solventes adequados para serem utilizados nesta reacção são seleccionados de preferência linear ou ramificada alcanos (Ci-C6), mais preferencialmente metanol, ou suas misturas. 17
Os compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautómeros, e solvatos estereoisómeros podem ser usados para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças associadas à modulação do receptor GABAa num mamífero humano ou não-humano. Mais especificamente, as doenças associadas com a modulação do receptor GABAa incluem as doenças associadas à modulação do receptor a-i-GABAA e/ou modulação do receptor a-2-GABAA. É conhecido pela técnica na arte que as doenças associadas à modulação do receptor GABAa são ("Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABAA receptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine action", Science 2003, vol. 964 p. 91-99; Mõhler H. et al., "GABAA -receptor subtypes: a new pharmacology", Current Opinion in Pharmacology 2001, vol. 1:22-25). Uma lista não taxativa de tais doenças inclui a ansiedade, a epilepsia, distúrbios do sono, incluindo a insónia, e assim por diante.
Outra forma de realização da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato e estereoisómero desses para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a ansiedade num mamífero humano ou não humano.
Este aspecto pode ser reformulado como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para o uso no tratamento ou prevenção da ansiedade num mamífero humano ou não humano. 18
Outra forma de realização da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou seus estereoisómeros para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de epilepsia num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem.
Este aspecto pode ser reformulado como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para o uso no tratamento ou prevenção de epilepsia num mamífero humano ou não humano.
Outra forma de realização da presente invenção consiste em proporcionar a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir os distúrbios do sono num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem.
Este aspecto pode ser reformulado como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para o uso no tratamento ou prevenção de distúrbios do sono num ser humano ou não humano mamífero.
Outra forma de realização da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para a preparação de um 19 medicamento para tratar ou prevenir a insónia num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem.
Este aspecto pode ser reformulado como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para o uso no tratamento ou prevenção da insónia num mamífero humano ou não humano.
Outra forma de realização da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para a preparação de um medicamento para induzir a hipnose de sedação num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem.
Este aspecto pode ser reformulado como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para uso na indução de hipnose de sedação num mamífero humano ou não humano.
Outra forma de realização da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para a preparação de um medicamento para induzir a anestesia num ser humano ou de mamíferos não-humanos que dele necessitem.
Este aspecto pode ser reformulad como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para 20 uso na indução da anestesia num mamífero humano ou não humano.
Outra forma de realização da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para a preparação de um medicamento para modular o tempo necessário para induzir o sono e sua duração num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem.
Este aspecto pode ser reformulado como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para uso na modulação do tempo necessário para induzir o sono e sua duração num mamíferos humanos ou não-humano que dele necessitem.
Outra forma de realização da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para a preparação de um medicamento para induzir o relaxamento muscular numa mamíferos humanos ou não-humano que dele necessitem.
Este aspecto pode ser reformulado como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratos, tautómero, solvato ou estereoisómero desses para uso na indução de relaxamento muscular num mamífero humano ou não humano que dele necessitem. 21 A presente invenção refere-se também a compostos da fórmula (I) a serem utilizados num método de tratamento ou prevenção do sofrimento de um mamífero humano ou não humano de doenças associadas à modulação do receptor GABAa num mamífero humano ou não humano, que compreende a administração ao dito mamífero humano ou não-humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, juntamente com diluentes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Mais especificamente, as doenças associadas com a modulação do receptor GABAa incluem as doenças associadas à modulação do receptor oí-i-GABAa e/ou modulação do receptor a-2-GABAa. A lista não taxativa de tais doenças inclui a ansiedade, a epilepsia, distúrbios do sono, incluindo a insónia, e assim por diante.
Como usado aqui, o termo “mamífero" refere-se à classe dos mamíferos vertebrados superiores. 0 termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a um ser humano.
Como usado aqui, o "termo" mamífero refere-se à classe dos mamíferos vertebrados superiores. 0 termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a um ser humano.
Outra forma de realização da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, em associação com transportadores terapeuticamente inertes.
As composições incluem as adequadas para a administração 22 oral, rectal e parenteral (inclusive por via subcutânea, intramuscular, intravenosa), embora a via mais adequada dependa da natureza e da gravidade da patologia a ser tratada. A rota preferida da presente invenção é a via oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária, e preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica farmacêutica. 0 composto activo pode ser combinado com um transportador farmacêutico de acordo com as técnicas convencionais de manipulação farmacêutica. 0 portador pode levar uma grande variedade de formas, dependendo do tipo de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo injecções intravenosas ou infusões). Na preparação das composições para a forma de dosagem oral de qualquer um dos meios de farmacêuticos usuais podem ser empregues. Meios usuais farmacêuticos incluem, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, corantes e similares, no caso de preparações liquidas orais (como, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões e elixires); aerossóis; ou transportadores, tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares, no caso de preparações sólidas orais (como, por exemplo, pó, cápsulas e comprimidos) com as preparações sólidas orais de preferência sobre as preparações orais líquidas.
Por causa de sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma mais vantajosa de unidade de dosagem oral, no caso em que os transportadores farmacêuticos sólidos são empregues. Se desejado, os 23 comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não aquosas.
Uma grande dosaqem apropriada para uso é de cerca de 0,01 mg a cerca de 100,00 mg dose diária total, dado como uma administração única diária ou em doses divididas, se necessário.
Os compostos da presente invenção têm uma elevada afinidade para o s receptores al e cx2 GABAa. Estes resultados in vitro são consistentes com os resultados in vivo obtidos em testes de hipnose-sedação.
Em conformidade com os resultados obtidos, determinados compostos da presente invenção têm actividade farmacológica comprovada in vitro e in vivo, que foi similar ou maior do que o composto da técnica anterior zolpidem. Todos estes resultados suportam o seu uso modulados por receptores al e a2 GABAa tais como insónia ou anestesia, em que a indução do sono, uma indução da sedação ou indução de relaxamento muscular é necessária. A actividade farmacológica dos compostos da presente invenção foi determinada como mostrado abaixo. a) Ensaios de ligantes ligados. Determinação da dos compostos de teste para receptores al e a2 GABAa
Utilizaram-se ratinhos Sprague-Dawley macho com um peso de 200-250 g na altura da experiência. Após decapitação do animal, foram removidos o cerebelo (tecido que contém principalmente receptores GABAa ai) e a medula espinal (tecido que contém principalmente receptores GABAa α2) . As membranas foram preparadas de acordo com o método de J. Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000). Uma vez pesados os tecidos, foram suspensos em Tris.HCl a 50 mM (pH 7,7), 1:40 (v/v), homogeneizados e então centrifugados a 20000 g durante 10 min a 7°C. O sedimento resultante foi ressuspendido nas mesmas condições e de novo centrifugado. O sedimento foi finalmente ressuspendido num volume minimo e mantido a -80°C durante a noite. Uma ligeira modificação foi usada no caso da medula espinhal na primeira fase de centrifugação. A velocidade de centrifugação foi de lOOOg e o sobrenadante foi colectado ao invés de de descartado como no cerebelo. Em seguida, o sobrenadante foi centrifugado a 20000g e ressuspenso duas vezes nas mesmas condições acima descritas para cerebelo.
No dia seguinte, o processo foi repetido até que o sedimento final foi ressuspenso numa proporção de 1:10 (v/v) no caso do cerebelo e na proporção de 1:5 (v/v) no caso da coluna vertebral. A afinidade foi determinada por testes competitivos utilizando como ligando flumazenil marcado radioactivamente. Os testes foram conduzidos de acordo com os métodos descritos por S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263 1986) ; e Y. Wu et al. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132 1995), utilizando placas de microtitulação 96. As membranas contendo os receptores de estudo, flumazenil (radiomarcação numa concentração final de 1 nM) e concentrações ascendentes de compostos de teste (num volume total de 230 pL em 50 mM [ph 7,4] tampão Tris.HCl foram incubados. Simultaneamente, as membranas foram incubadas apenas com o flumazenil marcado radioactivamente (ligação total, 100%) e na presença de uma 25 concentração elevada de flumazenil não marcado radioactivamente (ligação não específica, estimativa da % de ligando marcado radioactivamente). As reacções foram iniciadas através da adição do ligando radioactivo seguindo-se uma incubação durante 60 minutos a 4°C. No final do período de incubação, 200 yL de reacção foram transferidos para uma placa multiscreen (Millipore) e filtradas através de um distribuidor de vácuo e em seguida lavadas três vezes com tampão de teste frio. As placas múltiplas foram equipadas com filtro GF/B que reteve as membranas que contêm os receptores do ligante radioactivo que tinha sido ligado aos receptores. Depois da lavagem, as placas foram deixadas a secar. Uma vez secas, líquido de cintilação foi adicionado e deixado sob agitação durante a noite. No dia seguinte, as placas foram contadas utilizando um contador de cintilação Perkin-Elmer Microbeta.
Para análise dos resultados a percentagem de ligação específica para cada concentração do composto em teste foi calculada como se segue: % para ligação especifica = (X-N/T-N) x 100 em que, X: quantidade total de ligando ligado para cada concentração de composto. T: ligação total, quantidade máxima ligada do ligando marcado radioactivamente. N: ligação não específica, quantidade de ligando marcado radioactivamente de um modo não específico independentemente do receptor utilizado. 26
Todas as concentrações de composto foram testadas em duplicado e os seus valores médios foram utilizados para determinar os valores experimentais de % de ligação especifica em relação à concentração do composto. Os dados de afinidade são expressos como % de inibição em concentrações 10-5M e 10-7M. Os resultados destes testes são apresentados nas Tabelas 1 e 2. 27
Tabela 1. Afinidade com a subunidade al do receptor GABAa
Composto % de inibição 10~5M % de inibição 10~7M Exemplo 1 100.1 98.2 Exemplo 2 100.3 9 9.6 Exemplo 3 100.2 99.4 Exemplo 4 9 9.9 98.3 Exemplo 5 100.3 97.5 Exemplo 6 100.0 97.4 Exemplo 9 96.8 11.4 Exemplo 10 99.1 39.3 Exemplo 11 96.0 22.0 Exemplo 12 9 6.9 34.6 Exemplo 13 99 . 7 58.3 Exemplo 14 99.5 80.6 Exemplo 17 99.5 97.1 Exemplo 20 9 9.6 73.7 Exemplo 22 100.0 97.6 Exemplo 23 99.1 61.7 Exemplo 24 98.4 57.7 Exemplo 26 100.0 73.5 Exemplo 35 100.2 97.5 Exemplo 40 100.3 98.0 Exemplo 41 99.8 75.4 Exemplo 42 99 . 7 62.2 Exemplo 43 99.5 49.9 Exemplo 65 99.5 58.5 Exemplo 66 98.3 50.4 Exemplo 67 98.9 42.2 Exemplo 70 9 9.9 84.5 28 (Continuação)
Exemplo 71 Exemplo 72 Exemplo 73 Exemplo 75 Exemplo 77 Exemplo 78 Exemplo 80 Exemplo 81 Exemplo 82 Exemplo 83 Exemplo 84 Exemplo 86 Exemplo 87 Exemplo 88 Exemplo 91 Exemplo 93 Exemplo 94 Exemplo 100 Exemplo 102 Exemplo 105 Exemplo 106 Zolpidem . 2 95.0 . 4 91.5 9 76.5 4 52.1 . 1 42.2 3 26.5 7 85.2 . 1 98.5 . 1 99.2 6 97.6 . 0 91. 7 5 75.9 3 57.2 . 2 83.9 1 45.8 . 0 78.2 . 1 65.1 LO 62.4 1 66.7 CO 56.0 5 53.7 4 73.6 29
Tabela 2. Afinidade com a subunidade al do receptor GABAa
Composto % de inibição % de inibição 1CT5M 1CT7M Exemplo 1 94.3 49.0 Exemplo 2 98.6 6 6.1 Exemplo 3 91.3 60.8 Exemplo 4 97.6 53.2 Exemplo 5 97.7 45.0 Exemplo 6 97.5 49.4 Exemplo 9 61.7 5.9 Exemplo 10 72.0 19.1 Exemplo 11 47.0 1. 7 Exemplo 12 71.9 2.2 Exemplo 13 76.7 15.5 Exemplo 14 76.9 10.8 Exemplo 17 83.0 36.8 Exemplo 20 82.0 20.8 Exemplo 22 86.6 61.2 Exemplo 23 80.0 0.0 Exemplo 24 77.4 13.6 Exemplo 26 84.5 27.4 Exemplo 35 92.5 57.9 Exemplo 40 91.5 60.7 Exemplo 41 85.3 17.0 Exemplo 42 79.4 16.3 Exemplo 43 80.3 20.1 Exemplo 65 78.5 16.3 Exemplo 66 79.4 7.8 Exemplo 67 83.7 8.8 Exemplo 70 80.3 23.6 Exemplo 71 88.5 50.6 30 (Continuação)
Exemplo 72 85.6 51.7 Exemplo 73 77.0 20.6 Exemplo 75 68.8 9.3 Exemplo 77 83.4 23.6 Exemplo 80 84.3 37.0 Exemplo 83 93.1 57.7 Exemplo 84 63.9 3.1 Exemplo 86 80.9 23.0 Exemplo 100 73.0 2.3 Exemplo 102 77.9 13.7 Zolpidem 74.1 19.9 b) Determinação in vivo da acçao preditiva sedativa-hipnótica
Os efeitos in vivo destes compostos foram avaliados através de um teste preditivo de sedação-hipnose (D. J. Sanger et al., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; e G. Griebel et al., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Utilizaram-se grupos de 5-8 ratinhos CD1 machos, com um peso de 22-26 g na altura do teste. Os compostos em teste foram administrados em doses intraperitoneais únicas equimoleculares, suspendidas em 0,25% de agar com uma gota de Tween num volume de 10 mL/kg. Os animais controlo receberam apenas o veiculo. Utilizando um Actisystem DAS16 (Panlab, S.L., Espanha), registou-se o número de passagens (número de contagens) para cada ratinho em intervalos de 5 minutos durante um período de 30 minutos após doseamento. A inibição da percentagem de distância percorrida de animais tratados 31 versus animais de controlo (os primeiros 5 minutos foram descartados) foi calculada. Alguns compostos foram também testados numa dose baixa - 0.98 ymol/kg - para mais tarde discriminar a potência da indução de sedação. Os resultados deste teste são dados na Tabela 3 e na Tabela 4.
Tabela 3. Determinação in vivo da actividade sedativo-hipnótica em ratinhos em 98,0 ymol/kg
Composto % de inibição de actividade motora Exemplo 1 94.66 Exemplo 2 96.71 Exemplo 3 90.94 Exemplo 4 94.65 Exemplo 5 93.65 Exemplo 6 96.86 Exemplo 9 93.85 Exemplo 10 93.47 Exemplo 11 79.82 Exemplo 12 83.44 Exemplo 13 92.08 Exemplo 14 95.56 Exemplo 17 93.08 Exemplo 20 91.51 Exemplo 22 87.97 Exemplo 23 91.74 Exemplo 24 86.54 Exemplo 26 91.55 Exemplo 35 80.60 Exemplo 40 91.79 Exemplo 41 91.18 32 (Continuação)
Exemplo 42 91.01 Exemplo 43 95.72 Exemplo 65 95.46 Exemplo 66 95.95 Exemplo 67 90.81 Exemplo 70 86.98 Exemplo 71 95.96 Exemplo 72 93.35 Exemplo 73 94.07 Exemplo 75 92.56 Exemplo 77 89.35 Exemplo 78 91.14 Exemplo 80 94.41 Exemplo 81 90.83 Exemplo 82 94.22 Exemplo 83 88.93 Exemplo 84 90 . 78 Exemplo 86 92.62 Exemplo 87 90 . 70 Exemplo 88 88.51 Exemplo 91 93.05 Exemplo 93 93.20 Exemplo 94 93.49 Exemplo 100 93.71 Exemplo 102 85.50 Exemplo 105 94.02 Exemplo 106 94.05 Zolpidem 91. 70 33
Tabela 4. Determinação in vivo da actividade sedativo hipnótica em ratinhos em 98,0 pmol/kg
Composto % de inibição de actividade motora Exemplo 1 27.56 Exemplo 2 38.39 Exemplo 3 14.61 Exemplo 4 38.38 Exemplo 5 41.15 Exemplo 6 51.90 Exemplo 9 19.94 Exemplo 10 29.54 Exemplo 11 15.29 Exemplo 12 15.05 Exemplo 13 15.11 Exemplo 14 4.77 Exemplo 17 9.91 Exemplo 22 22.21 Exemplo 23 12.37 Exemplo 24 3.65 Exemplo 26 19.19 Exemplo 35 6.76 Exemplo 41 15.73 Zolpidem 18.30 c) Na determinação in vivo da actividade anestésica preditiva
Os efeitos in vivo destes compostos foram avaliadas por um teste preditivo da anestesia em ratinhos tais como a perda de 34 reflexo de endireitamento (Kralic et al. Neuropharmacology,, 43 (4), 685-689 2002; Belelli et al. Neuropharmacology,, 45, 57-71,, 2003) .
Grupos de 5-8 ratinhos machos CD1, pesando 22-26 g no momento do teste, foram utilizados. Os compostos de teste foram administradas em 98,0 ymol/kg por meio de injecção intraperitoneal. Compostos foram suspensas em 0,25% de ágar com uma gota de Tween num volume de 10 mUkg. A percentagem de ratos tratados que apresentaram perda do reflexo de endireitamento foi calculada.
Curiosamente, compostos dos exemplos 2, 3, e 82 apresentaram 90%, 100% e 30% de animais com a perda do reflexo de endireitamento, respectivamente. Ao contrário do zolpidem, o composto da arte anterior, apresentaram menor potencial anestésico, sendo necessário administrar dose dupla de compostos da presente invenção para atingir 80% dos animais com a perda do reflexo de endireitamento. d) Ensaio comparativo
De modo a demonstrar que os compostos da presente invenção são melhores do que outros conhecidos no estado da técnica, em especial as descritas no pedido PCT WO 89/01333, o valor de IC50 para os compostos 22, 26, 88, 95 96, 97 e 98 foram calculados e comparados com os compostos estruturalmente mais próximos descritos no referido pedido PCT, ou seja, compostos 317 e 318. Todos estes compostos têm em comum o facto na posição 3, o imidazo [ 1,2-b]piradizina anel ter acetamida. Os restantes compostos divulgados na WO89/01333 não são 35 estruturalmente tão relacionados com os compostos da presente invenção.
Os valores de IC50 foram estimados a partir da equaçao de Cheng-Prusoff (Cheng YC e Prusoff WH; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)
Ki 1 + IC 50Kd onde,
Ki é determinado para cada um dos compostos da invenção, como descrito acima (secção (a)).
[RL*]: concentração de marcação radioactiva de ligante (1 nM) .
Kd: constante de afinidade (cerebelo 1.34nM / medula espinhal 1.19nM). O guadro 5 mostra os valores IC50 obtidos para os compostos da presente invenção e inclui os valores de IC50 para os compostos 317 e 318 do pedido PCT WO89/01333: 36
Tabela 5. - Comparação dos valores IC50 COMPOSTOS DA INVENÇÃO Número de exemplo ICso(nM) 22 17.2 88 13 95 17.1 97 14.6 98 12.2 COMPOSTOS DE WO89/01333 317 55 318 474
Como ele é derivado dos resultados obtidos, os compostos da presente invenção têm valores IC50 inferiores aos valores de IC50 WO89/01333, o que significa que uma dose mais baixa dos compostos da presente invenção é necessária para atingir os mesmos efeitos terapêuticos.
Os seguintes exemplos não limitativos ilustram o âmbito da presente invenção.
Exemplo A. Método geral para a preparação de amidos (IV)
A uma solução do ácido (III) (1 eq) em diclorometano, foi adicionado a uma solução de carbodiimida solúvel em água (1.5 37 eq) em diclorometano. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Após esse período, uma solução de 0,5 eq de 4-dimetilomino-piridina e 1,5 eq da amina correspondente em diclorometano foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 6 h. O crude foi lavado com HC1 1 N, a camada orgânica foi seca com Na2SC>4 e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo, para permitir a cetoamida (IV) .
Por exemplo, para
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.15 (m, 4H, Ar), 3.30 (t, 4H, CH2N) , 2.87 (t, 2H, CH2CO), 2.47 (t, 2H, H2CON), 1.58-0.93 (m, 14H, CH2CH2CH3). MS (ES) m/z = 308 (MH+) HPLC = 100%
Rendimento = 80%
Exemplo B: Método geral para a preparação de bromoamidas (V, X = CO)
38
Para uma solução de (IV) (1 eq) de ácido acético foram adicionadas gotas de uma solução de bromo (2,2 eq) em ácido acético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi extraído com diclorometano/NaOH 1 N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo, permitindo assim a bromocetoamida (V).
Por exemplo, para
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97-7.23 (m, 4H, Ar), 5.20 (t, 2H, CHBr), 3.24 (t, 4H, CH2N) , 2.87 (d, 2H, CH2CON), 1.75-0.76 (m, 14H, CH2CH2CH3). MS (ES) m/z = 380 (M), 382 (M+2H) HPLC = 95%
Rendimento = 34%
Exemplo C: Método geral para a preparação de imidazopiridinas (I, X = CO)
(V,X*CO) (I.X«CO) 39
Para uma solução de (V) (1 eq) em acetonitrila foi adicionada uma solução de (VI) (1,2 eq) em acetonitrila. A mistura foi agitada em refluxo durante 2 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/HCl 1 N e com DCM/água. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4 e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo, permitindo assim que o imidazopiridazina (I) .
Por exemplo, para
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.03 (m, 6H, Ar), 3.48 (s, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3) , 3.21-0.96 (m, 18H, CH2CH2CH2CH3) . MS (ES) m/z = 397 (MH+) HPLC = 89%
Rendimento = 60%
Compostos 1-98 foram preparadas segundo esta metodologia.
Exemplo número MH+ (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 1 358 99 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1, 2-b]piridazina-3-il)-N,N-dietilo-acetamida 2 386 99 N,N-Dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il) acetamida 40 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 3 414 97 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida 4 370 94 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo [1,2— b]piridazina-3-il)-1-piperidina-l-il-etanona 5 372 97 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona 6 356 83 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)-l-pirrolidina 1-il-etanona 7 393 100 N,N-dietilo-2-(6-pirrolidina-l-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida 8 353 84 N,N-dietilo-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-acetamida 9 446 84 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2 —b]]piridazina-3-il-l-morfolino-4-il-etanona 10 444 100 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2 —b]]piridazina-3-il-l-piperidina-1-il-etanona 11 488 100 2 - [2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dibutil-acetamida 41 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 12 460 100 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida 13 432 80 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida 14 416 86 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]]piridazina-3-il -1-morfolino-4-il-etanona 15 414 96 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]]piridazina-3-il-l-piperidina-1-il-etanona 16 458 99 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dibutil-acetamida 17 430 99 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida 18 402 98 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida 19 358 94 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-methyl-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida 20 388 87 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida 42 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 21 386 100 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida 22 414 99 N,N-Dibutil-2-[-(4-fenil cloro)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]acetamida 23 416 98 2 - [2-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N, N-dipropil-acetamida 24 444 100 N,N-Dibutil-2-[-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il]acetamida 25 339 80 N,N-dietilo-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il) acetamida 26 367 96 2-(6-metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida 27 396 87 N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il) acetamida 28 353 100 2-(6-metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona 29 353 83 2-(6-etoxi-2 fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-yl)-N,N-nietilo-acetamida 43 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 30 381 100 2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida 31 410 100 N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il) acetamida 32 367 88 2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona 33 365 80 2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-l-il-etanona 34 323 80 N,N-dietilo-2-(6-metilo-2-fenil-imidazo [1,2-b]-3-piridazina-3-il)acetamida 35 351 100 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1, 2-b] piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida 36 380 88 N,N-Dibutil-2-(6-metilo-2-fenil-imidazo [1,2-b]3-piridazina-3-il) acetamida 37 337 100 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1, 2-b] piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona 38 335 81 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1, 2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-l-il-etanona 44 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 39 369 89 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida 40 398 89 N,N-Dibutil-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3—i1]acetamida 41 385 90 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida 42 414 92 N,N-Dibutil-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3 — i1]acetamida 43 399 85 2 - [6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il-N,N-dipropil-acetamida 44 428 93 N,N-Dibutil-2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida 45 385 80 2 - [6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona 46 353 97 N,N-dietilo-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-1)acetamida 47 381 82 2-([6-metóxi-2-p-tolil-imidazo 1,2-b] piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida 45 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 48 410 90 N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il) acetamida 49 365 80 2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b]piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona 50 367 85 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dietilo-acetamida 51 396 80 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida 52 424 89 N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il) acetamida 53 365 81 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)-l-pirrolidina 1-il-etanona 54 381 85 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona 55 379 80 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo [1,2— b] piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona 56 337 90 N,N-dietilo-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida 46 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 57 365 90 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il)-N, N-dipropil-acetamida 58 394 90 N, N-Dibutil-2-(6-metilo-2-ρ-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida 59 335 80 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-1-pirrolidina-l-il-etanona 60 351 85 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-1 morfolino-4-il-etanona 61 349 85 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona 62 341 87 N,N-dietilo-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2 —b] piridazina-3-il]acetamida 63 353 81 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b]]piridazina-3-il-l-piperidina-1-il-etanona 64 357 90 N,N-dietilo-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]acetamida 65 369 94 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]-3-piridazina-il]-1-piperidina-1-il-etanona (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 66 371 91 2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N, N-dietiloacetamida 67 383 91 2 — [6 etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1 -piperidina-1-il-etanona 68 355 92 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]]piridazina-3-il -1-morfolino-4-il-etanona 69 371 95 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona 70 353 99 N, N-dietilo-2-[2-(4-metóxi-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]acetamida 71 381 99 2-2[-(4-metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida 72 410 100 N,N-Dibutil-2-[-(4-metóxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida 73 365 100 2-2[-(4-metoxi-fenil)-metilo-6-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-1-piperidina-1-il-etanona 74 367 92 2-2 [-(4-metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b]-piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona 48 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 75 369 100 N,N-dietilo-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]acetamida 76 397 98 2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida 77 426 100 N,N-Dibutil-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida 78 381 100 2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il]-piperidina-l-l-il-etanona 79 383 97 2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona 80 410 94 Ácido acético 2-{[2-(6-metilo-2-ρ-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-acetilo-propilo-amino}-etilo éster 81 378 89 1- (3,5-Dimetilo-piperidina-l-il) - 2- (6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-etanona 82 378 93 N-ciclopropilmetilodo-2-(6-metilo-2-p-tolil imidazo-[1,2-b] piridazina-3-il)-N-propil-acetamida 83 364 98 2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il)-N-tiazole- 2-il-acetamida 49 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 84 365 97 N,N-diisopropil-2-(6-metilo-2-ρ-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida 85 363 96 N-ciclohexilo-2-(6-metilo-2-ρ-tolil-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il) acetamida 86 357 95 2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-fenilocetamida 87 371 99 2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-p-tolil-acetamida 88 358 96 2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-piridina-2-il-acetamida 89 372 94 2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il)-N-piridina-2-acetamida-il-metilo 90 376 99 N-(3,5-dimetilo-isoxazol-4-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1, 2-b] piridazina-3-il)acetamida 91 349 93 N-ciclopentil-2-(6-metilo-2-ρ-tolil-imidazo[1,2-b]-3-piridazina-il)acetamida 92 361 82 N, N-dialilo-2-(6-metilo-2-ρ-tolil-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il)acetamida 50 (Continuação)
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 93 321 97 N-ciclopropil-2-(6-metilo-2-ρ-tolil-imidazo[1,2-b]-piridazina-3-il)acetamida 94 408 95 2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b]piridazina-3-il)-N-hidroxi- 2-il-acetamida 95 362 95 N-(5-metilo-isoxazol-3-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida 96 387 99 N-(4-metoxi-fenil)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-acetamida 97 362 99 N-(3-metilo-isoxazol-5-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida 98 365 99 2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N-[1,3,4] tiadiazol-2-il-acetamida
Exemplo D: Método geral para a preparaçao de cetoésteres (VII)
51
Para uma solução de (III) (1 eq) em metanol (ROH, R = CH3) foi adicionado gota a gota uma solução de H2SO4 concentrado (0,5 eq) em metanol. A mistura foi agitada em refluxo durante 30 minutos. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/NaOH 1 N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo, permitindo assim o cetoéster (VIII).
Por exemplo, para
D
ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 7.89-6.88 (m, 4H, Ar), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3) , 2.65 (t, 2H, CH2C0), 2.25 (t, 2H, CH2COO) . MS (ES) m/z = 223 (MH+) HPLC = 95%
Rendimento = 93%
Exemplo E: Método geral para a preparação de bromocetoéster (VIII)
(Vil) (VIII) 52
Para uma solução de (VII) (1 EQ) em ácido acético foi adicionado gota a gota uma solução de bromo (2,2 eq) em ácido acético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/NaOH 1 N e com diclorometano /água. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4 e filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo, permitindo assim o bromocetoéster (VIII).
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98-6.82 (m, 4H, Ar), 5.38 (t, 1H, CHBr), 3.98 (s, 3H, OCH3) , 3.54 (s, 3H, OCH3), 2.75 (t, 2H, CH2COO) . MS (ES) m/z = 301 (M), 303 (M+2H) HPLC = 95% %Rendimento = 35%
Exemplo F: Método geral para a preparação de imidazopiridinas (II)
53
Para uma solução de (VIII) (1 eq) em acetonitrila foi adicionada uma solução de (VI) (1,2 eq) em acetonitrila. A mistura foi agitada em refluxo durante 2 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/HCl 1 N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo, permitindo assim a imidazopiridazina (II) ·
Por exemplo, para
och3
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69-6.79 (m, 6H, Ar), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, 0CH3) , 3.35 (s, 2H CH2), 2.17 (s, 3H, CH3). MS (ES) m/z = 312 (MH+) HPLC = 90%
Rendimento = 60%
Exemplo G: Método geral para a preparação de imidazopiridinas (I,X=CO, R3 ou R4 são grupos substituídos de amino)
(II) a,x=co) 54
Para uma solução de (II) (1 eq) em metanol foi adicionado uma solução de (substituídos) de hidrazina (5 eq) em metanol. A mistura foi agitada em refluxo durante 24 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/HCl 1 N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo, permitindo assim a imidazopiridazina (I). Por exemplo, para
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (bs, 1H, NH) , 7.50-6.93 (m, 6H, Ar), 3.78 (s, 3H, 0CH3) , 3.96 (s, 3H,0CH3), 3.28 (s, 2H, CH2) , 2.12 (bs, 2H, NH2) . MS (ES) m/z = 312 (MH+) HPLC = 93%
Rendimento = 65%
Compostos 99-107 foram preparadas segundo esta metodologia. 55
Exemplo número MH + (LCMS) Pureza (UV) NOME IUPAC 99 355 100 [2-(4-fluoro-fenil)-6-pirrolidina-1-il-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético 100 361 100 [2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-3-piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético 101 312 93 [2-(4-Metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-3-piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético 102 317 99 [2-(4-cloro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-3-piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético 103 300 92 [2-(4-fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]-3-piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético 104 282 99 (6-Metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina--3-il)-hidrazida de ácido acético 105 366 91 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N-morfolino-4-il-acetamida 106 364 90 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-piperidina-l-il-acetamida 107 324 91 (6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-ácido acético N',N'-dimetilo-hidrazida 56
Exemplo de composição 1: comprimidos de 5 mg
Ingrediente activo ΟΊ O mg Dióxido de silício coloidal 0.6 mg Croscarmelose sódica 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnésio 1.5 mg Polissorbato 80 1.0 mg Lactose 75.0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 3.0 mg Polietilenoglicol 4000 0.5 mg Dióxido de titânio E171 Celulose microcristalina 1.5 mg q.b. para 125 . C ) mg
Exemplo de composição 2: cápsulas de lOmg
Ingrediente activo 10,0 mg Dióxido de silício coloidal 0.6 mg Crospovidona 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnésio 1.5 mg Lauril sulfato de sódio 1.5 mg Lactose 77.0 mg Gelatina 28.5 mg Dióxido de titânio E171 1.5 mg Indigotina E132 0.02 mg Celulose microcristalina q.b. para 155.C i mg 57
Exemplo de composição 3: gotas orais
Ingrediente activo 0.5 g Propilenoglicol 10.0 g Glicerina 5.0 g Sacarina sódica 0.1 g Polissorbato 80 1.0 g Sabor a limão 0.2 g Etanol 25,00 mL Água purificada q.b. para 100.0 mL de composição 4: comprimidos de 2.5 mg Ingrediente activo 2.5 mg Dióxido de silício coloidal 0.6 mg Croscaramellose sódio 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnésio 1.5 mg Polissorbato 80 1.0 mg Lactose 75.0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 3.0 mg Polietilenoglicol 4000 0.5 mg Dióxido de titânio E171 Celulose microcristalina q.b. para 1.5 mg 125.0 mg 58
Exemplo de composição 5: cápsulas de 5 mg
Ingrediente activo ΟΊ O mg Dióxido de silício coloidal 0.6 mg Crospovidona 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnésio 1.5 mg Lauril sulfato de sódio 1.5 mg Lactose 77.0 mg Gelatina 28.5 mg Dióxido de titânio E171 1.5 mg Indigotina E132 0.02 mg Microcristalina q.b. para de composição 6: gotas orais 155.0 mg Ingrediente activo 0.25 ' g
Propilenoglicol 10 . 0 g Glicerina 5.0 g Sacarina sódica 0.1 g Polissorbato 80 1.0 g Sabor de limão 0.2 g Etanol 25, 0 0 mL Água purificada q.b. para 100 . 0 mL 30-08-2010 59
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES 1. Imidazo[1,2-piridazina composto da fórmula (I)em que r1 e r2 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, linear ou ramificado de alquilo(Ci-C6) , alcenilo(C2-C6) , alcinilo (C2-C6) cicloalquilo (C3—C6) , haloalquilo (C2-C6) , hidróxi,-O-alquilo (Ci-C6) , fenoxi,-S-alquilo(Ci-C6), feniltio, halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilomino(Ci-C6), dialquilomino(Ci-C6), pirrolidinil, morfolinila, piperidinila, N-alquilo(Ci-C6) piperazinil, fenilo opcionalmente substituída por 1-5 grupos Z e heteroarila opcionalmente substituído por 1-5 grupos de Z; R3 e R4 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, linear ou ramificado de alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6), hidroxialquilo (C1-C6) , amino,-NH-alquilo (Ci-Ce)-N-dialquil(C1-C6) , pirrolidinil, morfolinila, piperidinila,-N-alquil(Ci-C6) piperazinil,-N-acila (Ci-Cõ) piperazinil, fenilo opcionalmente substituída por 1-5 grupos Z e heteroarila opcionalmente substituída por 1-5 grupos de Z, ou R3 e R4 tanto pode formar, em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, um 5-6 membro do anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 para 5 grupos Z, com a ressalva de que R3 e R4 não sejam simultaneamente hidrogénio; X é seleccionado a partir de CO e S02; 1 Z é seleccionado do grupo consistindo em alquilo linear ou ramificado (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo(C2-C6) ciclo- alquilo (C3-C6) , haloalquilo (C2-C6) , hidróxi, -O-alquilo (Ci-C6) , fenoxi,-S-alquilo(Ci-C6), feniltio, halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilomino (Ci-C6) e dialquilomino (Ci-C6) e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautó-meros, estereoisómeros e solvatos dos mesmos.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é metilo, cloro, metoxi, etoxi, feniltio ou 1-pirrolidinil grupo e R2 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído na posição para- para um metilo, halogéneo, metóxi, nitro, ou trifluorometilo.
- 3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde X é CO; R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear(Ci-C6), fenilo opcionalmente substituído por 1-5 os grupos Z, heteroarila opcionalmente substituído por 1-5 grupos Z, amino,-NH-alquil (Ci-C6)-N-dialquil (Ci-C6) , um pirrolidinil, 4- morfolinila e 1 piperidinil e R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear(Ci-C6), fenilo opcionalmente substituído por 1-5 Z grupos e heteroarila opcionalmente substituída por 1-5 grupos de Z, ou R3 e R4 tanto pode formar, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, um 5-6 membro do anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1-5 grupos de Z; e Z é seleccionado do grupo consistindo em metilo e metóxi.
- 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes anteriores, em que o dito composto é seleccionado do grupo consistindo em: 2 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N, N-dietiloacetamida; 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-pirrolidina-l-il-etanonal; N,N-dietilo-2-(6-pirrolidina-l-il-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)acetamida; N,N-dietilo-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3 il)acetamida; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]- 1- morfolino-4-il-etanona; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]- 1- piperidina-1-il-etanona; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-acetamida-dibutilo; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] 1- morfolino-4-il-etanona; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] 1- piperidina-1-il-etanona; 2- [2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-acetamida-dibutilo; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] 3 N,N-dipropil-acetamida; 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-cloro-fenil) 6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dietiloacetamida; 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[-(4-cloro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-acetamida; 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2 —b] piridazina-3-il] N,N-dipropil-acetamida, N,N-Dibutil-2-[-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; N,N-dietilo-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-metóxi-2-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina-3 il)acetamida; 2-(6-metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N,N-dietiloacetamida; 2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; 4 N,N-dietilo-2-(6-metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-metilo-2-fenil-imidazo [1,2 —b] piridazina-3 il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-Metilo-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina3-il) -1-piperidina-1-il-etanona; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il]acetamida; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2 —b] piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il]acetamida; 2 - [6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il] N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il] acetamida; 2- [6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo [1,2 —b] piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; N,N-dietilo-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo [1,2 —b] piridazina 3- il) acetamida; 2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2 —b] piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3 il)acetamida; 2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[ 1,2-b]piridazina-3-il)-N, N- 5 dietiloacetamida; 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3 il)acetamida; 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-pirrolidina-l-il-etanona; 2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2- (6-etoxi-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; N,N-dietilo-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina 3- il-acetamida; 2- (6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina 3- il) acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-l-pirrolidina-l-il-etanonal; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-morfolino-4-il-etanona; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-1-piperidina-1-il-etanona; N,N-dietilo-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il] acetamida; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; N,N-dietilo-2-[-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; 2 - [6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-N, N-dietiloacetamida; 6 2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; 2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; N,N-dietilo-2-[-(4-metóxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il] acetamida; 2-2 [-(4-metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropilacetamida; N,N-Dibutil-2-[-(4-metóxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; 2-2 [-(4-metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3 il]-1-piperidina-l-il-etanona; 2-2 [-(4-metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3 il]-1-morfolino-4-il-etanona; N, N-dietilo-2[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il]acetamida; 2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]acetamida; 2-[6-metóxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il]-1-piperidina-l-il-etanona; 2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il]-1-morfolino-4-il-etanona; Ácido acético 2-{[2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-acetilo-propil-amino}-éster etílico; 1- (3,5-Dimetilo-piperidina-l-il)-2-6-metilo-2-p-tolil-imidazo[l,2-b]piridazina-3-il)etanona; N-ciclopropilmetilodo-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N-propilo-acetamida; 2- (6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N- 7 tiazole-2-il-acetamida; N, N-disopropil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-acetamida; N-ciclohexil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N-fenil acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-NP-tolil-acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1.2-b]piridazina-3-il)-N-piridina-2-il-acetamida; 2- (6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N-piridina-2-ilmetilo-acetamida; N-(3,5-Dimetilo-isoxazol-4-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida, N-ciclopentil-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida; N,N-Diallyl-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina- 3- il)-acetamida; N-ciclopropil-2 (6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b] piridazina-3-il)-N-hidroxi-2-il-acetamida; N-(5-metilo-isoxazol-3-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2 b] piridazina-3-il)acetamida; N-(4-metoxi-fenil)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il)acetamida; N-(3-metilo-isoxazol-5-il)-2-(6-metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2 b] piridazina-3-il)acetamida; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida; [2-(4-fluoro-fenil)-6-pirrolidina-l-il-imidazo[1,2— b]piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; 8 [2 -(4-Bromo-feno)-6-metilo-imidezo [1,2-b] piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; [2 -(4-metoxi-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; [2 -(4-cloro-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; [2 -(4-Fluoro-fenil)-6-metilo-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; (6-Metilo-2-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il]-hidrazida de ácido acético; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-morfolino-4-acetamida-il; 2-(6-Metilo-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazina-3-il)-N-piperidina-l-il-acetamida, e (6-Metilo-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il)-ácido acético N ', N'-dimetilohidrazida.
- 5. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, compreendendo a reacção de um intermediário (V):Br (V) com uma substituído 3-aminopiridazine (VI): 9νη2 Rf Ν (VI) onde Ri, R2, R3, R4 e X sao como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
- 6. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) quando X é CO, conforme definido na reivindicação 1, compreendendo uma reacção de intermediário (II):OR (») onde R é um qrupo alquilo linear ou ramificado (Ci-C6) e R4 e R2 são como definido em (I), com um composto HNR3R4 onde R3 e R4 são conforme definido em (I).
- 7. Processo da reivindicação 6, em que R é metilo.
- 8. Imidazo[1,2-b]piridazina composto da fórmula (II):OR 10 (II) bem como seus sais f armaceuticamente aceitáveis, onde R é metilo, Ri é metilo, cloro, metoxi, etoxi, tiofeno ou grupo 1-pirrolidinil e R2 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído na posição para- por metilo, halogéneo, metóxi, nitro ou trifluorometil.
- 9. Composto, tal como definido na reivindicação 1, para uso no tratamento ou prevenção de doenças associadas à modulação do receptor c<i-GABAa num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem.
- 10. Composto, tal como definido na reivindicação 1, para uso no tratamento ou prevenção de doenças associadas à modulação do receptor oíi-GABAa num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem. na reivindicação 1, para uso da ansiedade, epilepsia, num mamífero humano ou não reivindicação 1, para uso ou anestesia num mamífero
- 11. Composto, tal como definido no tratamento ou prevenção distúrbios do sono ou insónia, humano. na
- 12. Composto, tal como definido na indução de hipnose de sedação humano ou não humano.
- 13. Composto, tal como definido na reivindicação 1, para uso na modulação do tempo necessário para induzir o sono e a sua duração num mamífero humano ou não humano.
- 14. Composto, tal como definido na reivindicação 1, para uso na indução de relaxamento muscular num mamífero humano ou não humano. 11
- 15. Uso de um composto, tal como definido na reivindicação 1, para o fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir doenças associadas à modulação do receptor oç-GABAa num mamifero humano ou não-humano que dele necessitem.
- 16. Uso de um composto tal como definido na reivindicação 1, para o fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir doenças associadas modulação do receptor oç-GABAa num mamífero humano ou não-humano que dele necessitem.
- 17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, tal como definido na reivindicação 1, juntamente com quantidades adequadas de excipientes ou transportadoras farmacêuticos. 30-08-2010 12
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| EP1713784A1 (en) * | 2004-02-12 | 2006-10-25 | Neurogen Corporation | Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands |
| US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
| US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| FR2918061B1 (fr) * | 2007-06-28 | 2010-10-22 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| CA2704137A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same |
| US7868001B2 (en) * | 2007-11-02 | 2011-01-11 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cytokine inhibitors |
| US8492379B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-07-23 | The University Of Sydney | Translocator protein ligands |
| EP2103614A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-23 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted imidazopyrimidine, imidazopyrazine and imidazopyridazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| EP2300470A2 (en) * | 2008-05-19 | 2011-03-30 | Sepracor Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators |
| AU2009262241B2 (en) | 2008-06-25 | 2014-05-22 | Forum Pharmaceuticals Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
| US20100267730A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-10-21 | Giuseppe Alvaro | Novel compounds |
| RS54529B1 (sr) | 2009-05-07 | 2016-06-30 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Fenoksimetil heterociklična jedinjenja |
| TWI617559B (zh) * | 2010-12-22 | 2018-03-11 | 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物 |
| UA112028C2 (uk) * | 2012-12-14 | 2016-07-11 | Пфайзер Лімітед | Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора |
| GB201321734D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3542661A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
| DE8808030U1 (de) * | 1987-07-04 | 1988-11-03 | Krones Ag Hermann Kronseder Maschinenfabrik, 8402 Neutraubling | Etikettiervorrichtung für Behälter |
| WO1989001333A1 (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-23 | The Australian National University | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES |
| US6248740B1 (en) * | 1997-04-25 | 2001-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
| EP1047697A1 (en) * | 1998-01-14 | 2000-11-02 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| EP1123936B1 (en) * | 1998-10-21 | 2003-12-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused pyridazine derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof |
| CA2382919C (en) * | 1999-10-08 | 2008-12-09 | Gruenenthal Gmbh | Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives |
| KR20020050275A (ko) * | 1999-11-11 | 2002-06-26 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 융합 피리다진 유도체를 함유하는 점비제 |
| JP2002371042A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-26 | Takeda Chem Ind Ltd | ジアミン化合物、その製造法および用途 |
| PT1483265E (pt) * | 2002-03-05 | 2007-01-31 | Lilly Co Eli | Derivados de purina como inibidores de quinase |
| GB0210124D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP1575952B1 (en) * | 2002-12-18 | 2009-02-18 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides |
| ES2222813B1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-12-16 | Ferrer Internacional, S.A. | N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. |
| ES2321858T3 (es) * | 2004-11-11 | 2009-06-12 | Ferrer Internacional, S.A. | Compuestos de imidazo(1,2-a)piridina, composiciones, usos y metodos relacionados. |
| EP1848420A4 (en) * | 2005-01-28 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | POLYMORPH SHAPES OF A GABAA AGONIST |
| EP1803722A1 (en) * | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
| JP2010508314A (ja) * | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ノバルティス アーゲー | 脂質キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン |
-
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